HUT76812A - Heterocycle-condensed morphinoid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

TrtfcT4-LMA2j>TrtfcT4-LMA2j>

SMITHKLINE BEECHAMjPAKMACfiUTICl( S.P.A., Baranzate, ITSMITHKLINE BEECHAMjPAKMACfiUTICl {S.P.A., Baranzate, IT

A bejelentés napja: 1995. 07. 07.Date of filing: 07/07/1995

Az elsőbbség napja: 1994. 07. 14. (MI94A001463 IT)Priority Day: 14/07/1994 (MI94A001463 IT)

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/02694 A nemzetközi közzététel száma: WO 96/02545International Application Number: PCT / EP95 / 02694 International Publication Number: WO 96/02545

KIVONATEXTRACT

A találmány czorinti (I) általános képletű vegyületekfeen ezek eJo . /1.1 t i t .1 , i ' I ί ei- K-^-e b kc.elf·The compounds of formula (I) of the present invention are those. /1.1 t i t .1, i 'I ί ei- K - ^ - e b kc.elf ·

Ax Ö_) ^A ΙΈαΙα kioS kei je I e. t Io€-h.Ax Ö_) ^A ΙΈαΙα kioS in the I e. t Io € -h.

Rj hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, alkenil-, aril·-, aralkil-, furil- vagy -(CH₂)_inCOR amelybenR 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, furyl or - (CH ₂ ) _in COR wherein

-ffi-—l·?—2~,—2~,—4 vagy 5-,—és—· —R-hidroxi-,—alkexi——a-1 keni 1-üxí--,—alkil-arü—cs&=--ffi--1-? -2, -2 ~, -4 or 5 -, - and - R -hydroxy, - alkoxy-a-1-sulfen-1-yl, - alkylaryl- & cs = -

*2 «pert-r* 2 «pert-r

A-B csoport^ -affie-lyben^-'Group AB in ^ -affie lley ^- '

-alkiléncsoport-7—és—’ *B- adott—esetben szubsz ti Liláit aril-—vagy—heteioa-rilc3oport;—hidrogénatom, hidroxi- vagy alkoxiesoprot, halogénatom, nitro-, -NRgRg vagy -SR₈ csoporty rmtielyben—-alkylene-7-and- '* B-optionally substituted aryl substituents Liláit ti - or-heteioa-rilc3oport; -hydrogen, hydroxy or alkoxiesoprot, halo, nitro, -SR ₈ or -NRgRg csoporty rmtielyben-

-Rg. és Rg hidrogénatom^—alkil-vagy—6OR₃ csoport;—• · ·· • · · · · • · · · • · · · · • »··Rg. and R ^ is hydrogen or alkyl, 6OR _3; - ·· · • • • · · · · · · · · · · · • • »··

R₃ hidrogénatom, hidroxi-, alkoxicsoport, halogénatom, -SRq, nitro-, -NHR₁₀, -NR₁₀Ri₁, -NHCOR₁₀, NHSO₂R₁₀ csoport;R _{3 is} hydrogen, hydroxy, alkoxy, halogen, -SRq, nitro, -NHR ₁₀ , -NR ₁₀ R ₁₁ , -NHCOR ₁₀ , NHSO ₂ R ₁₀ ;

>r> r

- R₁₀ é? hi drogén?tQm vagy n 1-k-i 4 i.^r.pnrf ;- R ₁₀ ? hi drogen? tQm or n 1-ki 4 i ^ r.pnrf;

R₄ és R₅ hidrogénatom, hidroxi-, alkoxicsoport, vagy R₄ és R₅ együtt oxicsoportot (-0-) képez;R ₄ and R _{5 are} hydrogen, hydroxy, alkoxy, or R ₄ and R ₅ together form oxy (-O-);

R₆ jelentéseR ₆ represents

-CT csoport^ ^3-jelentése a fontiekben meghatározott-?· vagy -C(Z)R₁₂ csoport^ amclybe-fr r-Z--oxigénatom vagy kónatom?—é-s—-ÍPj-j-aik-il—>—alkox-i—vagy—NRy^fj—c-s/por^—amelybenR₁₃ és R₁₄ hidrogénatom/ alkil-, cikloalkil-, cikloalkiV-alkil-, alkenil-, aril-, aralkily vagy adott esetben szubsztituált /heterociklusos csoport,-CT-group - ^ - 3 - has the meaning given in the fonts-? Or -C (Z) R ₁₂ - ?????????? - amclybe-fr - Z - oxygen or clone? alkoxy-or-NRy ^ n-cis -db / powder ^ wherein R ₁₃ and R _{14 are} hydrogen / alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-N-alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl or optionally substituted / heterocyclic,

R₁₃ és R₄₄ egy oxigén- vagy nitrogénatommal megszakított alkilgyűrűt képez;R ₁₃ and R ₄₄ form an alkyl or ring interrupted by oxygen or nitrogen;

R₇ hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport vagy csoporty amelyben Rj jelentése a fentiekbe 'itíeghaLAl'oZ'öLL,— n 0 vagy 1; és _R7 is hydrogen, alkyl, alkenyl, or wherein R is as hereinbefore csoporty 'itíeghaLAl'oZ'öLL, - n is 0 or 1; and

X és Y — ha n értéke 0 — iminocsoport, oxigén-, kénatom, metin-, CRg vagy CR₇ csoport, vagyX and Y when n is 0 - imino, oxygen, sulfur, methine, CR ₈ or CR ₇ , or

X és Y — ha n értéke 1 — egyaránt nitrogénatom, vagy nitrogénatom és metincsoport, vagy CRg vagy CR₇.X and Y, - when n = 1 - a nitrogen atom, or N and CH or CRg or CR _7th

A találmány szerinti vegyületek szelektív δ-opioid agonisták és antagonisták, amelyek fájdalomcsillapítóként és neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmazhatók.The compounds of the present invention are selective δ-opioid agonists and antagonists which are useful as analgesics and for the treatment of neurological disorders.

-αβ-*, -αβ- *

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNYPUBLICATION LITERATURE

ATHE

63.331/DE63 331 / DE

S.B.G. & K.S.B.G. & K.

Nemzetközi Szabadalmi IrodaInternational Patent Office

H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Phone: 34-24-950, Fax: 34-24-323

HETEROCIKLUOaftL· KONDENZÁLT MORFINOID SZÁRMAZÉKOK ΛΖ £2-£KflHETEROCYCLUOAFTL · CONDENSED MORPHINOID DERIVATIVES ΛΖ £ 2- £ Kfl

SMITHKLINE BEECHAM [FARMACEUTI g·^ S.P.A., Baranzate, ITSMITHKLINE BEECHAM [FARMACEUTI g · ^ S.P.A., Baranzate, IT

Feltalálók:inventors:

DONDIO, Giulio,DONDIO, Giulio,

RONZONI, Silvano,RONZONI, Silvano,

Baranzate, ITBaranzate, IT

Baranzate, ITBaranzate, IT

A bejelentés napja: 1995. 07. 07.Date of filing: 07/07/1995

Az elsőbbség napja: 1994. 07. 14. (MI94A001463 IT)Priority Day: 14/07/1994 (MI94A001463 IT)

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/02694International Application Number: PCT / EP95 / 02694

A nemzetközi közzététel száma: WO 96/02545 • · * >International Publication Number: WO 96/02545 • · *>

- 2 A találmány új morfinoid vegyületekre, valamint a vegyületek előállítási eljárásaira és gyógyászati felhasználásukra vonatkozik.The present invention relates to novel morphinoid compounds, to processes for their preparation and to their use in medicine.

Jelenleg az opioid receptorok legalább három (μ, δ és κ) populációjának a léte bizonyított és dokumetált. Valószínűleg mindhárom altípus jelen van számos faj, köztük az ember központi és perifériális idegrendszerében [Lord, J. A. H. et al.,Currently, the existence of at least three populations of opioid receptors (μ, δ and κ) has been proven and documented. All three subtypes are likely to be present in the central and peripheral nervous systems of many species including man [Lord, J. A. H. et al.

Natúré, 267, 4 95 (1977)].Natura, 267, 4 95 (1977)].

Állatmodellekben mindhárom altípus aktivációja anti-nociceptív hatást eredményezhet. A peptid jellegű δ-agonistákkal végzett vizsgálatok eredményei azt jelezték, hogy a δ-receptor aktiválása rágcsálókban és főemlősökben anti-nociceptív hatáshoz vezet, továbbá emberben klinikai analgesiát indukálhat [D.Activation of all three subtypes in animal models may result in anti-nociceptive effects. The results of studies with peptide-like δ agonists indicated that activation of the δ receptor in rodents and primates leads to anti-nociceptive activity and may induce clinical analgesia in man [D.

E. Moulin et al., Pain, 23, 213 (1985)]. A meglévő bizonyítékok arra utalnak, hogy a δ-agonisták kevésbé hajlamosak a μ- és k-aktivációval együttjáró szokásos mellékhatások kiváltására [Galligan et al., J. Pharm. Exp. Ther., 229, 641 (1984)].E. Moulin et al., Pain, 23, 213 (1985)]. Existing evidence suggests that δ agonists are less prone to induce common side effects associated with μ- and k-activation [Galligan et al., J. Pharm. Exp. Ther., 229, 641 (1984)].

Az 5 223 507. és az 5 225 417. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (G. D. Searle & Co.) biciklussal kondenzált morfinoid vegyületeket ismertetnek; a vegyületekről azt állítják, hogy azok fájdalomcsillapító szerekként gyógyászatilag felhasználható δ-opioid agonisták.U.S. Patent Nos. 5,223,507 and 5,225,417 (G.D. Searle & Co.) disclose bicyclic condensed morphinoid compounds; the compounds are claimed to be pharmaceutically useful δ-opioid agonists as analgesics.

