RU2144038C1 - Пептиды для ингибирования высвобождения пепсина, фармацевтическая композиция - Google Patents

Пептиды для ингибирования высвобождения пепсина, фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2144038C1
RU2144038C1 RU96118282A RU96118282A RU2144038C1 RU 2144038 C1 RU2144038 C1 RU 2144038C1 RU 96118282 A RU96118282 A RU 96118282A RU 96118282 A RU96118282 A RU 96118282A RU 2144038 C1 RU2144038 C1 RU 2144038C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pro
thr
gln
val
lys
Prior art date
Application number
RU96118282A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96118282A (ru
Inventor
Декруа-Вань Моник
Пансю Даниелль
Таррад Тьерри
Original Assignee
Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.)
Энститю Насьональ де ля Санте э де ля Решерш Медикаль (Энсерм)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.), Энститю Насьональ де ля Санте э де ля Решерш Медикаль (Энсерм) filed Critical Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.)
Publication of RU96118282A publication Critical patent/RU96118282A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2144038C1 publication Critical patent/RU2144038C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Описываются новые синтетические пептиды общей формулы I A1-A2-A3-X где A1 = L- или D-Thr, или одну из следующих последовательностей, в которой по меньшей мере один радикал аминокислоты может иметь D-конфигурацию, приведенную в конце формулы изобретения; A2-Lys-Pro-Gln-Ala, в которой по меньшей мере один радикал аминокислоты может иметь D-конфигурацию; A3означает ковалентную связь; X = гидрокси, амино, алкиламино группу, причем названный пептид формулы I содержит по меньшей мере один радикал аминокислоты D-конфигурации и может содержать одну или множество одинаковых или различных защитных групп или их фармацевтически приемлемые соли. Описывается также фармацевтическая композиция, ингибирующая высвобождение пепсина, на основе соединений формулы I. 3 с. и 18 з.п.ф-лы, 6 табл.

