CZ9897A3 - Heterocyclic condensed morphinoid derivatives, pharmaceutical composition containing such compounds and application of said compounds - Google Patents

Heterocyclic condensed morphinoid derivatives, pharmaceutical composition containing such compounds and application of said compounds Download PDF

Info

Publication number
CZ9897A3
CZ9897A3 CZ9798A CZ9897A CZ9897A3 CZ 9897 A3 CZ9897 A3 CZ 9897A3 CZ 9798 A CZ9798 A CZ 9798A CZ 9897 A CZ9897 A CZ 9897A CZ 9897 A3 CZ9897 A3 CZ 9897A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
compounds
atom
formula
Prior art date
Application number
CZ9798A
Other languages
English (en)
Inventor
Giulio Dondio
Silvano Ronzoni
Original Assignee
Smithkline Beecham Farma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Farma filed Critical Smithkline Beecham Farma
Publication of CZ9897A3 publication Critical patent/CZ9897A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

12000;
/· (54) Název přihlášky vynálezu:
Heterocyklicko-kondenzované morfinoidní deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití uvedených sloučenin
(57) Anotace:
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, X a Y charakteristické významy a n je 0 nebo 1, které představují selektivní delta opioidní agonisty a antagonisty, kterých je možno použít jako analgetických látek a pro léčení obecně neurologických poruch. Do rozsahu rovněž náleží farmaceutický prostředek obsahující tyto látky.
CZ 98-97 A3
‘Μ-??
Heterocyklicko-kondenzované morfinoidní deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití uvedených sloučenin.
Oblast techniky
Vynález se týká nových mofinoidních sloučenin, postupu jejich přípravy, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití uvedených sloučenin v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Podle dosavadního stavu techniky byla až do současné doby zjištěna přítomnost přinejmenším tří druhů opioidních receptorů (mu, delta a kappa), přičemž se předpokládá, že všechny tři tyto receptory jsou přítomny v centrálním a periferálním nervovém systému mnoha živočišných druhů, včetně člověka (viz. Lord J .A.H. a kol., Nátuře 1977, 267, 495) .
Aktivování všech těchto opioidních receptorových podtypů může vést k antinocicepci u živočichů. Konkrétně je možno uvést, že studie prováděné s peptidickými delta agonisty ukázaly, že při aktivování těchto delta receptorů dochází k antinocicepci u hlodavců, primátů a může vyvolávat klinickou analgézii u lidí (viz. D.E. Moulin a kol. Pain, 1985, 23, 213). Podle dosavadního stavu techniky existují fakta, která potvrzují menší náchylnost těchto delta agonistů způsobovat obvyklé vedlejší účinky spojené s aktivací mu a kappa agonistů (viz. Galligan a kol., J. Pharm. Exp. Ther., 1984, 229, 641).
V patentech Spojených států amerických č. 5 223 507 a 5 225 417 (G.D. Searle & Co.) se popisují bicyklickokondenzované morfinoidní sloučeniny, o kterých se zde uvádí, že představují delta opioidní agonisty, které mají terapeutický účinek jako analgetická činidla.
Ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce VO 94/07896 (Toray Ind. Inc.) se uvádí indol-kondenzované morfinoidní sloučeniny vhodné jako imunosupresíva, antialergická činidla a protizánětová činidla.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu byla nyní zjištěna nová skupina substituovaných monoheterocyklicko-kondenzovaných morfinoidních derivátů, které jsou účinnými a selektivními delta opioidními agonisty a antagonisty, které je možno z tohoto důvodu využít jako účinných terapeutických činidel, jako analgetik a imunosupresív k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu a odmítnutí kožního šrěpu, jako antialergických a protizánětových činidel, ochranných prostředků pro mozkové buňky, činidel pro léčení drogové a alkoholové závislosti, pro léčení gastritidy, diarey, kardiovaskulárních a respiračních onemocnění, kašle, duševních nemocí a epilepsie a obecně pro léčení takových patologických stavů, které jsou obvykle léčeny agonisty a antagonisty delta opioidních receptorů.
Podstatu předmětného vynálezu tvoří sloučeniny, solváty nebo soli obecného vzorce I :
(I) ve kterém :
znamená atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo furan-2- nebo 3-yl alkylovou skupinu skupinu nebo (CH2)mCOR skupinu, ve které m je 1 až 5 a R znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, O-alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkylarylovou skupinu, nebo
R^ znamená skupinu A-B, ve které A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a B znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, ve výhodném provedeni methoxyskupinu, halogen, nitroskupinu, skupinu NRgRp, SRg, ve kterých Rg a Rg, které mohou být stejné nebo různé, znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu COR-^, ve výhodném provedení acetylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, ve výhodném provedení methoxyskupinu, atom halogenu, skupinu SRg, ve výhodném provedení atom vodíku, nitroskupinu, skupinu NHR-^θ, NR10Rll’ NHCORio, NHSO2R10, ve kterých R^q a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve výhodném provedení methylovou skupinu,
R4 a Rj, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, ve výhodném provedení methoxyskupinu, nebo společně mohou tvořit oxyskupinu (-0-),
Rg znamená skupinu :
ve které R3 má stejný význam jako je uvedeno výše, přičemž mohou být na fenylovém kruhu přítomny až tři Rj skupiny, nebo Rg znamená skupinu C(Z)R-^2» ve které Z znamená atom kyslíku nebo síry,
R-£2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku nebo skupinu NR13R14, ve které R-^3 a R14, které mohou být stejné nebo rozdílné znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo případně substituovaný heterocyklický kruh nebo mohou tvořit společně alkylový kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který může být přerušen atomem kyslíku nebo atomem dusíku,
Ry znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 18 atomů uhlíku nebo skupinu :
ve které má stejný význam jako bylo uvedeno výše, n je 0 nebo 1, v případě, že n = 0, potom X a Y znamenají nezávisle skupinu NH, atom kyslíku a atom siry nebo skupinu CH nebo Rg- nebo Ry-substituovaný uhlíkový atom, a v případě, že n = 1, potom X a Y znamenají oba dusík, nebo dusík a CH nebo Rg- nebo Ry-substituovaný uhli kový at om.
V případě, že R^ znamená arylovou skupinu, potom se jedná ve výhodném provedení podle vynálezu o fenylovou skupinu a v případě, že je touto skupinou aralkylová skupina, potom se ve výhodném provedení podle vynálezu jedná o fenyl-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části.
Jako příklad R^ je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, allylovou skupinu a cyklopropyImethylovou skupinu.
Jako příklad R2 je možno uvést atom vodíku a hydroxyskupinu.
Jako příklad je možno uvést atom vodíku, hydroxyskupinu a methoxyskupinu.
Jako příklad R4 a Rg je možno uvést atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo společně tvoří například oxyskupinu.
Jako příklad Rg je možno uvést skupinu COO-iPr,
C0NEt2, CONH-i-Pr, CON(i-Pr)2, CONHCH2Ph, CON(-CH2-)4, CON(-C2H4OC2H4-), CON(i-Bu)2 a CONH(CH2)3NEt2.
Jako příklad R? je možno uvést methylovou skupinu.