A WO 94/07896. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Toray Ind. Inc.) immunszuppresszáns, antiallergiás és gyulladásellenes hatóanyagokként alkalmazható indolkondenzált morfinoid vegyületeket írnak le.WO 94/07896. International Patent Application Publication No. 4,102,151 (Toray Ind. Inc.) discloses indole-condensed morphinoid compounds useful as immunosuppressive, antiallergic and anti-inflammatory agents.

Vizsgálataink során felismertük a szubsztituált monoheterociklussal kondenzált morfinoid származékoknak egy olyan, új osztályát, amelynek tagjai hatásos és szelektív δ-opoid agonisták és antagonisták, és így ezek a vegyületek gyakorlati gyógyászati felhasználást nyerhetnek mint fájdalomcsillapítók, szerv- vagy bőrtranszplantáció során fellépő kilökődés megakadályozására szolgáló immunszuppresszánsok, antiallergiás és gyulladásellenes hatóanyagok, agysejtvédőanyagok, kábítószeres és alkoholos abusus, gastritis, diarrhoea, cardiovascularis és légzőszervi betegségek, köhögés, mentális betegségek és epilepszia kezelésére szolgáló szerek, valamint általában az olyan patológiás állapotok kezelésére szolgáló hatóanyagok, amelyeket szokásosan a δ-opioid receptor aginistáival és antagonistáival lehet kezelni.In our study, we have identified a new class of substituted monoheterocycle-fused morphinoid derivatives which are potent and selective δ-opoid agonists and antagonists, and thus may be of practical therapeutic use as analgesics, immunosuppressive agents for transplantation, organ or skin transplantation. agents for the treatment of antiallergic and anti-inflammatory agents, brain cell protective agents, narcotic and alcoholic abusers, gastritis, diarrhea, cardiovascular and respiratory diseases, cough, mental illness and epilepsy, as well as agents commonly used to treat pathological conditions and opioid δ antagonists.

A jelen találmány egyik tárgya egy (I) képletű vegyületOne object of the present invention is a compound of formula (I)

— amelynek képletében- having the formula

R₄ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,R ₄ is hydrogen, straight or branched C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl,

4-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, 2- vagy 3-fu1C4-C6 cycloalkylalkyl, C3-C5 alkenyl, aryl, aralkyl, 2- or 3-fluoro;

- 4 rilcsoport vagy -(CH₂)_mCOR általános képletű csoport, amelyben m értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, és- 4 ryl or - (CH ₂ ) _m COR in which m is 1, 2, 3, 4 or 5, and

R jelentése hidroxicsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, 3-6 szénatomos alkenil-oxi-csoport vagy alkil-aril-csoport; vagyR is hydroxy, (C 1 -C 5) alkoxy, (C 3 -C 6) alkenyloxy or alkylaryl; obsession

R^ jelentése A-B általános képletű csoport, amelybenR1 is a group of formula A-B in which

A jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport, ésA is C 1 -C 10 alkylene, and

B jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy héteroarilesöpört;B is optionally substituted aryl or heteroaryl;

R₂ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxiesoport, halogénatom, nitrocsoport, -NR₈R₉ vagy -SR_g általános képletű csoport, amelybenR ₂ is hydrogen, hydroxy or C 1 -C 5 alkoxy, preferably methoxy, halogen, nitro, -NR ₈ R ₉ or -SR _g , wherein

Rg és R₉ mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -COR]_ általános képletű csoport, előnyösen acetilcsoport;Rg and _R9 are each the same or different, are hydrogen, C 1-6 alkyl or -COR] _ radical, preferably acetyl;

R₃ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxiesoport, halogénatom, -SRg általános képletű csoport, előnyösen hidrogénatom, nitrocsoport, -NHR₁₀, ^-NR]_o^r11' -NHCOR₁₀, NHSO₂R₂₀ általános képletű csoport, amelybenHydrogen, _R3 is -OH or C1-5 alkoxy, preferably methoxy, halogen, -SRg, preferably hydrogen, nitro, NHR _10, ^- NR] _O ^r 11 ', NHCOR _10, NHSO ₂ R ₂₀ of formula group in which

R]_g és R₁₃ mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport;R ₁₁ and R ₁₃ each, the same or different, represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, preferably a methyl group;

R4 és R₅ mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól éltérően hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, vagyR 4 and R ₅ each independently or independently of one another are hydrogen, hydroxy, C 1 -C 5 alkoxy, preferably methoxy, or

R₄ és R₅ együtt oxicsoportot (-0-) képez;R ₄ and R ₅ together form an oxy group (-O-);

R₆ jelentéseR ₆ represents

R '3 általános képletű csoport, amelyben R₃ jelentése a fentiekben meghatározott és egyidejűleg legfeljebb három R₃ szubsztituens lehet jelen a fenilgyűrűn; vagyR 13 is a group of the formula wherein R ₃ is as defined above and up to three R ₃ substituents may be present on the phenyl ring; obsession

R₆ jelentése -C(Z)R₁₂ általános képletű csoport, amelyben Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, és R₁₂ jelentése 1-18 szénatomos alkilcsoport, 1-18 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR₁₃R₁₄ általános képletű csoport, amelybenR ₆ is -C (Z) R ₁₂ wherein Z is oxygen or sulfur, and R ₁₂ is C 1 -C 18 alkyl, C 1 -C 18 alkoxy, or -NR ₁₃ R ₁₄ wherein

R₁₃ és R₁₄ mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport, vagyEach of R ₁₃ and R _{14, the} same or different, is hydrogen, straight or branched C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 4 -C 6 cycloalkylalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, aryl, aralkyl, or optionally a substituted heterocyclic group, or

R₁₃ és R₁₄ együtt egy oxigénatommal vagy egy nitrogénatommal megszakított 3-6 szénatomos alkilgyűrűt képez;R ₁₃ and R ₁₄ together form an C 3 -C 6 alkyl ring interrupted by an oxygen atom or a nitrogen atom;

R₇ jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkilcsoport, 2-18 szénatomos alkenilcsoport vagyR ₇ is hydrogen, C 1 -C 18 alkyl, C 2 -C 18 alkenyl, or

R.R.

'3 általános képletű csoport, amelyben R₃ jelentése a fentiekben meghatározott;A group of Formula 3 wherein R ₃ is as defined above;

n értéke 0 vagy 1; ésn is 0 or 1; and

X és Y jelentése — ha n értéke 0 — egymástól függetlenül iminocsoport, oxigénatom, kénatom, metincsoport, CRg vagy CR₇ általános képletű csoport, vagyX and Y are - when n is 0 - independently selected from NH, O, S, CH, CR ₇ CRg or a group of formula or

X és Y jelentése - ha n értéke 1 - egyaránt nitrogénatom, vagy nitrogénatom és metincsoport, vagy CRg vagy CR₇ általános képletű csoport — vagy a vegyületnek egy szolvátja vagy sója.X and Y are - when n = 1 - a nitrogen atom, or N and CH or CRg or _CR7 group of formula - or a solvate of the compound or salt thereof.

Amennyiben R^ jelentése arilcsoport, akkor ez előnyösen fenilcsoport, illetve ha aralkilcsoport, akkor előnyösen fenil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport.When R 1 is aryl, it is preferably phenyl or, when aralkyl, it is preferably phenyl (C 1 -C 6) alkyl.

Az R]_ szubsztituens példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: metil-, etil-, propil-, allil- és ciklopropil-metil-csoport.Examples of the R 1 substituent include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, allyl and cyclopropylmethyl.

Az R₂ szubsztituens példái közé tartozik a hidrogénatom és a hidroxicsoport.Examples of the substituent R ₂ include a hydrogen atom and the hydroxyl group.

Az R₃ szubsztituens példái közé tartozik a hidrogénatom, a hidroxicsoport és a metoxicsoport.Examples of the R ₃ substituent include hydrogen, hydroxy and methoxy.

• ··· · · ·· kz R₄ és R₅ szubsztituens például hidrogénatomot, hidroxicsoportot vagy metoxicsoportot jelenthet, illetve együtt egy oxicsoportot képezhetnek.The substituents R ₄ and R ₅ may be, for example, hydrogen, hydroxy or methoxy, or together may form an oxy group.

Az R₆ szubsztituens példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: izopropoxi-karbonil-, Λ/,Ν-dietil-karbamoil-, N-izopropil-karbamoil-, Ν,Ν-diizopropil-karbamoil-, N-benzil-karbamoil-, (1-pirroiidinil)-karbonil-, morfolino-karbonil-, Ν,Ν-diizobutil-karbamoil- és N- [3-(dietil-amino)-propil]-karbamoil-csoport.Examples of the R ₆ substituent include, but are not limited to, isopropoxycarbonyl, Λ, diet-diethylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, Ν, Ν-diisopropylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl -, (1-pyrrolidinyl) carbonyl, morpholinocarbonyl, Ν, Ν-diisobutylcarbamoyl and N- [3- (diethylamino) propyl] carbamoyl.

Az R₇ szubsztituens jelentése például hidrogénatom.For example, R ₇ is hydrogen.

Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportjába azok a vegyületek tartoznak, amelyek képletében n értéke 0,A preferred group of compounds of formula I comprises those compounds wherein n is 0,

X jelentése iminocsoport,X is imino,

Y jelentése metincsoport vagy CR₆ vagy CR₇ általános képletű csoport, amelyekbenY is CH 2 or CR ₆ or CR _{7 in} which

R₆ jelentése -C(Z)R₁₂ általános képletű csoport, amelybenR ₆ is -C (Z) R ₁₂ wherein

R₁₂ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR₁₃R₁₄ általános képletű csoport, amelyben ^r13 ^{és r}14 jelentése a fentiekben meghatározott, ésR ₁₂ is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, or -NR ₁₃ R ₁₄ wherein ^r 13 ^{and r} 14 are as defined above, and

Z jelentése oxigénatom, és R₇ jelentése metilcsoport.Z is oxygen and R ₇ is methyl.

Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében R₆ jelentése Λί,Ν-dietil-karbamoil- vagy N,Ndiizopropil-karbamoil-csoport.Particularly preferred compounds (I) are those of formula wherein R ₆ is Λί, Ν-diethyl-carbamoyl or N, N-carbamoyl.

Az (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik vagy szolvátjaik előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható vagy lényegében tiszta formában vannak. A gyógyszerészetileg elfogadható forma egy gyógyszerészetileg elfogadható tisztasági szintet jelent (eltekintve a szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti adalékoktól, például hígítószerektől és hordozóktól), figyelembe véve azt, hogy szokásos dózismennyiségek esetén nincs olyan anyag, ami toxikus volna.Preferably, the compounds of formula (I), or salts or solvates thereof, are in pharmaceutically acceptable or substantially pure form. The pharmaceutically acceptable form refers to a pharmaceutically acceptable level of purity (except for conventional pharmaceutical additives, such as diluents and carriers), bearing in mind that there is no substance which is toxic at the usual dosage amounts.

Egy lényegében tiszta forma az (I) általános képletű vegyületet, illetve ennek sóját vagy szolvátját (eltekintve a szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti adalékoktól) legalább 50 tömeg%, előnyösen 75 tömeg!, még előnyösebben 90 tömeg! és még ennél is előnyösebben 95 tömeg! mennyiségben tartalmazza.In a substantially pure form, the compound of formula (I) or a salt or solvate thereof (apart from conventional pharmaceutical additives) is at least 50% by weight, preferably 75% by weight, more preferably 90% by weight. and more preferably 95 wt. in quantities.

Az egyik előnyös gyógyszerészetileg elfogadható forma a kristályos forma, például egy gyógyszerkészítményben lévő kristályos forma. A sók és a szolvátok esetében a további ionos és oldószerrészek sem lehetnek toxikusak.One preferred pharmaceutically acceptable form is the crystalline form, for example, a crystalline form in a pharmaceutical composition. In the case of salts and solvates, the additional ionic and solvent moieties must also be non-toxic.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak példái közé tartoznak a szokásos gyógyszerészeti savakkal, például malinsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, ecetsavval, fumársavval, szalicilsavval, citromsavval, tej savval, mandulasavval, borkósavval, borostyánkősavval, benzoesavval, aszkorbinsavval és metánszulfonsavval képezett savaddíciós sók.Examples of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include the customary pharmaceutical acids, such as malic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, salicylic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, tartaric acid, acid addition salts with ascorbic acid and methanesulfonic acid.

Az (I) általános képletű vegyület egynél több sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány magában foglalja az öszszes ilyen formát, valamint ezek keverékeit, köztük racemátjait is .The compound of formula (I) may exist in more than one stereoisomeric form. The invention encompasses all such forms as well as mixtures thereof, including racemates.

Az (I) általános képletű vegyületeket, sóikat vagy szolvátjaikat az alábbiakban bemutatott általános reakcióvázlatokon bemutatott eljárásoknak megfelelően, egyszerűen hozzáférhető kiindulási anyagok, reagensek és szokásos szintetikus módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő. Amennyiben egy találmány szerinti vegyület egyik egyedi enantiomerét kívánjuk előállítani, a következő megoldások közül választhatunk: a) a szintézist a megfelelő kiindulási anyag kívánt enantiomerével végezzük, és az eljárás során nem végzünk racemizációval járó reakciókat; b) királis szintézist hajtunk végre; vagy c) egy királis segédanyaggal végzett reakció útján diasztereomer keveréket állítunk elő, majd a diasztereomer keveréket szétválasztjuk, végül a kívánt enantiomerek tiszta formáinak előállítása érdekében lehasítjuk a királis segédanyagból származó csoportot. Ahol a molekula egy bázikus funkciós csoportot, például aminocsoportot, illetve egy savas funkciós csoportot, például karboxicsoportot tartalmaz, alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy egy megfelelő, optikailag aktív savval, illetve bázissal diasztereimer sót állítunk elő, majd a diasztereomer sót frakcionált kristályosítással rezolváljuk, ezt követően pedig kinyerjük a tiszta enantiomereket.The compounds of formula (I), salts or solvates thereof may be prepared by the use of readily available starting materials, reagents, and conventional synthetic methods according to the procedures outlined in the following Schemes. If one of the individual enantiomers of a compound of the invention is to be prepared, one of the following methods may be employed: a) the synthesis is carried out with the desired enantiomer of the appropriate starting material and does not carry out racemization reactions; b) chiral synthesis; or c) preparing a diastereomeric mixture by reaction with a chiral auxiliary, separating the diastereomeric mixture and then cleaving the group from the chiral auxiliary to obtain pure forms of the desired enantiomers. Alternatively, where the molecule contains a basic functional group, such as an amino group, or an acidic functional group, such as a carboxy group, a corresponding diastereomeric salt of an optically active acid or base can be prepared and then resolved by fractional crystallization, followed by recovery of the pure enantiomers.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, X jelentése iminocsoport, és Y jelentése CR₇ általános képletű csoport, az 1. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ketont oldószerként ecetsavban, cink és nátrium-acetát jelenlété-10ben egy (III) általános képletű hidrazonnal reagáltatunk [Khimiya Geterot. Soed., 342 (1972)] .Compounds of formula I wherein n is 0, X is imino and Y is CR ₇ can be prepared according to Scheme 1 by reacting a ketone of formula II with acetic acid, zinc and in the presence of sodium acetate with a hydrazone of formula III [Khimiya Geterot. Soc., 342 (1972)].

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, X jelentése iminocsoport, és Y jelentése CRg általános képletű csoport, a 2. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű halogén-ketont ammónium-hidroxid jelenlétében egy (V) általános képletű ketonnal ciklizálunk [Can. J. Chem., 48, 1689 (1970)].Compounds of formula I wherein n is 0, X is imino, and Y is CRg can be prepared according to Scheme 2 by reacting a halo ketone of formula IV in the presence of ammonium hydroxide. cyclizing a ketone of formula V [Can. J. Chem., 48, 1689 (1970)].

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek kép- 11 létében n értéke Ο, X jelentése oxigénatom, és Y jelentése CR₇ általános képletű csoport, a 3. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ketont bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű a-halogén-ketonnal (előnyösen egy α-klór-ketonnal) ciklizálunk [J. Org. Chem., 49,Compounds of formula I wherein n is Ο, X is O, and Y is CR ₇ can be prepared according to Scheme 3 by reacting a ketone of formula II in the presence of a base. cyclizing with an alpha-halo ketone of formula VI (preferably an alpha-chloro ketone) [J. Org. Chem., 49,

2317 (1984)].2317 (1984)].

3. reakcióvázlat (Π) +Scheme 3 (Π) +

R.R.

(VI)(VI)

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, X jelentése oxigénatom, és Y jelentése CR₆ általános képletű csoport, a 4. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű bróm-ketont etanolban, bázis (előnyösen nátrium-etanolát) jelenlétében egy (V) általános képletű ketonnal ciklizálunk [J. Chem. Soc.Compounds of formula I wherein n is 0, X is O and Y is CR ₆ can be prepared according to Scheme 4 by reacting a bromo ketone of formula IV in ethanol with a base. (preferably sodium ethanolate) is cyclized with a ketone of formula V [J. Chem. Soc.

Perkin I, 2372 (1972].Perkin I, 1972, 2372].

4. reakcióvázlat (IV) + (V)Scheme 4 (IV) + (V)

EtONa/EtOH ' ..............» /EtONa / EtOH '.............. »/

NN

R, R₄ R_s R, R ₄ R _s

- 12 Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, X jelentése kénatom, és Y jelentése CR₇ általános képletű csoport, az 5. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű β-diketont hidrogén-klorid jelenlétében egy (VIII) általános képletű merkaptoszármazékkal reagáltatunk [1 088 507. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés; Chemical Abstracts, 56, 456 (1962)]; a (VII) általános képletű β-diketonokat (II) általános képletű ketonokból és R₇-COOEt általános képletű észterekből kiindulva Claisen-reakció útján állíthatjuk elő [J. Am.The compounds of formula I wherein n is 0, X is sulfur, and Y is CR ₇ can be prepared according to Scheme 5 by reacting a β-diketone of formula VII with hydrogen. in the presence of chloride with a mercapto derivative of the Formula VIII [German Patent Application No. 1,088,507; Chemical Abstracts, 56, 456 (1962)]; β-diketones of formula (VII) can be prepared by Claisen reaction starting from ketones (II) and esters of formula R ₇ -COOEt [J. Am.

Chem. Soc., 67, 1510 (1945)].Chem. Soc., 67, 1510 (1945)].

