CZ20001076A3 - Léčivo s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny - Google Patents
Léčivo s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001076A3 CZ20001076A3 CZ20001076A CZ20001076A CZ20001076A3 CZ 20001076 A3 CZ20001076 A3 CZ 20001076A3 CZ 20001076 A CZ20001076 A CZ 20001076A CZ 20001076 A CZ20001076 A CZ 20001076A CZ 20001076 A3 CZ20001076 A3 CZ 20001076A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- release
- medicament according
- hours
- active substance
- active compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká léčiv, která se skládají z kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S])-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6fluoro-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové (v dalším textu nazývaná jako sloučenina I) a/nebo jejích farmaceuticky přípustných solí a/nebo jejích hydrátů jako aktivní sloučeniny, které uvolňují aktivní sloučeninu, kterou obsahují, při definované rychlosti uvolnění.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina I má INN (Mezinárodně nechráněný název) moxifloxacin.
Sloučenina I , popřípadě její soli a/nebo hydráty jsou nový 8-methoxyquinolen s antibakteriálním účinkem proti gramnegativním a grampozitivním bakteriím, který je často významně lepší než účinek sparfloxacinu a ciprofloxacinu (Drugs of Future 1977, 22 (2): 109/113). EP-A-0305 733 a také EP-A-0 550 903 popisují přípravu sloučeniny I a také jejích farmaceuticky přípustných solí. EP-A-0 780 390 popisuje specifickou krystalickou modifikaci monohydrátu hydrochloridu sloučeniny I.
Tablety s prodlouženým a/nebo regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny, které obsahují antibiotika na basi kyseliny chinolonkarboxylové, nejsou dobře známy. JP-A-06 024 • · · · · · · · · • · · · · · · • 4 4 4 4 4 4
4444 44 4 444
4 * 4 4 4 4
4444 4 44 · 4
959 nesporně popisuje orální léčivo, které obsahuje ciprofloxacin-hydrochlorid, ale příprava aplikačních forem, které uvolňují aktivní sloučeninu v celém gastro-intestinálním traktu, je prakticky nemožná pro cyprofloxacin-hydrochlorid. Důvodem této skutečnosti je absorpční chování ciprofloxacinu v tračníku (S. Harder, U. Fuhr, D. Beermann, A. H. Staib, Ciprofloxacin absorption in different regions of the human gastrointestinal tract. Investigations with the hf-capsule, Br.P J. Clin. Pharmac. 30, (1990), 35-39).
Data, zjištěná Staibem a Fuhrem pro lidi potvrzují, že současná data z pokusů se zvířaty ukazuj i, že cyprofloxacinhydrochlorid je absorbován z tračníku pouze ve velice nízkém stupni. Z tohoto důvodu velká většina známých složení ciprofloxacinu, majících prodloužené uvolnění aktivní sloučeniny, jsou léčiva se složením, která nemohou být podávána perorálně. Tak US-A-5473103 popisuje implantáty, obsahující ciprofloxacin. US-A-5520920 dále popisuje složení očních léčiv s prodlouženým uvolněním aktivní sloučeniny. Podobně je popsáno pouze parenterální léčivo, které úplně uvolňuje aktivní sloučeninu po dobu přibližně 3 hodin (EP-A-0 635 272) pro známé antibiotikum na basi kyseliny chinolonkarboxalové ofloxacin.
EP-A-0 350 733 popisuje možnost formulování aktivních sloučenin, popsaných v tomto dokumentu, které uvolňují volitelně prodlouženě, pouze nebo výhodně aktivní sloučeninu v určité části intestinálniho traktu. Avšak daná konkrétní léčiva s prodlouženým uvolněním aktivní složky sloučenin, zde uváděných, nejsou popsána. Daná konkrétní tableta, která je popisována v EP-A-0 350 733 pro sloučeninu příkladu 1, zde uváděného, je tableta s rychlým uvolněním, která uvolňuje aktivní sloučeninu obvykle během doby přibližně půl hodiny. Farmaceutická složení monohydrátu hydrochloridu
4 4 4
4 4 4 4 4 4··· • 44 · 4 · 4444 • 4444 44 4 444 44 4 • 4 4444 4444 •444 · ·· 44 44 44 sloučeniny I, popisovaná v EP-A-0 780 390, jsou podobná složení s rychlým uvolněním aktivní sloučeniny, která obvykle vedou k uvolnění aktivní sloučeniny během doby přibližně půl hodiny.
Avšak po podání těchto tablet s rychlým uvolněním j sou koncentrace aktivní složky v krvi vysoce kolísavé, když je léčivo podáváno opakovaně, jak je to obvyklé při léčení. Po perorálním podání, například výše uvedených léčiv s rychlým uvolněním aktivní sloučeniny, jsou maximální koncentrace aktivní sloučeniny v krvi dosaženy během doby 4 hodin. Koncentrace pak značně klesají až do dalšího podání léčiva. Takže vícenásobné podání tablet s rychlým uvolněním aktivní sloučeniny má za výsledek vysoké kolísání koncentrace aktivní sloučeniny v krvi. Avšak v některých případech nejsou vysoké koncentrace aktivní sloučeniny v krvi, které se objevují po podání tablet s rychlým uvolněním aktivní sloučeniny , žádoucí, protože se například mohou také vyskytnout vedlejší vlivy. Kromě toho je v některých případech požadováno udržení koncentrací aktivní sloučeniny v krvi na vyšší hladině po delší dobu.
Takže léčiva s prodlouženým uvolněním navíc nabízejí celou řadu základních výhod, jako je méně časté podávání, které vede ke zlepšené akceptabilitě pro pacienta. Kromě toho mohou být dosaženy výhody v případě určitých infekčních chorob, kde jsou důležité dokonce ještě déle působící hladiny aktivní sloučeniny než hladiny s tabletami s rychlým uvolněním. Celkově pak léčiva s prodlouženým uvolněním nabízejí větší možnosti úpravy hladiny aktivní sloučeniny, vyhovující specifické chorobě a citlivosti pacienta.
