JPH0347197A - ペプチド、その製造方法及びこれを含有する治療用組成物 - Google Patents
ペプチド、その製造方法及びこれを含有する治療用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はSDKペプチド、 その製造方法及びこれを含
有する治療用組成物に関する。
有する治療用組成物に関する。
本明細書中で使用されている略号は生化学命名法(Bi
ochemical Namenclature)につ
いてのIUPAC−IUB合同委員会(Joint C
omm1ssion)により提唱された、アミノ酸ペプ
チドの符号化の際の命名法(Nomenclature
on Symbolism for Am1no A
c1dsPeptides)についての1983年の勧
告(Recoo+mendation)(Bur、 J
、 Biochem、 138.9−37(1984)
参照)に準拠したものである。しかしながら、理解を容
易にするために、これらの略号の幾つかとその意味を以
下に示す。
ochemical Namenclature)につ
いてのIUPAC−IUB合同委員会(Joint C
omm1ssion)により提唱された、アミノ酸ペプ
チドの符号化の際の命名法(Nomenclature
on Symbolism for Am1no A
c1dsPeptides)についての1983年の勧
告(Recoo+mendation)(Bur、 J
、 Biochem、 138.9−37(1984)
参照)に準拠したものである。しかしながら、理解を容
易にするために、これらの略号の幾つかとその意味を以
下に示す。
Asp又はD アスパラギン酸
Set又はS セリン
Lys又はに リシン
Pro又はP プロリン
Thr又はT スレオニン
2 ベンジルオキシカルボニルBoc
t−ブトキシカルボニル0Bzl
ベンジルオキシ Ac アセチル 本明細書中で使用されている他の略号としては下記のも
のが挙げられる; DMF ジメチルホルムアミドDCM
ジクロルメタン NMM N−メチルモルホリンTFA
トリフルオル酢酸TLC薄層クロマトグラフ
ィー FAB 高速原子ボンバード(fast
atom boa+bardment)本発明によれば
、一般式(I): H,N−1l−3er−Asp−Lys−X−OR(1
)H3N−W−Ser−Asp−Lys残基又は原子価
結合(valencebond)を表わし;すはThr
又はPro残基又は原子価結合を表わす;但し、XがP
ro残基を表わすときは、すもPr6残基を表わす)を
有するペプチド提供される。
t−ブトキシカルボニル0Bzl
ベンジルオキシ Ac アセチル 本明細書中で使用されている他の略号としては下記のも
のが挙げられる; DMF ジメチルホルムアミドDCM
ジクロルメタン NMM N−メチルモルホリンTFA
トリフルオル酢酸TLC薄層クロマトグラフ
ィー FAB 高速原子ボンバード(fast
atom boa+bardment)本発明によれば
、一般式(I): H,N−1l−3er−Asp−Lys−X−OR(1
)H3N−W−Ser−Asp−Lys残基又は原子価
結合(valencebond)を表わし;すはThr
又はPro残基又は原子価結合を表わす;但し、XがP
ro残基を表わすときは、すもPr6残基を表わす)を
有するペプチド提供される。
一般式(I)中に包含されるペプチドとしては下記のも
のを挙げ得る; Ser−Asp−Lys (i
)Sar−Asp−Lys−Lys
(ii )Pro=Ser−Asp−Lys−Lys
(in )Thr−Ser−Asp−Ly
s−Lys (tv )Pro−Ser−
Asp−Lys (V )Thr−3
er−Asp−Lys (vi )P
ro−Ser−Asp−Lys−Pro
(vi)一般式(1)のペプチドの薬学的に許容され得
る塩も本発明に包含される。
のを挙げ得る; Ser−Asp−Lys (i
)Sar−Asp−Lys−Lys
(ii )Pro=Ser−Asp−Lys−Lys
(in )Thr−Ser−Asp−Ly
s−Lys (tv )Pro−Ser−
Asp−Lys (V )Thr−3
er−Asp−Lys (vi )P
ro−Ser−Asp−Lys−Pro
(vi)一般式(1)のペプチドの薬学的に許容され得
る塩も本発明に包含される。
