CN108727343A - 含有3-氨基四氢吡咯的喹唑啉酮类parp-1/2抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

含有3-氨基四氢吡咯的喹唑啉酮类parp-1/2抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类新的含有3‑氨基四氢吡咯的喹唑啉‑2,4(1H,3H)‑二酮类PARP‑1/2抑制剂、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，本发明涉及通式I所示的含有3‑氨基四氢吡咯的喹唑啉‑2,4(1H,3H)‑二酮类衍生物及其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备、预防和/或治疗与PARP‑1/2相关的疾病药物中的用途。

Description

含有3-氨基四氢吡咯的喹唑啉酮类PARP-1/2抑制剂及其制备 方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及一类新的含有3-氨基四氢吡咯的喹唑啉-2,4-二酮类PARP-1/2抑制剂，生理上可接受的盐，及其制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物作为药物，尤其是作为抗肿瘤药物或作为肿瘤药物增敏剂与抗肿瘤药物联合应用。
背景技术
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(Poly ADP Ribose Polymerase，PARP)利用二磷酸腺苷核糖(ADP-ribose)，以NAD+为底物，对靶标蛋白进行翻译后修饰——聚ADP核糖基化，进而调控细胞的生理功能[Bürkle,FEBS Journal 2005,272,4576-4589]。PARP家族共包含至少17个成员，其中对PARP-1的研究最为广泛。在细胞内，PARP-1以NAD+(nicotinamideadenine dinucleotide)为底物，通过催化作用将NAD+裂解为烟酰胺和ADP核糖片段，并将ADP-ribose片段逐个转移至底物蛋白上，形成聚合物，从而调控底物蛋白的功能。这种转录后修饰在损伤DNA的修复中，具有重要的作用[Expert Rev.Anticancer Ther.10(2010)1125-1136]。已有研究表明，采用化疗药物杀伤肿瘤细胞时，PARP-1的活性增强，从而产生耐药性。因此，抑制PARP-1的活性能有效阻滞损伤DNA的修复，从而与化疗药物产生协同抗肿瘤作用[Clin.Cancer Res.13(2007)2728-2737]。更为大家所关注的是，研究表明PARP-1与乳腺癌易感基因(BRCA-1、BRCA-2)存在合成致死作用，因此PARP-1抑制剂可单独用于BRCA突变肿瘤的治疗[Bryant,H.E.et al.Nature 2005,434,913-7,N.Engl.J.Med.361(2009)123-134].事实上，对于其他DNA修复通路缺陷的肿瘤，PARP-1抑制剂均可产生合成致死作用，因此PARP-1抑制剂可用于多种DNA修复缺陷性肿瘤的治疗。
在PARP家族中，PARP-2和PARP-1的同源性最高[Kutuzov,M.M.et al.MolecularBiology 48,485-495]。PARP-2也可以被损伤的DNA激活[Ame,J.C.et al.J Biol Chem1999,274,17860-8]。通过对PARP-2基因敲除模型的观察，人们发现小鼠对电离辐射、甲基化试剂的敏感性升高，基因组的不稳定性增加。PARP-2在损伤DNA的修复中也发挥着作用。
目前处于临床试验阶段的PARP-1抑制剂有多种。包括ABT-888，AG-014699，AZD-2281,MK-4827和BMN673等[J.Med.Chem.52(2009)514–523；J.Med.Chem.51(2008)6581–6591；J.Med.Chem.52(2009)7170–7185；J.Med.Chem.59(2016)
335–357].其中AZD2281、AG-014699和MK-4827已经获美国FDA批准上市，用于卵巢癌的治疗。
到目前为止，进入临床研究阶段的PARP-1抑制剂对PARP-1和PARP-2均有较强的抑制活性，且抑制活性相当。
本专利设计合成了新结构的含有3-氨基四氢吡咯的喹唑啉二酮类PARP-1/2抑制剂，旨在为治疗与PARP-1/2相关的疾病提供全新的物质基础。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供式I所示的含有3-氨基四氢吡咯的喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类衍生物和生理上可接受的盐、其制备方法、药物组合物、及其在制备PARP-1/2抑制剂及其潜在的药物中的用途、在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物增敏剂中的用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供了如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了如通式I所示的含有哌嗪酮的喹唑啉二酮衍生物或生理上可接受的盐：
在式I中，
R1、R2、R3和R4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CH2CF3、CHF2、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2、ORh5、SRh6、NRh7Ri3、NRh8CORi4、NRh9COORi5，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2、Rh5、Rh6、Rh7、Ri3、Rh8、Ri4、Rh9、Ri5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-6元环的氧杂环烷基和3-6元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丙亚甲基，环丁基，CF3，CH2CF3，CHF2；
R5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、COORx4、CONRx5Ry2、NRx6COORy3、SO2NRx7Ry4、NRx8CORy5、(CH2)n1ORx9、(CH2)n2NRx10Ry6、C1-C3直链或支链烷基、卤素取代的C1-C3直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Rx5、Ry2、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5、Rx9、Rx10、Ry6独立地选自H、C1-3直链或支链烷基、卤素取代的C1-C3直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；所述卤素包括F、Cl、Br、I；n1和n2独立地选自1、2、3；
R6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R7选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
在通式I中，所述的R1、R2、R3、R4、R5独立地优选自H、F、Cl、Br、CN。
根据本发明通式I，本发明优选的化合物和生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IA)所示的化合物：
在式(IA)中，
R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；
R5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、COORx4、CONRx5Ry2、NRx6COORy3、SO2NRx7Ry4、NRx8CORy5、CH2ORx9、CH2NRx10Ry6、C1-C3直链或支链烷基、卤素取代的C1-C3直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Rx5、Ry2、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5、Rx9、Rx10、Ry6独立地选自H、甲基、乙基、丙基、CF3、CH2CF3、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；所述卤素包括F、Cl、Br、I。
R6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
R7选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
在通式IA中，所述的R′1、R′2、R′3、R′4独立地优选自H、F、Cl、Br、CN。
根据本发明通式IA，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-1所示的化合物：
在式IA-1中，
R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；
R′5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；R6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
R7选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
在通式IA-1中，所述的R′1、R′2、R′3、R′4、R′5独立地优选自H、F、Cl、Br、CN。
根据本发明通式IA-1，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-1a所示的化合物：
在式IA-1a中，
R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；
R6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R′7独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H，CH3，C2H5，CH2CF3，正丙基，异丙基，环丙基，环丙基甲基。
在通式IA-1a中，所述的R′1、R′2、R′3、R′4独立地优选自H、F、Cl、Br、CN。
根据本发明通式IA-1a，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-1a-1所示的化合物：
在式IA-1a-1中，
R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；
R′6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、OCH3、NHCH3、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、Ar，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、OCH3、NHCH3；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、OCH3、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、OCH3；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R′7独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H，CH3，C2H5，CH2CF3，正丙基，异丙基，环丙基，环丙基甲基。
在通式IA-1a-1中，所述的R′1、R′2、R′3、R′4独立地优选自H、F、Cl、Br、CN。
根据本发明通式IA-1，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-1b所示的化合物：
在式IA-1b中，
R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；
R6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R′7独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H，CH3，C2H5，CH2CF3，正丙基，异丙基，环丙基，环丙基甲基。
在通式IA-1b中，所述的R′1、R′2、R′3、R′4独立地优选自H、F、Cl、Br、CN。
根据本发明通式IA-1b，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-1b-1所示的化合物：
在式IA-1b-1中，
R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；
R′6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、OCH3、NHCH3、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、Ar，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、OCH3、NHCH3；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、OCH3、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、OCH3；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R′7独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H，CH3，C2H5，CH2CF3，正丙基，异丙基，环丙基，环丙基甲基。
在通式IA-1b-1中，所述的R′1、R′2、R′3、R′4独立地优选自H、F、Cl、Br、CN。为完成本发明的目的，优选的化合物包括但不限定于：
1)3-(5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
2)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺3)3-(2-氟-5-((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
4)2-氟-5-((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
5)3-(2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
6)2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺7)3-(2-氟-5-((7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
8)2-氟-5-((7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
9)3-(2-氟-5-((8-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
10)2-氟-5-((8-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
11)3-(2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
12)2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺
13)3-(2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
14)2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺15)N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
16)N-(1-(环丙甲基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
17)N-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
18)N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
19)N-(1-(戊基-3-基)-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
20)N-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
21)N-(1-正丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
22)N-(1-异丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
23)N-(1-正丙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
24)N-(1-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
25)N-(1-(氧杂环丁酮-3-基)-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
26)N-(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
27)N-(1-(环丙甲酰基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
28)N-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
29)N-(1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
30)N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
31)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(1-(4-甲氧苄基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
32)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(1-(4-氟苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
33)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(1-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
34)N-(1-(4,4-二氯环己基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
35)N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
36)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(1-(4-羰基环己基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
37)3-(N-甲基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
38)N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
39)N-(1-三氟乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
40)N-(1-环丙甲酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
41)N-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
42)N-(1-正丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
43)N-(1-环丙亚甲基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
44)N-(1-异丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
45)N-(1-异戊基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
46)3-(N-乙基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
47)N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
48)N-(1-三氟乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
49)N-(1-环丙甲酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
50)N-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
51)N-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
52)N-(1-正丙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
53)3-(N-正丙基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
54)N-正丙基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
55)N-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-正丙基苯甲酰胺
56)3-(N-苯乙基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
57)N-苯乙基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
58)3-(N-苄基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
59)N-苄基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
60)3-(N-异丁基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
61)N-异丁基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
62)N-(1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
63)N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
64)2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-甲氧苄基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
65)2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-氟苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
66)2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
67)N-(1-(4,4-二氯环己基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
68)N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
69)2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-羰基环己基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
70)N-(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
71)N-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
72)2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)苯酰胺
73)2-氯-N-(1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
74)N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
75)2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-甲氧苄基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
76)2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-氟苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
77)2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
78)2-氯-N-(1-(4,4-二氯环己基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
79)N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
80)2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-羰基环己基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
81)2-氯-N-(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
82)2-氯-N-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
83)2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)苯酰胺
84)2-氯-N-(1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-3-基)-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
85)N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
86)2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-甲氧苄基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
87)2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-氟苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
88)2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
89)2-氯-N-(1-(4,4-二氯环己基)吡咯烷-3-基)-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
90)N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
91)2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-羰基环己基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
92)2-氯-N-(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
93)2-氯-N-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
94)2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)苯酰胺
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法，采用的技术方案包括以下步骤：R1-R4取代的不同喹唑啉二酮与包含R5取代的3-甲氧羰基溴苄在HMDS的作用下分别发生选择性的烷基化反应，经水解后，包含R1-R5取代的不同的3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸再与包含R6和R7的3-氨基四氢吡咯衍生物进行缩合，得到1-苄基喹唑啉二酮类化合物；或者包含R1-R5取代的不同的3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸再与N-Boc保护的R7取代的3-氨基四氢吡咯衍生物进行缩合后，脱除Boc保护基，再引入R6结构片段，得到1-苄基喹唑啉二酮类化合物。
试剂及反应条件:(a)脲,140℃,6h；(b)i)六甲基二硅基氨基锂(HMDS),浓硫酸,甲苯,回流,2h,ii)取代的5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯,145℃,3h,iii)甲醇,己烷,70℃,30min；(c)LiOH,MeOH,H2O,THF,55℃,2h；(d)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),1-羟基苯并***(HOBT),二异丙基乙胺(DIEA)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺),overnight(过夜)；or 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC),1-羟基苯并***(HOBT),二异丙基乙胺(DIEA)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺),overnight(过夜)；(e)三氟乙酸(TFA)，DCM(二氯甲烷)，室温,or三氟乙酸(TFA)，DCM(二氯甲烷)，then氨水，室温；(f)酰氯or酸酐，DCM(二氯甲烷)，冰浴，30min；醛or酮，乙酸钠，DCM(二氯甲烷)，甲醇，氰基硼***，37℃。
其中所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义与本发明第一方面所述化合物的定义相同。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸的盐，如下列无机酸或有机酸的盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括作为本发明技术方案第一方面所述的化合物或其可药用盐和药学上的常用载体。
该组合物包括本发明中至少一种化合物和在药学上可接受的载体。所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药***。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。
这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，***胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.1-1000mg/Kg体重，优选为1-500mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供了本发明第一方面所述的化合物及其药用盐在制备PARP-1和/或PARP-2抑制剂中的应用、在制备预防和\或治疗与PARP-1和/或PARP-2有关的疾病的药物中的应用、在制备抗肿瘤药物中的应用、在制备与肿瘤有关的疾病的药物中的应用，其中，所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、***、卵巢癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、膀胱癌、神经胶质瘤。
有益技术效果：
该专利申请喹唑啉酮PARP1/2抑制剂具有非常强的抑制活性，对PARP1/2抑制活性达到10-8至10-9M水平。与PARP-2抑制活性相比，本专利部分化合物对PARP-1具有一定的选择性。本专利申请化合物呈现非常强的体内抗肿瘤活性。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明做进一步说明，但并不限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或高分辨质谱(HRMS)来确定的。NMR的测定是用Varian mercury 300或者Varian mercury 400，测定溶剂为CDCl3、DMSO-d6、acetone-d6、CD3OD，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。硅胶柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。
缩写列表：
TLC:薄层色谱；
CDCl3：氘代氯仿；DIEA：二异丙基乙胺；TFA：三氟乙酸；TEA：三乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；PE：石油醚；EA：乙酸乙酯
min：分钟；r.t.室温；DCM：二氯甲烷；h：小时；Et3N：三乙胺
EDC或EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
NBS：N-溴代丁二酰亚胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶
AIBN：偶氮二异丁腈；Boc：特丁氧羰基
HMDS：六甲基二硅基氨基锂
HBTU：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBt：1-羟基苯并三氮唑；TFA：三氟乙酸；
Et3N：三乙胺；HOBt：1-羟基苯并***；NaH：氢化钠；
CCl4：四氯化碳；DMSO-d6：氘代二甲基亚砜；acetone-d6：氘代丙酮
CD3OD：氘代甲醇；TMS：四甲基硅
中间体的制备：
(一)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备
将邻氨基苯甲酸(5g,36.46mmol)和尿素(50g,83.25mmol)加入反应瓶中，升温至150℃反应，7h后，降温至100℃，倒入少量水，减压抽滤，滤渣用少量水、甲醇洗，滤饼用1L热氢氧化钠溶液溶解，0℃下用浓盐酸调整pH至3，减压抽滤，滤饼用少量水洗。得4.5g白色固体，产率76.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.26(s,1H),11.12(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.65(m,1H),7.14-7.19(m,2H).
m.p.>250℃。
(二)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯的制备
a)2-氟-5-溴甲基苯甲酸甲酯
将2-氟-5甲基苯甲酸甲酯(100mg，0.60mmol)、NBS(112mg，0.63mmol)、AIBN(60mg,0.36mmol)依次加入反应瓶中，加入CCl4(5mL)，Ar气氛下回流3h，原料少量剩余，减压蒸除溶剂，加入无水***(10mL)，减压过滤，滤液旋干，柱层析，得20mg白色固体，产率13.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.96-7.99(1H,m),7.53-7.58(1H,m),7.10-7.17(1H,m),4.48(2H,s),3.94(3H,s).
b)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
将喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(411mg,2.54mmol)加入反应瓶中，加入无水甲苯(6mL)，随后加入HMDS(819mg,5.07mmol,2.5eq)、浓硫酸(4滴,0.1eq)，升温至回流，40min时反应完全，形成澄清溶液，减压旋干溶剂和剩余的HMDS。往反应残渣中加入2-氟-5-溴甲基苯甲酸甲酯(938mg,3.80mmol)，140℃下反应3h。降温至100℃，依次在反应瓶中加入二氧六环(3mL)和甲醇(2mL)，70℃下搅拌30min，降温至0℃，减压过滤得413mg白色固体，产率49.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.47(brs,1H),8.02(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝4.5Hz,1H),7.66(t,J＝5.7Hz,1H),7.58-7.61(m,1H),7.23-7.34(m,3H),5.34(s,2H),3.83(s,3H)；m.p.212-214℃.
按照上述一般方法制备下列中间体
(三)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸的制备
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(200mg,0.61mmol)加入反应瓶中，依次加入H2O(2mL)、THF(2mL)和MeOH(4mL)，加入LiOH(82mg,1.94mmol)，升温至55℃反应，55min后停止反应，减压蒸除有机溶剂，冰浴下调pH至2，减压过滤，水洗涤，干燥得176mg固体，产率91.9％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.31(s,1H),11.76(s,1H),8.02(d,J＝5.7Hz,1H),7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.66(t,J＝5.7Hz,1H),7.55-7.57(m,1H),7.23-7.31(m,3H),5.33(s,2H).m.p.>250℃
按照上述一般方法制备下列中间体
实施例1
3-(5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(200mg,0.64mmol)、HATU(487mg,1.28mmol)、HOBt(173mg,1.28mmol)加入反应瓶中，加入无水DMF(15mL)，逐滴加入DIEA(166mg,1.28mmol)，室温搅拌15min后加入N-Boc-3-氨基吡咯烷(178mg,0.96mmol)，r.t.下搅拌过夜，将反应液倒入100mL水中，用DCM(100mL)萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析，得189mg淡黄色固体，产率61.7％，熔点171-173℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(s,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.39(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.06-7.14(m,2H),6.77-6.85(m,1H),5.35(s,2H),4.65-4.78(m,1H),3.69-3.76(m,1H),3.46-3.51(m,2H),3.33(m,1H),2.20-2.29(m,1H),1.94-1.98(m,1H),1.42-1.47(m,9H).
实施例2
5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
将3-(5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.04mmol)溶于DCM(15mL)，加入TFA(2mL)，室温搅拌反应2.5h，停止反应，将反应液浓缩，加入DCM/MeOH(10:1,33mL)，经浓氨水调pH至碱性，分液，水相再经DCM/MeOH(10:1,20mL×3)萃取，合并有机相，硫酸镁干燥，浓缩得白色固体380mg，收率96％，熔点170-172℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(dd,J1＝7.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.64-7.68(m,1H),7.55(dd,J1＝6.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.39-7.42(m,1H),7.18-7.29(m,3H),5.31(s,2H),4.23-4.27(m,1H),2.95(dd,J1＝11.5Hz,J2＝6.5Hz,1H),2.84-2.89(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.61(dd,J1＝11.0Hz,J2＝4.5Hz,1H),1.92-1.99(m,1H),1.56-1.62(m,1H).
