ITMI20000972A1 - Formulazioni farmaceutiche, a rilascio modificato, con elevata biodisponibilita', contenenti principi attivi ad attivita' antibiotica. - Google Patents
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Description
Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo: “Formulazioni farmaceutiche, a rilascio modificato, con elevata biodisponibilità, contenenti principi attivi ad attività antibiotica’'
Premessa e tecnica nota
Sempre maggior importanza hanno assunto, negli ultimi anni, le forme farmaceutiche a rilascio modificato (rallentato o prolungato) ed in generale i cosiddetti sistemi terapeutici in grado di rilasciare una sostanza attiva in essi veicolata in un periodo di tempo protratto e possibilmente preprogrammabile mediante opportuni test in vitro.
Tale risultato, che consente di ridurre il numero di somministrazioni giornaliere, può essere raggiunto con differenti metodi che, in ogni caso, richiedono la veicolazione di una quantità elevata di sostanza attiva che, quando il sistema funziona correttamente, viene rilasciata gradualmente dal sistema esplicando quindi la sua attività per un periodo di tempo prolungato.
Nel settore farmaceutico, più marcata e richiesta risulta la necessità di disporre di “sistemi" in grado di cedere la sostanza attiva, nella fattispecie un farmaco, per un periodo di tempo prolungato e ad una velocità idonea a determinare e mantenere livelli plasmatici nell'intervallo terapeutico e quindi efficaci ma non tossici. Tanto più lungo è il periodo di efficacia previsto per il sistema ( e cioè tanto più prolungato deve essere il rilascio del principio attivo) tanto maggiore è la quantità della sostanza attiva che risulta necessario veicolare nel sistema o nella formulazione farmaceutica.
Sino ad oggi, numerose risultano le realizzazioni messe a punto e commercializzate, allo scopo di ottenere una “copertura terapeutica" prolungata cioè il mantenimento di livelli plasmatici terapeuticamente efficaci della sostanza attiva. Grande sviluppo hanno avuto, in campo biomedico, soprattutto umano, sistemi in grado di cedere la sostanza attiva ad una velocità costante e per un periodo di tempo prolungato con l’obiettivo di trovare identico o analogo andamento “in vivo”. Tali sistemi sono infatti progettati allo scopo di poter determinare "in vivo” una cinetica di rilascio definito di ordine zero che, in molti casi, permette di mantenere costante nel tempo il livello ematico del farmaco veicolato nella forma farmaceutica.
Sistemi terapeutici che hanno avuto ampia diffusione sono i sistemi cosiddetti “reservoir", le pompe osmotiche OROS, come riportato nel brevetto U.S.A. n. 4.160.020 (1979) e i sistemi “push-pull”.
Le realizzazioni sopra indicate presentano l'indubbio vantaggio di consentire una drastica semplificazione degli schemi posologia con somministrazioni che, in molti casi risultano di una sola volta al giorno, ottenendo inoltre, per la terapia prescritta, una maggior osservanza ed accettabilità da parte del paziente.
Questi dispositivi però, se non correttamente funzionanti, ad esempio per variazione di produzione, comportano molteplici limitazioni e possono determinare gravi inconvenienti sia strutturali che funzionali, che possono drasticamente limitare e/o sconsigliarne l’utilizzo.
In tali sistemi, la regolazione del programma di rilascio del principio attivo veicolato viene ottenuta per azione di un gradiente osmotico, attraverso un foro calibrato praticato sul rivestimento polimerico semipermeabile che riveste il sistema. Tale rivestimento è rigido e non é biodegradabile e la sua accidentale abrasione o rottura determina la liberazione, in tempi molto brevi, di quantità elevate di sostanza attiva (farmaco) determinando un rapido assorbimento e conseguenti livelli ematici elevati, fenomeno questo che viene indicato come “dose dumping".
Tali sistemi terapeutici trovano attualmente pratico impiego nel trattamento di malattie croniche; vengono infatti veicolati farmaci antupertensivi, calcioantagonisti, antiaritmici che richiedono, di norma, bassi dosaggi e che consentono quindi di ottenere sistemi terapeutici di dimensioni e peso accettabili per il paziente.
Una notevole limitazione all’impiego di questi sistemi osmotici é legata alla dose di principio attivo che può essere veicolata; infatti quando la dose di farmaco aumenta, aumenta, anche di molto, la dimensione del sistema. Ad esempio per veicolare in un sistema osmotico 90 mg di nifedipina é necessario utilizzare una notevole quantità di coadiuvanti tecnologici quali agenti osmotici sino alPottenimento di un sistema terapeutico (compressa filmata OROS) del peso di 1300 mg. Ciò rende, per il paziente, che nella maggior parte dei casi è anziano, la forma farmaceutica scarsamente accettabile, per la difficoltà di deglutizione.
