ITMI942319A1 - Nuovi derivati dell'acido kojico - Google Patents
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Abstract
Sono qui descritti nuovi derivati dell'acido kojico rappresentati dalla seguente formula (I): (FORMULA I) in cui R1 è un atomo di idrogeno o un gruppo idrossile; e R2 è un gruppo idrossile, aventi una notevole attività di inibizione della tirosinasi, che è interessata alla formazione di melanina.I composti della presente invenzione presentano attività di inibizione della tirosinasi e di decontaminazione dai radicali più forti, ed hanno scarsi effetti collaterali sulla pelle umana.
Description
DESCRIZIONE
dell'invenzione industriale del titolo:
"NUOVI DERIVATI DELL'ACIDO KOJICO"
STATO DELLA TECNICA
1. Campo dell'invenzione
La presente invenzione è relativa a nuovi derivati dell'acido kojico, e più in particolare è relativa a nuovi derivati dell'acido kojico sostituiti da acido 2-mono- o di-idrossibenzoico aventi una notevole attività di sbiancamento della pelle .
2. Descrizione della tecnica anteriore
L'acido kojico, che si ottiene dalla coltura di Aspergillus . ha un'attività di forte inibizione dell’azione della tirosinasi, un enzima interessato alla formazione di melanina, che è un fattore fondamentale nella determinazione del colore della pelle umana. E' stato segnalato che gli acidi kojici inibiscono l'attività della tirosinasi formando un chelato con lo ione di rame nella tirosinasi attraverso i gruppi 5-idrossile e 4-carbonile. Basandosi su tale attività di inibizione della tirosinasi dell’acido kojico, sono stati proposti una notevole quantità di composti cosmetici, contenenti acido kojico come ingrediente attivo (vedere i documenti JP 56-18569B, JP 53-3538A, JP 61-10447A, e JP 62-059084A). Inoltre, i documenti JP 54-92632A, JP 56-77272A, JP 58-22152A, JP 60-7961B e JP 60-9722A descrivono metodi per migliorare le caratteristiche dell'acido kojico, quali stabilità all’immagazzinaggio, compatibilità, solubilità e simili, e di vari derivati dell'acido kojico come gli esteri di acido mono- e di-grasso kojico, aventi una miglior attività di inibizione della tirosinasi. Inoltre, i documenti JP 2-14508A, JP 4-145096A, JP 4-187618A e JP 5-39298A propongono vari derivati dell'acido kojico aventi una notevole attività di inibizione della tirosinasi, quali gli eteri kojici, gli acidi kojici glucosilati e gli acidi kojici di amminoacidi ammino-protetti . Inoltre, i documenti JP 62-3820B, JP 64-83008A, JP 1-121205A e JP 2-028105A descrivono composti che contengono vari additivi allo scopo di migliorare la solubilità dell'acido kojico e di aumentare l'attività di sbiancamento della pelle.
I presenti inventori hanno effettuato ricerche estese per sviluppare nuovi derivati dell'acido kojico aventi una miglior attività di inibizione della tirosinasi, e che presentano inoltre un minor effetto collaterale rispetto alla pelle umana. Come risultato, abbiamo trovato che i derivati dell'acido kojico il cui gruppo 2-idrossimetile è sostituito con acido mono- o di-idrossibenzoico presentano un'attività superiore di inibizione sulla tirosinasi. In particolare, l'acido kojico 2-diidrossibenzoilico presenta un'eccellente attività di decontaminazione dei radicali, che è noto che generano l'invecchiamento della pelle, ed un minor effetto collaterale rispetto alla pelle.
RIEPILOGO DELL'INVENZIONE
Pertanto, uno scopo dell'invenzione è quello di fornire nuovi derivati dell' acido kojico aventi la seguente formula (I):
in cui, R1 è un atomo di idrogeno o un gruppo idrossile; ed R2 è un gruppo idrossile.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
I derivati dell'acido kojico (I) della presente invenzione possono essere preparati tramite il processo illustrato nel seguente schema di reazione:
in cui R1 ed R2 hanno significato identico a quello sopra definito.
