ITMI951929A1 - Composti macromolecolari di tipo dendrimerico - Google Patents

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Luigia Gozzini
Monica Muttoni
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Abstract

Si descrive una nuova classe di macromolecole ramificate di tipo dendrimerico, sostanzialmente composte da un nucleo centrale polivalente e da una serie di "dendra" a struttura poliossialchilica, e caratterizzata dal possedere almeno un residuo direttamente attaccato sul "core" o su un "dendron", che non partecipa all'accrescimento e quindi si differenzia da tutte le altre funzioni della macromolecola, introducendo così nella stessa un punto di dissimmetria.

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "COMPOSTI MACROMOLECOLARI DI TIPO DENDRIMERICO"
La presente invenzione si riferisce ad una nuova classe di macromolecole ramificate di tipo dendrimerico sostanzialmente composte da un nucleo centrale e da una serie di "dendra", che si dipartono da detto nucleo e che si propagano nello spazio circostante ramificandosi a cascata, fino a raggiungere la forma e la dimensione desiderata. Tali macromolecole si caratterizzano dal possedere almeno una ramificazione diversa rispetto alle altre.
Tramite tale/i funzione/i è possibile, direttamente o attraverso un opportuno "spacer", la coniugazione delle macromolecole della presente invenzione con altre strutture molecolari allo scopo di renderne specifico l'impiego. Ad esempio le macromolecole della presente invenzione possono essere coniugate con molecole in grado di accumularsi in modo specifico in tessuti ed organi o in grado di riconoscere strutture target e che quindi funzionano da molecole indirizzo. Esempi di tali molecole sono: ormoni, proteine, enzimi, anticorpi, antigeni, nucleotidi,polisaccaridi, zuccheri, lipidi, substrati enzimatici.
Alternativamente tramite tale/i funzione/i è possibile legare un'altra macromolecola della stessa classe oppure coniugare la stessa ad una struttura polifunzionale.
Detta invenzione si riferisce anche ad un processo per la preparazione di dette molecole come pure alle possibili utilizzazioni delle stesse.
Allo scopo di agevolare la comprensione dell'oggetto della presente invenzione verranno ora fomite alcune definizioni a cui si farà riferimento nel corso del testo:
Dendrinteri sono macromolecole costituite da una serie di catene ramificate,ciascuna delle quali detta "dendron",che partendo da un "core" centrale polivalente si propagano,concentricamente a questo, verso la periferia per strati o livelli di accrescimento successivi tramite opportune unità di ripetizione. Nel caso della presente invenzione possono essere previsti fino a 20 livelli di accrescimento.
Per "core" si intende il nucleo centrale della macromolecola,da cui dipartono, propagandosi a cascata, i "dendra". Il "core" è caratterizzato da una molteplicità r laddove r rappresenta il massimo numero di valenze dello stesso impiegabili per l'attacco dei "dendra".A titolo di esempio,un "core" tetravalente può originare una molecola dendrimerica caratterizzata da un massimo di quattro "dendra". Conseguentemente il "core" può derivare da un qualunque residuo organico polivalente alifatico, eterociclico, aromatico o eteroaromatico.
Per "dendron" si intende una delle strutture ramificate che partono dal "core" e la cui architettura è costituita da due "building blocks", rispettivamente indicati come unità di allungamento e unità di ramificazione, che si ripetono in modo sequenziale e che provocano l'allungamento della catena e la sua successiva ramificazione: Unità di allungamento più unità di ramificazione costituiscono una unità di ripetizione.
Per unità di allungamento si intende normalmente un residuo organico lineare di lunghezza e di composizione variabile. Nel caso della presente invenzione, dette unità di allungamento sono rappresentate da catene regolari a struttura poliossialchilica la cui lunghezza è costante per lo stesso livello di accrescimento ma può variare o meno da livello a livello.
Per unità o nodo di ramificazione si intende la struttura terminale di un’unità di ripetizione che consente all'unità stessa di propagarsi, nel livello di accrescimento successivo, in almeno due unità di ripetizione.Nel caso della presente invenzione, il nodo di ramificazione deriva da un residuo organico polivalente conprendente:
un gruppo funzionale (quale ad esempio alogeno, OH, NH2, SH, COOH o un derivato degli stessi) in grado di legarsi all'unità di allungamento dello stesso livello di accrescimento;
m residui reattivi (almeno due) che possono essere utilizzati per l'aggancio delle unità di ripetizione del livello di accrescimento successivo.