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, X jelentése kénatom, és Y jelentése CR₆ általános képletű csoport, a 6. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű a-merkapto-ketont oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, bázis, például kálium-terc-butoxid jelenlétében egy (X) általános képletű alkinszármazékkal reagáltatunk [Chem. Bér., 97, 2109 (1964)]; aCompounds of formula I wherein n is 0, X is sulfur, and Y is CR ₆ can be prepared according to Scheme 6 by reacting a-mercapto ketone of formula IX with a solvent. such as dimethyl sulfoxide in the presence of a base such as potassium tert-butoxide, with an alkyne derivative of formula (X) [Chem. Bér., 97, 2109 (1964)]; the

- 13 (IX) általános képletű α-merkapto-ketonokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű bróm-ketont kálium-hidroxid jelenlétében hidrogén-szulfiddal reagáltatunk [J. Am. Chem.13-mercapto ketones of formula (IX) may be prepared by reacting a bromoketone of formula (IV) with hydrogen sulfide in the presence of potassium hydroxide [J. Am. Chem.

Soc., 107, 4175 (1985)].Soc., 107, 4175 (1985)].

6. reakcióvázlatScheme 6

Rt + IIRt + II

R.R.

(X)(X)

R.R.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, valamint X és Y mindegyikének jelentése nitrogénatom, a 7. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű hidroxi-imino-származékot bázikus közegben egy (XVI) általános képletű diszubsztituált imidoil-kloriddal reagáltatunk, majd az így nyert intermediert refluxáló toluolban savval kezeljük [J. Org. Chem., 58, 7092 (1993)] .Compounds of formula (I) wherein n is 0 and X and Y are each nitrogen may be prepared according to Scheme 7 by reacting a hydroxyimino derivative (XV) in a basic medium with a compound of formula (XVI). is reacted with a disubstituted imidoyl chloride of formula I and the resulting intermediate is treated with acid in refluxing toluene [J. Org. Chem., 1993, 58, 7092].

7. reakcióvázlatScheme 7

(xvi)(Xvi)

- 14 Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1, X jelentése nitrogénatom, és Y jelentése metincsoport, a 8. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű cc-hidroxi-metilén-ketont bázis jelenlétében egy (XII) általános képletű enaminnal reagáltatunk [J. Ind. Chem. Soc., 12, 289 (1935) ]; a (XI) általános képletű α-hidroxi-metilén-ketonokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ketont kondenzációs reakcióban etil-formiáttal reagáltatunk [Org. Synth. Coll., 4., 536 (1963)].Compounds of formula (I) wherein n is 1, X is nitrogen, and Y is methine can be prepared according to Scheme 8 by reacting a? -Hydroxymethylene ketone of formula (XI) in the presence of an enamine (XII) [J. Ind. Chem. Soc., 12, 289 (1935)]; α-hydroxymethylene ketones of formula (XI) may be prepared by reacting a ketone of formula (II) with ethyl formate in a condensation reaction [Org. Synth. Coll., 4, 536 (1963)].

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1, valamint X és Y mindegyikének jelentése nitrogénatom, a 9. reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű hidroxi-imino-ketont egy (XIV) általános képletű diamino-etán-származékkal reagáltatunk, majd az így nyert intermediert bázikus közegben aromatizáljuk [Chem. Bér., 100, 555 (1967)]; a (XIII) általános képletű hidroxi-imino-ketonokat úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű ketont kálium-terc-butoxid jelenlétében izoamil-nitrit-Compounds of formula (I) wherein n is 1 and X and Y are each nitrogen may be prepared by reacting a hydroxyimino ketone of formula (XIII) with a compound of formula (XIV): reaction with a diaminoethane derivative, and the resulting intermediate is aromatized in a basic medium [Chem. Bér., 100, 555 (1967)]; the hydroxyimino ketones of formula (XIII) may be prepared by reacting the ketone of formula (II) in the presence of potassium tert-butoxide with isoamyl nitrite;

- 15 tel reagáltatunk [J. medReaction with 15 [J. med

Chem., 34, 1715 (1991)].Chem., 34, 1715 (1991)].

9. reakcióvázlatScheme 9

Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő szerves vagy ásványi savval végzett reakció útján átalakíthatjuk gyógyszerészetileg elfogadható sóikká.The compounds of formula (I) may be converted into their pharmaceutically acceptable salts by reaction with an appropriate organic or mineral acid.

Az (I) általános képletű vegyületek szolvátjait a megfelelő oldószerből végzett kristályosítással vagy átkristályosífással alakíthatjuk ki. Például a hidrátokat a vegyületek vizes oldataiból, illetve vizet tartalmazó szerves oldószeres oldataiból végzett kristályosítással, illetve átkristályosítással állíthatjuk elő.Solvates of the compounds of formula (I) may be formed by crystallization or recrystallization from a suitable solvent. For example, hydrates may be prepared by crystallization or recrystallization from aqueous solutions of the compounds or from aqueous organic solvents.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg nem elfogadható sóit és szolvátjait is felhasználhatjuk intermedierekként a gyógyszerészetileg elfogadható sók vagy szolvátok előállítására. Ennek megfelelően a gyógyszerészetileg nem elfogadható sók és szolvátok ugyancsak a jelen találmány részét képezik.Pharmaceutically unacceptable salts and solvates of the compounds of formula (I) may also be used as intermediates for the preparation of pharmaceutically acceptable salts or solvates. Accordingly, pharmaceutically unacceptable salts and solvates are also part of the present invention.

A szelektív δ-receptor ligandokként funkcionáló (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók fájdalomcsillapítók• ·· • * ·Compounds of Formula I Functioning as Selective δ Receptor Ligands Can Be Used as Analgesics • ·· • * ·

- 16 ként, szerv- vagy börtranszplantáció során fellépő kilökődés megakadályozására szolgáló immunszuppresszánsokként, antiallergiás és gyulladásellenes hatóanyagokként, agysejtvédőanyagokként, kábítószeres és alkoholos abusus, gastritis, diarrhoea, cardiovascularis és légzőszervi betegségek, köhögés, mentális betegségek és epilepsziás rohamok, valamint más neurológiai rendellenességek (a továbbiakban összefoglalóan: az említett állapotok) kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületeknek mint δ-agonistáknak a standard tesztekben tapasztalt aktivitása azt mutatja, hogy a vegyületek fájdalomcsillapítókként gyakorlati gyógyászati felhasználást nyerhetnek a fájdalom csökkentésére, illetve megszüntetésére.- 16 sulfur, immunosuppressants for the prevention of organ or skin transplant rejection, antiallergic and anti-inflammatory agents, brain cell protectors, anti-narcotic and alcoholic, gastritis, diarrhea, cardiovascular and respiratory disorders, cough, hereinafter referred to as "said conditions"). The activity of the compounds of formula (I) as δ-agonists in standard assays indicates that the compounds, as analgesics, may be of practical therapeutic use for the reduction or elimination of pain.

Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik a gyógyászati hatóanyagokként történő felhasználásra szolgáló (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, illetve szolvátjaik.Accordingly, the present invention relates to compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof for use as pharmaceutically active substances.

A találmánynak egy további tárgyát az olyan gyógyszerkészítmények alkotják, amelyek egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, illetve egy (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazzák.It is a further object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) in addition to a pharmaceutically acceptable carrier, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of a compound of formula (I).

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik felhasználása egy, az említett állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.The invention also relates to the use of the compounds of the formula I or their pharmaceutically acceptable salts or solvates for the preparation of a medicament for the treatment of said conditions.

Az ilyen gyógyszereket, valamint a találmány szerinti készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy találmány szerinti • · · · · «Such medicaments as well as the compositions of the invention may be prepared by:

- 17 vegyületet összekeverünk egy megfelelő hordozóval. A kompozíciók a szokásos módon hígítószert, kötőanyagot, töltőanyagot, szétesést elősegítő szert, ízesítőszert, színezőanyagot, síkosítószert (lubrikánst) és/vagy tartósítószert tartalmazhatnak.17 compounds are mixed with a suitable vehicle. The compositions may contain diluents, binders, fillers, disintegrating agents, flavoring agents, coloring agents, lubricants and / or preservatives in the usual manner.

Ezeket a kiegészítőanyagokat például úgy alkalmazhatjuk, ahogyan az az említett állapotok kezelésére szolgáló ismert hatóanyagok kompozícióinak az előállítása során történik.For example, these excipients may be used as they are in the preparation of compositions of known active agents for the treatment of said conditions.

Előnyösen a találmány szerinti készítmények egységdózisformában és a gyógyászati vagy állatgyógyászati területen történő felhasználásra alkalmas formában vannak. Például a készítményeket az említett állapotok kezelésére szolgáló szerekként írott vagy nyomtatott használati utasítással ellátott egységek formájában csomagolhatjuk.Preferably, the compositions of the invention are in unit dosage form and in a form suitable for use in the medical or veterinary field. For example, the compositions may be packaged in the form of written or printed instructions for use as agents for treating said conditions.

A találmány szerinti vegyületek alkalmas dózistartománya függ az alkalmazott vegyülettől és a beteg állapotától. A dózis nagyságát befolyásolja továbbá — egyebek mellett — a hatóanyag felszívódásának hatékonysága, valamint a beadás gyakorisága és módj a.The appropriate dosage range for the compounds of the invention will depend on the compound employed and the condition of the patient. The dosage will also be influenced, among other things, by the effectiveness of the absorption of the active ingredient and the frequency and route of administration.