Do skupiny výhodných sloučenin obecného vzorce I patří sloučeniny, ve kterých n = 0, X znamená skupinu NH a Y znamená skupinu CH nebo Rg-substituovaný nebo
R2-substituovaný uhlíkový atom, přičemž Rg znamená skupinu -C(Z)- R12, ve které R12 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku nebo skupinu NR13R14, ve které R12 a R14 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše a Z znamená atom kyslíku, a R7 znamená methylovou skupinu.
Zejména výhodné jsou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Rg znamená skupinu CONEt2 a CON(i-Pr)2.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli nebo solváty jsou ve výhodném provedení ve farmaceuticky přijatelné nebo v podstatě čisté formě. Tímto termínem farmaceuticky přijatelná forma se míní, mezi jiným, farmaceuticky přijatelné hladina čistoty, přičemž se neberou v úvahu běžná farmaceutická aditiva, jako jsou například ředidla a nosičové látky, a nezahrnující žádné látky považované za toxické při normální dávkové hladině.
V podstatě čistou formou se míní látka obsahuj ící obecně přinejmenším 50 % sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo její soli nebo solvát (s výjimkou běžných farmaceutických aditiv), ve výhodném provedení 75 %, ještě výhodněji 90 % a nejvýhodněji přinejmenším 95 % sloučeniny obecného vzorce I její soli nebo solvátu.
Jednou z výhodných farmaceuticky přijatelných forem je krystalická forma, včetně této formy ve farmaceutickém prostředku. V případě solí a solvátů musí být další iontové části a části rozpouštědel rovněž netoxické.
Jako příklad farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvést adiční soli s kyselinami, jako jsou například běžné farmaceutické kyseliny, například kyselina maleinová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina askorbová a kyselina methansulfonová.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve více stereoisomerních formách, přičemž do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny tyto formy stejně jako jejich směsi, včetně racemátů.
Sloučeniny obecného vzorce I a soli a solváty odvozené od těchto sloučenin je možno připravit postupy ilustrovanými v následujících reakčních schématech, nebo je možno použít modifikaci těchto postupů, přičemž se použijí snadno dostupní výchozí materiály, reakční činidla a běžně používané syntetické postupy. V případech, kdy se požaduje konkrétní enantiomer sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, potom je možno jej synteticky připravit z výchozího požadovaného enantiomerů výchozí sloučeniny a provedením příslušných reakcí tak, aby nedošlo k racemizačnímu procesu nebo je možno tuto sloučeninu připravit chirální syntézou nebo obdobnou metodou za pomoci pomocných chirálních skupin, přičemž se výsledná diastereomerní směs oddělí a pomocná skupina se odštěpí a získá se čistý požadovaný enantiomer. V alternativním provedení, v případě, kdy molekula obsahuje bazickou funkční skupinu, jako je například aminoskupina, nebo acidickou funkční skupinu, jako je například karboxyskupina, se diastereomerní soli připraví za pomoci vhodné opticky aktivní kyseliny nebo báze, přičemž následuje rozštěpení diastereomernich solí frakční destilací a následně se oddělí čisté enantiomery.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu , ve kterých n = 0, X = NH a Y znamená Ry-substituovaný uhlíkový atom, mohou být získány z výchozích ketonů obecného vzorce II a hydrazonů obecného vzorce III, v přítomnosti Zn a CH^COONa v CH^COOH jako rozpouštědle (viz. Khimiya Geterot. Soed. 1972, 342), jak je to ilustrováno v následujícím reakčním schématu 1.
Schéma 1
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu , ve kterých η = 0 , X = NH a Y znamená Rg-substituovaný uhlíkový atom, mohou být získány cyklizaci halogen-ketonů obecného vzorce IV za použití ketonů obecného vzorce V v přítomnosti NH^OH (viz. Can. J. Chem., 1970, 48, 1689), jak je to ilustrováno v následujícím reakčním schématu 2.
Schéma 2
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých η = 0, X = 0 a Y znamená R<y-substituovaný uhlíkový atom, mohou být získány cyklizací ketonů obecného vzorce II za použití α-halogenketonů (ve výhodném provedení a-chlorketonů) obecného vzorce VI v přítomnosti bazické látky (viz. J. Org. Chem., 1984, 49, 2317), jak je to ilustrováno v následujícím reakčním schématu 3.
Schéma 3
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých n = 0, X=0aY znamená Rg-substituovaný uhlíkový atom, mohou být získány cyklizací bromketonů obecného vzorce IV za použití ketonů obecného vzorce V, přičemž tato reakce se provádí v ethanolu a v přítomnosti bazické látky (ve výhodném provedení EtONa) (viz. J. Chem. Soc. Perkin I, 1972, 2372), jak je to ilustrováno v následujícím schématu 4.
Schéma 4
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých n = 0, X=SaY znamená Rj-substituovaný uhlíkový atom, mohou být získány z β-diketonů obecného vzorce VII (připravených Claisenovou reakcí, přičemž se vychází z ketonů obecného vzorce II a esterů obecného vzorce Rj-COOEt, viz. J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 1510) a merkapto-derivátů obecného vzorce VIII, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové HC1 (viz. DE 1 088 507; C.A., 1962, 56, 456) což je ilustrováno v následujícím schématu 5.
Schéma 5
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých n = 0, Y=SaX znamená Rg-substituovaný uhlíkový atom, mohou být získány reakcí α-merkaptoketonů obecného vzorce IX (které je možno připravit z výchozích bromketonů obecného vzorce IV a H2S/KOH, viz. J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4175) s alkinovým derivátem obecného vzorce X, přičemž se tato reakce provede v rozpouštědle, jako je například DMSO, v přítomnosti bazické látky, jako je například t-BuOK (viz Chem. Ber., 1964, 97, 2109), a tento reakční postup je ilustrován v následujícím reakčním schématu 6.
Schéma 6 (IV)
s
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých η = 0, X a Y oba znamenají atom dusíku, mohou být získány z hydroxyimino derivátů obecného vzorce XV a Rg-R-y-substituovaných imidazoylchloridů obecného vzorce XVI v bazickém médiu, přičemž potom se následně provede zpracování získaných meziproduktů s H+ v toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem (viz. J. Org. Chem. 1993, 58, 7092), přičemž tento postup je ilustrován v následujícím reakčním schématu 7.
Schéma 7
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých n = 1, X = N a Y = CH, mohou být získány reakci α-hydroxymethylenketonů obecného vzorce XI (které je možno připravit z ketonů obecného vzorce II kondenzací s HCOOEt v přítomnosti bazické látky, viz. Org. Synth. Coli., 1963, 4, 536) s enaminy obecného vzorce XII (viz. J. Ind. Chem. Soc., 1953, 12, 289), jak je to ilustrováno v následujícím reakčním schématu 8.
Schéma 8
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých n=l, X=Y=N, mohou být získány z výchozího a-hydroxyiminoketonu obecného vzorce XIII (které je možno připravit z ketonů obecného vzorce II a za použití kombinace i-amylnitril/t-BuOK, jak je to popsáno v publikaci : J. Med. Chem., 1991, 34, 1715), který se uvede do reakce s ethandiaminem obecného vzorce XIV, přičemž potom se provede aromatizace tohoto meziproduktu v bazickém médiu (viz. Chem. Ber., 1967, 100, 555), jak je to ilustrováno v následujícím reakčním schématu 9.
