ITMI971373A1 - Processo per la preparazione dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan -1,4,7-triacetico e suoi derivati - Google Patents

Processo per la preparazione dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan -1,4,7-triacetico e suoi derivati Download PDF

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ITMI971373A1
ITMI971373A1 IT97MI001373A ITMI971373A ITMI971373A1 IT MI971373 A1 ITMI971373 A1 IT MI971373A1 IT 97MI001373 A IT97MI001373 A IT 97MI001373A IT MI971373 A ITMI971373 A IT MI971373A IT MI971373 A1 ITMI971373 A1 IT MI971373A1
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acid
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Giorgio Ripa
Alessandro Scala
Marcella Murru
Emanuela Panetta
Carlo Felice Viscardi
Marina Ausonio
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Bracco Spa
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DELL'ACIDO 1,4,7,10-TETRAAZA-CICLODODECAN-1,4,7-TRIACETICO E SUOI DERIVATI"
L'acido l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico (più comunemente noto come D03A)di formula (I)
è 1'intermedio chiave per la sintesi di derivati mono-N-sostituiti di formula (Vili),
dove
R1 e R2, indipendentemente fra loro, corrispondono a un atomo di idrogeno, un alchile (C1-C20) contenente da 1 a 10 atomi di ossigeno, oppure un gruppo fenile, fenilossi, fenildiossi, a sua volta sostituito o meno con un alchile {C1-C5) o dei gruppi ossidrilici, alcossilici (C1-C5), carbamoilici o carbossilici.
Questo tipo di composti è utilizzato in particolare per la sintesi di complessi con ioni metallici, in particolare quando i metalli sono di natura paramagnetica, per la preparazione di mezzi di contrasto di tipo non-ionico per la tecnica diagnostica nota come risonanza magnetica (MRT, Magnetic Resonance Imaging), tra cui ProHance(R) (Gadoteridolo, complesso con il gadolinio dell'acido 10-(2-idrossipropil)-l,4,7,10-tetrazaciclododecan-l,4,7-triacetico) e Gadobutrolo (complesso di gadolinio dell'acido . [10-[2,3-diidrossi-l-(idrossimetil)propil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico).
La sintesi dei composto (I) è stata descritta inizialmente nei brevetti EP 292689 e EP232751 e successivamente è apparso un articolo (Dischino et al., Inorg. Chem., 1991, 30, 1265) che metteva a confronto le possibili vie sintetiche con la più efficiente, che è quella rappresentata nello Schema 1, a partire da 1,4, 7, intetcaazaciclododecano disolfato (TT), prodotto commercialmente disponibile.
Schema 1
li passaggio dal composto di formula (II) al composto di formula (III), 5H,9bH-2a,4a,7-ottaidrotetraazac.iclootta[cd]pentalene, e effettuato secondo il metodo classico descritto nel brevetto US 4085106, seguito dalla formazione della l-formil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano di formula (IV) in ambiente idroalcolico.
Questo intermedio è successivamente tricarbossimetilato in dimetilformarnmide a 2,5°C con terbutile bromoacetato (TBBA) e trattato poi con una miscela bifasica toluene-soda acquosa a dare il composto di formula (v), 10-formìl-1, 7,10-tetraazaciclododecan-1, 7-triacetico, tris(l,l-dimetiletil) estere., che è quindi idrolizzato al composto di formula (I) in soluzione acida.
L'industrializzazione di questa sintesi comporta molti gravi problemi, tra i quali.:
il reattivo terbutil bromoacetato (TBBA) è estremamente tossico ed ha un costo elevato;
la dimetilformarnmide è nociva, teratogena, ed ha un costo non trascurabile:
l ' impiego di toluene comporta rischi di esplosione per accensione elettrostatica;
l'impiego di una miscela di due solventi (PMF e toluene} rende oneroso il recupero di entrambi;
la procedura operativa,è lunga,e complessa, con ovvie conseguenze sui costi operativi, e contiene numerose operazioni critiche per il successo della sintesi; ciò comporta un notevole onere di controlli di.processo e/o una riduzione della probabilità di successo della sintesi.