I composti della formula (IV) possono comprendere, per esempio, i sali di sodio dell'acido 2-idrossibenzoico, dell'acido 3-idrossibenzoico, dell'acido 4-idrossibenzoico, dell'acido 2,3- diidrossibenzoico, dell'acido 2,4-diidrossibenzoico, e dell'acido 3,4-diidrossibenzoico .
I composti della formula (I) possono comprendere, ma non sono limitati a,
I nuovi derivati dell'acido kojico della formula (I) secondo la presente invenzione possono essere preparati, come illustrato nel suddetto schema di reazione, facendo reagire l'acido kojico della formula (II) con cloruro di tionile (S0C12) in un solvente quale cloroformio per fornire 2-clorometil-5-idrossi-4H-piran-4-one ( "Acido clorokojico" ) della formula (III) e facendo reagire il composto della formula (IV)· con l'acido clorokojico in un solvente quale N,N-dimetilformammide per fornire il presente composto (I) .
II composto della formula (I) secondo la presente invenzione è di un derivato dell'acido kojico in cui il gruppo 2-idrossimetìle è sostituito da acidi idrossibenzoici e presenta un'attività da 5 a 20 volte maggiore di quella dei derivati noti dell'acido kojico in termini di IC^Q (Concentrazione dell'acido kojico per inibire l'attività degli enzimi del 50%) (vedere il successivo Esempio Sperimentale 1). In particolare, gli acidi kojici sostituiti nella posizione 2 con acido diidrossibenzoico o acido 3,4-diidrossibenzoico sono in grado' di inibire notevolmente la tirosinasi così come di decontaminare efficacemente i radicali dannosi.
In generale, è noto che i radicali formatisi nel corpo vivente generano l'invecchiamento della pelle ed un decontaminante dai radicali può ritardare l'invecchiamento della pelle (Japan Fragrance Journal, giugno 1990, pp. 39-46). Come decontaminanti dai radicali dannosi nel corpo vivente, sono noti la vitamina E (tocoferolo), l'idrochinone, la superossido dismutasi (SOD) e simili. Gli acidi kojici sostituiti da acido 2-diidrossibenzoico (I) presentano un'attività equivalente a quella di tali decontaminanti (vedere Esempio Sperimentale 2).
Inoltre, è stato confermato che i presenti composti (I) hanno uno scarso effetto collaterale sulla pelle umana tramite un esperimento di sicurezza della pelle (Esempio Sperimentale 3).
Di conseguenza, i presenti composti (I) possono essere incorporati in composti cosmetici o medicamenti dermatici topici allo scopo di sbiancare la pelle, impedendo l'abbronzatuira della pelle o la pigmentazione.
La presente invenzione verrà illustrata qui di seguito in maggior dettaglio tramite Esempi non limitativi. Gli Esempi da 1 a 6 illustrano la preparazione e l'identificazione dei composti (I); l'Esempio Sperimentale 1 confronta l'attività di inibizione della tirosinasi dei composti (I) e dell'acido kojico; l'Esempio Sperimentale 2 confronta l'attività di decontaminazione dai radicali dei composti (I) e degli antiossidanti convenzionali; e l'Esempio Sperimentale 3 illustra una prova di sicurezza della pelle dei composti (I).
Il metodo di preparazione del composto intermedio (II) è illustrato nell'Esempio di Riferimento .