• · · 9 · ©99 9 9 • 999999 9 • 9 9 9
9999 9 >9 • * · · · • 9 9 · * · · 9 9 9
9 9 9 9
Podstata vynálezu
Proto je předmětem předkládaného vynálezu vyvinutí léčiva sloučeniny I a jejích farmaceuticky přípustných solí a/nebo jejich hydrátů, které vyhovují výše popsaným požadavkům. Z počátku proto autoři intenzivně studovali absorpční chování hydrochloridu sloučeniny I (dále označován sloučenina II) a zjistili velice překvapivě, že například na rozdíl od výše uvedeného ciprofloxacinu je sloučenina II také absorbována v nižších částech střev (tračník, konečník). Toto překvapující absorpční chování moxifloxacinu, které je odlišné od známých antibiotik na basi kyseliny chinolonkarboxylové, otevírá další možnost pro vyvinutí retardovaného přípravku moxifloxacinu.
Během dalších intenzivních výzkumů pak bylo také překvapivě možné vyvinout léčivé přípravky, které uvolňují aktivní sloučeninu po prodlouženou dobu v celém gastrointestinálním traktu a konečně vyvinout léčiva s určitými profily uvolnění, které jsou vhodné pro řešení výše popsaných problémů podle stavu techniky.
Předkládaný vynález podle toho poskytuje léčiva s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny, která se skládá z kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S])-2,8-díazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluoro-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové nebo jejích farmaceuticky přípustných solí a/nebo jejích hydrátů a která má průměrné uvolnění mezi 80 % za 2 hodiny a 80 % za 16 hodin a počáteční uvolnění menší než 60 % aktivní složky v první hodině uvolnění.
Ke stanovení počátečního a průměrného uvolnění podle definice vynálezu jsou léčivé přípravky podle předkládaného • 000
0 0 00 0 ♦ « 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0000000 0 000 00 0 0 0 0000 0000
0000 0 00 00 00 00 vynálezu testovány v zařízení Apparatus 2 USP XXIII (The United States Pharmacopeia USP XXIII 1995, strany 1791 - 1792). Používané testovací médium je 900 ml 0,1 molární kyseliny chlorovodíkové nebo fosfátový bufr s pH 7,4. Rychlost otáčení míchadla je 50 otáček za minutu. Vzorky jsou vedeny přes 8 μτη filtr a je stanoven obsah jejich aktivní sloučeniny. Množství aktivní sloučeniny, které je stanoveno tímto způsobem jako rozpustné, je převedeno na hmotová procenta množství použité aktivní sloučeniny.
Léčivo s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu má výhodně průměrné uvolnění 80 % v době mezi 4 a 14 hodinami (80 % za 4 hodiny a 80 % za 14 hodin).
V ještě výhodnějším provedení léčiva s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu má léčivo průměrné uvolnění 80 % v době mezi 7 hodinami a 13 hodinami a počáteční uvolnění menší než 50 % aktivní sloučeniny v první hodině uvolnění.
Léčivo s regulovaným uvolněním aktivní složky podle předkládaného vynálezu může být formulováno takovým způsobem, že je dosaženo relativně vysokého počátečního uvolnění v první hodině od 30 % do 60 % aktivní sloučeniny nebo relativně nízkého počátečního uvolnění v první hodině od 0 do 30 % aktivní sloučeniny.
Ve výhodném provedení léčiva s regulovaným uvolněním aktivní složky s relativně vysokým počátečním uvolněním mezi 45 % a 55 % aktivní složky v první hodině uvolnění má léčivo průměrné uvolnění 80 % v době mezi 8 až 12 hodinami.
·*
999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 · ·· te· ·· ··
Ve výhodném provedení léčiva s regulovaným uvolněním aktivní složky, které má relativně nízké počáteční uvolnění mezi 0 % a 20 % aktivní složky v první hodině uvolnění, se toto léčivo vyznačuje průměrným uvolněním 80 % v době mezi 8 až 12 hodinami.
Výše popsaná léčiva s regulovaným uvolněním aktivní složky se vyskytují například ve formě pelet s regulovanou difúzí. Tyto pelety s regulovanou difúzí se skládají například z neutrálních pelet, na které je aplikována směs aktivní sloučeniny s obvyklými pojivý a zahušťovadly, jestliže je to vhodné s obvyklými pomocnými látkami a nosiči, jak je definováno například níže a které jsou následovně obaleny difuzní vrstvou, obsahující plastifikátory nebo obsahují jádro s aktivní sloučeninou, které je obaleno difuzní vrstvou.
Výhodná pojivá a zahušťovadla jsou hydroxypropylmethylcelulóza nebo polyvinylpyrolidon. Je také možné použít další přírodní, syntetické nebo polosyntetické polymery, jako je například methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza, polyakrylové kyseliny, polyvinylalkoholy nebo želatina.
Obzvláště vhodná difuzní vrstva je ethylceluldza, komerčně využitelná například jako vodná disperze pod názvem AquacoatR nebo Surelease^. Mohou však být také použity další materiály, jako jsou akryláty (EudragitR), acetát celulózy nebo acetát butyrát celulózy.
Vhodné plastifikátory jsou například deriváty kyseliny ftalové (například dimethylftalát, diethylftalát, dibutylftalát), deriváty kyseliny citrónové (například triethyl6 • · · ·*··«· «· «· • · · ·· « · · · ·
0·Φ 9 9 9 9 9 9 9 • ···· 99 9 999 99 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 citrát, tributylcitrát, acethyltriethylcitrát), další estery (například diethylsebacát, triacetin), mastné kyseliny a jejich deriváty (monoestearát glycerolu, acetylátové glyceridy mastných kyselin, ricinový olej a další přírodní oleje, miglyol), polyoly (glycerol, 1,2-propandiol, polyethylenglykol s různou délkou řetězce). Dále je povaha a množství změkčovadla upraveno tak, že je získáno výše definované uvolnění podle vynálezu a požadovaná stabilita pelet.
Výše definovaná rychlost uvolnění je upravena řízením velikosti pórů difuzní vrstvy a její tloušfkou. Pórotvorné látky, které mohou být používány k řízení velikosti pórů, jsou rozpustné polymery, jako například polyethylenglykoly, polyvinylpyrolidiny, hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylcelulózy nebo jejich soli, methylcelulózy, dextriny, maltodextriny, dextrany nebo další rozpustné sloučeniny, jako jsou například soli (běžné soli, chlorid draselný, chlorid amonný, atd.), močovina, cukry (glukóza, sukróza, fruktóza, laktóza, atd.), cukrové alkoholy (manitol, sorbitol, laktitol, atd.). Množství pórotvorných látek v obalovacím materiálu je 0 % až 50 % (hmotn./hmotn.), výhodně 0 % až 25 % nebo 5 % až 25 % (hmotn./hmotn.) (hmotn. = hmotnost).