Inoltre, durante il passaggio di idrolisi dal composto (VI) al composto (I) si genera isobutene gassoso, che deve essere necessariamente abbattuto per motivi di protezione ambientale.
Infine, nonostante le gravose condizioni sperimentali, la selettività delle reazioni di carbossimetilazione e idrolisi non è sufficiente per ottenere il composto di formula (I) ad un elevato grado di purezza, al punto da rendere necessario un passaggio di purificazione del composto (T), ad esempio per via cromatografica o per cristallizzazione.
Risulta pertanto evidente che,per rendere possibile una produzione industriale, è necessario migliorare la sintesi del composto di formula (I), riducendo ove possibile. il numero dei passeggi sintetici, e limitando l'utilizzo di solventi organici e di reattivi per la formazione di gruppi protettivi.
E' stato ora sorprendentemente trovato, ed è l'oggetto della presente invenzione, un processo per preparare il composto di formula (I) comprendente i passaggi rappresentati nello Schema 2:
Schema 2
in cui
a) rappresenta la reazione di carbossimet.ilazione a partire da (III) o (IV).. in acqua, in rapporto molare compreso fra 3 e 5 mol/mol di acido aioacetico rispetto al composto (IV) o (ITI), a un pH compreso fra 9,5 e 1.2,5 per aggiunta di un idrossido di un metallo alcalino o alcalino-terroso, a una temperatura fra 7 e 50°C, per un tempo fra le 3 e le 48h, a dare l'intermedio di formula (VI), sale dell'acido 10-formil-l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico con il catione metallico corrispondente all'idrossido utilizzato, che, senza venire isolato, subisce la reazione di idrolisi corrisoondente ai passaggio b);
b) rappresenta la reazione di idrolisi dell'intermedio (VI) in condizioni basiche per aggiunta della base aggiunta precedentemente al passaggio a), ad un;pH superiore a 12,5, a una temperatura compresa fra i 65°C e 100°C e per un tempo compreso fra le 5 e le 48h, a dare uria soluzione acquosa del sale di formula (VII), che senza venire isolato.,subisce il passaggio c);
c) rappresenta il passaggio di isolamento del composto (I), generalmente non necessario, realizzabile per esempio attraverso passaggi cromatografici su resina,a scambio ionico.
Sono altresì oggetto della presente invenzione .il nuovo composto, acido 10-formi1-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico di formula (Via), come pure i suoi sali con un metallo alcalino- o alcalino-terroso,di formula (VI),
come intermedi nel processo di preparazione del composto di formula (I).
Sono in particolare preferiti i sali di formula (VI), con sodio, potassio o calcio.
Particolarmente preferito è l'uso degli acidi bromoacetico e c.lororacetico nel passaggio a)di carbossimetilazione.
Le condizioni preferite per condurre il passaggio a) sono le seguenti :
rapporto molare fra l'acido aioacetico e il composto (III) o (IV) varia tra 3,2 e 4,5;
il pH varia tra 10 e 12.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione il processo per la preparazione di derivati dell'acido 1 , 4 , 7 , 10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico (D03A) di formula (VIII) , mono-N-sostituiti
dove
R1 e R2, indipendentemente fra loro, corrispondono a un atomo di idrogeno, un alchile (C1-C20) contenente da 1 a 10 atomi di ossigeno, oppure un gruppo fenile, fenilossi, fenildiossi, a sua volta sostituito o meno con un alchile (C1-C5) o dei gruppi ossidr ilici, alcossili (C1-C5) , carbamoilici o carbossilici, comprendente i seguenti passaggi rappresentati nello Schema 3:
Schema 3
a partire dai composti di formula (III)o (IV),attraverso la formazione dell'intermedio di formula (VI) mediante reazione di carbossimetilazione a), come definita precedentemente, e successiva idrolisi b), come definita precedentemente, a dare la soluzione acquosa a pH basico del sale di un metallo alcalino o alcalino-terroso del composto di formula (VII), suscettibile di reazione di alchilazione con un epossido di formula (IX), in cui R1 e R2 hanno i significati precedentemente definiti.