Schéma 9
(XIII)
(XIV)
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli reakcí se vhodnou organickou nebo minerální kyselinou.
Solváty sloučenin obecného vzorce I je možno připravit krystalizací nebo rekrystalizací ze vhodného rozpouštědla. Například hydráty je možno získat krystalizací nebo rekrystalizací z vodných roztoků nebo z roztoků v organických rozpouštědlech obsahujících vodu.
Rovněž soli a solváty sloučenin obecného vzorce I, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být využity jako meziprodukty pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Vzhledem k výše uvedenému náleží do rozsahu předmětného vynálezu rovněž uvedené soli a solváty těchto sloučenin.
Všeobecně je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I působí jako selektivní delta receptorové ligandy, přičemž tyto sloučeniny je možno použít jako analgetika, imunosupresíva k zabránění odmítnutí transplantovaného orgánu a kožního štěpu, jako antialergických a protizánětových látek, látek chránících mozkové buňky, činidel pro léčení drogové a alkoholové závislosti, látek ke snížení žaludeční sekrece, pro léčení diarey, kardiovaskulárních a respiračních onemocnění, kašle a respiračních depresí, mentálních onemocnění, epileptického záchvatu a jiných dalších neurologických poruch (celkově v tomto textu označovaných jako Stavy). Zejména je třeba poznamenat, že účinnost sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I jako delta agonistů ve standardních testech naznačuje, že tyto látky představují účinné látky, kterých je možno terapeuticky využít jako analgetických činidel pro zmírňování nebo odstraňování bolestí.
Vzhledem k výše uvedenému náleží do rozsahu předmětného vynálezu použití výše uvedených sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů odvozených od těchto sloučenin jako účinných terapeutických látek.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty odvozené od těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití výše uvedených sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů odvozených od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení výše uvedených Stavů.
Tyto léčiva nebo prostředky podle uvedeného vynálezu je možno připravit smícháním sloučeniny podle předmětného vynálezu se vhodnou nosičovou látkou. Tyto léčiva nebo prostředky mohou obsahovat ředidlo, pojivovou látku, plnivo, dezintegrační činidlo, aromatizační činidlo (příchuť), barvivo, mazivo nebo konzervační přísadu, které jsou použity obvyklým způsobem.
Tyto běžně používané přísady je možno použít stejným způsobem jako se připravují běžné prostředky obsahující běžně používaná činidla pro léčení výše uvedených Stavů.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou farmaceutické prostředky podle vynálezu v jednotkové dávkové formě a ve formě přizpůsobené k použití v humánní medicíně nebo ve veterinářství. Například mohou být tyto prostředky v balené formě vybavené natištěnou instrukcí jak použít těchto činidel k léčení výše uvedených Stavů.
Vhodné dávkové rozmezí sloučenin podle předmětného vynálezu závisí na konkrétních použitých sloučeninách a na stavu pacienta. Rovněž toto dávkové množství závisí, kromě jiného, na vzájemném vztahu účinnosti a absorbční schopnosti a frekvenci a způsobu podávání.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo prostředky obsahující tyto sloučeniny mohou být formulovány pro podávání libovolným způsobem, přičemž ve výhodném provedení se formulují do jednotkové dávkové formy nebo do formy, která může být lidskému jedinci jako pacientovi podána jako jednotková dávka. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je tento prostředek ve formě vhodné pro perorální, rektální, topické, parenterální, intravenózní nebo intramuskulární podáváni. Tyto přípravky se připraví tak, aby byly ve formě s pomalým uvolňováním účinné složky.
Tyto prostředky mohou být například ve formě tablet, kapslí, pastilek, náplní pro lékovky, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků nebo kapalných přípravků, například ve formě roztoků nebo suspenzí nebo mohou být ve formě čípků.
Tyto prostředky, které jsou například ve formě vhodné pro perorální podávání, mohou obsahovat běžně používané pomocné látky, jako jsou například pojivová činidla, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva, jako je například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, dále maziva pro tablety, jako je například stearát hořečnatý, dezintegrační činidla, jako je například škrob, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl glykolátu škrobu nebo mikrokrystalická celulóza, nebo běžně farmaceuticky přijatelná upravovači činidla, jako je například laurylsulfát sodný.
Pevné prostředky je možno připravit běžnými metodami zahrnuj ícími smíchávání, tabletování nebo podobné j iné postupy, při použití velkých množství plniv je možno použít opakovaných směšovacích operací k distribuování účinné látky v těchto prostředcích. V případě, že jsou tyto prostředky ve formě tablet, prášků nebo pastilek, je možno použít libovolné vhodné nosičové látky pro formulování pevných farmaceutických prostředků, jako je například stearát hořečnatý, škrob, glukóza, laktoza, sacharóza, rýžová mouka a křída. Tablety mohou být opatřeny povlakem, což je možno provést běžnými metodami známými z obvyklé farmaceutické praxe, zejména je možno je opatřit enterosolventními povlaky. Tyto prostředky mohou být rovněž ve formě poživatelných kapslí, například ve formě želatinových kapslí obsahujících sloučeninu podle vynálezu, popřípadě společně s nosičovou látkou nebo s jinými excipienty.
Prostředky pro perorální podávání, jako jsou například kapaliny, mohou být ve formě například emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být ve formě ve formě suchého produktu pro rekonstituování vodou nebo s jiným vhodným vehikulem před samotným použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžně používané aditivum, jako jsou například suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylceluloza, želatina, hydroxyethylceluloza, karboxymethylceluloza, gel stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky, dále emulgační činidla, jako je například lecithin, monooleát sorbitanu, nebo akácie, vodné nebo nevodné vehikulum, mezi které je možno zahrnout jedné oleje, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou například estery glycerolu, nebo propylenglykol nebo ethylalkohol, glycerol, voda nebo normální slaný roztok, dále konzervační přísady, jako je například methylester nebo propylester p-hydroxybenzoové kyseliny nebo kyseliny sorbové, a popřípadě rovněž aromatizační nebo barvící činidla.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž podávány ne-orálním způsobem. Za použití běžných rutinních farmaceutických metod mohou být prostředky podle předmětného vynálezu formulovány například pro rektální podávání nebo jako čípky. Tyto látky je možno rovněž formulovat tak, aby je bylo možno podávat ve formě injekcí ve formě vodného nebo nevodného roztoku, suspenze nebo emulze ve farmaceuticky přijatelné kapalině, jako je například pyrogeny neobsahující voda nebo parenterálně přijatelný olej nebo směs kapalin. Tato kapalina může obsahovat bakteriostatická činidla, antioxidanty nebo jiné konzervační přísady, pufry nebo rozpuštěné látky k přípravě roztoku isotonického s krví, dále zahušfovací činidla, suspendační činidla nebo jiná farmaceuticky přijatelná aditiva. Tyto formy jsou připraveny jako jednotkové dávkové formy, jako jsou například ampule nebo injekční jednotky pro jednorázové použití nebo jako vícenásobné dávkovači formy, jako jsou například láhve, ze kterých se odebírají jednotlivé vhodné dávky, nebo pevná forma nebo koncentrát, které je možno využít k přípravě formulací pro injekce.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno rovněž podávat inhalováním, aplikací do nosu nebo perorálním způsobem. Tyto aplikace je možno provést pomocí sprejů obsahuj ících sloučeninu podle předmětného vynálezu ve vhodné nosičové látce, případně v suspendované formě, například v uhlovodíkovém prostředku jako nosném médiu.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu obsahují sprejové prostředky mikronizované částice sloučeniny podle předmětného vynálezu v kombinaci s povrchově aktivní látkou, rozpouštědlem nebo dispergačním činidlem k zabránění sedimentace suspendovaných částic. Ve výhodném provedení podle vynálezu je velikost částic této sloučeniny v rozmezí od asi 2 do asi 10 mikrometrů.