A találmány szerinti vegyületet vagy kompozíciót bármely beadás céljára alkalmas készítményformává formálhatjuk; előnyösen egysédózisformát vagy olyan formát állítunk elő, amelyet a humán beteg egyetlen dózisként önmagának is be tud adni. Előnyösen a készítmény orális, rektális, helyi (topikális), parenteralis, intravénás vagy intramuszkuláris beadásra alkalmas formában van. A készítményeket úgy is megtervezhetjük, hogy a hatóanyag felszabadulás lassan történjen meg.The compound or composition of the invention may be formulated into any suitable formulation for administration; preferably a single-dose form or a form that can be administered to a human patient in a single dose. Preferably, the composition is in a form suitable for oral, rectal, topical, parenteral, intravenous or intramuscular administration. The formulations may also be designed so that the active ingredient is released slowly.

A kompozíciók például tabletták, kapszulák, ostyák, fio• V • · • b · S « » » · · « *-.*·· * ··« ······ · ez · · ·· · ·» 4»Compositions include tablets, capsules, wafers, foam, and so forth. »

- 18 Iák, porok, granulátumok, gyógycukorkák, rekonstitutív porok vagy folyadékkészítmények, például oldatok vagy szuszpenzió, továbbá kúpok formájában lehetnek.They may be in the form of lozenges, powders, granules, lozenges, reconstituted powders or liquid preparations, for example solutions or suspensions, and in the form of suppositories.

A találmány szerinti kompozíciók például tabletták, kapszulák, ostyák, fiolák, porok, granulák, gyógycukorkák, helyreállítható porok, illetve folyékony készítmények, például oldatok vagy szuszpenziók, továbbá kúpok formájában lehetnek.The compositions of the invention may be in the form of tablets, capsules, cachets, vials, powders, granules, lozenges, reconstituted powders or liquid preparations such as solutions or suspensions, and suppositories.

Például az orális beadásra alkalmas kompozíciók — egyebek mellett — a következő, szokásos vivőanyagokat tartalmazhatják:For example, compositions suitable for oral administration may include, but are not limited to, the following conventional carriers:

kötőanyagok, például cukorszirup, akácmézga, zselatin, szorbit, tragakantmézga vagy poli(vinil-pirrolidon); töltőanyagok, például laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin; tablettázó lubrikánsok, például magnézium-sztearát; szétesést elősegítő szerek, például keményítő, poli(vinil-pirrolidon), nátrium-kemény!tő-glikolát vagy mikrokristályos cellulóz; valamint gyógyszerészetileg elfogadható beállítószerek, például nátrium-leuril-szulfát.binders such as sugar syrup, acacia gum, gelatin, sorbitol, tragacanth gum or polyvinylpyrrolidone; fillers such as lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; tabletting lubricants such as magnesium stearate; disintegrants such as starch, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate or microcrystalline cellulose; and pharmaceutically acceptable adjusting agents, for example sodium leuryl sulfate.

A szilárd kompozíciókat hagyományos keverési, töltési, tablettázási stb. eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. A nagy mennyiségű töltőanyag alkalmazásával elkészített kompozíciók esetén a hatóanyag egyenletes eloszlatása érdekében a keverési műveleteket ismételten is végrehajthatjuk. Amennyiben a készítmény tabletta, por vagy gyógycukorka formájában van, felhasználhatunk bármely, a szilárd gyógyszerkészítmények formálása során alkalmazható hordozót, például magnézium-sztearátot, keményítőt, glükózt, laktózt, szacharózt, rizslisztet és krétát. A tablettákat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban jól • · VThe solid compositions are conventionally mixed, filled, tabletted and the like. processes. In the case of compositions prepared using a large amount of filler, the mixing operations may be repeated for a uniform distribution of the active ingredient. When the composition is in the form of tablets, powders or lozenges, any carrier suitable for formulation into solid dosage forms, such as magnesium stearate, starch, glucose, lactose, sucrose, rice flour and chalk, may be used. The tablets are well-established in standard pharmaceutical practice

- 19 ismert módszerek alkalmazásával bevonhatjuk; ilyen szempontból különösen előnyösek a bélben oldódó bevonatok. A kompozíciók lenyelhető kapszulák, például a hatóanyagot és kívánt esetben hordozót vagy egyéb vivőanyagokat tartalmazó zselatinkapszulák formájában is lehetnek.- coated using known techniques; enteric coatings are particularly preferred in this regard. The compositions may also be in the form of swallowable capsules, for example gelatin capsules containing the active ingredient and, optionally, carrier or other excipients.

Az orális beadásra szolgáló folyékony kompozíciók például emulziók, szirupok vagy elixírek lehetnek, illetve előállíthatók olyan száraz termékek formájában is, amelyekből a beadásra kész kompozíció vízzel vagy egyéb alkalmas vivóanyaggal állítható helyre közvetlenül a felhasználást megelőzően. A folyékony kompozíciók — egyebek mellett — például a következő, hagyományos adalékanyagokat tartalmazhatják: szuszpendálószerek, például szorbit, cukorszirup, metil-cellulóz, zselatin, (hidroxi-etil)-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, alumínium-sztearát-gél, hidrogénezett étkezési zsírok; emulgeálószerek, például lecitin, szorbitán-monooleát vagy akácmézga; vizes vagy nemvizes vivőanyagok, köztük étkezési olajok, például mandulaolaj, frakcionált kókuszdióolaj, olajos észterek, például glicerinészterek, vagy propilénglikol, etil-alkohol, glicerin, víz vagy fiziológiás nátrium-klorid-oldat; tartósítószerek, például metil- vagy propil-4-hidroxi-benzoát vagy szorbinsav; és kívánt esetben hagyományos ízesítőanyagok és színezőszerek.Liquid compositions for oral administration may be in the form of, for example, emulsions, syrups or elixirs, or may be presented as a dry product for reconstitution with water or other suitable vehicle prior to use. Liquid compositions may contain, for example, the following conventional additives: suspending agents, for example sorbitol, sugar syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, hydrogenated edible fats; emulsifiers such as lecithin, sorbitan monooleate or acacia; aqueous or non-aqueous vehicles, including edible oils such as almond oil, fractionated coconut oil, oily esters such as glycerol esters, or propylene glycol, ethyl alcohol, glycerol, water or saline; preservatives such as methyl or propyl 4-hydroxybenzoate or sorbic acid; and, if desired, conventional flavoring and coloring agents.

A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk az orálistól eltérő úton is. A szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően a készítményeket előállíthatjuk például rectalis beadásra alkalmas kúpok formájában is. A kompozíciókat elkészíthetjük ezenkívül injektálható formákban is, például egy gyógyszerésze- 20 tileg elfogadható folyadékkal, így steril, pirogénmentes vízzel vagy egy parenteralisan elfogadható olajjal vagy folyadékkeverékekkel alkotott vizes vagy nemvizes oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként. A folyadék bakteriosztatikus szereket, antioxidánsokat vagy egyéb tartósítószereket, puffereket vagy az oldatot a vérrel izotóniássá alakító oldott anyagokat, sűrítőszereket, szuszpendálószereket vagy egyéb, gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagokat is tartalmazhat. Az ilyen készítményeket vagy egységdózisformában, például ampullákban, egyszer használatos injekciós eszközökben állítjuk elő, vagy pedig többszörös dózisformában, amilyen például egy olyan palack, amelyből részletenként vesszük ki a megfelelő adagot. Előállíthatunk olyan, szilárd formákat vagy koncentrátumokat is, amelyekből később állítjuk elő az injektálható formát.The compounds of the invention may also be administered by the oral route. In accordance with standard pharmaceutical practice, the compositions may also be prepared, for example, in the form of suppositories for rectal administration. The compositions may also be prepared in injectable forms, for example, as an aqueous, non-aqueous solution, suspension, or emulsion in a pharmaceutically acceptable liquid such as sterile, pyrogen-free water or parenterally acceptable oil or liquid mixtures. The liquid may also contain bacteriostatic agents, antioxidants or other preservatives, buffers or solutes, thickeners, suspending agents or other pharmaceutically acceptable additives which render the solution isotonic with blood. Such formulations are prepared either in unit dosage forms, such as ampoules, in single-use injection devices, or in multiple-dose forms, such as a bottle, in which the appropriate dose is taken in small portions. Solid forms or concentrates may also be prepared from which to prepare the injectable form.

A találmány szerinti vegyületeket inhalációval is beadhatjuk, például nasalis vagy orális úton. Az ilyen típusú beadást egy olyan spray-készítmény alkalmazásával végezhetjük el, amely egy találmány szerinti vegyületet és egy alkalmas hordozót, például egy szénhidrogén hajtógázt tartalmaz; a hordozóban a hatóanyag adott esetben szuszpendált formában van.The compounds of the invention may also be administered by inhalation, for example nasally or orally. This type of administration can be accomplished using a spray formulation comprising a compound of the invention and a suitable carrier, such as a hydrocarbon propellant; optionally, the active ingredient in suspension in suspension.

Az előnyös spray-készítmények a vegyület mikronizált részecskéit tartalmazzák egy felületaktív anyaggal, oldószerrel kombinálva; a szuszpendált részecskék kiülepedésének megakadályozása érdekében diszpergálószert is alkalmazhatunk. A vegyület részecskemérete előnyösen körülbelül 2 mikrométer és körülbelül 10 mikrométer közötti értékű.Preferred spray formulations comprise micronized particles of the compound in combination with a surfactant in a solvent; a dispersant may also be used to prevent sedimentation of the suspended particles. Preferably, the compound has a particle size in the range of about 2 micrometers to about 10 micrometers.