トリペプチド(i)(本発明の他のペプチドはこのペプ
チドに基づいている)は今日まで、単離あるいは調製さ
れたことがないものである。しかしながら、これらの配
列のアミノ酸は種々の生体蛋白質中に存在している;
例えばSer−Asp−Lysは1923球膜蛋白質中
に存在しており、その作用はリンパ球のある種の特定の
レセプターについての位置を占める特定の配列からなる
、CD、リンパ球及びT−レセプターのα−又はr−サ
ブユニットのごときリンパ球マーカーの一部であるとき
に発現する。これらのアミノ酸配列はウィルスの蛋白質
のごとき種々の蛋白質中及び補体(coa+pleme
nt)又は腫瘍壊死図1檎ある種の蛋白質中にも存在し
得る。
チドに基づいている)は今日まで、単離あるいは調製さ
れたことがないものである。しかしながら、これらの配
列のアミノ酸は種々の生体蛋白質中に存在している;
例えばSer−Asp−Lysは1923球膜蛋白質中
に存在しており、その作用はリンパ球のある種の特定の
レセプターについての位置を占める特定の配列からなる
、CD、リンパ球及びT−レセプターのα−又はr−サ
ブユニットのごときリンパ球マーカーの一部であるとき
に発現する。これらのアミノ酸配列はウィルスの蛋白質
のごとき種々の蛋白質中及び補体(coa+pleme
nt)又は腫瘍壊死図1檎ある種の蛋白質中にも存在し
得る。
従って、特定のアミノ酸配列の活性を研究することは特
に興味のあることである;本発明によれば、これらのア
ミノ酸配列は免疫学的研究の結果から明らかなごどく免
疫変!1l(i+aa+uno−modulation
)の分野で活性な作用を示すことが認められた。
に興味のあることである;本発明によれば、これらのア
ミノ酸配列は免疫学的研究の結果から明らかなごどく免
疫変!1l(i+aa+uno−modulation
)の分野で活性な作用を示すことが認められた。
本発明によれば、更に、通常の反応ルートに従って、下
記の式I〜■; I Boaに(Z)−X−()−OHII Boc
D(OBzl)−K(Z)−X()−0)(m Boc
S(Bzl)−D(OBzl)−K(Z)−X()−O
HIV Boc V()−5(Bzl)−D(OBzl
)−K(Z)−X()−OHの化合物を形成させる工程
を連続的に行うこと(但し、上記の式中、 a)IJ及びXがProを表わすときは、す又はXの次
の()は存在しないものであり;υがThrを表わすと
きは、Vの次の()内にBzlが含有されており、Xが
Lysを表わすときは、Xの次の()内にZが含有され
ているものとする;また。
記の式I〜■; I Boaに(Z)−X−()−OHII Boc
D(OBzl)−K(Z)−X()−0)(m Boc
S(Bzl)−D(OBzl)−K(Z)−X()−O
HIV Boc V()−5(Bzl)−D(OBzl
)−K(Z)−X()−OHの化合物を形成させる工程
を連続的に行うこと(但し、上記の式中、 a)IJ及びXがProを表わすときは、す又はXの次
の()は存在しないものであり;υがThrを表わすと
きは、Vの次の()内にBzlが含有されており、Xが
Lysを表わすときは、Xの次の()内にZが含有され
ているものとする;また。
b)Ii及び/又はXが原子価結合を表わすときは、対
応する工程は省略されるものとする)を特徴とする前記
ペプチドの製造方法が提供される。
応する工程は省略されるものとする)を特徴とする前記
ペプチドの製造方法が提供される。
治療学的に許容され得る塩、例えばアセチル化物を製造
する場合には塩化は最終の脱保護工程の前に行うべきで
ある。
する場合には塩化は最終の脱保護工程の前に行うべきで
ある。
上記の方法で使用される溶剤はプレックス品質(Pur
ex quality)のものである、 DMFは3及
び4大分子篩上に貯蔵される。
ex quality)のものである、 DMFは3及
び4大分子篩上に貯蔵される。
TLCは市販の分析用プレート上で行われる。プレート
を254mでill察しかつニンヒドリン溶液をA :
DCM/メタノール(容量比8/2)B:n−ブタノ
ール/AcOH/水(容量比4/1/1)及びC:n−
ブタノール/AcOH/水/ピリジン(容量比1/1/
l/1) 中間生成物は、必要に応じて、シリカラム(シリカ60
A(40−60μ) 5DS)上で精製し、かつ高速原
子ボンバード(FAB)による質量スペクトル(分子ピ
ーク又はM)l”)により同定する。
を254mでill察しかつニンヒドリン溶液をA :
DCM/メタノール(容量比8/2)B:n−ブタノ
ール/AcOH/水(容量比4/1/1)及びC:n−
ブタノール/AcOH/水/ピリジン(容量比1/1/
l/1) 中間生成物は、必要に応じて、シリカラム(シリカ60
A(40−60μ) 5DS)上で精製し、かつ高速原
子ボンバード(FAB)による質量スペクトル(分子ピ
ーク又はM)l”)により同定する。
最終生成物は準調整カラム(semi−prepara
tivecolumn)(7,2mm X 250m)
C,,00SHypersil Loμ5FCCを使用
してかつ定濃度法(isocratic mode)又
は傾斜溶離(gradient)法を使用して、HPL
Cによす酸加水分解した後、 HPLC装置上で110
℃で12時間行う。
tivecolumn)(7,2mm X 250m)
C,,00SHypersil Loμ5FCCを使用
してかつ定濃度法(isocratic mode)又
は傾斜溶離(gradient)法を使用して、HPL
Cによす酸加水分解した後、 HPLC装置上で110
℃で12時間行う。
最後に1本発明によれば、活性成分としての十分な量の
前記ペプチドと選択された投与方法に適当な担体とから
なる治療用組成物が提供される。
前記ペプチドと選択された投与方法に適当な担体とから
なる治療用組成物が提供される。
本発明は以下に述べるSer−Asp−Lys(i )
の調製についての説明により、より良好に理解されるで
あろう。
の調製についての説明により、より良好に理解されるで
あろう。
さプj」5針釦虐
クロル!ifi酸イソブチルを使用する混合無水物法又
はN−ヒドロキシスクシンイミドを使用する活性エステ
ル法により、ペプチドを段階的に調製した。
はN−ヒドロキシスクシンイミドを使用する活性エステ
ル法により、ペプチドを段階的に調製した。
保護アミノ酸は市販品である。
1菌I
Boa基はTFAを使用する酸分解により脱離された:
ペプチドをDCM / TFAの混合物(容量比で1/
1) (10〜30当量)を使用して室温で1〜2時間
処理した。
ペプチドをDCM / TFAの混合物(容量比で1/
1) (10〜30当量)を使用して室温で1〜2時間
処理した。
ZBzl又は0Bzl基は水素化分解した。ペプチドを
メタノール/水(容量比9/1)混合物中に溶解して1
0%のPd/Cの存在下で水素化分解した。
メタノール/水(容量比9/1)混合物中に溶解して1
0%のPd/Cの存在下で水素化分解した。
ヱ文±上化
アセチル化はDMF中で、 トリエチルアミンで中和さ
れたアミンのトリフルオルアセテートにアセチルイミダ
ゾールを作用さることにより行った。
れたアミンのトリフルオルアセテートにアセチルイミダ
ゾールを作用さることにより行った。
BocDOBzlにzlの
BocD(OBzl)のN−ヒドロキシスクシンイミド
のエステル(1モル)を2.5社のDMFに溶解した。
のエステル(1モル)を2.5社のDMFに溶解した。
この溶液に懸濁しているK(Z) (1,1当量)を添
加し、水浴中に浸漬しついで撹拌しながら1.1当量の
トリエチルアミンを添加した。24時間撹拌を行った後
、反応混合物を減圧下で蒸発させた。ついで残渣を酢酸
エチル及び0.5N HCI溶液で処理した。有機層を
水及び塩化ナトリウムの飽和溶液で順次洗浄し。
加し、水浴中に浸漬しついで撹拌しながら1.1当量の
トリエチルアミンを添加した。24時間撹拌を行った後
、反応混合物を減圧下で蒸発させた。ついで残渣を酢酸
エチル及び0.5N HCI溶液で処理した。有機層を
水及び塩化ナトリウムの飽和溶液で順次洗浄し。
硫酸ナトリウム上で乾燥しついで最後に減圧下で蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ
ーにかけ、DCM /メタノール(容量比9515)混
合物で溶離した。TLCがらの均質なフラクションを捕
集した:収量: 0.540 g。
せた。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ
ーにかけ、DCM /メタノール(容量比9515)混
合物で溶離した。TLCがらの均質なフラクションを捕
集した:収量: 0.540 g。
Boc S Bzl D 0Bzl K Z 2の0.
