IT202100016775A1 - Derivati triazinici per il trattamento dei tumori e di disturbi neurodegenerativi - Google Patents
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DESCRIZIONE
del brevetto per invenzione industriale dal titolo:
?DERIVATI TRIAZINICI PER IL TRATTAMENTO DEI TUMORI E DI DISTURBI NEURODEGENERATIVI?
La presente invenzione ? relativa derivati triazinici in grado di inibire il legame PD-1/PD-L1 per l?uso nel trattamento, nella prevenzione e nella diagnosi dei tumori, di infezioni batteriche e/o virali e di disturbi neurodegenerativi.
Rudolf Virchow, che osserv? la prevalenza di leucociti nei tumori, propose per la prima volta pi? di un secolo fa l?esistenza di un'intima relazione tra cancro e funzione immunitaria. Da allora e per almeno i successivi 100 anni, ci sono stati limitati progressi nella comprensione dei percorsi biologici attivati dall'interazione tra cellule tumorali e sistema immunitario.
Sebbene rimanga ancora molto da capire, oggi ? chiaro che le cellule tumorali manipolano il sistema immunitario per non attaccare le cellule maligne e che questo ? ottenuto attraverso molteplici meccanismi come le citochine immunosoppressive o i cosiddetti Immune Checkpoint Receptors (ICRs). Entrambi i suddetti meccanismi molecolari contribuiscono al rimodellamento locale del microambiente tumorale (TME) e negli organi secondari predispongono "nicchie premetastatiche", dove ? garantito un terreno fertile per la fuga immunitaria e la crescita del cancro.
Tra gli ICRs, CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte protein 4), PD-1 (Programmed cell Death protein 1), IDO (Indoleamine 2,3-dioxygenase), TIM-3 (T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3) e LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3) hanno raccolto finora la maggiore attenzione.
In particolare, PD-1 ? un recettore di superficie cellulare espresso dalle cellule T CD8+ all'attivazione, durante il priming o l'espansione. ? ormai noto che il TME pu? indurre una sovraespressione del recettore PD-1 sulle cellule T infiltrate, mentre il suo ligando fisiologico PD-L1 ? sovraespresso sulle membrane delle cellule tumorali. Il riconoscimento e il legame di PD-1/PD-L1 generano un segnale inibitorio che attenua l'attivit? delle cellule T nei pazienti oncologici, inibendo cos? l'immunit? antitumorale e causando l'esaurimento delle cellule T. L'esaurimento delle cellule T effettrici (Teff) ? stato scoperto essere un importante ciclo di feedback negativo che assicura l'omeostasi immunitaria contro il cancro. In questa prospettiva, l'asse PD-1/PD-L1 pu? essere compromesso prendendo di mira PD-1 o PD-L1 con anticorpi.
Due mAbs specifici per PD-1, Pembrolizumab (Keytruda di Merck) e Nivolumab (Opdivo di Bristol-Myers Squibb) sono stati tra le prime prove cliniche che il cancro pu? essere trattato attraverso la modulazione della risposta immunitaria. In seguito a questo successo, sono stati studiati anche anticorpi specifici per PD-L1 (Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab).
Attualmente, gli anticorpi anti-PD-1/anti-PD-L1 sono stati testati in pi? di 1000 studi clinici e approvati per il trattamento di diversi tipi di cancro, tra cui il melanoma, il carcinoma delle cellule renali, il linfoma di Hodgkin, il cancro alla vescica, il carcinoma a cellule squamose di testa e collo (HNSCC), e pi? recentemente il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
Tuttavia, nonostante il loro notevole successo in pazienti portatori di particolari tipi di tumore, gli anticorpi hanno svantaggi ben noti quando usati come agenti terapeutici, tra cui, ma non solo, gli alti costi di produzione, l?insufficiente biodisponibilit? orale, la lunga emivita circolante, la scarsa capacit? di penetrazione dei tessuti e dei tumori e gli eventi avversi legati al sistema immunitario.
Nel tentativo di superare alcuni di questi problemi, ? stato studiato un certo numero di piccole molecole, come i peptidi macrociclici, e composti organici che hanno come bersaglio PD-L1.
WO 2015/160641 protegge una serie di composti a base dibenzil etere, ad esempio il composto noto come BMS-202, in grado di interrompere il complesso PD-1/PD-L1 con un IC50 che varia da 1 a 300 nM.
Solo nel 2015, ? stata individuata la base strutturale dell'interazione proteina-proteina (PPI) umana PD-1/PD-L1 mediante cristallografia a raggi X.
In seguito, sono state descritte anche strutture di PD-L1 complessato con anticorpi, macrocicli peptidici e piccoli composti organici, rivelando che i ligandi possono riconoscere regioni parzialmente sovrapposte sulla superficie di PD-L1.
Tuttavia, la superficie di legame piatta e idrofoba di PD-L1 ha reso subito chiaro che la progettazione razionale di piccoli inibitori ? molto complessa. In questo scenario, la scoperta del composto BMS202 ha rappresentato un prezioso punto di partenza per il design di ligandi di PD-L1 che ha portato alla sintesi dei composti A-E sotto riportati.
Pertanto, sono stati portati avanti un certo numero di studi che mirano alla valutazione delle propriet? anticancro in vivo di composti a base di bifenile. Anche se alcuni studi sono di dubbio valore per quanto riguarda gli effetti PD-L1-dipendenti nei topi, altri studi sembrano pienamente significativi e promettenti in questo senso. Per esempio, i composti C e D sono stati testati in un modello di topo umanizzato con checkpoint immunitario dimostrando di essere altamente efficaci nel sopprimere la crescita tumorale, spingendo cos? ad un ulteriore sviluppo di composti a base di bifenile.
Lo sviluppo di piccoli ligandi PD-L1 strutturalmente nuovi sarebbe pertanto della massima importanza per una comprensione completa delle potenzialit? degli inibitori PD-1/PD-L1 di piccole dimensioni.
E? sentita quindi la necessit? di trattamenti alternativi che agiscano sull?interazione PD-1/PD-L1 e che siano privi degli svantaggi dei trattamenti noti nell?arte.
Scopo della presente invenzione ? pertanto quello di fornire composti di piccole dimensioni in grado di inibire il legame PD-1/PD-L1 che siano privi degli svantaggi dell?arte nota.
Tale scopo ? raggiunto mediante un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1, una sua composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10 ed un suo uso secondo le rivendicazioni 11 e 12.
Partendo dai composti dell?arte nota, sapendo che la frazione etere bifenile ? il gruppo trainante per il legame di superficie di PD-L1 e che un nucleo centrale aromatico ? necessario per orientare in modo opposto le due principali catene interagenti con PD-L1 (ad esempio, le catene a base di 1,4 diamino-acetile e bifenile etere nel composto BMS202), gli inventori hanno cercato una sostituzione dell?anello accessibile e sinteticamente flessibile.
Sorprendentemente, le triazine dell?invenzione si sono dimostrate particolarmente efficienti nel legare in modo selettivo PD-L1 nonostante le loro propriet? elettrochimiche siano sostanzialmente diverse rispetto all'anello di piridina (BMS202) e benzene (nucleo dei composti A-E), e l'orientamento relativo dei sostituenti risulti quindi simile ma non completamente sovrapponibile a quello dei composti dell?arte nota (orientamento para nei composti BMS202 e composti B-E, orientamento meta nelle molecole dell?invenzione). In particolare, le triazine dell?invenzione sono state testate tramite un saggio di legame a fluorescenza omogenea a tempo risolto (HTRF), che ha fornito un IC50 per ogni composto trovato attivo attraverso NMR.