Další způsob podávání sloučenin podle vynálezu je transdermální aplikace za použití formulací v náplastích na kůži. Ve výhodném provedení tyto formulace obsahují sloučeninu podle předmětného vynálezu dispergovanou v adhezivu senzitivním na tlak, které přilne ke kůži, čímž se umožní difundování sloučeniny podle vynálezu z uvedeného adheziva do kůže a tímto způsobem dojde k aplikaci do těla pacienta. K dosažení konstantní rychlosti perkutánního absorbování je možno použít adheziv senzitivních na tlak, známých z dosavadního stavu techniky jako přírodní kaučuky nebo silikony.
Jak již bylo uvedeno výše, účinná dávka sloučeniny podle vynálezu závisí na konkrétní použité sloučenině, na stavu pacienta a na frekvenci a metodě podáváni. Jednotková dávková forma obecně obsahuje 20 miligramů až 1000 miligramů účinné látky, ve výhodném provedení 30 až 500 miligramů účinné látky, konkrétně 50 miligramů, 100 miligramů, 150 miligramů, 200 miligramů, 250 miligramů, 300 miligramů, 350 miligramů, 400 miligramů, 450 miligramů nebo 500 miligramů účinné látky. Tento prostředek může být aplikován jednou nebo vícekrát za den, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát za den, přičemž celková denní dávka pro dospělého pacienta o hmotnosti 70 kilogramů je obvykle v rozmezí od 100 do 3000 miligramů. V alternativním provedení tato jednotková dávková forma obsahuje 2 až 20 miligramů účinné látky, přičemž tato dávka je podávána v případě potřeby několikrát aby bylo dosaženo výše uvedené denní dávky.
Při aplikování sloučenin podle předmětného vynálezu se neočekávají žádné nežádoucí toxikologické účinky jestliže se tato aplikace provádí tak jak bylo uvedeno podle předmětného vynálezu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží způsob léčení a/nebo profylaxe výše uvedených Stavů u savců, zejména u lidí, spočívající v tom, že se savci potřebujícímu toto léčení a/nebo profylaxi podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny.
Účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu jako selektivních delta ligandů se stanoví pomocí testu na radioligandové vazby, což je popsáno v dalším textu.
Nejdříve byly připraveny membrány z myších mozků, přičemž bylo použito běžného postupu podle Kosterlitze (viz. Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 939). Vazby na preferenční delta ligandy [^H]-[D-Ala2,D-Leu^]-enkephalin (DADLE) byly vyhodnoceny při Kp koncentraci (1,3 nM) v přítomnosti 40 nM neoznačeného mu ligandu [D-Ala^, MePhe^, Gly-ol'5]enkephalin (DAMGO). Vazby mu ligandu [^H]-DAMGO (viz. Eur. J. Pharmacol., 1989, 166, 213) a kappa ligandu [^H]-U69593 (viz. Excerpta Medica, 1990, 211) byly provedeny při 0,5 nM Nespecifické vazby byly vyhodnoceny v přítomnosti naloxonu (10 μΜ) pro všechny tritiové ligandy. Hodnoty týkající se vazeb byly vyjádřeny jako procentuální inhibice podle následuj ící rovnice :
f(x) = 100 . x/(ic50 + X) ve kterém X znamená hodnoty studené koncentrace léčiva. Získané hodnoty IC^q byly použity k vyhodnocení inhibiční konstanty (K^) podle Cheng a Prusoffova vztahu (viz. Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099).
Hodnoty týkající se delta agonistové/antagonistové účinnosti sloučenin podle předmětného vynálezu byly stanoveny bio-testem myších chámovodů (MVD) při použití postupu, který je popsán dále.
Vasa defentia byly získány od CD-I myší, přičemž byly suspendovány v Mg -prostém Krebsově pufru při teplotě 37 °C. Tyto tkáně byly elektricky stimulovány pomocí pulzních trainů, které měly následující parametry : doba trvání trainu 50 ms, trvání stimulace 2 ms, frekvence stimulu 50 Hz, maximální napětí 60-70 V, frekvence trainu 0,1 Hz. Křivky odpovídající daným koncentračním odezvám pro každou sloučeninu byly zkonstruovány postupně se zvyšující se koncentrací. Lineární regresní analýza a hodnoty koncentrací IC^q byly vyhodnoceny metodou podle Tallarida a Murraye (viz. Manual of Pharmacological Calculations,
Springer Verlag, NY, 1981) .
Nejúčinnější uvedené sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazovaly afinity pro delta receptor v rozmezí od 0,5 do 200 nM při hodnotách delta selektivity v rozmezí od 20 do 1500 násobku v porovnání s jinými opiodními typy receptorů. Tyto sloučeniny se projevovaly rovněž jako účinné delta agonisty nebo antagonisty v MVD přípravcích.
Selektivní delta agonisty (antagonizované selektivním delta agonistem, naltrindolem) vykazovaly hodnoty IC^q v rozsahu od 1 do 500 nM. Například je možno uvést, že sloučenina podle příkladu 7 vykazovala hodnotu Ki delta = 1,59 nM,
Ki mu/Ki delta = 218 a Ki kappa/Ki delta = 2259. V MVD tato sloučenina vykazovala hodnotu IC^q = 25 nM selektivně antagonizovanou 30 nM NTI (10-ti násobný posun křivky závislé na dávce).
Myší abdominálni konstrikce (MAC) (viz. Proč. Soc.
Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729), myší ocasové stahy (MTF) (viz. J. Pharm. Exp. Ther., 1941, 72, 74) a myší ocasové stahy v teplé vodě (MTF-W) (viz. Life Sci., 1986, 39, 1795) byly přizpůsobeny tak, aby mohla být vyhodnocena antinociceptivní účinnost sloučeniny podle předmětného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech jsou blíže popsány heterocyklicko-kondenzované morfinoidní deriváty podle předmětného vynálezu, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
V příkladech 1 až 4 jsou ilustrovány postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu.
V následující chemické tabulce jsou přehledně uvedeny charakteristiky sloučenin podle příkladů 1 až 19, přičemž sloučeniny podle příkladů 5 až 19 byly připraveny stejným způsobem jako sloučeniny podle příkladů 1 až 3, přičemž se vycházelo z odpovídajících známých ketonů obecného vzorce II a odpovídaj ících známých hydrazonů obecného vzorce III.
Příklad 1
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8a£,12bp)]-ll-diethylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8 a(9H)-diolu.