Description

Объектом изобретения являются пептиды, способные ингибировать высвобождение пепсина, их замещенные производные и их соли, а также фармацевтические композиции, содержащие эти пептиды. Пептиды могут использоваться при лечении болезней, связанных с высвобождением пепсина, и, в частности, при лечении язв или эзофагита.
В последнее время был выделен новый пептид из кишечника свиньи: этот пептид, названный сорбином, насчитывает 153 природные аминокислоты (WO 89/06241). Сорбин, также как и пептидные фрагменты C-концевой части сорбина (содержащие, кроме того, 40 аминокислот), способны вызывать увеличение поглощения слизистой оболочкой. Однако модификация этих пептидных фрагментов путем включения по меньшей мере одного радикала аминокислоты D-конфигурации, оказалось, обладает новой биологической активностью, способной замедлять высвобождение пепсина, что не было присуще немодифицированным пептидам.
Эта активность представляет особый интерес. Общие механизмы желудочной секреции у млекопитающих в настоящее время хорошо известны. Желудочное пищеварение осуществляется под действием ферментов, соляной кислоты и пепсина. Пепсин - это белок, который наряду с гастрином, является одним из основных компонентов желудочного сока. Его основной физиологической функцией является инициация разложения белков. Однако многочисленные исследования показали, что он способствует образованию язв. Следовательно, в определенных ситуациях желательно замедлить, по меньшей мере частично, высвобождение пепсина.
Объектом изобретения является пептид общей формулы I
A1-A2-A3-X
в которой A1 означает радикал L-Thr или D-Thr; или одну из следующих последовательностей, в которой, по меньшей мере, один радикал аминокислоты может иметь D-конфигурацию, представленную после формулы изобретения;
A2 означает последовательность Lys-Pro-Gln-Ala, в которой по меньшей мере один радикал аминокислоты может иметь D-конфигурацию;
A3 означает ковалентную связь или пептидную последовательность - Gly-A4-A5, в которой A4 и A5 означают каждый, независимо друг от друга, радикал основной аминокислоты; и
X означает гидрокси, амино, алкиламино группу, причем названный пептид формулы I отличается тем, что он содержит по меньшей мере один радикал аминокислоты D-конфигурации.
Изобретение также касается замещенных производных пептидов общей формулы I, в которой один или несколько радикалов аминокислоты замещены одной или несколькими защитными группами пептидов, которые широко используются в химии и биологии, в случае замещения несколькими защитными группами их идентичность не обязательна. Предпочтительно, защитные группы выбирают из групп низшего алкила, таких как метил или третичный бутил; фенил; бензил или замещенный бензил, такой как триметоксибензил; 2-хлорбензилоксикарбонил, 9-фторенилметилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил; ацетил; сульфонил и фосфорил.
Объектом изобретения также являются пептиды, содержащие последовательность аминокислот A1-A2-A3, в которой A1, A2 и A3 являются такими, как они определены выше.
Изобретение касается также фармацевтически приемлемых солей пептидов, определенных выше. Эти соли можно получить с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, молочная, малеиновая, лимонная, яблочная, аскорбиновая, бензойная, салициловая, янтарная, метансульфокислота, толуолсульфокислота, или с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота или фосфорная, или же с полимерными кислотами, такими как танин или карбоксиметил целлюлоза.
A4 и A5 означают, независимо друг от друга, когда они присутствуют в пептидах по изобретению, радикалы основной аминокислоты конфигурации D или L. Преимущественно A4 и A5 представляют, независимо, радикал аминовой кислоты Lys, D-Lys, Arg или D-Arg.
Вышеназванные пептиды по изобретению содержат один или несколько радикалов аминокислоты D-конфигурации. Объектом изобретения, в частности, являются пептиды, содержащие радикал аминокислоты D-конфигурации, при этом названные пептиды могут замещаться защитными группами, указанными в настоящем изобретении. Можно привести следующий пример пептидов, который представлен в конце описания.
Радикал аминокислоты D-конфигурации располагается преимущественно на C-концевом или N-концевом участке. Предпочитаемые пептиды, которые имеют радикал аминокислоты D-конфигурации на C-конце, являются пептидами, в которых A2 означает Lys-Pro-Gln-D-Ala и A3 означает ковалентную связь. Предпочтительно, чтобы пептиды, которые имеют радикал аминокислоты D-конфигурации на N-конце, представляли собой пептиды, в которых A1 означает D-Thr или вышеуказанную последовательность, и радикал аминокислоты на N-конце этой последовательности имеет D-конфигурацию.