Particolarmente preferita è la preparazione dell'acido 10-(2-idrossipropil)-l,4,7,10-tetrazaciclododecan-l,4,7-triacetico),
in cui l'epossido di formulai (IX) corrisponde al propilenossido e la preparazione dell'acido [10-[2,3-diidrossi-l-{idrossimetil)propil]-1,4,7,10-tetraazacic.lododecan-l,4,7-triacetico),
in cui l'epossido di formula (IX) corrisponde al 4,4-dimetil-3,5,8-triossabiciclo[5.1.0]ottano.
Con il processo della presente invenzione è così possibile operare in soluzione acquosa per la carbossimetilazione dei composti di formula (IV) o di (III),· evitando completamente l'uso di solventi organici indesiderati.
Entrando più a fondo nell'argomento dell'invenzione, la carbossimetilazione di (III) o di (IV) in soluzione acquosa richiede l'utilizzo di un acido aioacetico,dosato in lieve eccesso, nelle citate condizioni di pH e di temperatura.
La reazione porta con alta selettività all'ottenimento di un nuovo composto di formula (VI), acido 10-formi1-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico, in soluzione acquosa alcalina, contenente alla fine l'eccesso di acido aioacetico.
La conferma della struttura del composto di'formula (VI) è stata effettuata indirettamente, vista la estrema reattività, comparando i dati analitici con quelli del prodotto ottenuto dalla reazione di formilazione del composto (I)e sarà descritta nella Parte Sperimentale.
La deprotezione del gruppo formile in ambiente acido, nelle condizioni già descritte in EP292689, sarebbe ora improponibile, dal momento che la presenza di acido aioacetico in eccesso determinerebbe la conversione del conposto (I) in DOTA non appena il pH fosse reso nuovamente alcalino (ad esempio, in un passaggio di alchilazione all'N libero).
E' argomento della presente invenzione, pertanto, anche l’idrolisi di (VI) in opportune condizioni basiche anziché acide,tali da provocare la distruzione dell'eccesso di acido aioacetico prima della deformilazione del conposto (VI).
Le condizioni descritte relative alla carbossimetilazione ed all'idrolisi consentono di senplificare drasticamente il processo produttivo del composto (I).
Addirittura, come già segnalato, non è necessario preparaire l'intermedio (IV), ma è possibile utilizzare il suo precursore, cioè il composto (III), con conseguente'riduzione del rischio di idrolizzare il grippo formile e, conseguentemente, delle necessità di controllo di processo e di operatività e tempi di produzione,secondo lo Schema 4. Schema 4
Il composto (VI) segue quindi lo schema di reazione rappresentato già nello Schema 2.
L'assenza di sottoprodotti gassosi da abbattere (come isobutene) e il non utilizzo di solventi organici, infine, costituiscono un ulteriore vantaggio del processo da un punto di vista ecologico ed economico.
Uno dei vantaggi offerti dal processo dell'invenzione consiste dall'ottenimento finale della soluzione acquosa del composto di formula (I), che può essere direttamente utilizzata come tale per il successivo step sintetico, per la preparazione ad esempio di Gadobutrolo e Gadoteridolo .
Ad esempio, nel caso della preparazione di Gadoteridolo, come descritto nel brevetto EP292689, la soluzione acquosa alcalina del composto (I) viene trattata con propilene ossido a dare, dopo reazione di alchilazione. l'acido 10-{2-idrossipropil )-l ,4,7,10-tetrazaciclododecan-l,4,7-triacetico (comunemente noto come HPD03A), dal quale per successiva reazione con un sale di gadolinio si ottiene il Gadoteridolo grezzo.
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare il processo oggetto dell'invenzione.
