HUT76812A

HUT76812A - Heterocycle-condensed morphinoid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT76812A
Application number: HU9700073A
Authority: HU
Inventors: Giulio Dondio; Silvano Ronzoni
Original assignee: Smithkline Beecham Spa
Priority date: 1994-07-14
Filing date: 1995-07-07
Publication date: 1997-11-28
Also published as: BR9508406A; CN1051086C; ZA955782B; ATE236169T1; NO970142L; PL182747B1; JP3480936B2; EP0770081A1; EP0770081B1; CZ9897A3; AU2982495A; NO315119B1; WO1996002545A1; PL318148A1; NZ289858A; DE69530205T2; CA2194877A1; ITMI941463A0; CN1161041A; IT1270612B

Description

TrtfcT4-LMA2j>

SMITHKLINE BEECHAMjPAKMACfiUTICl( S.P.A., Baranzate, IT

A bejelentés napja: 1995. 07. 07.

Az elsőbbség napja: 1994. 07. 14. (MI94A001463 IT)

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/02694 A nemzetközi közzététel száma: WO 96/02545

KIVONAT

A találmány czorinti (I) általános képletű vegyületekfeen ezek eJo . /1.1 t i t .1 , i ' I ί ei- K-^-e b kc.elf·

Ax Ö_) ^A ΙΈαΙα kioS kei je I e. t Io€-h.

Rj hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, alkenil-, aril·-, aralkil-, furil- vagy -(CH₂)_inCOR amelyben

-ffi-—l·?—2~,—2~,—4 vagy 5-,—és—· —R-hidroxi-,—alkexi——a-1 keni 1-üxí--,—alkil-arü—cs&=-

*2 «pert-r

A-B csoport^ -affie-lyben^-'

-alkiléncsoport-7—és—’ *B- adott—esetben szubsz ti Liláit aril-—vagy—heteioa-rilc3oport;—hidrogénatom, hidroxi- vagy alkoxiesoprot, halogénatom, nitro-, -NRgRg vagy -SR₈ csoporty rmtielyben—

-Rg. és Rg hidrogénatom^—alkil-vagy—6OR₃ csoport;—• · ·· • · · · · • · · · • · · · · • »··

R₃ hidrogénatom, hidroxi-, alkoxicsoport, halogénatom, -SRq, nitro-, -NHR₁₀, -NR₁₀Ri₁, -NHCOR₁₀, NHSO₂R₁₀ csoport;

>r

- R₁₀ é? hi drogén?tQm vagy n 1-k-i 4 i.^r.pnrf ;

R₄ és R₅ hidrogénatom, hidroxi-, alkoxicsoport, vagy R₄ és R₅ együtt oxicsoportot (-0-) képez;

R₆ jelentése

-CT csoport^ ^3-jelentése a fontiekben meghatározott-?· vagy -C(Z)R₁₂ csoport^ amclybe-fr r-Z--oxigénatom vagy kónatom?—é-s—-ÍPj-j-aik-il—>—alkox-i—vagy—NRy^fj—c-s/por^—amelybenR₁₃ és R₁₄ hidrogénatom/ alkil-, cikloalkil-, cikloalkiV-alkil-, alkenil-, aril-, aralkily vagy adott esetben szubsztituált /heterociklusos csoport,

R₁₃ és R₄₄ egy oxigén- vagy nitrogénatommal megszakított alkilgyűrűt képez;

R₇ hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport vagy csoporty amelyben Rj jelentése a fentiekbe 'itíeghaLAl'oZ'öLL,— n 0 vagy 1; és

X és Y — ha n értéke 0 — iminocsoport, oxigén-, kénatom, metin-, CRg vagy CR₇ csoport, vagy

X és Y — ha n értéke 1 — egyaránt nitrogénatom, vagy nitrogénatom és metincsoport, vagy CRg vagy CR₇.

A találmány szerinti vegyületek szelektív δ-opioid agonisták és antagonisták, amelyek fájdalomcsillapítóként és neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmazhatók.

-αβ-*,

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A

63.331/DE

S.B.G. & K.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda

H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

HETEROCIKLUOaftL· KONDENZÁLT MORFINOID SZÁRMAZÉKOK ΛΖ £2-£Kfl

SMITHKLINE BEECHAM [FARMACEUTI g·^ S.P.A., Baranzate, IT

Feltalálók:

DONDIO, Giulio,

RONZONI, Silvano,

Baranzate, IT

A bejelentés napja: 1995. 07. 07.

Az elsőbbség napja: 1994. 07. 14. (MI94A001463 IT)

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/02694

A nemzetközi közzététel száma: WO 96/02545 • · * >

- 2 A találmány új morfinoid vegyületekre, valamint a vegyületek előállítási eljárásaira és gyógyászati felhasználásukra vonatkozik.

Jelenleg az opioid receptorok legalább három (μ, δ és κ) populációjának a léte bizonyított és dokumetált. Valószínűleg mindhárom altípus jelen van számos faj, köztük az ember központi és perifériális idegrendszerében [Lord, J. A. H. et al.,

Natúré, 267, 4 95 (1977)].

Állatmodellekben mindhárom altípus aktivációja anti-nociceptív hatást eredményezhet. A peptid jellegű δ-agonistákkal végzett vizsgálatok eredményei azt jelezték, hogy a δ-receptor aktiválása rágcsálókban és főemlősökben anti-nociceptív hatáshoz vezet, továbbá emberben klinikai analgesiát indukálhat [D.

E. Moulin et al., Pain, 23, 213 (1985)]. A meglévő bizonyítékok arra utalnak, hogy a δ-agonisták kevésbé hajlamosak a μ- és k-aktivációval együttjáró szokásos mellékhatások kiváltására [Galligan et al., J. Pharm. Exp. Ther., 229, 641 (1984)].

Az 5 223 507. és az 5 225 417. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (G. D. Searle & Co.) biciklussal kondenzált morfinoid vegyületeket ismertetnek; a vegyületekről azt állítják, hogy azok fájdalomcsillapító szerekként gyógyászatilag felhasználható δ-opioid agonisták.

A WO 94/07896. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Toray Ind. Inc.) immunszuppresszáns, antiallergiás és gyulladásellenes hatóanyagokként alkalmazható indolkondenzált morfinoid vegyületeket írnak le.