Nella Figura 1 viene schematizzata l'architettura di un esenpio di "dendron" con molteplicità di ramificazione uguale a 2, per semplicità limitato al terzo livello di accrescimento.
Nella Figura 2 viene schematizzata l'architettura di un esempio di "dendron" con molteplicità di ramificazione uguale a 3, limitato per semplicità al secohdo livello di accrescimento.
Nell'ultimo decennio macromolecole dendrimeriche (vedi ad esempio Adv. in Dendritic Macromolecules, Voi. 1, 1994, Jai Press, London; Voegtle F. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 1994, 33, 2413) hanno suscitato notevole interesse per le caratteristiche assai diverse da quelle dei comuni polimeri lineari o ramificati ottenuti per mezzo di processi di polimerizzazione che conducono a prodotti altamente polidispersi. I dendrimeri, invece, sono ottenuti attraverso un procedimento sintetico che permette un loro accrescimento progressivo e, conseguentemente, un preciso controllo della loro massa molecolare, dimensione e forma. Le molecole dendrimeriche, come è già stato precedentemente citato, sono caratterizzate dal possedere un nucleo centrale ("core") da cui si dipartano catene che si ramificano andando dal centro alla periferia in modo da occupare tutto lo spazio circostante. In questo modo si ottengono strutture ordinate e pluriramificate con numerosi gruppi funzionali sulla superficie esterna.
Uno degli utilizzi più comuni dei dendrimeri è quello come carrier di molecole d'interesse, in particolare farmaci e molecole impiegabili nell'imaging diagnostico. In questi casi è di particolare interesse "marcare" i prodotti di coniugazione con molecole che rendono l'impiego di questi derivati specifico. Un esempio è costituito dagli starburst coniugati legati ad anticorpi descritti da Tomalia et al. nel brevetto US 5,338,532. L'ottenimento di derivati di questo tipo avviene, tuttavia, tramite un processo non specifico che non garantisce la riproducibilità delle molecole così ottenute. Infatti, in genere viene indicato un range'di sostituzione (vedi ad esempio Platzek et al. US 5,364,614) più che un esatto numero di sostituzione. Inoltre, tali sostituzioni potrebbero di volta in volta avvenire su posizioni differenti dalla macromolecola dendrimerica.
Ad oggi la maggior parte dei dendrimeri viene ottenuta attraverso processi sintetici che garantiscono che l'accrescimento avvenga in modo completo e omogeneo per ogni livello di accrescimento in modo da originare molecole senza "difetti" di crescita in ciascun "dendron" (vedi ad esempio, Tomalia US 4,587,329). Abbiamo ora trovato, ed è l'oggetto della presente invenzione, un metodo per ottenere in modo selettivo una nuova classe di macromolecole ramificate di tipo dendrimerico, sostanzialmente composte da un nucleo centrale polivalente e da una serie di "dendra" a struttura poliossialchilica, e caratterizzata dal possedere almeno un residuo direttamente attaccato sul "core" o su un "dendron", che non partecipa all'accrescimento e quindi si differenzia da tutte le altre funzioni della macromolecola, introducendo così nella stessa un punto di dissimmetria. Risulta quindi possibile utilizzare questo/i residuo/i per coniugare la macromolecola ad esempio a molecole in grado di accumularsi in modo specifico in tessuti ed organi (molecole indirizzo) utilizzando, invece, le altre funzioni terminali della macromolecola per coniugare conposti che si vuole indirizzare verso i distretti prescelti. Esenpi di molecole indirizzo sono: ormoni, proteine, enzimi, anticorpi, antigeni, nucleotidi, polisaccaridi, zuccheri, lipidi, substrati enzimatici.
Esempi di composti da indirizzare: farmaci antitumorali, agenti per l'imaging diagnostico mediante tecniche radiografiche (raggi X), di risonanza magnetica nucleare,di scintigrafia,di ecografia.
Alternativamente tale/i residuo/i possono essere utilizzati per la preparazione di altre strutture con obiettivi diversi.
