ITMI20120359A1 - Procedimento per la preparazione di intermedi utili nella preparazione di un inibitore delle proteasi virali - Google Patents

Procedimento per la preparazione di intermedi utili nella preparazione di un inibitore delle proteasi virali Download PDF

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ITMI20120359A1
ITMI20120359A1 IT000359A ITMI20120359A ITMI20120359A1 IT MI20120359 A1 ITMI20120359 A1 IT MI20120359A1 IT 000359 A IT000359 A IT 000359A IT MI20120359 A ITMI20120359 A IT MI20120359A IT MI20120359 A1 ITMI20120359 A1 IT MI20120359A1
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formula
compound
salt
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preparation
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IT000359A
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Pietro Allegrini
Emanuele Attolino
Simone Mantegazza
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Dipharma Francis Srl
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI INTERMEDI UTILI NELLA PREPARAZIONE DI UN INIBITORE DELLE PROTEASI VIRALIâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la preparazione di intermedi sintetici peptidici utili nella preparazione di un inibitore delle proteasi virali.
STATO DELLA TECNICA
(1S, 3aR, 6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-cicloesil-2-[(2-pirazinilcarbonil) ammino]acetil]ammino]-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1S)-1-[(ciclopropilammino) (osso)acetil]butil]-3,3a,4,5,6,6a-esaidro-1H-ciclopenta[c]pirrolo-3-carbossiammide di formula (I), noto anche come Telaprevir, à ̈ un potente inibitore di proteasi virali ed à ̈ impiegato nel trattamento delle infezioni da epatite C.
(R)
N O
H (S) O
N(S)N H (S) H
N N (S) (S) N N
H
O O O O
(I)
La preparazione di Telaprevir à ̈ riportata in US 7,820,671 e prevede l’assemblaggio di 6 differenti unità strutturali, con la creazione di 5 legami di tipo ammidico come sotto riportato nello Schema
N
H (S) (R) OH
2N
OH (S) H (S)
2NOH<H>
OH2<N>
N OH N<H>2<N>(S) H(S)OOHO
O
O
A<B C D E>F
Schema
e la successiva ossidazione dell’ossidrile alcolico nell’unità strutturale di formula E. Le unità strutturali di formula A ed F sono rispettivamente l’acido pirazincarbossilico e la ciclopropilammina.
Le unità strutturali di formula B, C, D ed E sono invece amminoacidi tutti a configurazione (S).
In particolare, i composti di formula B e C sono rispettivamente la (S)-cicloesilglicina e la (S)-tertleucina, amminoacidi reperibili in commercio. I composti di formula D ed E sono invece amminoacidi di sintesi con struttura più complessa.
La preparazione dei composti di formula D ed E Ã ̈ riportata in US 7,820,671.
La preparazione dell’amminoacido derivato dalla nor-valina di formula E, riportata da tempo in letteratura, può essere effettuata con metodiche note. La preparazione dell’amminoacido chiave di formula D, piuttosto complessa, à ̈ stata descritta in US 7,820,671 ed in US7,776,887.
Una volta preparate tutte le unità strutturali costituenti, queste possono essere assemblate ad ottenere Telaprevir, con metodiche note, ad esempio facendo reagire un residuo amminoacidico recante solo la funzione acida libera con un altro residuo recante la funzione amminica libera, in presenza di un agente condensante, secondo quanto previsto dalla classica sintesi peptidica.
L’assemblaggio delle unità strutturali A-F à ̈ però un punto chiave per l’effettiva industrializzazione del processo poiché la scelta erronea dell’agente condensante, della sequenza di assemblaggio degli amminoacidi o dell’eccessivo, ma purtroppo necessario, impiego dei gruppi protettivi potrebbero inficiare del tutto l’applicabilità su scala industriale della preparazione del peptide.
In US 7,820,671, ad esempio, l’assemblaggio degli amminoacidi à ̈ sequenziale per cui, considerando lo schema qui sotto riportato, il peptide ABC viene condensato prima con D a dare ABCD e successivamente con EF, mentre in US 7,776,887 prima si condensano C e D, selettivamente protetti, e poi nell’ordine B, A ed il residuo EF.