实施例3
3-(2-氟-5-((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(220mg,0.67mmol)、HATU(510mg,1.34mmol)、HOBt(182mg,1.34mmol)加入反应瓶中，加入无水DMF(15mL)，逐滴加入DIEA(174mg,1.34mmol)后加入N-Boc-3-氨基吡咯烷(185mg,1.00mmol)，室温搅拌反应过夜，将反应液倒入100mL水中，用DCM(100mL)萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析，得217mg白色固体，产率65.5％，熔点152-154℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.57(s,1H),8.07(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.51(dt,J1＝8.1Hz,J2＝5.4Hz,1H),7.35-7.40(m,1H),7.10(dd,J1＝11.4Hz,J2＝9.0Hz,1H),6.76-6.95(m,3H),5.33(s,2H),4.65-4.68(m,1H),3.69-3.76(m,1H),3.46-3.51(m,2H),3.29-3.33(m,1H),2.16-2.32(m,1H),1.91-1.98(m,1H),1.46(s,9H).
实施例4
2-氟-5-((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将3-(2-氟-5-((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.12mmol)加入反应瓶中，依次加入DCM(2mL)和TFA(2mL)，室温搅拌反应5h，减压蒸除溶剂和TFA，加入少量无水***，减压过滤，滤饼用少量无水***洗涤，干燥得55mg棕色固体，产率89.2％，熔点62-64℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.71(s,1H),8.86(brs,2H),8.62(d,J＝6.0Hz,1H),7.47-7.64(m,3H),7.23-7.30(m,1H),6.95-7.13(m,2H),5.30(s,2H),4.47-4.49(m,1H),3.11-3.42(m,4H),2.15-2.23(m,1H),1.91-1.96(m,1H).
实施例5
3-(2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(250mg,0.76mmol)、、HATU(575g,1.51mmol)、HOBt(205mg,1.51mmol)加入反应瓶中，加入干燥的DMF(15mL)，逐滴加入DIEA(196mg,1.51mmol)后加入N-Boc-3-氨基吡咯烷(211mg,1.13mmol)，室温搅拌反应过夜，将反应液倒入100mL水中，用DCM(100mL)萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析，得265mg白色固体，产率70.4％，熔点178-180℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.84(s,1H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.87-7.90(m,1H),7.26-7.37(m,2H),7.05-7.15(m,2H),6.79-6.82(m,1H),5.34(s,2H),4.66(m,1H),3.73(dd,J1＝10.8Hz,J2＝6.0Hz,1H),3.49(t,J＝6.3Hz,2H),3.30-3.33(m,1H),3.22-3.28(m,1H),1.94-1.98(m,1H),1.47(s,9H).
实施例6
2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺
将3-(2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.00mmol)溶于DCM(15mL)，加入TFA(1.5mL)，室温搅拌反应5h，停止反应，将反应液浓缩，加入DCM/MeOH(10:1,70mL)，经浓氨水调pH至碱性，分液，水相再经DCM/MeOH(10:1,30mL×4)萃取，合并有机相，硫酸镁干燥，浓缩，再经DCM/MeOH/无水***重结晶得白色固体360mg，收率90％，熔点238-240℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.75(d,J＝6.0Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.65(d,J＝5.0Hz,1H),7.57(td,J1＝8.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.42-7.46(m,1H),7.35(dd,J1＝9.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.25(t,J＝9.5Hz,1H),5.31(s,2H),4.45-4.54(m,1H),3.40(dd,J1＝12.0Hz,J2＝7.0Hz,1H),3.27-3.31(m,2H),3.17-3.25(m,1H),3.11(dd,J1＝12.0Hz,J2＝5.0Hz,1H),2.14-2.22(m,1H),1.89-1.97(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C20H19N4O3F2[M+H]+401.1420,Found:401.1410.
实施例7
3-(2-氟-5-((7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-氟-5-((7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(220mg,0.67mmol)、HATU(510mg,1.34mmol)、HOBt(182mg,1.34mmol)加入反应瓶中，加入干燥DMF(15mL)，逐滴加入DIEA(174mg,1.34mmol)后加入N-Boc-3-氨基吡咯烷(185mg,1.00mmol)室温搅拌反应过夜，将反应液倒入水(100mL)中，用DCM(100mL)萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析，得233mg类白色固体，产率70.3％，熔点200-202℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.58(d,J＝6.6Hz,1H),8.07(dd,J1＝8.4Hz,J2＝6.6Hz,1H),7.54-7.56(m,1H),7.44(m,1H),7.07-7.27(m,3H),5.29(s,2H),4.35-4.38(m,1H),3.49-3.52(m,1H),3.28-3.41(m,2H),3.13-3.18(m,1H),2.05-2.08(m,1H),1.84(m,1H),1.39(s,9H).
实施例8
2-氟-5-((7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将3-(2-氟-5-((7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.12mmol)加入反应瓶中，依次加入DCM(2mL)和TFA(2mL)，室温搅拌反应5h，减压蒸除溶剂和TFA，加入少量无水***，减压过滤，滤饼用少量无水***洗涤，干燥得55mg棕色固体，产率89.2％，熔点105-107℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.82(s,1H),8.86(brs,2H),8.62(d,J＝5.7Hz,1H),8.08(dd,J1＝8.7Hz,J2＝6.6Hz,1H),7.57(d,J＝6.3Hz,1H),7.50(m,1H),7.25-7.32(m,1H),7.08-7.19(m,2H),5.30(s,2H),4.45-4.50(m,1H),3.24-3.46(m,3H),3.09-3.14(m,1H),2.16-2.23(m,1H),1.89-1.96(m,1H).
实施例9
3-(2-氟-5-((8-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-氟-5-((8-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(180mg,0.55mmol)、HATU(419mg,1.10mmol)、HOBt(149mg,1.10mmol)加入反应瓶中，加入干燥DMF(15mL)，逐滴加入DIEA(144mg,1.10mmol)后加入N-Boc-3-氨基吡咯烷(152mg,0.82mmol)室温搅拌反应过夜，将反应液倒入水(100mL)中，用DCM(100mL)萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析，得191mg白色固体，产率70.4％，熔点138-140℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.77(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝6.9Hz,1H),7.32-7.40(m,2H),7.20-7.27(m,1H),7.08(dd,J1＝10.5Hz,J2＝9.0Hz,1H),6.73-6.80(m,1H),5.50(s,2H),4.63-4.66(m,1H),3.68-3.74(m,1H),3.45-3.50(m,2H),3.28-3.31(m,1H),2.20-2.28(m,1H),1.90-1.97(m,1H),1.46(s,9H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C25H26O5N4F2Na523.1764[M+Na]+,Found:523.1754.
实施例10
2-氟-5-((8-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将3-(2-氟-5-((8-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(77mg,0.15mmol)加入反应瓶中，依次加入DCM(2mL)和TFA(2mL)，室温搅拌反应5h，减压蒸除溶剂和TFA，加入少量无水***，减压过滤，滤饼用少量无水***洗涤，干燥得80mg灰白色固体，产率101.1％，熔点105-106℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.93(s,1H),8.88(brs,2H),8.61(d,J＝5.7Hz,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.61(m,2H),7.41(m,1H),7.22-7.31(m,2H),5.34(s,2H),4.47-4.50(m,1H),3.08-3.48(m,4H),2.13-2.23(m,1H),1.90-1.97(m,1H).
实施例11
3-(2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(700mg,2.00mmol)、EDC(770mg,4.00mmol)、HOBt(540mg,4.00mmol)、DIEA(0.9mL,5.00mmol)以及化合物1-Boc-3-胺基吡咯烷(400mg,2.08mmol)溶于无水DMF(20mL)中，氩气保护下室温过夜反应。停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1，60mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠(30mL)、饱和氯化铵(30mL)、饱和食盐水(30mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝60:1--50:1)得白色固体960mg，又经DCM/PE重结晶得淡黄色固体890mg，收率85.6％，熔点150-152℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.06(brs,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.34(m,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),7.03(dd,J1＝9.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.55(brs,1H),5.28(brs,2H),4.61-4.64(m,1H),3.67(dd,J1＝11.5Hz,J2＝6.0Hz,1H),3.45-3.50(m,2H),3.38(s,1H),2.21-2.26(m,1H),2.00(brs,1H),1.63(brs,1H),1.45(s,9H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C25H26N4O5FClNa[M+Na]+539.1468,Found:539.1454.
实施例12
2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺
将3-(2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(700mg,1.35mmol)溶于DCM(20mL)，加入TFA(2mL)，室温搅拌反应5h，停止反应，将反应液浓缩，加入DCM/MeOH(10:1,70mL)，经浓氨水调pH至碱性，分液，水相再经DCM/MeOH(10:1,30mL×4)萃取，合并有机相，硫酸镁干燥，浓缩，再经DCM/MeOH/无水***重结晶得白色固体510mg，收率90.4％，熔点199-201℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.86(brs,1H),8.88(brs,1H),8.80(d,J＝6.5Hz,1H),7.74(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.57(td,J1＝8.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(dd,J1＝9.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.42-4.49(m,1H),3.48(dd,J1＝12.0Hz,J2＝7.5Hz,1H),3.21-3.31(m,2H),3.08(dd,J1＝12.0Hz,J2＝5.0Hz,1H),2.15-2.22(m,1H),1.89-1.96(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C20H19N4O3FCl[M+H]+417.1124,Found:417.1112.
实施例13
3-(2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(830mg,2.50mmol)、EDC(960mg,5.00mmol)、HOBt(680mg,5.00mmol)、DIEA(1.1mL,6.25mmol)以及化合物1-Boc-3-胺基吡咯烷(610mg,3.25mmol)溶于无水DMF(30mL)中，氩气保护下室温反应32h。停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1，60mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠(30mL)、饱和氯化铵(30mL)、饱和食盐水(30mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1)得黄色固体1.08g，又经DCM/PE重结晶得白色固体1.06g，收率85.5％，熔点197-199℃。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),8.71(brs,1H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.42-7.44(m,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.23-7.28(m,2H),5.31(s,2H),4.32-4.36(m,1H),3.42-3.52(m,1H),3.32-3.40(m,1H),3.28(brs,1H),3.15-3.24(m,1H),2.01-2.11(m,1H),1.84(brs,1H),1.39(s,9H).
实施例14
2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺
将3-(2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900mg,1.80mmol)溶于DCM(40mL)，加入TFA(4mL)，室温搅拌反应5h，停止反应，将反应液浓缩，加入DCM/MeOH(10:1,70mL)，经浓氨水调pH至碱性，分液，水相再经DCM/MeOH(10:1,30mL×4)萃取，合并有机相，硫酸镁干燥，浓缩，再经DCM/MeOH/无水***重结晶得白色固体620mg，收率86.4％，熔点162-164℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.79(brs,1H),8.90(brs,1H),8.83(d,J＝6.5Hz,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(t,J＝7.0Hz,1H),7.45-7.52(m,2H),7.41(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.46-4.51(m,1H),3.51(dd,J1＝12.0Hz,J2＝7.0Hz,1H),3.24-3.36(m,3H),3.12(dd,J1＝12.0Hz,J2＝5.5Hz,1H),2.17-2.25(m,1H),1.92-1.99(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC20H20N4O3Cl[M+H]+399.1218,Found:399.1212.
实施例15
N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
a)叔丁基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
将3-Boc-氨基吡咯烷(150mg,0.81mmol)溶于MeOH(5mL)中，依次加入37％甲醛水溶液(0.26mL)和硼氢化钠(92mg,2.43mmol)，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，所得油状物用氯仿(40mL)溶解，依次用盐水洗(40mL)、水洗(40mL)、无水Na2SO4干燥，浓缩得146mg白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.02(m,1H),4.15(m,1H),2.79(m,1H),2.49-2.53(m,2H),2.33(s,3H),2.21-2.30(m,2H),1.56-1.63(m,1H),1.43(s,9H).
b)1-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐
将叔丁基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(140mg,0.70mmol)置于反应瓶中，加入HCl的二氧六环溶液(2.08M,4mL)，室温反应过夜，减压蒸除溶剂，加入少量无水***，减压过滤得100mg白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.81(brs,3H),3.94(m,1H),3.34-3.58(m,4H),2.84(s,3H),2.34(m,1H),2.12(m,1H).
c)N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(75mg,0.24mmol)、EDC(93mg,0.48mmol)、HOBt(65mg,0.48mmol)加入反应瓶中，加入干燥DMF(15mL)，逐滴加入DIEA(63mg,0.48mmol)后加入1-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(40mg,0.29mmol)，室温搅拌反应过夜，将反应液倒入水(100mL)中，用DCM(100mL)萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析，得50mg白色固体，产率47.6％，熔点114-116℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.18(d,J＝6.8Hz,1H),7.88(m,2H),7.54(m,1H),7.22(m,1H),6.92-7.09(m,3H),5.21(s,2H),4.78(m,1H),3.25(m,1H),3.06(m,1H),2.71(m,1H),2.53(m,4H),2.38(m,1H),1.90(m,1H).
实施例16
N-(1-(环丙甲基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
a)叔丁基(1-环丙亚甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
将3-Boc-氨基吡咯烷(50mg,0.27mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(2mL)使溶解，随后依次加入环丙甲醛(38mg,0.54mmol)、3滴三氟乙酸和NaBH(OAc)3(172mg,0.81mmol)，室温继续搅拌过夜，原料反应完全，硅胶柱层析，得30mg油状物。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm):6.11(m,1H),4.10(m,1H),2.79-2.80(m,2H),2.52-2.54(m,2H),2.35(m,2H),2.16-2.19(m,1H),1.64-1.70(m,1H),1.40-1.41(m,9H),0.89(m,1H),0.46-0.49(m,2H),0.11-0.12(m,2H).
b)1-(环丙甲基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
将叔丁基(1-环丙亚甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(150mg,0.62mmol)置于反应瓶中，加入HCl的二氧六环溶液(2.08M,5mL)，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，干燥得油状物。
c)N-(1-(环丙甲基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.39mmol)、EDC(150mg,0.78mmol)、HOBt(106mg,0.78mmol)加入反应瓶中，加入干燥的DMF(15mL)，逐滴加入DIEA(79mg,0.78mmol)后加入1-(环丙甲基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(69mg,0.39mmol)，室温搅拌反应过夜，将反应液倒入100mL水中，用DCM(100mL)萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析，得40mg灰白色固体，收率24.0％，熔点113-115℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.19(d,J＝6.8Hz,1H),7.98(m,1H),7.57(m,2H),7.23(m,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.78(m,1H),3.30(m,1H),3.16(m,1H),2.84(m,1H),2.64(m,1H),2.48(m,3H),1.90(m,1H),1.00(m,1H),0.58(m,2H),0.22(m,2H).
实施例17
N-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
a)叔丁酯(1-三氟乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸
将3-Boc-氨基吡咯烷(300mg,1.62mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入碳酸钾(450mg,3.24mmol)和三氟甲磺酸三氟乙基酯(570mg,2.40mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水(100mL)中，用饱和氯化铵调pH至6-7，随后用DCM萃取(100mL×3)，有机层减压浓缩，硅胶柱层析，得300mg白色固体，产率62.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.86(m,1H),4.19(m,1H),3.03-3.11(m,3H),2.79-2.81(m,1H),2.75(m,1H),2.51-2.54(m,1H),2.23-2.30(m,1H),1.59-1.70(m,1H),1.44(s,9H).
b)1‐(2,2,2‐三氟乙基)吡咯烷‐3‐胺盐酸盐
将(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲酸叔丁酯(150mg,0.56mmol)置于反应瓶中，加入HCl的二氧六环溶液(2.08M,4mL)，室温反应过夜，减压蒸除溶剂，备用。
c)N-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(140mg,0.45mmol)、EDC(173mg,0.90mmol)、HOBt(122mg,0.90mmol)加入反应瓶中，逐滴加入DIEA(117mg,0.90mmol)后加入1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(113mg,0.67mmol)，室温搅拌反应过夜，将反应液倒入水(100mL)中，用DCM(100mL)萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析，得105mg固体，产率50.8％，熔点157-158℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.11-9.15(m,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(d,J＝6.4Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.06-7.11(m,3H),5.34(s,2H),4.69(m,1H),4.48-4.52(m,0.5H),3.58-3.61(m,0.5H),3.09-3.17(m,2.5H),2.90-2.92(m,1.5H),2.56-2.63(m,1H),2.33-2.43(m,1H),1.80-1.83(m,1H).
实施例18
N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
a)叔丁酯(1-异戊基吡咯烷-3-基)氨基甲酸
将化合物3-Boc-氨基吡咯烷(372mg,2mmol)，加入乙腈(15mL)，加入DIEA(0.52mL,3mmol)，加入3-甲基-溴丁烷(0.29mL,2.4mmol)，加热至40℃反应，4h后停止反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:40,MeOH:DCM＝1:30)，得到微黄色固体420mg，产率82％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.91(s,1H),4.16(s,1H),2.83(s,1H),2.58(s,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.30(m,2H),1.52-1.65(m,2H),1.44(s,9H),1.30-.42(m,1H),0.89(d,J＝6.4Hz,6H)
b)1‐(异戊基)吡咯烷‐3‐胺三氟乙酸盐
将叔丁基(1-异戊基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(420mg,1.65mmol)，加入DCM(10mL)，加入TFA(1.2mL,16.5mmol)，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩，得到粘稠状液体630mg，产率100％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44(brs,2H),3.10-4.03(m,6H),1.90-2.11(m,2H),1.45-1.51(m,2H),1.52-1.62(m,1H),0.86(d,J＝6.4Hz,6H).
c)N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)，EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(异戊基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐(189mg,0.57mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:40,MeOH:DCM＝1:20)得到白色固体90mg，产率52.6％，熔点175-177℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.19(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(brs,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(t,J＝10.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.71(s,1H),3.10(s,1H),2.92(s,1H),2.53-2.70(m,2H),1.80(s,1H),1.52-1.62(m,1H),1.42-1.46(m,2H),0.90(t,J＝6.4Hz,6H).