I problema sopra esposto risulta particolarmente critico nel caso sia invece richiesta e necessaria la somministrazione orale di alti dosaggi di farmaco; questa situazione si presenta soprattutto per gli antibiotici per la maggior parte dei quali é richiesto un dosaggio superiore ai 500 mg.
Tra gii antibiotici più largamente utilizzati una particolare attenzione é attualmente rivolta da parte dei medici alla classe delle cefalosporine.
Fra tutti i farmaci appartenenti a questa classe una particolare attenzione merita il cefaclor che é indicato ed ampiamente utilizzato nel trattamento delle infezioni sostenute da germi sensibili quali infezioni dell'apparato respiratorio, incluse le polmoniti, le bronchiti, le bronchiti ricorrenti e le riacutizzazioni delle bronchiti croniche, le tonsilliti, le faringiti, le sinusiti, le otiti medie. Trova impiego anche nel trattamento delle infezioni della pelle e dei tessuti molli oltre che nelle infezioni dell'apparato genito-urinario incluse le cistiti, le pielonefriti e le uretriti gonococciche o aspecifiche. Il meccanismo d’azione principale delle cefalosporine si manifesta attraverso l'inibizione della sintesi della parete cellulare del microorganismo patogeno. Il cefaclor viene usualmente somministrato per via orale come bustine di granulare da disperdere in acqua e come compresse a pronto rilascio.
Recentemente, per questo farmaco, sono state proposte ed immesse in commercio anche forme farmaceutiche a rilascio modificato, per somministrazione orale, comunemente indicate come forme ritardo.
Fra queste una particolare attenzione merita una specialità medicinale che contiene 750 mg di cefaclor e che si basa sulla formulazione, per uso orale, descritta nel brevetto U.S. n° 4.968.508, nel quale viene rivendicato che il fattore critico per ottenere un buon assorbimento ed una elevata biodisponibilità del cefaclor, risulta essere l’utilizzo di particolari materiali polimerici gastroresistenti ed enterosolubili a base di polimeri acrilici in una percentuale dal 5 al 29% rispetto al peso della compressa. Per favorire l'assorbimento del cefaclor, l’indispensabile necessità dell'utilizzo di materiali polimerici insolubili nel fluido gastrico, in una percentuale sino al 30%, viene rivendicata anche dal brevetto U.S. 4968508.
Sulla base delle formulazioni descritte in questi brevetti é stata sviluppata ed immessa in commercio, in Italia ed in Europa, anche una specialità medicinale (Panacef RM) che costituisce un riferimento per ogni altra specialità a base di cefaclor che debba essere registrata.
E' noto infatti che per la registrazione di una nuova specialità medicinale con un contenuto in principio attivo identico a quello di un preparato farmaceutico già in commercio, risulta indispensabile, per poter adottare la procedura di registrazione semplificata, che la nuova formulazione risulti presentare rispetto al prodotto già registrato, una biodisponibilità eguale. Descrizione dell’invenzione
Ora abbiamo inaspettatamente trovato e forma oggetto della presente domanda di brevetto che utilizzando particolari polimeri idrofili o miscele di detti polimeri idrofili, in associazione con altri coadiuvanti tecnologici, é possibile ottenere forme farmaceutiche per uso orale contenenti cefalosporine in grado di determinare una elevata biodisponibilità caratterizza ta da prolungati livelli plasmatici efficaci tali da consentire una sola o due somministrazioni giornaliere. Dette forme farmaceutiche, classificabili quali matrici idrofile, si presentano come compresse lenticolari filmate e sono in grado di cedere l'antibiotico veicolato, in modo graduale e secondo un profilo di rilascio che può essere predeterminato mediante opportuni tests in vitro.
Caratteristica fondamentale di dette matrici idrofile è costituita dal fatto che, dopo somministrazione a volontari sani determinano elevata biodisponibilità confermata dalla valutazione statistica dei parametri farmacocinetici quali Cmax, tmax ed AUC, come sarà meglio descritto negli esempi a corredo della presente domanda.
Ancora più inaspettatamente abbiamo ora trovato che formulazioni rivendicate nella presente domanda di brevetto consentono di ottenere livelli plasmatici ed una biodisponibilità totale addirittura superiore a quella delle formulazioni già registrate che vengono indicate come riferimento. Questo risultato consente una semplificazione della posologia, facilita il corretto utilizzo da parte del paziente, aumentandone la accettabilità.
La composizione descritta, oltre all'antibiotico, comprende polimeri idrofili in grado di determinare una modulazione del rilascio del principio attivo veicolato, secondo una cinetica di rilascio pre-programmabile "in vitro” utilizzando opportuni metodi di controllo.
La formulazione della matrice idrofila sopra descritta può trovare utile impiego in tutti i casi nei quali sia richiesto il rilascio della sostanza attiva in modo graduale per garantire una prolungata ed efficace copertura terapeutica. Tale requisito è particolarmente necessario nel caso della terapia antibiotica: affinchè un antibiotico esplichi la sua attività risulta infatti indispensabile il raggiungimento di una Concentrazione (piasmatica) Minima Inibente (MIC) che dipende, ovviamente, dalla sensibilità dell'agente patogeno da trattare.