Il composto 4 ? stato identificato come un lead compound in grado di legare in modo specifico PD-L1 e non PD-1.
La presente invenzione sar? ora descritta in dettaglio con riferimento alle figure dei disegni allegati, in cui:
- la figura 1 illustra gli spettri 1D <1>H NMR di PDL1 (10 ?M) in assenza (pannello a), e in presenza di BMS-202 (pannello b, tratteggiato) e 10 (pannello c, tratteggiato).
- la figura 2 illustra la posizione di legame prevista dal docking per il composto 4 nel sito di legame dell'omodimero PD-L1.
- la figura 3 illustra la vista laterale (A) e la vista dal basso (B) della sovrapposizione tra la posizione di legame prevista dal docking per il composto 4 e la struttura a raggi X di BMS202 nel sito di legame del PD-L1 omodimerico.
- la figura 4 illustra i profili di calorimetria differenziale a scansione (DSC) per PD-L1 in assenza (linea tratteggiata) e in presenza di 1 equivalente molare del composto 4 (linea tratto-punto) o del composto BMS-202 (linea punteggiata), registrati a 0,5 ?C/min di riscaldamento.
I seguenti paragrafi forniscono le caratteristiche chimiche dei composti secondo l'invenzione e intendono applicarsi uniformemente a tutta la descrizione e a tutte le rivendicazioni salvo sia espressamente riportata altrimenti una definizione che fornisce una definizione pi? ampia.
Il termine "alchile", come qui utilizzato, si riferisce ad idrocarburi alifatici saturi. Tale termine include catene lineari (non ramificate) o catene ramificate.
Esempi non limitativi di gruppi alchilici secondo l'invenzione sono, ad esempio, metile, etile, propile, isopropile, n-butile, isobutile, tert-butile, n-pentile, iso-pentile, n-esile e simili.
Il termine ?cicloalchile?, come usato nella presente, fa riferimento a un gruppo carbociclico saturo o parzialmente insaturo avente un singolo anello. Esso include gruppi cicloalchenile.
Esempi non limitanti di gruppi cicloalchile secondo l?invenzione sono, per esempio, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloesano, cicloeptano, ciclopentene, cicloesene, cicloesadiene e simili.
Il termine gruppo ?eterocicloalchile?, (gruppo ?eterociclico non-aromatico?), fa riferimento a un gruppo cicloalchile (gruppo non aromatico) in cui almeno uno degli atomi di carbonio ? stato sostituito con un eteroatomo scelto tra azoto, ossigeno e zolfo. Gruppi eterocicloalchile possono essere non sostituiti o sostituiti con uno o pi? sostituenti come definiti di seguito.
Esempi di eterocicloalchili includono, ma non sono limitati a lattami, lattoni, immidi cicliche, tioimmidi cicliche, carbammati ciclici, 1-(1,2,5,6-tetraidropiridile), tetraidrotiopirano, 4H-pirano, tetraidropirano, piperidina (2-piperidinile, 3-piperidinile), 1,3-diossina, 1,3-diossano, 1,4-diossina, 1,4-diossano, piperazina, 1,3-ossatiano, 1,4-ossatiina, 1,4-ossatiano, tetraidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-ossazina, morfolina (4-morfolinile, 3-morfolinile, 2-morfolinile) triossano, esaidro-1,3,5-triazina, tetraidrotiofene, tetraidrofurano (tetraidrofuran-2-ile, tetraidrofuran-3-ile), pirrolina, pirrolidina, pirrolidone, pirrolidindione, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-diossolo, 1,3-diossolano, 1,3-ditiolo, 1,3-ditiolano, isossazolina, isossazolidina, ossazolina, ossazolidina, ossazolidinone, tiazolina, tiazolidina, e 1,3-ossatiolano.
Il termine "arile", come qui utilizzato, si riferisce a un idrocarburo costituito da un sistema ciclico monocarbociclico, bicarbociclico o tricarbociclico, in cui gli anelli sono fusi insieme e almeno uno degli anelli carbociclici ? aromatico. Il termine "arile" indica per esempio un aromatico ciclico quale un anello idrocarburico a 6 membri, due anelli idrocarburici fusi a sei membri. Esempi non limitativi di gruppi arile sono, per esempio, fenile, alfa- o beta-naftile, 9,10-diidroantracenile, indanile, fluorenile e simili.
Salvo se indicato diversamente, il termine "sostituito", come usato qui, indica che uno o pi? atomi di idrogeno dei gruppi summenzionati sono sostituiti con un altro atomo non idrogeno, o un gruppo funzionale, a condizione che siano mantenute le normali valenze e che la sostituzione determini un composto stabile.
Gli esperti nella tecnica della chimica organica apprezzeranno che molti composti organici possono formare complessi con solventi in cui vengono fatti reagire o da cui vengono fatti precipitare o cristallizzare. Questi complessi sono noti come "solvati". Per esempio, un complesso con acqua ? noto come "idrato". I solvati dei composti dell'invenzione rientrano nell'ambito di protezione dell'invenzione. I composti di formula (I) possono essere facilmente isolati in associazione a molecole di solvente mediante cristallizzazione o evaporazione di un solvente appropriato per fornire i solvati corrispondenti.
I composti di formula (I) possono essere in forma cristallina. In alcune forme di realizzazione, le forme cristalline dei composti di formula (I) sono polimorfe.
L'invenzione in oggetto include anche composti marcati isotopicamente, che sono identici a quelli riportati nella formula (I), ma differiscono per il fatto che uno o pi? atomi sono sostituiti da un atomo avente una massa atomica o un numero di massa diverso dalla massa atomica o numero di massa usualmente presente in natura. Esempi di isotopi che possono essere incorporati nei composti dell'invenzione includono isotopi di idrogeno, carbonio, azoto, e ossigeno quali <2>H,
<3>H, <11>C, <13>C, <14>C, <15>N, <17>O.
I composti della presente invenzione che contengono gli isotopi summenzionati e/o altri isotopi di altri atomi rientrano nell'ambito di protezione della presente invenzione. I composti marcati isotopicamente della presente invenzione, per esempio quelli in cui sono incorporati isotopi radioattivi quali <3>H e <14>C, sono utili in saggi di distribuzione tissutale di farmaco e/o substrato. Isotopi triziati ovvero <3>H e carbonio-14, ovvero <14>C, sono particolarmente preferiti per la loro facilit? di preparazione e rilevabilit?. Gli isotopi <11>C sono particolarmente utili nella PET (tomografia a emissione di positroni). Inoltre, la sostituzione con isotopi pi? pesanti quali deuterio, ovvero <2>H, pu? apportare alcuni vantaggi terapeutici risultanti dalla maggiore stabilit? metabolica, per esempio emivita in vivo aumentata o necessit? di dosaggio ridotte e, quindi, pu? essere riferita in alcune circostanze. I composti marcati isotopicamente di formula (I) della presente invenzione possono generalmente essere preparati eseguendo le procedure descritte negli schemi e/o negli esempi seguenti, sostituendo un reagente non marcato isotopicamente con un reagente marcato isotopicamente facilmente disponibile.
Alcuni gruppi/sostituenti inclusi nella presente invenzione possono essere presenti come isomeri. Di conseguenza, in alcune forme di realizzazione, i composti di formula (I) possono avere asimmetrie assiali e, in modo corrispondente, possono esistere in forma di isomeri ottici quali una forma (R), una forma (S) e simili. La presente invenzione include entro l'ambito di protezione tutti tali isomeri, inclusi racemati, enantiomeri e loro miscele.