实施例19
N-(1-(戊基-3-基)-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
a)叔丁酯(1-(戊基-3-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸
将化合物3-Boc-氨基吡咯烷(372mg,2mmol)，加入乙腈(15mL)，加入DIEA(0.52mL,3mmol)，加入3-溴戊烷(0.3mL,2.4mmol)，加热回流反应。浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:40,MeOH:DCM＝1:30)，得到微黄色固体330mg，产率64％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.33(s,1H),3.04(s,1H),2.95(s,1H),2.68(s,1H),2.48(s,1H),2.30(s,1H),1.94(s,1H),1.65(brs,4H),1.41(s,9H),0.95(t,J＝7.2Hz,6H)
b)1‐(戊基‐3‐基)吡咯烷‐3‐胺三氟乙酸盐
将叔丁基(1-(戊基-3-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(260mg,1.01mmol)，加入DCM(10mL)，加入TFA(0.73mL,10mmol)，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩，得到粘稠状液体520mg，产率超过100％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.41(s,0.5H),10.23(s,0.5H),8.45(s,1H),8.39(s,0.5H),3.54-4.04(m,3H),3.17(brs,2H),1.99-2.28(m,2H),1.60-1.73(m,4H),0.90(t,J＝7.2Hz,6H).
c)N-(1-(戊基-3-基)-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)，EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(戊基-3-基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐(292mg,0.76mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:40,MeOH:DCM＝1:20,MeOH:DCM＝1:15)得到白色固体50mg，产率29.2％，熔点143-145℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):12.02(s,1H),8.88(s,0.4H),8.77(s,0.6H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.32(brs,1H),7.23(q,J＝5.6Hz,2H),7.07(t,J＝9.6Hz,1H),5.33(s,2H),5.13(s,1H),3.95(s,1H),3.72(s,1H),3.24(s,1H),2.94(s,2H),2.55(s,1H),2.49(s,1H),1.87(s,4H),1.09(d,J＝5.2Hz,6H).
实施例20
N-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
a)叔丁酯(1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸
将化合物3-Boc-氨基吡咯烷(651mg,3.5mmol)，加入乙腈(20mL)，加入DIEA(0.92mL,5.25mmol)，加入溴乙烷(0.3mL,3.85mmol)，室温搅拌反应。2h后停止反应，浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝1:40,MeOH:DCM＝1:30)，得到微黄色固体600mg，产率80％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.87(s,1H),3.70(s,0.5H),3.61(s,0.5H),3.10～3.30(m,4H),2.42～2.56(m,1H),2.22(brs,1H),1.53(t,J＝6.0Hz,3H),1.42(s,9H)
b)1‐(乙基)吡咯烷‐3‐胺三氟乙酸盐
将叔丁基(1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(215mg,1mmol)，加入DCM(10mL)，加入TFA(0.73mL,10mmol)，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩，得到粘稠状液体400mg，产率超过100％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.53(s,0.5H),10.36(s,0.5H),8.41(s,3H),3.45-4.02(m,3H),3.03-3.28(m,4H),2.48(brs,0.5H),2.24(brs,0.5H),2.13(brs,0.5H),1.97(brs,0.5H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).
c)N-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)，HBTU(286mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(乙基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐(260mg,0.76mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM:Et3N＝1:60:0.3)得到白色固体29mg，产率18.7％，熔点152-154℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.70(brs,1H),7.59(t,J＝8.4Hz,1H),7.21-7.30(m,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(t,J＝10.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.83(s,1H),3.37(s,1H),3.20(s,1H),2.73-2.85(m,3H),2.60(brs,1H),2.51(brs,1H),2.04(brs,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例21
N-(1-正丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
a)叔丁酯(1-正丁基吡咯烷-3-基)氨基甲酸
将化合物3-Boc-氨基吡咯烷(558mg,3mmol)，加入乙腈(20mL)，加入DIEA(0.78mL,4.5mmol)，加入溴代正丁烷(0.38mL,3.6mmol)，加热至40℃反应，4h后停止反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:40,MeOH:DCM＝1:30)，得到微黄色固体390mg，产率53.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.10(s,1H),4.21(s,1H),2.96(s,1H),2.60-2.75(m,2H),2.49(brs,2H),2.37(s,1H),2.27(s,1H),1.68(s,1H),1.48-1.55(m,2H),1.42(s,9H),1.31-1.36(m,2H),0.91(d,J＝7.2Hz,3H)
b)1‐(正丁基)吡咯烷‐3‐胺三氟乙酸盐
将叔丁基(1-正丁基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(200mg,0.82mmol)，加入DCM(8mL)，加入TFA(0.59mL,8.2mmol)，室温搅拌反应，3h后停止反应，浓缩，得到粘稠状液体300mg，产率超过100％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.53(s,0.5H),10.33(s,0.5H),8.41(s,3H),3.60-4.03(m,3H),3.16-3.45(m,4H),2.47(brs,0.5H),2.23(brs,0.5H),2.11(brs,0.5H),1.95(brs,0.5H),1.50-1.62(m,2H),1.20-1.31(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).c)N-(1-正丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)，HBTU(286mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(正丁基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐(254mg,0.68mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM:Et3N＝1:60:0.3)得到白色固体160mg，产率83％，熔点34-136℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(d,J＝6.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.21-7.28(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(t,J＝10.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.76(s,1H),3.28(s,1H),3.10(q,J＝6.8Hz,1H),2.84(brs,1H),2.73(brs,1H),2.64(brs,1H),2.45-2.60(m,2H),1.94(brs,1H),1.58-1.62(m,2H),1.34-1.42(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例22
N-(1-异丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
a)叔丁酯(1-异丁基吡咯烷-3-基)氨基甲酸
将化合物3-Boc-氨基吡咯烷(651mg,3.5mmol)，加入乙腈(20mL)，加入DIEA(0.92mL,5.25mmol)，加入溴代异丁烷(0.46mL,4.2mmol)，加热至40℃反应，3h后停止反应，浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝1:40,MeOH:DCM＝1:30)，得到微黄色固体300mg，产率35.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.84(s,1H),4.13(s,1H),2.76(s,1H),2.49(s,2H),2.16-2.30(m,4H),1.66-1.73(m,1H),1.52-1.58(m,1H),1.43(s,9H),0.89(d,J＝6.4Hz,6H).
b)1-(异丁基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐
将叔丁基(1-异丁基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(200mg,0.82mmol)，加入DCM(8mL)，加入TFA(0.59mL,8.2mmol)，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩，得到粘稠状液体400mg，产率超过100％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.25(s,0.5H),9.95(s,0.5H),8.43(s,3H),3.60-4.09(m,3H),3.47(brs,0.5H),3.28(brs,0.5H),3.01-3.15(m,3H),2.48(brs,0.5H),2.26(brs,0.5H),2.10(brs,0.5H),0.90-1.99(m,1.5H),0.92(d,J＝6.8Hz,6H).c)N-(1-异丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)，HBTU(286mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(异丁基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐(254mg,0.68mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM:Et3N＝1:60:0.3)得到白色固体67mg，产率40.3％，熔点174-176℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(brs,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.73(s,1H),3.09(brs,1H),2.92(brs,1H),2.67(brs,1H),2.39(brs,4H),1.83(brs,2H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例23
N-(1-正丙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
a)叔丁基(1-正丙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
将化合物3-Boc-氨基四氢吡咯(651mg,3.5mmol)，加入乙腈(20mL)，加入DIEA(0.92mL,5.25mmol)，加入溴代正丙烷(0.38mL,4.2mmol)，加热至40℃反应，3h后停止反应，浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝1:40,MeOH:DCM＝1:30)，得到微黄色固体650mg，产率81％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.19(d,J＝8.0Hz,1H),4.62(brs,1H),3.90(brs,1H),3.64(d,J＝10.0Hz,1H),2.90-3.20(m,2.5H),2.81-2.87(m,0.5H),2.48-2.56(m,1H),2.23-2.30(m,1H),1.92(brs,2H),1.42(s,9H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)
b)1-(正丙基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐
将化合物叔丁基(1-正丙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(200mg,0.87mmol)，加入DCM(10mL)，加入TFA(0.63mL,8.7mmol)，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩，得到粘稠状液体400mg，产率超过100％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.47(s,0.5H),10.28(s,0.5H),8.33-8.41(m,3H),3.60-4.95(m,3H),3.46(brs,0.5H),3.30(brs,0.5H),3.05-3.20(m,3H),2.47(brs,0.5H),2.24(brs,0.5H),2.11(brs,0.5H),1.96(brs,0.5H),1.57-1.67(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).
c)N-(1-正丙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)，HBTU(286mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(正丙基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐(254mg,0.68mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM:Et3N＝1:60:0.3)得到白色固体97mg，产率60.2％，熔点187-189℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝6.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.42(m,1H),7.20-7.25(m,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(t,J＝10.4Hz,1H),5.27(s,2H),4.68(s,1H),3.05-3.15(m,1H),2.90(d,J＝9.6Hz,1H),2.55-2.70(m,2H),2.30-2.45(m,3H),1.77(brs,1H),1.56(q,J＝7.6Hz,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例24
N-(1-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
a)叔丁基(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
将化合物3-Boc-氨基吡咯烷(500mg,2.69mmol)加入DMF(20mL)，加入DIEA(1.4mL,8.07mmol)以及2，2-二氟碘乙烷(0.28mL,3.22mmol)，70℃反应，次日，停止反应，加水，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝1:70)，得到类白色固体350mg，产率52％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.98(t,J＝4.0Hz,0.25H),5.84(t,J＝4.0Hz,0.5H),5.70(t,J＝4.0Hz,0.25H),4.81(brs,1H),4.17(brs,1H),2.92(brs,1H),2.83(td,J1＝14.8Hz,J2＝4.0Hz,2H),2.62-2.76(m,2H),2.38-2.48(m,1H),2.20-2.30(m,1H),1.54-1.66(m,1H),1.44(s,9H)
b)1‐(2,2‐二氟乙基)吡咯烷‐3‐氨基三氟乙酸盐
将化合物叔丁基(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(295mg,1.18mmol)加入DCM(10mL)，加入TFA(0.87mL,11.8mmol)，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩至干，直接投入下一步。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.98(t,J＝3.2Hz,0.25H),5.84(t,J＝3.2Hz,0.5H),5.70(t,J＝3.2Hz,1H),4.26(brs,5H),3.28-3.36(m,1H),2.86-3.02(m,4H),2.81(dd,J1＝12.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),2.62-2.70(m,1H),1.73-1.82(m,1H),1.34-1.41(m,1H)
c)N-(1-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(15mL)，EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-氨基三氟乙酸盐(200mg,0.76mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用DCM:MeOH＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60,MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体150mg，产率88％，熔点111-113℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.87(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.05-7.10(m,3H),6.03(brs,0.25H),5.90(brs,0.5H),5.76(brs,0.25H),5.33(s,2H),4.68(brs,1H),3.07(brs,0.5H),2.83-2.95(m,4H),2.51(q,J＝8.0Hz,1H),2.36-2.43(m,1H),1.70-1.85(m,1H)
实施例25
N-(1-(氧杂环丁酮-3-基)-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
a)叔丁基(1-(氧杂环丁酮-3-基))吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
将化合物3-Boc-氨基吡咯烷(465mg,2.5mmol)加入DCM(5mL)，加入氧杂环丁酮(0.88mL,15mmol)，加入AcOH(0.2mL)，室温搅拌反应，6h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.18g,15mmol)，继续室温搅拌反应，2日后停止反应，加入DCM(50mL)，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:70,MeOH:DCM＝1:60,MEOH:DCM＝1:20)得到黄色油状物45mg，产率7.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.92(brs,1H),4.69(t,J＝6.8Hz,2H),4.61(q,J＝6.0Hz,2H),4.20(brs,1H),3.60-3.66(m,1H),2.82(brs,1H),2.57(brs,2H),2.25-2.30(m,2H),1.60-1.75(m,1H),1.44(s,9H)
b)1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-氨基三氟乙酸盐
将化合物叔丁基(1-(氧杂环丁酮-3-基))吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(45mg,0.18mmol)加入DCM(3mL)，加入TFA(0.13mL,1.8mmol)，室温搅拌反应，7h后停止反应，浓缩至干，直接投入下一步。
c)N-(1-(氧杂环丁酮-3-基)-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(43mg,0.137mmol)，加入DMF(10mL)，EDC(53mg,0.274mmol)，HOBt(37mg,0.274mmol)，DIEA(0.12mL,0.685mmol)以及1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-氨基三氟乙酸盐(46mg,0.18mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用DCM:MeOH＝10:1的混合液(20mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:70,MeOH:DCM＝1:50)得到白色固体25mg，产率41.6％，熔点117-119℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.03-7.10(m,3H),5.33(s,2H),4.61-4.73(m,5H),3.65-3.72(m,1H),2.90-2.98(m,1H),2.63-2.75(m,2H),2.32-2.43(m,2H),1.75-1,80(m,2H)
实施例26
N-(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
a)4-甲基苯磺酸(2-环丙基乙基)酯
将2-环丙基乙醇(690mg，9.0mmol)溶于DCM(30mL)中，加入Et3N(1.62g，16.0mmol)、DMAP(1.96g，16.0mmol)，室温下滴加入对甲苯磺酰氯(2.3g，12.0mmol)的DCM(60mL)溶液，滴毕继续反应2h，停止反应，反应液经brine(30mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(P:E＝80:1)得无色油状物1.78g，收率92.7％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),4.09(t,J＝7.0Hz,2H),2.45(s,3H),1.54(q,J＝7.0Hz,2H),0.65-0.68(m,1H),0.41(dd,J1＝12.5Hz,J2＝5.0Hz,2H),0.02(dd,J1＝9.5Hz J2＝5.0Hz,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C12H17O3S[M+H]+241.0893,Found:241.0886.
b)(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(Boc-胺基)吡咯烷(652mg,3.50mmol)溶于乙腈10mL中，加入4-甲基苯磺酸(2-环丙基乙基)酯(1.01g,4.20mmol)及DIEA(0.9mL,5.25mmol)，40℃反应2d，停止反应，将反应液浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝60:1--40:1--20:1)得黄色油状物470mg，收率52.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):4.94(brs,1H),4.16(brs,1H),2.83(brs,1H),2.58(brs,2H),2.50-2.56(m,2H),2.22-2.28(m,2H),1.60(brs,1H),1.37-1.46(m,11H),0.65-0.69(m,1H),0.40-0.45(m,2H),0.02-0.05(m,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC14H27N2O2[M+H]+255.2067,Found:255.2060.
c)1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐
将(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(650mg,2.56mmol)溶于DCM(20mL)中，加入TFA(2mL)，室温过夜反应，将反应液浓缩，再依次加入乙酸乙酯(6mL×2)，氯仿(6mL×2)，减压蒸除溶剂和TFA，得红褐色油状物900mg，收率100％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.17-8.40(m,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(brs,0.5H),3.95(s,1H),3.75(s,0.5H),3.64(brs,1H),3.52(brs,0.5H),3.28(brs,3H),3.13(brs,1H),2.32(s,1.5H),2.27(brs,0.5H),2.15(brs,0.5H),1.97(brs,0.5H),1.55(q,J＝7.5Hz,2H),0.72(brs,1H),0.44-0.50(m,2H),0.11-0.16(m,2H).
d)N-(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(100mg,0.318mmol)、EDC(123mg,0.64mmol)、HOBt(87mg,0.64mmol)、DIEA(210mg,1.59mmol)及1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐(149mg,0.41mmol)溶于无水DMF(15mL)中，氩气保护下室温反应24h。停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠(30mL)、饱和氯化铵(20mL×2)、饱和食盐水(20mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得淡黄色固体130mg，又经DCM/正己烷重结晶得淡黄色固体120mg，收率83.9％，熔点205-207℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.75(s,1H),8.41(d,J＝6.8Hz,1H),8.02(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.53(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.38-7.43(m,1H),7.17-7.32(m,3H),5.31(s,2H),4.27-4.33(m,1H),2.75(t,J＝8.4Hz,1H),2.55-2.63(m,1H),2.37-2.48(m,4H),2.06-2.16(m,1H),1.62-1.71(m,1H),1.28-1.37(m,2H),0.63-0.7(m,1H),0.35-0.40(m,2H),-0.06-0.03(m,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC25H28N4O3F[M+H]+451.2140,Found:451.2141.
实施例27
N-(1-(环丙甲酰基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将环丙甲酸(23mg,0.26mmol)、5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(83mg,0.17mmol)、HATU(130mg,0.34mmol)、HOBt(46mg,0.34mmol)加入反应瓶，逐滴加入DIEA(44mg,0.34mmol)后室温搅拌反应过夜，将反应液倒入水(100mL)中，用DCM(100mL)萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析，得55mg淡黄色固体，产率73.0％，熔点136-138℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.76(s,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(d,J＝5.7Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.39(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.07-7.14(m,2H),6.84(brs,1H),5.35(s,2H),4.72(m,1H),3.59-4.05(m,4H),2.04-2.34(m,2H),1.60(m,1H),1.01(m,2H),0.77-0.80(m,2H).
实施例28
N-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
a)叔丁基(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
将3-Boc-氨基吡咯烷(150mg,0.81mmol)溶于DCM(2mL)中，分别逐滴加入吡啶(78mg,0.99mmol)和三氟乙酸酐(192mg,.0.90mmol)，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，所得油状物用乙酸乙酯(100mL)溶解，水洗(100mL×3)，无水Na2SO4干燥，浓缩得177mg淡黄色油状物，产率77.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.83(m,1H),4.26(m,1H),3.43-3.88(m,4H),2.12-2.28(m,1H),1.96-2.05(m,0.5H),1.81-1.90(m,0.5H),1.42(s,9H).
b)1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙酮盐酸盐
将叔丁基(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(150mg,0.53mmol)置于反应瓶中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(2.16M,4mL)，室温反应过夜，减压蒸除溶剂，加入少量无水***，减压过滤，得124mg白色固体，产率107.8％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(brs,3H),3.60-3.91(m,5H),2.04-2.33(m,2H).
c)N-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(75mg,0.24mmol)、EDC(93mg,0.48mmol)、HOBt(65mg,0.48mmol)加入反应瓶中，逐滴加入DIEA(63mg,0.48mmol)为原料后加入1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙酮盐酸盐(79mg,0.36mmol)，室温搅拌反应过夜，将反应液倒入100mL水中，用DCM(100mL)萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析，得70mg淡黄色固体，产率61.3％，熔点112-113℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.96(brs,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.07-7.14(m,2H),6.80-6.87(m,1H),5.35(s,2H),4.72-4.79(m,1H),4.04-4.09(m,1H×0.5),3.92-3.98(m,1H×0.5),3.58-3.84(m 3H),2.31-2.45(m,1H),2.14-2.20(m,1H×0.5),2.00-2.06(m,1H×0.5)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.ForC22H19O4N4F4 479.1337[M+H]+,Found:479.1335.