Esempio di Riferimento: Preparazione del 2-clorometil-5-idrossi-4H-piran-4-one_ ( "Acido cloroko-jico")
50g (351,8 mmol) di acido kojico sono stati sciolti in 250 mi di N,N-dimetilformammide . La soluzione risultante è stata raffreddata in un bagno di ghiaccio di 10 °C e 30 mi (411,3 mmoli) di cloruro di tionile sono stati aggiunti ad essa goccia a goccia. La miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore e sono stati aggiunti 2000 mi di acqua ghiacciata. I precipitati sono stati filtrati e sciolti in 1000 mi di' etilacetato. Il prodotto di reazione è stato essiccato con solfato di magnesio, scolorito con carbone attivo e filtrato. Il filtrato è stato concentrato e si è aggiunto esano per fornire cristalli, che sono stati quindi essiccati sotto vuoto per fornire 37,5g (66,83%) dell'acido clorokojico desiderato in forma solida gialla, mp. : 165-166 °C
TLC (in esano : etilacetato = 1:2) Rf = 0,5 Esempio 1: Preparazione di 2-(4-idrossibenzoil )ossimetil-5-idrossi-4H-piran-4-one l,39g (10,1 mmoli) di acido 4-idrossibenzoico e 0,4g (10,1 mmoli) di idrossido di sodio sono stati sciolti in 40 mi di metanolo. I residui ottenuti dopo la distillazione del metanolo sono stati sciolti in 70 mi di N,N-dimetilf ormammide e l,46g (9,1 mmoli) di acido clorokojico preparato nell'Esempio di Riferimento sono stati aggiunti ad essi. La miscela risultante è stata riscaldata tramite agitazione per 2 ore in un bagno d'olio di 110 °C. Dopo aver distillato il solvente, il residuo è stato sciolto in 300 mi di etilacetato. La soluzione di etilacetato è stata lavata con il 5% di acido clorico ed acqua distillata, essiccata con solfato di magnesio, scolorita con carbone attivo e filtrata. Il filtrato è stato concentrato per fornire l,64g (68,7%) di 2-(4-idrossibenzoil )ossimetil-5-idrossi-4H-piran-4-one in forma solida.
mp. : 203-205 °C (Decomposizione)
TLC (in acido acetico : etere etilico = 25:1) Rf = 0,62
Esempio 2: Preparazione di 2- (2-idrossibenzoil )ossimetil-5-idrossi-4H-piran-4-one lg (6,2 mmoli) di salicilato di sodio e 0,9g (15,6 mmoli) di acido clorokojico sono stati sciolti in 70 mi di N, N-dimetilformammide . La soluzione risultante è stata riscaldata tramite agitazione per 2 ore in un bagno d'olio di 110 °C.
Dopo aver distillato il solvente, il residuo è stato sciolto in 300 mi di etilacetato. La soluzione di etilacetato è stata lavata con il 5% di acido clorico ed acqua distillata, essiccata con solfato di magnesio, scolorita con carbone attivo e filtrata. Il filtrato è stato concentrato per fornire 0,85g (58%) di 2-(2-idrossibenzoil )ossimetil-5-idrossi-4H-piran-4-one in forma solida,
mp. : 109-200 °C
TLC (in etere etilico : acido acetico = 25:1) Rf = 0, 6
Esempio 3: Preparazione di 2- (3-idrossibenzoil )ossimetil-5-idrossi-4H-piran-4-one Seguendo la procedura dell'Esempio 1 impiegando l,39g (10,1 mmoli) di acido 3-idross ibenzoico , 0,4g (10,1 mmoli) di idrossido di sodio e l,46g (9,1 mmoli) di acido clorokojico, si sono ottenuti l,31g (55,1%) di 2-(3-idrossibenzoil )ossimetil-5-idrossi- 4H-piran-4-one
in forma solida.