Podle tohoto postupu bylo 0,9 gramu (což odpovídá 2,7 mmol) oxymorfonhydrochloridu a 2,09 gramu (8,1 mmol) N,N-diethyl-2-fenylhydrazono-3-oxobutyramidu rozpuštěno ve směsi 15 mililitrů ledové kyseliny octové a 0,64 gramu (8,1 mmol) CH^COONa. Tento roztok byl potom zahřát na teplotu 60 “C, načež bylo pod atmosférou dusíku přidáno 1,06 gramu (16,2 mmol) zinkového prášku,-což bylo provedeno po částech. Výsledná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Tato reakční směs byla potom nalita na led, přičemž hodnota pH byla upravena na 8 za pomoci 25 %-ního roztoku hydroxidu amonného a potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem AcOÉt. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným Na£S04, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Výsledný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (AcOEt/MeOH/koncentrováný hydroxid amonný NH4OH v poměru 80 : 20 : 0,5), potom byl rozpuštěn v MeOH a tento roztok byl potom okyselen na kyselou hodnotu pH za pomoci kyseliny chlorovodíkové a diethyletheru HCl/Et2O. Získaná sraženina byla odfiltrována a rekrystalována dvakrát z ethanolu EtOH, přičemž tímto postupem bylo získáno 0,38 gramu požadované titulní sloučeniny.
Příklad 2
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12b£)]-ll-diethylaminokarbonyl-10-methyl-7-(2-propenyl)-5,6,7,8,12,12bhexahydro-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a-(9H)-diolu.
Podle tohoto postupu byly 1,0 gram (což představuje 2,75 mmol) hydrochloridu naloxonu, 2,15 gramu (8,25 mmol) di-N,N-diethyl-2-fenylhydrazono-3-oxobutyramidu, 0,68 gramu (8,25 mmol) CH-jCOONa, 1,06 gramu (16,2 mmol) zinkového prášku a 15 mililitrů ledové kyseliny octové zpracovány stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 1. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (ethylacetát AcOEt/methanol MeOH/koncentrováný hydroxid amonný NH4OH v poměru 80 : 20 : 0,5), potom byl tento podíl rozpuštěn v MeOH a získaný roztok byl okyselen na kyselou hodnotu pH za pomoci kyseliny chlorovodíkové a diethyletheru HCl/Et2O. Získaná sraženina byla zfiltrována a rekrystalována dvakrát z ethanolu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 0,95 gramu požadované titulní sloučeniny.
Příklad 3
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8aP,12όβ)]-7-cyklopropylmethylll-diethylaminokarbonyl-10-methyl-5,6,7,8,12,12bhexahydro-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a-(9H)-diolu.
Podle tohoto postupu bylo 0,5 gramu (což představuje
1,33 mmol) hydrochloridu naltrexonu, 1,04 gramu (4 mmol) di-N,N-diethyl-2-fenylhydrazono-3-oxobutyramidu, 0,33 gramu (4 mmol) CH^COONa, 0,783 gramu (12 mmol) zinkového prášku a 15 mililitrů ledové kyseliny octové zpracováno stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 1. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (ethylacetát AcOEt/methanol MeOH/koncentrováný hydroxid amonný NH^OH v poměru 80 : 20 : 0,5), potom byl tento podíl rozpuštěn v MeOH a získaný roztok byl okyselen na kyselou hodnotu pH za pomoci kyseliny chlorovodíkové a diethyletheru HCl/Et2O. Získaná sraženina byla zfiltrována a rekrystalována z methanolu MeOH, přičemž bylo připraveno 0,15 gramu požadované titulní sloučeniny.
Příklad 4
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12bp)]-ll-diethylaminokarbonyl-10-methyl-7-propyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin1,8a-(9H)-diolu.
Podle tohoto provedení bylo 0,57 gramu (což je 1,2 mmol) hydrochloridu [8R-(4bS*,8α,8a£,12όβ)]-11diethylaminokarbonyl-10-methyl-7-(2-propenyl)5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]29 pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a-(9H)-diolu rozpuštěno ve 120 mililitrech absolutního ethanolu EtOH a tento podíl byl potom hydrogenován za pomoci Pd/C 10 % při tlaku 207 kPa po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Tento zbytek byl potom rozpuštěn ve směsi methanolu a ethanolu MeOH/EtOH v poměru 1:1a tento podíl byl potom okyselen na kyselou hodnotu pH za pomoci kyseliny chlorovodíkové a diethyletheru HCl/Et2O· Získaná sraženina byla odfiltrována a rekrystalována z ethanolu EtOH, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 0,28 gramu titulní sloučeniny.
Chemická tabulka
Příklad 1
Hydrochlorid [8R- (4bS* , 8α,8ap,12bp)]-11-diethylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a(9H)-diolu
Příklad 1 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -333,8
Teplota tání : 303 °C (za rozkladu) m/z ; 437 (M+); El
NMR (DMSO) :
11,20 (s, IH), 9,16 (s, IH) 9,15 (s, br, IH)
6,60 (ABq, 2H), 6,12 (s, br, IH) 5,40 (s, IH) ,
3,69 (d, br, IH) 3,47 - 3,30 (m, 5H) ♦
3,18 - 3,02 (m, 2H) , 2,86 (s, br, 3H)
2,75 - 2,65 (m, IH), 2,55 - 2,45 (m, IH)
2,45 (d, IH), 2,23 (d, IH) > 1,82 (s, 3H) ,
1,70 (d, br) , 1,02 (t, 6H)
Chemická tabulka (pokračováni)
Příklad 2
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8a£,12όβ)]-11-diethylaminokarbonyl-10-methyl-7-(2-propenyl)-5,6,7,8,12,12bhexahydro-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a-(9H)-diolu
Příklad 2 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -311,7
Teplota tání : 281 °C (za rozkladu) m/z : 464 (M+); FAB
NMR (CDC13) :
9,15 (s br, IH); 6,67 (d, IH) ; 6,53 (d, IH);
5,90 - 5,76 (m, IH); 5,51 (s, IH) ; 5,26 - 5,15 (m, 2H)
3,62 - 3,51 (m, 2H); 3,45 - 3, 33 (m, 2H) ; 3,16 (d, IH);
3,14 (d, IH); 3,07 (m, IH) ; 2,73 (dd, IH);
2,59 (d, br, IH); 2,44 (d, IH) ; 2,31 (d, IH);
2,28 (m, IH); 1,90 (s, 3H) ; 1,72 (m,lH);
1,11 (t, 6H).
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 3
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12bp)]-7-cyklopropyImethy 1ll-diethylaminokarbonyl-10-methyl-5,6,7,8,12,12bhexahydro-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a-(9H)-diolu
Příklad 3 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -358,1
Teplota tání : 298 °C (za rozkladu) m/z : 478 (MH+); FAB
NMR (DMSO) :
11,15 (s, IH; 9,12 (s br, IH); 8,90 (s, IH);
6,61 (d, IH); 6,53 (d, IH) ; 6,23 (s br, IH) >
5,40 (s, IH); 4,03 (d, IH) ; 3,50 - 3,30 (m, 5H) ;
3,18 (dd, IH); 3,08 (d br, IH); 2,93 (m, IH);
2,75 - 2,57 (m, IH)) ; 2,58 (d, IH); 2,57 (m, 2H) ;
2,22 (d, IH); 1,80 (s, 3H) ; 1,62 (br, IH);
1,07 (d br,IH); 1,06 (m, IH) ; 0,78 - 0,35 (m, 4H) .