La formulazione delle matrici idrofile descritte nella presente domanda di brevetto é in grado di evitare gli inconvenienti e di superare le limitazioni, precedentemente descritte, connesse con la preparazione e la somministrazione di sistemi terapeutici osmotici (pompe osmotiche).
Inaspettatamente abbiamo trovato che, utilizzando tecnologie farmaceutiche consolidate e di alta produttività industriale, possono essere prodotte matrici idrofile che non danno luogo a "dose dumping” e dalle quali l’antibiotico viene ceduto in modo graduale.
Abbiamo infatti trovato e caratterizza la presente invenzione il fatto che l'inizio nonché la velocità e quindi la durata del rilascio della sostanza attiva, sulla base di idonei test in vitro, possono essere opportunamente programmati in base alle specifiche esigenze terapeutiche richieste per l'antibiotico.
Caratterizza la formulazione delle matrici idrofile dell’invenzione il fatto che nella sua preparazione vengono utilizzati, oltre al principio attivo, sostanze polimeriche idrofile, farmaceuticamente accettabili, in grado di modulare (rallentare) la cessione dell'antibiotico.
Quali sostanze attive, veicolate nella matrice idrofila, possono essere compresi oltre al cefaclor, il cefamandolo ed i derivati cefalosporinici in generale classificabili quali appartenenti alla prima, alla seconda o alla terza generazione, utilizzabili per la terapia delle infezioni sostenute da germi sensibili.
Tra gli antibiotici che possono essere veicolati nella forma farmaceutica più largamente utilizzati una particolare attenzione é attualmente rivolta da parte dei medici alla classe delle cefalosporine farmaci che vengono classificati quali appartenenti alla prima generazione che comprende cefalotina, cefacetrile, cefapirina, cefaloridina, cefalozina, cefaloglicina, cefalexina, cefadroxile, cefaclor, cefradina, cefatrizina, cefroxadina, cefuroxima axetil; alla seconda generazione di cefalosporine appartengono, fra gli altri, cefamandolo, cefonicid, cefurossima, cefmetazolo, moxalactam; alla terza generazione che comprende cefotaxima, cefoperazone,ceforanide, cefpiramide, cefuzonam
Fra i materiali polimerici naturali e/o sintetici appartenenti alla classe dei cosiddetti polimeri idrofili gelificabili e/o erodibili in grado di rallentare la cessione del principio dalle compresse descritte nella presente domanda di brevetto sono compresi polivinilpirrolidone, carbossimetilcellulosa e suoi sali di metalli alcalini o alcalino-terrosi, carbossivinilpolimeri, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmeticellulosa, polivinilalcooli, mannani, galattomannani, glucani, scleroglucani, carragenani, pectina, xantani, agar, pullulano, polossamerì, poliossietilenglicoli di differente peso molecolare, chitina, chitosani e derivati, beta ciclodestrina e derivati delle destrine in genere. Dette sostanze polimeriche costituiscono da 5 a 90% del peso della compressa, ma preferibilmente dal 10 al 50% dipendentemente dalla quantità e dalla solubilità dalla sostanza attiva veicolata.
Dipendentemente dalle caratteristiche del principio attivo veicolato, dalla sua concentrazione e dalla sua solubilità, la scelta di uno specifico polimero, per la preparazione delle matrici idrofile, è determinata dalle particolari proprietà chimico fisiche, di solubilità e di gelificazione.
In particolare, per quanto riguarda l’idrossipropilmetilcellulosa possono essere impiegati vari tipi con diverso peso molecolare (da 1.000 a 4.000.000) e con diverso grado di sostituzione che presentano caratteristiche differenziate essendo prevalentemente erodibili o prevalentemente gelifìcabili, in funzione della viscosità e del grado di sostituzione (D.S.) presentato nella catena polimerica. In particolare risultati interessanti sono ottenibili con idrossipropilmetilcellulosa di peso molecolare medio dell’ordine di 20.000 quali il prodotto noto col marchio Methocel E 50 LV Colorcon avente opportuno grado di gelifìcabilità.
Caratterizza il ritrovato della presente domanda di brevetto il fatto che nella preparazione della matrice idrofila può essere utilizzato un singolo tipo di polimero idrofilo oppure possono essere utilizzate miscele di polimeri idrofili che presentano differenti caratteristiche di gelificazione e/o di erosione. In particolare può essere presente un solo polimero erodibile oppure una miscela di polimero idrofilo erodibile e polimero idrofilo gelificabile, in questo caso il rapporto fra polimero erodibile e polimero gelificabile può variare fra 15: 1 ed 1:10 ma preferibilmente fra 10:1 ed 1:5. Una miscela di questo tipo comprende idrossipropil-metilcellulosa di peso molecolare medio dell'ordine di 20.000 e di peso molecolare dell’ordine di 86.000 quali i prodotti noti col marchio rispettivamente Methocel E 50 LV Colorcon e Methocel K 4 M Colorcon.