A találmány szerinti vegyületek további beadási módjai kö*Other routes of administration of the compounds of the present invention include:

- 21 zé tartozik a transzdermális bejuttatás, amelynek során egy bőrtapaszkészítményt alkalmazunk. Az egyik előnyös készítmény a találmány szerinti vegyületet egy, a bőrhöz tapadó, nyomásérzékeny ragasztóanyagban doszpergálva tartalmazza; a hatóanyag a ragasztószerből a bőrön keresztül diffundál a beteg szervezetébe. A perkután abszoprció konstans sebességének biztosítása érdekében a szakterületen ismert nyomásérzékeny ragasztóanyagokat, például természetes gumit vagy szilikongumit alkalmazhatunk.21 involves transdermal delivery using a skin patch formulation. A preferred composition comprises the compound of the invention dispersed in a pressure sensitive adhesive adhering to the skin; the active ingredient diffuses from the adhesive into the patient's body through the skin. Pressure sensitive adhesives known in the art, such as natural rubber or silicone rubber, may be used to provide a constant rate of percutaneous absorption.

Amint azt a fentiekben már említettük, a vegyület hatásos dózisa függ az alkalmazott konkrét vegyülettől, a beteg állapotától, valamint a beadás gyakoráságától és a beadási módtól. Egy egységdózis általában 20-1000 mg, előnyösen 30-500 mg, különösen előnyösen 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaz. A kompozíciót naponként egy vagy több alkalommal, például naponként két, három vagy négy alkalommal adhatjuk be, és a teljes napi dózis egy 70 kg testtömegű felnőtt ember esetén körülbelül 100 mg és körülbelül 3000 mg közötti értékű. Alternatív módon az egységdózis 2-20 mg hatóanyagot is tartalmazhat, és az ilyen egységdózisokat több alkalommal beadva érjük el a fentiekben megadott napi teljes dózist.As mentioned above, the effective dose of the compound will depend on the particular compound employed, the condition of the patient, and the frequency and route of administration. A unit dose will generally contain 20 to 1000 mg, preferably 30 to 500 mg, particularly preferably 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 or 500 mg of active ingredient. The composition may be administered one or more times a day, for example two, three or four times a day, and the total daily dose is about 100 mg to about 3000 mg for a 70 kg adult human. Alternatively, a unit dose may contain from 2 to 20 mg of active ingredient, and such unit doses may be administered several times to achieve the total daily dose indicated above.

A találmány szerinti eljárással végzett beadás esetén semmilyen el nem fogadható toxikus effektus nem várható a találmány szerinti vegyületek alkalmazásakor.No unacceptable toxic effects are expected with the compounds of the invention when administered by the method of the invention.

A találmány magában foglal egy eljárást az említett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére emlősökben, különösen em• · · * >The invention encompasses a method of treating and / or preventing said conditions in a mammal, particularly a mammal.

- 22 berekben, amelynek során egy ilyen kezelésre és/vagy megelőzésre szoruló emlősnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyület vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának a hatásos mennyiségét.22 boars, comprising administering to a mammal in need of such treatment and / or prophylaxis an effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

A találmány szerinti vegyületek mint szelektív δ-ligandok aktivitását az alábbiakban ismertetett radioligand-kötési vizsgálattal határoztuk meg.The activity of the compounds of the invention as selective δ ligands was determined by the radioligand binding assay described below.

A Kosterlitz által ismertetetteknek [Kosterlitz, Br. J.As described by Kosterlitz, Br. J.

Pharmacol., 73, 939 (1981)] megfelelően egér agymembránokat preparáltunk. A preferenciális δ-ligand [ H]-[D-Ala ,D-Leu ]-enkefalin (DADLE) kötését a ligand K_D koncentrációjánál (1,3 nM) , 40 nM jelzetlen μ-ligand [D-Ala², MePhe⁴, Gly-ol⁵]-enkefalin (DAMGO) jelenlétében értékeltük. A μ-ligand [³H]-DAMGO [Eur. J. Pharmacol., 166, 213 (1989)] és a κ-ligand [³H]-U69593 [ExcerptaPharmacol., 73, 939 (1981)]. Preferred δ-ligand [H] - [D-Ala, D-Leu] -encephalin (DADLE) binding at ligand K _D concentration (1.3 nM), 40 nM unlabeled μ-ligand [D-Ala ² , MePhe ⁴ , Gly-ol ⁵ ] -encephalin (DAMGO). A μ-ligand [ ³ H] -DAMGO [Eur. J. Pharmacol., 166, 213 (1989)] and the κ-ligand [ ³ H] -U69593 [Excerpta

Medica, 211 (1990)] kötését 0,5 nM-nál hajtottuk végre. A nem-specifikus kötést mindhárom ligand esetén 10 μΜ naloxone jelenlétében határoztuk meg. A kötési adatokat a gátlás százalékaként fejeztük ki a következő egyenlet alapján:Medica, 211 (1990)] was performed at 0.5 nM. Non-specific binding was determined for each of the three ligands in the presence of 10 μΜ naloxone. Binding data were expressed as percent inhibition using the following equation:

f (x) = 100-X/ (IC₅₀ + X) ahol X a hideg hatóanyag-koncentráció értékét jelenti.f (x) = 100-X / (IC ₅₀ + X) where X represents the cold drug concentration.

Az így nyert IC50 értéket alkalmaztuk a gátlási állandó (Kj_) értékének a Cheng-Prusoff—egyenlettel [Biochem. Pharmacol.,The IC50 value thus obtained was applied to the inhibition constant (Ki) using the Cheng-Prusoff equation [Biochem. Pharmacol.

22, 3099 (1973)] történő kiszámításához.22, 3099 (1973)].

A találmány szerinti vegyületek δ-agonista/antagonista aktivitását az alábbiakban ismertetett egér vas deferens (mouse vas deferens; MVD) biológiai vizsgálatban határoztuk meg.The δ-agonist / antagonist activity of the compounds of the invention was determined in the murine iron deferens (MVD) biological assay described below.

A CD-I egerekből nyert vas deferens-eket 37 °C hőmérsékle.0Iron deferents obtained from CD-I mice were maintained at 37 ° C.0

- 23 ten magnéziumion-mentes Krebs-pufferben szuszpendáltuk. A szöveteket a következő paraméterekkel rendelkező impulzussorozatokkal elektromosan stimuláltuk: az impulzussorozat időtartama = 50 ms; a stimuláció időtartama = 2 ms; a stimuláció frekvenciája = 50 Hz; maximális feszültség 60-70 V; sorozatirekvencia = 0,1 Hz. Az egyes vegyületek koncentráció válaszgörbéit összesítve állítottuk elő. A lineáris regressziós analízist és az IC50 koncentrációkat Tallarida és Murray módszere [Manual of Pharmacological Calculations, Springer Verlag, N.Y. (1981)] szerint értékeltük.- 23 were suspended in Krebs buffer free of magnesium ion. Tissues were electrically stimulated with pulse sequences having the following parameters: pulse duration = 50 ms; duration of stimulation = 2 ms; stimulation frequency = 50 Hz; maximum voltage 60-70 V; serial frequency = 0.1 Hz. Concentration response curves for each compound were plotted. Linear regression analysis and IC50 concentrations were performed by the method of Tallarida and Murray, Manual of Pharmacological Calculations, Springer Verlag, N.Y. (1981)].

A jelen találmányban ismertetett leghatásosabb vegyületek 0,5-200 nM értékű δ-receptor affinitást mutattak, és a δ-szelektivitásuk az egyéb opioid receptor típusokénál 20-1500-szor volt nagyobb. Ezek a vegyületek ezenkívül hatásos ö-agonista/antagonista tulajdonságokat mutattak az MVD-preparátumban. A szelektív δ-antagonista naltrindole-lal antagonizált szelektív δ-agonisták 1-500 nM értékű IC₅₀ értékeket mutattak. Például a 7. példa szerinti vegyület esetén: Kj_(ö) = 1,59 nM; Ki(μ)/Ki(δ) = 218; és (κ)/Κ^ (δ) - 2259. Az MVD-ben ez a vegyület 30 nM NTI-vel szelektíven antagonizálva 25 nM-os IC50 értéke mutat (ez a dózis-válasz görbe tízszeres eltolódását jelenti).The most potent compounds of the present invention exhibited δ-receptor affinity of 0.5-200 nM and had a δ-selectivity of 20-1500 times that of other opioid receptor types. These compounds also exhibited potent δ-agonist / antagonist properties in the MVD formulation. Selective δ-agonists antagonized by the selective δ-antagonist naltrindole exhibited IC ₅₀ values of 1-500 nM. For example, for the compound of Example 7: Ki (δ) = 1.59 nM; Ki (μ) / Ki (δ) = 218; and (κ) / Κ ^ (δ) - 2259. In MVD, this compound exhibits an IC50 of 25 nM when selectively antagonized with 30 nM NTI (representing a ten-fold shift in the dose-response curve).

A találmány szerinti vegyületek anti-nociceptív hatékonyságának értékeléséhez a következő vizsgálatokat alkalmaztuk: egér abdominalis constrictio (mouse abdominalis constrictio;The following assays were used to evaluate the anti-nociceptive efficacy of the compounds of this invention: mouse abdominal constriction;

MAC) [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957)]; egér farokütés (mouse tail-flick; MTF) [J. Pharm. Exp. Ther., 72, 74 (1941)];MAC) [Proc. Soc Exp Biol. Med., 95, 729 (1957)]; mouse tail flick (MTF) [J. Pharm. Exp. Ther., 72, 74 (1941)];

és egér farokütés/meleg víz (mouse tail-flick warm water; MTF• · ·and mouse tail-flick warm water; MTF • · ·

- 24 -WW) [Life Sci., 39, 1795 (1986)].24WW) (Life Sci. 39, 1795 (1986)).