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 4
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12bβ)]-11-diethylaminokarbonyl-10-methyl-7-propyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin1,8a-(9H)-diolu.
- 37 Příklad 4 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -365,1
Teplota tání ; 306 - 307 °C m/z : 466 (M+); FAB
NMR (CDC13) :
9,28 (s br, IH); 6,75 (d, IH) ; 6,61 (d, IH);
5,60 (s, IH); 3,74 - 3 ,62 (m, 2H) ; 3,54 - 3,44 (m,
3,24 (d, IH) ; 3,13 (d, IH) 2,85 (dd, IH);
2,67 (m, IH) ; 2,56 (m, 2H) ; 2,55 (d, IH);
2,41 (d, IH) ; 2,40 (m, 2H) ; 1,99 (s, 3H);
1,82 (m, IH); 1,69 - 1 ,57 (m, 2H) ; 1,20 (X, 6H);
1,04 (x, 3H) .
2H) ;
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 5
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8aB,12bp)]-11-diisopropy1aminokarbonyl-7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin1,8a-(9H)-diolu
Příklad 5 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -354,3
Teplota táni : 294 °C (za rozkladu)
m/z : 466 (MH)+; TSP
NMR (DMSO) :
11,0, 8 (s, IH); 9,16 (s, IH) ; 9,15 (s br, IH)
6,66 (d, IH); 6,58 (d, IH) ; 6,07 (s br, IH)
5,41 (s, IH); 3,78 - 3,62 (m, 3H); 3,39 (d, IH)
3,11 (dd, IH); 3,06 (m, IH) ; .2,84 (s br , 3H)
2,74 - 2,62 (m, IH); 2,50 (m, IH) ; 2,47 (d, IH)
2,22 (d, IH); 1,79 (s, 3H) ; 1,70 (dd , IH );
1,25 (d, 12H).
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 6
Hydrochlorid [8R-(4bS*, 8α,8ap,12bp)]-11-benzylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolof 2,3-g]isochinolin1,8a-(9H)-diolu
R1 R2 R3 R4 ’ R5
IK 1 1 .X./7 O’
1 1 >
R6
R-
Příklad 6 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -466,3
Teplota tání : > 300 °C m/z : 472 (MH)+; FAB
NMR (DMSO)
11,50 (s, 1H); 9,21 (s, 1H); 9,20 (s br, 1H);
8,21 (ABX, 1H); 7,36 - 7,20 (m, 5H); 6,67 (d, 1H) ;
6,59 (d, 1H); 6,20 (s br,1H); 5,42 (s,lH);
4,42 (ABX, 2H); 3,73 (d, 1H); 3,40 (d, 1H);
3,14 (dd, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,85 (s br, 3H);
2,78 - 2,62 (m, 1H); 2,53 (d, 1H); 2,49 (m, H);
2,21 (d, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,73 (dd, 1H).
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 7
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12bp)]-ll-diethylaminokarbony1-7,10-dimethyl-1-methoxy-5,6,7,8,12,12bhexahydro-(9H)-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g] isochinolinu
Příklad 7 (pokračování) [α]β 2θ (C = 0.1 , MeOH) : -422,7
Teplota tání : 289 - 290 °C (za rozkladu) m/z : 436 (MH+); FAB
NMR (DMSO) :
11,50 (s br, IH) 9 11,20 (s, IH); 6,80 (d, IH) ;
6,70 (d, IH) 9 5,54 (s, IH) 3,95 (s br, IH);
3,72 (s, 3H) 9 3,40 - 3,25 (m, 4H); 3,25 (d, IH) ;
3,25 -3.10 (m. IH) ; 3,06 - 2,88 (m, 2H) ;
2,81 (s br, 3H) ; 2,80 - 2,62 (m, IH) ;
2,42 - 2,22 (m, 2H) ; 1,92 (dd, IH; 1,89 (s, 3H) ;
1,66 (dd, IH).
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 8
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8aP,12bp)] - 7 ,10-dimethyl-11pyrrolidinkarbonyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a(9H)diolu
R1 R2 R3 R4 ’ R5
R6
RMe OH OH -0-
Příklad 8 (pokračováni) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -463,2
Teplota tání : 290 °C (za rozkladu) m/z : 436 (M+); FAB
NMR (DMSO) :
11,10 (s, 1H); 9,11
6,55 (d, 1H); 5,40
3,42 (m, 4H); 3,30
2,80 (s br, 3H); 2,50
2,22 1,68 (d, 1H); (d br,lH). 1,88
(s, 2H) ; 6,65 (d. 1H)
(s, 1H) ; 3,62 (m, 1H)
(m, 1H) ; 3,15 - 3, ,00
(m, 2H) ; 2,45 (d, 1H)
(s, 3H) ; 1,81 (m, 4H)
, 2H) ;
Chemická, tabulka (pokračování)
Příklad 9
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8a,8aβ,12bp)]-ll-diethylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1(9H)-olu
Me H OH -0CONEt2 Me
N
H
Příklad 9 (pokračování) [α]β 2θ (C = 0,1 , MeOH) : -385,9
Teplota tání : 273 °C (za rozkladu) m/z : 422 (MH+); FAB
NMR (DMSO, báze) :
11,00 (s, , IH); 8,82 (s, IH) ; 6,53 (d, IH);
6,44 (d, IH) ; 5,38 (s, IH) ; 3,40 (m, IH);
3,20 (d, IH) ; 2,98 (d, IH) ; 2,50 - 2,22 (m,
2,29 (s, 3H) ; 2,19 (dd, IH) ; 1,90 (ddd, IH);
1,79 (s, 3H) ; 1,68 (m, 2H) .
Chemická “tabulka (pokračování)
Příklad 10
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8a,8a£,12bB)]-7,10-dimerhyl11-morfolinkarbonyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a(9H)diolu
Me OH OH -O-
Příklad 10 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -352,2
Teplota tání : 270 - 280 °C (za rozkladu) m/z : 451 (M+); El
NMR (DMSO) :
11,30 (s , IH); 9,20 (s, IH) ; 9,16 (s br, IH)
6,62 (d, IH) 6,58 (d, IH) ; 6,19 (s, IH);
5,40 (s, IH) 3,70 (d, IH) ; 3,58 (m, 4H);
3,48 (m, 4H) 3,40 (d,l H) ; 3,12 (dd, IH);
3,08 (m, IH) 2,85 (d, 3H) ; 2,75 - 2,62 (m,
2,50 (m, IH) 2,48 (d, IH) ; 2,23 (d, IH);
1,86 (s, 3H) 1,71 (dd, IH).
