CN1117088C - 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
式(I)所示的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸及其盐的制备方法,包括以下步骤:a)一种合适的前体在水中与卤代乙酸的羧甲基化反应,b)在加入上一步骤中使用的碱而形成的碱性环境中的水解反应。
Description
技术领域
本发明涉及1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸及其盐的制备方法。
背景技术
式(I)的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(通常更称作DO3A)是合成式(VIII)的单-N-取代衍生物的关键中间体,其中R1和R2独立地是氢原子,含有1-10个氧原子的(C1-C20)烷基,或未取
代或者被(C1-C5)烷基或羟基取代的苯基、苯氧基、苯二氧基
(phenyldioxy),(C1-C5)烷氧基,氨基甲酰基或者羧基。
这些化合物尤其可用于合成含有金属离子的络合物,特别是当金属是顺磁性时,可用于合成被称作磁共振(MRI,磁共振成像)诊断技术的非离子造影剂,其中包括ProHance(R)(Gadoteridol,10-(2-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的钆络合物)和Gadobutrol([10-[2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的钆络合物]。
化合物I的合成首先可见于EP 29,2689和EP 232,751,随后发表的一篇论文(Dischino等,无机化学(Inorg.Chem.),1991,30,1265)将各种可能的合成路线与最有效的一条路线进行了比较,所说的最有效的合成路线如下面方案1中所示,是从商品化的产品1,4,7,10-四氮杂环十二烷的二硫酸盐(disulfate)(II)开始制备。
方案1根据US 4085106的常规方法,先进行从化合物(II)到化合物(III)(5H,9bH-2a,4a,7-八氢四氮杂环辛并[cd]并环戊二烯)的步骤,随后在水-醇介质中生成式(IV)的1-甲酰-1,4,7,10-四氮杂环十二烷。
然后,在2.5℃及二甲基甲酰胺中用溴乙酸叔丁酯(TBBA)将此中间体三羧甲基化,再用两相的甲苯-氢氧化钠混合物处理,得到式(V)化合物,10-甲酰-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三(1,1-二甲基乙基)酯,然后将其在酸性溶液中水解得到式(I)的化合物。
这个合成方法的工业化牵涉到许多严重问题,这是因为:- 溴乙酸叔丁酯反应物的毒性相当大,并且很贵;- 二甲基甲酰胺是有害物质,会引起畸形,并且成本不可忽视;- 因为静电自燃,使得使用甲苯有***的危险;- 使用两种溶剂(二甲基甲酰胺和甲苯)的混合物,使得将这两种
溶剂分离回收的成本较高;- 操作过程长且易出故障,显然这会影响生产成本并牵涉到进行成
功合成的许多关键操作,因而意味着相当多的工艺控制费用和/或
合成成功的机会的减少。
而且,在从化合物(V)到化合物(I)的水解步骤中,生成了气态异丁烯,由于环境原因必须将其吸收。
最后,虽然实现实验条件的成本较为昂贵,但羧甲基化的选择性和水解反应不足以得到高纯度的式(I)的化合物,因此必须进行化合物(I)的提纯步骤,例如通过色谱或结晶来提纯。
因此,很明显为了使工业生产可以进行,应该改进化合物(I)的合成方法,如果可能,减少合成步骤,限制有机溶剂及生成保护基的反应物的使用。
发明内容
现在,我们惊奇地发现了(这也是本发明的目标)式(I)化合物的制备方法,该方法包括方案2中所示的步骤:方案2其中a)在7-50℃及水中,通过加入碱金属或碱土金属氢氧化物使pH值在9.5-12.5的范围内,用摩尔比范围是3-5摩尔/摩尔的卤代乙酸与化合物(IV)或(III)进行羧甲基化反应,反应时间为3-48小时,得到式(VI)的中间体,10-甲酰-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸金属盐,其中金属阳离子对应于使用的氢氧化物的阳离子,无需分离,直接进行对应于步骤b)的水解反应;b)在65-100℃的范围内,在通过加入与步骤a)相同的碱而形成的碱性环境(pH值高于12.5)中,进行中间体(VI)的水解反应,反应时间为5-48小时,得到式(VII)的盐的水溶液,无需分离,进行步骤c);c) 化合物(I)的分离步骤(通常不必进行),例如可以在离子交
换树脂上通过色谱步骤来进行。
本发明的另一个目标是新化合物,式(VIa)的10-甲酰-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸,以及它与碱金属或碱土金属形成的盐(式(VI)),它们是化合物(I)制备方法中的中间体。
尤其优选式(VI)的钠盐、钾盐或钙盐。
在步骤a)的羧甲基化作用中,尤其优选使用溴乙酸和氯乙酸。
进行步骤a)反应的优选条件如下:- 卤代乙酸与化合物(III)或(IV)的摩尔比是3.2-4.5;- pH值是10-12。
本发明的另一个目标是式(VIII)的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)单-N-取代衍生物的制备方法,其中R1和R2独立地是氢原子,含有1-10个氧原子的(C1-C20)烷基,或未
取代或者被(C1-C5)烷基或羟基取代的苯基、苯氧基、苯二氧
基,(C1-C5)烷氧基,氨基甲酰基或者羧基,包括如下方案3中所示的步骤:从式(III)或(IV)的化合物开始,通过如上所述的羧甲基化反应a)合成中间体(VI),然后进行如上所述的水解反应b),得到化合物(VII)的碱金属盐或碱土金属盐的碱性水溶液,再用式(IX)的环氧化物进行烷基化,其中R1和R2的定义同上。