Объектом изобретения также, в частности, являются пептиды, которые имеют два радикала аминокислоты D-конфигурации, причем названные пептиды могут замещаться защитными группами, определенными настоящим изобретением. Можно привести следующий пример пептидов.
D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-Gly-D-Lys-NH2,
Pro-D-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 и
D-Pro-Val-Thr-(ацетил)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
Преимущественно, пептиды, содержащие два радикала аминокислоты D-конфигурации, имеют один радикал на C-конце, а второй может располагаться в любом месте на пептидной цепи, но преимущественно он находится на N-конце пептида. Предпочтительными пептидами являются те, в которых A1 представляет собой D-Thr или вышеназванную последовательность, в которой радикал аминокислоты на N-конце этой последовательности имеет D-конфигурацию, A2 означает Lys-Pro-Gln-D-Ala, и A3 означает ковалентную связь. Такими пептидами, преимущественно, являются пептиды, имеющие одну или несколько защитных групп, и, в частности, ацетиловую защитную группу на радикалe Lys.
Пептиды по изобретению могут быть получены в соответствии с одним из известных классических методов в области пептидных синтезов, например, с помощью твердофазного синтеза, который осуществляется по следующей схеме: образование пептидной цепи начинается фиксацией первой аминокислоты с C-конца цепи, на смоле, посредством ее карбоксильной группы; ее аминогруппу защищают присоединением трет-бутилоксикарбонила (Boc). После присоединения COOH-группы первой аминокислоты снимают защиту с NH2-группы путем промывания смолы кислотой. В случае защитной группы Boc, снятие защиты может производиться с помощью трифторуксусной кислоты. Вторая аминокислота с защищенной аминогруппой присоединяется посредством своей карбоксильной группы по освободившейся аминогруппе первой аминокислоты. Связывание осуществляется в основном в присутствии агента связывания, такого как дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид. Пептидная цепь, образованная таким образом, включает две аминокислоты с защищенной аминогруппой. Как указано выше, снимают защиту с концевой аминогруппы и затем осуществляют присоединение третьей аминокислоты. Таким образом, происходит последовательное присоединение аминокислот одна за другой и построение желаемой пептидной цепи. После удаления всех защитных групп пептид отщепляют от смолы.
Синтез пептида по изобретению, а именно Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2, кратко описан далее. Остальные пептиды по изобретению могут быть получены соответствующими модификациями описанного ниже пептидного синтеза, которые хорошо знакомы специалистам в данной области.
Синтез осуществляется в твердой фазе при комнатной температуре. Используемый рабочий режим включает следующие этапы: снятие защиты, нейтрализация и связывание. Используется смола типа полистирола, структурированного на 1% дивинилбензолом (смола Мерифилда). Фиксация Boc-D-Ala на смоле Мерифилда производится в присутствии карбоната цезия в толуоле и диметилформамиде (ДМФ). Концевая аминогруппа используемых аминокислот защищается группой Boc.
Эти группы Boc замещаются трифторуксусной кислотой, затем производят несколько промываний метиленхлоридом и изопропанолом. Аминогруппы нейтрализуются триэтиламином, затем следует несколько промываний. Треонин и валин перед связыванием превращаются в сложный эфир гидроксибензотриазол в присутствии диизопропилкарбодиимида (DIPCDI), для глутамина сложный эфир гидроксибензотриазола производится прямо в реакторе. Лизин и оба пролина трансформируются в симметричный ангидрид перед связыванием. Во всех случаях связывание осуществляется в присутствии диизоопропилэтиламина. Боковая цепь лизина защищается группой Fmoc, в то время как боковая цепь треонина не защищается. Когда заканчивается последнее связывание, группу Fmoc снимают с помощью пиперидина в диметилформамиде перед замещением группы Boc N-концевой аминогруппы пролина. Пептид получают отщеплением от смолы после обработки нашатырным спиртом в смеси метанол/ДМФ. Полученный таким образом исходный продукт затем очищается.
Целью изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере один вышеназванный пептид формулы I, одно вышеназванное замещенное производное такого пептида или пептид, содержащий вышеназванную последовательность аминокислоты A1-A2-A3, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или растворителем.
Пептиды настоящего изобретения могут вводиться орально, внутривенно, парентерально, подкожно, внутрибрюшинно или внутримышечно.