Oggetto della presente invenzione sono le macromolecole di formula generale (I)
in cui:
C è un "core" organico polivalente,con molteplicità di ramificazione r, laddove
r è un intero variabile fra 2 e 10,
v è un intero variabile fra 1 e r,
z è un intero variabile fra 0 e r-1,laddove v+z = r,
P è una catena poliossietilenica o poliossipropilenica di formula
in cui n è un intero variabile fra 0 e 25,
S è un gruppo funzionale, in forma libera o protetta, disponibile per la coniugazione della macromolecola di formula I con altre opportune strutture molecolari allo scopo di renderne specifico l'impiego, D è un "dendron" formato dall'insieme di unità di ripetizione, sequenzialmente collegate,di struttura
-P-B-
in cui
P è una unità di allungamento ed è definito come in precedenza e B è un nodo' di ramificazione ed è un residuo alifatico polivalente,con molteplicità di ramificazione m, laddove
m è un numero intero variabile tra 2 e 5, che può variare per ogni livello di accrescimento della macromolecola,
e in cui le unità terminali di detto "dendron" corrispondono a residui di struttura
-P-B-T ,
in cui
T è H, oppure un residuo funzionale di tipo idrossilico, tiolico, amminico, carbossilico, aldeidico, in cui detto gruppo è in forma libera, indissociata o dissociata, oppure protetta, come acetale, chetale, estere, etere in particolare piraniletere, tioestere, tioetere, carbammato, ammide, immide ciclica oppure T è selezionato tra uno dei gruppi alogeno, nitrile, mesile, tosile, tresile, trifluorometansulfonile,
P e B sono definiti come in precedenza, oppure B può anche essere un legame semplice, nel qual caso dette unità terminali del "dendron" corrispondono a residui di struttura
-P-T
in cui P e T sono definiti come in precedenza,
con la condizione però che quando z=0 allora in almeno uno dei "dendra" D, almeno una delle unità di ripetizione -P-B- in uno qualunque dei livelli di accrescimento è sostituita da un residuo -P-S, in cui D, P, B, e S sono definiti come in precedenza.
Sono, inoltre, oggetto della presente invenzione tutte le forme di ossidazione e riduzione delle unità P-S.
Sono pure oggetto dell'invenzione i coniugati covalenti di dette macromolecole di formula (I) con altre opportune strutture, realizzati tramite il gruppo funzionale S. A titolo di esempio, nella Figura 3 viene schematizzata la struttura di un dendrimero secondo l'invenzione nel caso in cui z 10,e limitato al terzo livello di accrescimento.
Analogamente nella Figura 4 viene schematizzata la struttura di un dendrimero secondo l'invenzione nel caso in cui z = 0, e limitato sii secondo livello di accrescimento.
Esempi di "core" preferiti sono uno qualunque dei seguenti residui polivalenti:
dove x è un numero intero che varia da 0 a 5,
Eserrpi di gruppi S particolarmente preferiti sono OH, SH, NH2/ CHO COOH e loro sali e in cui tali grippi sono in forma libera o protetta come acetali, chetali, esteri, eteri, in particolare metiltiometileteri 0 2-metossietossimetiletari o tetraidrotiofuranileteri, tioesteri, tioeteri, carbammati,ammidi, immidi cicliche oppure S è selezionato tra 1 grippi CN,OTs,OSO2CH3,OSO2CHCF3,OSO2CF3.
Molecole che possono essere coniugate ai dendrimeri dell'invenzione tramite la funzione S sono quelle in grado di accumularsi in modo specifico in tessuti ed organi o in grado di riconoscere strutture target e che quindi funzionano da molecole indirizzo. Esempi di tali molecole sono: ormoni, proteine, enzimi, anticorpi, antigeni, nucleotidi,polisaccaridi, zuccheri, lipidi,substrati enzimatici.
Altre molecole preferite che possono essere coniugate ai dendrimeri della presente invenzione, eventualmente tramite un opportuno spacer sono quelle di formula (I).
Altrettanto preferiti sono composti in cui le molecole della presente invenzione sono coniugate attraverso un opportuno spacer ad una struttura polifunzionale quale ad esempio un polimero, un poliamminoacido,una poliammina,una polilisina.