实施例29
N-(1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(100mg,0.40mmol)、4,4-二氟环己酮(110mg,0.78mmol)、乙酸钠(87mg,1.04mmol)溶于二氯(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应2.5h，加入氰基硼氢化钠(52mg,0.78mmol)，继续反应2d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、饱和氯化铵溶液(10mL)，brine(20mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1)得白色固体110mg，经DCM/PE重结晶得白色固体95mg，收率72.5％，熔点211-213℃。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.66(td,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.52(dd,J1＝6.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.40-7.43(m,1H),7.20-7.29(m,3H),5.31(s,2H),4.30-4.35(m,1H),2.76-2.81(m,1H),2.65-2.71(m,1H),2.43-2.48(m,2H),1.96-2.24(m,4H),1.55-1.82(m,7H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C26H28N4O3F3[M+H]+501.2108,Found:501.2096.
实施例30
N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(100mg,0.40mmol)、苯甲醛(140mg,1.31mmol)、乙酸钠(151mg,1.83mmol)溶于二氯(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应2.5h，加入氰基硼氢化钠(120mg,1.83mmol)，继续反应2d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、饱和氯化铵溶液(10mL)，brine(20mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1)得白色固体75mg，经DCM/PE重结晶得白色固体65mg，收率52.8％，熔点175-177℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.75(d,J＝4.0Hz,1H),8.44(d,J＝7.0Hz,1H),8.02-8.04(m,1H),7.64-7.68(m,1H),7.51-7.53(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.19-7.31(m,8H),5.30(s,2H),4.32(brs,1H),3.54-3.61(m,2H),2.76(brs,1H),2.60(brs,1H),2.45(brs,1H),2.39(brs,1H),2.12-2.16(m,1H),1.70(brs,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC27H26N4O3F[M+H]+473.1984,Found:473.1973.
实施例31
5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(1-(4-甲氧苄基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(102mg,0.26mmol)、对甲氧基苯甲醛(110mg,0.79mmol)、乙酸钠(76mg,0.92mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应9h，加入氰基硼氢化钠(60mg,0.92mmol)，继续反应1d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,30mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得淡黄色固体92mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体82mg，收率62.1％，熔点171-173℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.75(s,1H),8.43(d,J＝6.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.54(m,1H),7.37-7.43(m,1H),7.18-7.30(m,5H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),5.30(s,2H),4.25-4.35(m,1H),3.73(s,3H),3.51(brs,2H),2.75(brs,1H),2.56(brs,1H),2.45(brs,1H),2.36(brs,1H),2.08-2.18(m,1H),1.67-1.71(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C28H28N4O4F[M+H]+503.2089,Found:503.2080.
实施例32
5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(1-(4-氟苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(100mg,0.26mmol)、对氟苯甲醛(110mg,0.79mmol)、乙酸钠(76mg,0.92mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应9h，加入氰基硼氢化钠(60mg,0.92mmol)，继续反应1d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,30mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得白色固体86mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体70mg，收率54.6％，熔点162-164℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.75(s,1H),8.45(d,J＝6.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.69(m,1H),7.52(d,J＝6.4Hz,1H),7.38-7.44(m,1H),7.31-7.37(m,2H),7.18-7.30(m,3H),7.13(t,J＝8.4Hz,2H),5.31(s,2H),4.31(brs,1H),3.52-3.60(m,2H),2.76(t,J＝8.0Hz,1H),2.54-2.62(m,1H),2.35-2.48(m,2H),2.05-2.22(m,1H),1.64-1.79(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C27H25N4O3F2[M+H]+491.1889,Found:491.1888.
实施例33
5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(1-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(120mg,0.31mmol)、间甲基苯甲醛(115mg,0.93mmol)、乙酸钠(90mg,1.08mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应1d，加入氰基硼氢化钠(70mg,1.08mmol)，继续反应1d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,30mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得白色固体80mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体72mg，收率48％，熔点185-187℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),8.44(d,J＝6.8Hz,1H),8.02(dd,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.61-7.70(m,1H),7.52(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.38-7.43(m,1H),7.17-7.30(m,4H),7.03-7.14(m,3H),5.30(s,2H),4.31(brs,1H),3.54(brs,2H),2.76(brs,1H),2.58(brs,1H),2.47(brs,1H),2.38(brs,1H),2.29(s,3H),2.09-2.19(m,1H),1.64-1.74(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C28H28N4O3F[M+H]+487.2140,Found:487.2141.
实施例34
N-(1-(4,4-二氯环己基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(110mg,0.29mmol)、4,4-二氯环己酮(150mg,0.86mmol)、乙酸钠(87mg,1.01mmol)溶于二氯(6mL)和甲醇(1.5mL)中，37℃反应16h，加入氰基硼氢化钠(70mg,1.01mmol)，继续反应24h，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--40:1--30:1)得淡黄色固体62mg，经DCM/正己烷重结晶得灰白色固体46mg，收率29.9％，熔点215-217℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),8.42(d,J＝6.5Hz,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(d,J＝5.0Hz,1H),7.41(brs,1H),7.17-7.33(m,3H),5.31(s,2H),4.31(brs,1H),2.79(t,J＝7.5Hz,1H),2.62-2.73(m,1H),2.41-2.48(m,4H),2.06-2.29(m,4H),1.82(brs,2H),1.58-1.73(m,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC26H28N4O3Cl2F[M+H]+533.1517,Found:533.1512.
实施例35
N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(300mg,0.78mmol)、1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(370mg,2.35mmol)、乙酸钠(230mg,2.74mmol)溶于二氯(20mL)和甲醇(5mL)中，35℃反应12h，加入氰基硼氢化钠(180mg,2.74mmol)，继续反应24h，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,50mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、饱和氯化铵溶液(30mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:氨水＝30:1:0.1)得淡黄色固体300mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体240mg，收率58.7％，熔点149-151℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.73(s,1H),8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝5.5Hz,1H),7.41(brs,1H),7.18-7.33(m,3H),5.31(s,2H),4.31(s,1H),3.83(s,4H),2.80(brs,1H),2.65(brs,1H),2.46(brs,2H),2.10(brs,2H),1.64-1.79(m,5H),1.42-1.49(m,5H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC28H32N4O5F[M+H]+523.2351,Found:523.2335.
实施例36
5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(1-(4-羰基环己基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺(100mg,0.19mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入2N HCl(15mL)室温反应24h，停止反应，将反应液浓缩，加入DCM/MeOH(10:1,30mL)，有机相经饱和碳酸氢钠溶液调pH值至碱性，分液，水相再经DCM/MeOH(10:1,20mL×3)萃取，合并有机相，有机相经brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩，经DCM/正己烷重结晶得淡黄色固体52mg，收率57.1％，熔点201-203℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.79(s,1H),8.49(d,J＝7.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.55(d,J＝5.0Hz,1H),7.44(brs,1H),7.21-7.33(m,3H),5.34(s,2H),4.39(brs,1H),2.87(brs,1H),2.73-2.83(m,1H),2.51-2.57(m,2H),2.37-2.49(m,3H),2.13-2.28(m,3H),1.94(br,2H),1.79-1.89(m,2H),1.69-1.78(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C26H28N4O4F[M+H]+479.2089,Found:479.2088.
实施例37
3-(N-甲基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
a)叔丁基3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯
将N-Boc-3-氨基吡咯烷(100mg,0.54mmol)加入反应瓶中，加入DCM(3mL)，0℃下逐滴加入DIEA(105mg,0.81mmol)和氯甲酸苄酯(92mg,0.54mmol)，室温下继续搅拌2h，将反应液倒入30mL水中，有机层水洗(30mL×2)，浓缩，硅胶柱层析，得143mg黄色油状物，产率83.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35(m,5H),5.10(s,2H),4.90(m,1H),4.24(m,1H),3.56-3.63(m,1H),3.37-3.43(m,2H),3.16-3.22(m,1H),2.06-2.19(m,1H),1.79-1.86(m,1H),1.45(s,9H).
b)叔丁基3-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯
将叔丁基3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(280mg,0.87mmol)加入反应瓶中，加入无水DMF(4mL)使溶解，加入NaH(60％in oil,104mg,2.61mmol)，室温下搅拌30min，逐滴加入碘甲烷(230mg,1.62mmol)，室温搅拌24h，随后升温至50℃反应24h，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得225mg油状物，产率76.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.32-7.37(m,5H),5.14(s,2H),4.81(m,1H),3.56(m,2H),3.23-3.33(m,2H),2.86(s,3H),2.02(m,2H),1.46(s,9H).
c)叔丁基3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯
将叔丁基3-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(75mg,0.23mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(3mL)使溶解，加入10％Pd-C(40mg)，常压氢化3h，反应完全，减压滤除钯碳，滤液浓缩，备用。
d)3-(N-甲基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(50mg,0.16mol)、EDC(62mg,0.32mmol)、HOBt(45mg,0.32mmol)加入反应瓶中，逐滴加入DIEA(43mg,0.32mmol)后加入叔丁基3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(49mg,0.24mmol)，室温搅拌反应过夜，将反应液倒入水(100mL)中，用DCM(100mL)萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析，得37mg白色固体，产率46.8％，熔点107-109℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.76(s,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.36(m,1H),7.25-7.29(m,2H),7.07-7.10(m,2H),5.32(s,2H),5.28(m,1H×0.5),4.18(m,1H×0.5)3.18-3.71(m,4H),3.02(s,3H×0.5),2.83(s,3H×0.5),2.17(m,1H),2.02-2.10(m,1H),1.45-1.48(m,9H).
实施例38
N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将3-(N-甲基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg,0.12mmol)加入反应瓶中，依次加入DCM(2mL)和TFA(2mL)，室温搅拌反应5h，减压蒸除溶剂和TFA，加入少量无水***，减压过滤，滤饼用少量无水***洗涤，干燥得40mg灰白色固体，产率86.5％，熔点116-118℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),8.80-9.18(m,2H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(m,1H),7.25-7.37(m,4H),5.32(s,1H),4.96(m,1H),4.26(m,1H),3.19-3.42(m,5H),2.91(s,3H×0.5),2.76(s,3H×0.5),2.20(m,1H),2.05(m,1H).
实施例39
N-(1-三氟乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
将化合物N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(70mg,0.14mmol)加入DCM(10mL)，冰浴下加入Et3N(0.03mL,0.21mmol)，将三氟乙酸酐(0.02mL,0.16mmol)的DCM溶液滴加入反应瓶中，滴毕，冰浴下搅拌反应，30min后停止反应，加入DCM(20mL)，用饱和NaCl溶液(15mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(D:M＝70:1,D:M＝60:1)得到白色固体40mg，产率58.8％，熔点121-123℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.81-8.85(m,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.35(m,3H),7.06-7.12(m,2H),5.28-5.33(m,3H),3.50-4.10(m,4H),3.03(s,1.2H),2.86(s,1.8H),2.11-2.27(m,2H).
实施例40
N-(1-环丙甲酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
将化合物N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(150mg,0.3mmol)加入DCM(15mL)，冰浴下加入Et3N(0.17mL,1.2mmol)，将环丙甲酰氯(0.032mL,0.36mmol)的DCM溶液滴加入反应瓶中，滴毕，冰浴下搅拌反应，30min后停止反应，加入DCM(30mL)，用饱和NaCl溶液(15mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60,MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体100mg，产率71.9％，熔点134-136℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.92-9.08(m,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝6.8Hz,1H),7.26-7.35(m,3H),7.05-7.15(m,2H),5.33(s,2H),3.20-4.40(m,5H),3.04(d,J＝8.4Hz,1.5H),2.85(d,J＝15.6Hz,1.5H),2.05-2.40(m,2H),1.50-1.67(m,1H),1.00(brs,2H),0.78(brs,2H)
实施例41
N-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
将化合物N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(150mg,0.3mmol)加入DCM(15mL)，冰浴下加入Et3N(0.17mL,1.2mmol)，将乙酰氯(0.025mL,0.36mmol)的DCM溶液滴加入反应瓶中，滴毕，冰浴下搅拌反应，30min后停止反应，加入DCM(30mL)，用饱和NaCl溶液(15mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60,MeOH:DCM＝1:50)得到白色固体90mg，产率68.7％，熔点112-114℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.26-7.36(m,3H),7.08-7.14(m,2H),5.25-5.33(m,2H),4.18-4.32(m,.1H),3.20-3.90(m,4H),3.03(s,1.5H),2.84(d,J＝11.2Hz,1.5H),2.68(s,3H)
实施例42
N-(1-正丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
a)叔丁基3-((苄氧基)羰基)吡咯烷-1-甲酸酯
将化合物N-Boc-3-氨基吡咯烷(2g,10.75mmol)，加入DCM(30mL)，加入DIEA(2.8mL,16.13mmol)，在冰浴下将苄氧羰酰氯(1.76mL,12.9mmol)的DCM溶液滴加入反应瓶中，滴毕冰浴下搅拌反应，3h后停止反应，加入DCM(50mL)，用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:5，E:P＝1:3)得到无色油状物3g，产率87.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27-7.35(m,5H),5.09(s,2H),4.88(s,1H),4.24(brs,1H),3.57-3.62(m,1H),3.42-3.52(m,2H),3.10-3.20(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.70-1.88(m,1H),1.45(s,9H).
b)叔丁基3-((苄氧基)羰基(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯
将化合物叔丁基3-((苄氧基)羰基)吡咯烷-1-甲酸酯(250mg,0.78mmol)加入DMF(8mL)，氩气保护下，室温下加入NaH(63mg,1.56mmol)，室温搅拌1h，加入碘甲烷(0.073mL,1.17mmol)，室温搅拌反应，2h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2.5)，得到无色油状物240mg，产率92.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27-7.36(m,5H),5.13(s,2H),4.72(s,1H),3.52-3.70(m,2H),3.22-3.41(m,2H),2.77(s,3H),1.90-2.10(m,2H),1.46(s,9H)
c)苄基(1-正丁基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸酯
将化合物叔丁基3-((苄氧基)羰基(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(500mg,1.56mmol)加入DCM(10mL)，加入TFA(1.15mL,15.6mmol)，室温搅拌下反应，3h后停止反应，浓缩至干后加入乙腈(10mL)，加入DIEA(0.53mL,3.44mmol)，加入溴代正丁烷(0.11mL,1.03mmol)，加热至50℃反应，4h后停止反应，浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝1:50,MeOH:DCM＝1:40)，得到油状物280mg，产率64.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.36(m,5H),5.10(s,2H),3.30(brs,3H),2.70-2.99(m,6H),2.24(brs,2H),1.76(brs,2H),1.37(q,J＝6.8Hz,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H),
d)1-正丁基-N-甲基吡咯烷-3-胺
将化合物苄基(1-正丁基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸酯(200mg)，加入EtOH(10mL)，加入10％pd/C(60mg)，常温常压下氢化反应，8h后停止反应，过滤，浓缩，得到100mg油状物，产率93.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.48(brs,1H),3.56(brs,1H),3.16-3.25(m,1H),3.09-3.16(m,1H),2.87-3.09(m,2H),2.78-2.83(m,2H),2.49(s,3H),2.18-2.32(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.61-1.71(m,2H),1.36(q,J＝7.2Hz,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H),
e)N-(1-正丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(100mg,0.318mmol)，加入DMF(10mL)，EDC(122mg,0.636mmol)，HOBt(86mg,0.636mmol)，DIEA(0.14mL,0.795mmol)以及1-正丁基-N-甲基吡咯烷-3-胺(99mg,0.636mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM:Et3N＝1:60:0.3)，得到类白色固体60mg，产率41.9％，熔点104-106℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.05(brs,1H),8.23(s,1H),7.60(s,1H),7.27(s,2H),5.32(s,2H),4.18(s,1H),3.08(s,2H),2.92(s,1H),2.73(brs,2H),2.00-2.50(m,4H),1.87(brs,1H),1.61(brs,1H),1.20-1.50(m,4H),0.91(brs,3H)
实施例43
N-(1-环丙亚甲基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
a)苄基(1-环丙基甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸酯
将化合物苄基3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(300mg,1.56mmol)加入DCM(10mL)，加入TFA(1.15mL,15.6mmol)，室温搅拌下反应，3h后停止反应，浓缩至干后加入乙腈(10mL)，加入DIEA(0.53mL,3.44mmol)，加入环丙基甲基溴(0.1mL,1.03mmol)，加热至50℃反应，4h后停止反应，浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝1:50,MeOH:DCM＝1:40)，得到油状物206mg，产率79.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.36(m,5H),5.07-5.15(m,2H),3.25-3.65(m,3H),3.00(s,3H),2.87(brs,2H),2.43(brs,1H),2.24(brs,1H),0.78-0.85(m,1H),0.70(brs,2H),0.38(brs,2H)
b)1-环丙基甲基-N-甲基吡咯烷-3-胺
将化合物苄基(1-环丙基甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸酯(195mg)，加入EtOH(10mL)，加入10％Pd/C(59mg)，常温常压下氢化反应，次日停止反应，过滤，浓缩，得到100mg油状物，产率96％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.48(brs,1H),3.54(brs,1H),3.20-3.25(m,1H),3.09-3.16(m,1H),2.95-3.06(m,2H),2.66(d,J＝6.4Hz,2H),2.49(s,3H),2.27-2.37(m,1H),1.93-2.03(m,1H),0.80-0.90(m,1H),0.61(d,J＝7.2Hz,2H),0.27(d,J＝4.0Hz,2H),
c)N-(1-环丙基甲基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)，EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.17mL,0.95mmol)以及1-环丙基甲基-N-甲基吡咯烷-3-胺(88mg,0.57mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH：DCM＝1:40,MeOH:DCM:Et3N＝1:60:0.3)，得到类白色固体95mg，产率55.5％，熔点114-116℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.90(brs,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.36(m,3H),7.04-7.10(m,2H),5.32(s,2H),4.20(brs,1H),3.09(s,2H),2.94(s,1H),2.30-2.80(m,6H),2.21(brs,1H),1.88(brs,1H),0.80-0.90(m,1H),0.60(brs,1H),0.50(d,J＝5.6Hz,1H),0.24(brs,1H),0.11(s,1H)
实施例44
N-(1-异丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
a)苄基(1-异丁基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸酯
将化合物苄基3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(330mg,0.98mmol)加入DCM(10mL)，加入TFA(0.72mL,9.8mmol)，室温搅拌下反应，3h后停止反应，浓缩至干后加入乙腈(10mL)，加入DIEA(0.68mL,3.9mmol)，加入溴代异丁烷(0.13mL,1.18mmol)，加热至50℃反应，4h后停止反应，浓缩，柱层析，(MeOH:DCM＝1:50,MeOH:DCM＝1:40)，得到油状物220mg，产率76.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.38(m,5H),5.07-5.14(m,2H),4.70(brs,1H),3.05-3.50(m,3H),2.98(s,3H),1.90-2.80(m,5H),1.04(brs,6H)
b)1-异丁基-N-甲基吡咯烷-3-胺
将化合物苄基(1-异丁基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸酯(200mg)，加入EtOH(10mL)，加入10％pd/C(60mg)，常温常压下氢化反应，次日停止反应，过滤，浓缩，得到100mg油状物，产率93.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.72(brs,1H),2.90-3.20(m,3H),2.80(brs,1H),2.64(s,3H),2.47(d,J＝6.4Hz,2H),2.30-3.40(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.75-1.90(m,1H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H)
c)N-(1-异丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)，EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.17mL,0.95mmol)以及1-异丁基-N-甲基吡咯烷-3-胺(88mg,0.57mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:40，MeOH:DCM:Et3N＝1:60:0.03)，得到类白色固体67mg，产率39.2％，熔点96-98℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.87(brs,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.40(m,3H),7.08-7.13(m,2H),5.33(s,2H),3.40-4.20(m,3H),2.80-3.10(m,5H),2.20-2.60(m,2H),2.10(brs,1H),1.68(brs,2H),1.12(brs,6H)
实施例45
N-(1-异戊基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
a)苄基(1-异戊基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸酯
将化合物苄基3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(330mg,0.98mmol)加入DCM(10mL)，加入TFA(0.72mL,9.8mmol)，室温搅拌下反应，3h后停止反应，浓缩至干后加入乙腈(10mL)，加入DIEA(0.68mL,3.9mmol)，加入溴代异戊烷(0.13mL,1.18mmol)，加热至50℃反应，4h后停止反应，浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝50:1,MeOH:DCM＝40:1)，得到油状物286mg，产率95.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.37(m,5H),5.07-5.15(m,2H),3.20-3.60(m,3H),2.80-3.10(m,5H),3.10-3.60(m,3H),1.60-1.80(m,3H),0.92(d,J＝5.6Hz,6H)
b)1-异戊基-N-甲基吡咯烷-3-胺
将化合物苄基(1-异戊基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸酯(145mg)，加入EtOH(10mL)，加入10％Pd/C(44mg)，常温常压下氢化反应，次日停止反应，过滤，浓缩，得到80mg油状物，产率94.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.60-3.70(m,1H),3.31(brs,1H),3.01-3.23(m,3H),2.85-2.95(m,2H),0.92(d,J＝6.0Hz,6H)
c)N-(1-异戊基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)，EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.17mL,0.95mmol)以及1-异戊基-N-甲基吡咯烷-3-胺(88mg,0.57mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM:Et3N＝1:60:0.03)，得到类白色固体45mg，产率25.4％，熔点123-125℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.84(brs,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.34(m,3H),7.04-7.11(m,2H),5.32(s,2H),4.17(brs,1H),3.08(s,1.5H),2.93(s,1.5H),2.74(brs,2H),2.45(brs,1H),2.33(brs,2H),1.86(brs,1H),1.52-1.70(m,2H),0.85-0.93(m,6H).