L'andamento delle reazioni ,viene seguito tramite HPLC, utilizzando il seguente metodo:
Rivelazione: 270 nm
Flusso: 0,5 mL/min
Preparazione del campione: In matraccio da 20 mL· si pesano circa 2 mg di prodotto. Si aggiungono 0, 5 mL di una soluzione di una soluzione circa 0,1 M di CUCI2 x 2H2O e si derivatizza per 15 min. a 35°C. Quindi si porta a volume con l'eluente.
ESEMPIO 1
Preparazione del composto (I) con acido bromoacetico A) Soluzione acquosa del composto (I)
Ad una soluzione di 40g (0,2 mol) del composto di formula (IV) (preparato secondo la procedura descritta nel brevetto US 4085106) in 150 mL di acqua si aggiungono 122 g (0,70 mol) di soluzione di acido bromoacetico (80% p/p). Il pH sceso a.2 è portato a 11,3 con 192 g di NaOH (soluzione acquosa al 30% p/p). La soluzione è scaldata a 45°C. L'andamento della reazione è seguito mediante HPLC.
Dopo 4h la conversione al composto di formula (VI)è completa.
Si aggiungono 72g di NaOH fino a pH 13 e si scalda a 80°C per 6h. Si ottiene una soluzione contenente 67,8 g (0,196 mol) del composto desiderato,
Resa: 98% (tit.HPLC in soluzione,sotto forma di sale trisodico).
B) Isolamento del composto (I)come solfato
La soluzione ottenuta al punto A) viene acidificata con 192 g di H2SO4 al 40% e mediante aggiunta di acetone si ottiene la precipitazione di 70,2 g del composto desiderato (0,158 mol).
Resa:81%
Alternativamente, la soluzione ottenuta al punto A) è portata a pH 11 per aggiunta di HCl cono. , quindi è percolata su una colonna di resina scambiatrice di cationiI di tipo solfonico. Al termine si lava a lungo con acqua deionizzata,!quindi si recupera il prodotto mediante eluizione con NH32N. Si concentrano le frazioni utili sotto vuoto, fino a residuo, che viene ridisciolto in 240 mL di acqua ed è acidificato con 60 g di acido solforico conc.'Per graduale aggiunta di acetone (250 mL complessivi) si ottiene la.precipitazione del composto (I) come solfato, che è isolato in quantità di 68.5 g (0,154 mol).
Resa: 79%
Esempio 2
Preparazione del composto (I)con acido cloroacetico Ad una soluzione del composto (IV) (40g, 0,2 mol) in 150 mL di acqua si aggiungono 85 g (0,9 mol)di acido cloroacetico.Si corregge il pR con NaOH e si lascia reagire a oH 11,3 ed alla temperatura di 40°C per 48h. Si corregge il pH a 13 con NaOH e si scalda a 75"C per 12h.Si ottiene una soluzione contenente 66,5 g del composto desiderato sotto forma di sale trisodico.
Pesa: 96% (tit.HPLC in soluzione)
Esempio 3
Preparazione'del composto (I)a partire dal composto (III)
A 100 g di acqua si aggiungono 65,2 g di acido bromoacetico (0.47 mol) e 62,6 g di NaOH (soluzione acquosa al 30% p/p) fino a raggiungere un pH pari a 5. Alla risultante soluzione, mantenuta, a 30°C, si aggiungono 0,138 mol del composto (III), mantenendo il pH a 10 per aggiunta di NaOH.Si porta il pH a 11,3 e lo si mantiene per 24h, sempre a temperatura di 30°C. Si aggiungono poi 77.3 g di NaOH 30% (0,58 mol)e si scalda a 75°C per 9h. Si ottiene una soluzione contenente 58 g del prodotto desiderato sotto forma di sale trisodico.
Pesa: 97,5% (tit.HPLC in soluzione)
Esempio 4
Preparazione del composto (I)a partire dal composto (II)senza isolamento degli intermedi
253,6 g di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano di formula (II) (1,46 mol), contenenti lo 0,8% di acqua, sono sciolti in 4350 g di toluene in atmosfera di azoto.