In particolare, nell'ambito di protezione della presente invenzione sono incluse tutte le forme stereoisomeriche, inclusi enantiomeri, diastereoisomeri e loro miscele, inclusi racemati e il riferimento generale ai composti di formula (I) include tutte le forme stereoisomeriche, salvo indicato diversamente.
In generale, dai composti dell'invenzione dovrebbero essere considerati esclusi quei composti (se presenti) che sono chimicamente molto instabili, o di per s? o in acqua, da essere chiaramente inadatti per l'uso farmaceutico attraverso tutte le vie di somministrazione, indipendentemente dal fatto che sia orale, parenterale o altro. Tali composti sono noti al chimico esperto.
Infine, i composti di formula (I) possono formare sali. Secondo un primo aspetto dell'invenzione, sono forniti i composti di formula (I):
o suoi sali, solvati o isomeri farmaceuticamente accettabili in cui:
R1 ? scelto nel gruppo costituito da H e C1-C4alchile lineare o ramificato;
R7 ? (CmH2m-2)RR?-R2
dove m ? un numero intero compreso tra 0 e 4;
R e R? sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da H, OH, C1-C4alchile, COOH e COO-C1-C4alchile;
R2 ? scelto nel gruppo costituito da
H,
C1-C4alchile,
C1-C6cicloalchile opzionalmente sostituito con OH, C1-C6eterocicloalchile,
fenile opzionalmente sostituito con NO2;
OH,
COOH,
COO-C1-C4alchile,
COO-C1-C4alchilarile,
CONH-C1-C6alchile-NH2,
CONHOH,
CO-C1-C6eterocicloalchile,
NH2,
NHSO2-C1-C6alchile,
SO2NH2,
SO2NH-C1-C6alchile,
NHCO-C1-C6alchile opzionalmente sostituito con R6, e
oppure R1 e R7 sono legati tra loro a formare insieme all?azoto un anello a 5 o 6 atomi, opzionalmente comprendente un altro atomo di azoto, ossigeno, o zolfo, in cui detto anello ? sostituito con uno o pi? R2;
A ? scelto nel gruppo costituito da 1,3,5-triazina opzionalmente sostituita con R3, 1,2,4 triazina opzionalmente sostituita con R3 e 1,2,3 triazina opzionalmente sostituita con R3;
R3 ? scelto nel gruppo costituito da alogeno, C1-C4alchile lineare o ramificato, OH, O-C1-C4alchile, NH-C1-C7alchile-R6, O-C1-C4alchilarile opzionalmente sostituito con un gruppo scelto nel gruppo costituito da CN, N3, CONH2, COO-C1-C4alchile;
h ? un numero intero compreso tra 0 e 1;
X ? scelto nel gruppo costituito da O e NH;
n ? un numero intero compreso tra 1 e 4;
B ? scelto nel gruppo costituito da
dove Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da CH, S, SH, N, NH e O ed almeno due di essi sono CH; e
G1, G2, G3, G4, G5 e G6 sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da CH, S, SH, N, NH e O;
R4 ? scelto nel gruppo costituito da H, C1-C4alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, OH;
R5 ? scelto nel gruppo costituito da fenile, piridina
Z e W sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da S, CH, C, O, N e NH;
l ? un numero intero compreso tra 1 e 2;
R6 ? scelto nel gruppo costituito da C2-C4alchinile, CONH-C1-C6alchile-NHCO-C1-C6alchileSH,
dove B1 ? scelto nel gruppo costituito da
B3 ? scelto nel gruppo costituito da
In una prima forma di realizzazione, i composti dell?invenzione hanno formula (II):
in cui:
R1 ? scelto nel gruppo costituito da H e C1-C4alchile lineare o ramificato;
m ? un numero intero compreso tra 0 e 4;
R e R? sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da H, OH, C1-C4alchile, COOH e COO-C1-C4alchile;
R2 ? scelto nel gruppo costituito da
H,
C1-C4alchile,
C1-C6cicloalchile opzionalmente sostituito con OH, C1-C6eterocicloalchile,
fenile opzionalmente sostituito con NO2;
OH,
COOH,
COO-C1-C4alchile,
COO-C1-C4alchilarile,
CONH-C1-C6alchile-NH2,
CONHOH,
CO-C1-C6eterocicloalchile,
NH2,
NHSO2-C1-C6alchile,
SO2NH2,
SO2NH-C1-C6alchile,
NHCO-C1-C6alchile opzionalmente sostituito con R6, e
A ? scelto nel gruppo costituito da 1,3,5-triazina opzionalmente sostituita con R3, 1,2,4 triazina opzionalmente sostituita con R3 e 1,2,3 triazina opzionalmente sostituita con R3;
R3 ? scelto nel gruppo costituito da alogeno, C1-C4alchile lineare o ramificato, OH, O-C1-C4alchile, NH-C1-C7alchile-R6, O-C1-C4alchilarile opzionalmente sostituito con un gruppo scelto nel gruppo costituito da CN, N3, CONH2;
h ? un numero intero compreso tra 0 e 1;
X ? scelto nel gruppo costituito da O e NH;
n ? un numero intero compreso tra 1 e 4;
B ? scelto nel gruppo costituito da
dove Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da CH, S, SH, N, NH e O ed almeno due di essi sono CH; e
G1, G2, G3, G4, G5 e G6 sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da CH, S, SH, N, NH e O;
R4 ? scelto nel gruppo costituito da H, C1-C4alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, OH;
R5 ? scelto nel gruppo costituito da fenile,
Z e W sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da S CH, C, O, N e NH;
l ? un numero intero compreso tra 1 e 2;
R6 ? scelto nel gruppo costituito da C2-C4alchinile, CONH-C1-C6alchile-NHCO-C1-C6alchileSH,
dove B1 ? scelto nel gruppo costituito da
B2 ?
B3 ? scelto nel gruppo costituito da
In una seconda forma di realizzazione R1 ? H.
In una seconda forma di realizzazione, R2 ? NHCOCH3, SO2NH2, NHSO2CH3, NHCOCH2C?CH, COOCH2fenile,
In una terza forma di realizzazione, R3 ? scelto nel gruppo costituito da Cl, CH3, OH, OCH3, NHCH2C?CH,
In una ulteriore forma di realizzazione R5 ? scelto nel gruppo costituito da fenile, piridina
In una ulteriore forma di realizzazione R6 ? scelto nel gruppo costituito da C2-C4alchinile, CONH(CH2)5NHCO(CH2)2SH,
In una ulteriore forma di realizzazione i composti della presente invenzione sono scelti nel gruppo costituito da:
Secondo un?ulteriore forma di realizzazione, i composti dell?invenzione hanno formula (III):
in cui:
R1 ? scelto nel gruppo costituito da H e C1-C4alchile lineare o ramificato;
R2 ? scelto nel gruppo costituito da
H,
C1-C4alchile,
C1-C6cicloalchile opzionalmente sostituito con OH, C1-C6eterocicloalchile,
fenile opzionalmente sostituito con NO2;
OH,
COOH,
COO-C1-C4alchile,
COO-C1-C4alchilarile,
CONH-C1-C6alchile-NH2,
CONHOH,
CO-C1-C6eterocicloalchile,
NH2,
NHSO2-C1-C6alchile,
SO2NH2,
SO2NH-C1-C6alchile,
NHCO-C1-C6alchile opzionalmente sostituito con R6, e
m ? un numero intero compreso tra 0 e 4;
R e R? sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da H, OH, C1-C4alchile, COOH e COO-C1-C4alchile;
h ? un numero intero compreso tra 0 e 1;
A ? scelto nel gruppo costituito da 1,3,5-triazina opzionalmente sostituita con R3, 1,2,4 triazina opzionalmente sostituita con R3 e 1,2,3 triazina opzionalmente sostituita con R3;
X ? scelto nel gruppo costituito da O e NH;
n ? un numero intero compreso tra 1 e 4;
R4 ? scelto nel gruppo costituito da H, C1-C4alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, OH.