O N
H (S) (R) OH
2N
OH H (S)<N>
OH (S)2NOH<H>2
N OH N<H>
O2<N>(S) H(S) OHO
O
O
A<B C D E>F
Schema
In ogni caso, il procedimento sintetico ad ottenere Telaprevir prevede l’utilizzo continuo di gruppi protettivi e di tossici, costosi e complessi sistemi condensanti quali la coppia DCC (dicicloesilcarbodiimmide)/HOBt (1-idrossibenzotriazolo), oppure la coppia EDCI (N-(3-Dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimmide cloridrato/HOAt (1-idrossi-7-azabenzotriazolo); o peggio ancora dei costosissimi Bop (Benzotriazolilossi)trisdimetilamminofosfonio esafluorofosfato e PyBop(Benzotriazolilossi)trispirrolidinofosfonio esafluorofosfato.
In particolare, la sintesi del peptide ABC descritta in US 7,820,671 prevede la reazione della cicloesilglicina (B) protetta come Boc (t-butilossicarbonil) o Cbz (benzilossicarbonil) con l’estere metilico della tertleucina (C) seguita, dopo rimozione del gruppo protettivo, da una seconda condensazione con l’acido piperazincarbossilico (A) sempre impiegando un sistema condensante impiegato per la sintesi peptidica.
Nel caso in cui il gruppo protettivo sia il Boc le due condensazioni sopra riportate avvengono con rese tra il 30 ed 36% (con una resa sull’intero procedimento sintetico solo dell’11%), mentre con l’impiego del gruppo protettivo Cbz risultano rese tra il 52 ed il 69%. Dette rese sono comunque inadeguate per un procedimento efficiente scalabile industrialmente.
Chem. Commun.2010, 46, 7918-7920 descrive un procedimento per l’ottimizzazione della sintesi del peptide ABC che prevede la condensazione dell’acido (A) con la cicloesilglicina protetta come metilestere a ottenere il residuo AB che successivamente porta alla formazione del peptide ABC, per condensazione con la tertleucina metilestere senza l’impiego di gruppi protettivi della funzione amminica amminoacidica.
La resa riportata di quest’ultimo procedimento à ̈ buona ma purtroppo la sintesi, tutta condotta in dimetilformammide a causa della insolubilità degli amminoacidi impiegati, fa ampiamente uso dei costosi agenti condensanti sopra riportati.
Esiste quindi la necessità di un metodo alternativo più vantaggioso per preparare Telaprevir su scala industriale, così come i suoi intermedi sintetici, in particolare l’intermedio peptidico ABC. Tale nuovo metodo dovrebbe in particolare essere più scalabile industrialmente, prevedere l’impiego di reagenti più economici, sicuri e di semplice manipolazione, prevedere condizioni blande di reazione ed allo stesso tempo fornire i composti desiderati in alte rese ed elevata purezza chimica.
BREVE DESCRIZIONE DELLA FIGURA E METODI ANALITICI
L’acido (S)-2-((S)-2-cicloesil-2-(pirazin-2-carbossammido)acetammido)-3,3-dimetilbutanoico in forma cristallina, qui designata come Forma α, avente formula (II) dove i centri stereogenici indicati dall’asterisco * sono entrambi a configurazione assoluta (S), à ̈ stato caratterizzato tramite diffrazione da raggi X da polveri (XRPD) (X-ray powder diffraction). Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti con il diffrattometro X’Pert PRO Panalytical. Il detector usato à ̈ un detector lineare PSD (X’Celerator). La radiazione usata à ̈ Cu Kα filtrata con monocromatore di Nickel.
Figura: Spettro XRPD di acido (S)-2-((S)-2-cicloesil-2-(pirazin-2-carbossammido)acetammido)-3,3-dimetilbutanoico in forma cristallina, qui designata come Forma α; dove i picchi principali (espressi in ° in 2Î ̧) si riscontrano a: 5.37, 7.17, 10.38, 10.71, 14.43, 16.38, 17.10, 17.70, 18.09, 18.81, 20.04, 20.49, 20.88, 21.96 e 24.21
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
È stato qui sorprendentemente trovato che un composto di formula (II), o un suo sale,
N
O
H
N * OR
N N
H *
O O
(II)
dove R à ̈ H, oppure un gruppo C1-C6alchile, lineare o ramificato, opzionalmente sostituito; e l’asterisco * indica la presenza di un centro stereogenico, può essere vantaggiosamente preparato mediante un processo comprendente la reazione di un composto di formula (III), o un suo sale,
OR
H2N *
O
(III)
dove R e l’asterisco * sono come sopra definiti, con un composto di formula (IV)
N
O
H
N
N OR*
O
(IV)
dove R e l’asterisco * sono come sopra definiti; in presenza di una base, un solvente e DMTMM (i.e. 4-(4,6-dimetossi(1,3,5)triazin-2-il)-4-metilmorfolinio cloruro).