IH) ;
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 11 [10R,4bS-(4bp,9a£)]-7-diisopropylamínokařbonyl-8„14dimethyl-4-hydroxy-3-methoxy-4b,5,9,9a,10,11-hexahydro(6H)-[2,3-h]pyrrolo[10,4b]iminoethanfenanthren (’) /
R| R2 R3 R4 R3
R6
Příklad 11 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -121,1
Teplota tání : 214 - 216 °C m/z : 465 (M+); El
NMR (DMSO) :
10,20 (s, IH) ; 8,05 (s, IH); 6,66 (d, IH)
6,51 (d, IH) ; 4,68 (d, IH); 3,75 (m, 2H)
3,69 (s, 3H) ; 2,91 (m, IH); 2,82 (m, 2H)
2,40 - 2, 20 (m, 3H); 2,25 (s, 3H) ; 2,08 (dd, IH
1,95 (m, 2H) ; 1,82 (d, IH); 1,74 (s, 3H)
1,65 (ddd . IH); 1,25 (d, 12H) .
Chemická Tabulka (pokračování)
Příklad 12
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12b£)]-11-diisopropylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-l-methoxy-5,6,7,8,12,12bhexahydro-(9H)-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolinu
Přiklad 12 (pokračování)
t«]D 20 (C = 0,1 , M eOH) :
Tepl ota tání : 291 °C (za
m/z : 463 (M+); El
NMR (DMSO) :
11,1 0 (s, 2H); 6,80
5,55 (s, 1H); 3,97
3,67 (m, 2H); 3,25
3,07 - 2,92 (m, 2H) ; 2,85
2,40 - 2,20 (m, 2H) ; 1,95
1,68 (dd, 1H); 1,24
-378,1
rozkladu)
(d, 1H); 6,70 (d.lH);
(d, 1H); 3,70 (s, 3H)
(d, 1H); 3,22 (m, 1H)
(d, 3H); 2,29 - 2,12
(dd, 1H); 1,77 (s, 3H)
(d, 12H).
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 13
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8aP,12bβ)]-ll-diethylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-1-methoxy-5,6,7,8,12,12bhexahydro-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g] isochinolin-8a(9H)-olu
Příklad 13 (pokračování)
Í«]D 20 (C = 0, 1 , MeOH) : -358,8
Teplota tání : 204 °C (za rozkladu)
m/z : 451 (M+) ; El
NMR (DMSO) :
11,20 (s, IH); 9,22 (s br, IH); 6,83 (d, IH);
6,70 (d, IH); 6,20 (s, IH); 5,49 (s, IH);
3,76 (d, IH); 3,70 (s, 3H); 3,45 (d, IH);
3,37 (q, 4H); 3,29 (s, 3H); 3,18 (dd, IH)
3,10 (m, IH); 2,86 (d br, 3H); 2,75 - 2,61 (
2,55 (m, IH); 2,25 (d, IH); 2,22 (d, IH);
1,80 (s, 3H); 1,73 (d br, IH).
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 14 [10R,4bS-(4bp,9ap)]-7-diethylaminokarbonyl-8,14dimethyl-4-hydroxy-3-methoxy-4b,5,9,9a,10,11-hexahydro(6H)-[2,3-h]pyrrolo[10,4b]iminoethanfenanthren (’)
Příklad 14 (pokračování)
Í“]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : : -340,5
Teplota tání ; 234 - 235 “C
m/z : 437 (M+); El
NMR (CDC13) :
8,06 (s br, IH) ; 7,25 (s, IH); 6,60 (ABq, 2H);
5,95 (s, IH); 4,60 (d, IH); 3,79 (s, 3H);
3,56 (dq, 2H); 3,40 (dq, 2H); 3,05 (m, IH);
3,00 (d, IH); 2,88 (dd, IH); 2,52 - 2,32 (m,
2,41 (s, 3H); 2,25 - 2,09 (m, 3H); 1,95 (ddd, IH);
1,88 (s, 3H); 1,80 (ddd, IH); 1,12 (t, 6H).
3H) ;
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 15
Dihydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8a3,12bp)]-11-(3-diethylaminopropyl)aminokarbonyl-7,10-dimethyl-l-methoxy5,6,7,8,12,12b-hexahydro-(9H)-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolinu
Příklad 15 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -381,4
Teplota tání : 269 - 271 °C m/z : 492 (M+); El
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 16 [8R-(4bS*,8α,8ap,12bp)]-ll-diethylaminokarbonyl-7,10dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-(9H)-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin (*)
Příklad 16 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -559,2
Teplota tání : 240 - 241 °C m/z : 405 (M+); El
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 17
Hydrochlorid (8R-(4bS*,8a,8ap,12bp)] - 7,10-dimethyl-lmethoxy-11-(2-methylpropyl)oxykarbonyl-5,6,7,8,12,12bhexahydro-(9H)-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolinu
Příklad 17 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -512,5
Teplota tání : 278 - 278 °C (za rozkladu) m/z : 436,1 (M+); El
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 18
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8a,8a£,12bp)]-11-diisobuxylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-l-methoxy-5,6,7,8,12,12bhexahydro-(9H)-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolinu (*)
Příklad 18 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -697,6
Teplota tání : 141 - 143 °C m/z : 491,0 (M+); El
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 19
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8a0,12bp)]-7,10-dimethyl-llisopropylaminokarbony1-1-methoxy-5,6,7,8,12,12bhexahydro- (9H) - 4,8-methanbenzofuro[3,2-e] pyrrolo[ 2,3-g]ísochinolinu
Příklad 19 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -475,2
Teplota tání : 257 C (za rozkladu) m/z : 421,1 (M+); El
7/ 68
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Sloučenina, nebo sůl této sloučeniny, obecného vzorce I :
•1l8d
JA131NÍS7 :Λ OHjAniS,\WQ'dd avy o
Z 6 Ί Έ ί
0150a fi K 9 Í 0 0 ve kterém :
R-£ znamená atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo furan-2- nebo 3-yl alkylovou skupinu skupinu nebo (CH2)mCOR skupinu, ve které m je 1 až 5 a R znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, O-alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkylarylovou skupinu, nebo znamená skupinu A-B, ve které A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a B znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogen, nitroskupinu, skupinu NRgRg, SRg, ve kterých Rg a Rg, které mohou být stejné nebo různé, znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu CORp kde R^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atom halogenu, skupinu SRg, nitroskupinu, skupinu NHR-^θ , NRpjRp, NHCOR-^θ, NHSC^Riq, ve kterých R10 a Ry, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo společně mohou tvořit oxyskupinu (-0-),
Rg znamená skupinu :
ve které Rg má stejný význam jako je uvedeno výše, přičemž mohou být na fenylovém kruhu přítomny až tři Rg skupiny, nebo Rg znamená skupinu C(Z)R-^2> ve které Z znamená atom kyslíku nebo síry,
R-^2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku nebo skupinu ^13^14» ve které Rp a R14, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo případně substituovaný heterocyklický kruh nebo mohou tvořit společně alkylový kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který může být přerušen atomem kyslíku nebo atomem dusíku,
R-y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 18 atomů uhlíku nebo skupinu :
// ve které má stejný význam jako bylo uvedeno výše, n je 0 nebo 1, v případě, že n = 0, potom X a Y znamenají nezávisle skupinu NH, atom kyslíku a atom síry nebo skupinu CH nebo Rg- nebo Ry-substituovaný uhlíkový atom, a v případě, že η = 1, potom X a Y znamenají oba dusík, nebo dusík a CH nebo Rg- nebo R7-substituovaný uhlíkový atom.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, allylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R2 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu.