In articolare, i composti di formula (III) sono scelti nel gruppo costituito da:
Un secondo aspetto della presente invenzione si riferisce a una composizione farmaceutica comprendente un composto di Formula (I) come illustrato sopra ed almeno un eccipiente farmacologicamente accettabile.
Un esperto nella tecnica ? a conoscenza di un?intera variet? di tali composti eccipienti idonei a formulare una composizione farmaceutica.
I composti dell?invenzione, unitamente a un eccipiente impiegato convenzionalmente possono essere posti nella forma di composizioni farmaceutiche e dosaggi unitari relativi, e in tale forma possono essere impiegati come solidi, quali compresse o capsule riempite, o liquidi quali soluzioni, sospensioni, emulsioni, elisir, o capsule riempite con gli stessi, tutti per uso orale, o nella forma di soluzioni sterili iniettabili per somministrazione parenterale (incluso l?uso sottocutaneo e intravenoso).
Tali composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio unitario relative possono comprendere ingredienti in proporzioni convenzionali, con o senza composti o principi attivi aggiuntivi, e tali forme di dosaggio unitario possono contenere qualsiasi quantit? efficace dell?ingrediente attivo commisurata all?intervallo di dosaggio giornaliero previsto da impiegare.
Le composizioni farmaceutiche contenenti un composto di questa invenzione possono essere preparate in modo noto nella tecnica farmaceutica e comprendono almeno un composto attivo. Generalmente, i composti di questa invenzione vengono somministrati in una quantit? farmaceuticamente efficace. La quantit? del composto effettivamente somministrata verr? determinata tipicamente da un medico, alla luce delle circostanze pertinenti, inclusi la patologia da trattare, la via di somministrazione scelta, il composto reale somministrato, l?et?, il peso, e la risposta del paziente individuale, la gravit? dei sintomi del paziente, e simili.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono essere somministrate mediante una variet? di vie incluse le vie orale, rettale, sottocutanea, intravenosa, intramuscolare, intranasale e polmonare. Le composizioni per la somministrazione orale possono assumere la forma di soluzioni o sospensioni liquide sfuse, o polveri sfuse. Pi? comunemente, tuttavia, le composizioni sono presentate in forme di dosaggio unitario per facilitare il dosaggio accurato. Il termine ?forme di dosaggio unitario? si riferisce a unit? fisicamente discrete idonee come dosaggi unitari per soggetti umani e altri mammiferi, ciascuna unit? contenendo una quantit? predeterminata di materiale attivo calcolata per produrre l?effetto terapeutico desiderato, in associazione a un eccipiente farmaceutico idoneo. Forme di dosaggio unitario tipiche includono fiale o siringhe delle composizioni liquide pre-riempite, pre-misurate oppure pillole, compresse, capsule o simili nel caso di composizioni solide.
Forme liquide idonee alla somministrazione orale possono includere un veicolo acquoso o non acquoso idoneo con tamponi, agenti sospendenti e disperdenti, coloranti, aromi e simili. Forme solide possono includere, per esempio, uno qualsiasi dei seguenti ingredienti, o composti di natura simile: un legante come cellulosa microcristallina, gomma adragante o gelatina; un eccipiente come amido o lattosio, un agente disgregante come acido alginico, Primogel o amido di mais; un lubrificante come il magnesio stearato; uno scivolante come il biossido di silicio colloidale; un agente dolcificante come saccarosio o saccarina; o un agente aromatizzante come menta piperita, metil salicilato o aroma di arancia.
Le composizioni iniettabili sono basate tipicamente su una soluzione salina o una soluzione salina tamponata al fosfato sterile iniettabile o altri trasportatori iniettabili noti nella tecnica.
Le composizioni farmaceutiche possono essere nella forma di compresse, pillole, capsule, soluzioni, sospensioni, emulsioni, polveri, supposta e come formulazioni a rilascio prolungato.
Se desiderato, le compresse possono essere rivestite mediante tecniche standard acquose o non acquose. In alcune forme di realizzazione, tali composizioni e preparazioni possono contenere almeno lo 0,1 percento di composto attivo. La percentuale di composto attivo in queste composizioni pu?, certamente, essere variata e pu? essere convenientemente tra circa l?1 percento e circa il 60 percento del peso dell?unit?. La quantit? di composto attivo in tali composizioni terapeuticamente utili ? tale da ottenere il dosaggio terapeuticamente attivo. I composti attivi possono anche essere somministrati intranasali come, per esempio, gocce liquide o spray.
Le compresse, le pillole, le capsule, e simili possono anche contenere un legante come gomma adragante, acacia, amido di mais o gelatina; eccipienti come il fosfato di calcio; un agente disgregante come amido di mais, amido di patate, acido alginico; un lubrificante come il magnesio stearato; e un agente dolcificante come saccarosio, lattosio o saccarina. Quando una forma di dosaggio unitario ? una capsula, essa pu? contenere, in aggiunta ai materiali del tipo di cui sopra, un trasportatore liquido come un olio grasso. Vari altri materiali possono essere presenti come rivestimenti o per modificare la forma fisica dell?unit? di dosaggio. Per esempio, le compresse possono essere rivestite con gommalacca, zucchero o entrambi. Uno sciroppo o un elisir pu? contenere, in aggiunta all?ingrediente attivo, saccarosio come agente dolcificante, metil e propil parabeni come conservanti, un colorante e un agente aromatizzante come l?aroma di ciliegia o arancia. Per impedire la decomposizione durante il transito attraverso la porzione superiore del tratto gastrointestinale, la composizione pu? essere una formulazione enterica rivestita.
Le composizioni per la somministrazione polmonare includono, ma non sono limitate a, composizioni in polvere secca costituite dalla polvere di un composto di Formula (I) o un sale relativo, e dalla polvere di un trasportatore e/o un lubrificante idoneo. Le composizioni per la somministrazione polmonare possono essere inalate da qualsiasi dispositivo inalatore di polvere secca idoneo noto all?esperto nella tecnica.
La somministrazione delle composizioni viene eseguita sotto un protocollo e a un dosaggio sufficiente a ridurre l?infiammazione e il dolore nel soggetto. In alcune forme di realizzazione, nelle composizioni farmaceutiche della presente invenzione il principio attivo o i principi attivi generalmente sono formulati in unit? di dosaggio. L?unit? di dosaggio pu? contenere da 0,1 a 1000 mg di un composto di Formula (I) per unit? di dosaggio per somministrazione giornaliera.
In alcune forme di realizzazione, le quantit? efficaci per una formulazione specifica dipenderanno dalla gravit? della malattia, del disturbo o della patologia, dalla terapia precedente, dallo stato di salute dell?individuo e dalla risposta al farmaco. In alcune forme di realizzazione, la dose ? nell?intervallo dallo 0,001% in peso a circa il 60% in peso della formulazione.
Quando usato in combinazione con uno o pi? altri ingredienti attivi, il composto della presente invenzione e l?altro ingrediente attivo possono essere usati in dosi inferiori rispetto a quando ciascuno ? usato singolarmente.