Un composto di formula (IV) può inoltre essere vantaggiosamente preparato per reazione di condensazione tra un composto di formula (V) o un suo sale, ed un composto di formula (VI), o un suo sale,
O N
H2N<*>
OH X N
O
(V) (VI)
dove X Ã ̈ come qui di seguito definito.
I procedimenti dell’invenzione prevedono l’uso di reattivi economici e di blande condizioni di reazione e permettono, al contempo, di ottenere tutti i composti desiderati in elevata resa e purezza rispetto ai procedimenti noti. Questi vantaggi si riflettono quindi positivamente anche nel prodotto finale Telaprevir.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), o un suo sale,
N
O
H
N * OR
N N
H *
O O
(II)
dove R à ̈ H, oppure un gruppo C1-C6alchile, lineare o ramificato, opzionalmente sostituito; e l’asterisco * indica la presenza di un centro stereogenico a configurazione (R) oppure (S) o una loro miscela racemica; comprendente la reazione di condensazione di un composto di formula (III), o un suo sale,
OR
H2N *
O
(III)
dove R e l’asterisco * sono come sopra definiti, con un composto di formula (IV), o un suo sale,
N
O
H
N
N OR
*
O
(IV)
dove R e l’asterisco * sono come sopra definiti; e, se il caso, la conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II), e/o, se il caso, la conversione di un acido di formula (II) in un suo sale, e/o, se il caso, la conversione di un sale di un acido di formula (II) nell’acido libero; dove detta reazione di condensazione à ̈ effettuata in presenza di una base, DMTMM (i.e. 4-(4,6-dimetossi(1,3,5)triazin-2-il)-4-metilmorfolinio cloruro),ed in un solvente.
Un sale di un composto di formula (II), (III) o (IV) Ã ̈ tipicamente un suo sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio di sodio, potassio o calcio.
Un gruppo C1-C6alchile à ̈ preferibilmente un gruppo C1-C4alchile, preferibilmente metile, etile, isopropile o tert-butile, opzionalmente sostituito da uno o più sostituenti, tipicamente da 1 a 3, scelti indipendentemente tra fenile e alogeno, ad esempio fluoro, cloro e iodio, preferibilmente fluoro.
La reazione di condensazione procede con completa ritenzione della configurazione assoluta. Le configurazioni assolute dei centri stereogenici di un composto finale di formula (II) saranno pertanto le stesse presenti sugli intermedi di formula (III) e (IV) impiegati nella reazione.
Una base può essere organica o inorganica. Una base organica può essere scelta ad esempio tra un’ammina terziaria, ciclica o aciclica, ad esempio N-metil-morfolina, DBU (diazabicicloundecene), oppure imidazolo. Una base inorganica può essere scelta ad esempio tra un carbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso; un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso; un idruro di un metallo alcalino o alcalino terroso, ad esempio sodio, potassio oppure calcio, preferibilmente sodio o potassio.
Una base in accordo alla presente invenzione à ̈ preferibilmente N-metil-morfolina.
Un solvente in accordo alla presente invenzione può essere ad esempio un solvente polare aprotico, tipicamente un’ammide, ad esempio dimetilformammide, dimetilacetammide o N-metilpirrolidone, preferibilmente dimetilacetammide; acetonitrile o dimetilsolfossido; un etere aciclico o ciclico, ad esempio metil tertbutiletere, tetraidrofurano o diossano; un solvente clorurato, ad esempio, diclorometano, dicloroetano, cloroformio o clorobenzene; un estere, ad esempio acetato di etile o di metile; un solvente apolare aprotico tipicamente toluene; un solvente polare protico, tipicamente un C1-C8alcanolo lineare o ramificato, ad esempio un C1-C5alcanolo; l’acqua od una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi.
Un solvente preferito à ̈ etile acetato.
DMTMM Ã ̈ utilizzato in rapporto almeno stechiometrico rispetto al composto di formula (IV), o un suo sale.
La reazione di condensazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 10°C e 70°C, più preferibilmente tra circa 15°C e circa 50°C.