mp. : 200-201 °C
TLC (in etere etilico : acido acetico = 25:1) Rf = 0,65
Esempio 4: Preparazione di 2-(3,4-diidrossibenzoil )ossimetil-5-idrossi-4H-piran-4-one Seguendo la procedura dell'Esempio 1 impiegando 4,22g (27,4 mmoli) di acido 3,4-diidrossibenzoico, l,lg (27,5 mmoli) di idrossido di sodio e 4g (24,9 mmoli) di acido clorokojico, si sono ottenuti 3,0g (43,3%) di 2- (3,4-diidrossibenzoil )ossimetil-5- idrossi-4H-piran-4-one in forma solida,
mp. : 226-228 “C (Decomposizione)
TLC (in esano : etere etilico = 1:2) Rf = 0,27
Esempio 5: Preparazione di 2~(2 3 diidrossibenzoil )ossimetil-5-idrossi-4H-piran-4-one Seguendo la procedura dell'Esempio 1 impiegando l,0g (6,5 mmoli) di acido 2,3-diidrossibenzoico, 0,26g (8,5 mmoli) di idrossido di sodio e 0,92g (7,6 mmoli) di acido clorokojico, si sono ottenuti 0,8g (50,2%) di 2-(2,3-diidrossibenzoil )ossimetil-5- idrossi-4H-piran-4-one in forma solida,
mp. : 199-201 °C
Esempio 6: Preparazione di 2-(2 .4-diidrossibenzoil )ossimetil-5-idrossi-4H-piran-4-one Seguendo la procedura dell 'Esempio 1 impiegando 4,22g (27,4 mmoli) di acido 2,4-diidrossibenzoico, l,lg (27,5 mmoli) di idrossido di sodio e 4g (24,9 mmoli) di acido clorokojico, si sono ottenuti 5,7g (85,3%) di 2-(2,4-diidrossibenzoil )ossimetil-5- idrossi-4H-piran-4-one in forma solida.
mp. : 213-215 °C (Decomposizione)
TLC (in esano : etilacetato = 1:2) Rf = 0,4
Allo scopo di esaminare l'attività di inibizione della tirosinasi, l'attività di decontaminazione dai radicali dannosi e la sicurezza della pelle dei presenti derivati dell'acido kojico, sono state eseguite le seguenti prove impiegando i composti degli Esempi da 1 a 6.
Esempio Sperimentale 1 : attività di inibizione della tirosinasi
L'attività di inibizione della tirosinasi dei composti degli Esempi da 1 a 6 è stata confrontata con quella dell'acido kojico come segue:
<Metodo>
Come enzima, si è acquistata la tirosinasi, che viene estratta dai funghi e prodotta dalla SIGMA. La tirosina, un substrato, è stata sciolta in acqua distillata ad una concentrazione di 0,3 mg/ml e ciascun 1,0 mi della soluzione è stato posto in un tubo di prova. A ciò sono stati
aggiunti 1,0 mi di tampone di solfato di potassio (0,1M, pH 6,8), 0,9 mi di diluizioni passo per passo dei composti degli Esempi da 1 a 6 o dell'acido kojico. La miscela risultante è stata fatta reagire in un incubatore a 37 °C per 10 minuti. Si sono utilizzati etanolo ed acqua per diluire i composti di prova. Come controllo, si sono utilizzati 0,9 mi di una miscela 1:1 di etanolo ed acqua.
Si sono aggiunti 0,1 mi di soluzione di tirosina (2.500 unità/ml) e la miscela di reazione è stata fatta reagire in un incubatore a 37 °C per 10 minuti. Il tubo di prova è stato raffreddato rapidamente in un bagno d'acqua ghiacciata per fermare la reazione, e si è misurata l'assorbanza a 475 nm. Le attività di inibizione della tirosinasi dei composti degli Esempi da 1 a 6 e dell'acido kojico sono state calcolate impiegando la seguente equazione:
Inibizione della tirosinasi (%)
Dalle inibizioni (%) della tirosinasi da parte di una serie di diluizioni dei composti di prova, si è calcolata per ogni composto di prova l’IC50, cioè una concentrazione del composto di prova che inibisce la tirosinasi del 50%.
<Risultati>
I risultati sono illustrati in Tabella 1.