实施例46
3-(N-乙基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
a)叔丁基3-(((苄氧基)羰基)(乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯
将叔丁基3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(300mg,0.94mmol)加入反应瓶中，加入无水DMF(10mL)使溶解，加入NaH(60％in oil,113mg,2.82mmol)，室温下搅拌30min，逐滴加入溴乙烷(308mg,2.82mmol)，室温搅拌24h，随后升温至50℃反应24h，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得350mg油状物，产率92.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.30-7.39(m,5H),5.15(s,2H),4.60(m,1H),3.52-3.61(m,2H),3.17-3.28(m,4H),1.93-2.08(m,2H),1.46(s,9H),1.15(t,J＝6.8Hz,3H).
b)叔丁基3-(乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯
将叔丁基3-(((苄氧基)羰基)(乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(75mg,0.23mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(3mL)使溶解，加入10％Pd-C(40mg)，常压氢化3h，反应完全，减压滤除钯碳，滤液浓缩，备用。
c)3-(N-甲基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(50mg,0.16mol)、EDC(62mg,0.32mmol)、HOBt(45mg,0.32mmol)加入反应瓶中，逐滴加入DIEA(43mg,0.32mmol)后加入叔丁基3-(乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(49mg,0.24mmol)，室温搅拌反应过夜，将反应液倒入水(100mL)中，用DCM(100mL)萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析，得37mg淡黄色固体，产率46.8％，熔点107-109℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.81(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.61(m,1H),7.24-7.29(m,3H),7.07-7.10(m,2H),5.33(s,2H),4.82-4.86(m,1H×0.4),4.11(m,1H×0.6),3.11-3.78(m,6H),2.17-2.19(m,1H),2.02-2.05(m,1H),1.45-1.47(m,9H),1.25-1.32(m,3H).
实施例47
N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将3-(N-甲基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg,0.09mmol)加入反应瓶中，依次加入DCM(2mL)和TFA(2mL)，室温搅拌反应5h，减压蒸除溶剂和TFA，加入少量无水***，减压过滤，滤饼用少量无水***洗涤，干燥得得40mg灰白色固体，产率86.5％，熔点111-112℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),9.01(m,1H),8.64(m,1H),8.04(m,1H),7.64(m,1H),7.25-7.48(m,4H),5.33(s,2H),4.20-4.34(m,1H),2.90-3.54(m,6H),2.32(m,1H),2.16(m,1H),0.88-1.18(m,3H).
实施例48
N-(1-三氟乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
将化合物N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(120mg,0.23mmol)加入DCM(15mL)，冰浴下加入Et3N(0.13mL,0.92mmol)，将三氟乙酸酐(0.038mL,0.27mmol)的DCM溶液滴加入反应瓶中，滴毕，冰浴下搅拌反应，30min后停止反应，加入DCM(30mL)，用饱和NaCl溶液(15mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:70)得到白色固体80mg，产率68.3％，熔点117-119℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.85-8.90(m,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.26-7.32(m,3H),7.07-7.14(m,2H),5.33(s,2H),3.20-4.30(m,7H),2.20-2.50(m,2H),1.26(brs.1H),0.96(t,J＝6.8Hz,2H)
实施例49
N-(1-环丙甲酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
将化合物N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(120mg,0.23mmol)加入DCM(15mL)，冰浴下加入Et3N(0.13mL,0.92mmol)，将环丙甲酰氯(0.02mL,0.27mmol)的DCM溶液滴加入反应瓶中，滴毕，冰浴下搅拌反应，30min后停止反应，加入DCM(30mL)，用饱和NaCl溶液(15mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝60:1,MeOH:DCM＝1:50)得到白色固体60mg，产率54.5％，熔点120-122℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.00(brs,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(brs,1H),7.26-7.32(m,3H),7.07-7.14(m,2H),5.33(s,2H),3.20-4.30(m,7H),2.10-2.40(m,1H),1.50-1.70(m,2H),0.99(brs,2H),0.77(brs,2H)
实施例50
N-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
将化合物N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(120mg,0.23mmol)加入DCM(15mL)，冰浴下加入Et3N(0.13mL,0.92mmol)，将乙酰氯(0.02mL,0.27mmol)的DCM溶液滴加入反应瓶中，滴毕，冰浴下搅拌反应，30min后停止反应，加入DCM(30mL)，用饱和NaCl溶液(15mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60，MeOH:DCM＝1:50)得到白色固体50mg，产率48％，熔点88-90℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.70(m,1H),7.26-7.32(m,3H),7.07-7.14(m,2H),5.32(s,2H),3.20-4.20(m,6H),2.68 9s,3H),2.10-2.40(m,2H),1.31(brs,2H),1.11(brs,1H)
实施例51
N-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
a)叔丁基3-(((苄氧基)羰基)(N-乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯
将化合物叔丁基3-((苄氧基)羰基)吡咯烷-1-甲酸酯(960mg,3mmol)加入DMF(20mL)，氩气保护下，室温下加入NaH(180mg,4.5mmol)，室温搅拌1h，加入溴乙烷(0.27mL,3.6mmol)，室温搅拌反应，1h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:5)，得到无色油状物840mg，产率80.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27-7.36(m,5H),5.15(s,2H),4.60(s,1H),3.45-3.65(m,2H),3.10-3.30(m,4H),1.95-2.03(m,2H),1.45(s,9H),1.14(t,J＝6.4Hz,3H)
b)苄基(1-乙基吡咯烷-3-基)(N-乙基)氨基甲酸酯
将化合物苄基叔丁基3-(((苄氧基)羰基)(N-乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(340mg,0.977mmol)加入DCM(10mL)，加入TFA(0.72mL,9.77mmol)，室温搅拌下反应，3h后停止反应，浓缩至干。加入乙腈(10mL)，加入DIEA(0.85mL,4.885mmol)，加入溴代乙烷(0.09mL,1.17mmol)，室温搅拌反应，2h后停止反应，浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝1:50,MeOH:DCM＝1:40)，得到油状物197mg，产率77.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.36(m,5H),5.06-5.15(m,2H),4.13(brs,1H),3.10-3.85(m,8H),2.61(brs,1H),2.28(brs,1H),1.45(brs,3H),1.11(t,J＝8.0Hz,3H)
c)1-乙基-N-乙基吡咯烷-3-胺
将化合物苄基(1-乙基吡咯烷-3-基)(N-乙基)氨基甲酸酯(190mg)，加入EtOH(10mL)，加入10％Pd/C(95mg)，常温常压下氢化反应，次日停止反应，过滤，浓缩，得到95mg油状物，产率97.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.92(brs,1H),3.60(t,J＝11.2Hz,1H),3.38-3.44(m,1H),3.30-3.40(m,2H),3.10-3.15(m,2H),2.89-3.00(m,2H),2.46-2.52(m,1H),2.35-2.45(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,6H)
d)N-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)，EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.17mL,0.95mmol)以及1-乙基-N-乙基吡咯烷-3-胺(90mg,0.63mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:40,MeOH:DCM:Et3N＝1:60:0.3)，得到类白色固体45mg，产率26％，熔点64-66℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.91(brs,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.36(brs,1H),7.22-7.30(m,2H),7.02-7.14(m,2H),5.33(s,2H),4.17-4.40(m,1H),3.40-3.78(m,3H),3.08-3.22(m,3H),2.36-2.76(m,4H),1.64-1.94(m,2H),1.39-1.52(m,3H),0.97(t,J＝6.8Hz,1H),0.66(t,J＝7.2Hz,2H)
实施例52
N-(1-正丙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
a)苄基(1-正丙基吡咯烷-3-基)(N-乙基)氨基甲酸酯
将化合物苄基3-((叔丁氧羰基)(N-乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(340mg,0.977mmol)加入DCM(10mL)，加入TFA(0.72mL,9.77mmol)，室温搅拌下反应，3h后停止反应，浓缩至干后加入乙腈(10mL)，加入DIEA(0.85mL,4.885mmol)，加入溴代正丙烷(0.09mL,1.17mmol)，室温搅拌反应，2h后停止反应，浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝1:50,MeOH:DCM＝40:1)，得到油状物220mg，产率81.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.37(m,5H),5.08-5.15(m,2H),4.22(brs,1H),3.30-3.80(m,6H),3.06(brs,2H),2.60(brs,1H),2.29(brs,1H),1.88(brs,2H),1.12(t,J＝6.8Hz,3H),1.00(brs,3H).
b)1-正丙基-N-乙基吡咯烷-3-胺
将化合物苄基(1-丙基吡咯烷-3-基)(N-乙基)氨基甲酸酯(190mg)，加入EtOH(10mL)，加入10％Pd/C(95mg)，常温常压下氢化反应，次日停止反应，过滤，浓缩，得到100mg油状物，产率86.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.78-3.83(m,1H),2.70-3.60(m,8H),2.40-2.48(m,1H),2.17-2.24(m,1H),1.65-1.78(m,2H),1.23-1.29(m,3H),0.92-0.99(m,3H)
c)N-(1-正丙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)，EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.17mL,0.95mmol)以及1-正丙基-N-乙基吡咯烷-3-胺(90mg,0.63mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:40,MeOH:DCM:Et3N＝1:60:0.3)，得到类白色固体60mg，产率35％，熔点112-114℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.98(brs,1H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(brs,1H),7.22-7.30(m,2H),7.02-7.14(m,2H),5.33(s,2H),4.40(brs,1H),3.20-4.20(m,5H),2.60-3.10(m,3H),2.20-2.50(m,2H),1.85(brs,2H),1.26-1.50(m,3H),0.95-1.06(m,3H)
实施例53
3-(N-正丙基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
a)叔丁基3-(((苄氧基)羰基)(N-正丙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯
将化合物叔丁基3-((苄氧基)羰基)吡咯烷-1-羧酸酯(360mg,1.125mmol)加入DMF(10mL)，氩气保护下，室温下加入NaH(68mg,1.69mmol)，室温搅拌1h，加入溴代正丙烷(0.12mL,1.35mmol)，室温搅拌反应，1h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:5)，得到无色油状物300mg，产率73.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27-7.35(m,5H),5.14(s,2H),4.53(s,1H),3.50-3.60(m,2H),3.10-3.30(m,4H),1.97-2.04(m,2H),1.53-1.61(m,2H),1.45(s,9H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)
b)叔丁基3-(N-正丙基胺基)吡咯烷-1-甲酸酯
将化合物叔丁基3-(((苄氧基)羰基)(N-正丙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(265mg)，加入乙醇(10mL)，加入10％Pd/C(80mg)，常温常压下氢化反应，3h后停止反应，过滤，浓缩，得到无色油状物160mg，产率95.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.25-3.60(m,4H),2.95-3.15(m,1H),2.56(t,J＝6.8Hz,2H),1.99-2.08(m,1H),1.67(brs,1H),1.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(s,9H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H).
c)3-(N-正丙基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(150mg,0.48mmol)，加入DMF(15mL)，HBTU(364mg,0.96mmol)，HOBt(130mg,0.96mmol)，DIEA(0.25mL,1.44mmol)以及叔丁基3-(N-正丙基胺基)吡咯烷-1-甲酸酯(131mg,0.57mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:70,MeOH:DCM＝1:60)，得到类白色固体160mg，产率63.7％，熔点117-119℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.78(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),755-7.80(m,1H),7.23-7.28(m,3H),7.05-7.10(m,2H),5.32(s,2H),4.74-4.78(m,0.33H),4.10-4.12(m,0.67H),3.09-3.75(m,6H),2.14-2.18(m,1H),2.00-2.05(m,1H),1.63-1.75(m,2H),1.45(d,J＝7.2Hz,9H),0.96(t,J＝6.0Hz,1H),0.61(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例54
N-正丙基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将化合物3-(N-正丙基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.17mmol)，加入DCM(8mL)，加入TFA(0.13mL,1.7mmol)，室温搅拌反应，次日，停止反应，加入***，有固体洗出，抽滤，滤饼***洗，得到白色固体85mg，产率93.4％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.72(s,1H),8.98(brs,1H),8.60(brs,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.21-7.41(m,4H),5.31(s,2H),4.29(t,J＝7.2Hz,1H),3.50-3.65(m,2H),2.97-3.25(m,4H),2.25-2.35(m,1H),2.10-2.18(m,1H),1.56(brs,0.6H),1.29(q,J＝7.2Hz,1.4H),0.87(t,J＝7.2Hz,1H),0.47(t,J＝7.2Hz,2H)
实施例55
N-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-正丙基苯甲酰胺
a)苄基(乙基吡咯烷-3-基)正丙基氨基甲酸酯
将化合物叔丁基3-(((苄氧基)羰基)(N-正丙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(308mg,0.85mmol)加入DCM(10mL)，加入TFA(0.63mL,8.5mmol)，室温搅拌下反应，3h后停止反应，浓缩至干后加入乙腈(10mL)，加入DIEA(0.74mL,4.25mmol)，加入溴代乙烷(0.078mL,1.02mmol)，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝1:50,MeOH:DCM＝1:40)，得到油状物230mg，产率95.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.38(m,5H),5.07-5.11(m,2H),4.14(brs,1H),3.79(brs,1H),3.64(brs,1H),3.10-3.60(m,6H),2.63(brs,1H),2.31(brs,1H),1.40-1.60(m,2H),0.80-0.95(m,6H).