Фармацевтическая композиция может быть в виде желатиновой капсулы, таблетки, лиофилизата или жидкости в соответствии с выбранным способом введения. Фармацевтическая композиция также может быть в виде препарата с замедленным выделением.
Пептид настоящего изобретения можно назначать человеку для орального применения в дозе от 5 до 100 мкг/кг в день.
Внутривенно или подкожно соединение по изобретению можно назначать человеку в дозе от 1 до 12 мкг/кг от одного до трех раз в день. В организме животных соединения настоящего изобретения обнаружены в значительном количестве через несколько дней после глубокого применения, в частности, пептид Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 обнаружен в количестве, превышающем 10%.
Токсичность
Токсичность была изучена на крысах и собаках. Через четыре недели после введения доз, достигающих 4000 мкг/кг/день, не было обнаружено никаких признаков токсичности и никаких признаков, говорящих о мутагенной способности. Для человека подкожная или внутривенная инъекция дозы 200 мкг/кг не влечет за собой никакой биологической, клинической или патологической аномалии.
Фармакология
Терапевтический интерес соединений настоящего изобретения определяется следующим экспериментом.
Интенсивность желудочной реакции измеряется при определении объема вызванной желудочной секреции.
Котам была проведена операция под общей анестезией. Желудок был разделен на две части: на так называемый карман Хайденхейма и желудочную фистулу. Эти два кармана выводят наружу для сбора секреции соляной кислоты, пепсина и желудочного сока как во время основной фазы, так и после стимуляции. Поскольку эти животные имели хронические фистулы, они подвергались определенному количеству тестов каждую неделю и служили одновременно контрольными образцами. Стимулирование секреции пепсина достигалось путем перфузионного введения животным пентагастрина (PG) и VIP (вазоактивный желудочный пептид) в течение 2 часов из расчета 2 и 4 мкг/кг/ч.
Через час после стимулирования пентагастрином и VIP перфузионно были добавлены пептиды в дозе 100 пмоль/кг/ч. Объем желудочного сока измеряют в течение 30 минут до и после перфузии. Количество пепсина в желудочном соке определяется протеолитическим спектрофотометрическим методом. Результаты, полученные в 9-12 экспериментах, представлены в нижеприведенных таблицах, секреция пепсина выражена в мг/15 минут, средняя величина двух периодов по 15 минут во время базальной секреции и средняя величина 6 периодов по 15 минут во время стимулированной секреции.
Некоторые пептиды изобретения, имеющие хотя бы один радикал D-аминокислоты, сравниваются со своими аналогами, у которых все радикалы аминокислот имеют L-конфигурацию.
Пример 1
Конкретные примеры приготовления фармкомпозиции.
В виде лиофилизата:
Пептид согласно изобретению - 0,10 мг
Маннит - 25,00 мг
Хлористый натрий - 4,50 мг
В виде раствора:
Пептид согласно изобретению - 0,30 мг
Спирт - 250,00 мг
Вода - 0,75 мг
В виде эмульсии:
Пептид согласно изобретению: - 0,30 мг
Полисорбат - 5,00 мг
Нейтральное масло - 500,00 мг
Вода - 0,50 мг
В виде таблеток:
Пептид согласно изобретению - 0,45 мг
Гидроксипролилцеллюлоза - 22,00 мг
Стеарат магния - 0,10 мг
Пример 2
Аминокислоты пептидов PD 2-PD 7 связывают друг с другом согласно указанному в описании классическому методу с использованием бутилоксикарбонила (Boc), который применяли для получения пептида PD 1, а также с использованием в качестве исходного смолы 4-метилбензгидриламина.
Связывание различных аминокислот производят в диметилформамиде (DMF) в присутствии бензотриазол-1-ил-окситрис(диметиламино)фосфоний-гексафторфосфата (BOP), 1-гидроксибензотриазола (HOBt) и N, N-диизопропилэтиламина (DIEA).
Процесс связывания и снятия защиты поэтапно приведен ниже:
1 - TFA - (1х1 мин)
2 - TFA - (1х3 мин)
3 - DCM - Быстрое отмывание
4 - изопропиловый спирт - (1х1 мин)
5 - DMF - (1х3 мин)
6 - связывание/DMF - (1х12 мин)
7 - DMF - (1х1 мин)
8 - связывание/DMF - (1х12 мин)
9 - DMF - (2х1 мин)
(TFA - трифторуксусная кислота, DCM - дихлорметан)
На каждом этапе использовали по 10 мл растворителя на 1 г смолы.
В процессе синтеза пептидов использовали следующие защитные группы боковых цепей:
- бензил для треонина
- 2-CIZ для лизина
- ацетил для лизина в пептидах PD 7 и PD 3.
Для прерывания процесса с помощью смолы к смеси добавляли по 10 мл фтористоводородной кислоты на 1 грамм пептидной смолы и инкубировали 45 минут при 0oC в присутствии паракрезола в качестве очистителя.
После выпаривания фтористоводородной кислоты продукт синтеза отмывали в эфире, растворяли в TFA, осаждали эфиром и высушивали.
Фракции, достаточно очищенные, разделяли и лиофилизировали. Конечные продукты проверяли методами аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), масс-спектроскопии и аминокислотного анализа.