Vizsgálataink során felismertük a szubsztituált monoheterociklussal kondenzált morfinoid származékoknak egy olyan, új osztályát, amelynek tagjai hatásos és szelektív δ-opoid agonisták és antagonisták, és így ezek a vegyületek gyakorlati gyógyászati felhasználást nyerhetnek mint fájdalomcsillapítók, szerv- vagy bőrtranszplantáció során fellépő kilökődés megakadályozására szolgáló immunszuppresszánsok, antiallergiás és gyulladásellenes hatóanyagok, agysejtvédőanyagok, kábítószeres és alkoholos abusus, gastritis, diarrhoea, cardiovascularis és légzőszervi betegségek, köhögés, mentális betegségek és epilepszia kezelésére szolgáló szerek, valamint általában az olyan patológiás állapotok kezelésére szolgáló hatóanyagok, amelyeket szokásosan a δ-opioid receptor aginistáival és antagonistáival lehet kezelni.

A jelen találmány egyik tárgya egy (I) képletű vegyület

— amelynek képletében

R₄ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

4-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, 2- vagy 3-fu1

- 4 rilcsoport vagy -(CH₂)_mCOR általános képletű csoport, amelyben m értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, és

R jelentése hidroxicsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, 3-6 szénatomos alkenil-oxi-csoport vagy alkil-aril-csoport; vagy

R^ jelentése A-B általános képletű csoport, amelyben

A jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport, és

B jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy héteroarilesöpört;

R₂ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxiesoport, halogénatom, nitrocsoport, -NR₈R₉ vagy -SR_g általános képletű csoport, amelyben

Rg és R₉ mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -COR]_ általános képletű csoport, előnyösen acetilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxiesoport, halogénatom, -SRg általános képletű csoport, előnyösen hidrogénatom, nitrocsoport, -NHR₁₀, ^-NR]_o^r11' -NHCOR₁₀, NHSO₂R₂₀ általános képletű csoport, amelyben

R]_g és R₁₃ mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport;

R4 és R₅ mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól éltérően hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, vagy

R₄ és R₅ együtt oxicsoportot (-0-) képez;

R₆ jelentése

R '3 általános képletű csoport, amelyben R₃ jelentése a fentiekben meghatározott és egyidejűleg legfeljebb három R₃szubsztituens lehet jelen a fenilgyűrűn; vagy

R₆ jelentése -C(Z)R₁₂ általános képletű csoport, amelyben Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, és R₁₂ jelentése 1-18 szénatomos alkilcsoport, 1-18 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR₁₃R₁₄ általános képletű csoport, amelyben

R₁₃ és R₁₄ mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport, vagy

R₁₃ és R₁₄ együtt egy oxigénatommal vagy egy nitrogénatommal megszakított 3-6 szénatomos alkilgyűrűt képez;

R₇ jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkilcsoport, 2-18 szénatomos alkenilcsoport vagy

R.

'3 általános képletű csoport, amelyben R₃ jelentése a fentiekben meghatározott;

n értéke 0 vagy 1; és

X és Y jelentése — ha n értéke 0 — egymástól függetlenül iminocsoport, oxigénatom, kénatom, metincsoport, CRg vagy CR₇általános képletű csoport, vagy

X és Y jelentése - ha n értéke 1 - egyaránt nitrogénatom, vagy nitrogénatom és metincsoport, vagy CRg vagy CR₇ általános képletű csoport — vagy a vegyületnek egy szolvátja vagy sója.

Amennyiben R^ jelentése arilcsoport, akkor ez előnyösen fenilcsoport, illetve ha aralkilcsoport, akkor előnyösen fenil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport.

Az R]_ szubsztituens példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: metil-, etil-, propil-, allil- és ciklopropil-metil-csoport.

Az R₂ szubsztituens példái közé tartozik a hidrogénatom és a hidroxicsoport.

Az R₃ szubsztituens példái közé tartozik a hidrogénatom, a hidroxicsoport és a metoxicsoport.

• ··· · · ·· kz R₄ és R₅ szubsztituens például hidrogénatomot, hidroxicsoportot vagy metoxicsoportot jelenthet, illetve együtt egy oxicsoportot képezhetnek.

Az R₆ szubsztituens példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: izopropoxi-karbonil-, Λ/,Ν-dietil-karbamoil-, N-izopropil-karbamoil-, Ν,Ν-diizopropil-karbamoil-, N-benzil-karbamoil-, (1-pirroiidinil)-karbonil-, morfolino-karbonil-, Ν,Ν-diizobutil-karbamoil- és N- [3-(dietil-amino)-propil]-karbamoil-csoport.

Az R₇ szubsztituens jelentése például hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportjába azok a vegyületek tartoznak, amelyek képletében n értéke 0,

X jelentése iminocsoport,

Y jelentése metincsoport vagy CR₆ vagy CR₇ általános képletű csoport, amelyekben

R₆ jelentése -C(Z)R₁₂ általános képletű csoport, amelyben

R₁₂ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR₁₃R₁₄ általános képletű csoport, amelyben ^r13 ^{és r}14 jelentése a fentiekben meghatározott, és

Z jelentése oxigénatom, és R₇ jelentése metilcsoport.

Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében R₆ jelentése Λί,Ν-dietil-karbamoil- vagy N,Ndiizopropil-karbamoil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik vagy szolvátjaik előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható vagy lényegében tiszta formában vannak. A gyógyszerészetileg elfogadható forma egy gyógyszerészetileg elfogadható tisztasági szintet jelent (eltekintve a szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti adalékoktól, például hígítószerektől és hordozóktól), figyelembe véve azt, hogy szokásos dózismennyiségek esetén nincs olyan anyag, ami toxikus volna.

Egy lényegében tiszta forma az (I) általános képletű vegyületet, illetve ennek sóját vagy szolvátját (eltekintve a szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti adalékoktól) legalább 50 tömeg%, előnyösen 75 tömeg!, még előnyösebben 90 tömeg! és még ennél is előnyösebben 95 tömeg! mennyiségben tartalmazza.

Az egyik előnyös gyógyszerészetileg elfogadható forma a kristályos forma, például egy gyógyszerkészítményben lévő kristályos forma. A sók és a szolvátok esetében a további ionos és oldószerrészek sem lehetnek toxikusak.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak példái közé tartoznak a szokásos gyógyszerészeti savakkal, például malinsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, ecetsavval, fumársavval, szalicilsavval, citromsavval, tej savval, mandulasavval, borkósavval, borostyánkősavval, benzoesavval, aszkorbinsavval és metánszulfonsavval képezett savaddíciós sók.