Riguardo alle formulazioni rispetto a qualsiasi variet? di vie di somministrazione, metodi e formulazioni per la somministrazione di farmaci sono illustrati in Remington?s Pharmaceutical Sciences, 17<a >edizione, Gennaro et al. Eds., Mack Publishing Co., 1985, e Remington?s Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20<a >edizione, 2000, Williams & Wilkins PA, USA, e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21? edizione, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2005; e in Loyd V. Allen and Howard C. Ansel, Ansel?s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 10? edizione, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2014.
I componenti sopra descritti per composizioni somministrate oralmente o iniettabili sono puramente rappresentativi.
I composti di questa invenzione possono anche essere somministrati in forme a rilascio prolungato o da sistemi di somministrazione di farmaci a rilascio prolungato.
Un terzo aspetto della presente invenzione si riferisce a un composto di Formula (I) come illustrato sopra per l?uso come medicinale.
Un composto di Formula (I) come illustrato sopra pu? essere usato nella prevenzione e/o nel trattamento di un tumore, di un?infezione virale, di un infezione batterica o di una malattia neurodegenerativa.
In una forma di realizzazione, il tumore ? selezionato nel gruppo costituito da cancro al pancreas, cancro alla vescica, cancro colorettale, cancro al seno, cancro alla prostata, cancro renale, cancro epatocellulare, cancro ai polmoni, cancro alle ovaie, cancro alla cervice, cancro gastrico, cancro all'esofago, cancro alla testa e al collo, melanoma, cancro neuroendocrino, cancro del sistema nervoso centrale, cancro al cervello, cancro alle ossa, sarcoma dei tessuti molli, cancro ai polmoni non a piccole cellule, cancro ai polmoni a piccole cellule o cancro al colon, leucemia linfocitica, leucemia mieloide acuta, leucemia linfocitica cronica, piccolo linfoma linfocitico, sindrome mielodisplastica, malattia mieloproliferativa, leucemia mieloide cronica, mieloma multiplo, linfoma non-Hodgkin, linfoma a cellule del mantello, linfoma follicolare, macroglobulinemia di Waldestrom, linfoma a cellule T, linfoma a cellule B o linfoma diffuso a grandi cellule B.
In una forma di realizzazione, la malattia neurodegenerativa ? selezionata nel gruppo costituito da schizofrenia, malattia di Alzheimer, sclerosi multipla, malattia di Parkinson, Corea di Huntington, atassia spinocerebellare di tipo 1, sclerosi amiotrofica laterale, malattia di Batten.
In una forma di realizzazione, l?infezione virale ? causata da un virus selezionato nel gruppo costituito da HIV, HBV, epatite A, B, C, D, papillomavirus da herpes virus, influenza, COVID-19.
Secondo un ulteriore aspetto dell?invenzione viene inoltre fornita una terapia di combinazione comprendente un composto di formula (I) come sopra definito e almeno un ulteriore agente anti-cancro selezionato nel gruppo costituito da rituxan, doxorubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab, artezolizumab, e nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, o ipilimumab o radioterapia, e terapia di resezione, in particolare comprendente un inibitore del checkpoint di un anticorpo monoclonale o una sua frazione legante l?antigene ed un ulteriore agente terapeutico.
Inoltre, i composti di formula (I) possono essere utilizzati nella tomografia di fluorescenza molecolare e nella tomografia a emissione di positroni.
Ulteriori caratteristiche della presente invenzione risulteranno dalla seguente descrizione di alcuni esempi meramente illustrativi e non limitativi.
Esempi
ESEMPIO 1.
Sintesi delle cianobenzil triazine 2,4,6-trisostituite 1-3
La prima fase nella sintesi delle triazine cianobenziliche 2,4,6-trisostituite 1-3 ha comportato l'introduzione del sostituente etere bifenile sul nucleo della triazina (passaggio a, Schema 1). ? stata effettuata una sostituzione nucleofila tra (2-metil-(1,1'-bifenil]-3-il)metanolo e cloruro cianurico in presenza di una base organica aumentando lentamente la temperatura da -20?C a temperatura ambiente, al fine di minimizzare il rischio di un doppio attacco nucleofilo. La reazione ? proceduta rapidamente, ottenendo la dicloro bifenil etere triazina INT-23 desiderata in buone rese. L?intermedio INT-23 ? stato successivamente fatto reagire in una seconda sostituzione (passaggio b) con (idrossimetil)benzonitrile, impiegando condizioni di reazione altrettanto miti ma per un tempo di reazione significativamente pi? lungo. La cloro dietere triazina INT-24 desiderata ? stata ottenuta in buone rese.
Infine, una terza sostituzione (passaggio c) ha comportato l'uso di un N-nucleofilo pi? reattivo (N-acetil etilendiammina - composto 1, L-istidina metilestere ? composto 2) in condizioni sperimentali pi? spinte; entrambe le triazine tri-sostituite 1 e 2 sono state ottenute in buone rese. Infine, l'idrolisi basica standard dell'estere 2 ha portato alla triazina carbossilato libero 3 (passaggio d, Schema 1).
Schema 1
ESEMPIO 2.
Sintesi delle triazine 2,4-disostituite 4-6
La strategia sintetica prevista per la preparazione delle triazine 2,4-disostituite 4-6 (Schema 2) ? simile a quella appena descritta per i composti 1-3 nello Schema 1.
La prima sostituzione nucleofila tra (2-metil-(1,1'-bifenil]-3-il)metanolo e 2,4-diclorotriazina ? stata iniziata a -20 ? C, con graduale riscaldamento a temperatura ambiente (passaggio a, Schema 2). La clorobifenil etere triazina INT-25 desiderata ? stata ottenuta in rese moderate. L'introduzione di N-acetil etilendiammina - 4 - o L-istidina metilestere - 5 - in una seconda sostituzione (passaggio b) ? stata effettuata con lo stesso protocollo sperimentale utilizzato per le triazine tri-sostituite nello Schema 1 (confrontare il passaggio c, Schema 1), ottenendo entrambi i composti con rese simili. La triazina 5 ? stata poi sottoposta a idrolisi basica standard (passaggio c, Schema 2), producendo il carbossilato libero 6 in rendimenti complessivi moderati.
Schema 2
ESEMPIO 3.
Modifica della catena polare: sintesi delle triazine 2,4-disostituite 7-9.
E? stata esplorata la sostituzione dell?acetammide terminale (composto 7) con una sulfonamide diretta (composto 8) o una metilsulfonammide inversa (composto 9). La loro sintesi ? mostrata nello schema 3.
Partendo dalla bifenile etere clorotriazina INT-25 precedentemente descritta, sono state effettuate sostituzioni nucleofile impiegando N-(3-amminopropil)acetammide (7), N-(2-amminoetil)metansulfonammide (8) o 2-amminoetansulfonammide (9) nelle stesse condizioni di reazione riportate in precedenza (passaggio a, Schema 3; confrontare con passaggio b, Schema 2). Le triazine 2,4-disostituite 7-9 sono state ottenute in rese da buone a ottime.
Schema 3
ESEMPIO 4.
Sintesi delle triazine 2, 4, 6-trisostituite 10-13
Il composto 2-cloro trisostituito 10 ? stato ottenuto dal dicloro bifenil etere INT-23, che ha subito una sostituzione nucleofila (passaggio b, Schema 4) con N-(2-amminoetil)acetammide. Ancora una volta, la temperatura di reazione ? stata inizialmente impostata a -20 ?C e gradualmente aumentata fino a temperatura ambiente per evitare una doppia sostituzione, a causa della maggiore forza di un N-nucleofilo. La reazione ha proceduto come previsto, dando il composto 6-clorosostituito 10 in rese moderate non ottimizzate.