In accordo ad un aspetto particolarmente preferito, la reazione di condensazione può essere effettuata in presenza di N-metilmorfolina ed in acetato di etile.
Un composto di formula (II) può essere convertito in un altro composto di formula (II) in accordo a metodi noti. Ad esempio un composto di formula (II), dove R à ̈ C1-C6alchile può essere convertito in un composto di formula (II) dove R à ̈ H, per idrolisi della funzione esterea secondo metodiche note. Similmente l’acido carbossilico di formula (II) dove R à ̈ H può essere esterificato in accordo a metodi noti.
Un composto di formula (II) può essere convertito in suo sale, oppure un suo sale convertito nell’acido libero, in accordo a metodi noti.
La presente invenzione fornisce inoltre un procedimento per la preparazione di Telaprevir di formula (I), comprendente l’uso come intermedio di un composto di formula (II), o un suo sale, ottenuto in accordo alla presente invenzione. Detto procedimento può essere effettuato secondo quanto riportato in US 7,820,671.
In alternativa, la preparazione di un composto di formula (I) può essere effettuata mediante un procedimento comprende il “coupling†tra un composto di formula (II), o un suo sale,e il tripeptide DEF, in presenza di DMTMM (i.e. 4-(4,6-dimetossi (1,3,5) triazin-2-il)-4-metilmorfolin cloruro).
N
O (R)
H
N (S) OH
N N (S) (S) O
H N H (S) H
O ONN
H (S)
O O
(II) DEF
Il composto di formula (II), in cui R à ̈ H, dove i centri stereogenici indicati dall’asterisco * sono entrambi a configurazione assoluta (S), secondo quanto riportato in US 7,820,671 à ̈ ottenuto mediante liofilizzazione di una soluzione del composto di formula (II) in acetonitrile e acqua.
In accordo al procedimento dell’invenzione, l’acido (S)-2-((S)-2-cicloesil-2-(pirazin-2-carbossammido)acetammido)-3,3-dimetilbutanoico, à ̈ invece ottenuto allo stato solido cristallino, in una forma qui designata come Forma α, che presenta uno spettro XRPD dove i picchi principali (espressi in ° in 2Î ̧) si riscontrano a: 5.37, 7.17, 10.38, 10.71, 14.43, 16.38, 17.10, 17.70, 18.09, 18.81, 20.04, 20.49, 20.88, 21.96 e 24.21; come riportato in Figura.
Pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ l’acido (S)-2-((S)-2-cicloesil-2-(pirazin-2-carbossammido)acetammido)-3,3-dimetilbutanoico in forma cristallina, in particolare nella forma cristallina qui designata come Forma α.
Come noto, la tecnica di liofilizzazione richiede l’utilizzo di apparecchiature specifiche, che sono costose e non disponibili in tutti gli impianti di produzione dei principi attivi farmaceutici. Inoltre, la tecnica di liofilizzazione à ̈ caratterizzata da una scarsa efficienza energetica, in quanto il solvente (acqua) viene rimosso sotto vuoto a bassa temperatura. Tale metodo viene generalmente utilizzato quando le normali tecniche di isolamento degli intermedi chimici non sono applicabili, soprattutto a causa della scarsa stabilità termica dei prodotti stessi. Inoltre, i composti ottenuti mediante un processo di liofilizzazione sono generalmente in forma amorfa e molto spesso risultano fortemente igroscopici (si veda ad esempio “Polymorphism in Pharmaceuticals Solids†, pag. 538 editore Informa Healthcare USA, Inc, Harry G. Brittain- second edition, (New York, 2009)). È noto che l’assorbimento di acqua durante le reazioni di condensazione ha un effetto negativo sia sulla resa che sulla qualità del prodotto ottenuto. Pertanto l’utilizzo di detto acido di formula (II), in cui R à ̈ H, dove i centri stereogenici indicati dall’asterisco * sono entrambi a configurazione assoluta (S), nella reazione di condensazione col tripeptide DEF sopra descritta, in forma solida cristallina, ed in particolare nella sua Forma α, ne influenza
positivamente la sua cinetica superando così i problemi connessi all’uso della
forma amorfa.
Un composto di formula (II) dove i centri stereogenici indicati
dall’asterisco * sono entrambi a configurazione assoluta (S), in particolare in
forma cristallina, preferibilmente nella nuova forma cristallina α, ottenuto in
accordo al procedimento dell’invenzione, può essere vantaggiosamente
utilizzato in un procedimento per la preparazione di Telaprevir di formula (I).