Si scalda a 110°C e si distilla l'azeotropo toluene-acqua, fino ad avere un volume residuo di 3,7 1. Si raffredda fino a 60’C, si aggiungono 1,26 g di acido propionico e si gocciolano in 30 min. 187,2 g (1,46 mol) di Ν,Ν-dimetilformammide dimetilacetale. Si distilla l'azeotropo toluene-acqua alla temperatura di 90°C, quindi si raffredda la soluzione fino a temperatura ambiente e si aggiungono, in 15 min, 265 g di acqua deionizzata. Dopo lSh di agitazione si separa la fase acquosa e si lava la fase organica per due volte con 835 g complessivi di acqua deionizzata. I lavaggi sono addizionati alla fase acquosa, e la risultante soluzione è addizionata di 886 g di acido bromoacetico (80% in acqua, 5,11 mol). Si porta il pH a 11,3 con NaOH 30% p/p, dosata in 2h, quindi si lascia reagire a 45°C per 4h. Si aggiungono 520 g di NaOH 30% p/p e si scalda a 80"C per 16h. Si ottiene una soluzione acquosa contenente 455 g (1,31 mol) di D03A, sotto forma di sale trisodico.
Resa : 90%
Esempio 5
Esempio di preparazione del composto di formula (III) ed immediata conversione in acido l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico utilizzabile per la sintesi di Gadoteridolo .
110 g (0,634 mol) di 1,4.,7,10-tetraazaciclododecano, contenenti lo 0,7% p/p di acqua, sono sciolti in 110 g di alcol amilico. Si distillano a pressione ridotta, nell'ordine, l'azeotropo acqua-alcol amilico e l'eccesso di alcol amilico, quindi si aggiungono, in atmosfera di azoto, 113 g (0,761 mol) di trietile ortoformiato e 1,2 g di acido propionico. Si scalda per 8 h a 135°C, distillando ,1'etanolo di reazione, quindi si raffredda la massa di reazione fino a 35’C, ottenendo il composto (TV) sotto forma di olio fluido che è addizionato ad una soluzione preparata sciogliendo in 370 g di acqua 274 g (1,972 mol) di acido bromoacetico e 263 g di NaOH 30% p/p. Durante il dosaggio del composto (IV) grezzo si.
mantiene il pH a 10 mediante aggiunta di NaOH; al termine del dosaggio, si aumenta il pH fino a 11,3,sempre per aggiunta di NaOH 30* p/p, e si lascia reagire per 24 h a 30"C.Si aumenta il pH fino a 13 e si scalda a 75“C per 9 h. Si ottiene una soluzione acquosa contenente 204 g (0,589 mol)del composto (I) (contenuto determinato mediante tit. HPLC), sotto forma di sale trisodico. Si corregge il pH a 12,3 con HC1 conc. e si aggiungono 75 g (1,29 mol) di propilene ossido: dopo 3 h di reazione a 35’C si raffredda la soluzione fino a 20°C, si acidifica fino a pH 1,5 con HC1 conc. e si lascia reagire per 6 h in queste condizioni di temperatura e di pH. ;Si corregge nuovamente il pH con NaOH conc., fino a pH 4,1, quindi si addizionano 121 g (0,334 mol) di gadolinio ossido. Si scalda la sospensione a 98°C per 5 h, si raffredda, si filtra l'insolubile e si sottopone la soluzione a nanofiltrazione e, successivamente, ad eluizione su letto misto di resine scambiatrici di ioni (resina scambiatrice di cationi tipo forte e resina scambiatrice di anioni tipo debole). Gli eluati utili, contenenti Gadoteridolo purificato, sono concentrati a piccolo volume ed addizionati a caldo di isopropanolo. Si lascia raffreddare la sospensione fino a temperatura ambiente, quindi si filtra il solido cristallizzato. ;Si ottengono 298 g (0,482 mol) di Gadoteridolo, contenente il 10% di acqua di idratazione. ;Resa complessiva:76% ;Gli