Il composto 10 ? stato poi utilizzato per sintetizzare il composto idrossisostituito 11 utilizzando l'acqua come nucleofilo (passaggio c). La reazione ? proceduta lentamente, a causa della bassa nucleofilicit? dell?acqua, e il composto 10 di partenza ? stato ancora osservato anche dopo quattro giorni a 50 ? C; la reazione ? stata interrotta per limitare la degradazione sia del composto di partenza 10 che del prodotto 11, che ? stato isolato in una resa del 30%.
La metossi triazina 12, ? stata ottenuta introducendo in primo luogo il metanolo (O-nucleofilo) nelle stesse blande condizioni precedenti (passaggio d). La reazione ha fornito diclorometossi triazina INT-26 in buone rese. Una seconda sostituzione nucleofila con (2-metil-(1,1'-bifenil]-3-il)metanolo ? stata poi eseguita in condizioni standard, ottenendo l?intermedio cloro dietere INT-27 in buone rese (passaggio a). Infine, ? stata effettuata una terza sostituzione nucleofila con N-(2-amminoetil)acetammide (passaggio e, Schema 4) in condizioni sperimentali pi? stringenti, ottenendo la 4-metossi triazina desiderata 12 in buone rese.
Schema 4
L'ultimo obiettivo sintetico, la metil triazina 13, ? stata preparata dalla dicloro metil triazina commerciale, come illustrato nello schema 5.
La 2,4-dicloro-6-metil-1,3,5-triazina ? stata sottoposta ad una prima sostituzione nucleofila con 2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metanolo (passaggio a, Schema 5). Presumendo una minore reattivit? della metil triazina nelle sostituzioni nucleofile, tale reazione ? stata eseguita a 40 ?C, ma ha portato a sostituzioni multiple anche prima del consumo del materiale di partenza. La metil clorobifenilalcossi triazina INT-28 ? stata purificata e
isolata in basse rese non ottimizzate. Infine, l?intermedio INT-28 ? stato sottoposto a una seconda sostituzione con N-(2-amminoetil)acetammide (passaggio b, Schema 5); sono state necessarie condizioni di reazione pi? spinte per guidare la reazione a completamento e ottenere la 6-metil triazina trisostituita 13 in rese moderate.
Schema 5
ESEMPIO 5.
Sintesi della triazina biotinilata 14
La dicloro bifenil etere triazina INT-23 ? stata fatta reagire in condizioni nucleofile blande con propargilammina (passaggio a, Schema 6), ottenendo la cloroamminoalchinil bifenil etere triazina INT-29 in buone rese. Quest'ultima ? stata fatta reagire con N-(2-amminoetil)-acetammide (passaggio b) in condizioni pi? forti, ottenendo la triazina alchinilica INT-30 in buone rese. Infine, una cicloaddizione 1,3-dipolare di Huisgen rame-catalizzata tra l?alchenil triazina INT-30 e azido biotinammide INT-31 in condizioni standard (passaggio c) ha prodotto il derivato desiderato 14 in rese moderate. L?azido biotinammide INT-31 ? stata preparata con una semplice ammidazione della biotina con 2-azidoetilammina commerciale (passaggio d, Schema 6) in buone rese.
Schema 6
ESEMPIO 6.
Sintesi della triazina biotinilata 15
Il cloro bifenile etere INT-25 precedentemente descritto ha subito una sostituzione nucleofila con la N-(2-amminoetil)pent-4-inammide INT-32 (passaggio a, Schema 7), ottenendo l?alchinil triazina INT-33 in rese moderate. La triazina disostituita biotinilata 15 ? stata ottenuta in rese moderate attraverso un cicloaddizione 1,3-dipolare di Huisgen rame-catalizzata tra l?intermedio INT-33 e l?azido biotinammide INT-31 in condizioni standard.
Schema 7
ESEMPIO 7.
Saggio di legame NMR
Gli esperimenti 1D <1>H NMR basati su macromolecole sono stati utilizzati per rilevare l'interazione tra la proteina PD-L1, espressa e purificata come precedentemente descritto, e i composti dell?invenzione. Gli spettri 1D <1>H NMR di 10 M PD-L1 sono stati acquisiti in presenza di diversi ligandi (rapporto proteina:ligando uguale a 1:1 e 1:10), e la larghezza della linea protonica NMR dei segnali della proteina sono stati analizzati per scoprire un nuovo ligando. In particolare, in tali esperimenti, lo spostamento chimico cos? come le diminuzioni delle intensit? dei segnali di risonanza di PD-L1 sono stati monitorati per seguire la formazione del complesso ligando-proteina (Figura 1).
Nel presente saggio NMR, abbiamo confrontato gli spettri 1D <1>H NMR di PD-L1 in presenza dei composti dell?invenzione con quelli di PD-L1 libero e PD-L1 in presenza del legante BMS-202, che ? stato sfruttato come controllo di riferimento. Come esempio, la Figura 1 mostra il confronto tra gli spettri 1D <1>H NMR della proteina libera (Figura 1 a), la proteina in presenza di BMS-202 (Figura 1 b), e la proteina in presenza del composto 4 (Figura 1 c). Quando il composto BMS-202 viene aggiunto a PDL-1, anche in rapporto stechiometrico, si osserva una diminuzione dell'intensit? dei segnali della proteina libera, cos? come la comparsa di nuovi segnali (Figura 1 a). Risultati comparabili sono stati ottenuti con il composto 4. Infatti, lo spettro 1D <1>H-NMR di PD-L1 in presenza del composto 4 ? simile a quello di PD-L1 indotto dalla presenza di BMS-202: l'allargamento della linea dei segnali dei due complessi proteina-ligando ? simile e molto maggiore di quello della proteina libera (Figura 1 a). Questo conferma inequivocabilmente la formazione del complesso composto 4-PD-L1, presumibilmente molto simile a quella del complesso BMS-202-PD-L1 poich? gli spettri dei due complessi sono molto simili. La formazione del complesso tra PD-L1 e i suddetti composti ? meglio evidenziata nel confronto delle regioni alifatiche degli spettri della proteina in assenza (Figura 1 a) e in presenza di BMS-202 (Figura 1 b) e del composto 4 (Figura 1 c).
Degno di nota, confrontando gli spettri NMR (Figura 1) con i valori di IC50 misurati con il saggio HTRF (Tabella 1), ? chiaro come l'esperimento 1D <1>H NMR basato sulle macromolecole sia stato efficace nell'identificazione di nuovi leganti di PD-L1, anche se una valutazione quantitativa della potenza di legame non ? misurabile con questa metodologia.
ESEMPIO 8.
Saggio HTRF
Come ulteriore conferma dei risultati del saggio NMR e per classificare i composti dell?invenzione in base alla loro capacit? in vitro di inibire l'interazione PD-1/PD-L1, ? stato utilizzato un saggio di legame in fluorescenza omogenea risolta nel tempo (HTRF). Questo test permette una caratterizzazione semplice e rapida degli inibitori in un formato high-throughput. Fondamentalmente, utilizza partner di checkpoint immunitario ricombinanti umani marcati (hPD1 e hPD-L1) e reagenti marcati anti-tag per il rilevamento HTRF. Pi? in dettaglio, l'interazione tra hPD-L1 (Tag 1) e hPD1 (Tag2) viene rilevata utilizzando anti-Tag1 marcato con Europium (donatore HTRF) e anti-Tag2 marcato con XL665 (accettore HTRF). Dopo che hPD-L1 lega hPD1, gli anticorpi donatore e accettore sono in stretta vicinanza, cos? l'eccitazione dell'anticorpo donatore innesca il trasferimento di energia di risonanza della fluorescenza (FRET) verso l'anticorpo accettore, che a sua volta emette specificamente a 665 nm. Questo segnale ? direttamente proporzionale all'entit? dell'interazione hPD1/hPD-L1. Quindi, i composti in grado di inibire l'interazione PD1/PD-L1 inducono una riduzione del segnale HTRF.
Come mostrato nella tabella 1, tra i composti dell?invenzione, il composto 4 ha mostrato la pi? alta potenza inibitoria con un valore IC50 di 115 (? 24) nM. Pertanto, questo composto ? stato selezionato per successive valutazioni biofisiche e biologiche. Le strutture rappresentate nella tabella 1 differiscono per i sostituenti R2 e / o R3 evidenziando una chiara relazione strutturaattivit?, che a sua volta aiuta a meglio caratterizzare i requisiti necessari ai composti.
Tabella 1
a la determinazione della IC50 non ? stata possibile a causa dell?interferenza della biotina con il saggio.
b il composto 100 ? stato sintetizzato come controllo negativo.
ESEMPIO 9.
Sono stati condotti esperimenti di calorimetria a scansione differenziale (DSC) per confrontare il comportamento della triazina 4 con quello del composto BMS202 nel legare e stabilizzare la proteina PD-L1. E? noto che se un composto si lega preferenzialmente a una proteina ripiegata, la temperatura di fusione (Tm) di quest'ultima generalmente aumenta, e pi? stretto ? il legame, pi? aumenta la Tm. Pertanto, sono stati eseguiti esperimenti DSC in cui la proteina PD-L1 (32 ?M) ? stata riscaldata in assenza e in presenza di entrambi i ligandi (32 ?M), per determinare le variazioni di Tm. Quando nessun ligando era presente, ? stato osservato un valore Tm, corrispondente al massimo del rispettivo picco del termogramma, di 46,5 (?0,5) ?C. In presenza del composto 10 o di BMS202, sono stati osservati valori di Tm di 49,0 (?0,5) ?C e 53,0 (?0,5) ?C, rispettivamente. Quindi, l'analisi DSC ha mostrato che entrambi i composti hanno significativamente spostato il picco di fusione di PD-L1, indicando per entrambi un legame diretto con un cambiamento nel Tm della proteina (?Tm) di 2,5 e 6,5 ? C per il composto 10 e BMS202, rispettivamente (vedi Figura 4).
ESEMPIO 10.
Modellazione molecolare
Al fine di chiarire a livello atomistico la modalit? di legame del composto 4 al recettore PD-L1, sono stati eseguiti studi di docking molecolare. Come per la selezione della struttura tridimensionale della proteina, ? stato scelto il complesso a raggi X dell'omodimero PD-L1 (monomeri A e B) con il noto inibitore BMS202 (codice PDB: 5J89), sulla base della somiglianza strutturale tra questo composto e i composti dell?invenzione. Il docking del composto 4 ha previsto che questa molecola possa essere ospitata, in modo simile a BMS202, nella cosiddetta tasca idrofobica cilindrica definita all'interfaccia tra i due monomeri di PD-L1. In dettaglio, la funzione 2-metilbiaril affonda nella parte inferiore del sito di legame, coinvolgendo un'interazione di stacking a forma di T con la funzione fenolica di AY56 cos? come molteplici contatti lipofili con le catene laterali di AM115, BM115 e BA121 (Figura 2) analogamente a quanto trovato per BMS202. Inoltre, mentre il nucleo della triazina stabilisce un ?-stacking con la catena laterale di BY56, la catena di N-(2-amminoetil)acetammide interagisce attraverso un ponte con le catene laterali di AK124 e
AD122, e legami idrogeno con la testa cationica di AK124. Anche se la modalit? di legame prevista per il composto 4 ? per lo pi? sovrapponibile alla posizione cristallografica di BMS202 (Figura 3), si osservano importanti differenze nel posizionamento dei nuclei centrali e nell'interazione tra le catene laterali polari e gli amminoacidi del recettore. Le suddette diversit? sono dovute principalmente al fatto che il nucleo della triazina, a differenza della piridina, supporta la metasostituzione e non la para, quindi si riarrangia spazialmente verso la Y123 per orientare correttamente la funzione bifenilica e la catena laterale polare insieme alla tasca cilindrica (Figura 3). Lungo la stessa linea, i calcoli suggeriscono che la sostituzione della catena N-(2-amminoetil)-acetammide nel composto 4 con aminoacidi voluminosi (come l'istidina nei composti 5 e 6) pone problemi di una sistemazione ottimale simultanea della funzione biarilica e della catena laterale polare. Di conseguenza, piccoli cambiamenti nella catena alchilammino idrofila del ligando (es. composti 7 e 8) non influenzano notevolmente il processo complessivo di riconoscimento del ligando-recettore.
Claims (19)
- RIVENDICAZIONI 1.- Composto di formula (I):o suoi sali, solvati o isomeri farmaceuticamente accettabili in cui: R1 ? scelto nel gruppo costituito da H e C1-C4alchile lineare o ramificato; R7 ? (CmH2m-2)RR?-R2 dove m ? un numero intero compreso tra 0 e 4; R e R? sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da H, OH, C1-C4alchile, COOH e COO-C1-C4alchile; R2 ? scelto nel gruppo costituito da H, C1-C4alchile, C1-C6cicloalchile opzionalmente sostituito con OH, C1-C6eterocicloalchile, fenile opzionalmente sostituito con NO2; OH, COOH, COO-C1-C4alchile, COO-C1-C4alchilarile, CONH-C1-C6alchile-NH2, CONHOH, CO-C1-C6eterocicloalchile, NH2, NHSO2-C1-C6alchile, SO2NH2, SO2NH-C1-C6alchile, NHCO-C1-C6alchile opzionalmente sostituito con R6, eoppure R1 e R7 sono legati tra loro a formare insieme all?azoto un anello a 5 o 6 atomi, opzionalmente comprendente un altro atomo di azoto, ossigeno, o zolfo, in cui detto anello ? sostituito con uno o pi? R2; A ? scelto nel gruppo costituito da 1,3,5-triazina opzionalmente sostituita con R3, 1,2,4 triazina opzionalmente sostituita con R3 e 1,2,3 triazina opzionalmente sostituita con R3; R3 ? scelto nel gruppo costituito da alogeno, C1-C4alchile lineare o ramificato, OH, O-C1-C4alchile, NH-C1-C7alchile-R6, O-C1-C4alchilarile opzionalmente sostituito con un gruppo scelto nel gruppo costituito da CN, N3, CONH2, COO-C1-C4alchile; h ? un numero intero compreso tra 0 e 1; X ? scelto nel gruppo costituito da O e NH; n ? un numero intero compreso tra 1 e 4; B ? scelto nel gruppo costituito dadove Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da CH, S, SH, N, NH e O ed almeno due di essi sono CH; e G1, G2, G3, G4, G5 e G6 sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da CH, S, SH, N, NH e O; R4 ? scelto nel gruppo costituito da H, C1-C4alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, OH; R5 ? scelto nel gruppo costituito da fenile, piridinaZ e W sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da S, CH, C, O, N e NH; l ? un numero intero compreso tra 1 e 2; R6 ? scelto nel gruppo costituito da C2-C4alchinile, CONH-C1-C6alchile-NHCO-C1-C6alchileSH,dove B1 ? scelto nel gruppo costituito daB3 ? scelto nel gruppo costituito da