Pro pelety je obzvláště důležité použití určitého hmotnostního poměru aktivní sloučeninou obalených pelet k difuzní membráně a také určitého poměru difuzního laku k množství plastifikátoru.
Během obalování a následuj ící tepelné úpravy se může určité množství použitého plastifikátoru odpařit. Množství obalu difuzní vrstvy podle vynálezu musí být modifikováno, když jsou změněny okrajové parametry. Takže je například • ♦ ··»· • · * · ·· · • · ♦ · · · » » · * • φ · · φ · ·*·« ♦ ······ · ··· * · · • · · · · · « · · · • φ φ · φ φ φ φφ φ · · · potřebné velké množství obalu, když je snížena požadovaná rychlost uvolnění, množství pórotvorné látky je zvýšeno nebo když je v případě určitých plastifikátorů sníženo množství plastifikátoru. Menší množství obalu je potřebné, když je požadovaná rychlost uvolněni zvýšena, množství pórotvorné látky je sníženo nebo když je v případě určitých plastifikátorů zvýšeno množství plastifikátoru.
Divizní pelety podle vynálezu mohou být připraveny například suspendováním nebo rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vodě a jejím zahuštěním pomoci koncentrovaného roztoku hydroxypropylmethylcelulózy. Vzniklá suspenze je aplikována na neutrální pelety rozpašováním v jednotce s fluidním ložem. Potom následuje obalování pelet difuzní membránou rozprašováním, například vodné disperze ethylcelulózy, výhodně v jednotce s fluidním ložem, která obsahuje vhodný, fyziologicky přípustný plastifikátor. Pelety jsou následovně vystaveny tepelné úpravě při teplotách od 50 °C do 125 °C, výhodně od 60 °C do 110 °C. Vyšší teploty během tepelné úpravy mají za následek menší množství obalovací látky, které postačuje k dosažení rychlosti uvolnění podle vynálezu a vytvořené pelety jsou mnohem stabilnější při skladování. Tloušťka difózní membrány, typ a množství plastifikátoru a velikost pelet, jsou vybrány tak, že výsledkem je rychlost uvolnění 80 % sloučeniny I nebo II za 2 až 16 hodin a méně než 60 % dávky je uvolněno během první hodiny. Množství pelet, odpovídající denní dávce například 400 mg sloučeniny I (Betaine forma), je naplněno do kapsule tvrdé želatiny.
Kromě popsaného obalu neutrálních pelet j sou také použitelné další metody přípravy pelet, jako je extrusní/sféronizační postup, rotorová granulace nebo aglomerace s fluidním ložem.
» · · · fl ·
V případě obalených neutrálních pelet se tak difuzní peleta skládá z 10 % až 50 % (hmotn./hmotn.) (hmotn. = hmotnost) neutrálních pelet (například sacharóza a pojivo nebo kyselina citrónová), výhodně z 10 % až 40 % (hmotn./ hmotn.) neutrálních pelet, na které je aplikováno 10 % až 85% (hmotn./hmotn.) vrstvy aktivní sloučeniny, výhodně 30 % až 75 % (hmotn./hmotn.). Pro vysoké dávky aktivní sloučeniny ( > 400 mg betainu na jednotlivou dávku) je obzvláštní přednost dávána 10 % až 30 % (hmotn./hmotn.) neutrálních pelet, na které je aplikováno 50 % až 85 % (hmotn./hmotn.) vrstvy aktivní sloučeniny. Vrstva aktivní sloučeniny se skládá ze 70 % až 99,5 % (hmotn./hmotn.) aktivní sloučeniny a 0,5 % až 30 % (hmotn./hmotn.) pojivá, výhodně z 80 % až 99,5 % (hmotn./hmotn.) aktivní sloučeniny a 0,5% až 20 % (hmotn./hmotn.) pojivá. Pro vysoké dávky aktivní sloučeniny je obzvláštní přednost dávána 90 % až
99,5 % (hmotn./hmotn.) aktivní sloučeniny a 0,5 % až 10 % (hmotn./hmotn.) pojivá.
I
Tímto způsobem získané pelety jsou potaženy difúzním obalem nebo difuzní vrstvou, výhodně v množství 5 % až 40 % (hmotn./hmotn.), vztaženo na množství obalu, skládajícího se ze 40 % až 90 % (hmotn./hmotn.) filmotvorné látky (film tvořící polymer, například ethylcelulóza (AquacoatR nebo SureleaseR), akrylát (EudragitR), acetát celulózy, acetát butyrát celulózy, výhodně 50 % až 85 % (hmotn./hmotn.), obzvláště výhodně 60 % až 85 % (hmotn./hmotn.) pórotvorná látka (rozpustné polymery, jako například polyethylenglykoly, polyvinylpyrolidiny, hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylcelulózy nebo jejich soli, methylcelulózy, dextriny, maltodextriny, cyklodextriny, dextrany nebo další rozpustné sloučeniny, jako jsou například soli (chlorid • ·
4444 • 4 4 4 4
4444 4 4 • · 4 • 4
4 4
4· ·· sodný, chlorid draselný, chlorid amonný, atd.), močovina, cukry (glukosa, sacharosa, fruktosa, laktosa a podobně) alkoholické cukry (manitol, sotbitol, laktitol, atd.) v rozsahu od 0 % do 50 % (hmotn./hmotn.), výhodně 0 % až 35 % (hmotn./hmotn.), obzvláště výhodně 0 % až 25 % (hmotn./ hmotn.) nebo 5 % až 25 % (hmotn./hmotn.) a plastifikátor v rozsahu 5 % až 50 %, výhodně 5 % až 35 % (hmotn./hmotn.), obzvláště výhodně 10 % až 35 % (hmotn./hmotn.).