5mMの上をTFA / DCM (容量比1/1)混
合物1.42(20当量)で処理した。室温で60分後
、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣をDCMで2回処理
しついでKOHの存在下、減圧下で乾燥させた。
5mMの上をTFA / DCM (容量比1/1)混
合物1.42(20当量)で処理した。室温で60分後
、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣をDCMで2回処理
しついでKOHの存在下、減圧下で乾燥させた。
Boa 5(Bzl)のN−ヒドロキシスクシンイミド
のエステル(1,2当量)と上記で得られた一トリフル
オロアセテートとを1 、3tQのDMF中に溶解させ
た。磁気撹拌機で撹拌しながら1当量のトリエチルアミ
ンを添加した。24時間撹拌を行なった後、反応混合物
を1の場合と同様に処理した。残渣をシリカゲル上での
クロマトグラフィーにかけついで得られた生成物をジエ
チルエーテル/メタノール(容量比8/2)混合物で溶
離した。 TLCからの均質なフラクションを捕集した
(収量: 0.318 g、収率83%)。
のエステル(1,2当量)と上記で得られた一トリフル
オロアセテートとを1 、3tQのDMF中に溶解させ
た。磁気撹拌機で撹拌しながら1当量のトリエチルアミ
ンを添加した。24時間撹拌を行なった後、反応混合物
を1の場合と同様に処理した。残渣をシリカゲル上での
クロマトグラフィーにかけついで得られた生成物をジエ
チルエーテル/メタノール(容量比8/2)混合物で溶
離した。 TLCからの均質なフラクションを捕集した
(収量: 0.318 g、収率83%)。
ペンタンと研和した場合、固体(0,27g )が得ら
れた。質量分析(MS) (FAB)MH” ;理論値
は763であり、実測値は763及び763.100で
あった(MH”−Boa)。
れた。質量分析(MS) (FAB)MH” ;理論値
は763であり、実測値は763及び763.100で
あった(MH”−Boa)。
NAc S Bzll D 0Bzn K Z 3の前
記で得た生成物14テトラヒドロフラン中で3、INI
(CΩ溶液(20当量)により脱保護した。溶液を室温
で6.5時間撹拌した後、反応混合物をKOHの存在下
、減圧下で一夜、蒸発させ、乾燥させた。かく得られた
塩酸塩と1.1当量のアセチルイミダゾールとをllI
nのDMF中に溶解させた。 この溶液のpHをトリエ
チルアミンで7.5とした。混合物を22時間撹拌しつ
いで反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び0.
5NHCQ溶液で処理した。有機相を水及びついで飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄しついで硫酸ナトリウム上で
乾燥した。 MS : FABMH”;理論値705:
実測値705゜NAc SDK 4の1 3iのメタノールと1@nの水との混合物中に溶解させ
た0、140gの3 (0,2ミリモル)を10%Pd
/Cの存在下で22時間水素化分解した。触媒をセライ
トパッド上で濾別しついで溶剤を減圧下で蒸発させた。
記で得た生成物14テトラヒドロフラン中で3、INI
(CΩ溶液(20当量)により脱保護した。溶液を室温
で6.5時間撹拌した後、反応混合物をKOHの存在下
、減圧下で一夜、蒸発させ、乾燥させた。かく得られた
塩酸塩と1.1当量のアセチルイミダゾールとをllI
nのDMF中に溶解させた。 この溶液のpHをトリエ
チルアミンで7.5とした。混合物を22時間撹拌しつ
いで反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び0.
5NHCQ溶液で処理した。有機相を水及びついで飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄しついで硫酸ナトリウム上で
乾燥した。 MS : FABMH”;理論値705:
実測値705゜NAc SDK 4の1 3iのメタノールと1@nの水との混合物中に溶解させ
た0、140gの3 (0,2ミリモル)を10%Pd
/Cの存在下で22時間水素化分解した。触媒をセライ
トパッド上で濾別しついで溶剤を減圧下で蒸発させた。
収量: 0.079 g 、 TLCはニンヒドリンに
対して2つのスポットでの感受性を示した。
対して2つのスポットでの感受性を示した。
生成物をHPLC(定濃度溶離(isocratic
mode) ;溶離剤、水: TFA O,1%;流率
4mU/分;t=8分)により精製した。
mode) ;溶離剤、水: TFA O,1%;流率
4mU/分;t=8分)により精製した。
アミノ酸の分析: S : 0.9(1) ; D :
1.3(1) ; K :1.3(1)。
1.3(1) ; K :1.3(1)。
MS : FAB MH” :理論値391;実測値3
91゜鎧Lト久4段 トリペプチド又を最初、TFA/DCM (容量比1:
1)混合物で1.5時間処理した;ついで溶剤を減圧下
で蒸発させ、残渣をトルエンで処理した;溶剤を蒸発さ
せた後、残渣を3@nのメタノールと0.3@nの水と
からなる溶液中で、0.030 gのPd/Cの存在下
、室温で20時間水素化分解した。触媒をセライトパッ
ド上で濾別しついで溶剤を減圧下で蒸発させた。収量:
0.090 g。
91゜鎧Lト久4段 トリペプチド又を最初、TFA/DCM (容量比1:
1)混合物で1.5時間処理した;ついで溶剤を減圧下
で蒸発させ、残渣をトルエンで処理した;溶剤を蒸発さ
せた後、残渣を3@nのメタノールと0.3@nの水と
からなる溶液中で、0.030 gのPd/Cの存在下
、室温で20時間水素化分解した。触媒をセライトパッ
ド上で濾別しついで溶剤を減圧下で蒸発させた。収量:
0.090 g。
MS MH” :理論値349;実測値349゜上記で
得た生成物旦をHPLCにより精製した(定濃度法;溶
離剤、水; TFA O,10%;流率2cQ/分;t
=6分)。
得た生成物旦をHPLCにより精製した(定濃度法;溶
離剤、水; TFA O,10%;流率2cQ/分;t
=6分)。
アミノ酸の分析: S : 1(1); D :0.8
(1);K :1.3(1)。
(1);K :1.3(1)。
本発明の他のペプチドをSDKと同様の方法で調製した
。
。
本発明のペプチドの免疫学的試験の結果を以下に示す。
RPM11640又はRBS又はハンクス液+抗生物質
中でヒツジ赤血球細胞(RBC)を3回洗浄した。つい
で3000rpmで7分間、遠心分離した。
中でヒツジ赤血球細胞(RBC)を3回洗浄した。つい
で3000rpmで7分間、遠心分離した。
細胞サップ(sap)を懸濁させ、その数を数えた。
子牛血清(Fe2)のRPMI中の20%溶液1a+Q
当りのRBCの濃度を2.10”とした(最初に、1@
nのRBCサップ上に4mj2吸着させ、30分水浴上
に放置しついで3000rpn+で 7分間遠心分離し
ついで殺菌状態で回収した)。
当りのRBCの濃度を2.10”とした(最初に、1@
nのRBCサップ上に4mj2吸着させ、30分水浴上
に放置しついで3000rpn+で 7分間遠心分離し
ついで殺菌状態で回収した)。
■−ジャーカート Jurkat T の培地中
のジャーカットT細胞のアリコートを採取した。トリパ
ンブルーで生存率を測定した。
のジャーカットT細胞のアリコートを採取した。トリパ
ンブルーで生存率を測定した。
ついで実際の操作に必要な容量の細胞を採取した。
RPM11640又はPBS又はハンクス液+抗生物質
中で3回洗浄しついで900rpmで7分間遠心分離し
た。
RPM11640又はPBS又はハンクス液+抗生物質
中で3回洗浄しついで900rpmで7分間遠心分離し
た。
細胞サップを懸濁させた。吸着されたFe2のRPMI
中の20%φ溶液1aM当りのジャーカットT細胞の濃
度を2.10’とした。
中の20%φ溶液1aM当りのジャーカットT細胞の濃
度を2.10’とした。
■−二グ孟且立災I
抑制溶液(inhibiting 5olution)
=SDK (2,10−’モル) 評価すべきペプチドをRPMI1640中に適当な濃度
で溶解させた。
=SDK (2,10−’モル) 評価すべきペプチドをRPMI1640中に適当な濃度
で溶解させた。
In立蒸
200μαの抑制溶液とRPMI中の2.10’Mのジ
ャーカットT細胞の溶液100μQと20%FC5とを
試験管に装入し、水浴上で10分間放置した。 RPM
I中の2、lO”M(7)RBC(7)l液100μ1
2ト20%FCSトヲ’ffs加した。
ャーカットT細胞の溶液100μQと20%FC5とを
試験管に装入し、水浴上で10分間放置した。 RPM
I中の2、lO”M(7)RBC(7)l液100μ1
2ト20%FCSトヲ’ffs加した。
500rpmで5分間遠心分離し、4℃で一夜放置した
。
。
■−旦還l」8L1致
顕微鏡の設定:接眼ji: xe
対物鏡:×7
軽打することにより細胞を注意深く懸濁状態にしついで
しばらく放置した。
しばらく放置した。
1%トルイジソブルー30μQを(リンパ球を染色する
ために)チューブに添加し、軽打した。
ために)チューブに添加し、軽打した。
マラセックス(Malassex)血球計数器を使用し
て。
て。
1箇所の試験点(experimental pain
t)について3回測定した。
t)について3回測定した。
得られた結果を下記の第1表に示す。
第一」−二煮
()内:抑制率%
*:α<0.001
本書: α<o、oi
本書本: α(0,05
血液をPBS中で1/2の濃度に稀釈した。
35鳳Qの稀釈血液を15閣Ωのフィコール−ハイバッ
ク(Ficoll Hypaqus)上に注入しツイテ
室温テ、1800rpmで30分間遠心分離した。単核
細胞(MNC)に相当する環(ring)をパスツール
ピペットで取出した。ついでPBS中で3回洗浄した(
1800rpmで10分間遠心分離)。RPMI 16
40“完全”媒体(” c ora p l e t
e ”medium) + 10%SVFを用いて2.
10@細胞/+sltとした。
ク(Ficoll Hypaqus)上に注入しツイテ
室温テ、1800rpmで30分間遠心分離した。単核
細胞(MNC)に相当する環(ring)をパスツール
ピペットで取出した。ついでPBS中で3回洗浄した(
1800rpmで10分間遠心分離)。RPMI 16
40“完全”媒体(” c ora p l e t
e ”medium) + 10%SVFを用いて2.