Az (I) általános képletű vegyület egynél több sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány magában foglalja az öszszes ilyen formát, valamint ezek keverékeit, köztük racemátjait is .

Az (I) általános képletű vegyületeket, sóikat vagy szolvátjaikat az alábbiakban bemutatott általános reakcióvázlatokon bemutatott eljárásoknak megfelelően, egyszerűen hozzáférhető kiindulási anyagok, reagensek és szokásos szintetikus módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő. Amennyiben egy találmány szerinti vegyület egyik egyedi enantiomerét kívánjuk előállítani, a következő megoldások közül választhatunk: a) a szintézist a megfelelő kiindulási anyag kívánt enantiomerével végezzük, és az eljárás során nem végzünk racemizációval járó reakciókat; b) királis szintézist hajtunk végre; vagy c) egy királis segédanyaggal végzett reakció útján diasztereomer keveréket állítunk elő, majd a diasztereomer keveréket szétválasztjuk, végül a kívánt enantiomerek tiszta formáinak előállítása érdekében lehasítjuk a királis segédanyagból származó csoportot. Ahol a molekula egy bázikus funkciós csoportot, például aminocsoportot, illetve egy savas funkciós csoportot, például karboxicsoportot tartalmaz, alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy egy megfelelő, optikailag aktív savval, illetve bázissal diasztereimer sót állítunk elő, majd a diasztereomer sót frakcionált kristályosítással rezolváljuk, ezt követően pedig kinyerjük a tiszta enantiomereket.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, X jelentése iminocsoport, és Y jelentése CR₇ általános képletű csoport, az 1. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ketont oldószerként ecetsavban, cink és nátrium-acetát jelenlété-10ben egy (III) általános képletű hidrazonnal reagáltatunk [Khimiya Geterot. Soed., 342 (1972)] .

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, X jelentése iminocsoport, és Y jelentése CRg általános képletű csoport, a 2. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű halogén-ketont ammónium-hidroxid jelenlétében egy (V) általános képletű ketonnal ciklizálunk [Can. J. Chem., 48, 1689 (1970)].

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek kép- 11 létében n értéke Ο, X jelentése oxigénatom, és Y jelentése CR₇általános képletű csoport, a 3. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ketont bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű a-halogén-ketonnal (előnyösen egy α-klór-ketonnal) ciklizálunk [J. Org. Chem., 49,

2317 (1984)].

3. reakcióvázlat (Π) +

R.

(VI)

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, X jelentése oxigénatom, és Y jelentése CR₆általános képletű csoport, a 4. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű bróm-ketont etanolban, bázis (előnyösen nátrium-etanolát) jelenlétében egy (V) általános képletű ketonnal ciklizálunk [J. Chem. Soc.

Perkin I, 2372 (1972].

4. reakcióvázlat (IV) + (V)

EtONa/EtOH ' ..............» /

N

R, R₄ R_s

- 12 Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, X jelentése kénatom, és Y jelentése CR₇ általános képletű csoport, az 5. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű β-diketont hidrogén-klorid jelenlétében egy (VIII) általános képletű merkaptoszármazékkal reagáltatunk [1 088 507. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés; Chemical Abstracts, 56, 456 (1962)]; a (VII) általános képletű β-diketonokat (II) általános képletű ketonokból és R₇-COOEt általános képletű észterekből kiindulva Claisen-reakció útján állíthatjuk elő [J. Am.

Chem. Soc., 67, 1510 (1945)].

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, X jelentése kénatom, és Y jelentése CR₆ általános képletű csoport, a 6. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű a-merkapto-ketont oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, bázis, például kálium-terc-butoxid jelenlétében egy (X) általános képletű alkinszármazékkal reagáltatunk [Chem. Bér., 97, 2109 (1964)]; a

- 13 (IX) általános képletű α-merkapto-ketonokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű bróm-ketont kálium-hidroxid jelenlétében hidrogén-szulfiddal reagáltatunk [J. Am. Chem.

Soc., 107, 4175 (1985)].

6. reakcióvázlat

Rt + II

R.

(X)

R.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, valamint X és Y mindegyikének jelentése nitrogénatom, a 7. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű hidroxi-imino-származékot bázikus közegben egy (XVI) általános képletű diszubsztituált imidoil-kloriddal reagáltatunk, majd az így nyert intermediert refluxáló toluolban savval kezeljük [J. Org. Chem., 58, 7092 (1993)] .

7. reakcióvázlat

(xvi)

- 14 Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1, X jelentése nitrogénatom, és Y jelentése metincsoport, a 8. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű cc-hidroxi-metilén-ketont bázis jelenlétében egy (XII) általános képletű enaminnal reagáltatunk [J. Ind. Chem. Soc., 12, 289 (1935) ]; a (XI) általános képletű α-hidroxi-metilén-ketonokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ketont kondenzációs reakcióban etil-formiáttal reagáltatunk [Org. Synth. Coll., 4., 536 (1963)].

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1, valamint X és Y mindegyikének jelentése nitrogénatom, a 9. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű hidroxi-imino-ketont egy (XIV) általános képletű diamino-etán-származékkal reagáltatunk, majd az így nyert intermediert bázikus közegben aromatizáljuk [Chem. Bér., 100, 555 (1967)]; a (XIII) általános képletű hidroxi-imino-ketonokat úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű ketont kálium-terc-butoxid jelenlétében izoamil-nitrit-

- 15 tel reagáltatunk [J. med

Chem., 34, 1715 (1991)].

9. reakcióvázlat

Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő szerves vagy ásványi savval végzett reakció útján átalakíthatjuk gyógyszerészetileg elfogadható sóikká.

Az (I) általános képletű vegyületek szolvátjait a megfelelő oldószerből végzett kristályosítással vagy átkristályosífással alakíthatjuk ki. Például a hidrátokat a vegyületek vizes oldataiból, illetve vizet tartalmazó szerves oldószeres oldataiból végzett kristályosítással, illetve átkristályosítással állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg nem elfogadható sóit és szolvátjait is felhasználhatjuk intermedierekként a gyógyszerészetileg elfogadható sók vagy szolvátok előállítására. Ennek megfelelően a gyógyszerészetileg nem elfogadható sók és szolvátok ugyancsak a jelen találmány részét képezik.

