ITMI972697A1 - Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica - Google Patents
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Description
Procedimento per la preparazione di composti ad attività antimicotica Descrizione
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di composti azolici ad attività antimicotica.
I composti di formula I
dove Ri è cloro, fluoro o trifluorometile;
R2 è idrogeno, cloro, fluoro o trifluorometile;
R3 é Ci-4 alchile; e
R4 è un gruppo polifluoroalchilico Ci-5 contenente almeno due atomi di fluoro ed eventualmente altri atomi di alogeno scelti tra cloro e bromo;
e i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili, sono noti come agenti antimicotici ed antifùngini.
La domanda di brevetto WO 97/31903 (a nome della richiedente) illustra una classe di composti nella quale ricadono quelli di formula I di cui sopra, come antimicotici ad ampio spettro verso funghi patogeni umani ed animali.
E’ stato ora trovato un nuovo metodo di preparazione dei composti di formula I che costituisce un’alternativa alle vie sintetiche descritte dall’arte nota sopra citata. Pertanto la presente invenzione si riferisce ad un metodo di sintesi dei composti di formula I come illustrato qui di seguito.
La sintesi dei composti I secondo l’invenzione parte dall’olefina di formula II
dove Ri ed R2 sono come sopra definiti, e R è idrogeno o un gruppo protettivo
della funzione idrossilica. Questo composto è descritto e rivendicato di per sé nella
co-pendente domanda di brevetto depositata alla stessa data della presente da parte
della richiedente. Esso viene sottoposto ad una reazione di epossidazione, ad
esempio secondo quanto descritto nel brevetto EP-0 046 033 (a nome Standford
University) che usa un alcolato di titanio in presenza di un opportuno derivato
dell’acido tartarico e di un idroperossido organico, ad esempio t-butil- o cumil-
idroperossido, oppure secondo gli insegnamenti contenuti in Synthesis, 1986, pag.
89. Si ottiene così l’ossirano di formula ΓΠ
dove R, Ri ed R2 sono come sopra definiti, che, trattato con (Ci^alchil-magnesio
alogenuro in presenza di ioduro rameoso, preparato secondo quanto descritto in
Organocopper Reagents: a practical approch, pag. 39, ed. R.I.K Taylor, fornisce
il triolo di formula IV
dove R, Ri, R2 ed R3 sono come sopra definiti.
Il triolo di formula IV viene trattato con un cloruro di un acido solfonico, quale ad
esempio metansolfonil-cloruro o cloruro di tosile, o con un agente alogenante quale, ad esempio, fosforo tribromuro, cloruro di tionile o fosforo pentacloruro e, successivamente, con una base forte, ad esempio NaOH, a dare il composto di formula V
IV
dove Ri, R2 ed R3 sono come sopra definiti, ed Lg è alogeno o un gruppo 0S02R dove R^ è un gruppo (CM) alchile o un fenile eventualmente sostituito con metile, che sottoposto ad una reazione di sostituzione del gruppo uscente Lg secondo metodiche note fornisce il composto di formula VI
dove Ri, R2 ed R3 sono come sopra definiti. Questo viene trattato con 1,2,4-triazolo in ambiente basico a dare il composto di formula VII
dove Ri, R2 ed R3 sono come sopra definiti, che fatto reagire con l’opportuno derivato polifluoroalchilenico fornisce il desiderato composto di formula I.
Di seguito vengono fomiti esempi di attuazione della presente invenzione.
Esempio 1
Sintesi di (TEl-(2R,3RV2-f2.4-diclorofeniD-2.3-diidrossimetil-ossirano
Una sospensione di setacci molecolari da 4À preventivamente macinati (2,4 g) e di (-)-dietil tartrato (3,4 g; 16,3 mmoli) in cloruro di metilene (150 mi) è stata raffreddata a -20°C sotto azoto, poi trattata con titanio isopropilato (3,9 g; 13,6 mmoli) e (E)-2-(2,4-diclorofeniI)-buten-l,4-diolo (3,2 g; 13,6 mmoli). Mantenendo la temperatura a -20°C si è aggiunto lentamente in circa 30 minuti ieri- butil idroperossido 2M in cloruro di metilene (13,5 mi; 27 mmoli) e si è agitato a -20°C per altre 20 ore. Si è poi aggiunto sodio solfito 10% (35 mi; 28 mmoli), le fasi sono state separate e quella acquosa è stata riestratta con cloruro di metilene (30 mi). Le fasi organiche riunite sono state filtrate su pannello di celite e concentrate a circa metà volume. Si è raffreddato a 0°C, si è aggiunta una soluzione di idrossido di sodio al 30% (20 mi) saturata con NaCl. Si è mantenuta l’agitazione per 1 ora. Si è acidificato con H2S04 50%, e la fase organica è stata evaporata a secco a dare 2,9 g di prodotto grezzo. Dopo purificazione mediante cromatografia flash (Si02; «-esano/ /etile acetato/metanolo 70/30/2) si sono ottenuti 2,63 g di (E)-(2R,3R)-2-(2,4-diclorofenil)-2,3-diidrossimetiI-ossirano (resa 78%; eccesso enantiomerico: 97,8%).