V případě potažených pelet s aktivní sloučeninou, se difuzní peleta skládá z 50 % až 95 % (hmotn./hmotn.) z pele ty aktivní sloučeniny, výhodně z 60 % až 95 % (hmotn./ hmotn.). Pro vysoké dávky aktivní sloučeniny ( > 400 mg betainu na jednotlivou dávku) je obzvláštní přednost dávána 70 % až 95 % (hmotn./hmotn.) pelet aktivní sloučeniny. Tyto pelety aktivní sloučeniny se skládají ze 70 % až 99,5 % (hmotn./hmotn.) aktivní sloučeniny a 0,5 % až 30 % (hmotn./ hmotn.) pojivá, obzvláště výhodně 80 % až 99,5 % (hmotn./ hmotn.) aktivní sloučeniny a 0,5 % až 20 % (hmotn./hmotn.) pojivá. Pro vysoké dávky aktivní sloučeniny je obzvláštní přednost dávána 90 % až 99,5 % (hmotn./hmotn.) aktivní sloučeniny a 0,5 % až 10 % (hmotn./hmotn.) pojivá a také, když je to vhodné, dalším přísadám (mikrokrystalická celulóza, termoplastický polymer, další farmaceuticky obvyklé pomocné látky).
Tímto způsobem získané pelety jsou potaženy dif/zním obalem nebo difZzní vrstvou v množství 5 % až 50 % (hmotn./ hmotn.), které je vztaženo na množství obalu, skládající se ze 40 % až 90 % (hmotn./hmotn.) filmotvorné látky (film tvořící polymer, například ethylcelulóza (AquacoatR nebo SureleaseR), akrylát (EudragitR), acetát celulózy, acetát butyrát celulózy, výhodně 50 % až 85 % (hmotn./hmotn.), • · ·· ····· ··· ·· · flflfl* • flflflfl flfl · ··· flfl · • · ···· flflflfl obzvláště výhodně 60 % až 85 % (hmotn./hmotn.) pórotvorné látky (rozpustné polymery, jako například polyethylenglykoly, polyvinylpyrolidiny, hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylcelulózy nebo jejich soli, methylcelulózy, dextriny, maltodextriny, cyklodextriny, dextrany nebo další rozpustné sloučeniny, jako jsou například soli (chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid amonný, atd.), močovina, cukry (glukosa, sacharosa, fruktosa, laktosa a podobně), alkoholické cukry (manitol, sotbitol, laktitol, atd.) v rozsahu od 0 % do 50 % (hmotn./hmotn.), výhodně 0 % až 35 % (hmotn./ hmotn.), obzvláště výhodně 0 % až 25 % (hmotn./hmotn.) nebo 5 % až 25 % (hmotn./hmotn.) a plastifikátor v rozsahu 5 % až 50 %, výhodně 5 % až 35 % (hmotn./hmotn.), obzvláště výhodně 10 % až 35 % (hmotn./hmotn.).
V dalšim provedení přípravku léčiva s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou používána léčiva, která obsahuji aktivní sloučeninu v základní hmotě (matrici) polymeru, který botná ve vodě. Tyto přípravky se výhodně vyskytují ve formě tablet.
Tato tak zvaná matricová léčiva výhodně obsahují 30 % až 70 % hmotnostních., výhodně 40 % až 60 % hmotn. aktivní sloučeniny.
Hmotnostní množství základní hmoty (matrice) ve vodě botnatelného polymeru je výhodně od 30 % do 50 % hmotn., výhodně 30 % až 40 % hmotn..
Přednost je dále dávána přípravkům léčiv podle vynálezu ve formě erozních tablet. Tyto tablety se vyznačují tím, že obsahuj i kromě obvyklých pomocných látek a nosičů a tabletizaěnich pomocných látek určité množství ve vodě ·· ···· ·· « • · · • fcfc • ···· • · • fc • · fcfc • ·· · • ·· · • · fcfc fc • ·· fc • · fcfc botnajících polymerů, tvořících hydrogel, kde tyto polymery mají viskozitu nejméně 15 mPas, výhodně nejméně 50 mPas (měřeno jako 2% vodný roztok při teplotě 20 °C).
Běžné pomocné látky a nosiče jsou například laktóza, mikrokrystalická celulóza, manitol nebo fosforečnany vápenaté. Tyto látky jsou výhodně přítomny v množství 0 % až 50 % hmotnostních, výhodně 10 % až 40 % hmotnostních, obzvláště výhodně 20 % až 40 % hmotnostních.
Běžné tabletizační pomocné látky jsou například stearát hořečnatý, talek nebo jemně mletý oxid křemičitý (Aerosil^). V případě stearátu hořečnatého jsou tyto látky výhodně přítomny v množství od 0,5 % do 1,5 % hmotnostních a v případě jemně mletého oxidu křemičitého v množství od 0,1 % do 0,5 % hmotnostních.
Výhodné vodorozpustné, hydrogel tvořící polymery, jsou hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC), methylcelulózy, karboxymethylcelulózy, algináty, galaktomannany, polyakrylové kyseliny, polymethakrylové kyseliny nebo kopolymery methakrylové kyseliny a methylmethakrylátu, guarová guma, agar, pektin, traganthová guma, arabská guma, xanthanová guma nebo směsi těchto látek.
Obzvláštní přednost je dávána použití HPMC.
Erozní tablety podle vynálezu by měly výhodně obsahovat nejméně 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost tablety, hydroxypropylmethylcelulózy takového typu, jejíž viskozita (měřeno jako 10% vodný roztok při teplotě 20 °C) je nejméně 15 mPas, výhodně nejméně 50 mPas.
• 4 • 44 4 4
4 4 4 4 * 444444 4
4 4 4
4444 4 44
4···
4 «
4 t
4 4
4
4
Léčivo, které obsahuje aktivní sloučeninu v základní hmotě (matrici) ve vodě botnajícího polymeru, se připraví míšením a přímým tabletováním aktivní sloučeniny, polymeru a vhodných pomocných látek a nosičů (jak je popsáno výše) a také běžných tabletizačních pomocných látek (jak je popsáno výše). Kromě toho je také možné granulovat aktivní sloučeninu, ve vodě botnající polymer a vhodné nosiče ve fluidním loži. Množství a viskozita ve vodě botnajícího polymeru jsou vybrány tak, že výsledkem jsou tablety s průměrnou rychlostí uvolnění a počáteční rychlostí uvolnění, popsanou výše. Suché granule jsou přesítovány, smíseny s mazivem, jako je například stearát hořečnatý a tabletovány. Tableta se popřípadě ještě lakuje..
V dalším provedení přípravku léčiva s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu se jedná o systém s osmotickým uvolněním léčiva. Tyto systémy s osmotickým uvolněním léčiva jsou v principu známy již dříve a jsou diskutovány podrobně v publikaci Richard V. Baker, Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literatuře, Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21. Léčivo, jako systém s osmotickým uvolněním léčiva, se výhodně skládá z
a) jádra, které obsahuje aktivní sloučeninu, popřípadě hydrofilní polymerní botnající činidlo a popřípadě vodorozpustnou látku pro vyvolání osmózy, a
b) vrstvy (slupky), která je vodopropustná a nepropustná pro složky jádra, obsahující aktivní sloučeninu,
c) otvoru skrz vrstvu b) pro transport složek, obsažených v jádru, do okolní tělní kapaliny.
·· · • · · ♦ · « • · tftftf tf • ·
R · « · tf* ···· tftf « tftftf • · tf • · · · tf * U »* tftf ·- tftf -·» tf · * · • tftf tf • ♦ · tf tftf tftf
Tento specifický systém osmotického uvolněni léčiva je popsán v principu ve stavu techniky, například v DE-A-2 328 409 nebo US-A-3 845 770. Pro materiály vrstvy (slupky) se odkazuje na EP-A-0 277 092 a US-A-3 916 899 a US-A-3 977 404, které jsou zmiňovány v tomto dokumentu.
Se zřetelem na vhodná hydrofilní polymerní botnající činidla je možno poukázat například na polymerní botnající činidla, popisovaná v EP-A-0 277 092 a VO 96/40080. Je také možné používat například homopolymery ethylenoxidu (polyethylenglykol) s různými stupni polymerace, které jsou známy n
pod obchodním názvem Polyox a mají molekulární hmotnosti mezi 100,000 a 8,000,000 a také vinylpyrolidon/kopolymery vinylacetátu a další ve vodě botnatelné polymery, popisované v US-A-3 865 108, US-A-4 002 173 a US-A-4 207 893.
Vodorozpustné látky pro vyvolání osmózy jsou v podstatě všechny vodorozpustné látky, jejichž použití je ve farmacii možné, například látky, které jsou popisovány jako vodorozpustné pomocné látky v lékopisech nebo v Hager’s Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 1990-1995, Springer Verlag a také v publikaci Remington’s Pharmaceutical Sciences. Protože sloučenina I a/nebo její soli a/nebo hydráty mají relativně vysokou vodorozpustnost (přibližně 24 g/1), je samotná aktivní sloučenina také osmoticky aktivní. Toto je vzato do úvahy při formulaci osmotického systému léčiva. Další specifické vodorozpustné látky jsou soli anorganických a organických kyselin nebo neiontových organických látek s vysokou vodorozpustnost!, jako jsou například uhlovodany, jako jsou cukry, atd. To, jak vytvořit otvor ve vrstvě (slupce) tablety, je známo samo o sobě ze stavu techniky a popisováno například v US patentech 3 485 770 a 3 916 899.
• · « · · ·· · · · · · • · · ·· · · 4 4 ·
444···· · · 4 · 4 · · • · β··· · · · ·
4 4 4 · ·· 4 4 4 · 44
Výše popsané průměrné uvolnění a počáteční uvolnění léčiva s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu je upraveno využitím povahy a množství polopropustného materiálu, který tvoří vrstvu (slupku), povahy a množství hydrofilního polymemího botnajícího činidla, které je popřípadě přítomno a popřípadě přítomnou vodorozpustnou látkou pro vyvolání osmózy.
Léčiva vynálezu výhodně obsahují 200 až 800 mg, výhodně 400 až 600 mg, aktivní sloučeniny na bázi kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S])-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové.
Léčivo s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu je výhodně léčivo, kde je při stejné dávce maximální krevní hladina (cmax) nižší než hodnota cm<3V léčiva s rychlým uvolněním, jak je popsáno v příkladu 7 EP-A-0 780 390 a kde je vrchol kolísání PTF [%] nižší než odpovídající hodnota PTF léčiva z příkladu 7 podle EP-A-0 780 390.
PTF - cmax cmin/cav,t cmin: minimální koncentrace aktivní složky v krvi, plazmě nebo séru c · průměrná koncentrace ustáleného stavu, vypočítaná z časových dat koncentrace v plazmě po jednom podání nebo po prvním dávkovacím intervalu (t) po vícenásobném podávání.
Stanovení hodnoty PTF je popsáno v publikaci H.
• · · · φφφ φ φ © φ 4 «ΦΦΦΦ·© Φ ΦΦΦ <
I Φ Φ Φ Φ Φ · 4 » φ Φ Φ »Φ »· ΦΦ
Boxenbaum, Pharmacokinetic determinants in the design and evaluation of sustained release dosage forms, Pharm. Res., 15, 82-88 (1984).
Krevní hladiny jsou stanoveny tak, jak je to popsáno v publikaci H. Stass, A. Dalhoff, D. Kubitza, BAY 12-8039, A nev 8-Methoxy-Quinolone: First pharmacokinetic results in healthy male volunteers, Proč. of 36th ICAAC, New Orleans, 1996, F024, strana 104.
Příklady provedení vynálezu
Srovnávací příklad 1 (Tableta s rychlým uvolněním, odpovídající již dříve známé tabletě podle příkladu 7 EP-A-0 780 390):
Složení:
Sloučenina II (hydrochlorid) 436,8 mg Mikrokrystalická celulóza 61,8 mg Kukuřičný škrob 31,8 mg Croscarmellose natrium 3,6 mg Stearát hořečnatý 8,0 mg
Tableta byla připravena analogicky podle příkladu 7 EP-A-0-780 390.
4 • 4
444 44 4 4444
4 4 44 4 4444
4444444 4 444 44 4
4 4444 4444
4444 4 44 44 44 44
Příklad 1 (Matricová tableta):
Matricová tableta má následující složení:
Sloučenina II (hydrochlorid) 436,8 mg HPMC 90 SH 100 191,0 mg Stearát hořečnatý 8,0 mg Oxid železnatý 0,3 mg Oxid titaničitý 2,7 mg Polyethylenglykol 4000 3,0 mg HPMC 15 cP 9,0 mg
Sloučenina II (hydrochlorid), HPMC 90 SH 100 a stearát hořečnatý byly smíchány, vysušeny a stlačeny na tablety. Tablety jsou obaleny vodnou suspenzí, obsahující oxid železnatý, oxid titaničitý, polyethylenglykol 4000 a HPMC.
Příklad 2 (Matricová tableta):
Matricová tableta má následující | složení: |
Sloučenina II (hydrochlorid) | 436,8 mg |
HPMC 15 cP | 334,0 mg |
Monohydrát laktózy | 334,2 mg |
Stearát hořečnatý | 8,0 mg |
Oxid železnatý | 0,45 mg |
Oxid titaničitý | 4,05 mg |
Polyethylenglykol 4000 | 4,5 mg |
• · «·· · · · «··· • · · ·« · · · · · «······ · · * · · « · • · · ♦ · · ···· • · · · · ·· · · · · · ·
HPMC 15 cP 13,5 mg
Sloučenina II (hydrochlorid), HPMC 15 cP a laktóza jsou granulovány v granulačnim zařízení s fluidním ložem. Stearát hořečnatý je přimíchán a tato směs je stlačena na tablety. Tablety jsou obaleny vodnou suspenzí, obsahující oxid železa, oxid titaničitý, polyethylenglykol 4000 a HPMC.
Příklad 3 (Matricová tableta):
Matricová tableta má následující složení:
Sloučenina II (hydrochlorid) | 436,8 | mg |
HPMC 15 cP | 334,0 | mg |
Hydrogenfosforečnan vápenatý | 334,0 | mg |
Stearát hořečnatý | 8,2 | mg |
Oxid železnatý | 0,45 | mg |
Oxid titaničitý | 4,05 | mg |
Polyethylenglykol 4000 | 4,5 | mg |
HPMC 15 cP | 3,5 | mg |
Sloučenina II (hydrochlorid), HPMC 15 cP a hydrogenfosforečnan vápenatý jsou granulovány. Stearát hořečnatý je přimíchán a tato směs je stlačena na tablety. Tablety jsou obaleny vodnou suspenzí, obsahující oxid železa, oxid titaničitý, polyethylenglykol 4000 a HPMC.
• · 4 44 4444 44 44 • 44 44 4 4444
444 44 4 4444
4444444 4 4«4 44 4 • 4 44*4 4444
4444 4 44 4* 44 44
Příklad 4 (Matricová tableta):
Matricová tableta má následující složení:
Mikromletá sloučenina II
(hydrochlorid) | 436,8 | mg |
HPMC 15 cP | 109,2 | mg |
Stearát hořečnatý | 4,0 | mg |
Oxid železnatý | 0,45 | mg |
Oxid titaničitý | 2,7 | mg |
Polyethylenglykol 4000 | 3,0 | mg |
HPMC 15 cP | 3,5 | mg |
Porovnání uvolnění aktivní sloučeniny (získané podle USP XXIII popsaného výše) přípravků z porovnávacího příkladu 1 a příkladů 1 až 4 je ukázáno na obr.l.
Příklad 5 (Difuzní pelety):
K přípravě difuzních pelet je použito 436 g sloučeniny II, 17,5 g polyvinylpyrolidonu 25, 110 g hydroxypropylmethylcelulózy, 18 g polyethylenglykolu 4000, 220 g ethylcelulózy a 21 g triethylcitrátu, přičemž se použije jednotka s fluidním ložem. Pelety jsou plněny do kapsulí.
0» · • · · «« 0 0000 0 0 0 00 0 0000
0000 00 0 000 00 0 0 0 0090 0000 • 000 0 00 00 00 00
Příklad 6 (Systém osmotického uvolnění):
724,6 g sloučeniny II, 182,5 g chloridu sodného a 82,9 g mikrokrystalické celulózy je granulováno, granule jsou smíseny s 10 g stearátu hořečnatého a směs je stlačena do tablet (formát 5,5 r 9). Tablety jsou obaleny 49,8 g směsi acetátu celulózy, polyethylenglykolu 3350 a glycerolu v acetonovém roztoku. Tablety jsou perforovány vhodným způsobem.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Léčivo s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny, které se skládá z kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S])-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluoro-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové nebo farmaceuticky přípustných solí a/nebo jejich hydrátů a má průměrné uvolnění mezi 80 % za 2 hodiny a 80 % za 16 hodin a počáteční uvolnění menší než 60 % aktivní látky v první hodině uvolnění.
- 2. Léčivo podle nároku 1 s průměrným uvolněním mezi80 % za 4 hodiny a 80 % za 14 hodin.
- 3. Léčivo podle nároku 1 nebo 2 s průměrným uvolněním mezi 80 % za 7 hodin a 80 % za 13 hodin a počátečním uvolněním menším než 55 % aktivní látky v první hodině uvolňování .
- 4. Léčivo podle nároku 1 nebo 2, u kterého je počáteční uvolnění v první hodině uvolňování mezi 30 % a 60 % aktivní látky.
- 5. Léčivo podle některého z nároků 1 až 3, u kterého je počáteční uvolnění v první hodině uvolňování mezi 0 % a 30 % aktivní látky.
- 6. Léčivo podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 4, u kterého je průměrné uvolnění mezi 80 % za 8 hodin a 80 % za 12 hodin a počáteční uvolnění mezi 45 % a 55 % aktivní látky v první hodině uvolj^ňování.4 4 444444 44 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 44444444 · 444 44 44 4 4 4 4 4 4 4 4 44 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4Ί. Léčivo podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 5, u kterého je průměrné uvolnění mezi 80 % za 8 hodin a 80 % za 12 hodin a počáteční uvolnění mezi 0 % a 20 % aktivní látky v první hodině uvolňování.
- 8. Léčivo podle některého z nároků 1 až 7 ve formě pelet s regulovanou difiízí.
- 9. Léčivo podle nároku 8, vyznačující se tím, že sestává z neutrálních pelet, obalených směsí aktivní sloučeniny a pojivá, které jsou potaženy difózní vrstvou.
- 10. Léčivo podle nároku 8, vyznačující se tím, že sestává z jádra, obsahujícího aktivní látku, která je obalena difuzní vrstvou.
- 11. Léčivo podle některého z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že difuzní vrstva nebo difuzní obal obsahuje film tvořící polymer a plastifikátor.