A szelektív δ-receptor ligandokként funkcionáló (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók fájdalomcsillapítók• ·· • * ·

- 16 ként, szerv- vagy börtranszplantáció során fellépő kilökődés megakadályozására szolgáló immunszuppresszánsokként, antiallergiás és gyulladásellenes hatóanyagokként, agysejtvédőanyagokként, kábítószeres és alkoholos abusus, gastritis, diarrhoea, cardiovascularis és légzőszervi betegségek, köhögés, mentális betegségek és epilepsziás rohamok, valamint más neurológiai rendellenességek (a továbbiakban összefoglalóan: az említett állapotok) kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületeknek mint δ-agonistáknak a standard tesztekben tapasztalt aktivitása azt mutatja, hogy a vegyületek fájdalomcsillapítókként gyakorlati gyógyászati felhasználást nyerhetnek a fájdalom csökkentésére, illetve megszüntetésére.

Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik a gyógyászati hatóanyagokként történő felhasználásra szolgáló (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, illetve szolvátjaik.

A találmánynak egy további tárgyát az olyan gyógyszerkészítmények alkotják, amelyek egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, illetve egy (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazzák.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik felhasználása egy, az említett állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.

Az ilyen gyógyszereket, valamint a találmány szerinti készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy találmány szerinti • · · · · «

- 17 vegyületet összekeverünk egy megfelelő hordozóval. A kompozíciók a szokásos módon hígítószert, kötőanyagot, töltőanyagot, szétesést elősegítő szert, ízesítőszert, színezőanyagot, síkosítószert (lubrikánst) és/vagy tartósítószert tartalmazhatnak.

Ezeket a kiegészítőanyagokat például úgy alkalmazhatjuk, ahogyan az az említett állapotok kezelésére szolgáló ismert hatóanyagok kompozícióinak az előállítása során történik.

Előnyösen a találmány szerinti készítmények egységdózisformában és a gyógyászati vagy állatgyógyászati területen történő felhasználásra alkalmas formában vannak. Például a készítményeket az említett állapotok kezelésére szolgáló szerekként írott vagy nyomtatott használati utasítással ellátott egységek formájában csomagolhatjuk.

A találmány szerinti vegyületek alkalmas dózistartománya függ az alkalmazott vegyülettől és a beteg állapotától. A dózis nagyságát befolyásolja továbbá — egyebek mellett — a hatóanyag felszívódásának hatékonysága, valamint a beadás gyakorisága és módj a.

A találmány szerinti vegyületet vagy kompozíciót bármely beadás céljára alkalmas készítményformává formálhatjuk; előnyösen egysédózisformát vagy olyan formát állítunk elő, amelyet a humán beteg egyetlen dózisként önmagának is be tud adni. Előnyösen a készítmény orális, rektális, helyi (topikális), parenteralis, intravénás vagy intramuszkuláris beadásra alkalmas formában van. A készítményeket úgy is megtervezhetjük, hogy a hatóanyag felszabadulás lassan történjen meg.

A kompozíciók például tabletták, kapszulák, ostyák, fio• V • · • b · S « » » · · « *-.*·· * ··« ······ · ez · · ·· · ·» 4»

- 18 Iák, porok, granulátumok, gyógycukorkák, rekonstitutív porok vagy folyadékkészítmények, például oldatok vagy szuszpenzió, továbbá kúpok formájában lehetnek.

A találmány szerinti kompozíciók például tabletták, kapszulák, ostyák, fiolák, porok, granulák, gyógycukorkák, helyreállítható porok, illetve folyékony készítmények, például oldatok vagy szuszpenziók, továbbá kúpok formájában lehetnek.

Például az orális beadásra alkalmas kompozíciók — egyebek mellett — a következő, szokásos vivőanyagokat tartalmazhatják:

kötőanyagok, például cukorszirup, akácmézga, zselatin, szorbit, tragakantmézga vagy poli(vinil-pirrolidon); töltőanyagok, például laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin; tablettázó lubrikánsok, például magnézium-sztearát; szétesést elősegítő szerek, például keményítő, poli(vinil-pirrolidon), nátrium-kemény!tő-glikolát vagy mikrokristályos cellulóz; valamint gyógyszerészetileg elfogadható beállítószerek, például nátrium-leuril-szulfát.

A szilárd kompozíciókat hagyományos keverési, töltési, tablettázási stb. eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. A nagy mennyiségű töltőanyag alkalmazásával elkészített kompozíciók esetén a hatóanyag egyenletes eloszlatása érdekében a keverési műveleteket ismételten is végrehajthatjuk. Amennyiben a készítmény tabletta, por vagy gyógycukorka formájában van, felhasználhatunk bármely, a szilárd gyógyszerkészítmények formálása során alkalmazható hordozót, például magnézium-sztearátot, keményítőt, glükózt, laktózt, szacharózt, rizslisztet és krétát. A tablettákat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban jól • · V

- 19 ismert módszerek alkalmazásával bevonhatjuk; ilyen szempontból különösen előnyösek a bélben oldódó bevonatok. A kompozíciók lenyelhető kapszulák, például a hatóanyagot és kívánt esetben hordozót vagy egyéb vivőanyagokat tartalmazó zselatinkapszulák formájában is lehetnek.

Az orális beadásra szolgáló folyékony kompozíciók például emulziók, szirupok vagy elixírek lehetnek, illetve előállíthatók olyan száraz termékek formájában is, amelyekből a beadásra kész kompozíció vízzel vagy egyéb alkalmas vivóanyaggal állítható helyre közvetlenül a felhasználást megelőzően. A folyékony kompozíciók — egyebek mellett — például a következő, hagyományos adalékanyagokat tartalmazhatják: szuszpendálószerek, például szorbit, cukorszirup, metil-cellulóz, zselatin, (hidroxi-etil)-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, alumínium-sztearát-gél, hidrogénezett étkezési zsírok; emulgeálószerek, például lecitin, szorbitán-monooleát vagy akácmézga; vizes vagy nemvizes vivőanyagok, köztük étkezési olajok, például mandulaolaj, frakcionált kókuszdióolaj, olajos észterek, például glicerinészterek, vagy propilénglikol, etil-alkohol, glicerin, víz vagy fiziológiás nátrium-klorid-oldat; tartósítószerek, például metil- vagy propil-4-hidroxi-benzoát vagy szorbinsav; és kívánt esetben hagyományos ízesítőanyagok és színezőszerek.