b)1-乙基-N-正丙基吡咯烷-3胺
将化合物苄基(乙基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸酯(190mg)，加入EtOH(10mL)，加入10％Pd/C(95mg)，常温常压下氢化反应，次日停止反应，过滤，浓缩，得到100mg油状物，产率86.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.74-3.81(m,1H),3.44-3.52(m,1H),3.18-3.36(m,3H),3.02-3.12(m,2H),2.66-2.74(M,2H),2.34-2.44(m,1H),2.17-2.26(m,1H),1.66-1.76(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)
c)N-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-丙基苯甲酰胺
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)，EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.17mL,0.95mmol)1-乙基-N-正丙基吡咯烷-3-胺(90mg,0.63mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:40,MeOH:DCM:Et3N＝1:60:0.3)，得到类白色固体45mg，产率26％，熔点105-107℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.91(brs,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.36(brs,1H),7.22-7.30(m,2H),7.02-7.14(m,2H),5.33(s,2H),4.17-4.40(m,1H),3.40-3.78(m,3H),3.08-3.22(m,3H),2.36-2.76(m,4H),1.64-1.94(m,2H),1.39-1.52(m,3H),0.97(t,J＝6.8Hz,1H),0.66(t,J＝7.2Hz,2H)
实施例56
3-(N-苯乙基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
a)叔丁基3-(苯乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯
将化合物1-Boc-3-氨基吡咯烷(558mg,3mmol)，加入DCM(15mL)，加入催化量的乙酸，加入苯乙醛(540mg,4.5mmol)，室温搅拌反应2h后加入(1.27g,6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温搅拌反应20h，停止反应，向反应液中加入NaHCO3饱和溶液，用DCM(40mL×3)萃取，合并有机层，用饱和NaCl(40mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2,MeOH:DCM＝1:35)得到淡黄色油状物90mg，产率10.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.19-7.32(m,5H),3.30-3.65(m,5H),3.00-3.10(m,1H),2.87-2.92(m,2H),2.80(t,J＝6.8Hz,2H),2.00-2.05(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.44(s,9H)
b)3-(N-苯乙基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(150mg,0.48mmol)，加入DMF(15mL)，EDC(184mg,0.96mmol)，HOBt(130mg,0.96mmol)，DIEA(0.21mL,1.2mmol)以及叔丁基3-(苯乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(210mg,0.72mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，三次柱层析(MeOH：DCM＝1:80)，得到类白色固体50mg，产率17.5％，熔点113-115℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.58-8.65(m,1H),8.19-8.25(m,1H),7.02-7.61(m,10H),6.74(brs,1H),5.31(brs,2H),3.30-4.09(m,5H),3.05(brs,3H),2.62(brs,1H),2.23(brs,1H),1.86(brs,1H),1.43-1.48(m,9H)
实施例57
N-苯乙基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将化合物3-(N-苯乙基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.085mmol)，加入DCM(5mL)，加入TFA(0.06mL,0.85mmol)，室温搅拌反应，次日，停止反应，加入***，有固体洗出，抽滤，滤饼***洗，得到白色固体35mg，产率68.6％，熔点83-85℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),8.93(brs,1H),8.57(brs,1H),8.01(t,J＝11.2Hz,1H),7.16-7.51(m,10H),6.82(s,1H),5.31(s,2H),4.35-4.45(m,1H),3.52(brs,1H),3.25-3.40(m,3H),3.05-3.15(m,1H),2.90-2.95(m,1H),2.55-2.65(m,1H),2.25-2.35(m,1H),2.05-2.15(m,1H)
实施例58
3-(N-苄基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
a)叔丁基3-(苄基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯
将化合物1-Boc-3-氨基吡咯烷(558mg,3mmol)，加入DCM(15mL)，加入催化量的乙酸，加入苯甲醛(0.46mL,4.5mmol)，室温搅拌反应20h后加入(954mg,4.5mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温搅拌反应20h，停止反应，向反应液中加入NaHCO3饱和溶液，用DCM(40mL×3)萃取，合并有机层，用饱和NaCl(40mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2.5,MeOH:DCM＝1:40)得到淡黄色油状物235mg，产率28.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.26-7.33(m,5H),3.78(s,2H),3.40-3.60(m,2H),3.25-3.38(m,2H),3.05-3.20(m,1H),1.99-2.08(m,1H),1.68-1.80(m,1H),1.45(s,9H)
b)3-(N-苄基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(150mg,0.48mmol)，加入DMF(15mL)，EDC(184mg,0.96mmol)，HOBt(130mg,0.96mmol)，DIEA(0.21mL,1.2mmol)以及叔丁基3-(苄基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(199mg,0.72mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，两次柱层析(MeOH:DCM＝80:1)，得到类白色固体60mg，产率21.8％，熔点117-119℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.63-8.71(m,1H),8.18-8.25(m,1H),6.89-7.65(m,11H),5.32(brs,1H),5.17(s,1H),4.80-4.90(m,1H),4.41(s,1H),4.28(brs,1H),3.03-3.70(m,4H),2.11(brs,1H),1.93(brs,1H),1.42(s,9H)
实施例59
N-苄基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将化合物3-(N-苄基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg,0.07mmol)，加入DCM(5mL)，加入TFA(0.1mL,1.4mmol)，室温搅拌反应，次日，停止反应，加入***，有固体洗出，抽滤，滤饼***洗，得到白色固体25mg，产率60.9％，熔点125-127℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.72-11.76(m,1H),8.89(brs,1H),8.51(brs,1H),8.02(t,J＝10.8Hz,1H),7.06-7.678(m,11H),5.26-5.40(m,2H),4.30～4.40(m,2H),2.80-3.50(m,5H),2.03-2.13(m,1H),1.86(brs,1H)
实施例60
3-(N-异丁基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
a)叔丁基3-(异丁基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯
将化合物1-Boc-3-氨基吡咯烷(558mg,3mmol)，加入DCM(15mL)，加入催化量的乙酸，加入异丁醛(0.41mL,4.5mmol)，室温搅拌反应4h后加入(954mg,4.5mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温搅拌反应20h，停止反应，向反应液中加入NaHCO3饱和溶液，用DCM(40mL×3)萃取，合并有机层，用饱和NaCl(40mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝1:50,MeOH:DCM＝1:40)得到淡黄色油状物240mg，产率33％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.40-3.61(m,2H),3.25-3.38(m,2H),3.04-3.15(m,1H),2.40-2.50(m,2H),2.00-2.10(m,1H),1.62-1.80(m,2H),1.45(s,9H),0.91(d,J＝6.4Hz,6H)
b)3-(N-异丁基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将化合物5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(150mg,0.48mmol)，加入DMF(15mL)，EDC(184mg,0.96mmol)，HOBt(130mg,0.96mmol)，DIEA(0.21mL,1.2mmol)以及叔丁基3-(异丁基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(210mg,0.72mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，三次柱层析(MeOH:DCM＝1:80)，得到类白色固体30mg，产率11.6％，熔点107-109℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.77(brs,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.65(m,1H),7.24-7.38(m,3H),7.03-7.10(m,2H),5.25-5.45(m,2H),4.38(brs,0.5H),4.13(brs,0.5H),2.90-3.80(m,6H),2.35-2.41(m,1H),2.10-2.25(m,1H),1.60-1.75(m,1H),1.42-1.47(m,7H),1.27-1.31(m,2H),0.96(d,J＝4.8Hz,3H),0.85-0.90(m,1H),0.68(brs,2H)
实施例61
N-异丁基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将化合物3-(N-异丁基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.05mmol)，加入DCM(3mL)，加入TFA(0.05mL,0.74mmol)，室温搅拌反应，次日，停止反应，加入***，有固体洗出，抽滤，滤饼***洗，得到白色固体8mg，产率39.2％，熔点115-117℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.73(s,1H),8.97(brs,1H),8.51(brs,1H),8.00(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(brs,1H),7.19-7.31(m,4H),5.31(s,2H),4.10-4.30(m,1H),3.54(brs,1H),3.30-3.45(m,2H),2.80-3.10(m,3H),2.31(brs,1H),2.18(brs,1H),1.56-1.70(m,1H),0.87(d,J＝6.0Hz,1H),0.51(brs,5H)
实施例62
N-(1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(120mg,0.24mmol)、4,4-二氟环己酮(100mg,0.72mmol)、乙酸钠(100mg,1.2mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应6h，加入氰基硼氢化钠(59mg,0.84mmol)，继续反应2d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,60mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得白色固体105mg，经DCM/无水***/正己烷重结晶得灰白色固体65mg，收率52.4％，熔点253-255℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.88(s,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.41(brs,1H),7.30-7.35(m,1H),7.22(t,J＝9.5Hz,1H),5.31(s,2H),4.33(s,1H),2.79(brs,1H),2.68(brs,1H),2.42-2.48(m,2H),2.21(brs,1H),2.12(brs,1H),2.02(brs,2H),1.64-1.86(m,5H),1.58(s,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC26H27N4O3F4[M+H]+519.2014,Found:519.2000.
实施例63
N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(110mg,0.28mmol)、苯甲醛(90mg,0.82mmol)、乙酸钠(90mg,1.1mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应5.5h，加入氰基硼氢化钠(56mg,0.82mmol)，继续反应2d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,50mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)、brine(20mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得白色固体102mg，经DCM/无水***/正己烷重结晶得白色固体70mg，收率51.8％，熔点104-106℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.16(brs,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(dd,J1＝7.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.27-7.37(m,6H),7.19(brs,1H),7.06-7.10(m,2H),5.30(s,2H),4.67(brs,1H),3.73(d,J＝7.5Hz,1H),3.64(d,J＝12.5Hz,1H),2.97(brs,1H),2.67-2.73(m,2H),2.38(brs,2H),1.76(s,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC27H25N4O3F2[M+H]+491.1889,Found:491.1875.
实施例64
2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-甲氧苄基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(90mg,0.22mmol)、对甲氧基苯甲醛(90mg,0.66mmol)、乙酸钠(65mg,0.77mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应12h，加入氰基硼氢化钠(50mg,0.77mmol)，继续反应24h，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得淡黄色固体92mg，经DCM/正己烷重结晶得淡黄色固体69mg，收率60.5％，熔点182-184℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.88(s,1H),8.43(brs,1H),7.71-7.75(m,1H),7.50-7.62(m,2H),7.40(brs,1H),7.28-7.35(m,1H),7.16-7.27(m,3H),6.85-6.89(m,2H),5.30(s,2H),4.31(brs,1H),3.74(d,J＝3.2Hz,3H),3.51(brs,2H),2.75(brs,1H),2.57(brs,1H),2.45(brs,1H),2.37(brs,1H),2.13(s,1H),1.70(s,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C28H27N4O4F2[M+H]+521.1995,Found:521.1977.
实施例65
2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-氟苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(100mg,0.25mmol)、对氟苯甲醛(96mg,0.75mmol)、乙酸钠(72mg,0.87mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应12h，加入氰基硼氢化钠(59mg,0.87mmol)，继续反应1d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得白色固体90mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体76mg，收率59.8％，熔点178-180℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.88(s,1H),8.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.50-7.61(m,2H),7.38-7.45(m,1H),7.29-7.37(m,3H),7.19-7.24(m,1H),7.09-7.16(m,2H),5.30(s,2H),4.27-4.37(m,1H),3.52-3.61(m,2H),2.76(t,J＝8.4Hz,1H),2.58-2.62(m,1H),2.34-2.39(m,2H),2.09-2.19(m,1H),1.65-1.73(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C27H24N4O3F3[M+H]+509.1795,Found:509.1794.
实施例66
2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(110mg,0.28mmol)、间甲基苯甲醛(106mg,0.83mmol)、乙酸钠(70mg,0.83mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应12h，加入氰基硼氢化钠(66mg,0.96mmol)，继续反应1d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,30mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得白色固体100mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体89mg，收率64.0％，熔点151-153℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.88(s,1H),8.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),7.51-7.59(m,2H),7.39-7.43(m,1H),7.31(dd,J1＝9.2Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.17-7.25(m,2H),7.03-7.14(m,3H),5.30(s,2H),4.32(brs,1H),3.55(brs,2H),2.77(brs,1H),2.60(brs,1H),2.34-2.49(m,2H),2.29(s,3H),2.09-2.20(m,1H),1.62-1.76(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C28H27N4O3F2[M+H]+505.2046,Found:505.2030.
实施例67
N-(1-(4,4-二氯环己基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(110mg,0.28mmol)、4,4-二氯环己酮(146mg,0.82mmol)、乙酸钠(82mg,0.96mmol)溶于二氯(6mL)和甲醇(1.5mL)中，37℃反应16h，加入氰基硼氢化钠(63mg,0.96mmol)，继续反应24h，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--40:1--30:1)得淡黄色固体57mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体42mg，收率27.6％，熔点151-153℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.87(s,1H),8.42(d,J＝6.5Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.41(brs,1H),7.32(dd,J1＝9.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.21(t,J＝9.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.31(brs,1H),2.79(t,J＝8.0Hz,1H),2.63-2.71(m,1H),2.43-2.49(m,4H),2.17-2.29(m,3H),2.07-2.15(m,1H),1.82(brs,2H),1.59-1.72(m,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C26H27N4O3Cl2F2[M+H]+551.1423,Found:551.1417.
实施例68
N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(250mg,0.62mmol)、1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(296mg,1.87mmol)、乙酸钠(182mg,2.18mmol)溶于二氯(20mL)和甲醇(5mL)中，35℃反应7h，加入氰基硼氢化钠(140mg,2.18mmol)，继续反应2d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,30mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:氨水＝30:1:0.1)得淡黄色固体190mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体150mg，收率44.5％，熔点143-145℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.87(s,1H),8.40(d,J＝7.0Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.51-7.61(m,2H),7.40(brs,1H),7.32(dd,J1＝9.0Hz,J2＝3.5Hz,1H),7.21(t,J＝9.5Hz,1H),5.31(s,2H),4.30(brs,1H),3.83(s,4H),2.80(t,J＝8.0Hz,1H),2.62-2.69(m,1H),2.42-2.48(m,2H),2.09(brs,2H),1.61-1.78(m,5H),1.38-1.53(m,4H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C28H31N4O5F2[M+H]+541.2257,Found:5541.2246.
实施例69
2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-羰基环己基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺(100mg,0.18mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入2N HCl(15mL)室温反应24h，停止反应，将反应液浓缩，加入DCM/MeOH(10:1,30mL)，有机相经饱和碳酸氢钠溶液调pH值至碱性，分液，水相再经DCM/MeOH(10:1,20mL×3)萃取，合并有机相，有机相经brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩，经DCM/正己烷重结晶得淡黄色固体42mg，收率45.6％，熔点236-238℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.87(s,1H),8.45(s,1H),7.73(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.52-7.59(m,2H),7.41(brs,1H),7.32(dd,J1＝9.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.22(t,J＝9.5Hz,1H),5.31(s,2H),4.37(brs,1H),2.85(brs,1H),2.76(brs,1H),2.54(brs,2H),2.35-2.47(m,3H),2.11-2.26(m,3H),1.93(brs,2H),1.76-1.86(m,2H),1.72(brs,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C26H27N4O4F2[M+H]+497.1995,Found:497.1986.
实施例70
N-(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(110mg,0.33mmol)、EDC(130mg,0.67mmol)、HOBt(90mg,0.67mmol)、DIEA(220mg,1.67mmol)及1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐(160mg,0.43mmol)溶于无水DMF(15mL)中，氩气保护下室温反应24h。停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠(30mL)、饱和氯化铵(20mL×2)、饱和食盐水(20mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得淡黄色固体116mg，又经DCM/正己烷重结晶得淡黄色固体90mg，收率58.1％，熔点192-194℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.88(brs,1H),8.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.72(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.38-7.42(m,1H),7.31(dd,J1＝9.2Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),5.30(s,2H),4.25-4.37(m,1H),2.76(brs,1H),2.60(brs,1H),2.38-2.48(m,4H),2.06-2.17(m,1H),1.61-1.72(m,1H),1.33(q,J＝7.2Hz,2H),0.63-0.76(m,1H),0.34-0.44(m,2H),0.003-0.03(m,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC25H27N4O3F2[M+H]+469.2046,Found:469.2049.
实施例71
N-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
a)(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(Boc-胺基)吡咯烷(560mg,3.0mmol)溶于乙腈10mL中，加入DIEA(1mL,6.0mmol)及溴甲基环丙烷(470mg,3.4mmol)，40℃反应1d，停止反应，将反应液浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝60:1--50:1)得黄色油状物510mg，收率70.7％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.46(brs,1H),4.33(brs,1H),3.24(brs,1H),3.00(brs,1H),2.87(brs,1H),2.55(brs,3H),2.30-2.44(m,1H),1.85(brs,1H),1.44(s,9H),1.01-1.04(m,1H),0.61(d,J＝8.0Hz,2H),0.24(d,J＝5.0Hz,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C13H25N2O2[M+H]+241.1910,Found:241.1902.
b)1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐
将(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(410mg,1.71mmol)溶于DCM(15mL)中，加入TFA(1.5mL)，室温过夜反应，将反应液浓缩，再依次加入乙酸乙酯(6mL×2)，氯仿(6mL×2)，减压蒸除溶剂和TFA，得棕红色油状物560mg，收率98.1％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.38-8.45(m,2H),4.07(brs,0.5H),3.95(brs,1H),3.78(brs,0.5H),3.67(brs,1H),3.51(brs,0.5H),3.10-3.13(m,3H),2.28(brs,0.5H),2.14(brs,0.5H),2.00(brs,0.5H),1.04-1.11(m,1H),0.60-0.66(m,2H),0.35-0.41(m,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C8H17N2[M+H]+141.1386,Found:141.1382.
c)N-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(80mg,0.24mmol)、EDC(92mg,0.48mmol)、HOBt(65mg,0.48mmol)、DIEA(160mg,1.20mmol)及1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐(100mg,0.29mmol)溶于无水DMF(10mL)中，室温反应32h。停止反应，反应液经DCM(30mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠(10mL)、饱和氯化铵(10mL×2)、饱和食盐水(20mL×4)洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.2)得微黄色固体70mg，又经DCM/PE重结晶得微黄色固体62mg，收率56.9％，熔点105-107℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(dd,J1＝7.0Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.85(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.54(brs,1H),7.25-7.29(m,overlapped by CDCl3singal,1H),7.12-7.16(m,1H),7.01(dd,J1＝9.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.97(dd,J1＝11.5Hz,J2＝9.0Hz,1H),5.28(d,J＝16.0Hz,1H),5.22(d,J＝16.0Hz,1H),4.72(brs,1H),3.16(brs,1H),3.04(d,J＝9.0Hz,1H),2.70-2.74(m,1H),2.59(dd,J1＝13.0Hz,J2＝7.0Hz,1H),2.32-2.46(m,3H),1.78(brs,1H),0.93-0.97(m,1H),0.50-0.55(m,2H),0.18-0.18(m,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C24H25N4O3F2[M+H]+455.1889,Found:455.1878
实施例72
2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)苯酰胺
a)(1-异戊基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(Boc-胺基)吡咯烷(560mg,3.0mmol)溶于乙腈10mL中，加入DIEA(1mL,6.0mmol)及1-溴代异戊烷(526mg,3.4mmol)，40℃反应1d，停止反应，将反应液浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝60:1--50:1)得白色固体610mg，收率79.3％，熔点167-169℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.87(brs,1H),4.49(brs,1H),3.62(brs,1H),3.39(brs,1H),3.20(brs,1H),2.95-3.10(m,3H),2.45-2.52(m,1H),2.16(brs,1H),1.66-1.73(m,3H),1.43(s,9H),0.94(d,J＝6.5Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC14H29N2O2[M+H]+257.2224,Found:257.2220.
b)1-异戊基吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐
将(1-异戊基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.95mmol)溶于DCM(15mL)中，加入TFA(1.5mL)，室温过夜反应，将反应液浓缩，再依次加入乙酸乙酯(6mL×2)，氯仿(6mL×2)，减压蒸除溶剂和TFA，得棕红色油状物640mg，收率93.8％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.34-8.42(m,2H),4.07(brs,1H),3.94(brs,1H),3.75(brs,1H),3.64(brs,1H),3.48(brs,1H),3.07-3.37(m,4H),2.47(brs,0.5H),2.26(brs,0.5H),2.15(brs,0.5H),1.98(brs,0.5H),1.59-1.65(m,1H),1.50-1.55(m,2H),0.90(d,J＝6.5Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C9H21N2[M+H]+157.1699,Found:157.1694.
c)2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)苯酰胺
将2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.30mmol)、EDC(120mg,0.60mmol)、HOBt(85mg,0.60mmol)、DIEA(200mg,1.50mmol)及1-异戊基吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐(130mg,0.36mmol)溶于无水DMF(5mL)中，室温反应32h。停止反应，反应液经DCM(20mL)和MeOH(2mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠(10mL)、饱和氯化铵(10mL)、饱和食盐水(10mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.2)得黄色固体93mg，又经DCM/PE重结晶得黄色固体76mg，收率53.9％，熔点142-144℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.96(dd,J1＝7.0Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.85(dd,J1＝7.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.65(brs,1H),7.30(td,J1＝8.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.08(dd,J1＝9.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.02(t,J＝10.0Hz,1H),5.30(d,J＝17.5Hz,1H),5.25(d,J＝17.5Hz,1H),4.78(brs,1H),3.26(brs,1H),3.09(brs,1H),2.75(brs,2H),2.60(brs,1H),2.44-2.48(m,2H),1.90(brs,1H),1.61-1.66(m,1H),1.48-1.53(m,2H),0.92(d,J＝6.5Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC25H29N4O3F2[M+H]+471.2202,Found:471.2190.