Come è ben noto all'esperto nella preparazione delle matrici idrofile oggetto della presente domanda di brevetto, possono trovare impiego eccipienti di normale impiego nella tecnica farmaceutica quali mannitolo, lattosio, sorbitolo, xilitolo, talco, magnesio stearato, silice colloidale ed altri come glicerile monostearato, olio di ricino idrogenato,
Il risultato pratico ottenibile con le matrici idrofile rivendicate nella presente domanda di brevetto é il rilascio del principio attivo veicolato in modo programmato. E' quindi possibile veicolare una quantità di farmaco opportuna, evitando il fenomeno di dose dumping e potendo sopperire a specifiche esigenze terapeutiche con la liberazione controllata del principio attivo veicolato.
Con una opportuna formulazione del nucleo, e con idonei metodi di controllo in vitro è possibile programmare con notevole precisione il rilascio della sostanza attiva.
Possono inoltre trovare impiego altre sostanze coadiuvanti, scelte nel gruppo comprendenti le classi di sostanze normalmente impiegate nella tecnica farmaceutica quali diluenti, tamponanti, leganti, adsorbenti etc. ed in particolare amido, amido pregelatinizzato, calcio fosfato, mannitolo, lattosio, saccarosio, glucosio, sorbitolo, cellulosa microcristallina ed agenti leganti quali gelatina, polivinilpirrolidone, metilcellulosa, salda d’amido, etilcellulosa, gomma arabica, e gomma adragante.
Inoltre possono trovare impiego come coadiuvanti anche altri eccipienti di normale impiego nella tecnica farmaceutica quali magnesio stearato, acido stearico, silice colloidale, glicerile monostearato, poliossietilenglicoli di peso molecolare da 400 a 50000, olio di ricino idrogenato, cere e gliceridi monobi- e tri-sostituiti.
Inoltre possono essere impiegate sostanze diluenti, leganti, lubrificanti, tamponanti, antiaderenti, glidanti ed altre sostanze, note all’esperto del settore, in grado di conferire alla compressa le desiderate caratteristiche come sarà meglio precisato negli esempi riportati più avanti.
Le compresse dell’invenzione possono essere prodotte da miscele di polveri o di granulati utilizzando le tecnologie produttive attualmente di uso consolidato e quindi con processo di produzione immediatamente trasferibile sul piano industriale.
Preferibilmente le compresse presentano una forma sferoidale, o lenticolare tale da consentire il successivo processo di filmatura.
Le matrici idrofile ottenute vengono sottoposte ad una filmatura che consente di ottenere un rivestimento omogeneo e continuo su tutta la superficie della compressa, detto rivestimento essendo applicato al solo scopo di mascherare il sapore amaro della sostanza attiva.
Il procedimento di filmatura può essere effettuato secondo le tecniche note (in bassina, in letto fluidizzato e/o con altri procedimenti), con uno strato (film o pellicola) di materiale polimerico solubile oppure permeabile all'acqua e/o a fluidi acquosi.
Quali agenti filmogeni possono essere utilizzati in soluzione e/o in dispersione acquosa polimeri naturali sintetici e/o semisintetici della cellulosa, della idrossipropilcellulosa, della idrossipropilmetilcellulosa e suoi derivati; possono inoltre essere utilizzati altri prodotti che però non debbono avere alcuna influenza sulla cinetica del rilascio del principio attivo veicolato nella matrice.
Nella fase di filmatura possono trovare impiego, oltre al materiale polimerico filmogeno con funzione di coprire il sapore amaro della sostanza attiva veicolata nel nucleo, anche sostanze plasticizzanti in grado di conferire a detto rivestimento opportune caratteristiche di adesione e di resistenza e sostanze coloranti ed opacizzanti.
Fra i plasticizzanti utlizzabìli sono compresi i polìossietilenglicoli di peso molecolare da 400 a 50000, olio di ricino, derivati siliconici quali simeticone, dietilftalato, trietilcitrato, tributilcitrato, triacetina, dibutil sebacato.
Quando la matrice idrofila risulti irregolarmente pigmentata, ad esempio per la presenza di un principio attivo colorato, possono essere utilizzati coloranti e/o pigmenti, gli ossidi di ferro farmaceuticamente accettabili ed opacizzanti quali il talco, il caolino e il biossido di titanio, presenti in una percentuale dal 2 al 40% ma preferibilmente fra il 2 ed il 10% del peso del rivestimento applicato.
Esempio 1
Preparazione di una serie di (5.000) compresse filmate contenenti Cefaclor monoidrato pari a Cefaclor anidro mg 750. La preparazione comprende una prima fase nella quale vengono prodotte compresse (nuclei) di forma lenticolare, sulle quali viene successivamente applicato un film di rivestimento polimerico solubile in acqua.