- 2. Composto di formula (II):o suoi sali, solvati o isomeri farmaceuticamente accettabili in cui: R1 ? scelto nel gruppo costituito da H e C1-C4alchile lineare o ramificato; m ? un numero intero compreso tra 0 e 4; R e R? sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da H, OH, C1-C4alchile, COOH e COO-C1-C4alchile; R2 ? scelto nel gruppo costituito da H, C1-C4alchile, C1-C6cicloalchile opzionalmente sostituito con OH, C1-C6eterocicloalchile, fenile opzionalmente sostituito con NO2; OH, COOH, COO-C1-C4alchile, COO-C1-C4alchilarile, CONH-C1-C6alchile-NH2, CONHOH, CO-C1-C6eterocicloalchile, NH2, NHSO2-C1-C6alchile, SO2NH2, SO2NH-C1-C6alchile, NHCO-C1-C6alchile opzionalmente sostituito con R6, eA ? scelto nel gruppo costituito da 1,3,5-triazina opzionalmente sostituita con R3, 1,2,4 triazina opzionalmente sostituita con R3 e 1,2,3 triazina opzionalmente sostituita con R3; R3 ? scelto nel gruppo costituito da alogeno, C1-C4alchile lineare o ramificato, OH, O-C1-C4alchile, NH-C1C7alchile-R6, O-C1-C4alchilarile opzionalmente sostituito con un gruppo scelto nel gruppo costituito da CN, N3, CONH2; h ? un numero intero compreso tra 0 e 1; X ? scelto nel gruppo costituito da O e NH; n ? un numero intero compreso tra 1 e 4; B ? scelto nel gruppo costituito dadove Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da CH, S, SH, N, NH e O ed almeno due di essi sono CH; e G1, G2, G3, G4, G5 e G6 sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da CH, S, SH, N, NH e O; R4 ? scelto nel gruppo costituito da H, C1-C4alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, OH; R5 ? scelto nel gruppo costituito da fenile,Z e W sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da S CH, C, O, N e NH; l ? un numero intero compreso tra 1 e 2; R6 ? scelto nel gruppo costituito da C2-C4alchinile, CONH-C1-C6alchile-NHCO-C1-C6alchileSH,dove B1 ? scelto nel gruppo costituito daB3 ? scelto nel gruppo costituito da
- 3.- Composto secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che R1 ? H.
- 4.- Composto secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che R2 ? NHCOCH3, SO2NH2, NHSO2CH3, NHCOCH2C?CH, COOCH2fenile,
- 5.- Composto secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che R3 ? scelto nel gruppo costituito da Cl, CH3, OH, OCH3, NHCH2C?CH,
- 6.- Composto secondo la rivendicazione 1 o 2 caratterizzato dal fatto che R5 ? scelto nel gruppo costituito da fenile, piridina
- 7. Composto secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che R6 ? scelto nel gruppo costituito da C2-C4alchinile, CONH(CH2)5NHCO(CH2)2SH,
- 8. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti caratterizzato dal fatto di essere scelto nel gruppo costituito da:
- 9. Composto secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto di avere formula (III):(III) in cui: R1 ? scelto nel gruppo costituito da H e C1-C4alchile lineare o ramificato; R2 ? scelto nel gruppo costituito da H, C1-C4alchile, C1-C6cicloalchile opzionalmente sostituito con OH, C1-C6eterocicloalchile, fenile opzionalmente sostituito con NO2; OH, COOH, COO-C1-C4alchile, COO-C1-C4alchilarile, CONH-C1-C6alchile-NH2, CONHOH, CO-C1-C6eterocicloalchile, NH2, NHSO2-C1-C6alchile, SO2NH2, SO2NH-C1-C6alchile, NHCO-C1-C6alchile opzionalmente sostituito con R6, em ? un numero intero compreso tra 0 e 4; R e R? sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da H, OH, C1-C4alchile, COOH e COO-C1-C4alchile; h ? un numero intero compreso tra 0 e 1; A ? scelto nel gruppo costituito da 1,3,5-triazina opzionalmente sostituita con R3, 1,2,4 triazina opzionalmente sostituita con R3 e 1,2,3 triazina opzionalmente sostituita con R3; X ? scelto nel gruppo costituito da O e NH; n ? un numero intero compreso tra 1 e 4; R4 ? scelto nel gruppo costituito da H, C1-C4alchile lineare o ramificato, alogeno, CN, OH.
- 10. Composto secondo la rivendicazione precedente caratterizzato dal fatto di essere scelto nel gruppo costituito da:
- 11. Composizione farmaceutica comprendente un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10 ed almeno un eccipiente farmacologicamente accettabile.
- 12. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10 per l?uso come medicamento.
- 13. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10 per l?uso nel trattamento o la prevenzione di un tumore, di un?infezione virale, di un infezione batterica o di una malattia neurodegenerativa.
- 14. Composto per l?uso secondo la rivendicazione 13 caratterizzato dal fatto che detto tumore ? selezionato nel gruppo costituito da cancro al pancreas, cancro alla vescica, cancro colorettale, cancro al seno, cancro alla prostata, cancro renale, cancro epatocellulare, cancro ai polmoni, cancro alle ovaie, cancro alla cervice, cancro gastrico, cancro all'esofago, cancro alla testa e al collo, melanoma, cancro neuroendocrino, cancro del sistema nervoso centrale, cancro al cervello, cancro alle ossa, sarcoma dei tessuti molli, cancro ai polmoni non a piccole cellule, cancro ai polmoni a piccole cellule o cancro al colon, leucemia linfocitica, leucemia mieloide acuta, leucemia linfocitica cronica, piccolo linfoma linfocitico, sindrome mielodisplastica, malattia mieloproliferativa, leucemia mieloide cronica, mieloma multiplo, linfoma non-Hodgkin, linfoma a cellule del mantello, linfoma follicolare, macroglobulinemia di Waldestrom, linfoma a cellule T, linfoma a cellule B o linfoma diffuso a grandi cellule B.
- 15. Composto per l?uso secondo la rivendicazione 13 caratterizzato dal fatto che detta malattia neurodegenerativa ? selezionata nel gruppo costituito da schizofrenia, malattia di Alzheimer, sclerosi multipla, malattia di Parkinson, Corea di Huntington, atassia spinocerebellare di tipo 1, sclerosi amiotrofica laterale, malattia di Batten.
- 16. Composto per l?uso secondo la rivendicazione 13 caratterizzato dal fatto che detta infezione virale ? causata da un virus selezionato nel gruppo costituito da HIV, HBV, epatite A, B, C, D, papillomavirus da herpes virus, influenza, COVID-19.
- 17. Terapia di combinazione comprendente un composto di formula (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10 e almeno un ulteriore agente anti-cancro selezionato nel gruppo costituito da rituxan, doxorubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab, artezolizumab, e nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, o ipilimumab o radioterapia, e terapia di resezione.
- 18. Terapia di combinazione comprendente un composto di formula (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10 e un inibitore del checkpoint di un anticorpo monoclonale o una sua frazione legante l?antigene ed un ulteriore agente terapeutico.
- 19. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10 per l?uso nella tomografia di fluorescenza molecolare, nella tomografia a emissione di positroni o per l?uso come biosensore per il rilevamento di esosomi o soluzioni contenenti la proteina PD-L1.
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