A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk az orálistól eltérő úton is. A szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően a készítményeket előállíthatjuk például rectalis beadásra alkalmas kúpok formájában is. A kompozíciókat elkészíthetjük ezenkívül injektálható formákban is, például egy gyógyszerésze- 20 tileg elfogadható folyadékkal, így steril, pirogénmentes vízzel vagy egy parenteralisan elfogadható olajjal vagy folyadékkeverékekkel alkotott vizes vagy nemvizes oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként. A folyadék bakteriosztatikus szereket, antioxidánsokat vagy egyéb tartósítószereket, puffereket vagy az oldatot a vérrel izotóniássá alakító oldott anyagokat, sűrítőszereket, szuszpendálószereket vagy egyéb, gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagokat is tartalmazhat. Az ilyen készítményeket vagy egységdózisformában, például ampullákban, egyszer használatos injekciós eszközökben állítjuk elő, vagy pedig többszörös dózisformában, amilyen például egy olyan palack, amelyből részletenként vesszük ki a megfelelő adagot. Előállíthatunk olyan, szilárd formákat vagy koncentrátumokat is, amelyekből később állítjuk elő az injektálható formát.

A találmány szerinti vegyületeket inhalációval is beadhatjuk, például nasalis vagy orális úton. Az ilyen típusú beadást egy olyan spray-készítmény alkalmazásával végezhetjük el, amely egy találmány szerinti vegyületet és egy alkalmas hordozót, például egy szénhidrogén hajtógázt tartalmaz; a hordozóban a hatóanyag adott esetben szuszpendált formában van.

Az előnyös spray-készítmények a vegyület mikronizált részecskéit tartalmazzák egy felületaktív anyaggal, oldószerrel kombinálva; a szuszpendált részecskék kiülepedésének megakadályozása érdekében diszpergálószert is alkalmazhatunk. A vegyület részecskemérete előnyösen körülbelül 2 mikrométer és körülbelül 10 mikrométer közötti értékű.

A találmány szerinti vegyületek további beadási módjai kö*

- 21 zé tartozik a transzdermális bejuttatás, amelynek során egy bőrtapaszkészítményt alkalmazunk. Az egyik előnyös készítmény a találmány szerinti vegyületet egy, a bőrhöz tapadó, nyomásérzékeny ragasztóanyagban doszpergálva tartalmazza; a hatóanyag a ragasztószerből a bőrön keresztül diffundál a beteg szervezetébe. A perkután abszoprció konstans sebességének biztosítása érdekében a szakterületen ismert nyomásérzékeny ragasztóanyagokat, például természetes gumit vagy szilikongumit alkalmazhatunk.

Amint azt a fentiekben már említettük, a vegyület hatásos dózisa függ az alkalmazott konkrét vegyülettől, a beteg állapotától, valamint a beadás gyakoráságától és a beadási módtól. Egy egységdózis általában 20-1000 mg, előnyösen 30-500 mg, különösen előnyösen 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaz. A kompozíciót naponként egy vagy több alkalommal, például naponként két, három vagy négy alkalommal adhatjuk be, és a teljes napi dózis egy 70 kg testtömegű felnőtt ember esetén körülbelül 100 mg és körülbelül 3000 mg közötti értékű. Alternatív módon az egységdózis 2-20 mg hatóanyagot is tartalmazhat, és az ilyen egységdózisokat több alkalommal beadva érjük el a fentiekben megadott napi teljes dózist.

A találmány szerinti eljárással végzett beadás esetén semmilyen el nem fogadható toxikus effektus nem várható a találmány szerinti vegyületek alkalmazásakor.

A találmány magában foglal egy eljárást az említett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére emlősökben, különösen em• · · * >

- 22 berekben, amelynek során egy ilyen kezelésre és/vagy megelőzésre szoruló emlősnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyület vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának a hatásos mennyiségét.

A találmány szerinti vegyületek mint szelektív δ-ligandok aktivitását az alábbiakban ismertetett radioligand-kötési vizsgálattal határoztuk meg.

A Kosterlitz által ismertetetteknek [Kosterlitz, Br. J.

Pharmacol., 73, 939 (1981)] megfelelően egér agymembránokat preparáltunk. A preferenciális δ-ligand [ H]-[D-Ala ,D-Leu ]-enkefalin (DADLE) kötését a ligand K_D koncentrációjánál (1,3 nM) , 40 nM jelzetlen μ-ligand [D-Ala², MePhe⁴, Gly-ol⁵]-enkefalin (DAMGO) jelenlétében értékeltük. A μ-ligand [³H]-DAMGO [Eur. J. Pharmacol., 166, 213 (1989)] és a κ-ligand [³H]-U69593 [Excerpta

Medica, 211 (1990)] kötését 0,5 nM-nál hajtottuk végre. A nem-specifikus kötést mindhárom ligand esetén 10 μΜ naloxone jelenlétében határoztuk meg. A kötési adatokat a gátlás százalékaként fejeztük ki a következő egyenlet alapján:

f (x) = 100-X/ (IC₅₀ + X) ahol X a hideg hatóanyag-koncentráció értékét jelenti.

Az így nyert IC50 értéket alkalmaztuk a gátlási állandó (Kj_) értékének a Cheng-Prusoff—egyenlettel [Biochem. Pharmacol.,

22, 3099 (1973)] történő kiszámításához.

A találmány szerinti vegyületek δ-agonista/antagonista aktivitását az alábbiakban ismertetett egér vas deferens (mouse vas deferens; MVD) biológiai vizsgálatban határoztuk meg.

A CD-I egerekből nyert vas deferens-eket 37 °C hőmérsékle.0

- 23 ten magnéziumion-mentes Krebs-pufferben szuszpendáltuk. A szöveteket a következő paraméterekkel rendelkező impulzussorozatokkal elektromosan stimuláltuk: az impulzussorozat időtartama = 50 ms; a stimuláció időtartama = 2 ms; a stimuláció frekvenciája = 50 Hz; maximális feszültség 60-70 V; sorozatirekvencia = 0,1 Hz. Az egyes vegyületek koncentráció válaszgörbéit összesítve állítottuk elő. A lineáris regressziós analízist és az IC50 koncentrációkat Tallarida és Murray módszere [Manual of Pharmacological Calculations, Springer Verlag, N.Y. (1981)] szerint értékeltük.