Esempio 2
Sintes -diidrossimetil-ossirano
A partire da 1 g (4, 18 mmoli) di (E)-2-(2,4-diclorofenil)-buten-l,4-diolo, ed operando come descritto nell’esempio 1 ma usando (-)dietil tartrato e titanio isopropilato in quantità catalitiche rispetto al (E)-2-(2,4-diclorofenil)-buten-l,4-diolo, rispettivamente 6% e 5% molari, e con tempo di reazione più lungo (70 ore circa), si sono ottenuti 800 mg di (E)-(2R,3R)-2-(2,4-diclorofenil)-2,3-diidrossimetil-ossirano (resa 76,2%; eccesso enantiomerico 68%) dopo purificazione per cromatografia su colonna (Si02; etile acetato:etere di petrolio 1 : 1).
Esempio 3
Sintesi di f2R.3S)-2-(2.4-diclorofenir)-3-metil-1.2.4-triidrossi-butano
Ad una sospensione di ioduro rameoso (2,75 g; 14,45 mmoli) in THF anidro (360 mi) e raffreddata a -10°C si è aggiunta una soluzione di metil-magnesio cloruro 3M in THF (48,2 mi; 144,5 mmoli) poi vi si è gocciolata in circa 1 ora una soluzione di (E)-(2R,3R)-2-(2,4-diclorofenil)-2,3-diidrossimetil-ossirano ottenuto come descritto nell’esempio 1 o 2 (6 g; 24,1 mmoli) mantenendo la temperatura a -10°C. La temperatura è stata lasciata salire fino a 5°C e si è agitato per 120 ore. La miscela è stata versata in una soluzione satura di cloruro di ammonio (350 mi), le fasi sono state separate e quella acquosa riestratta con etere (100 mi). Le fasi organiche sono state lavate con una soluzione satura di NaCl (200 mi), seccate su Na2S04 anidro ed evaporate. Si è purificato il grezzo mediante cromatografia flash (Si02; n-eptano/etile acetato 60/40) a dare 3,75 g di (2R,3S)-2-(2,4-diclorofenil)-3-metil-1,2,4-triidrossi-butano (resa 58%; eccesso enantiomerico: 97%).
Esempio 4
Sintesi di ('2RV2-r(2RV2-f2.4-diclorofenil)-ossiranill-l-propil metansolfonato
Ad una soluzione di (2R,3S)-2-(2,4-diclorofenil)-3-metiI-l,2,4-triidrossi-butano ottenuto come nell’esempio 3 (1 g; 3,77 mmoli) in piridina (20 mi) si è aggiunto, sotto agitazione in circa 30 minuti alla temperatura di 15°C, metansolfonil cloruro (0,91 g; 7,92 mmoli), quindi si è continuata l’agitazione a 15°C per 20 ore. Alla miscela di reazione si è aggiunta una soluzione di idrossido di sodio 10N (2 mi; 20 mmoli), e il tutto è stato scaldato a 35°C sotto agitazione per 1 ora. Poi si è versato in ghiaccio (circa 80 g), acidificato con H2S04 50% (ca. 35 mi) ed estratto due volte con cloruro di metilene (30 mi). Le fasi organiche riunite sono state evaporate a secco. Il grezzo (1,23 g) è stato purificato mediante cromatografia flash (Si02; n-eptano/etile acetato 85/15) a dare 0,96 g di (2R)-2-[(2R)-2-(2,4-diclorofenil)-ossiranil]- 1 -propil metansolfonato (resa 78%).