Claims (21)

1. Пептид общей формулы I
A1-A2-A3-X,
где A1 означает радикал L-Thr или D-Thr; или одну из следующих последовательностей, в которой, по меньшей мере, один радикал аминокислоты может иметь D-конфигурацию, приведенную в графической части;
A2 представляет собой последовательность Lys-Pro-Gln-Ala, в которой по меньшей мере один радикал аминокислоты может иметь D-конфигурацию;
A3 означает ковалентную связь;
Х представляет собой гидрокси, амино, алкиламиногруппу, причем названный пептид формулы I содержит, по меньшей мере, 1 радикал D-конфигурации и может содержать одну или множество одинаковых или различных защитных групп, или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Пептид, содержащий последовательность аминокислот A1-A2-A3, в которой A1, A2 и A3определены в соответствии с пунктом 1, при этом пептид содержит по меньшей мере один радикал аминокислоты D-конфигурации.
3. Пептид по п.1 или 2, содержащий, по меньшей мере, один радикал лизин, защищенный ацетиловой группой.
4. Пептид по любому из пп.1 - 3, содержащий один радикал аминокислоты D-конфигурации.
5. Пептид по п.4, у которого радикал аминокислоты D-конфигурации находится на С-конце или на N-конце.
6. Пептид по п.5, у которого радикал аминокислоты D-конфигурации находится на С-конце.
7. Пептид по любому из пп.4 = 6, в котором A2 обозначает Lys-Pro-Gln-D-Ala и A3 означает ковалентную связь.
8. Пептид по п.7, имеющий формулу Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 или Thr-(ацетил)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
9. Пептид по п.7, имеющий формулу Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 или Pro-Val-Thr-(ацетил)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
10. Пептид по п. 7, имеющий формулу His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
11. Пептид по п. 7, имеющий формулу Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
12. Пептид по п. 7, имеющий формулу Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
13. Пептид по п.5, у которого радикал аминокислоты D-конфигурации находится на N-конце.
14. Пептид по п.13, в котором A1 обозначает D-Thr или вышеуказанную последовательность, в которой радикал аминокислоты на N-конце этой последовательности имеет D-конфигурацию.
15. Пептид по п.14, имеющий формулу D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2.
16. Пептид по любому из пп.1 - 3, в котором содержатся два радикала аминокислоты D-конфигурации.
17. Пептид по п.16, у которого радикал аминокислоты D-конфигурации располагается на С-конце.
18. Пептид по любому из пп.16 - 17, у которого второй радикал аминокислоты D-конфигурации расположен на N-конце пептида.
19. Пептид по п.18, имеющий формулу D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2.
20. Пептид по п.18, имеющий формулу D-Pro-Val-Thr-(ацетил)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
21. Фармацевтическая композиция, ингибирующая высвобождение пепсина, содержащая активный ингредиент, связанный с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество, по меньшей мере, одного пептида по любому из пп.1 - 20.
RU96118282A 1994-03-16 1995-03-14 Пептиды для ингибирования высвобождения пепсина, фармацевтическая композиция RU2144038C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405162A GB9405162D0 (en) 1994-03-16 1994-03-16 Heptapeptides
GB9405162.0 1994-03-16
PCT/FR1995/000296 WO1995025123A1 (fr) 1994-03-16 1995-03-14 Peptides pour inhiber la liberation de pepsine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96118282A RU96118282A (ru) 1998-12-27
RU2144038C1 true RU2144038C1 (ru) 2000-01-10

Family

ID=10751970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96118282A RU2144038C1 (ru) 1994-03-16 1995-03-14 Пептиды для ингибирования высвобождения пепсина, фармацевтическая композиция

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5668109A (ru)
EP (1) EP0750635B1 (ru)
JP (1) JP3109835B2 (ru)
KR (1) KR100359713B1 (ru)
CN (1) CN1070865C (ru)
AP (1) AP546A (ru)
AT (1) ATE174037T1 (ru)
AU (1) AU694476B2 (ru)
BR (1) BR9507063A (ru)
CA (1) CA2144569A1 (ru)
DE (1) DE69506390T2 (ru)
DK (1) DK0750635T3 (ru)
DZ (1) DZ1865A1 (ru)
ES (1) ES2127516T3 (ru)
FI (1) FI963615A (ru)
FR (2) FR2717390B1 (ru)
GB (2) GB9405162D0 (ru)
GR (1) GR3029513T3 (ru)
IE (1) IE950192A1 (ru)
MA (1) MA23481A1 (ru)
NO (1) NO316802B1 (ru)
NZ (1) NZ270704A (ru)
OA (1) OA10136A (ru)
PL (1) PL180672B1 (ru)
RO (1) RO112729B1 (ru)
RU (1) RU2144038C1 (ru)
TN (1) TNSN95019A1 (ru)
TW (1) TW380141B (ru)
UA (1) UA55369C2 (ru)
WO (1) WO1995025123A1 (ru)
ZA (1) ZA951923B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405162D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scras Heptapeptides
TW201318665A (zh) * 2011-11-03 2013-05-16 San Huei United Co Ltd 摺疊式之立體口罩

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971736A (en) * 1975-01-21 1976-07-27 Merck & Co., Inc. Cathepsin in D inhibitors
FR2601020B1 (fr) * 1986-07-03 1989-05-12 Inst Nat Sante Rech Med Sorbine purifiee, nouveaux peptides ayant des sequences peptidiques en commun avec la sorbine et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3876240T2 (de) * 1988-01-08 1993-06-03 Inst Nat Sante Rech Med Sorbin und abgeleitete peptide, die die absorption durch die mucosa erhoehen.
PT93320B (pt) * 1990-03-02 1996-07-31 Univ Tulane Processo para a preparacao de peptideos terapeuticos
GB9405162D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scras Heptapeptides