A jelen találmányban ismertetett leghatásosabb vegyületek 0,5-200 nM értékű δ-receptor affinitást mutattak, és a δ-szelektivitásuk az egyéb opioid receptor típusokénál 20-1500-szor volt nagyobb. Ezek a vegyületek ezenkívül hatásos ö-agonista/antagonista tulajdonságokat mutattak az MVD-preparátumban. A szelektív δ-antagonista naltrindole-lal antagonizált szelektív δ-agonisták 1-500 nM értékű IC₅₀ értékeket mutattak. Például a 7. példa szerinti vegyület esetén: Kj_(ö) = 1,59 nM; Ki(μ)/Ki(δ) = 218; és (κ)/Κ^ (δ) - 2259. Az MVD-ben ez a vegyület 30 nM NTI-vel szelektíven antagonizálva 25 nM-os IC50 értéke mutat (ez a dózis-válasz görbe tízszeres eltolódását jelenti).

A találmány szerinti vegyületek anti-nociceptív hatékonyságának értékeléséhez a következő vizsgálatokat alkalmaztuk: egér abdominalis constrictio (mouse abdominalis constrictio;

MAC) [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957)]; egér farokütés (mouse tail-flick; MTF) [J. Pharm. Exp. Ther., 72, 74 (1941)];

és egér farokütés/meleg víz (mouse tail-flick warm water; MTF• · ·

- 24 -WW) [Life Sci., 39, 1795 (1986)].

Az alábbi 1-4. példa a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be. Az 1-19. példát a kémiai táblázatban összegezzük. Az 5-19. példát a megfelelő (II) általános képletű, ismert ketonokból és a megfelelő (III) általános képletű, ismert hidrazonokból kiindulva lényegében ugyanúgy hajtottuk végre, mint az 1-3. példát.

1. PÉLDA [8R-(4bS*,8a,8aP,12bú)]-11-[(Dietil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói—hidroklorid

0,9 g (2,7 mmol) oxi-morfon—hidrokloridot és 2,09 g (8,1 mmol) N,N-dietil-2-fenil-hidrazono-3-oxo-vajsavamidot feloldottunk 15 ml jégecet és 0,64 g (8,1 mmol) nátrium-acetát keverékében. Az oldatot 60 °C hőmérsékletre melegítettük, majd nitrogénatmoszféra alatt részletekben hozzáadtunk 1,06 g (16,2 mmol) cinkport. Az így nyert keveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően a reakciókeveréket jégre öntöttük, a pH értékét 25 %os ammónium-hidroxid-oldattal 8-ra állítottuk be, majd a keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 80:20:0,5 térfogatarányú etil-acetát/metanol/tömény ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot feloldottuk metanolban, majd • · ·

- 25 az oldat pH-ját dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal savas értékre állítottuk be. A csapadékot kiszűrtük és etanolból kétszer átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,38 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.

2. PÉLDA [8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-11-[(Dietil-amino)-karbonil]-10-metil-7-allil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]-pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói—hidroklorid

1,0 g (2,75 mmol) naloxone—hidrokloridot, 2,15 g (8,25 mmol) W,N-dietil-2-fenil-hidrazono-3-oxo-vajsavamidot, 0,68 g (8,25 mmol) nátrium-acetátot, 1,06 g (16,2 mmol) cinkport és 15 ml jégecetet az 1. példában ismertetetteknek megfelelően kezeltünk. A maradékot gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 80:20:0,5 térfogatarányú etil-acetát/metanol/tömény ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot feloldottuk metanolban, majd az oldat pH-ját dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal savas értékre állítottuk be. A csapadékot kiszűrtük és etanolból kétszer átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,95 g mennyiségben nyertük a címvegyületet .

3. PÉLDA [8R-(4bS*,8a,8a3,12bP)]-7-(Ciklopropil-metil)-11-[(dietil-amino)-karbonil]-10-metil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói— —hidroklorid

- 26 0,5 g (1,33 mmol) naltrexone—hidrokloridot, 1,04 g (4 mmol) W,N-dietil-2-fenil-hidrazono-3-oxo-vajsavamidot, 0,33 g (4 mmol) nátrium-acetátot, 0,783 g (12 mmol) cinkport és 10 ml jégecetet az 1. példában ismertetetteknek megfelelően kezeltünk. A maradékot gyorskromatográfálva tisztítottuk, amelynek során eiuensként 80:20:0,5 térfogatarányú etil-acetát/metanol/tömény ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot feloldottuk metanolban, majd az oldat pH-ját dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal savas értékre állítottuk be. A csapadékot kiszűrtük és etanolból kétszer átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,15 g mennyiségben nyertük a címvegyületet .

4. PÉLDA [8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-11-[(Dietil-amino)-karbonil]-10-metil-7-propil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]-pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói—hidroklorid

0,57 g (1,2 mmol) [3R-(4bS*,8a,8ap,12bP)]-11-[(dietil-amino) -karbonil]-10-metil-7-allil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói— —hidrokloridot feloldottunk 120 ml abszolút etanolban, majd a keveréket 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, 2 órán keresztül szobahőmérsékleten 207 kPa (30 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. A katalizátort kiszűrtük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk 1:1 térfogatarányú metanol/etanol oldószerelegyben, majd az oldat pH-ját dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal savas értékre ál- 27 lítottuk be. A csapadékot kiszűrtük és etanolból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,28 g mennyiségben nyertük a címvegyületet .

KÉMIAI

- 29 oá

Z

Ό 4? O, \O J W -t Σ H

o° r-« ©

Γ*Ί ι

Ό ©

σ\ <N ·© ©

c*h kŰ

ΠΊ »r>

C>

vO <U s

<υ

Oh r-|

X u

<T / ai ai

SC o

se o

5' ai se o

<υ se o

>

-<υ

Z oo. '3

Λ-Γ ö 2 ⁰⁰ ε jS <2 <N O

-t 3 2 ó Γ~ S A § *9 ε fi Q00 *

CZD . X> ©3 «j α o

I uΓ Ό ri £ ? JÉ

C 3 •g 'C O -g

N 2 2 oo ·α A 3 sí?