Esempio 1-a
Preparazione di una serie di 5.000 matrici idrofile (compresse non filmate) contenenti Cefaclor monoidrato pari a Cefaclor anidro mg 750
Ogni compressa presenta la seguente composizione unitaria:
Cefaclor monoidrato (Batch ACS DOBFAR 660200048 9) 786.720 mg pari a Cefaclor anidro mg 750.0
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 50 LV.Colorcon, UK) 125.00 mg Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K4M,Colorcon, UK) 25.00 mg Mannitolo (CFM Batch n.9066G/400) 72.780 mg
Polivinilpirrolidone (Povidone K 30, ISP, Wayne, USA) 60.000 mg Magnesio stearato (USP grade, C. Erba, Milan -I) 12.000 mg Silice colloidale (Syloid 244 Grace, Worms, D) 3.000 mg
Totale 1084.500 mg Il Cefaclor , miscelato in Turbula per 10’ con Methocel E 50 LV, Methocel K4M e mannitolo, viene granulato con una soluzione di PVP al 20% in acqua. La massa umida viene passata su setaccio 16 mesh, posta ad asciugare in stufa a 40 C°, per due ore, il granulato viene ricalibrato su setaccio da 25 mesh e posto ad essiccare in stufa, fino a peso costante. Il granulato così ottenuto viene addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato in turbula per 15 min.
Sono state preparate compresse secabili del peso di 1084.50 mg utilizzando un punzone capsule-type di dimensioni 22x11 mm (punzone superiore con tacca).
Esempio 1- b
Controllo delle caratteristiche di rilascio sulle matrici idrofile (compresse non filmate) contenenti Cefaclor monoidrato pari a Cefaclor anidro mg 750.
Sulle compresse (non rivestite) ottenute viene effettuato il test di dissoluzione secondo USP 23 operando nelle seguenti condizioni:
- Apparatus 1 basket (100 rpm),
- Apparatus 2 paddle (100 rpm),
- mezzo: 900 mi di acido cloridrico 0.1 N, 37 C°,
- determinazione spettrofotometrica a 264 nm.
Nella Tabella Γ vengono riportati i dati relativi alla cessione del principio attivo dalle matrici idrofile non rivestite, ottenuti con il metodo basket e con il metodo paddle.
E' possibile evidenziare che dalle compresse rivestite si ottiene una cessione del principio attivo in modo graduale in un intervallo di tempo di circa 5-6 ore.
Esempio 1c
Rivestimento delle matrici idrofile contenenti Cefaclor monoidrato pari a Cefaclor anidro mg 750.
La composizione percentuale della sospensione utilizzate per la filmatura è la seguente:
Idrossipropilmetilcellulosa (Pharmacoat 606 Shinetzu J.) 7.556 % Glicole Propilenico (C. Erba) 0.444 % Titanio Biossido (C. Erba) 1.800 % Acqua distillata 92.200 %
Totale 100.000 % L'idrossipropilmetilcellulosa (Pharmacoat 606 Shinetzu J.) si solubilizza in acqua, sotto agitazione. Alla soluzione limpida, cosi ottenuta si addiziona il glicole propilenico ed infine il biossido di titanio. La sospensione ottenuta viene omogeneizzata mediante agitazione per Ultra-turrax per 10'.
Si procede quindi alla fase di applicazione del rivestimento (fìlm-coating), operando in bassina, utilizzando un sistema automatico a spruzzo (Ugello da 1.00 mm - pressione di esercizio 1.1 atm)
Il procedimento di filmatura prosegue sino alla applicazione di circa 15.50 mg di rivestimento per ciascuna compressa.
Pertanto, su ciascuna compressa viene applicata la seguente quantità di filmatura:
Idrossipropilmetilcellulosa (Pharmacoat 606 Shinetzu J.) 12.022 mg Glicole Propilenico (C. Erba) 0.688 mg Titanio Biossido (C. Erba) 2.790 mg
Totale 15.500 mg Ne deriva che la composizione totale delle compresse rivestite è la seguente:
Ogni compressa finita presenta la seguente composizione unitaria:
Cefaclor monoidrato (ACS DOBFAR) 786.720 mg pari a Cefaclor anidro mg 750
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 50 LV,Colorcon, UK) 125.00 mg Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K4M,Colorcon, UK) 25.00 mg Mannitolo (CFM Batch n.9066G/400) 72.780 mg Polivinilpirrolidone (Povidone K 30, ISP, Wayne, USA) 60.000 mg Magnesio stearato (USP grade, C. Erba, Milan -I) 12.000 mg Silice colloidale (Syloid 244 Grace, Worms, D) 3.000 mg Idrossipropilmetilcellulosa (Pharmacoat 606 Shinetzu J.) 12.022 mg Glicole Propilenico (C. Erba) 0.688 mg Titanio Biossido (C. Erba) 2.790 mg
Totale 1100.000 mg Esempio 1d
Controllo delle caratteristiche di rilascio sulle matrici idrofile rivestite (compresse filmate) contenenti Cefaclor monoidrato pari a Cefaclor anidro mg 750.