实施例73
2-氯-N-(1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(150mg,0.38mmol)、4,4-二氟环己酮(152mg,1.13mmol)、乙酸钠(110mg,1.32mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应10h，加入氰基硼氢化钠(85mg,1.32mmol)，继续反应1d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、饱和氯化铵溶液(10mL)，brine(10mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得淡黄色固体130mg，经DCM/甲醇/无水***重结晶得白色固体110mg，收率56.7％，熔点164-166℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),8.61(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.25(d,J＝6.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.29(brs,1H),2.79(brs,1H),2.68(brs,1H),2.53(brs,1H),2.45(brs,1H),1.97-2.22(m,4H),1.65-1.87(m,5H),1.51-1.64(m,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC26H28N4O3ClF2[M+H]+517.1812,Found:517.1803.
实施例74
N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(150mg,0.38mmol)、苯甲醛(130mg,1.13mmol)、乙酸钠(115mg,1.32mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应10h，加入氰基硼氢化钠(87mg,1.32mmol)，继续反应1d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、饱和氯化铵溶液(10mL)，brine(10mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得淡黄色固体126mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体97mg，收率52.7％，熔点188-190℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),8.62(d,J＝6.8Hz,1H),8.03(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.38-7.43(m,2H),7.30-7.33(m,5H),7.22-7.28(m,3H),5.30(s,2H),4.29(brs,1H),3.62(d,J＝12.4Hz,1H),3.54(d,J＝13.2Hz,1H),2.76(brs,1H),2.58(brs,1H),2.40-2.48(m,2H),2.08-2.19(m,1H),1.65-1.76(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C27H26N4O3Cl[M+H]+489.1688,Found:489.1692.
实施例75
2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-甲氧苄基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(150mg,0.38mmol)、对甲氧基苯甲醛(160mg,1.13mmol)、乙酸钠(115mg,1.32mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应3h，加入氰基硼氢化钠(84mg,1.32mmol)，继续反应12h，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,30mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得淡黄色固体156mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体130mg，收率66.7％，熔点141-143℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.75(s,1H),8.62(d,J＝6.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.38-7.42(m,2H),7.18-7.35(m,5H),6.85-6.88(m,2H),5.30(s,2H),4.27(brs,1H),3.72(s,3H),3.41-3.60(m,2H),2.74(brs,1H),2.54(brs,1H),2.45(brs,1H),2.37(brs,1H),2.11(brs,1H),1.64-1.74(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C28H28N4O4Cl[M+H]+519.1794,Found:519.1786.
实施例76
2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-氟苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(125mg,0.30mmol)、对氟苯甲醛(150mg,1.20mmol)、乙酸钠(127mg,1.50mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应12h，加入氰基硼氢化钠(96mg,1.50mmol)，继续反应1d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、饱和氯化铵溶液(10mL)，brine(10mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得白色固体106mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体86mg，收率56.7％，熔点185-187℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),8.62(d,J＝6.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),7.29-7.36(m,3H),7.23-7.28(m,2H),7.13(t,J＝8.4Hz,2H),5.31(s,2H),4.29(brs,1H),3.47-3.62(m,2H),2.76(brs,1H),2.56(brs,1H),2.40-2.47(m,2H),2.13(brs,1H),1.68-1.72(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C27H25N4O3FCl[M+H]+507.1594,Found:507.1597.
实施例77
2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(110mg,0.28mmol)、间甲基苯甲醛(110mg,0.83mmol)、乙酸钠(82mg,0.97mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应1d，加入氰基硼氢化钠(63mg,0.83mmol)，继续反应1d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,30mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得白色固体90mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体67mg，收率48.2％，熔点186-188℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),8.62(d,J＝6.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.38-7.43(m,2H),7.16-7.33(m,4H),7.02-7.14(m,3H),5.30(s,2H),4.29(brs,1H),3.46-3.62(m,2H),2.76(brs,1H),2.58(brs,1H),2.37-2.49(m,2H),2.29(s,3H),2.09-2.21(m,1H),1.65-1.75(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC28H28N4O3Cl[M+H]+503.1844,Found:503.1848.
实施例78
2-氯-N-(1-(4,4-二氯环己基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(110mg,0.28mmol)、4,4-二氯环己酮(142mg,0.83mmol)、乙酸钠(81mg,0.97mmol)溶于二氯(6mL)和甲醇(1.5mL)中，37℃反应16h，加入氰基硼氢化钠(62mg,0.97mmol)，继续反应24h，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--40:1--30:1)得淡红棕色固体140mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体92mg，收率64.8％，熔点162-164℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),8.60(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.61-7.72(m,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.44–7.39(m,2H),7.31(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.23-7.28(m,2H),5.31(s,2H),4.29(brs,1H),2.74-2.81(m,1H),2.62-2.71(m,1H),2.40-2.49(m,4H),2.05-2.29(m,4H),1.81(brs,2H),1.59-1.74(m,3H).
实施例79
N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(350mg,0.88mmol)、1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(416mg,2.64mmol)、乙酸钠(253mg,3.08mmol)溶于二氯(20mL)和甲醇(5mL)中，35℃反应9h，加入氰基硼氢化钠(196mg,3.08mmol)，继续反应2d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,30mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:氨水＝30:1:0.1)得白色固体400mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体340mg，收率71.7％，熔点179-181℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.73(s,1H),8.58(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.43(m,2H),7.21-7.33(m,3H),5.31(s,2H),4.28(brs,1H),3.84(s,4H),2.80(t,J＝8.4Hz,1H),2.60-2.67(m,1H),2.41-2.48(m,2H),2.04-2.14(m,2H),1.63-1.77(m,5H),1.38-1.53(m,4H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC28H32N4O5Cl[M+H]+539.2056,Found:539.2040.
实施例80
2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-羰基环己基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺(130mg,0.24mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入2NHCl(15mL)室温反应24h，停止反应，将反应液浓缩，加入DCM/MeOH(10:1,30mL)，有机相经饱和碳酸氢钠溶液调pH值至碱性，分液，水相再经DCM/MeOH(10:1,20mL×3)萃取，合并有机相，有机相经brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩，经DCM/正己烷重结晶得白色固体102mg，收率85.7％，熔点169-171℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),8.62(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.60(td,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.38-7.44(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.29(m,1H),5.31(s,2H),4.34(brs,1H),2.83(brs,1H),2.74(brs,1H),2.51(brs,2H),2.34-2.46(m,3H),2.09-2.25(m,3H),1.65-1.97(m,5H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C26H28N4O4Cl[M+H]+495.1794,Found:495.1778.
实施例81
2-氯-N-(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(110mg,0.33mmol)、EDC(130mg,0.67mmol)、HOBt(90mg,0.67mmol)、DIEA(220mg,1.67mmol)及1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐(150mg,0.43mmol)溶于无水DMF(15mL)中，氩气保护下室温反应24h。停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠(30mL)、饱和氯化铵(20mL×2)、饱和食盐水(20mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得淡黄色固体110mg，又经DCM/正己烷重结晶得淡黄色固体96mg，收率61.9％，熔点226-228℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(s,1H),8.59(d,J＝6.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.69(m,1H),7.39-7.42(m,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.28(m,2H),5.31(s,2H),4.28(brs,1H),2.78(brs,1H),2.57(brs,1H),2.45(brs,4H),2.05-2.18(m,1H),1.62-1.72(m,1H),1.27-1.36(m,2H),0.63-0.73(m,1H),0.34-0.41(m,2H),0.00-0.04(m,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C25H28N4O3Cl[M+H]+467.1844,Found:467.1850.
实施例82
2-氯-N-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢--喹唑啉-1-(2H)-基)甲基)苯甲酸(110mg,0.33mmol)、EDC(130mg,0.67mmol)、HOBt(90mg,0.67mmol)、DIEA(220mg,1.67mmol)及1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐(140mg,0.40mmol)溶于无水DMF(6mL)中，氩气保护下室温过夜反应。停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1，60mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠(30mL)、饱和氯化铵(30mL)、饱和食盐水(30mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝50:1--20:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝20:1:0.2)得淡黄色固体110mg，又经DCM/PE重结晶得淡黄色固体92mg，收率61.3％，熔点153-155℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.22(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.19-7.25(m,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),5.19(d,J＝17.0Hz,1H),4.92(d,J＝16.0Hz,1H),4.84(brs,1H),3.38-3.44(m,2H),2.94(dd,J1＝12.5Hz,J2＝6.5Hz,1H),2.68(t,J＝9.0Hz,1H),2.66-2.71(m,1H),2.48-2.55(m,1H),2.36-2.39(m,1H),2.29-2.33(m,1H),1.88-1.90(m,1H),0.97-1.02(m,1H),0.84-0.88(m,1H),0.52-0.61(m,2H),0.18-0.23(m,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC24H26N4O3Cl[M+H]+453.1688,Found:453.1675.
实施例83
2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)苯酰胺
将2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(110mg,0.33mmol)、EDC(130mg,0.67mmol)、HOBt(90mg,0.67mmol)、DIEA(220mg,1.67mmol)及1-异戊基吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐(140mg,0.40mmol)溶于无水DMF(6mL)中，氩气保护下室温过夜反应。停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1，60mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠(30mL)、饱和氯化铵(30mL)、饱和食盐水(30mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝50:1--20:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝20:1:0.2)得淡黄色固体130mg，又经DCM/PE重结晶得淡黄色固体95mg，收率60.9％，熔点185-187℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.18(s,1H),8.16(s,1H),7.58-7.60(m,2H),7.25(d,J＝3.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.0Hz,1H),7.01(d,J＝6.0Hz,1H),5.23(d,J＝16.0Hz,1H),5.30(d,J＝16.0Hz,1H),4.92(brs,1H),3.59(brs,1H),3.44(brs,1H),2.96-3.04(m,1H),2.85(brs,1H),2.74(brs,1H),2.51-2.64(m,2H),2.08(brs,1H),1.60-1.68(m,3H),0.93(d,J＝6.0Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C25H30N4O3Cl[M+H]+469.2001,Found:469.1989.
实施例84
2-氯-N-(1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-3-基)-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(100mg,0.24mmol)、4,4-二氟环己酮(97mg,0.72mmol)、乙酸钠(86mg,0.96mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应4h，加入氰基硼氢化钠(49mg,0.72mmol)，继续反应2d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,60mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得黄色固体110mg，经DCM/无水***/正己烷重结晶得灰白色固体60mg，收率46.9％，熔点240-241℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.53(brs,1H),7.86(dd,J1＝7.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.28-7.33(m,2H),7.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.00-7.04(m,1H),5.28(d,J＝16.5Hz,1H),5.19(d,J＝17.0Hz,1H),4.70(brs,1H),3.16(brs,1H),2.99(brs,1H),2.71(brs,1H),2.37-2.43(m,3H),2.12(brs,2H),1.69-1.96(m,8H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C26H27N4O3F3Cl[M+H]+535.1718,Found:535.1702.
实施例85
N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(100mg,0.24mmol)、苯甲醛(80mg,0.72mmol)、乙酸钠(82mg,0.96mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应2.5h，加入氰基硼氢化钠(47mg,0.72mmol)，继续反应2d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,60mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得白色固体106mg，经DCM/无水***/正己烷重结晶得灰白色固体65mg，收率53.7％，熔点139-141℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.86(s,1H),8.61(d,J＝6.5Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.53-7.59(m,1H),7.38-7.43(m,2H),7.20-7.34(m,7H),5.30(s,2H),4.30(brs,1H),3.62(d,J＝12.5Hz,1H),3.55(d,J＝12.5Hz,1H),2.77(brs,1H),2.59(brs,1H),2.58(brs,1H),2.42(brs,1H),2.10-2.20(m,1H),1.68-1.75(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C27H25N4O3FCl[M+H]+507.1594,Found:507.1585.
实施例86
2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-甲氧苄基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(100mg,0.24mmol)、对甲氧基苯甲醛(100mg,0.72mmol)、乙酸钠(70mg,0.84mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应13h，加入氰基硼氢化钠(54mg,0.84mmol)，继续反应6h，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,30mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1)得淡黄色固体96mg，经DCM/正己烷重结晶得淡黄色固体82mg，收率63.6％，熔点197-199℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.89(s,1H),8.63(d,J＝6.0Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),7.57(dd,J1＝9.2Hz,J2＝3.2Hz,1H),7.39-7.44(m,2H),7.26-7.34(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),5.30(s,2H),4.28(brs,1H),3.73(s,3H),3.42-3.59(m,2H),2.75(brs,1H),2.54(brs,1H),2.45(brs,1H),2.37(brs,1H),2.07-2.18(m,1H),1.65-1.74(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C28H27N4O4ClF[M+H]+537.1699,Found:537.1687.
实施例87
2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-氟苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(125mg,0.30mmol)、对氟苯甲醛(150mg,1.20mmol)、乙酸钠(126mg,1.50mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应12h，加入氰基硼氢化钠(96mg,1.50mmol)，继续反应1d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、饱和氯化铵溶液(10mL)，brine(10mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得白色固体86mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体74mg，收率47.1％，熔点219-221℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.87(s,1H),8.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),7.53-7.59(m,1H),7.38-7.44(m,2H),7.26-7.37(m,4H),7.10-7.15(m,2H),5.30(s,2H),4.30(brs,1H),3.45-3.67(m,2H),2.76(brs,1H),2.57(brs,1H),2.40-2.47(m,2H),2.07-2.20(m,1H),1.64-1.76(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC27H24N4O3F2Cl[M+H]+525.1500,Found:525.1501.
实施例88
2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(120mg,0.29mmol)、间甲基苯甲醛(110mg,0.86mmol)、乙酸钠(86mg,1.01mmol)溶于DCM(4mL)和甲醇(1mL)中，37℃反应12h，加入氰基硼氢化钠(67mg,1.01mmol)，继续反应1d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,50mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得白色固体107mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体94mg，收率62.7％，熔点127-129℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.87(s,1H),8.61(brs,1H),7.70-7.76(m,1H),7.53-7.60(m,1H),7.37-7.45(m,2H),7.25-7.34(m,2H),7.16-7.23(m,1H),7.02-7.15(m,3H),5.30(s,2H),4.30(brs,1H),3.43-3.62(m,2H),2.76(brs,1H),2.58(brs,1H),2.35-2.47(m,2H),2.29(s,3H),2.14(brs,1H),1.71(brs,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC28H27N4O3ClF[M+H]+521.1750,Found:521.1744.
实施例89
2-氯-N-(1-(4,4-二氯环己基)吡咯烷-3-基)-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(110mg,0.26mmol)、4,4-二氯环己酮(136mg,0.79mmol)、乙酸钠(80mg,0.92mmol)溶于二氯(6mL)和甲醇(1.5mL)中，37℃反应16h，加入氰基硼氢化钠(60mg,0.92mmol)，继续反应24h，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--40:1--30:1)得淡黄色固体62mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体46mg，收率30.7％，熔点193-195℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.86(s,1H),8.59(d,J＝7.0Hz,1H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),7.56(t,J＝6.5Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),7.26-7.34(m,2H),5.30(s,2H),4.29(brs,1H),2.78(brs,1H),2.67(brs,1H),2.40-2.48(m,4H),2.16-2.29(m,3H),2.06-2.15(m,1H),1.82(brs,2H),1.67(brs,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC26H27N4O3Cl3F[M+H]+567.1127,Found:567.1113.
实施例90
N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺(250mg,0.60mmol)、1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(286mg,1.80mmol)、乙酸钠(175mg,2.10mmol)溶于二氯(20mL)和甲醇(5mL)中，35℃反应7h，加入氰基硼氢化钠(140mg,2.10mmol)，继续反应2d，停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,30mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化铵溶液(20mL)，brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:氨水＝30:1:0.1)得淡黄色固体200mg，经DCM/正己烷重结晶得白色固体140mg，收率41.9％，熔点162-164℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.86(s,1H),8.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.57(td,J1＝8.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.39-7.43(m,2H),7.26-7.34(m,2H),5.30(s,2H),4.21-4.34(m,1H),3.83(s,4H),2.79(d,J＝7.5Hz,1H),2.61-2.67(m,1H),2.42-2.48(m,2H),2.05-2.14(m,2H),1.61-1.80(m,5H),1.38-1.52(m,4H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C28H31N4O5ClF[M+H]+557.1962,Found:557.1953.
实施例91
2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-羰基环己基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
将N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺(100mg,0.18mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入2N HCl(15mL)室温反应24h，停止反应，将反应液浓缩，加入DCM/MeOH(10:1,30mL)，有机相经饱和碳酸氢钠溶液调pH值至碱性，分液，水相再经DCM/MeOH(10:1,20mL×3)萃取，合并有机相，有机相经brine(20mL×2)洗，硫酸镁干燥，浓缩，经DCM/正己烷重结晶得淡黄色固体46mg，收率50％，熔点245-247℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.87(s,1H),8.62(s,1H),7.73(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.57(td,J1＝8.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.38-7.45(m,2H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(dd,J1＝9.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.31(s,2H),4.34(brs,1H),2.84(brs,1H),2.75(brs,1H),2.57(brs,2H),2.34-2.47(m,3H),2.10-2.26(m,3H),1.68-1.98(m,5H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C26H27N4O4ClF[M+H]+513.1699,Found:513.1690.
实施例92
2-氯-N-(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(110mg,0.32mmol)、EDC(122mg,0.63mmol)、HOBt(87mg,0.63mmol)、DIEA(210mg,1.58mmol)及1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐(160mg,0.41mmol)溶于无水DMF(15mL)中，氩气保护下室温反应24h。停止反应，反应液经DCM/MeOH(10:1,40mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠(30mL)、饱和氯化铵(20mL×2)、饱和食盐水(20mL×3)洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.1)得黄色固体137mg，又经DCM/正己烷重结晶得黄色固体100mg，收率65.4％，熔点207-209℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.87(brs,1H),8.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(dd,J1＝7.6Hz,J2＝3.2Hz,1H),7.56(td,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.39-7.43(m,2H),7.26-7.33(m,2H),5.30(s,2H),4.18-4.35(m,1H),2.77(brs,1H),2.56(brs,1H),2.34-2.48(m,4H),2.06-2.15(m,1H),1.63-1.72(m,1H),1.28-1.37(m,2H),0.64-0.72(m,1H),0.33-0.43(m,2H),0.00-0.03(m,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.forC25H27N4O3ClF[M+H]+485.1750,Found:485.1744.
实施例93
2-氯-N-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
将2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.29mmol)、EDC(110mg,0.57mmol)、HOBt(80mg,0.57mmol)、DIEA(190mg,1.44mmol)及1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐(130mg,0.34mmol)溶于无水DMF(4mL)中，氩气保护下室温反应32h。停止反应，反应液经DCM(30mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠(10mL)、饱和氯化铵(10mL×2)、饱和食盐水(20mL×4)洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝50:1--20:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝20:1:0.2)得淡黄色固体80mg，又经DCM/PE重结晶得淡黄色固体68mg，收率50.4％，熔点165-167℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(brs,1H),7.82(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.65(brs,1H),7.35-7.40(m,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(brs,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.24(d,J＝17.0Hz,1H),5.17(d,J＝17.0Hz,1H),4.98(brs,1H),3.75(brs,1H),3.61(brs,1H),2.96(dd,J1＝12.5Hz,J2＝7.0Hz,2H),2.72(brs,2H),2.57-2.60(m,1H),2.17(brs,1H),1.14(brs,1H),0.85-0.89(m,1H),0.72(brs,2H),0.37(brs,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C24H25N4O3FCl[M+H]+471.1594,Found:471.1581.
实施例94
2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)苯酰胺
将2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.29mmol)、EDC(110mg,0.57mmol)、HOBt(80mg,0.57mmol)、DIEA(190mg,1.44mmol)及1-异戊基吡咯烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐(126mg,0.34mmol)溶于无水DMF(6mL)中，氩气保护下室温反应32h。停止反应，反应液经DCM(30mL)稀释，有机相经饱和碳酸氢钠(10mL)、饱和氯化铵(10mL×2)、饱和食盐水(20mL×4)洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝50:1--30:1--DCM:MeOH:NH3.H2O＝30:1:0.2)得淡黄色固体106mg，又经DCM/PE重结晶得淡黄色固体92mg，收率65.7％，熔点169-171℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(brs,1H),7.83(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.52(brs,1H),7.20-7.25(m,2H),6.88(brs,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,1H),5.15(d,J＝16.0Hz,1H),4.90(d,J＝14.0Hz,1H),4.83(brs,1H),3.39(brs,1H),3.25(brs,1H),2.96-3.03(m,1H),2.61(s,1H),2.47-2.54(m,1H),2.36(brs,1H),1.87(brs,1H),1.60-1.66(m,1H),1.49(brs,2H),0.92(d,J＝6.5Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.for C25H29N4O3ClF[M+H]+487.1907,Found:487.1894.
药理实验：
实验例1：酶学水平活性评价
(1)化合物对PARP1酶抑制活性评价
采用PAR的双抗ELISA定量法评价化合物对PARP1酶抑制作用。具体实验方法如下：利用50μg/mL组蛋白各孔100μl 4℃包被16h的96孔板，0.1％Triton100的PBS和PBS各洗板2次。然后设置空白对照孔、加酶对照孔和测定孔，空白对照孔加入35μl测定缓冲液配制的NAD+(5pmol)，10μl纯化缓冲液，5μl ShearedDNA(1μg/ml)，加酶对照孔加30μl NAD+(5pmol),10μl PARP1(0.005Units)，5μlSheared DNA(1μg/ml)，阳性化合物对照孔加入30μl NAD+(5pmol)，5μl ABT-888不同浓度稀释液，10μl PARP1(0.005Units)，5ul ShearedDNA(1μg/ml)，测定孔加入30μl NAD+(5pmol)，5μl各测定化合物稀释液，10μl PARP1(0.005Units)，5μl Sheared DNA(1μg/ml)。总计50μl体积，室温反应1h。利用含0.1％Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。再加入用PBS 1:500稀释的抗PAR的鼠单克隆抗体50μl，室温孵育1h，0.1％Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。然后加入PBS1:4000稀释的山羊抗鼠IgG50μl，室温孵育30min，0.1％Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。再加入TMB反应液50μl，室温避光反应15min，然后利用含20％浓盐酸的水溶液50μl终止反应。450nm测定吸光度。计算各化合物不同浓度稀释液对PARP1的抑制率％。抑制活性见表1。
(2)化合物对PARP2酶抑制活性评价
采用PAR的双抗ELISA定量法评价化合物对PARP2酶抑制作用。具体实验方法如下：利用50μg/mL组蛋白各孔100μl 4℃包被16h的96孔板，0.1％Triton100的PBS和PBS各洗板2次。然后设置空白对照孔、加酶对照孔、阳性化合物对照孔和测定孔，空白对照孔加入35μl测定缓冲液配制的NAD+(5pmol)，10μl纯化缓冲液，5μl Sheared DNA(1μg/ml)，加酶对照孔加30μl NAD+(5pmol),10μlPARP2(0.005Units)，5μl Sheared DNA(1μg/ml)，阳性化合物对照孔加入30μl NAD+(5pmol)，5μl AZD-2281不同浓度稀释液，10μl PARP2(0.005Units)，5ul ShearedDNA(1μg/ml)，测定孔加入30μl NAD+(5pmol)，5μl各测定化合物稀释液，10μlPARP2(0.005Units)，5μl Sheared DNA(1μg/ml)。总计50μl体积，室温反应1h。利用含0.1％Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。再加入用PBS 1:500稀释的抗PAR的鼠单克隆抗体50μl，室温孵育1h，0.1％Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。然后加入PBS 1:4000稀释的山羊抗鼠IgG50μl，室温孵育30min，0.1％Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。再加入TMB反应液50μl，室温避光反应15min，然后利用含20％浓盐酸的水溶液50μl终止反应。450nm测定吸光度。计算各化合物不同浓度稀释液对PARP2的抑制率％。抑制活性见表1。
表1.化合物对PARP1/2酶抑制活性
ND，活性未测定。
实验例2：细胞水平药效学实验
实验方法：
采用MTT法分别测定了单一化合物对人乳腺癌细胞MX-1的抑制活性和化合物对替莫唑胺的增敏作用，方法如下：
(1)MTT法测定单一化合物IC50；
细胞培养和铺板：将含10％FBS的DMEM培养的MX-1培养至对数生长期，
然后用吸管吹散细胞，经细胞计数后，利用DMEM培养基稀释细胞至20000个/mL，然后在96孔板中铺100μL/孔，37℃，5％CO2和饱和湿度条件下培养过夜。
给药：设置空白对照、测定化合物组、用DMEM稀释各测定化合物至不同浓度，再在空白孔中加入100μL DMEM，化合物组中加入100μL含有各测定化合物的DMEM，至终浓度为1、5、10、25、50、100μM，空白对照设6个复孔，给药孔各浓度设置3个复孔。给药后37℃饱和湿度培养细胞72h。
MTT测定：上述细胞给药培养72h后，各孔加入DMEM配制的MTT溶液(50μg/mL)100μL，37℃，5％CO2和饱和湿度条件下孵育4h，然后各孔加入150μLDMSO，测定570nm吸光度。利用Graphpad计算各化合物的IC50.
(2)化合物对替莫唑胺的增敏作用
细胞培养和铺板：将含10％FBS的DMEM培养的MX-1培养至对数生长期，然后用吸管吹散细胞，经细胞计数后，利用DMEM培养基稀释细胞至20000个/mL，然后在96孔板中铺100μL/孔，37℃，5％CO2和饱和湿度条件下培养过夜。
给药：设置空白对照、替莫唑胺组、替莫唑胺+测定化合物组、测定化合物对照组，分别用DMEM稀释替莫唑胺和测定化合物。在空白孔中加入DMEM，替莫唑胺组加入DMEM稀释的各浓度替莫唑胺，替莫唑胺+测定化合物组分别加入含有各测定化合物的DMEM稀释液和各浓度替莫唑胺DMEM稀释液，最后至替莫唑胺终浓度为1、0.5、0.25、0.1、0.05、0.025mM，测定化合物终浓度均为5μM，测定化合物对照加入化合物至终浓度为5μM，空白对照设6个复孔，给药孔各浓度设置3个复孔。给药后37℃饱和湿度培养细胞72h。
MTT测定：上述细胞给药培养72h后，各孔加入DMEM配制的MTT溶液(50μg/mL)100μL，37℃，5％CO2和饱和湿度条件下孵育4h，然后各孔加入150μLDMSO，测定570nm吸光度。利用Graphpad计算各组的IC50，并计算增敏因子PF，其中增敏因子PF的计算公式为：PF＝IC50(TMZ)/IC50(TMZ+PARPi)，其中，增敏活性的计算式中，PARPi表示PARP抑制剂，PF值是TMZ与PARP抑制剂同时给药时，与TMZ单独用药的比值，表征增敏活性。
表2.化合物对MX-1细胞的抑制活性IC50值及对TMZ的增敏作用(PF)
ND：活性未测定。
注：表2中的PF(5×10-6M)指示的是在5×10-6M浓度下的增敏活性。
实验例3：动物体内药效学实验：
(1)与TMZ联用，对人乳腺癌MX-1的抑制作用
实验方法：
(1)步骤：无菌条件下收集人乳腺癌MX‐1肿瘤细胞，用灭菌生理盐水调整细胞密度至1×107个/ml，取0.2ml接种于裸鼠腋背部皮下，待肿瘤生长至直径1cm大小，无菌条件下取出，匀浆后均匀接种于裸鼠腋背部皮下。7日后待肿瘤生长至100～300mm3后，将动物随机分组，开始给药(记为第0天)。口服给药，替莫唑胺和待测化合物均连续给药5天。每2天称量体重并用游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度，给药第9天后将裸鼠脱臼处死，剥离肿瘤组织，称重并拍照。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。
(2)分组：空白对照组，TMZ组(50mg/kg)、实施例16(50mg/kg)组、实施例16(25mg/kg)+TMZ(50mg/kg)组、实施例16(50mg/kg)+TMZ(50mg/kg)组药物配制：替莫唑胺混悬于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中，实施例16用1mL聚乙二醇助溶后，再溶于0.5％羧甲基纤维素钠溶液。
(4)计算方法：肿瘤体积(TV)：V＝1/2×a×b2，a和b分别表示瘤体长和宽。抑瘤率：Inhibition(％)＝(1-T/C)×100，T为治疗组TV或肿瘤重量，C为阴性对照组TV或肿瘤重量。
实验结果：
替莫唑胺和待测化合物均连续给药5天。给药后第9天，处理动物。
联合给药组连续给药5天，各抑制剂连续给药5天后，各组具有显著的抑瘤效果(表3)。
表3.实施例16对人乳腺癌MX-1在裸鼠皮下异体移植瘤的生长抑制作用
注：a％T/Cveh:％给药组肿瘤重量/未给药对照组肿瘤重量；％TGI：与未给药组比较，肿瘤生长的抑瘤率；b％T/CTMZ:％TMZ加抑制剂联合给药组肿瘤重量/TMZ给药组肿瘤重量；％TGI：与TMZ给药组比较，联合给药组肿瘤生长的抑瘤率；cNA:不适用。

Claims (14)

1.如通式I所示化合物及其药用盐
在式I中，
R1、R2、R3和R4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CH2CF3、CHF2、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2、ORh5、SRh6、NRh7Ri3、NRh8CORi4、NRh9COORi5，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2、Rh5、Rh6、Rh7、Ri3、Rh8、Ri4、Rh9、Ri5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-6元环的氧杂环烷基和3-6元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丙亚甲基，环丁基，CF3，CH2CF3，CHF2；
R5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、COORx4、CONRx5Ry2、NRx6COORy3、SO2NRx7Ry4、NRx8CORy5、(CH2)n1ORx9、(CH2)n2NRx10Ry6、C1-C3直链或支链烷基、卤素取代的C1-C3直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Rx5、Ry2、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5、Rx9、Rx10、Ry6独立地选自H、C1-3直链或支链烷基、卤素取代的C1-C3直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；所述卤素包括F、Cl、Br、I；n1和n2独立地选自1、2、3；
R6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R7选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
2.根据权利要求1的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA所示
R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；
R5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、COORx4、CONRx5Ry2、NRx6COORy3、SO2NRx7Ry4、NRx8CORy5、CH2ORx9、CH2NRx10Ry6、C1-C3直链或支链烷基、卤素取代的C1-C3直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Rx5、Ry2、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5、Rx9、Rx10、Ry6独立地选自H、甲基、乙基、丙基、CF3、CH2CF3、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；所述卤素包括F、Cl、Br、I；
R6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R7选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
3.根据权利要求2的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1所示
R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；
R′5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；
R6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R7选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
4.根据权利要求3的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a所示
R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；
R6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R′7独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H，CH3，C2H5，CH2CF3，正丙基，异丙基，环丙基，环丙基甲基。
5.根据权利要求4的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a-1所示
R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；
R′6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、OCH3、NHCH3、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、Ar，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、OCH3、NHCH3；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、OCH3、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、OCH3；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R′7独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H，CH3，C2H5，CH2CF3，正丙基，异丙基，环丙基，环丙基甲基。
6.根据权利要求3的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1b所示
R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；
R6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R′7独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H，CH3，C2H5，CH2CF3，正丙基，异丙基，环丙基，环丙基甲基。
7.根据权利要求6的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1b-1所示
R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3；
R′6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、OCH3、NHCH3、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、Ar，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、OCH3、NHCH3；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；
(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4，其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、OCH3、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、OCH3；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R′7独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H，CH3，C2H5，CH2CF3，正丙基，异丙基，环丙基，环丙基甲基。
8.根据权利要求1的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：
1)3-(5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
2)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
3)3-(2-氟-5-((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
4)2-氟-5-((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
5)3-(2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
6)2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺
7)3-(2-氟-5-((7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
8)2-氟-5-((7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
9)3-(2-氟-5-((8-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
10)2-氟-5-((8-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
11)3-(2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
12)2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺
13)3-(2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
14)2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)苯酰胺
15)N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
16)N-(1-(环丙甲基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
17)N-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
18)N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
19)N-(1-(戊基-3-基)-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
20)N-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
21)N-(1-正丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
22)N-(1-异丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
23)N-(1-正丙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
24)N-(1-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
25)N-(1-(氧杂环丁酮-3-基)-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
26)N-(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
27)N-(1-(环丙甲酰基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
28)N-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
29)N-(1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
30)N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
31)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(1-(4-甲氧苄基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
32)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(1-(4-氟苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
33)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(1-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
34)N-(1-(4,4-二氯环己基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
35)N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯酰胺
36)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-(1-(4-羰基环己基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
37)3-(N-甲基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
38)N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
39)N-(1-三氟乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
40)N-(1-环丙甲酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
41)N-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
42)N-(1-正丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
43)N-(1-环丙亚甲基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
44)N-(1-异丁基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
45)N-(1-异戊基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
46)3-(N-乙基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
47)N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
48)N-(1-三氟乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
49)N-(1-环丙甲酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
50)N-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
51)N-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
52)N-(1-正丙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺
53)3-(N-正丙基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
54)N-正丙基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
55)N-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-正丙基苯甲酰胺
56)3-(N-苯乙基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
57)N-苯乙基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
58)3-(N-苄基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
59)N-苄基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
60)3-(N-异丁基-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
61)N-异丁基-N-(吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
62)N-(1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
63)N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
64)2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-甲氧苄基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
65)2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-氟苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
66)2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
67)N-(1-(4,4-二氯环己基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
68)N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
69)2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-羰基环己基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
70)N-(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
71)N-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
72)2-氟-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)苯酰胺
73)2-氯-N-(1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
74)N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
75)2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-甲氧苄基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
76)2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-氟苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
77)2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
78)2-氯-N-(1-(4,4-二氯环己基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
79)N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
80)2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-羰基环己基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
81)2-氯-N-(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
82)2-氯-N-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
83)2-氯-5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)苯酰胺
84)2-氯-N-(1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-3-基)-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
85)N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
86)2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-甲氧苄基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
87)2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-氟苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
88)2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
89)2-氯-N-(1-(4,4-二氯环己基)吡咯烷-3-基)-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
90)N-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯烷-3-基)-2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
91)2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-(4-羰基环己基)吡咯烷-3-基)苯酰胺
92)2-氯-N-(1-(2-环丙基乙基)吡咯烷-3-基)-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
93)2-氯-N-(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯酰胺
94)2-氯-5-((6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-(1-异戊基吡咯烷-3-基)苯酰胺。
9.制备权利要求1-8中任一项化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
R1-R4取代的不同喹唑啉二酮与包含R5取代的3-甲氧羰基溴苄在HMDS的作用下分别发生选择性的烷基化反应，经水解后，包含R1-R5取代的不同的3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸再与包含R6和R7的3-氨基四氢吡咯衍生物进行缩合，得到1-苄基喹唑啉二酮类化合物；
或者包含R1-R5取代的不同的3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸再与N-Boc保护的R7取代的3-氨基四氢吡咯衍生物进行缩合后，脱除Boc保护基，再引入R6结构片段，得到1-苄基喹唑啉二酮类化合物；
试剂及反应条件:(a)脲,140℃,6h；(b)i)六甲基二硅基氨基锂(HMDS),浓硫酸,甲苯,回流,2h,ii)取代的5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯,145℃,3h,iii)甲醇,己烷,70℃,30min；(c)LiOH,MeOH,H2O,THF,55℃,2h；(d)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),1-羟基苯并***(HOBT),二异丙基乙胺(DIEA)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺),overnight(过夜)，or 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC),1-羟基苯并***(HOBT),二异丙基乙胺(DIEA)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺),overnight(过夜)；(e)三氟乙酸(TFA)，DCM(二氯甲烷)，室温,or三氟乙酸(TFA)，DCM(二氯甲烷)，then氨水，室温；(f)酰氯or酸酐，DCM(二氯甲烷)，冰浴，30min or醛or酮，乙酸钠，DCM(二氯甲烷)，甲醇，氰基硼***，37℃
其中所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义如权利要求1-8任一项所述。
10.一种药物组合物，其特征在于，包含有效剂量的权利要求1-8中任一项的化合物及其药用盐和药效学上可接受的载体。
11.权利要求1-8中任一项的化合物及其药用盐在制备PARP-1和/或PARP-2抑制剂中的应用。
12.权利要求1-8中任一项的化合物及其药用盐在制备预防和\或治疗PARP-1和/或PARP-2有关的疾病的药物中的应用。
13.权利要求1-8中任一项的化合物及其药用盐在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物增敏剂中的应用。
14.根据权利要求13的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、***、卵巢癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、膀胱癌、神经胶质瘤。
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