ο ·9

Ιέ

S7? Λ V oo Oj

Λ y — xs ' ía Ί ~ g 2

OO. g . X5 -g <-Ί <2 « — — Sí 00 oo. A pU « p fi c S 3 h, § 4°-s £·* ε o .2 oi 2 ? •t t T 6 '5.0? c .—. v S y « Λ <N °° x — „JÉ o -5 ^c -Iá <- S oo ‘S· ' ΓO *“*_r. .fi '/Ί

0Q. 3 -t m ? s

*.0 13 Jfr M f % §“2 ti r-~ ώ t

Ö

00_Λ *

(Z5

X>

tó no g fi a

fi o

x>

ά fi <υ «3 oo

I *3 fi o — u- Q Ό · ·—< *3 ·

Λ - fi fi -fi i

NMR	d> ,, gí s 7j $ 3 £ 5 88 £ ^TL £ 5 £ 50^ a >n *3. tf 38 cf £££Ssí~ « = rr = a -H fl ·ί >íí ·? Π ® § R p A % S! g é ε~ g s 1 H s tí- Ό 3· N r4 S	!3 ^ώ s M g a sj? s -· 4 - 9 r, N oo rf £ £ i SgSgg O -* ΓΓ CN N o	£ p M3 =F cf -r z£ És O r' -³ 5 í ö S £ = 53££3 a 5? <=? É5SS3
N ε	436 (MH+); FAB	436 (M+); FAB	422 (MH+); FAB
O Lx	289-290 (boml.)	290 (boml.)	273 (boml.)
o C4 _ X 3 O u -i	-422,7	-463,2	-385,9
ttí	u s	<L> 2	Me
a	CONEt,	T ΓΙ X CJ z o <J	r-l § o O
t~ β _so	rf	rf	rf
•r> Pd	ó 1	ó 1	t o 1
oZ
0?	§	OH	OH
ab	X	OH	X
ab	o s	Me	2
Név	[ 8R-(4bS*,8a,8ap, 12bp) ] -11- [(dietil-amino)-karbonil] -7,10-dimetil-l-metoxi-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro [3,2-e] pirrolo [2,3g] izokinolin-hidroklorid	[8R-(4bS*,8a,8ap,12bp)]-ll- -(pirrolidino-karbonil)-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro [ 3,2-e ] pirrolo [2,3-g] izokinolin-l,8a-(9H)-diol-hidroklorid	[8R-(4bS*,8a,8ap,12bP)] -11- [(dietil-amino)-karbonil] -7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-he- xahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e] pirrolo [2,3-g] izokinolin-1 (9H)-ol-hidroklorid
£	C'-	00	O\

^U o° q- 5

2? 2 O Q X pi

r* \o

oá a?

oá >

<(U z

£ 83 S? £ A? o-f cY —· ég o

rs ι

©

Γ' fS irf

ΓΜ f*Y

Λ .Λ g — 2 -3 „ <β <g.r- x Λ 1 g fS 43

3- '3 A CQ. S <N te X ;y τ

C! xs —· ίβ <U 90 ^Ν.7·α <-Ί C 'G §11 g

.53 43

T 43 60 O ’- ö °° ά <4, tj

ÍO^Sn-Ó

75 ^0. irt K o

o fc

s.

'<“>

κο

KO

KO fS

OK

ΓΊ c-~

C^i <υ <u z

o <D rf $

ff $

“ 3= ε r-l e ' «-? .f

Ok Γ2 H c f

-a 4 * s 2 k ? 3 5 g-2

Y S -ο ώ 9*4 2 Sy ,_, 00

Ξ r' ’TS *

Is«

2,-y ^3 s o te fc ^C o &

« ·? 1 ^síí ό v e 7 a 6 .Λ M3 — x V

6 < • -e 'v

Ct ce ’Ö

S«* o -° £ o c ε ex te s J. 00 7 3 °® o 2 * «. T3 <Z3 ο Λ λ § ο ώ 5 Λ » 7Ξ ο

G -C * ·- S Λ. ο·3 g « 2

Οκ ι -η ά4 £

I 0 3 λ tj ο S 3 β g g 5 •7 c S

-.0 « ΓΜ C C3 CQ

- 71 <Ν 00 Já ·—· ι< δ ο

ff —‘ ff


m/z	405 (M+); El	436,1 (M+); El	491,0 (M+); El
O	240-241	278-279 (boml.)	141-143
o ci _ q- 5 ,—, ° o w :i a O 'j xS	-559,2	-512,5	-697,6
oá	Me	<u s	0) s
£	CM o <u	s á u	r-t S DQ Z o o
©	rf 4	p-	r- & P-
«Λ oá	1 o 1	ó 1	t o «
T oá
m oá	I	§	§
e£	X	X	X
oá	Me	Me	Me
Név	[ 8R-(4bS,8a,8ap, 12bp) ] -11- [ (dietil-amino)-karbonil ] -7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3,2-e] pirrolo[2,3-g] izokinolin ()	[8R-(4bS*,8a,8ap,12bP)]-7,10-dimetil-l-metoxi-ll-{ [(2-metil-propil)-oxi] -karbonil} -5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro [ 3,2-e] pirrolo [2,3-g] izokinolin-hidroklorid	[ 8R-(4bS,8a,8ap, 12bp) ] -11- - [ (diizobutil-amino)-karbonil ] -7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro [3,2-e] pirrolo [2,3-g] izokinolin ()
őC			OO

»*c ·

OC — OC


m/z	421,1 (M+); El
o-G O	257 (boml.)
o Cl — Q-l X ,_, o ο- Ί? η jí Ο υ x:	-475,2
oá	<u s
<£	CONH-iPr
r- -^C w	'4-
ΜΊ Oá	ó
o?
<r> ÖÍ	$
Cl oá	K
oá	<υ s
Név	[ 8R-(4bS,8a,8ap, 12όβ) ] -11- [ (izopropil-amino)-kaibonil ] -7.10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofiiro [3,2-e] pirrolo [2,3-g] izokinolin ()
ε	σ\

- 35 SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Egy (I) képletű vegyület — amelynek képletében

R]_ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

4-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, 2- vagy 3-furilcsoport vagy -(CH₂)_mCOR általános képletű csoport, amelyben m értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, és

Rl jelentése A-B általános képletű csoport, amelyben

A jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport, és

B jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilesöpört;

R₂ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, -NRgRg vagy -SR₈ általános képletű csoport, amelyben

Rg és R₉ mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -COR^ általános képletű csoport, előnyösen acetilcsoport;

jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, halogénatom, -SR₈általános képletű csoport, előnyösen hidrogénatom, nitrocsoport, -NHR₁₀, -NR₁₀ ^r11' -NHCOR₁₀, NHSO2R10 általános képletű csoport, amelyben