Az alábbi 1-4. példa a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be. Az 1-19. példát a kémiai táblázatban összegezzük. Az 5-19. példát a megfelelő (II) általános képletű, ismert ketonokból és a megfelelő (III) általános képletű, ismert hidrazonokból kiindulva lényegében ugyanúgy hajtottuk végre, mint az 1-3. példát.1-4 below. Example 1B illustrates the preparation of compounds of formula I according to the invention. 1-19. Examples 1 to 4 are summarized in the chemical table. 5-19. Examples 1 to 3 were carried out in substantially the same manner as the corresponding ketones of formula (II) and known hydrazones of formula (III). example.

1. PÉLDA [8R-(4bS*,8a,8aP,12bú)]-11-[(Dietil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói—hidrokloridEXAMPLE 1 [8R- (4bS *, 8a, 8aP, 12bu)] - 11 - [(Diethylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro- 4,8-methanobenzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1,8a- (9H) -dione hydrochloride

0,9 g (2,7 mmol) oxi-morfon—hidrokloridot és 2,09 g (8,1 mmol) N,N-dietil-2-fenil-hidrazono-3-oxo-vajsavamidot feloldottunk 15 ml jégecet és 0,64 g (8,1 mmol) nátrium-acetát keverékében. Az oldatot 60 °C hőmérsékletre melegítettük, majd nitrogénatmoszféra alatt részletekben hozzáadtunk 1,06 g (16,2 mmol) cinkport. Az így nyert keveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően a reakciókeveréket jégre öntöttük, a pH értékét 25 %os ammónium-hidroxid-oldattal 8-ra állítottuk be, majd a keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 80:20:0,5 térfogatarányú etil-acetát/metanol/tömény ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot feloldottuk metanolban, majd • · ·Oxymorphone hydrochloride (0.9 g, 2.7 mmol) and N, N-diethyl-2-phenylhydrazono-3-oxo-butyric acid amide (2.09 g, 8.1 mmol) were dissolved in glacial acetic acid (15 mL) and 64 g (8.1 mmol) of sodium acetate. The solution was heated to 60 ° C and 1.06 g (16.2 mmol) of zinc powder was added in portions under nitrogen. The resulting mixture was refluxed for 2 hours and then cooled to room temperature. The reaction mixture was poured onto ice, the pH was adjusted to 8 with 25% ammonium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by flash chromatography using 80: 20: 0.5 ethyl acetate: methanol: concentrated ammonium hydroxide as eluent. The material thus obtained was dissolved in methanol and then · · ·

- 25 az oldat pH-ját dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal savas értékre állítottuk be. A csapadékot kiszűrtük és etanolból kétszer átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,38 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.The pH of the solution was adjusted to an acidic value with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. The precipitate was filtered off and recrystallized twice from ethanol. This afforded the title compound (0.38 g).

2. PÉLDA [8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-11-[(Dietil-amino)-karbonil]-10-metil-7-allil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]-pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói—hidrokloridEXAMPLE 2 [8R- (4bS *, 8a, 8aP, 12bP)] - 11 - [(Diethylamino) carbonyl] -10-methyl-7-allyl-5,6,7,8,12,12b- hexahydro-4,8-methanobenzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1,8a- (9H) -dione hydrochloride

1,0 g (2,75 mmol) naloxone—hidrokloridot, 2,15 g (8,25 mmol) W,N-dietil-2-fenil-hidrazono-3-oxo-vajsavamidot, 0,68 g (8,25 mmol) nátrium-acetátot, 1,06 g (16,2 mmol) cinkport és 15 ml jégecetet az 1. példában ismertetetteknek megfelelően kezeltünk. A maradékot gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 80:20:0,5 térfogatarányú etil-acetát/metanol/tömény ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot feloldottuk metanolban, majd az oldat pH-ját dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal savas értékre állítottuk be. A csapadékot kiszűrtük és etanolból kétszer átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,95 g mennyiségben nyertük a címvegyületet .1.0 g (2.75 mmol) of naloxone hydrochloride, 2.15 g (8.25 mmol) of N, N-diethyl-2-phenylhydrazono-3-oxo-butyric acid amide, 0.68 g (8.25) sodium acetate, 1.06 g (16.2 mmol) of zinc powder and 15 ml of glacial acetic acid were treated as described in Example 1. The residue was purified by flash chromatography using 80: 20: 0.5 ethyl acetate: methanol: concentrated ammonium hydroxide as eluent. The material thus obtained was dissolved in methanol and the pH of the solution was adjusted to an acidic value with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. The precipitate was filtered off and recrystallized twice from ethanol. 0.95 g of the title compound is obtained.

3. PÉLDA [8R-(4bS*,8a,8a3,12bP)]-7-(Ciklopropil-metil)-11-[(dietil-amino)-karbonil]-10-metil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói— —hidrokloridEXAMPLE 3 [8R- (4bS *, 8a, 8a3, 12bP)] - 7- (Cyclopropylmethyl) -11 - [(diethylamino) carbonyl] -10-methyl-5,6,7,8, 12,12b-Hexahydro-4,8-methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1,8a- (9H) -diol hydrochloride

- 26 0,5 g (1,33 mmol) naltrexone—hidrokloridot, 1,04 g (4 mmol) W,N-dietil-2-fenil-hidrazono-3-oxo-vajsavamidot, 0,33 g (4 mmol) nátrium-acetátot, 0,783 g (12 mmol) cinkport és 10 ml jégecetet az 1. példában ismertetetteknek megfelelően kezeltünk. A maradékot gyorskromatográfálva tisztítottuk, amelynek során eiuensként 80:20:0,5 térfogatarányú etil-acetát/metanol/tömény ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot feloldottuk metanolban, majd az oldat pH-ját dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal savas értékre állítottuk be. A csapadékot kiszűrtük és etanolból kétszer átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,15 g mennyiségben nyertük a címvegyületet .- 26 0.5 g (1.33 mmol) of naltrexone hydrochloride, 1.04 g (4 mmol) of N, N-diethyl-2-phenylhydrazono-3-oxo-butyric acid amide, 0.33 g (4 mmol) sodium acetate, 0.783 g (12 mmol) of zinc powder and 10 ml of glacial acetic acid were treated as described in Example 1. The residue was purified by flash chromatography using 80: 20: 0.5 ethyl acetate / methanol / concentrated ammonium hydroxide as eluent. The material thus obtained was dissolved in methanol and the pH of the solution was adjusted to an acidic value with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. The precipitate was filtered off and recrystallized twice from ethanol. 0.15 g of the title compound is obtained.

4. PÉLDA [8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-11-[(Dietil-amino)-karbonil]-10-metil-7-propil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]-pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói—hidrokloridEXAMPLE 4 [8R- (4bS *, 8a, 8aP, 12bP)] - 11 - [(Diethylamino) carbonyl] -10-methyl-7-propyl-5,6,7,8,12,12b- hexahydro-4,8-methanobenzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1,8a- (9H) -dione hydrochloride

0,57 g (1,2 mmol) [3R-(4bS*,8a,8ap,12bP)]-11-[(dietil-amino) -karbonil]-10-metil-7-allil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói— —hidrokloridot feloldottunk 120 ml abszolút etanolban, majd a keveréket 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, 2 órán keresztül szobahőmérsékleten 207 kPa (30 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. A katalizátort kiszűrtük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk 1:1 térfogatarányú metanol/etanol oldószerelegyben, majd az oldat pH-ját dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal savas értékre ál- 27 lítottuk be. A csapadékot kiszűrtük és etanolból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,28 g mennyiségben nyertük a címvegyületet .0.57 g (1.2 mmol) of [3R- (4bS *, 8a, 8ap, 12bP)] - 11 - [(diethylamino) carbonyl] -10-methyl-7-allyl-5,6,7 , 8,12,12b-Hexahydro-4,8-methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1,8a- (9H) -diol hydrochloride was dissolved in 120 ml of absolute ethanol. and the mixture was hydrogenated in the presence of 10% by weight palladium on carbon for 2 hours at room temperature and 30 psi. The catalyst was filtered off and the solvent removed in vacuo. The residue was dissolved in a 1: 1 by volume mixture of methanol / ethanol and the pH of the solution was adjusted to acidic value with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. The precipitate was filtered off and recrystallized from ethanol. As a result, the title compound (0.28 g) was obtained.

KÉMIAICHEMICAL

- 29 oá- 29 oh

ZZ

Ό 4? O, \O J W -t Σ HΌ 4? O, \ O J W -t Σ H

o° r-« ©o ° r- «©

Γ*Ί ιΓ * Ί ι

Ό ©Ό ©

σ\ <N ·© ©σ \ <N · ©

c*h kŰc * h rock

ΠΊ »r>ΠΊ »r>

C>C>

vO <U svO <U s

<υ<υ

Oh r-|Oh r- |

X uX u

<T / ai ai<T / ai ai

SC oSC o

se oit o

se oit o

5' ai se o5 'a se o

<υ se o<υ se o

>>

-<υ- <υ

Z oo. '3Z oo. '3

Λ-Γ ö 2 ⁰⁰ ε jS <2 <N OΛ – Γ ö 2 ⁰⁰ ε jS <2 <NO

-t 3 2 ó Γ~ S A § *9 ε fi Q00 *-t 3 2 ó Γ ~ S A § * 9 ε fi Q00 *

CZD . X> ©3 «j α oCZD. X> © 3 «j α o

I uΓ Ό ri £ ? JÉI uΓ Ό ri £? Desire of Ages

C 3 •g 'C O -gC 3 • g 'C O -g

N 2 2 oo ·α A 3 sí?N 2 2 oo · α A 3 ski?