10@細胞/+sltとした。
■−反症作支弐隻
PHA−M :凍結乾燥した5鳳Qビンに5Ilfiの
“完全″媒体を装入、100%溶液、v&釈して0.4
%溶液とした。
“完全″媒体を装入、100%溶液、v&釈して0.4
%溶液とした。
ペプチド:
SDK : 10’モルと4.35mAの“完全″媒体
をチューブに装入、溶液 2.3 X 10−’M ついで連続的に稀釈した:450μaの“媒体”+50
μQの稀釈。
をチューブに装入、溶液 2.3 X 10−’M ついで連続的に稀釈した:450μaの“媒体”+50
μQの稀釈。
■−1旦]≦し二度
ウェル(well)数96の殺菌ボックスNUNC中ニ
ー100μΩのMNC:細胞濃度2.lO“/mQ(細
胞2.10”)−50μαの0.4%PHA (最終0
.1%)−50ttQの媒体(IIIedium) ―
奔奏−30μQのペプチド(3,10−’M)空気/C
o、 (9515)雰囲気中で37℃で3日間保温した
。最後の24時間中に〔1H〕チミジン:1μci/ウ
エルを添加した。ウェルをフィルター上に取出し、カウ
ンターで数えた。
ー100μΩのMNC:細胞濃度2.lO“/mQ(細
胞2.10”)−50μαの0.4%PHA (最終0
.1%)−50ttQの媒体(IIIedium) ―
奔奏−30μQのペプチド(3,10−’M)空気/C
o、 (9515)雰囲気中で37℃で3日間保温した
。最後の24時間中に〔1H〕チミジン:1μci/ウ
エルを添加した。ウェルをフィルター上に取出し、カウ
ンターで数えた。
得られた結果を下記の第2表に示す。
■−又−敷
Ser−Asp−Lys(SD)C)及びPro−Se
r−Asp−Lys−Pro哨k ; α(0,00
1 林:α<0.02 ネ**:α(0,01 MNC:単核細胞 huaioral res once生後6〜8箇
月のB6D2F1種のマウスを08目に、ハンクスの塩
溶液中のヒツジ赤血球の懸濁液(細胞10”)0.2m
Mで感作させた。
r−Asp−Lys−Pro哨k ; α(0,00
1 林:α<0.02 ネ**:α(0,01 MNC:単核細胞 huaioral res once生後6〜8箇
月のB6D2F1種のマウスを08目に、ハンクスの塩
溶液中のヒツジ赤血球の懸濁液(細胞10”)0.2m
Mで感作させた。
5et−Asp−LysとPro−5ar−Asp−L
ys−Proペプチド(3μg/kg)を生理的血清中
の溶液の形で、0.2Ilρの量をIP(腹腔内)投与
により指定された時間に注射した。
ys−Proペプチド(3μg/kg)を生理的血清中
の溶液の形で、0.2Ilρの量をIP(腹腔内)投与
により指定された時間に注射した。
4日後、マウスを殺し、1gM免疫グロブリンを分泌す
るBリンパ球の数を溶血斑点(hea+olysisp
laque)法(Jarne法)により数えた。
るBリンパ球の数を溶血斑点(hea+olysisp
laque)法(Jarne法)により数えた。
マウス8匹/バッチ、動物1匹当り、4回測定。
反復試験(remade test) : 1ポイント
当り、2回実験。
当り、2回実験。
得られた結果を、下記の第3表に示す。
碧−」L二瓦
Ser−Asp−Lys及びPro−3er−Asp−
Lys−Proペプチドになる、ヒツジ赤血球細胞T−
依存抗原(T deqeudont antigen)
に対する、マウスにおける体液性応答ペプチド濃度:3
μg/kg 皇−1 本発明のペプチドをラットとマウスに経口投与により、
最大投与量で投与した場合、そのいずれについても毒性
は認めら九なかった。腹腔内(IP)投与によりラット
とマウスにIg/kg投与した場合にも死亡例は認めら
れなかった。
Lys−Proペプチドになる、ヒツジ赤血球細胞T−
依存抗原(T deqeudont antigen)
に対する、マウスにおける体液性応答ペプチド濃度:3
μg/kg 皇−1 本発明のペプチドをラットとマウスに経口投与により、
最大投与量で投与した場合、そのいずれについても毒性
は認めら九なかった。腹腔内(IP)投与によりラット
とマウスにIg/kg投与した場合にも死亡例は認めら
れなかった。
反蔓友蒸二狡王1
Ser−Asp−Lysペプチドだけは経口投与が可能
であり、実質的に分解することなしにその対象部位に到
達する;10■のSer−Asp−Lysを含有する投
与単位の錠剤及びゼラチンカプセルが適当である。
であり、実質的に分解することなしにその対象部位に到
達する;10■のSer−Asp−Lysを含有する投
与単位の錠剤及びゼラチンカプセルが適当である。
(20+++g)を必要とする。1日当りの投与量は1
0〜100■(SDK)であり、より高級なペプチドに