R₁₀ és R_1X mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport; és R5 mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, vagy és R5 együtt oxicsoportot (-0-) képez; j elentése általános képletű csoport, amelyben R₃ jelentése a fentiekben meghatározott és egyidejűleg legfeljebb három R₃szubsztituens lehet jelen a fenilgyűrűn; vagy • · • ·

- 37 Rg jelentése -C(Z)R₁₂ általános képletű csoport, amelyben Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, és R₁₂ jelentése 1-18 szénatomos alkilcsoport, 1-18 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR₁₃R₁₄ általános képletű csoport, amelyben

R₁₃ és R₁₄ mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport, vagy

R₇ jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkilcsoport, 2-18 szénatomos alkenilcsoport vagy általános képletű csoport, amelyben R₃ jelentése a fentiekben meghatározott;

n értéke 0 vagy 1; és

X és Y jelentése — ha n értéke 0 — egymástól függetlenül iminoA »» · · ·

- 38 csoport, oxigénatom, kénatom, metincsoport, CR₆ vagy CR₇általános képletű csoport, vagy

X és Y jelentése — ha n értéke 1 — egyaránt nitrogénatom, vagy nitrogénatom és metincsoport, vagy CR₆ vagy CR₇ általános képletű csoport — vagy sója.

2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R]_ jelentése metil-, etil-, propil-, allil- vagy ciklopropil-metil-csoport.

3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R₂ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport.

4. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxicsoport.

5. Egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R₄ és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom, hidroxi-, metoxicsoport vagy együtt oxicsoportot képeznek.

6. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R₆ jelentése izopropoxi-karbonil-, N,N-dietil-karbamoil-, W-izopropil-karbamoil-, A/'_<N-diizopropil-karbamoil-, N-benzil-karbamoil-, (1-pirrolidinil)-karbonil-, morfolino-karbonil-, Ν,Ν-diizobutil-karbamoil- és N-[3-(dietil-amino)-propil]-karbamoil-csoport.

7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében n értéke 0,

X jelentése iminocsoport, • ' · ' · «

- 39 Y jelentése metincsoport vagy CRg vagy CR₇ általános képletű csoport, amelyekben

Rg jelentése -C(Z)R₁₂ általános képletű csoport, amelyben

R₄2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR₁₃R₁₄ általános képletű csoport, amelyben

R₁₃ és R₁₄ jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és

Z jelentése oxigénatom, és R₇ jelentése metilcsoport.

8. Egy vegyület az alábbiak közül:

[8R-(4bS*,8a,8a0,120β)]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói—hidroklorid;

[8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-10-metil-7-allil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]-pirrolo[2,3-g]izokinolin-1, 8a-(9H)-diói—hidroklorid;

[8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-7-(ciklopropil-metil)-11-[(dietil-amino)-karbonil]-10-metil-5, 6,7, 8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-ejpirroio[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói— —hidroklorid [8R-(4bS*,8a,8ap,12bP)]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-10-metil-7-propil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]-pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói—hidroklorid;

[8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-11-[(diizopropil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diol-hidroklorid;

• ·* ·· «» »·>

• * · V « · · · · • Ί» · · * *·· >*·»·· *

- 40 [8R- (4bS*, 8α, 8aP, 121οβ) ] -11- [ (benzil-amino) -karbonil] -7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1, 8a-(9H)-diói-hidroklorid;

[8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-l-metoxi-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3, 2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-hidroklorid;

[8R-(4bS*,8a,8a3,12bP)]-11-(pirrolidino-karbonil)-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diol-hidroklorid;

[8R-(4bS*,8a,8ap,12bp)]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1(9H)-ol-hidroklorid;

[8R-(4bS*, 8a,8aP,12bP)]-11-(mórfölino-karbonil)-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diol-hidroklorid;

[10R-(4bS*,4bP,9aP)]-7-[(diizopropil-amino)-karbonil]-8,14-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-4b,5,9,9a,10,11-hexahidro-(6H)-[2,3-h]pirrolo[10,4b]imino-etano-fenantrén (*);

[8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-11-[(diizopropil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-l-metoxi-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-hidroklorid; [8R-(4bS*,8a,8ap,12bP)]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-l-metoxi-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-8a-(9H)-ol-hidroklorid;

[10R-(4bS*,4bp,9aP)]-7-[(dietil-amino)-karbonil]-8,14-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-4b,5,9,9a,10,11-hexahidro-(6H)·· » « ·«·

- 41 -[2,3-h]pirrolo[10,4b]imino-etano-fenantrén (*);

[8R-(4bS*,8a,8ap,12b0)]-11-[{[(dietil-amino)-propil]-amino}-karbonil]-7,10-dimetil-l-metoxi-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinőlin-hidroklorid;

[8R-(4bS*,8a,8a3,12b3) ]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8,12, 12b-hexahidro-(9H)-4, 8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin (*);

[8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-7,10-dimetil-l-metoxi-11-{[ (2-metil-propil)-oxi]-karbonil)-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3, 2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-hidroklorid;

[8R-(4bS*,8a,8a3,12bP)]-11-[(diizobutil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin (*);

[8R-(4bS*,8a,8aP, 12bβ) ]-11-[(izopropil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8, 12, 12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin (*).

9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.

10. Egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.

11. Egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület fájdalomcsillapítóként, szerv- vagy bőrtranszplantáció során fellépő kilökődés megakadályozására szolgáló immunszuppreszszánsként, antiallergiás és gyulladásellenes hatóanyagként, s · · ··· agysejtvédőanyagként, kábítószeres és alkoholos abusus, gastritis, diarrhoea, cardiovascularis és légzőszervi betegségek, köhögés, mentális betegségek és epilepsziás rohamok, valamint más neurológiai rendellenességek kezelésére történő felhasználásra.

12. Egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása fájdalomcsillapítóként, szerv- vagy bőrtranszplantáció során fellépő kilökődés megakadályozására szolgáló immunszuppresszánsként, antiallergiás és gyulladásellenes hatóanyagként, agysejtvédőanyagként, kábítószeres és alkoholos abusus, gastritis, diarrhoea, cardiovascularis és légzőszervi betegségek, köhögés, mentális betegségek és epilepsziás rohamok, valamint más neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

13. Eljárás a 12. igénypont szerinti terápiás állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére emlősökben, különösen humán szervezetekben, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre és/vagy megelőzésre szoruló emlősnek beadjuk egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatásos mennyiségét.

A meghatalmazott