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, ve které znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, ve které každý ze substituentů R4 a R$ znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo společně tvoří oxy-skupinu.
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, ve které Rg znamená COO-iPr, C0NEt2> CONH-i-Pr, C0N(i-Pr)2, CONHCH2Ph, C0N(-CH2-)4, CON(-C2H4OC2H4-), CON(i-Bu)2 nebo CONH(CH2)3NEt2.
7. Sloučenina podle nárokií 1, ve které η = 0, X znamená skupinu NH a Y je skupina CH nebo Rg- nebo Ry-substituovaný uhlíkový atom, ve kterém Rg znamená skupinu -C(Z)-R-^2» ve které R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu NR13R14, ve které R13 a R14 mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, a Z znamená atom kyslíku, a Ry znamená methylovou skupinu.
8. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující :
hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12b0)]-11-diethylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochínolin-1,8a(9H)-diolu, hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ηβ,12bp)] -11-diethylaminokarbonyl-10-methyl-7-(2-propenyl)-5,6,7,8,12,12b-
CZ9798A 1994-07-14 1995-07-07 Heterocyclic condensed morphinoid derivatives, pharmaceutical composition containing such compounds and application of said compounds CZ9897A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941463A IT1270612B (it) 1994-07-14 1994-07-14 Derivati eterociclo-condensatori di morfinoidi
PCT/EP1995/002694 WO1996002545A1 (en) 1994-07-14 1995-07-07 Heterocycle-condensed morphinoid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ9897A3 true CZ9897A3 (en) 1997-07-16

Family

ID=11369271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9798A CZ9897A3 (en) 1994-07-14 1995-07-07 Heterocyclic condensed morphinoid derivatives, pharmaceutical composition containing such compounds and application of said compounds

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5981540A (cs)
EP (1) EP0770081B1 (cs)
JP (1) JP3480936B2 (cs)
CN (1) CN1051086C (cs)
AT (1) ATE236169T1 (cs)
AU (1) AU686413B2 (cs)
BR (1) BR9508406A (cs)
CA (1) CA2194877A1 (cs)
CZ (1) CZ9897A3 (cs)
DE (1) DE69530205T2 (cs)
ES (1) ES2196069T3 (cs)
HU (1) HUT76812A (cs)
IT (1) IT1270612B (cs)
MX (1) MX9700373A (cs)
NO (1) NO315119B1 (cs)
NZ (1) NZ289858A (cs)
PL (1) PL182747B1 (cs)
WO (1) WO1996002545A1 (cs)
ZA (1) ZA955782B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
PL327943A1 (en) * 1996-01-10 1999-01-04 Smithkline Beecham Spa Condensed heterocyclic derivatives of morphonoide (ii)
US6103722A (en) * 1997-07-23 2000-08-15 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation Inc. Ischemic preconditioning
IT1312083B1 (it) * 1999-04-20 2002-04-04 Smithkline Beecham Spa Derivati morfinoidi, procedimento per la loro preparazione e loroimpiego terapeutico.
US7015326B1 (en) * 1999-08-13 2006-03-21 Southern Research Institute Pyridomorphinans, thienomorphinans and use thereof
JP4890710B2 (ja) * 1999-08-13 2012-03-07 サザン・リサーチ・インスティテュート ピリドモルフィナン類、チエノモルフィナン類及びそれらの使用
CA2380810C (en) 1999-08-13 2006-03-14 Southern Research Institute Pyridomorphinans and use thereof
GB0025056D0 (en) * 2000-10-12 2000-11-29 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
JP2007504150A (ja) * 2003-08-27 2007-03-01 サザン・リサーチ・インスティテュート ピリドモルヒナン（ｐｙｒｉｄｏｍｏｒｐｈｉｎａｎ）類及びピリダジノモルヒナン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｍｏｒｐｈｉｎａｎ）類、並びに、それらの使用
WO2013166271A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Southern Research Institute Heterocycle-fused morphinans, use thereof and preparation thereof
JP6173431B2 (ja) * 2013-03-08 2017-08-02 学校法人北里研究所 モルヒナン誘導体
WO2015192039A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223507A (en) * 1992-01-21 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Method of using opioid compounds as delta opioid selective agonist analgesics
US5225417A (en) * 1992-01-21 1993-07-06 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR9508406A (pt) 1997-12-23
CN1051086C (zh) 2000-04-05
ZA955782B (en) 1996-02-26
ATE236169T1 (de) 2003-04-15
NO970142L (no) 1997-03-12
PL182747B1 (pl) 2002-02-28
JP3480936B2 (ja) 2003-12-22
EP0770081A1 (en) 1997-05-02
EP0770081B1 (en) 2003-04-02
AU2982495A (en) 1996-02-16
NO315119B1 (no) 2003-07-14
WO1996002545A1 (en) 1996-02-01
PL318148A1 (en) 1997-05-12
NZ289858A (en) 1998-01-26
DE69530205T2 (de) 2004-02-05
CA2194877A1 (en) 1996-02-01
ITMI941463A0 (it) 1994-07-14
CN1161041A (zh) 1997-10-01
HUT76812A (en) 1997-11-28
IT1270612B (it) 1997-05-07
ES2196069T3 (es) 2003-12-16
ITMI941463A1 (it) 1996-01-14
NO970142D0 (no) 1997-01-13
DE69530205D1 (de) 2003-05-08
JPH10502657A (ja) 1998-03-10
AU686413B2 (en) 1998-02-05
US5981540A (en) 1999-11-09
HU9700073D0 (en) 1997-02-28
MX9700373A (es) 1998-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0880526B1 (en) Heterocycle-condensed morphinoid derivatives (ii)
EP0712402B1 (en) Hydroisoquinoline derivatives
CA1150253A (en) Dibenzoimidazoazepines, -oxazepines and -thiazepines and pharmaceutical compositions containing them
CZ9897A3 (en) Heterocyclic condensed morphinoid derivatives, pharmaceutical composition containing such compounds and application of said compounds
JPH0267282A (ja) 四環式ケトン
EP0743944A1 (en) Azacyclic derivatives
US4596809A (en) Substituted 1,8-naphthyridinones, useful as anti-allergic agents
US5968949A (en) Substituted hydroisoquinoline derivatives and their use as pharmaceuticals
PL180278B1 (pl) Nowe imidazopirydyno-azolidynony, sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
EP1171441B1 (en) Morphinoid compounds
CA2549147C (en) Tricyclic 1-((3-indol-3-yl)carbonyl) piperazine derivatives as cannabinoid cb1 receptor agonists
US20040067959A1 (en) Morphinoid derivatives as delta-opioid agonists and antagonists
ITMI941462A1 (it) Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi
US20040019070A1 (en) Pyrrole-condensed morphinoid derivatives
ITMI960029A1 (it) Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi
ITMI962291A1 (it) Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi
ITMI990815A1 (it) Derivati morfinoidi procedimento per la loro preparzione e loro impiego terapeutico
ITMI961861A1 (it) Derivati tetraciclici spiro-condensati
ITMI940202A1 (it) Derivati di idroisochinolina

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic