IT9019630A1 - Peptidi sdk, un procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono - Google Patents
Peptidi sdk, un procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengonoInfo
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Description
e composizioni terapeutiche che contengono detti peptidi .
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda peptidd SDK, un procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono.
Le abbreviazioni usate in questa descrizione seguono le raccomandazioni sulla nomenclatura e il simbolismo di peptidi di amminoacidi, anno 1983, della commissione congiunta IUPAC-IUB riguardante la nomenclatura biochimica (Eur. J. Biochem. 138.
9-37 (1984). Tuttavia, per facilitare la comprensione, si riportano qui di seguito alcune di queste abbreviazioni:
Asp oppure D acido aspartico Ser oppure S serina
Lys oppure K lisina
Pro oppure P prolina
Thr oppure T treonina
Z benzilossicarbonile Boc t-butossicarbonile OBzl benzilossi
Ac acetile
Trale le altre abbreviazioni sono comprese:
DMF dimeti1formammide DCM diclorometano
NMM N-metilmorfolina TFA acido trifluroacetico TLC cromatografia su strato sottile
FAB bombardamento con atomi veloci
La presente invenzione riguarda peptidi aventi la formula generale I
N2N - W - Ser - Asp - Lys - X - OH
in cui X rappresenta un residuo Pro oppure un residuo Lys oppure rappresenta un legame di valenza; e W rappresenta un residuo Thr oppure Tro oppure un legame di valenza; con la condizione che, se X rappresenta un residuo Pro, allora W rappresenta anch'esso un residuo Pro.
I peptidi che rientrano nell'ambito della formula generale I possono essere elencati nel modo seguente:
Ser-Asp-Lys (i)
Ser-Asp-Lys-Lys (ii)
Pro-Ser-Asp-Lys-Lys (iii)
Thr-Ser-Asp-Lys-Lys (iv)
Pro-Ser-Asp-Lys (v)
Thr-Ser-Asp-Lys (vi)
Pro-Ser-Asp-Lys-Pro (vii)
La presente invenzione comprende sali farmaceuticamente accettabili dei peptidi di formula generale I.
Non risulta che, fino ad ora, sia stato isolato o preparato questo tripeptide (i) sul quale sono basati gli altri peptidi della presente invenzione. Tuttavia, si sono trovate queste sequenze di amminoacidi in diverse proteine viventi, per esempio Ser-Asp-Lys in proteina di membrana T di linfociti dove la sua azione si manifesta quando una porzione di un marcatore di linfociti, per esempio linfocita CD2 e anche una sottounità - a oppure una sottounità- γ del recettore- T, che comprende la sequenza specifica, assume una posizione rispetto a certi ricettori specifici del linfocita; si possono trovare que<s>te sequenze di amminoacidi anche in diverse proteine, per esempio proteine di virus, e anche in certe proteine del complemento o fattore di necrosi tumorale
Pertanto, era particolarmente interessante effettuare ricerche riguardanti 1*attività delle specifiche sequenze di amminoacidi e, secondo la presente invenzione, si è trovato che dette sequenze hanno ruoli attivi nel settore della immuno-modulazione come viene messo in evidenza da relazioni immunologiche.
La presente invenzione riguarda inoltre un procedimento di preparazione\ di questi peptidi effettuato adottando metodi usuali tramite la seguente sequenza di reazioni:
I Boc K(Z) - X( ) - OH
II Boc D(0BZ1) - K(Z) - X( ) - OH
III Boc S(Bzl) - D(OBzl) - K(Z) - X( ) - OH
IV Boc W( ) - S(Bzl) - D(OBzl) - K(Z) - X( ) - OH Con le convenzioni che:
a) le parentesi che seguono W oppure X sono vuote quando W e X indicano Pro, le parentesi che seguono W contengono Bzl quando W indica Thr e le parentesi che seguono X contengono Z quando X indica Lys, e
b) quando W e/o X indicano un legame di valenza, si omette la corrispondente fase.
Quando si prepara un sale terapeuticamente accettabile, per esempio acetile, si dovrà effettuare la salificazione prima della fase di deprotezione finale.
I solventi usati sono di qualità Purex. DMF viene O O
conservata su un setaccio melecolare 3A e 4 A.
Le analisi TLC vengono effettuate su lastre analitiche del commercio. Si sono osservate le lastre a 254 nm e si è effettuata la rivelazione con una soluzione di ninidrina e secondo Pataki. Si usano i seguenti solventi:
A: DCM/metanolo (8/2 in volume)
B: n-butanolo/AcOH/acqua (4/1/1 in volume)
e
C: n-butanolo/AcOH/acqua/piridina (1/1/1/1 in volume) .
Si purificano i prodotti intermedi su una colonna di silice quando è necessario (silice 60 A
(40-60 μ ) SDS) e detti prodotti intermedi purificati vengono caratterizzati mediante il loro spettro di massa (picco molecolare oppure MH<+>), mediante bombardamento con atomi veloci (FAB).
Si purificano i prodotti finali mediante HPLC usando una colonna semi-preparativa (7,2 mm x 250 mm) C.lo_ODS Hypersil 10 SFCC adottando un metodo isocratico oppure con gradiente.
Si effettuano le analisi di amminoacidi dopo idrolisi acida del peptide con HC1 6N, a 110'C per 12 ore usando un'apparecchiatura HPLC.
La presente invenzione, da ultimo, riguarda composizioni terapeutiche, l'ingrediente attivo presente in essi essendo una quantità sufficiente di detti peptidi associata a sostanze-veicolo adatte per la via di somministrazione scelta.
La presente invenzione verrà meglio compresa esaminando la descrizione della preparazione di Ser-Asp-Lys (i).
SINTESI DI PEPTIDI
Si sono effettuate sintesi fase per fase adottando il metodo dell'anidride mista, usando isobutil-cloroformiato oppure adottando il metodo degli esteri attivi, usando gli esteri della N-idrossi-succinimmide. Gli amminoacidi protetti sono di tipo commerciale.
DEPROTEZIONE
Il gruppo Boc viene scisso mediante acidolisi usando TFA: il peptìde viene trattato con una miscela (1/1 in volume) di DCM/TFA (10-30 equivalenti) per 1-2 ore, a temperatura ambiente. I gruppi ZBzl oppure OBzl vengono sottoposti a idrogenolisi. Il peptìde, in soluzione in una miscela di metanolo/acqua (9/1 in volume) viene sottoposto a idrogenolisi in presenza dì Pd/C al 10%.
Acetilazione
Si effettua 1 'acetilazione facendo reagire acet.ilimmidazolo sul trifluoroacetato della anunina neutralizzato con trietilammina in DMF.
Preparazione di Boc D(QBzl) Kfz) l
Si scioglie l'estere della N-idrossisuccinimmide di Boc D(OBzl) (1 mole) in 2,5 mi di DMF. Si aggiunge a questa soluzione K(Z) (1,1 equivalenti) in sospensione, si pone in un bagno di ghiaccio e si aggiungono sotto agitazione 1,1 equivalenti di trietilammina. Si mantiene l'agitazione per 24 ore. Si evapora la miscela di reazione a pressione ridotta. Si tratta quindi il residuo con etilacetato e con una soluzione di HC1 0,5 N. Si lava la fase organica con acqua, quindi con una soluzione saturata con cloruro di sodio, si anidrifica su solfato di sodio e, alla fine, si evapora a pressione ridotta. Si cromatografa il resìduo su una colonna di gel di silice e si eluisce con una miscela di DCM/metanolo (95/5 in volume) . Si raccolgono le frazioni omogenee ottenute mediante l'analisi TLC. Resa: 0,540 g. Preparazione di Boc S(Bzl) DfOBzl) K(Z) 2
Si trattano 0,5 millimoli del prodotto 1 con una miscla di 1,4 cm3 di TFA/DCM (1/1 in volume) (20 equivalenti) . Dopo 60 minuti a temperatura ambiente, si evaporano i solventi a pressione ridotta. Si tratta il residuo due volte con DCM e sì essica a pressione ridotta in presenza di KOH. L'estere della N-idrossisuccinimmide del Boc S(Bzl) (1,2 equivalenti) e il trifluoroacetato precedentemente ottenuto vengono sciolti in 1,3 mi di DMF. Si aggiunge un equivalente di trietilammina sotto agitazione magnetica. Si mantiene sotto agitazione per 24 ore. Si tratta la miscela di reazione come indicato nel caso del prodotto A· Si cromatografa il residuo su gel di silice e si eluisce il prodotto ottenuto con una miscela di dietiletere/metanolo (8/2 in volume). Si raccolgono le frazioni omogenee ottenute mediante TLC (resa: 0,318, 83%). Triturando 'con pentano, si ottiene un prodotto solido (0,27 g). Spettrometria di massa (MS) (FAB) KH+; calcolato: 763; trovato; 763 e 763,100 (MH+ - BOC).
Preparazione di NAC SfBzl) DfOBzll KfZL 2
Si deprotegge il derivato Z con una soluzione di HCl 3,1 N (20 equivalenti) in tetraidrofurano. Si sottopone ad agitazione la soluzione a temperatura ambiente per 61/2 ore. Si evapora la miscela di reazione e si essicca a pressione ridotta per una notte in presenza di KOH.
Si sciolgono il cloridrato ottenuto e 1,1 equivalenti di acetilimmidazolo in 1 mi di DMF. Si porta il pH di questa soluzione a 7,5 con trietilammina. Si sottopone ad agitazione la miscela per 22 ore. Quindi, si evapora la miscela di reazione e si tratta il residuo con etil-acetato e con una soluzione 0,5 N di HC1. Si lava la fase organica con acqua e con una soluzione satura di cloruro di sodio e quindi, la si anidrifica su solfato di sodio.
MS FAB MH ; calcolato: 705; osservato: 705.
Preparazione di NAc SDK A
Si sottopongono a idrogenolisi 0,140 grammi di composto 2 (0,2 min imeli) in 3 mi di metanolo e 1 mi di acqua, per 22 ore, in presenza di Pd/C 10%. Si filtra il catalizzatore su un panello di celite e si evapora il solvente a pressione ridotta. Resa: 0,079 g. TLC presenta 2 macchie sensibili alla ninidrina.
Si purifica il prodotto mediante HPLC, metodo isocratico; eluente: acqua: TFA 0,1%; velocità di flusso 4 ml/minuto; t = 8 minuti.
Analisi di amminoacidi: S : 0,9 (1); D : 1,3 (1);
K : 1,3 (1)
MS: FAB MH+; calcolato : 391; osservato : 391.
PREPARAZIONE DI SDK 5
Si tratta inizialmente il tripeptide 2. con una miscela di TFA/DCM (1:1 in volume) per un·ora e mezza; si evaporano quindi i solventi a pressione ridotta e si tratta il residuo con toluene; si evapora il solvente e si sottopone a idrogenolisi il residuo in una soluzione di 3 mi di metanolo e 0,3 mi di acqua, per 20 ore, a temperatura ambiente e in presenza di 0,030 g di Pd/C. Si filtra il catalizzatore su un paneLlo di celite e si evapora il solvente a pressione ridotta. Resa: 0,090 g.
MS MH ; osservato: 349; calcolato: 349.
Si purifica il prodotto 5 mediante HPLC, metodo isocratico; eluente: acqua, TFA 0,10%, velocità di flusso 2 ml/minuto; T = 6 minuti.
Analisi di amminoacidi: S : 1(1); D : 0,8(1);
K : 1,3(1)
Si preparano gli altri peptidi della presente invenzione adottando la medesima tecnica adottata per SDK.
L'importanza della presente invenzione verrà esemplificata per mezzo delle seguenti relazioni immunologiche .
PROTOCOLLO DI ROSETTE
I - PREPARAZIONE DI CELLULE ROSSE DEL SANGUE DI PECORA
. Lavare tre volte le cellule rosse del sangue (RBC) in RPMI 1640 oppure in RBS oppure in Hanks antibiotici. Centrifugare per 7 minuti a 3000 giri/minuto.
Porre le cellule centrifugate in sospensione, effettuare la conta. Portare fino a 2.10 RBC/ml in una soluzione di RPMI al 20% di siero di feto di vitello (FCS) (4 mi fatti adsorbire dapprima su I mi di centrifugato di RBC, tenere per 30 minuti su un bagno di ghiaccio, e quindi centrifugare per 7 minuti a 3000 giri/minuto e isolare il prodotto in condizioni sterili).
II - PREPARAZIONE DI CELLULE T DI JURKAT
. Prelevare una porzione di cellule T di Jurkat in coltura. Effettuare un saggio di vitalità usando blu Trypan.
Quindi, prelevare il volume di cellule necessario per effettuare la prova pratica. Lavare le cellule tre volte in RPMI 1640 oppure in PBS oppure in Hanks antibiotici. Centrifugare per 7 minuti a 900 giri/minuto.
Porre in sospensione il centrifugato di cellule. Effettuare la conta. Portare fino a 2.IO6 cellule T di Jurkat/ mi di soluzione di RPMI al 20% di FCS adsorbito.
Ili - PREPARAZIONE DEL PEPTIDE
. Soluzione inibente = SDK ( 2.10 moli).
Si sciolgono i peptidi da valutare in RPMI 1640 alla concentrazione opportuna.
IV - SAGGIO
. Porre, nel tubo da saggio, 200 μΐ della soluzione inibente 100 μΐ di cellule T di Jurkat 2.IO6 M in RPMI FCS 20%; lasciare per 10 minuti sul bagno di ghiaccio. Aggiungere 100 μ 1 di RBC 2.10® M in RPMI FCS 20%.
. Centrifugare per 5 minuti a 500 giri/minuti. Lasciare a sè durante la notte a 4*C.
V - EFFETTUARE LA CONTA DELLE ROSETTE
. Preparare il microscopio: oculare: x 6
obbiettivo: x 7
. Porre accuratamente in sospensione le cellule dando leggeri colpi. Lasciare a sè per un certo tempo.
. Aggiungere, nel tubo da saggio, 30 1 di blu di toluoidina all'1% (per colorare i linfociti). Dare lievi colpi.
. Leggere. Effettuare la lettura usando un emocitometro 3 Malassex per il punto sperimentale. I risultati sono riportati nella tabella che segue.
% di rosette (% di inibizione)
Peptide SDK PSDKP
controllo 63 - 4 59 4
IO'4 M 38 3 (-40%) * 37 7 (-37%) **
IO'6 M 45 ί 4 (-28%) *** 33 3 (-44%) *
IO'8 M 50 2 (-22%) *** 27 5 (-54%) *
IO’7 M 49 2 (-22%) * 45 6 (-24%) ***
10 -■ M 40 2 (-36%) * 48 2 (-19%) ***
IO'9 M 43 1 (-32%) * 48 4 (-19%) ***
IO’10 M 43 3 (-32%) * 52 ± 5 (NS)
IO'11 M 40 1 (-36%) *
IO'1* M 44' 3 (-30%) *
IO'13 M 51 ± 7 (-19%) ***
IO'14 M 55 2 (-14%) ***
IO"16 M 63 4 (NS)
( ) 3⁄4 di inibizione
* : a < 0.001
** : a < 0.01
*** : a < 0.05
ISOLAMENTO DI CELLULE MONONUCELARI PERIFERICHE UMANE
I - ISOLAMENTO DI (nPMNl
Diluire il sangue a 1/2 in PBS.
A 15 mi di Ficoll-Hypaque aggiungere 35 mi di sangue diluito.
Centrifugare per 30 minuti a 1800 giri/minuto, a temperatura ambiente.
Riprendere l’anello corrispondente alle cellule mononucleari (MNC) usando una pipetta di Pasteur. Lavare due volte in PBS (centrifugare per 10 minuti a 1800 giri/minuto). Portare fino a 2.10 cellule/ml con RPMI 1640, mezzo "completo" 10% di SVF.
II - PRODOTTI REATTIVI
PHA-M : Ricostituire un prodotto liofilizzato contenuto in un flacone da 5 mi con 5 mi di mezzo "completo". Soluzione al 100%.
Diluire fino ad ottenere una soluzione al 0,4%. Peptidi:
. SDK : Tubo da saggio; IO6 moli 4,35 mi di mezzo "completo". Soluzione: 2.3. IO-4 M.
Quindi, diluire successivamente : 450 μΐ di "mezzo" 50 μΐ di diluizione.
III PROTOCOLLO
In piatte sterilizzate con 96 pozzetti NUNC:
. 100 μ 1 di MNC con 2.IO6 cellule / mi (2.IO5 cellule)
SO 11 1 di PHA 0?4 % ( 0.1 % finale)
. 50 μΐ di mezzo
. 30 μ1 di peptide (3.105 M) . Sottoporre ad incubazione per 3 giorni a 37*C in atmosfera aria/C0295/5. Durante le-ultime 24 ore, effettuare una piccola aggiunta di / H/ timidina: 1 μCi/pozzetto. Asportare i pozzetti, porli su filtri, ed effettuare la conta con un contatore. I risultati sono riportati nella tabella che segue.
Stimolazione della proliferazione di linfociti T con Ser-Asp-Lys (SDK) e con Pro-Ser-Asp-Lys-Pro (PSDKP)
Sintesi di DNA provocata in MNC stimolata PBL con PHA 0,1% con PHA 0,1%
cpm x 10V2*10 8 % di stimolazione cella
Controllo (RPMI 1640) 35 ± 2
+ autologo RBC 44 5 26 % **
+ SDK 3.IO'8M 56 5 60 % *
Controllo(RPMI 1640) 40 3
+ SDK 3.IO-10M 52 5 30 % ***
Controllo (RPMI 1640) 38 3
42 % *** PSDKP 3.10 M 54 ± 4
* a < 0.001
** a < 0.02
*** a < 0.01
MNC Cellula mononucleare
RISPOSTA UMORALE
Topi di 6-8 settimane del ceppo B6D2F1 vengono sensibilizzati, in corrispondenza del giorno zero, con 0,2 mi di una sospensione di cellule rosse del sangue di pecora /IO8 cellule/ in una soluzione salina di Hanks.
Si sono iniettati i peptidi Ser-Asp-Lys e i peptidi Pro-Ser-Asp-Lys-Pro (3 ug/kg) in soluzione in siero fisiologico, per via intraperitoneale, in 0,2 mi, in corrispondenza di un momento fissato.~ In corrispondenza del gionro 4, si sono uccisi gli animali e si è contato il numero di linfociti B che secernano immunoglobuline igM adottando la tecnica della piatta per emolisi (metodo di Jerne).
8 topi / 4 determinazioni per ogni lotto/ saggio rifatto sugli animali: 2 esperimenti/punto.
I risultati sono riportati nella tabella che segue.
Stimolazione della risposta umorale in topi, verso cellule rosse del sangue di pecora, un antigene T- dipendente, con peptidi Ser-Asp-Lys e Pro-Ser-Asp-Lys-Pro (Numero di P.F.C./ 10^ cellule)
Periodo di Sostanze iniettate
iniezione
salina Ser-Asp-Lys Pro-Ser-Asp-Lys-Pro — 24 ore 444 44 644 170 630 ± 142
(+ 45) * (+ 42 ) * 0 ore 459 ± 103 903 133 915 140
(+ 97 ) * ( 99 ) * 24 ore 407 66 459 . 103 475 82
(NS) (NS)
48 are 407 66 673 110 589 101
(+ 65) * ( 45) * 72 ore 459 103 1073 348 543 ± 112
(+ 134 ) * (NS )
* : a < 0.001
** : cu < 0 · 01
( ) % di stimolazione
Concentrazione di peptidi ; 3 μg/kg
TOSSICITA '
Non si è messa in evidenza alcuna tossicità per nessuno dei peptidi secondo la presente invenzione, quando essi sono stati somministrati per via orale, in corrispondenza delle massime dosi somministrabili, a ratti_ e a topi. Effettuando la somministrazione per via intraperitoneale, non si è osservata alcuna mortalità in corrispondenza di un dosaggio di 1 g/kg per i medesimi animali.
PRESENTAZIONE - POSOLOGIA
Si possono somministrare soltanto peptidi Ser-Asp-Lys per via orale e, con essi, si raggiunge lo scopo prefisso senza .avere una sostanziale degradazione; compresse e capsule di gelatina sono adatte con unità di dosaggio contenenti 10 mg di Ser-Asp-Lys. Effettuando la somministrazione per questa via, peptidi superiori richiedono forme protette e un dosaggio unitario più elevato (20 mg). Le dosi giornaliere possono essere comprese tra 10 e 100 mg (SDK) oppure tra 20 e 200 mg nel caso di peptidi superiori. Effettuando il dosaggio per via intraperitoneale, i dosaggi giornalieri sono compresi tra 1 mg e 10 mg per ottenere un'azione immediata, ma forme a cessione protratta (microcapsule, microsfere o simili) possono contenere fino a 300 mg nel caso di forme con cessione a lungo termine.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI Peptidi aventi la formula generale H2 N - W - ser - Asp - Lys - X - OH in cui X rappresenta un residuo Pro oppure Lys oppure rappresenta un legame di valenza; e W rappresenta un residuo Thr oppure un residuo Pro oppure un legame di valenza; con la condizione che, se X rappresenta un residuo Pro, allora W rappresenza anch'esso un residuo Pro, e loro sali farmaceuticamente accettabili: 2. - Ser-Asp-Lys 3. - Ser-Asp-Lys-Lys 4. - Pro-Ser-Asp-Lys-Lys 5. - Thr-Ser-Asp-Lys-Lys 6. - Pro-Ser-Asp-Lys 7. - Thr-Ser-Asp-Lys 8. - Pro-Ser-Asp-Lys-Pro 9/ Procedimento di preparazione<- >dei peptidi rivendicati nella rivendicazione 1 che consiste nell'effettuare, secondo metodo usuali, la sequenza di reazione che segue: I Boc K(Z) - X( ) - OH II BOC D(OBzl) - K(Z) - X( ) - OH III Boc S(Bzl) - D(OBZI) - K(Z) - X( ) - OH IV Boc W( ) - S(Bzl) - D(OBzl) - K(Z) - X( ) - OH con le convenzioni che : a) le parentesi che seguono W oppure X sono vuote quando W e X indicano Pro, le parentesi che seguono W contengono Bzl quando W indica Thr e le parentesi che seguono X contengono Z quando X indica Lys, e b) quando W e/o X indicano un legame di valenza, non si effettua la fase corrispondente. io) Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 9, quando viene effettuato adottando il metodo dell'anidride mista, usando isobutil-cloroformano. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 9, quando viene effettuato adottando il metodo degli esteri attivi, usando gli esteri della N-idrossisuccinimmide. Composizione terapeutica dotata di attività di immunomodulazione contenente da 1 mg a 300 mg di un peptide secondo le rivendicazioni da 1 a 8 come ingrediente attivo associato con opportune sostanze-veicolo per la via di somministrazione scelta. 13. Composizione come rivendicata nella rivendicazione 12, per la somministrazione orale, che contiene da 10 mg a 200 mg di sostanza attiva. 14. Composizione come rivendicata nella rivendicazione 12, per la somministrazione per via parenterale, che contiene da 1 mg a 300 mg di sostanza attiva,
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