Macromolecole particolarmente preferite sono risultate essere quelle in cui:
z = 1
v = 3
il "core" C è un residuo neopentilico di formula:
C(CH2)4
ogni livello di accrescimento escluso l’ultimo, è costituito da residui di formula
in cui n è variabile fra 0 e 15,con la condizione che in almeno un livello di accrescimento n sia diverso da 0,
B' è un nodo di ramificazione, avente molteplicità di ramificazione 2 o 3,di formula:
in cui q è un intero variabile fra 0 e 4,e in cui
l'ultimo livello di accrescimento è costituito da residui di formula:
in cui T è definito come in precedenza e B' può anche essere un legame semplice nel qual caso detto ultimo livello di accrescimento corrisponde a
Altrettanto preferite sono risultate le macromolecole in cui
z = 0
v = 4
il "core" C è un residuo neqpentilico di formula:
3 "dendra" D sono costituiti da unità di ripetizione di struttura
e da unità di ripetizioni terminali di struttura
in cui Ρ',B'e T sono definiti come in precedenza,
un "dendron" D comprende almeno un residuo
in cui Ρ'e S sono definiti come in precedenza.
Un ulteriore elenco di composti preferiti secondo l'invenzione è
rappresentato da quelli appartenenti alle seguenti classi:
I composti oggetto della presente invenzione possono essere ottenuti tramite 'sequenze sintetiche che si differenziano a seconda della classe di derivati desiderata. Uno dei processi preferiti per ottenere detti composti consiste sostanzialmente nei seguenti passaggi: a) reazione delle funzioni reattive del "core" con le unità di allungamento poliossialchiliche, in cui dette catene poliossialchiliche hanno una estremità funzionalizzata con gruppi reattivi in grado di reagire con il "core", e hanno il o i gn3⁄4>pi terminali delle estremità opposta opportunamente protetti, in condizioni tali che almeno uno dei gruppi reattivi del "core" non partecipi all'allungamento;
b) blocco dei gruppi che non hanno partecipato all'allungamento con un'opportuna modifica o protezione;
c) deprotezione selettiva dei gruppi terminali delle catene poliossialchiliche, e reazione degli stessi, come tali o previa attivazione, con un grippo reattivo di una unità di ramificazione in cui le funzioni terminali di detta unità sono opportunamente protette;
d) deprotezione selettiva di dette funzioni e successiva reazione con le unità poliossialchiliche del livello di accrescimento successivo; e) ripetizione in successione dei passaggi c)ed)sino all'ottenimento della macromolecola desiderata;
f) deprotezione ed eventuale successiva funzionalizzazione del/dei grippi al punto b).
Un altro dei processi preferiti consiste nei seguenti passaggi: a) reazione di tutte le funzioni reattive del "core" con le unità di allungamento ' poliossialchiliche, in cui dette catene poliossialchiliche hanno una estremità funzionaiizzata con gruppi reattivi in grado di reagire con il "core", e hanno il o i grippi terminali delle estremità opposta opportunamente protetti;
b) deprotezione dei grippi terminali delle catene poliossialchiliche,e reazione degli stessi, cane tali o previa attivazione,con un gruppo reattivo di una unità di ramificazione in cui le funzioni terminali di detta unità sono opportunamente protette;
c) deprotezione di dette funzioni e successiva reazione con le unità poliossialchiliche del livello di accrescimento successivo;
d) ripetizione in successione dei passaggi b)e c)sino all'ottenimento della macromolecola desiderata,con la condizione che almeno uno dei gruppi terminali dell'unità di allungamento o dell'unità di ramificazione a un qualunque livello di accrescimento non partecipi all'accrescimento e sia eventualmente opportunamente bloccato tramite modifica/protezione;
e) deprotezione ed eventuale successiva funzionalizzazione del/dei grippi che non hanno partecipato all'accrescimento.
I gruppi che non partecipano all'accrescimento della molecola possono poi essere deprotetti e successivamente modificati o funzionalizzati (ad es., con opportune molecole indirizzo) utilizzando metodi di sintesi comunemente noti in letteratura.
A titolo esplicativo, i seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per ottenere alcuni dei composti oggetto della presente invenzione.
Esenpio 1
3,4-diidro-2H-pirano (0,6 mol) è gocciolato lentamente nel cloroalcol (0,5 mol) (vedasi Tabella I) sotto agitazione magnetica. La temperatura interna della reazione raggiunge i 100-150’C. Sviluppata l'esotermicità si lascia la miscela a temperatura ambiente per due ore sotto agitazione. Il grezzo di reazione si distilla sotto vuoto e si ottiene il prodotto come olio incolore.