Also Published As

Publication number Publication date
FR2717390A1 (fr) 1995-09-22
MX9603991A (es) 1997-09-30
DK0750635T3 (da) 1999-08-16
OA10136A (fr) 1996-12-18
TW380141B (en) 2000-01-21
UA55369C2 (ru) 2003-04-15
GB9405162D0 (en) 1994-04-27
CN1070865C (zh) 2001-09-12
GB2287942B (en) 1997-07-16
NO316802B1 (no) 2004-05-18
FR2717390B1 (fr) 1996-05-31
GR3029513T3 (en) 1999-05-28
DE69506390D1 (de) 1999-01-14
IE950192A1 (en) 1995-09-20
ES2127516T3 (es) 1999-04-16
BR9507063A (pt) 1997-09-02
US5668109A (en) 1997-09-16
FR2717391A1 (fr) 1995-09-22
DZ1865A1 (fr) 2002-02-17
EP0750635A1 (fr) 1997-01-02
GB2287942A (en) 1995-10-04
JP3109835B2 (ja) 2000-11-20
PL316288A1 (en) 1997-01-06
AU1487095A (en) 1995-09-28
GB9504733D0 (en) 1995-04-26
EP0750635B1 (fr) 1998-12-02
KR970701732A (ko) 1997-04-12
NZ270704A (en) 1996-05-28
ZA951923B (ru) 1995-12-11
PL180672B1 (pl) 2001-03-30
TNSN95019A1 (fr) 1996-02-06
RO112729B1 (ro) 1997-12-30
JPH09512787A (ja) 1997-12-22
WO1995025123A1 (fr) 1995-09-21
MA23481A1 (fr) 1995-10-01
KR100359713B1 (ko) 2003-01-15
CN1143968A (zh) 1997-02-26
FI963615A0 (fi) 1996-09-13
AU694476B2 (en) 1998-07-23
DE69506390T2 (de) 1999-07-01
NO963856D0 (no) 1996-09-13
ATE174037T1 (de) 1998-12-15
CA2144569A1 (en) 1995-09-17
AP9500724A0 (en) 1995-04-30
FR2717391B1 (fr) 1996-05-31
NO963856L (no) 1996-09-13
AP546A (en) 1996-10-29
FI963615A (fi) 1996-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205142B (en) Process for producing peptides having t cell helper activity and pharmaceutical compositions comprising same
EP0353565A1 (en) Immunostimulating peptides, a process for their preparation and pharmaceutical commpositions containing them
Hardy et al. Peripherally acting enkephalin analogs. 1. Polar pentapeptides
US5786335A (en) Sulfhydryl containing peptides for treating vascular disease
EP0723552B1 (en) Oligopeptides derived from c-reactive protein fragments
RU2144038C1 (ru) Пептиды для ингибирования высвобождения пепсина, фармацевтическая композиция
HU185229B (en) Process for preparing pharmaceutically active peptides and acetates thereof
US4713367A (en) Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide BPP5a
US4748154A (en) Peptide derivatives, their production and use
EP0115850B1 (en) Novel peptide, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing said peptide
JP4160505B2 (ja) 自己免疫疾患の治療の構想における翻訳後型修飾を含むペプチドの使用
Krstenansky et al. C-Terminal peptide alcohol, acid and amide analogs of desulfato hirudin54–65 as antithrombin agents
Torres et al. The incorporation of sugar moieties to neuropeptides: comparative study of different methods
CA1284550C (en) Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide bpp*in5a*xx
JPH05271094A (ja) カルボキシメチル化キチン誘導体を用いる癌転移抑制剤
US3847892A (en) Octapeptide solid phase-fragment process and pentapeptide intermediates
HU206373B (en) Process for producing new pentapeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4271152A (en) Psycho-pharmacological peptides
US4382923A (en) Tetrapeptide acylhydrazides, their production and use
MXPA96003991A (en) Peptides to inhibit the release of peps
GB1561247A (en) Polypeptides their preparation and use
JPH0253800A (ja) ペプチド及び抗痴呆剤
HU224494B1 (hu) A pepszin felszabadulását gátló peptidek és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPS6168499A (ja) 新規ペプチド
JPH0597890A (ja) ペプチド誘導体およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050315