spettri IR e MS sono in accordo con la.struttura indicata. ;Esempio 6 ;Esempio di preparazione del composto di formula (III)ed immediata conversione in acido l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico (DOSA),utilizzabile,per la sintesi di Gadoteridolo. ;A) Preparazione del composto di formula (III) ;23,8 kg (0,138 kmol) di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, contenenti lo 0,7% p/p di acqua, sono sciolti in 23,8 kg di alcol amilico. Si distillano a pressione ridotta, nell'ordine, l'azeotropo acqua-alcol amilico e l'eccesso di alcol amilico,quindi si aggiungono, in atmosfera di azoto, 24,5 kg (0,166 kmol)di trietile ortoformiato e 355 g di acido propionico. Si scalda per 11 h a 125’C, distillando 1'etanolo di reazione, quindi si raffredda la massa di reazione fino a 35’C, ottenendo il composto (III)sotto forma di olio fluido. ;B) Preparazione del composto di formula (VI) ;Il composto di formula (III)ottenuto al punto A) è addizionato ad una soluzione preparata sciogliendo in 100 kg di acqua 81,5 kg (0,469 kmol)di acido bromoacetico e circa 62,6 kg di NaOH 30% p/p fino a pH 5. Durante l'aggiunta del composto (III) grezzo si mantiene il pH a 11 mediante aggiunta di NaOH; al termine dell'aggiunta, si aumenta il pH fino a 11,1, sempre per aggiunta di NaOH 30% p/p, e si lascia reagire per 24 h a 35°C. ;C) Preparazione del composto di formula (VII) ;Si aggiungono poi 77,3 kg di NaOH 30% p/p e si scalda a 70 "C per 9 h. Si ottiene una soluzione acquosa contenente 0,131 kmol del composto (VII) (contenuto determinato mediante tit. HPLC), sotto forma di sale trisodico. ;D) Sintesi di Gadoteridolo ;Si corregge il pH a 12,3 con HCl conc. e si aggiungono 15,2 kg (0,262 kmol) di propilene ossido. Dopo 4 h di reazione a 40°C si riscalda la soluzione fino a 50°C, si aggiungono 120 kg di una soluzione acquosa contenente 0,135 kmol di tricloruro di gadolinio. Dopo 1 h si raffredda a 17°c e si acidifica fino a pH 1,7 con HCl conc. e si mantiene a questo pH per 2 h. Si scalda poi la soluzione a 50°C, si aggiusta il pH a 7 con idrossido di sodio e si mantiene in queste condizioni per Ih. ;E) Prepurificazione della soluzione grezza di Gadoteridolo ;Si raffredda la soluzione grezza di Gadoteridolo ottenuta al punto precedente e la si trasferisce attraverso un filtro in linea ed una colonna riempita con 150 L di resina R&H Amberlite XAD 1600, ad una unità di nanofiltrazione equipaggiata con elementi Desai DK4040F.Quando il reattore è vuoto, il reattore, il filtro in linea e la colonna vengono lavati per tre volte con 300 L di acqua deionizzata. La risultante soluzione di lavaggio viene riunita alla soluzione di prodotto nell'impianto di nanofiltrazione.Nell'unità di nanofiltrazione il prodotto viene concentrato e parzialmente dissalato a 32 bar e 25’C. ;Al termine si ottengono 250 L di soluzione di Gadoteridolo grezzo con una conducibilità di 2,9 mS/cm. ;F) Dissalazione finale ;La soluzione di Gadoteridolo è poi alimentata a 200 L/h ad una serie di 4 letti di scambiatori di ioni, il primo dei quali (CI) è costituito da 120 L di scambiatore di anioni fortemente basico Relite 3ASfb in forma idrogenocarbonato, il secondo dei quali (C2) è costituito da 100 L di scambiatore di cationi debolmente acido Relite CC in forma H<+>, i.1 terzo (C3) è costituito da 20 L di