Il prodotto ottenuto è indicato come
mol).La soluzione è scaldata a 65"C per 1 ora sotto vigorosa agitazione in atmosfera di N2. Si aggiungono il cloroossietilenpiranile (0,27 mol), ottenuto secondo la metodica dell'Esempio 1, tetrabutilammonio bromuro (0,018 mol) e si lascia reagire per 144 ore a 65C. Si raffredda, si diluisce con 3⁄40 e si estrae con dietiletere. Le fasi organiche sono riunite, lavate con HjO, anidrificate su Na2SO4 e concentrate sotto vuoto.11 grezzo di reazione è sottoposto a distillazione frazionata e e quindi purificato per cromatografia su colonna.Con questa metodica si è ottenuto il prodotto
B1 1,15-di(ossan-2-il-ossi)-8-idrossimetil-8-[7-(ossan-2-il-ossi)-2,5-diossaeptil]-3,6,10,13-tetraossapentadecano (C32H60O13)
La resa di reazione e i prodotti di partenza sono elencati in
L'alcol ramificato di partenza (vedasi Tabella III) (0,0073 mol), ottenuto secondo 'la metodica descritta nella domanda di brevetto MI94A000512, viene solubilizzato in NaOH 19,06 M (0,88 mol) sotto atmosfera inerte di N2. Si porta la temperatura a 65eC e si lascia reagire per 1 ora a tale temperatura sotto vigorosa agitazione. Si aggiungono, quindi, tetrabutilamroonioidrogenosolfato (0,0029 mol) e il cloroossietilenpiranilderivato All (0,131 mol), ottenuto secondo la metodica dell'Esempio 1, e si lascia reagire a 65*C per 8 giorni. Si raffredda a temperatura ambiente, si diluisce con H20 e si estrae con CH2C12.Le fasi organiche sono riunite, anidrificate su Na2S04, filtrate ed evaporate a secchezza. Il grezzo di reazione è purificato su colonna di gel di silice.Con questa metodica si è ottenuto
La resa di reazione e i prodotti di partenza sono elencati in
L'analisi elementare, gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR e massa sono in accordo con la struttura proposta.
Risultati simili sono stati ottenuti quando sono stati utilizzati come cloropiranil derivati i seguenti prodotti: ClCl^Ci^O-piranile (AI)
Utilizzando la procedura descritta nell'Esempio 3, mantenendo analoghi i rapporti molari tra alcol di partenza, ottenuto secondo la metodica descritta nella domanda di brevetto MI94A000512, e agente alchilante, ottenuto secondo la metodica dell'Esempio 1, sono stati preparati i derivati di classe IV e V secondo i seguenti schemi di reazione:
Esenpio 5
Preparazione di macromolecole asimmetriche con "core" aromatico Utilizzando di volta in volta una delle procedure sintetiche descritte negli Esempi 2 e 3,dipendentemente dal prodotto, e mantenendo analoghi i rapporti molari dei reagenti, vengono preparati i derivati con "core" aromatico di classe VI e VII.
Esenpio 6
Preparazione di macromolecole asimmetriche di classe III
Il prodotto di classe III con n=2 è stato preparato mediante reazione di catalisi per trasferimento di fase secondo il seguente schema:
e utilizzando tetrabutilammonio idrogenosolfato come catalizzatore .
Alternativamente lo stesso prodotto è stato ottenuto secondo il seguente schema:
I prodotti di partenza sono stati ottenuti secondo la metodica descritta nella domanda di brevetto MIA94000512.
Il corrispondente polialcol è stato ottenuto per idrolisi in MeOH. Esempio 7
Funzionalizzazione dell'ossidrile_ libero d:L composti con 11 catene poliossietileniche opportunamente protette
Il prodotto di partenza (vedasi Tabella IV) (0,0007 mol), ottenuto secondo la metodica descritta nell'Esempio 3, è sciolto in CH2Cl2 (5 mL),si addiziona trietilammina (0,00105 mol) e si porta la temperatura interna a -10"C quindi si aggiunge il solfonilcloruro desiderato (vedasi Tabella IV) (0,00077 mol), si lascia reagire per 3 h a -10<°>C e quindi 14 h t t bi t i i t t i til i
L'analisi elementare, gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR e massa sono in accordo con la struttura proposta.
La stessa procedura può essere utilizzata per funzionalizzare gruppi ossidrilici di altri prodotti appartenenti alle classi descritte nella presente invenzione.
Esempio 8
Ossidazione dell'ossidrile libero di macromolecole asimmetriche con catene poliossietileniche opportunamente protette
L'alcol di partenza (0,001 mol), ottenuto secondo la metodica descritta nell'Esempio 2, sciolto in CH2CI2 viene gocciolato ad una soluzione di piridinioclorocromato in CH 2cl2· Si lascia reagire a temperatura ambiente fino a completa ossidazione.