所说的合成方法尤其优选用于制备10-(2-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(其中式(IX)的环氧化物是环氧丙烷)和10-[2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(其中式(IX)的环氧化物是4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷)的合成。
因此,本发明的方法使得在水溶液中进行化合物(IV)或(III)的羧甲基化反应成为可能,这样就完全避免了不希望有的有机溶剂的使用。
更具体地说,在上文所述的pH值和温度条件下,在水溶液中进行(III)或(IV)的羧甲基化反应需要使用稍微过量的卤代乙酸。
所说的反应是在碱性水溶液中进行的,高选择性地得到式(VI)的新化合物酸,10-甲酰-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸,反应结束时在碱性水溶液中含有过量的卤代乙酸。
因为反应活性高,所以化合物(VI)的结构是通过把分析数据与化合物(I)的甲酰化反应的产物的分析数据进行比较而间接确证的(参见实验部分)。
在EP 292,689中所述的条件下,在酸性介质中甲酰基的去保护方法不能用于本方法,这是因为存在过量的卤代乙酸,一旦pH值再呈碱性,化合物(I)就会立刻转化成DOTA(例如,在游离的N-烷基化步骤中)。
因此,本发明的另一个目标是在合适的碱性环境中(不是在酸性环境中)进行(VI)的水解,这样在化合物(VI)的脱甲酰化反应之前就将过量的卤代乙酸破坏掉。
上述关于羧甲基化反应和水解反应的条件使合成化合物(I)的方法变得非常容易进行。
实际上,正如上文所述,甚至连中间体(IV)也不必制备,这是因为可以使用其前体,即化合物(III),从而减小了水解甲酰基的风险,因此也减小了工艺控制的需要和缩短了生产时间。
方案4
因此,根据在方案2中所示的反应方案处理化合物(VI)。
最后,该方法不存在需要吸收的气态副产物(如异丁烯)和有机溶剂,从环保和经济的角度来看也是有利的。
本发明方法的一个优点是,最终得到的是式(I)化合物的水溶液,它可直接用于其后的合成步骤,例如制备钆卜醇(Gadobutrol)和钆特醇(Gadoteridol)。
例如,就制备钆特醇(参见EP 292,689)来说,用环氧丙烷处理化合物(I)的碱性水溶液,在烷基化反应后得到10-(2-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(通常称作HPDO3A),然后再与钆盐反应,得到钆特醇粗品。
具体实施方式:
下面的实施例是对完成本发明方法的最佳实验条件进行的说明。
反应进程是通过HPLC采用下面方法进行监测的:色谱柱:Polymer Labs PLRP-S 250×4μm洗 脱:等浓度洗脱流动相:A/B=99/1
A:50mM的NH4H2PO4,用85%的H3PO4调节至pH4
B:甲醇温 度:30℃检 测:270纳米流 速:0.5mL/min样品制备:将大约2mg产品置于20mL的烧瓶中,然后加入0.5ml的大约0.1M CuCl2×2H2O的溶液,在35℃衍生化15分钟,然后用洗脱液将其加至20ml体积。
实施例1
使用溴乙酸制备化合物(I)
A)化合物(I)的水溶液
向40g(0.2摩尔)化合物(IV)(根据US 4,085,106中所述方法制备)在150ml水中形成的溶液里加入122g(0.70摩尔)溴乙酸溶液(80%w/w)。通过加入192g NaOH(30%w/w水溶液)把所得溶液由pH2调节到pH11.3。将得到的溶液加热至45℃。通过HPLC监测反应进程。
4小时后,完全转化为化合物(VI)。
加入72g NaOH至pH13,把得到的溶液在80℃加热6小时,从而得到含有67.8g(0.196摩尔)所需化合物的溶液。产率:98%(用HPLC分析测定溶液,化合物呈三钠盐的形式)
B)硫酸盐形式的化合物(I)的分离
用192g的40%H2SO4酸化步骤A)中得到的溶液,加入丙酮,沉淀出70.2g所需化合物(0.158摩尔)。产率:81%
另一方面,通过加入浓HCl把步骤A)中得到的溶液调节到pH11,然后在磺酸阳离子交换柱上渗滤。在用去离子水反复洗涤后,通过用2N NH3洗脱回收产品。把合适的洗脱级份真空浓缩至残余,再将其重新溶于240ml水中,用60g的浓硫酸酸化。通过逐渐加入丙酮(总共250mL),沉淀出硫酸盐形式的化合物(I),68.5g(0.154摩尔)。产率:79%
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS谱表明与所示的结构一致。
C)由步骤B)中获得的盐制备游离酸
把步骤B)中得到的盐装装在PVP树脂上(根据Dischino等在无机化学(Inorg.Chem.),1991,30.1265中所述的方法)。
得到49.25g(0.142摩尔)的化合物(I)。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS谱表明与所示的结构相符。
实施例2
使用氯乙酸制备化合物(I)
向化合物(IV)(40g,0.2摩尔)在150ml水中形成的溶液里加入85g(0.9摩尔)氯乙酸。用NaOH将pH调节至11.3,将所得混合物在40℃反应48小时。用NaOH调节至pH13,在75℃再加热12小时。得到含有66.5g所需化合物(呈三钠盐的形式)的溶液。产率:96%(用HPLC分析测定溶液)
实施例3从化合物(III)开始制备化合物(I)