Relite 3ASfb in forma OH- e il quarto (C4) è costituito da 20 L di resina Relite CC in forma H<+>. Tutte le colonne sono sfiatate all'atmosfera e il liquido all'uscita dalla seconda colonna passa attraverso un recipiente di separazione del gas svolto, connesso ad una pompa da vuoto, per eliminare la CO2 dalla soluzione. L'uscita dalla quarta colonna è equipaggiata con un trasmettitore di densità per rivelare il prodotto nell'eluato. I primi 180 L di eluato vengono scartati; l'eluato è poi raccolto in una frazione ricca di prodotto. Quando tutta la soluzione di Gadoteridolo grezzo è stata caricata sulla unità di scambio ionico, il prodotto viene eluito con 600 L di acqua deionizzata quindi l'eluato è raccolto insieme con la frazione ricca di prodotto, che risulta incolore e praticamente priva di impurezze saline (conducibilità 2,2 pS/crrt). ;La resa della dissalazione finale, determinata in base al titolo HPLC, risulta pari al 98%. ;G) Isolamento del prodotto (Gadoteridolo) ;La frazione ricca di prodotto è poi concentrata termicamente fino a residuo viscoso, al residuo vengono aggiunti 350 kg di isopropanolo a 79°C. ;La risultante sospensione viene mantenuta a riflusso per 1 h, poi raffreddata e centrifugata. Dopo essiccamento a pressione ridotta si ottengono 68,2 kg di Gadoteridolo contenente il 10% di acqua di idratazione (0,111 kmol), titolo HPLC 98,5% (s.a.). ;Resa complessiva:80,7% ;Gli spettri sono in accordo con la struttura indicata. ;;ESEMPIO 7 ;Esempio di preparazione del sale di calcio dell'acido 10-(2-idrossipropil)-l,4,7,10-tetrazaciclododecan-l,4,7-triacetico (Calteridolo)utilizzato come stabilizzante nella formulazione farmaceutica di Gadoteridolo (ProHance(R)). ;100 g (0,225 mol) del composto di formula (III), isolato come solfato (preparato come descritto nell'ESEMPIO 1B) sono sciolti in 100 mL di acqua deionizzata e sono trattati con 27 g (0,458 mol) di propilene ossido a pH 12,3 mediante aggiunta di NaOH 10N. Dopo 3h di reazione a 40"C si acidifica a pH 1,7 con H2SO4 conc. e si mantiene la soluzione a questo pH per Ih.Si corregge il pH a 3,8 con NaOH 10N e si concentra sotto vuoto fino a 200 mL. Si aggiungono 400 mL di metanolo, si riscalda fino a 60*C per Ih, quindi si raffredda fino a temperatura ambiente e si filtrano i sali inorganici, lavandoli con metanolo.
Dal filtrato si allontana il metanolo mediante distillazione e si reintegra con acqua. La risultante soluzione è percolata su LUI letto di resina polivinilpiridinica.
Le frazioni contenenti il prodotto sono concentrate fino a 400 mL e sono trattate con 68 g (0,676 mol)di CaC03.Si scalda a riflusso per 90 min., si raffredda e si filtrano i sali insolubili. Si concentra il filtrato fino a 250 mL e si aggiungono a 2 L di acetone.
Dopo 2h a temperatura ambiente si filtra il prodotto, lavandolo con acetone. Dopo essiccamento a 50 ’C sotto vuoto si ottengono 88 g (0,086 mol) del prodotto desiderato.
Resa:76%
Gli spettri sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 8
Preparazione di Gadobutrolo a partire dalla soluzione del composto (I) La soluzione acquosa del composto (I)a pH 13 ottenuta nell'ESEMPIO 1, viene fatta reagire con 4,4-dimetil-3,5,8-triossabiciclo[5.1.0]ottano secondo la procedura descritta nella domanda di brevetto internazionale W09324469 a dare il prodotto desiderato.