Sulle compresse, rivestite, ottenute viene effettuato il test di dissoluzione secondo USP 23 operando nelle seguenti condizioni descritte nell'esempio 1b:
Nella Tabella ΙΓ vengono riportati i dati relativi alla cessione del principio attivo dalle matrici idrofile rivestite, ottenuti con il metodo paddle e con il metodo basket.
E' possibile evidenziare che dalle compresse rivestite si ottiene una cessione del principio attivo in modo graduale in un intervallo di tempo di circa 5 ore.
Dal confronto fra i dati riportati nella tabella l° e nella tabella ll°, risulta evidente che l'applicazione del film di rivestimento non modifica la velocità di rilascio dalla compressa rivestita rispetto alla compressa non rivestita. Esempio 1 e - Risultati delle prove di biodisponibilità effettuate su 6 volontari sani, dopo somministrazione delle matrici idrofile rivestite (compresse filmate) contenenti Cefaclor monoidrato pari a Cefaclor anidro mg 750, descrite nell'esempio 1.
In particolare è stato valutato il profilo farmacocinetico della preparazione riportata nell'esempio 1 d - utilizzando come farmaco di riferimento la specialità medicinale Panacef RM (Ely Lilly Italia) - loto n°52664Y1 con scadenza 04.2002, contenente 750 mg di cefaclor.
Lo studio è stato condoto in aperto, dose singola, due periodi, due sequenze, due tratamenti, randomizzato, bilanciato e in crossover.
La sperimentazione, condota su sei soggetti (volontari sani) prevedeva la somministrazione orale della preparazione riportata nell'esempio 1 d e, dopo un periodo di wash-out, della specialità di riferimento, con identico contenuto in principio attivo.
I risultati della sperimentazione sono riportati nella tabella lll°.
Sulla base dei criteri di valutazione internazionalmente definiti ed accettati dalle autorità sanitarie dall'analisi dei dati é possibile evidenziare che la preparazione riportata nell'esempio 1 della presente domanda di breveto, risulta bioequivalente alla specialità di riferimento.
Esempio 2
Preparazione di una serie di (5.000) compresse filmate contenenti Cefaclor monoidrato pari a Cefaclor anidro mg 750. La preparazione comprende una prima fase nella quale vengono prodotte compresse (nuclei) di forma lenticolare, sulle quali viene successivamente applicato un film di rivestimento polimerico solubile in acqua.
Esempio 2 a
Preparazione di una serie di 5.000 matrici idrofile (compresse non filmate) contenenti Cefaclor monoidrato pari a Cefaclor anidro mg 750.
Ogni compressa presenta la seguente composizione unitaria:
Cefaclor monoidrato (Batch ACS DOBFAR 660200048 9) 786.720 mg pari a Cefaclor anidro mg 750.0
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 50 LV.Colorcon, UK) 150.000 mg Mannitolo (CFM Batch n.9066G/400) 72.780 mg Polivinilpirrolidone (Povidone K 30, ISP, Wayne, USA) 60.000 mg Magnesio stearato (USP grade, C. Erba, Milan -l) 12.000 mg Silice colloidale (Syloid 244 Grace, Worms, D) 3.000 mg
Totale 1084.500 mg Il Cefaclor é stato miscelato in Turbula per 10' con Methocel E 50 LV e mannitolo viene quindi granulato con una soluzione di PVP al 20% in acqua La massa umida viene passata su setaccio 16 mesh, posta ad asciugare in stufa a 40 C<D>, il granulato viene ricalibrato su setaccio da 25 mesh e posto ad essiccare in stufa per una notte, fino a peso costante.
Il granulato cosi ottenuto viene addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato in turbula per 15 min.
Il granulato presenta buone proprietà di flusso e può essere utilizzato per la preparazione di compresse secabili del peso di 1084.50 mg utilizzando un punzone capsule-type di dimensioni 22x11 mm ed impiegando una macchina comprimitrice Ronchi.
Esempio 2-b
Controllo delie caratteristiche di rilascio sulle matrici idrofile (compresse non filmate) contenenti Cefaclor monoidrato pari a Cefaclor anidro mg 750.
Sulle compresse (non rivestite) ottenute viene effettuato il test di dissoluzione secondo USP 23 operando nelle seguenti condizioni descritte nell'esempio 1b:
Nella Tabella IV° vengono riportati i dati relativi alla cessione del principio attivo dalle matrici idrofile non rivestite, ottenuti con il metodo paddle e con il metodo paddle.