E’ stato sorprendentemente trovato che un composto di formula (IV), o
un suo sale, come sopra definito, può essere vantaggiosamente preparato in un
modo relativamente semplice ed in elevata resa e purezza, mediante un
procedimento comprendente la condensazione tra l’acido
piperazincarbossilico, o un suo sale, e la cicloesilglicina o un suo sale.
In accordo ad suo un ulteriore aspetto, l’invenzione quindi fornisce un
procedimento per la preparazione di un composto di formula (IV), o un suo sale,
N
O
H
N
N OR*
O
(IV)
dove R à ̈ H, e l’asterisco * à ̈ come sopra definito; comprendente la
reazione di condensazione tra un composto di formula (V) o un suo sale,
N
X
N
O
(V)
dove X Ã ̈ OH, oppure preferibilmente il residuo reattivo di un acido carbossilico; con un composto di formula (VI), o un suo sale
O
H2N<*>
OH
(VI)
e, se il caso, la conversione di un composto di formula (IV) dove X à ̈ H, così ottenuto, in un altro composto di formula (IV), dove X à ̈ un gruppo C1-C6alchile, lineare o ramificato, opzionalmente sostituito, oppure in un suo sale.
Un sale di un composto di formula (IV), (V) oppure (VI) Ã ̈ tipicamente un sale farmaceuticamente accettabile.
Il centro stereogenico in un composto di formula (IV) o di un composto di formula (VI) può essere (R) o (S) o una loro miscela racemica. La reazione di condensazione procede con completa ritenzione della configurazione assoluta, quindi la configurazione assoluta del centro stereogenico di un composto di formula (IV) sarà la stessa del composto di formula (VI) impiegato nella reazione.
Il residuo reattivo di un acido carbossilico di formula (V) à ̈ un buon gruppo uscente, come noto. Esempi di residui reattivi X sono in particolare alogeno, preferibilmente cloro; imidazolo; oppure un gruppo -OCORa, oppure -OCOORa, dove Ra à ̈ un C1-C6alchile, lineare o ramificato, opzionalmente sostituito ad esempio da fenile o da alogeno, ad esempio cloro o fluoro.
In accordo ad un aspetto preferito, la reazione di condensazione tra un composto di formula (V) ed un composto di formula (VI) può essere effettuata attivando l’acido carbossilico di formula (V) mediante reazione con un agente attivante in un solvente, ed eventualmente in presenza di una base, ad ottenere un suo derivato reattivo,e facendolo successivamente reagire, ad esempio nella stessa miscela di reazione, con la cicloesilglicina (VI), o un suo sale, senza l’impiego di protezioni né sulla funzione acida né su quella amminica della cicloesilglicina.
L’attivazione di un acido carbossilico di formula (V) ad ottenere un suo derivato reattivo può essere ottenuta per reazione con un opportuno agente attivante, in accordo a metodi noti.
Ad esempio, un agente attivante in grado di convertire un composto di formula (V), dove X à ̈ OH, in un altro composto di formula (V), dove X à ̈ cloro à ̈ ad esempio il cloruro di tionile.
Un agente attivante in grado di convertire un composto di formula (V),dove X à ̈ OH, in un composto di formula (V), dove X à ̈ -OCORa à ̈ ad esempio un cloruro acilico, ad esempio acetil cloruro o pivaloil cloruro.
Un agente attivante in grado di convertire un composto di formula (V), dove X à ̈ OH, in un composto di formula (V), dove X à ̈ -OCOORa à ̈ ad esempio un alchil cloroformiato, ad esempio etil o isopropil cloroformiato
Un agente attivante comune in grado di convertire un composto di formula (V), dove X à ̈ OH, in un composto di formula (V), dove X à ̈ imidazolo à ̈ ad esempio il carbonil diimidazolo (CDI).
La reazione tra un composto di formula (V), un suo sale, oppure un suo derivato reattivo, ed un composto di formula (VI), o un suo sale, può essere condotta in presenza di una base ed in un solvente scelto ad esempio tra quelli menzionati sopra in relazione alla reazione tra un composto di formula (III) ed un composto di formula (IV).
Preferibilmente la reazione di condensazione à ̈ effettuata in tetraidrofurano utilizzando un composto di formula (V) dove X à ̈ imidazolo.