- 12. Léčivo podle některého z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že dif lízni vrstva nebo diflízni obal obsahuje film tvořící polymer a pórotvornou látku.
- 13. Léčivo podle některého z nároků 8 až 12, vyznačující se tím, že obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu nebo polyvinylpyrolidon jako pojivo, ethylcelulózu jako film tvořící polymer a plastifikátor.
- 14. Léčivo podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se skládá z aktivní9 9 · 9 9 999 ··9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 9 99999 9999 99 9 999 99 99 9 9999 99999999 9 99 99 99 99 látky v matrici ve vodě bcrtnatelného polymeru.
- 15. Léčivo podle nároku 14, vyznačující se tím, že se jedná o tabletu.
- 16. Léčivo podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že ve vodě bcřtnatelný polymer je hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydroxypropylcelulóza.
- 17. Léčivo podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se jedná o systém s osmotickým uvolněním léčiva.
- 18. Léčivo podle nároku 17, sestávající z :a) jádra, které obsahuje aktivní látku, popřípadě hydrofilní polymerní botnající činidlo a popřípadě vodorozpustnou látku pro vyvolání osmózy,b) obal, který je vodopropustný a nepropustný pro složky jádra, obsahující aktivní látku,c) otvoru skrz obal b) pro transport složek, obsažených v jádru, do okolní tělní tekutiny.
- 19. Léčivo podle některého z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že obsahuje hydrochlorid kyseliny1-cyklopropyl-7-([S,S])-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non8-yl)-6-fluoro-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové.«4 «444 «4 44 4 4 ·· · 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4444 44 4 444 44 44 4 4444 44444444 4 44 44 44 44
- 20. Léčivo podle některého z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že obsahuj e monohydrát hydrochloridu kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S])-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluoro-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo3-chinolonkarboxylové.
- 21. Léčivo podle některého z nároků 1 až 20, vyznačující se tím, že obsahuje 200 až 800 mg aktivní látky, vztaženo na kyselinu 1-cyklopropyl-7-([S,S])-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluoro-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylovou.
- 22. Léčivo podle nároku 21, vyznačující se tím, že obsahuje 400 až 600 mg aktivní látky, vztaženo na kyselinu 1-cyklopropyl-7-([S,S])-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluoro-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylovou.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19742243 | 1997-09-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20001076A3 true CZ20001076A3 (cs) | 2000-07-12 |
CZ293062B6 CZ293062B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=7843534
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20001076A CZ293062B6 (cs) | 1997-09-25 | 1998-09-15 | Léčivo s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6270799B1 (cs) |
EP (1) | EP1017392B1 (cs) |
JP (2) | JP2001517625A (cs) |
KR (1) | KR100531065B1 (cs) |
CN (3) | CN1895233A (cs) |
AR (3) | AR013967A1 (cs) |
AT (1) | ATE220547T1 (cs) |
AU (1) | AU731693B2 (cs) |
BG (1) | BG64745B1 (cs) |
BR (1) | BR9812553B1 (cs) |
CA (1) | CA2304135C (cs) |
CO (1) | CO5011082A1 (cs) |
CZ (1) | CZ293062B6 (cs) |
DE (1) | DE59804823D1 (cs) |
DK (1) | DK1017392T3 (cs) |
ES (1) | ES2179533T3 (cs) |
GT (1) | GT199800152A (cs) |
HK (1) | HK1032010A1 (cs) |
HN (1) | HN1998000144A (cs) |
HU (1) | HU226583B1 (cs) |
ID (1) | ID24259A (cs) |
IL (1) | IL134591A0 (cs) |
MY (1) | MY129437A (cs) |
NO (1) | NO327492B1 (cs) |
NZ (1) | NZ503538A (cs) |
PE (1) | PE20000224A1 (cs) |
PL (1) | PL192273B1 (cs) |
PT (1) | PT1017392E (cs) |
SI (1) | SI1017392T1 (cs) |
SK (1) | SK283462B6 (cs) |
SV (1) | SV1998000119A (cs) |
TR (1) | TR200000752T2 (cs) |
TW (1) | TW523412B (cs) |
UA (1) | UA66812C2 (cs) |
UY (1) | UY25192A1 (cs) |
WO (1) | WO1999015172A1 (cs) |
ZA (1) | ZA988718B (cs) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6716830B2 (en) | 1998-09-30 | 2004-04-06 | Alcon, Inc. | Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin |
AR020661A1 (es) * | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento |
US6509327B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-01-21 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections |
US6395746B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-05-28 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation |
DE10031043A1 (de) | 2000-06-26 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US20030091634A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-05-15 | Pawan Seth | Delayed release tablet of venlafaxin |
AU2002236132A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release oral pharmaceutical composition |
ITMI20020515A1 (it) * | 2002-03-12 | 2003-09-12 | Jagotec Ag | Sistema per il rilasco controllato di uno o piu' principi attivi |
US7125563B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-24 | Dava Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same |
US20050031683A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Ashish Kapoor | Solid pharmaceutical composition |
EP1691787B1 (en) * | 2003-12-04 | 2008-07-02 | Pfizer Products Inc. | Method for making pharmaceutical multiparticulates |
GB2409204A (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-22 | Reckitt Benckiser Nv | Plasticized thermoplastic polymer |
CA2603783C (en) * | 2005-04-11 | 2014-11-18 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions having improved dissolution profiles for poorly soluble drugs |
CN1762357B (zh) * | 2005-09-21 | 2010-12-08 | 深圳市天一时科技开发有限公司 | 一种莫西沙星口服药物制剂及其制备方法 |
WO2007033522A1 (fr) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. | Formulation de gélule contenant de la moxifloxacine et son procédé de préparation |
WO2007033515A1 (fr) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. | Formulation orale contenant de la moxifloxacine et son procédé de préparation |
WO2010066385A1 (de) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Ratiopharm Gmbh | Kompaktiertes moxifloxacin |
ITTO20110705A1 (it) * | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Italiana Sint Spa | Procedimento di preparazione della moxifloxacina cloridrato e relativi intermedi |
KR20200077712A (ko) | 2018-12-21 | 2020-07-01 | 한미약품 주식회사 | 목시플록사신 고형 제제 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3485770A (en) | 1967-03-02 | 1969-12-23 | Atlantic Richfield Co | Olefin polymerization catalyst based on aluminum pyrolate |