ついては20〜200■である。腹腔内投与の場合、1
日の投与量は直接的作用については1〜10.であるが
。
0〜100■(SDK)であり、より高級なペプチドに
ついては20〜200■である。腹腔内投与の場合、1
日の投与量は直接的作用については1〜10.であるが
。
持続放出型薬剤(マイクロカプセル、微粒球等)では、
長時間放出型の場合、300■まで含有し得る。
長時間放出型の場合、300■まで含有し得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ) H_3N−W−Ser−Asp−Lys−X−OH(
I )(式中、XはPro又はLys残基又は原子価結合
を表わし;WはThr又はPro残基又は原子価結合を
表わす;但しXがPro残基を表わすときはWもPro
残基を表わす)を有するペプチド及びその治療学的に許
容される塩。 2、1、Ser−Asp−Lys 2、Ser−Asp−Lys−Lys 3、Pro−Ser−Asp−Lys−Lys4、Th
r−Ser−Asp−Lys−Lys5、Pro−Se
r−Asp−Lys 6、Thr−Ser−Asp−Lys又は 7、Pro−Ser−Asp−Lys−Proである、
請求項1記載のペプチド。 3、通常の反応ルートに従って、下記の I 〜IV: I B
ocK(Z)−X−()−OH IIBocD(OBzl)−K(Z)−X()−OHIII
BocS(Bzl)−D(OBzl)−K(Z)−X(
)−OHIVBocW()−S(Bzl)−D(OBzl
)−K(Z)−X()−OHの化合物を形成させる工程
を連続的に行うこと(但し、上記の式中、 a)W及びXがProを表わすときは、W又はXの次の
()は存在しないものであり;WがThrを表わすとき
は、Wの次の()にBzlが含有されており;XがLy
sを表わすときは、Xの次の()内にZが含有されてい
るものとする;また、 b)W及び/又はXが原子価結合を表わすときは、対応
する工程は省略されるものとする)を特徴とする、請求
項1記載のペプチドの製造方法。 4、クロル蟻酸イソブチルを使用して、混合無水物法に
より行われる、請求項3記載の方法。 5、N−ヒドロキシスクシンイミドを使用して、活性エ
ステル法により行われる請求項3記載の方法。 6、活性成分としての請求項1又は2に記載のペプチド
1〜300mgと選択された投与方法に適当な担体とか
らなる免疫変調活性を有する、治療用組成物。 7、10〜200mgの活性成分を含有する、経口投与
するための請求項6記載の組成物。 8、1〜300mgの活性成分を含有する、1P投与す
るための、請求項6記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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US4816449A (en) * | 1984-08-09 | 1989-03-28 | Immunetech Pharmaceuticals | Immunotherapeutic anti-inflammatory peptide agents |
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AU589919B2 (en) * | 1984-10-15 | 1989-10-26 | Cetus Corp | Human tumor necrosis factor |
FR2601678B1 (fr) * | 1986-07-18 | 1989-11-24 | Inst Nat Sante Rech Med | Peptides comprenant la sequence seryl-aspartyl-lysyl-prolyle, procede pour l'extraction du tetrapeptide correspondant, et applications, notamment a la protection de la moelle osseuse au cours de traitements anticancereux par la chimiotherapie |
FR2622587B1 (fr) * | 1987-10-30 | 1990-12-21 | Inst Vaisseaux Sang | Peptide lysyl-arginyl-aspartyl-serine et ses applications en tant que medicament, notamment antithrombotique |
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