向100g水中加入65.2g溴乙酸(0.47摩尔)和62.6gNaOH(30%w/w水溶液),调节pH值至5。所得溶液保持在30℃,加入0.138摩尔化合物(III),通过加入NaOH使pH值保持在10。然后,在30℃将pH值调节至11.3,并保持此pH值24小时。随后,加入77.3g 30% NaOH(0.58摩尔),并把所得的溶液在75℃加热9小时。得到含有58g所需产物(呈三钠盐的形式)的溶液。产率:97.5%(用HPLC分析测定溶液)
实施例4从化合物(II)开始制备化合物(I),不分离中间体
在氮气氛下,将含有0.8%水的253.6g(1.46摩尔)式(II)的1,4,7,10-四氮杂环十二烷溶解在4350g甲苯中。所得混合物在110℃下加热,蒸掉甲苯-水共沸物,得到体积为3.7l的残余物。所得溶液冷却至60℃,加入1.26g丙酸,然后在30分钟内向其中滴加入187.2g(1.46摩尔)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。在90℃蒸去甲苯-水共沸物,然后把得到的溶液冷却至室温,在15分钟内加入265g去离子水。搅拌18小时后,分离出水相,用总共835g的去离子水洗涤有机相两次。将洗液加入水相,并在2小时内向所得溶液中加入886g溴乙酸(80%的水溶液,5.11摩尔)。通过加入30%w/w的NaOH将pH值调节至11.3,然后将所得混合物在45℃反应4小时。加入520g30%w/wNaOH,并把所得溶液在80℃加热16小时。得到含有455g(1.31摩尔,呈三钠盐形式)DO3A的水溶液。产率:90%
实施例5制备化合物(III),并将其直接转化成用于合成Gadoteridol的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸
将含有0.7%w/w水的110g(0.634摩尔)的1,4,7,10-四氮杂环十二烷溶解在110g戊醇中。减压蒸去水-戊醇共沸物和过量的戊醇,然后在氮气氛下加入113g(0.761摩尔)原甲酸三乙酯和1.2g丙酸。所得混合物在135℃加热8小时,同时蒸去生成的乙醇,然后冷却至35℃,得到液态油状的化合物(IV),将其加入到由274g(1.972摩尔)溴乙酸和263g 30%w/w NaOH溶解在370g水中而制成的溶液里。在加入化合物(IV)粗品的过程中,通过加入NaOH使pH值保持在10。之后再通过加入30%w/wNaOH把pH值升至11.3,所得混合物在30℃反应24小时。把pH值调节到13,将所得溶液在75℃加热9小时。得到含有204g(0.589摩尔,呈三钠盐形式)化合物(I)的水溶液(通过HPLC分析确定含量)。用浓HCl调节pH值至12.3,并加入75g(1.29摩尔)环氧丙烷:在35℃反应3小时后,把溶液冷却至20℃,用浓HCl酸化至pH为1.5,在此温度和pH条件下反应6小时。
用NaOH浓溶液再将pH值调节至4.1,然后加入121g(0.334摩尔)氧化钆。将所得於浆在98℃加热5小时,然后冷却,过滤掉不溶物,所得溶液再进行超微过滤(nanofiltration),然后在离子交换树脂(强酸性阳离子交换树脂和弱碱性阴离子交换树脂)的混合床上洗脱。把合适的流出物(含有纯的Gadoteridol)浓缩至小体积,趁热加入异丙醇。所得悬浮液冷却至室温,然后过滤出结晶的固体。
得到298g(0.482摩尔)Gadoteridol(含有10%的结合水)。总产率:76%
IR和MS谱表明与所示的结构一致。
实施例6制备化合物(III),并将其直接转化成用于合成Gadoteridol的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)
A)制备化合物(III)
将含有0.7%w/w水的23.8kg(0.138k摩尔)1,4,7,10-四氮杂环十二烷溶解在23.8kg戊醇中。减压蒸去水-戊醇共沸物和过量的戊醇,然后在氮气氛下加入24.5kg(0.166k摩尔)原甲酸三乙酯和355g丙酸。把所得混合物在125℃加热11小时,同时蒸除生成的乙醇,然后冷却至35℃,得到液态油状的化合物(III)。
B)制备化合物(VI)
将从步骤A)中得到的化合物(III)加入到由81.5kg(0.469k摩尔)溴乙酸和大约62.6kg 30%w/w NaOH在100kg水中形成的溶液里,pH值是5。在加入化合物(III)粗品的过程中,通过加入NaOH使pH值保持在11;之后再通过加入30%w/w的NaOH把pH值升高到11.1,所得的混合物在35℃反应24小时。
C)制备化合物(VII)
加入77.3kg的30%w/w的NaOH,把所得混合物加热至70℃反应9小时,得到含有0.131 kmol化合物(VII)(呈三钠盐的形式)的水溶液(通过HPLC分析确定含量)。
D)合成Gadoteridol
用浓HCl调节pH值至12.3,加入15.2kg(0.262k摩尔)环氧丙烷。在40℃反应4小时后,加热所得溶液至50℃,并加入120kg含有0.135kmol三氯化钆的水溶液。1小时后把得到的溶液冷却至17℃,用浓HCl酸化至pH1.7,并使pH在此水平下保持两小时。然后将所得溶液加热至50℃,用氢氧化钠调节pH值至7,并将该溶液在此条件下保持1小时。
E)Gadoteridol粗品溶液的预纯化
冷却从以上步骤中得到的Gadoteridol粗品溶液,并通过串连在一起的滤器和填装有150 L的R&H Amberlite XAD 1600树脂的柱,将其转移到装有Desal DK4040F部件的超微过滤装置中。当反应器中的溶液被转移完毕时,用300L去离子水洗涤反应器、串联的滤器和树脂柱三次。
把所得洗涤溶液与超微过滤装置中的产品溶液合并,在32巴和25℃下浓缩产品并部分脱盐。
最后得到250L的Gadoteridol粗品溶液,电导率为2.9mS/cm。
F)最终的脱盐