La reazione di condensazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 40°C e circa 70°C.
Un composto di formula (IV) dove R à ̈ H può essere convertito in un altro composto di formula (IV) dove R à ̈ come sopra definito in accordo a metodi noti.
Un composto di formula (IV), (V) o (VI) può essere convertito in un suo sale ed analogamente la conversione di un suo sale nel composto libero, possono essere effettuate in accordo a metodi noti.
Un composto di formula (IV) dove il centro stereogenico indicato dall’asterisco * à ̈ a configurazione assoluta (S), ottenuto in accordo al procedimento di cui alla presente invenzione, può essere vantaggiosamente utilizzato in un procedimento per la preparazione di Telaprevir di formula (I).
Pertanto la presente invenzione fornisce inoltre un procedimento per la preparazione di Telaprevir di formula (I), comprendente l’uso come intermedio di un composto di formula (IV), o un suo sale, ottenuto in accordo alla presente invenzione.
Un composto di formula (IV), come sopra definito, dove il centro stereogenico indicato dall’asterisco * à ̈ a configurazione assoluta (R) oppure à ̈ una miscela (R,S), ottenuto in accordo al procedimento di cui alla presente invenzione, così analogamente un composto di formula (II), come sopra definito, in cui almeno uno dei centri stereogenici indicati dall’asterisco * à ̈ a configurazione assoluta (R) oppure à ̈ una miscela (R,S), possono essere vantaggiosamente utilizzati in un procedimento per la preparazione di diastereoisomeri di Telaprevir di formula (I). Tali composti trovano utile applicazione in chimica analitica nella determinazione della purezza chimica e stereochimica di Telaprevir.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1 - Sintesi di acido (S)-2-cicloesil-2-(pirazin-2-carbossammido)-acetico (IV)
Ad una sospensione di acido pirazincarbossilico (7,90 g, 63,6 mmol) in tetraidrofurano (40 ml) mantenuto sotto atmosfera inerte a temperatura ambiente, si aggiunge carbonildiimidazolo (10,8 g, 66,8 mmol) e si scalda alla temperatura di 55-60°C per 1,5-2 ore. Si raffredda la soluzione ottenuta a temperatura ambiente e si aggiunge lentamente, gocciolando in circa 2 ore, ad una soluzione di L-cicloesil-glicina sale di potassio (12,4 g, 63,6 mmol) in alcool tert-butilico (120 ml) mantenuta sotto atmosfera inerte e con vigorosa agitazione. Terminata l’aggiunta si lascia reagire a temperatura ambiente per 16-18 ore. La miscela di reazione viene diluita con acqua (100 ml) e concentrata a 45-50°C sotto pressione ridotta per allontanare il solvente organico, alla soluzione acquosa si aggiunge acido cloridrico 5-10% fino pH 1-2 circa. Il solido in sospensione viene filtrato ed essiccato in stufa a 50°C sotto pressione ridotta per 24 ore, si ottengono 15,2 g di prodotto grezzo, che viene impiegato come tale per le reazioni successive, con una resa del 91%.
<1>H-NMR 300 MHz, Î ́ (DMSO-d6): 9,18 (d, 1H); 8,88 (d, 1H); 8,76 (dd, 1H); 8,46 (bd, 1H); 4,38 (dd, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,74-1,50 (m, 5H); 1,30-0,98 (m, 5H).
Esempio 2 - Sintesi di (S)-2-((S)-2-cicloesil-2-(pirazin-2-carbossammido)-3,3-dimetilbutanoato di metile (II)
Alla soluzione ottenuta miscelando acido (S)-2-cicloesil-2-(pirazin-2-carbossammido)-acetico (20,0 g, 76,0 mmol), L-tert-leucina metilestere (11,0 g, 76,0 mmol) e N-metil-morfolina (23,1 g, 228 mmol) in etile acetato (400 ml) e mantenuta sotto atmosfera inerte, si aggiunge 4-(4,6-dimetossi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina cloridrato (23,1 g, 83,6 mmol) a temperatura ambiente e si lascia reagire per 2-3 ore. Si spegne la miscela di reazione aggiungendo una soluzione acquosa di acido cloridrico 1M (300 ml), si separano le fasi e si lava la fase organica con una soluzione di acido cloridrico 1 M (200 ml), successivamente con una soluzione satura di sodio bicarbonato (2x200 ml) e infine con una soluzione satura di sodio cloruro (100 ml). La fase organica anidrificata con sodio solfato viene concentrata a residuo, si ottiene un prodotto grezzo con una purezza HPLC del 98%, solido bianco di 28,7g, con una resa del 96%.
<1>H-NMR 300 MHz, Î ́ (CDCl3): 9,40 (d, 1H); 8,69 (d, 1H); 8,49 (dd, 1H); 8,30 (bd, J=9Hz, 1H); 6,96 (bd, J=9Hz, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,41 (d, J=9Hz, 1H); 3,68 (s, 3H); 1,85-1,55 (m, 6H); 1,18-1,02 (m, 5H); 0,87 (s, 9H).
<13>C-NMR 100 MHz, Î ́ (CDCl3): 171,22; 170,23; 162,55; 146,98; 144,10; 143,70; 142,29; 54,74; 57,58; 54,85; 51,35; 40,26; 34,17; 29,11; 28,33; 26,09; 25,60; 25,41.
MS(ES<+>): m/z 413 [M+Na]<+>.
Esempio 3 - Sintesi di acido (S)-2-((S)-2-cicloesil-2-(pirazin-2carbossammido)acetammido)-3,3-dimetilbutanoico (II)
Ad una soluzione di (S)-2 -((S)-2-cicloesil-2-(pirazin-2-carbossammido)-3,3-dimetilbutanoato di metile (28,7 g, 73,5 mmol) in metanolo (150 ml) mantenuta sotto atmosfera inerte, si aggiunge una soluzione acquosa di sodio idrossido 1M (440 ml, 440 mmol), la miscela viene riscaldata a 40-45°C e mantenuta in agitazione per 24 ore. Si acidifica con acido cloridrico 37% fino pH 1-2 e si estrae con etile acetato (3x200 ml), le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di sodio cloruro (200 ml) anidrificate con sodio solfato e concentrate a residuo. Il grezzo ottenuto viene ripreso con etile acetato e scaldato alla temperatura di riflusso per circa un’ora, si raffredda in 4-5 ore fino a 0-5°C e si filtra il solido lavando con etile acetato (3x50 ml). Si essicca il solido a 45-50°C a pressione ridotta e si ottengono 26,5 g di prodotto cristallino con una purezza HPLC del 99,7% e una resa del 95%.
<1>H-NMR 300 MHz, Î ́ (CD3OD): 9,23 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,30 (bd, J=9Hz, 1H); 4,65 (d, J=7Hz, 1H); 4,32-4,30 (m, 1H); 1,88-1,59 (m, 6H); 1,24-1,07 (m, 5H); 0,99 (s, 9H).
<13>C-NMR 100 MHz, Î ́ (CD3OD): 172,05; 171,45; 162,95; 147,06; 143,95; 143,08; 142,93; 60,38; 57,77; 39,91; 33,09; 28,07; 26,26; 25,91; 25,56; 25,21; 24,84.
MS(ES<+>): m/z 399 [M+Na]<+>.
L’analisi XRPD di acido (S)-2-((S)-2-cicloesil-2-(pirazin-2-carbossammido)acetammido)-3,3-dimetilbutanoico, come visibile dalla Figura, rileva picchi principali (espressi in ° in 2Î ̧) che si riscontrano a: 5.37, 7.17, 10.38, 10.71, 14.43, 16.38, 17.10, 17.70, 18.09, 18.81, 20.04, 20.49, 20.88, 21.96 e 24.21.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), o un suo sale, N O H N * OR N N H * O O (II) dove R à ̈ H, oppure un gruppo C1-C6alchile, lineare o ramificato, opzionalmente sostituito; e l’asterisco * indica la presenza di un centro stereogenico a configurazione (R) oppure (S) o una loro miscela racemica; comprendente la reazione di condensazione di un composto di formula (III), o un suo sale, OR H2N * O (III) dove R e l’asterisco * sono come sopra definiti, con un composto di formula (IV), o un suo sale, N O H N N OR * O (IV) dove R e l’asterisco * sono come sopra definiti; e, se il caso, la conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II), e/o, se il caso, la conversione di un acido di formula (II) in un suo sale, e/o, se il caso, la conversione di un sale di un acido di formula (II) nell’acido libero; dove detta reazione di condensazione à ̈ effettuata in presenza di una base, DMTMM (i.e. 4-(4,6-dimetossi(1,3,5)triazin-2-il)-4-metilmorfolinio cloruro) ed in un solvente.