Gli spettri sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 9
Preparazione acido 10-formil-l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico
In un pallone da IL a 5 colli dotato di agitatore meccanico, termometro e refrigerante a ricadere vengono caricati 35 g del composto di formula (I), ottenuto come descritto all'Esempio 1C, 253 g di acido formico e dopo aver mantenuto la soluzione ottenuta alla temperatura di 23°C in agitazione meccanica per 20 min., vengono gocciolati rapidamente 74,6 g di anidride acetica.
Si ottiene una soluzione che viene riscaldata alla temperatura di 55 "C e viene mantenuta alla stessa temperatura per 3 ore.
Si lascia raffreddare spontaneamente sino alla temperatura di 23°C, quindi si gocciolano 290 mL di etanolo ass. La soluzione risultante viene mantenuta per tre ore in agitazione magnetica alla temperatura di 23°C, e viene concentrata sino a residuo oleoso all'evaporatore rotante.
Il residuo oleoso viene essiccato sotto vuoto in stufa per 18 ore sino all'ottenimento di un solido ceroso del peso di 44,47 g, che è ricristallizzato da metanolo, ottenendo dopo essiccamento 25,7 g del prodotto desiderato.
Gli spettri sono in accordo con la struttura indicata.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico e suoi sali che comprende i passaggi secondo lo schema seguente
    a) reazione di carbossimetilazione condizioni basiche a partire dal composto (III) o dal composto (IV), in acqua, con un acido aioacetico, a dare l'intermedio di formula (VI), che, senza venire isolato, subisce la reazione di idrolisi descritta al successivo passaggio b); b) reazione di idrolisi dell'intermedio (VI) in condizioni basiche per aggiunta della base aggiunta precedentemente al passaggio a) a dare una soluzione acquosa del sale di formula (VII) e, se desiderato, senza isolare il composto (VII), c) isolamento del composto (I).
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove l'intermedio di formula (VI) è un sale di un metallo scelto tra: sodio, potassio e calcio.
  3. 3. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2, nel quale, detto acido aloaceticó è scelto tra: acido bromoacetico e cloroacetico.
  4. 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, nel quale, nel passaggio a), il rapporto molare tra composto (III) o conposto (IV) e acido aioacetico è compreso fra 3 e 5 mol/mol, il pH è conpreso fra 9,5 e 12,5 per aggiunta di un idrossido di metallo alcalino o alcalino-terroso a una temperatura fra 7 e 50’C,per un tempo fra le 3 e le 48 ore.
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, nel quale, detto acido aioacetico è in rapporto molare conpreso tra 3,2 e 4,5 rispetto al composto (III)o (IV)e il pH è compreso tra 10 e 12.
  6. 6. Composto di formula (Via)
    e suoi sali con metalli alcalini o alcalino-terrosi,come intermedio nel procedimento della rivendicazione 1.
  7. 7. Composto secondo la rivendicazione 6, scelto fra i sali di sodio, potassio e calcio.
  8. 8. Procedimento per la preparazione di conposti di formula (Vili), dove
    e R2 sono indipendentemente,un atomo di idrogeno, un gruppo alchile (C1-C20) contenente da 1 a 10 atomi di ossigeno, oppure un gruppo fenile, fenossi, fenildiossi, à sua volta eventualmente sostituito con un grippo alchile C1-C5 o ossidrile, alcossi C1-C5, carbammoile o carbossile; comprendente la reazione di una soluzione acquosa a pH basico di un composto di formula (VII) ottenuto mediante il procedimento delle rivendicazioni 1-5 e un epossido di formula (IX),
    dove R1 e R2 hanno i significati precedentemente definiti.
  9. 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, nel quale R1 è idrogeno e R2 è metile.
  10. 10. Procedimento secondo la rivendicazione 8,nel quale,nel composto di formula (Vili), R1 e R2 sono idrossimetile e l'epossido di formula (IX) corrisponde al 4,4-dimetil-3,5,8-triossabiciclo[5.1.0]ottano.
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