然后将Gadoteridol溶液以200L/h的速率加料到4个串联的离子交换剂床(第一个离子交换剂床(C1)由120L强碱性阴离子交换剂Relite 3ASfb(碳酸氢盐形式)组成,第二个(C2)由100L弱酸性阳离子交换剂Relite CC(H+形式)组成,第三个(C3)由20L Relite3ASfb(OH-形式)组成,第四个(C4)由20L的Relite CC树脂(H+形式)组成)。所有的离子交换柱都与大气相通,从第二交换柱中流出的液体通过一与真空泵连接的气体分离罐(gas seperation tank),以除去溶液中析出的CO2。第四交换柱的出口安装有密度传感器以检测洗脱液中的产品。在流出最初的180L洗脱液后收集洗脱液中富含产品的级份。当所有的Gadoteridol粗品溶液都进料到离子交换装置中后,用600L去离子水洗脱产品,然后将所得洗脱液与富含产品的级份合并(无色,基本上不含离子杂质,电导率2.2μS/cm)。
最后脱盐的产率是98%(HPLC分析测定)。
G)分离产品(Gadoteridol)
然后将富含产品的级份热浓缩成粘性残余物,在79℃向其中加入350kg异丙醇。把所得悬浮液回流1小时,然后冷却,减压离心分离并干燥,得到68.2kg含有1O%结合水(0.111kmol)的Gadoteridol,HPLC分析98.5%(s.a.)。总产率:80.7%
IR和MS谱表明与所示的结构一致。
实施例7
制备在Gadoteridol药物制剂ProHance(R)中用作稳定剂的10-(2-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钙盐(Calteridol)
将100g(0.225摩尔)以硫酸盐形式得到的化合物(III)(根据实施例1B中所述制备)溶解在100ml去离子水中,通过加入10N的NaOH在pH为12.3的条件下用27g(0.458摩尔)环氧丙烷进行处理。在40℃反应3小时后,用浓H2SO4把所得溶液酸化到pH1.7,并在此pH值下保持1小时。之后,用10N的NaOH调节pH值到3.8,并真空浓缩该溶液至200mL。向该混合物中加入400ml甲醇,在60℃加热1小时,然后冷却至室温,过滤掉无机盐并用甲醇洗涤。
滤液蒸去甲醇,用水补充。所得溶液在聚乙烯吡啶(polyvynylpyridine)树脂床上渗滤。
把含有产品的级份浓缩至400mL,并用68g(0.676摩尔)CaCO3处理。所得混合物回流90分钟,冷却并过滤掉无机盐。浓缩滤液至250mL并将其加入到2L丙酮中。
室温放置2小时后,过滤产品,用丙酮洗涤,然后在50℃下真空干燥,得到88g(0.086摩尔)所需产品。产率:76%
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS谱表明与所示的结构一致。
实施例8
从化合物(I)的溶液开始制备Gadobutrol
根据WO9324469中所述的方法,在pH 13的条件下将在实施例1中得到的化合物(I)水溶液与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷反应,得到所需产物。
1H-NMR、IR和MS谱表明与所示结构一致。
实施例9
制备10-甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸
将35g化合物(I)(根据实施例1C中所述得到)加入装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的1L五口烧瓶中,然后加入253g甲酸,在23℃将所得溶液机械搅拌20分钟后,快速加入74.6g乙酸酐。将所得溶液加热到55℃,并在此温度下保持3小时。在冷却至23℃后,向其中滴加290ml无水乙醇。在23℃将得到的溶液电磁搅拌3小时,然后在旋转蒸发器中浓缩至油状残余物。
在静电干燥器(static dryer)中把所得的油状残余物真空干燥18小时,得到重44.47g蜡状固体,将其用甲醇重结晶,干燥,得到25.7g所需产品。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS谱表明与所示结构一致。
Claims (4)
2.根据权利要求1的方法,其中式(VI)所示的中间体是选自钠、钾和钙的金属的盐。
3.根据权利要求1-2任一项的方法,其中,在步骤a)中,溴乙酸或氯乙酸与化合物(III)或化合物(IV)的摩尔比是在3-5摩尔/摩尔的范围内,反应温度为7-50℃,反应时间为3-48小时。
4.根据权利要求3的方法,其中加入的溴乙酸或氯乙酸与化合物(III)或(IV)的摩尔比是3.2-4.5,pH值是在10-12的范围内。
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US6166201A (en) * | 1999-06-25 | 2000-12-26 | Dibra S.P.A. | Process for the preparation of 1,4,7,10-tetraaza-cyclododecane-1,4,7-triacetic acid and the derivatives thereof |
US6852854B1 (en) | 2002-10-01 | 2005-02-08 | Psiloquest Inc. | Preformed carboxylated active ester for labeling biomolecules |
US6838557B1 (en) * | 2002-10-01 | 2005-01-04 | Board Of Regents The University Of Texas System | Process for making a chelating agent for labeling biomolecules using preformed active esters |