TABELLA IV<0>
Tempo (ore) % rilasciata % rilasciata
Basket paddle
0.5 16.2 20.0
32.3 42.8<1>
2 64.2 81.1
3 90.4 99.6
4 100.2 101.2
5 100.4 101.6
E’ possibile evidenziare che dalle compresse non rivestite il principio attivo viene rilasciato in circa 3 - 4 ore .
Esempio 2c
Rivestimento delle matrici idrofile contenenti Cefaclor monoidrato pari a Cefaclor anidro mg 750.
La fase di applicazione del rivestimento (film-coating) viene effettuata secondo il metodo e le procedure indicate nell'esempio 1c. Il procedimento di filmatura prosegue sino alla applicazione di circa 15.50 mg di rivestimento per ciascuna compressa.
Ne deriva che la composizione totale delle compresse rivestite è la seguente:
Ogni compressa presenta la seguente composizione unitaria:
Cefaclor monoidrato (ACS DOBFAR) 786.720 mg pari a Cefaclor anidro mg 750
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 50 LV.Colorcon, UK 150.000 mg Mannìtolo (CFM Batch n.9066G/400) 72.780 mg Polivinilpirrolidone (Povidone K 30, ISP, Wayne, USA) 60.000 mg Magnesio stearato (USP grade, C. Erba, Milan -I) 12.000 mg Silice colloidale (Syloid 244 Grace, Worms, D) 3.000 mg Idrossipropilmetilcellulosa (Pharmacoat 606 Shinetzu J.) 12.022 mg Glicole Propilenico (C. Erba) 0.688 mg Titanio Biossido (C. Erba) 2.790 mg
Totale 1100.000 mg Esempio 2d
Controllo delle caratteristiche di rilascio sulle matrici idrofile rivestite (compresse filmate) contenenti Cefaclor monoidrato pari a Cefaclor anidro mg 750^.
Sulle compresse, rivestite, ottenute viene effettuato il test di dissoluzione secondo USP 23 operando nelle condizioni descritte nell'esempio 1b e 2b: Nella Tabella V° vengono riportati i dati relativi alla cessione del principio attivo dalle matrici idrofile rivestite, ottenuti con il metodo paddle e con il metodo basket.
Dal confronto fra i dati riportati nella tabella IV° e nella tabella V°, risulta evidente che l'applicazione del film di rivestimento non modifica la velocità di rilascio dalla compressa rivestita rispetto alla compressa non rivestita. Esempio 2 e
Risultati delle prove di biodisponibilità effettuate su 6 volontari sani, dopo somministrazione delle matrici idrofile rivestite (compresse filmate^ contenenti Cefaclor monoidrato pari a Cefaclor anidro mg 75CL descritte nell'esempio 2.
In particolare è stato valutato il profilo farmacocinetico della preparazione riportata nell'esempio 2 d - utilizzando come farmaco di riferimento la specialità medicinale Panacef RM (Ely Lilly Italia) - lotto n°52664V1 con scadenza 04.2002, contenente 750 mg di cefaclor.
Lo studio è stato condotto in aperto, dose singola, due periodi, due sequenze, due trattamenti, randomizzato, bilanciato e in crossover. La sperimentazione, condotta su sei soggetti (volontari sani) prevedeva la somministrazione orale della preparazione riportata nell'esempio 2 d e, dopo un periodo di wash-out, della specialità di riferimento, con identico contenuto in principio attivo.
I risultati della sperimentazione sono riportati nella tabella VI<0>.
Sulla base dei criteri di valutazione internazionalmente definiti ed accettati dalle autorità sanitarie dall'analisi dei dati é possibile evidenziare che la preparazione riportata nell'esempio 2 d della presente domanda di brevetto, presenta una biodisponibilità superiore rispetto alla specialità di riferimento: AUC o-t pari a 18,62 vs. 15.06. Inoltre risultano migliorati i valori di Cmax (6.10 ng/ml vs 4.93 ng/ml ), e di tmax (2.10 ore vs 2.60) rispetto al riferimento (specialità medicinale registrata già citata sopra). La preparazione descritta nell’esempio 2d presenta inoltre una s.d. di questi parametri notevolmente ridotta rispetto al prodotto di riferimento.
Questo risultato risponde pienamente agli obiettivi della presente domanda di brevetto.
Claims (15)
- Rivendicazioni 1. Formulazioni di matrici idrofile in forma di compresse a rilascio modificato, a base di sostanze dotate di attività antibiotica caratterizzate da: un nucleo contenente oltre alla sostanza attiva, materiali polimerici idrofili che sono idonei a rallentare la cessione della sostanza attiva ed inoltre sostanze coadiuvanti. un eventuale rivestimento, costituito da materiali polimerici solubili in acqua e/o in liquidi acquosi; detto rivestimento essendo applicato esclusivamente allo scopo di coprire il sapore amaro del principio attivo.