Come si può vedere dai risultati in Tabella 1, i composti degli Esempi da 1 a 6 presentano un'attività di inibizione della tirosinasi da 5 a 20 volte superiore a quella dell'acido kojico, ed in particolare i composti degli Esempi 4 e 6 presentano l'attività di inibizione della tirosinasi più alta.
Esempio sperimentale 2 : attività di decontaminazione dai radicali
L'attività di decontaminazione dai radicali dannosi dei composti degli Esempi da 1 a 6 è stata confrontata con quella degli antiossidanti convenzionali utilizzando la prova di decontaminazione dal radicale DPPH {difenilpicrilidrazile ) come segue:
<Metodo>
Il DPPH è stato sciolto in etanolo ad una concentrazione di 100 μΜ. Si è preparata una serie di diluizioni di composti degli Esempi da 1 a 6, di vitamina C, di vitamina E o di idrochinone.
Si sono utilizzati etanolo ed acqua per diluire i composti di prova. Come controllo, si è utilizzata una miscela 1:1 di etanolo ed acqua. Le serie di diluizioni di ogni composto di prova sono state mescolate con 1.900 μΐ di soluzione di DPPH e si è aggiunto il solvente di diluizione a 2,0 mi. La miscela risultante è stata fatta reagire in un incubatore a 37 °C per 30 minuti. Si è misurata l'assorbanza a 515 nm. Le attività di decontaminazione dai radicali dei composti degli Esempi da 1 a 6 e degli antiossidanti convenzionali sono state calcolate impiegando ' la seguente equazione :
Attività di decontaminazione dai radicali (%)
Dall'attività di decontaminazione dai radicali (%) da parte di una serie di diluizioni dei composti di prova, si è calcolata per ogni composto di prova l’IC^g, cioè una concentrazione del composto di prova che decontamina il radicale DPPH del 50%.
<Risultati>
I risultati sono illustrati in Tabella 2.
Come si può vedere dai risultati in Tabella 2, i composti degli Esempi da 4 a 6, cioè l’acido kojico sostituito da 2-diidrossibenzoile, presentano una notevole attività di decontaminazione dai radicali.
Esempio Sperimentale 3 : Sicurezza nel corpo vivente
Allo scopo di esaminare la sicurezza dei composti degli Esempi da 1 a 6, è stata eseguita la prova di macchia del corpo umano come segue:
<Metodo>
Il braccio di trenta (30) volontari sani (15 femmine e 15 maschi) è stato lavato a fondo con il 70% di etanolo, e gli è stato applicato un alloggiamento finlandese contenente 20 μΐ di un preparato cremoso convenzionale comprendente lo 0,2% in peso di uno dei composti degli Esempi da 1 a 6. L'alloggiamento finlandese è stato legato solidamente al braccio utilizzando un nastro adesivo. 48 ore dopo, nastro e alloggiamento sono stati tolti, e il sito in aderenza del braccio è stato pulito con una garza per eliminare il restante preparato ed è stato sottoposto ad osservazione per rilevarne il rossore (eritema), il rigonfiamento, e la papula. 48 ore dopo il sito è stato nuovamente esaminato.
<Risultati>
I risultati sono illustrati in Tabella 3.
I risultati sono illustrati in termini di numero di soggetti positivi/numero di soggetti totali.
Come si può vedere dai risultati in Tabella 3, anche se i preparati contenenti i composti degli Esempi da 2 a 5 presentano una risposta positiva debole dopo 48 ore, queste risposte, tranne quella contenente il composto dell'Esempio 3, sono scomparse dopo 96 ore. Di conseguenza, i composti degli Esempi 1, 2, 4, 5 e 6 sono sicuri per la pelle umana ed il composto dell'Esempio 3 è ritenuto sicuro poiché soltanto uno (1) tra 30 soggetti ha presentato una debole risposta positiva.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivato dell'acido kojico rappresentato dalla formula (I ): in cui R1 è un atomo di idrogeno o un gruppo idrossile; e R2 è un gruppo idrossile.
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| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19971126 |