  2. 2. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la base à ̈ scelta tra una base organica, quale ad esempio un’ammina terziaria, ciclica o aciclica, DBU (diazabicicloundecene) oppure l’imidazolo; ed una base inorganica, quale ad esempio un carbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso, un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso o un idruro di un metallo alcalino o alcalino terroso, ad esempio di sodio, potassio oppure calcio preferibilmente di sodio o potassio.
  3. 3. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, in cui il solvente à ̈ scelto tra un solvente polare aprotico, quale un’ammide, oppure un etere aciclico o ciclico, un solvente clorurato, un estere, un solvente apolare aprotico, un solvente polare protico, l’acqua od una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi.
  4. 4. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1-3, in cui la reazione di condensazione à ̈ effettuata in presenza di N-metilmorfolina ed in etilacetato.
  5. 5. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-4, che comprende inoltre la preparazione di un composto di formula (IV) N O H N N OR* O (IV) dove R à ̈ H, o un suo sale, e l’asterisco * à ̈ come sopra definito; comprendente la reazione di condensazione tra un composto di formula (V), un suo sale, N X N O (V) dove X à ̈ OH, oppure preferibilmente il residuo reattivo di un acido carbossilico; con un composto di formula (VI), o un suo sale O H2N<*> OH (VI) e, se il caso, la conversione di un composto di formula (IV), dove R à ̈ H, in un altro composto di formula (IV), dove R à ̈ un gruppo C1-C6alchile, lineare o ramificato, opzionalmente sostituito; oppure in un suo sale.
  6. 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 5, dove la reazione di condensazione tra un composto di formula (V) ed un composto di formula (VI), o un suo sale, à ̈ effettuata attivando l’acido carbossilico di formula (V) mediante reazione con un agente attivante, eventualmente in presenza di una base, ad ottenere un suo derivato reattivo, e facendo successivamente reagire detto acido carbossilico attivato, ad esempio nella stessa miscela di reazione, con la cicloesilglicina di formula (VI), o un suo sale, senza l’impiego di protezioni né sulla funzione acida né su quella amminica della cicloesilglicina.
  7. 7. Procedimento in accordo alla rivendicazione 6, dove la reazione di condensazione à ̈ effettuata in tetraidrofurano utilizzando un composto di formula (V) dove X à ̈ imidazolo.
  8. 8. Acido (S)-2-((S)-2-cicloesil-2-(pirazin-2-carbossammido)acetammido)-3,3-dimetilbutanoico, avente formula (II), in forma cristallina, in particolare nella forma cristallina qui designata come Forma α, dove i picchi principali (espressi in ° in 2Î ̧) si riscontrano a: 5.37, 7.17, 10.38, 10.71, 14.43, 16.38, 17.10, 17.70, 18.09, 18.81, 20.04, 20.49, 20.88, 21.96 e 24.21.
  9. 9. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 o 5, comprendente inoltre la preparazione di Telaprevir, avente formula (I), (R) N O H (S) O N (S) N H (S)<H> N N N N (S) (S) H O O O O (I) utilizzando, come composto di partenza, un composto di formula (II), o un suo sale, N O H N * OR N N H * O O (II) dove R à ̈ come definito in rivendicazione 1, ed i centri stereogenici indicati dall’asterisco * sono entrambi a configurazione assoluta (S), preferibilmente in forma cristallina, in particolare nella forma cristallina α come definita in rivendicazione 8, ottenuto in accordo al procedimento della rivendicazione 1; oppure un composto di formula (IV) O H N N OR * O (IV) dove R à ̈ H, o un suo sale, e l’asterisco * à ̈ come definito in rivendicazione 1, ottenuto in accordo al procedimento della rivendicazione 5.
  10. 10. Un procedimento per la preparazione di un diastereoisomero di Telaprevir di formula (I), come definito in rivendicazione 8, comprendente l’uso come composto di partenza di un composto di formula (IV), come definito in rivendicazione 1, dove il centro stereogenico indicato dall’asterisco * à ̈ a configurazione assoluta (R), oppure una sua miscela (R,S); oppure l’uso di un composto di formula (II), come definito in rivendicazione 1, in cui almeno uno dei centri stereogenici indicati dall’asterisco * à ̈ a configurazione assoluta (R), oppure una sua miscela (R,S).
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