- 2. Formulazioni a base di sostanze dotate di attività antibiotica secondo la rivendicazione 1 caratterizzate dal fatto che oltre alla sostanza antibiotica contengono polimeri idrofili gelificabili e/o erodibili in presenza di liquidi acquosi e in grado di determinare una modulazione del rilascio del principio attivo veicolato, secondo una cinetica di rilascio pre-programmabile "in vitro”.
- 3. Formulazioni a base di sostanze dotate di attività antibiotica secondo la rivendicazione 1 caratterizzate dal fatto che, dopo somministrazione su volontario sano, sono in grado di determinare livelli plasmatici efficaci ed in grado di consentire una sola o due somministrazioni giornaliere, semplificando la posologia e facilitando il corretto utilizzo da parte del paziente.
- 4. Formulazioni a base di sostanze dotate di attività antibiotica secondo la rivendicazione 1 caratterizzate dal fatto che nella matrice idrofila viene veicolata una cefalosporina quale cefalotina, cefacetrile, cefapirina, cefaloridina, cefalozina, cefaloglicina, cefalexina, cefadroxile, cefaclor, cefradina, cefatrizina, cefroxadina, cefuroxima axetil, cefamandolo, cefonicid, cefurossima, cefmetazolo, moxalactam, cefotaxima, cefoperazone, ceforanide, cefpiramide, cefuzonam.
- 5. Formulazioni a base di sostanze dotate di attività antibiotica secondo la rivendicazione 1 caratterizzate dal fatto che detti materiali polimerici idrofili sono scelti nel gruppo comprendente idrossipropilmetilcellulosa a peso molecolare compreso fra 1.000 e 4.000.000, idrossipropilcellulosa a peso molecolare da 2.000 a 6.000.000, idrossietilcellulosa, metilcellulosa, polivinilpirro!idone, carbossimetilcellulosa e suoi sali di metalli alcalini o alcaiino-terrosi, carbossivinilpolimeri, polivinilalcooli, mannani, galattomannani, glucani, scleroglucani, carragenani, pectina, xantani, agar, pullulano, polossameri, poliossietilenglicoli di differente peso molecolare, chitina, chitosani e derivati, beta ciclodestrina e derivati delle destrine in genere.
- 6. Formulazioni a base di sostanze dotate di attività antibiotica secondo la rivendicazione 1 caratterizzate dal fatto che l'idrossipropilmetilcellulosa può presentare, a parità di peso molecolare medio, differenti gradi di sostituzione (e differenti rapporti fra i diversi sostituenti: es. metossileidrossipropile) tali da conferire al polimero differenti proprietà di gelificazione e/o di erosione e/o di solubilità a contatto con acqua e/o fluidi acquosi.
- 7. Formulazioni a base di sostanze dotate di attività antibiotica secondo la rivendicazione 1 caratterizzate dal fatto che detti materiali polimerici idrofili sono contenuti in detto nucleo in una percentuale compresa fra il da 5% a 90% del peso del nucleo ma preferibilmente fra il 10 ed il 50%.
- 8. Formulazioni a base di sostanze dotate di attività antibiotica secondo la rivendicazione 1 caratterizzate dal fatto che detti materiali polimerici idrofili secondo la rivendicazione 5 possono essere presenti come una singola specie oppure come miscela di uno o più polimeri con differenti caratteristiche di solubilità, gelifìcazione ed erosione.
- 9. Formulazioni a base di sostanze dotate di attività antibiotica secondo la rivendicazione 1 caratterizzate dal fatto che nella preparazione della matrice idrofila può essere utilizzato un singolo tipo di polimero idrofilo oppure possono essere utilizzate miscele di polimeri idrofili che presentano differenti caratteristiche di gelifìcazione e/o di erosione.
- 10. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 5 caratterizzate dal fatto che il polimero idrofilo è costituito da idrossipropilmetilcellulosa a peso molecolare medio da 20.000 a 86.000 circa.
- 11 . Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che dette sostanze attive sono scelte nel gruppo comprendente principi attivi ad attività antibiotica quali cefaclor, cefamandolo e derivati cefalosporinici in generale.
- 12. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto rivestimento polimerico é costituito da polimeri quali idrossipropilmetilcellulosa, ed altri polimeri cellulosici a differente solubilità e/o permeabilità a contatto con liquidi acquosi.
- 13. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto rivestimento polimerico viene applicato in bassina secondo gli schemi tradizionali e/o in letto fluidizzato.
- 14. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto rivestimento polimerico costituisce dallo 0.2 al 20% del peso totale del sistema finito, ma preferibilmente dal 3 al 15%.
- 15. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto rivestimento polimerico comprende sostanze plasticizzanti scelte tra olio di ricino, poliossietilenglicoli di peso molecolare da 400 a 20000, olio di ricino idrogenato, derivati siliconici quali simeticone, dietilftalato, trietilcitrato, dietilftalato, trietilcitrato, trìbutilcitrato, triacetina, dibutilsebacato.
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