Dopo purificazione si ottiene il seguente prodotto
La stessa procedura viene utilizzata per ossidare gruppi -ΟΗ2ΟΗ degli altri prodotti appartenenti alle classi descritte nella presente invenzione.

Claims (22)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Macromolecole di formula generale (I) C[D]V[P-S]Z (I), in cui: C è un "core" organico polivalente, con molteplicità di ramificazione r laddove r è un intero variabile fra 2 e 10, v è un intero variabile fra 1 e r, z è un intero variabile fra 0 e r-1, laddove v+z - r, P è una catena poliossietilenica o poliossipropilenica di formula in cui n è un intero variabile fra 0 e 25, S è un gruppo funzionale,in forma libera o protetta, disponibile per 1'aggancio/attacco della macromolecola ad un'altra "struttura", D è un "dendron" formato dall’insieme di unità di ripetizione, sequenzialmente collegate,di struttura -P-B- in cui P è definito come in precedenza e B è un residuo alifatico polivalente, con molteplicità di ramificazione m, laddove m è un numero intero variabile tra 2 e 5, che può essere diverso per ogni livello di accrescimento della macromolecola, e in cui le unità di ripetizioni terminali corrispondono a residui di struttura -P-B-T , in cui T è un gruppo terminale che può essere H,eppure un residuo funzionale di tipo idrossilico, amminico, tiolico, tosilico, mesilico, tresilico, trifluorometansolfonico, alogeno, aldeidico, carbossilico, ammidico, essendo detto gruppo terminale in forma libera, indissociata o dissociata,eppure protetta e P e B sono definiti come in precedenza,oppure B può anche essere un legame semplice, nel qual caso dette unità di ripetizione terminali corrispondono a residui di struttura -P-T in cui P e T sono definiti come in precedenza, con la condizione che quando z=0 allora in almeno uno dei "dendra" D, almeno una delle unità di ripetizione -P-B- è sostituita da un residuo -P-S, in cui D, P,B, e S sono definiti come in precedenza, come pure i coniugati covalenti di dette macromolecole di formula (I) con altre strutture,realizzati tramite S.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui il "core" C è il nucleo centrale derivante da un composto organico polivalente alifatico a catena aperta, ramificata o no, oppure aliciclico o eterociclico, aromatico o etero aromatico.
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 2 in cui detto "core" C è uno qualunque dei seguenti residui polivalenti:
  4. 4. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui S è selezionato tra i seguenti gruppi:OH,SH, NH2,CHO,COOH in cui tali gruppi sono in forma libera o protetta come acetali, chetali, esteri, eteri in particolare metiltiometileteri o 2-metossietossimetileteri o tetraidrotiofuranileteri,tioesteri, tioeteri, carbaramati, ammidi, immidi cicliche oppure S è selezionato tra i seguenti gruppi CN,OTs,OSO2CH3,OSO2CH2CF3,OSO2CF3.
  5. 5. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui B è un nodo di ramificazione e corrisponde a un residuo alifatico polivalente conprendente m gruppi funzionali adatti all'aggancio delle successive unità di ripetizione, laddove m è definito come in precedenza.
  6. 6. Conposti secondo la rivendicazione 1 in cui la lunghezza delle catene poliossietileniche/poliossipropileniche è la stessa per lo stesso livello di accrescimento della macromolecola e può essere diversa o meno per differenti livelli di accrescimento.
  7. 7. Composti secondo la rivendicazione 1 coniugati covalentemente tramite S a una molecola indirizzo.
  8. 8. Composti secondo la rivendicazione 7 in cui detta molecola indirizzo è: una proteina, un anticorpo,un anticorpo monoclonale, un peptide, un nucleotide, un ligando recettoriale, un frammento anticorpale, un substrato enzimatico.
  9. 9. Conposti secondo la rivendicazione 1 coniugati covalentemente tramite S ed eventualmente attraverso un opportuno spacer a una seconda molecola di formula (I).
  10. 10. Composti secondo la rivendicazione 1 coniugati covalentemente tramite S ed eventualmente attraverso un opportuno spacer a una struttura polifunzionale quale, un polimero, un poliamminoacido, una polilisina,una poliammina.