Esempio 5
Sintesi di -ossiranil]- 1 -propanolo
Ad una soluzione di (2R)-2-[(2R)-2-(2,4-diclorofenil)-ossiranil]-l -propil metansolfonato ottenuto come descritto nell’esempio 4 (0,9 g; 2,77 mmoli) in DMF (12 mi) si sono aggiunti potassio acetato (710 mg; 7,25 mmoli) e tetrabutilammonio ioduro (45 mg, 0,14 mmoli) poi si è scaldato a 75°C per 4 ore. Si è aggiunto un’altra porzione di tetrabutilammonio ioduro (45 mg; 0,14 mmoli) e si è agitato a 75°C per complessive 18 ore. Dopo raffreddamento a 20°C, si sono aggiunti acqua (1 mi) e NaOH 30% (0,4 mi; 4 mmoli) e si è proseguita l’agitazione a 20°C per 1 ora. Si è diluito con acqua (50 mi) ed estratto con etere (20 mi). Dopo separazione delle fasi si è anidrificato con Na2S04 anidro ed evaporato a secco. Il grezzo (0,7 g) è stato purificato tramite cromatografia flash (Si02; n-esano/etile acetato 85/15) a dare 0,57 g di (2R)-2-[(2R)-2-(2,4-diclorofenil)-ossiranil]-l-propanolo (resa 83%).
Esempio 6
Sintesi di -butandiolo
Ad una soluzione di 1,2,4-triazoIo (0,65 g; 9,4 mmoli) in DMF (7 mi) si è aggiunto a porzioni, a 15-20°C, NaH 60% (370 mg; 9,4 mmoli). Terminata raggiunta, si è lasciato agitare fino a dissoluzione completa. Si è aggiunta una soluzione di (2R)-2-[(2R)-2-(2,4-diclorofenil)-ossiranil]-l-propanolo ottenuto come descritto nel-Γ esempio 5 (0,62 g; 2,34 mmoli) in DMF (2,5 mi) e si è scaldato a 125°C per 2 ore. La miscela è stata raffreddata, diluita con acqua (50 mi) ed estratta 2 volte con etile acetato (30 mi). Le fasi organiche sono state lavate con acqua (30 mi), anidrificate su Na2S04 anidro, ed infine evaporate a secco. Il grezzo (0,7 g) è stato purificato per cromatografia flash (Si02; n-esano/etile acetato/metanolo 70/30/10) a dare 0,57 g di (2R,3S)-2-(2,4-diclorofenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-I-il)-2,4-butandiolo (resa 77%) successivamente cristallizzato da etere isopropilico/toluene 8/2. p.f. 115-116°C; eccesso enanti omeri co: 97%.
Claims (1)
- Rivendicazioni 1. Processo per la preparazione di una composto di formula Idove Ri è cloro, fluoro o trifluorometile; R2 è idrogeno, cloro, fluoro o trifluorometile; R3 è idrogeno o alchile; e R4 è un gruppo polifluoroalchilico CJ.J contenente almeno due atomi di fluoro ed eventualmente altri atomi di alogeno scelti tra cloro e bromo; e i suoi sali con acidi farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che un diestere di formula IIdove Ri ed R2 sono come sopra definiti, e R è idrogeno 0 un gruppo protettivo della funzione idrossilica, viene sottoposto ad una reazione di epossidazione a dare l’ossirano di formula IIIdove R, R] ed R2 sono come sopra definiti, che, trattato con (Ci-^alchil-magnesio alogenuro in presenza di ioduro rameoso fornisce il triolo di formula IVdove R, Rj, R2 ed R3 sono come sopra definiti; e caratterizzato dal fatto che il triolo di formula IV viene trattato con un cloruro di un acido solfonico o con un agente alogenante e, successivamente, con una base forte a dare il composto di formula Vdove Ri, R2 ed R3 sono come sopra definiti, ed Lg è alogeno o un gruppo OSC^R™ dove R™ è un gruppo (Ci-4) alchile o un fenil eventualmente sostituito con un metile, che viene sottoposto ad una reazione di sostituzione del gruppo uscente Lg ottenendo in tal modo il composto di formula VIdove Ri, R2 ed R3 sono come sopra definiti, che viene trattato con 1,2,4-triazolo in ambiente basico, e fornisce il composto di formula VIIdove Ri, R2 ed R3 sono come sopra definiti, che fatto reagire con l’opportuno derivato polifluoroalchilenico fornisce il desiderato composto di formula I.
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