CN100418957C (zh) * | 2003-07-08 | 2008-09-17 | 香港大学 | 三-n-烷基化的1,4,7,10-四氮杂环十二烷的合成 |
DE102009053171B4 (de) | 2009-11-04 | 2011-07-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Verfahren zur Herstellung des Calcium-Komplexes von Dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecan-triessigsäure (Calcobutrol) |
CN103232403B (zh) * | 2013-05-09 | 2016-04-27 | 浙江凯普化工有限公司 | 一种氮杂环的制备方法 |
WO2014191467A1 (en) * | 2013-05-30 | 2014-12-04 | Bracco Imaging Spa | Fluorescent solid lipid nanoparticles composition and preparation thereof |
CN108084105B (zh) * | 2016-11-23 | 2020-07-24 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 钆特醇中间体及其合成方法和利用该钆特醇中间体制备钆特醇的方法 |
KR101971435B1 (ko) * | 2017-08-29 | 2019-04-24 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 |
EP3870569A4 (en) * | 2018-10-24 | 2022-08-24 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF MACROCYCLIC CHELATING TRIACETIC ACID 2,2',2''-(10-(2-HYDROXYPROPYL)-1,4,7,10-TETRA AZACYCLODODECANE-1,4,7-TRIYL) AND ITS COMPLEXES WITH PARAMAGNETIC METALLIC IONS |
US20200397924A1 (en) * | 2019-01-28 | 2020-12-24 | Hubei Tianshu Pharmaceutical Co., Ltd | Preparation method of intermediate of gadolinium-based ionic contrast agent and use thereof |
CN111039885B (zh) * | 2019-12-06 | 2021-03-05 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种制备高纯度考布曲钙的方法 |
KR20210114742A (ko) * | 2020-03-11 | 2021-09-24 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 칼테리돌의 제조방법 |
CN113549025B (zh) * | 2021-07-14 | 2023-07-25 | 江苏美迪克化学品有限公司 | 一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸及其钠盐的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992004336A1 (en) * | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Bracco Industria Chimica S.P.A. | Intermediates for chelating agents with prefixed symmetry and process for their preparation |
US5386028A (en) * | 1992-06-04 | 1995-01-31 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of N-β-hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and N-β-hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane derivatives and their metal complexes |
US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
WO1995027705A1 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-19 | Bracco International B.V. | Aromatic amide compounds and metal chelates thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4885363A (en) * | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
FR2644453A1 (fr) * | 1989-03-20 | 1990-09-21 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees |
DE4237943C2 (de) * | 1992-11-06 | 1997-10-23 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen der N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivate |
DE4318369C1 (de) * | 1993-05-28 | 1995-02-09 | Schering Ag | Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden |
IT1292130B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan -1,4,7-triacetico e suoi derivati |
IT1292128B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di chelanti macrociclici e loro chelati con ioni metallici paramagnetici |
-
1997
- 1997-06-11 IT IT97MI001373A patent/IT1292130B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-08 IL IL13125598A patent/IL131255A/en not_active IP Right Cessation
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-
1999
- 1999-06-25 US US09/339,957 patent/US6054581A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-03 NO NO19995924A patent/NO312548B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-03 JP JP2009133854A patent/JP5204724B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992004336A1 (en) * | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Bracco Industria Chimica S.P.A. | Intermediates for chelating agents with prefixed symmetry and process for their preparation |
US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
US5386028A (en) * | 1992-06-04 | 1995-01-31 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of N-β-hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and N-β-hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane derivatives and their metal complexes |
WO1995027705A1 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-19 | Bracco International B.V. | Aromatic amide compounds and metal chelates thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69808086T2 (de) | 2003-06-05 |
AU738506B2 (en) | 2001-09-20 |
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US5962679A (en) | 1999-10-05 |
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JP4445042B2 (ja) | 2010-04-07 |
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CN1473819A (zh) | 2004-02-11 |
US6054581A (en) | 2000-04-25 |
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CN1251094A (zh) | 2000-04-19 |
IL131255A (en) | 2004-01-04 |
ATE224379T1 (de) | 2002-10-15 |
EP0989974A1 (en) | 2000-04-05 |
JP2009242405A (ja) | 2009-10-22 |
WO1998056776A1 (en) | 1998-12-17 |
JP5204724B2 (ja) | 2013-06-05 |
EP0989974B1 (en) | 2002-09-18 |
IN186470B (zh) | 2001-09-08 |
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