US3865108A (en) | 1971-05-17 | 1975-02-11 | Ortho Pharma Corp | Expandable drug delivery device |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4036227A (en) | 1973-04-25 | 1977-07-19 | Alza Corporation | Osmotic releasing device having a plurality of release rate patterns |
US4002173A (en) | 1974-07-23 | 1977-01-11 | International Paper Company | Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof |
US3977404A (en) | 1975-09-08 | 1976-08-31 | Alza Corporation | Osmotic device having microporous reservoir |
US4207893A (en) | 1977-08-29 | 1980-06-17 | Alza Corporation | Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment |
FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
US4503030A (en) * | 1983-06-06 | 1985-03-05 | Alza Corporation | Device for delivering drug to certain pH environments |
CH668187A5 (de) | 1986-08-07 | 1988-12-15 | Ciba Geigy Ag | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
EP0277092B1 (de) | 1987-01-14 | 1992-01-29 | Ciba-Geigy Ag | Therapeutisches System für schwerlösliche Wirkstoffe |
SE8704097D0 (sv) * | 1987-10-22 | 1987-10-22 | Astra Ab | Oral formulation of buspirone and salts thereof |
DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
IT1246382B (it) * | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
JPH0624959A (ja) | 1991-10-04 | 1994-02-01 | Bayer Yakuhin Kk | 胃内浮遊型薬物徐放性固形製剤 |
TW209865B (cs) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
GB9217295D0 (en) * | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Wellcome Found | Controlled released tablets |
US5520920A (en) | 1992-08-28 | 1996-05-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain anionic surfactants to enhance antimicrobial effectiveness of ophthalmic compositions |
JP3220331B2 (ja) | 1993-07-20 | 2001-10-22 | エチコン・インコーポレーテツド | 非経口投与用の吸収性液体コポリマー類 |
US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
US5473103A (en) | 1993-12-16 | 1995-12-05 | Yissum Research Development Co. Of The Hebrew University Of Jerusalem | Biopolymers derived from hydrolyzable diacid fats |
IE75744B1 (en) * | 1995-04-03 | 1997-09-24 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin |
US5654005A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation having a preformed passageway |
DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US5874418A (en) * | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
-
1998
- 1998-09-15 SI SI9830242T patent/SI1017392T1/xx unknown
- 1998-09-15 WO PCT/EP1998/005842 patent/WO1999015172A1/de active IP Right Grant
- 1998-09-15 SK SK403-2000A patent/SK283462B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 KR KR10-2000-7003156A patent/KR100531065B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 DK DK98946454T patent/DK1017392T3/da active
- 1998-09-15 ES ES98946454T patent/ES2179533T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 CN CNA2006101016407A patent/CN1895233A/zh active Pending
- 1998-09-15 EP EP98946454A patent/EP1017392B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 JP JP2000512541A patent/JP2001517625A/ja active Pending
- 1998-09-15 BR BRPI9812553-2A patent/BR9812553B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 CN CNA2004100856437A patent/CN1623533A/zh active Pending
- 1998-09-15 IL IL13459198A patent/IL134591A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 HU HU0003840A patent/HU226583B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 PL PL339349A patent/PL192273B1/pl unknown
- 1998-09-15 DE DE59804823T patent/DE59804823D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 CA CA002304135A patent/CA2304135C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 ID IDW20000483A patent/ID24259A/id unknown
- 1998-09-15 AT AT98946454T patent/ATE220547T1/de active
- 1998-09-15 NZ NZ503538A patent/NZ503538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 TR TR2000/00752T patent/TR200000752T2/xx unknown
- 1998-09-15 UA UA2000042347A patent/UA66812C2/uk unknown
- 1998-09-15 CZ CZ20001076A patent/CZ293062B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 PT PT98946454T patent/PT1017392E/pt unknown
- 1998-09-15 CN CNB988095602A patent/CN1178659C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 AU AU93484/98A patent/AU731693B2/en not_active Ceased
- 1998-09-15 US US09/508,868 patent/US6270799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-21 HN HN1998000144A patent/HN1998000144A/es unknown
- 1998-09-23 ZA ZA988718A patent/ZA988718B/xx unknown
- 1998-09-23 PE PE1998000909A patent/PE20000224A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-24 CO CO98055850A patent/CO5011082A1/es unknown
- 1998-09-24 UY UY25192A patent/UY25192A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 GT GT199800152A patent/GT199800152A/es unknown
- 1998-09-24 TW TW087115867A patent/TW523412B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 MY MYPI98004381A patent/MY129437A/en unknown
- 1998-09-25 AR ARP980104797A patent/AR013967A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-25 SV SV1998000119A patent/SV1998000119A/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-16 NO NO20001375A patent/NO327492B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-20 BG BG104256A patent/BG64745B1/bg unknown
-
2001
- 2001-06-18 HK HK01102741A patent/HK1032010A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-29 AR ARP080100353A patent/AR065073A2/es active IP Right Grant
- 2008-01-29 AR ARP080100352A patent/AR065072A2/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-03-15 JP JP2010058157A patent/JP2010163455A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7550153B2 (en) | Pantoprazole multiparticulate formulations | |
EP2283827B1 (en) | Controlled release preparation | |
US5028664A (en) | Drug-release controlling coating material for long acting formulations | |
US6270799B1 (en) | Medicament formulation with a controlled release of an active agent | |
US20090087487A1 (en) | Paliperidone sustained release formulation | |
LV10357B (en) | New pharmaceutical preparation, a method for the manufacture of the same and use of them for treatment of gastrointestinal diseases | |
EP1318792B1 (en) | Sustained release composition containing clarithromycin | |
EP3269363B1 (en) | Stabilized formulations of cns compounds | |
US20120003307A1 (en) | Levetiracetam controlled release composition | |
US20030129236A1 (en) | Multiple pulse extended release formulations of clindamycin | |
JP2006507298A (ja) | 経口持続放出型錠剤、ならびにその製造法および使用法 | |
EP3331502B1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
US5258186A (en) | Drug release controlling coating material for long acting formulations | |
US20100080846A1 (en) | Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same | |
MXPA00002929A (en) | Medicament formulation with a controlled release of an active agent | |
JP2008115083A (ja) | 塩酸トラマドール含有コーティング顆粒 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150915 |