  11. 11. Macromolecole secondo la rivendicazione 1, in cui: z = 1 v = 3 il "core" C è un residuo neopentilico di formula: C(CH2)24- ogni livello di accrescimento escluso l'ultimo, è costituito da residui di formula -P'-B'- in cui P' è un residuo poliossietilenico di formula: in cui n è variabile fra 0 e 15, con la condizione che in almeno un livello di accrescimento n sia diverso da 0, B' è un nodo di ramificazione,avente molteplicità di ramificazione 2 o 3, di formula: in cui q è un intero variabile fra 0 e 4,e in cui l'ultimo livello di accrescimento è costituito da residui di formula: in cui T è definito come in precedenza e B<1 >può anche essere un legame semplice nel qual caso detto ultimo livello di accrescimento corrisponde a
  12. 12. Macromolecole secondo la rivendicazione 1, in cui: - z = 0 v = 4 il "core" C è un residuo neopentilico di formula: C(CH2)4-, 3 "dendra" D sono costituiti da unità di ripetizione di struttura -P'-B' e da unità di ripetizioni terminali di struttura in cui Ρ',<' >B' e T sono definiti come in precedenza alla rivendicazione 11, un "dendron" D comprendente almeno un residuo -P' -S in cui Ρ'e S sono definiti come in precedenza.
  13. 13. Macromolecole secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti selezionate tra le seguenti classi di composti:
  14. 14. Processo per la preparazione di macromolecole dendrimeriche asimmetriche secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 13, caratterizzato dai seguenti passaggi sintetici: a) reazione delle funzioni reattive del "core" con le unità di allungamento poliossialchiliche, in cui dette catene poliossialchiliche hanno una estremità funzionalizzata con gruppi reattivi in grado di reagire con il "core", e hanno il o i gruppi terminali delle estremità opposta opportunamente protetti, in condizioni tali che almeno uno dei gruppi reattivi del "core" non partecipi all'allungamento; b) blocco dei gruppi che non hanno partecipato all'allungamento con un'opportuna modifica o protezione; c) deprotezione selettiva dei gruppi terminali delle catene poliossialchiliche, e reazione degli stessi, come tali o previa attivazione,con un gruppo reattivo di una unità di ramificazione in cui le funzioni terminali di detta unità sono opportunamente protette; d) deprotezione selettiva di dette funzioni e successiva reazione con le unità poliossialchiliche del livello di accrescimento successivo; e) ripetizione in successione dei passaggi c)e d)sino all'ottenimento della macromolecola desiderata; f) deprotezione ed eventuale successiva funzionalizzazione del/dei gruppi al punto b).
  15. 15. Processo per la preparazione di macromolecole dendrimeriche asimmetriche secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 13, caratterizzato dai seguenti passaggi sintetici: a) reazione di tutte le funzioni reattive del "core" con le unità di allungamento poliossialchiliche, in cui dette catene poliossialchiliche hanno una estremità funzionalizzata con gruppi reattivi in grado di reagire con il "core", e hanno il o i gruppi terminali delle estremità opposta opportunamente protetti; b) deprotezione dei gruppi terminali delle catene poliossialchiliche,e reazione degli stessi,come tali o previa attivazione,con un gruppo reattivo di una unità di ramificazione in cui le funzioni terminali di detta unità sono opportunamente protette; c) deprotezione di dette funzioni e successiva reazione con le unità poliossialchiliche del livello di accrescimento successivo; d) ripetizione in successione dei passaggi b)e c)sino all'ottenimento della macromolecola desiderata,con la condizione che almeno uno dei gruppi terminali dell'unità di allungamento o dell’unità di ramificazione a un qualunque livello di accrescimento non partecipi all'accrescimento e sia eventualmente opportunamente bloccato tramite modifica/protezione; e) deprotezione ed eventuale successiva funzionalizzazione del/dei gruppi che non hanno partecipato all'accrescimento.
  16. 16. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di farmaci selettivi per organi e/o tessuti.
  17. 17. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di mezzi di contrasto per imaging diagnostico organo e/o tessuto selettivi.
  18. 18. Uso dei conposti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di formulazioni farmaceutiche/diagnostiche organo o tessuto selettive per impiego in medicina nucleare.
  19. 19. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 come trasportatori di farmaci, essendo detti farmaci coniugati o inglobati in essi.
  20. 20. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 come trasportatori di agenti di contrasto per imaging diagnostico.
  21. 21. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 in radiologia come veicolanti di specie metalliche radioattive.
  22. 22. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di conposizioni farmaceutiche a rilascio controllato del principio attivo.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1277596B1 (it) * 1995-09-15 1997-11-11 Bracco Spa Composti macromolecolari di tipo dendrimerico
US5962423A (en) * 1998-08-07 1999-10-05 The Governors Of The University Of Alberta Treatment of bacterial dysentery
US6310043B1 (en) 1998-08-07 2001-10-30 Governors Of The University Of Alberta Treatment of bacterial infections
WO2000026267A1 (en) * 1998-11-05 2000-05-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois BRANCHED AND HYPERBRANCHED POLYETHERIMIDES FROM STABLE A1Bn, AB, AA, AND BB MONOMERS; AM ENDCAPPING AGENTS
US6395804B1 (en) 1998-12-18 2002-05-28 3M Innovative Properties Company Polyelectrolyte dispersants for hydrophobic particles in water-based systems
US6262207B1 (en) 1998-12-18 2001-07-17 3M Innovative Properties Company ABN dispersants for hydrophobic particles in water-based systems
US6258896B1 (en) 1998-12-18 2001-07-10 3M Innovative Properties Company Dendritic polymer dispersants for hydrophobic particles in water-based systems
KR20020057946A (ko) 1999-07-29 2002-07-12 로퍼, 랜달 비. 다부위 결합을 통해 멀티머 영상제를 표적화하는 방법
ATE522563T1 (de) * 1999-12-24 2011-09-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Verzweigte polyalkylenglykole
JP4680351B2 (ja) * 2000-07-05 2011-05-11 日本曹達株式会社 スターポリマー
US6630578B2 (en) * 2000-11-24 2003-10-07 Communications Research Laboratory, Independent Administrative Institution Thioether derivatives, their method for production and use
US7291713B2 (en) 2001-01-30 2007-11-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Branched polyalkylene glycols
TWI221406B (en) 2001-07-30 2004-10-01 Epix Medical Inc Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system
DE10318584A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Basf Ag Hochverzweigte polymere Stabilisatoren
KR100612079B1 (ko) * 2003-10-09 2006-08-11 주식회사 엘지화학 방사형 다분지 고분자 및 이를 이용한 다공성 막
PL1737899T3 (pl) * 2004-04-20 2016-01-29 Dendritic Nanotechnologies Inc Polimery dendrytyczne o ulepszonej amplifikacji i wewnętrznych grupach funkcyjnych
US7985424B2 (en) 2004-04-20 2011-07-26 Dendritic Nanotechnologies Inc. Dendritic polymers with enhanced amplification and interior functionality
EP2325236A1 (en) * 2005-04-20 2011-05-25 Dendritic Nanotechnologies Inc. Dendritic polymers with enhanced amplification and interior functionality
WO2009036368A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Nitto Denko Corporation Drug carriers
EP2133064A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-16 3M Innovative Properties Company Initiator system containing a diarylalkylamine derivate, hardenable composition and use thereof
US8841382B2 (en) * 2010-09-01 2014-09-23 Basf Se Hyperbranched polyethers/dendrimers for solubilzation of sparingly soluble active ingredients

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4568737A (en) * 1983-01-07 1986-02-04 The Dow Chemical Company Dense star polymers and dendrimers
US4507466A (en) * 1983-01-07 1985-03-26 The Dow Chemical Corporation Dense star polymers having core, core branches, terminal groups
US4737550A (en) * 1983-01-07 1988-04-12 The Dow Chemical Company Bridged dense star polymers
US4587329A (en) * 1984-08-17 1986-05-06 The Dow Chemical Company Dense star polymers having two dimensional molecular diameter
US4694064A (en) * 1986-02-28 1987-09-15 The Dow Chemical Company Rod-shaped dendrimer
US4857599A (en) * 1988-02-08 1989-08-15 The Dow Chemical Company Modified dense star polymers
US5041516A (en) * 1989-06-21 1991-08-20 Cornell Research Foundation, Inc. Dendritic molecules and method of production
US5530092A (en) * 1992-01-13 1996-06-25 Dsm N.V. Dendritic macromolecule and the preparation thereof
IT1270994B (it) * 1994-03-18 1997-05-26 Bracco Spa Macromolecole ramificate a struttura poliossialchilica e loro usi
IT1277596B1 (it) * 1995-09-15 1997-11-11 Bracco Spa Composti macromolecolari di tipo dendrimerico

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