ο ·9ο · 9

ΙέΙέ

S7? Λ V oo OjS7? Λ V oo Oj

Λ y — xs ' ía Ί ~ g 2Λ y - xs' ía Ί ~ g 2

OO. g . X5 -g <-Ί <2 « — — Sí 00 oo. A pU « p fi c S 3 h, § 4°-s £·* ε o .2 oi 2 ? •t t T 6 '5.0? c .—. v S y « Λ <N °° x — „JÉ o -5 ^c -Iá <- S oo ‘S· ' ΓO *“*_r. .fi '/ΊOO. g. X5 -g <-Ί <2 «- - Sí 00 oo. A pU «p fi c S 3 h, § 4 ° -s £ · * ε o .2 oi 2? • tt T 6 '5.0? c .—. v S y «Λ <N °° x -„ JÉ o -5 ^c -Iá <- S oo 'S ·' ΓO * '* _r . .fi '/ Ί

0Q. 3 -t m ? s0Q. 3-m? s

*.0 13 Jfr M f % §“2 ti r-~ ώ t* .0 13 Jfr M f% § “2 ti r- ~ ώ t

ÖSHE

00_Λ *00 _Λ *

(Z5(Z5

X>X>

tó no g fi alake no g fi a

fi ofi o

x>x>

ά fi <υ «3 ooά fi <υ «3 oo

I *3 fi o — u- Q Ό · ·—< *3 ·I * 3 fi o - u- Q Ό · · - <* 3 ·

Λ - fi fi -fi iΛ - fi fi -fi i

NMR NMR d> ,, gí s 7j $ 3 £ 5 88 £ ^TL £ 5 £ 50^ a >n *3. tf 38 cf £££Ssí~ « = rr = a -H fl ·ί >íí ·? Π ® § R p A % S! g é ε~ g s 1 H s tí- Ό 3· N r4 S d> ,, gi 7j $ 3 £ 5 88 £ ^ TL £ 5 £ 50 ^ a> n * 3. tf 38 cf SSI £££ ~ «= Rr = a -H fl · ί> íí ·? Π ® § R p A% S! g é ε ~ g s 1 H s tí- Ό 3 · N r4 S !3 ^ώ s M g a sj? s -· 4 - 9 r, N oo rf £ £ i SgSgg O -* ΓΓ CN N o! 3 ^ώ s M ga sj? s - · 4 - 9 r, N oo rf £ £ i SgSgg O - * ΓΓ CN N o £ p M3 =F cf -r z£ És O r' -³ 5 í ö S £ = 53££3 a 5? <=? É5SS3£ p M3 = F cf -r z £ And O r '- ³ 5 í ö S £ = 53 ££ 3 a 5? <=? É5SS3 N ε N ε 436 (MH+); FAB 436 (MH +); FAB 436 (M+); FAB 436 (M +); FAB 422 (MH+); FAB 422 (MH +); FAB O Lx O Lx 289-290 (boml.) 289-290 (Dec.) 290 (boml.) 290 (Dec.) 273 (boml.) 273 (Dec.) o C4 _ X 3 O u -i She C4 _ X 3 O u -i -422,7 -422.7 -463,2 -463.2 -385,9 -385.9 ttí TTi u s u s <L> 2 <L> 2 Me Me a the CONEt, Cone, T ΓΙ X CJ z o <J T ΓΙ X CJ z She <J r-l § o O r-l § She SHE t~ β _so t ~ β _so rf rf rf rf rf rf •r> Pd • r> Pd ó 1 She 1 ó 1 She 1 t o 1 t She 1 oZ roe 0? 0? § § OH OH OH OH ab ab X X OH OH X X ab ab o s She s Me Me 2 2 Név Name [ 8R-(4bS*,8a,8ap, 12bp) ] -11- [(dietil-amino)-karbonil] -7,10-dimetil-l-metoxi-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro [3,2-e] pirrolo [2,3g] izokinolin-hidroklorid [8R- (4bS *, 8a, 8ap, 12bp)] -11 - [(diethylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-1-methoxy-5,6,7,8,12,12b-hexahydro - (9H) -4,8-Methanobenzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3g] isoquinoline hydrochloride [8R-(4bS*,8a,8ap,12bp)]-ll- -(pirrolidino-karbonil)-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro [ 3,2-e ] pirrolo [2,3-g] izokinolin-l,8a-(9H)-diol-hidroklorid [8R- (4BS *, 8a, 8a?, 12b?)] - l- - (Pyrrolidinocarbonyl) -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8-methanobenzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline -l, 8a- (9H) -diol hydrochloride [8R-(4bS*,8a,8ap,12bP)] -11- [(dietil-amino)-karbonil] -7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-he- xahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e] pirrolo [2,3-g] izokinolin-1 (9H)-ol-hidroklorid [8R- (4bS *, 8a, 8ap, 12bP)] -11 - [(diethylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-he- xahydro-4,8-methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinolin-1 (9H) -ol hydrochloride £ £ C'- C'- 00 00 O\ SHE\

^U o° q- 5^ U o ° q- 5

2? 2 O Q X pi2? 2 O Q X pi

r* \or * \ o

oá a?oh what?

oá >oá>

<(U z<(U z

£ 83 S? £ A? o-f cY —· ég o£ 83 S? £ A? o-f cY - · sky o

rs ιrs ι

©©

Γ' fS irfΓ 'fS irf

ΓΜ f*YΓΜ f * Y

Λ .Λ g — 2 -3 „ <β <g.r- x Λ 1 g fS 43Λ .Λ g - 2 -3 „<β <g.r- x Λ 1 g fS 43

3- '3 A CQ. S <N te X ;y τ3- '3 A CQ. S <N te X; y τ

C! xs —· ίβ <U 90 ^Ν.7·α <-Ί C 'G §11 gC! xs - · ίβ <U 90 ^Ν .7 · α <-Ί C 'G §11 g

.53 43.53 43

T 43 60 O ’- ö °° ά <4, tjT 43 60 O '- δ ° ά <4, tj

ÍO^Sn-ÓIo ^ Sn-O

75 ^0. irt K o75 ^ 0. irt K o

o fco fc

s.s.

'<“>'<'>

κοκο

KOSTONE

KO fSKO fS

OKOK

ΓΊ c-~ΓΊ c- ~

C^i <υ <u zC ^ i <υ <u z

o <D rf $while <D rf $

ff $ff $

“ 3= ε r-l e ' «-? .f“3 = ε r-l e '« -? .F

Ok Γ2 H c fOk Γ2 H c f

-a 4 * s 2 k ? 3 5 g-2-a 4 * s 2 k? 35 g-2

Y S -ο ώ 9*4 2 Sy ,_, 00Y S -ο ώ 9 * 4 2 Sy, _, 00

Ξ r' ’TS *TS r '' TS *

Is«also "

2,-y ^3 s o te fc ^C o &2, -y ^ 3 so te fc ^C o &

« ·? 1 ^síí ό v e 7 a 6 .Λ M3 — x V«·? 1 ^ ski ό v e 7 a 6 .Λ M3 - x V

6 < • -e 'v6 <• -e 'v

Ct ce ’ÖCt ce 'Ö

S«* o -° £ o c ε ex te s J. 00 7 3 °® o 2 * «. T3 <Z3 ο Λ λ § ο ώ 5 Λ » 7Ξ οS «* o - ° £ o c ε ex te s J. 00 7 3 ° ® o 2 *«. T3 <Z3 ο Λ λ § ο ώ 5 Λ »7Ξ ο

G -C * ·- S Λ. ο·3 g « 2G -C * · - S Λ. ο · 3 g «2

Οκ ι -η ά4 £Οκ ι -η ά4 £

I 0 3 λ tj ο S 3 β g g 5 •7 c SI 0 3 λ tj ο S 3 β g g 5 • 7 c S

-.0 « ΓΜ C C3 CQ-.0 «ΓΜ C C3 CQ

- 71 <Ν 00 Já ·—· ι< δ ο - 71 <Ν 00 J · · · · ι <δ ο

ff —‘ ffff - 'ff

m/z m / z 405 (M+); El 405 (M +); away 436,1 (M+); El 436.1 (M +); away 491,0 (M+); El 491.0 (M +); away O SHE 240-241 240-241 278-279 (boml.) 278-279 (Dec.) 141-143 141-143 o ci _ q- 5 ,—, ° o w :i a O 'j xS She ci _ q- 5, -, ° o w: i a O 'j xS -559,2 -559.2 -512,5 -512.5 -697,6 -697.6 oá O-a Me Me <u s <u s 0) s 0) s £ £ CM o <u CM She <u s á u s the u r-t S DQ Z o o r t S DQ Z She She © © rf 4 rf 4 p- p- r- & P- r- & P- «Λ oá «Λ O-a 1 o 1 1 She 1 ó 1 She 1 t o « t She « T oá T O-a m oá m O-a I I § § § § e£ e £ X X X X X X oá O-a Me Me Me Me Me Me Név Name [ 8R-(4bS*,8a,8ap, 12bp) ] -11- [ (dietil-amino)-karbonil ] -7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3,2-e] pirrolo[2,3-g] izokinolin (*) [8R- (4bS *, 8a, 8ap, 12bp)] -11 - [(diethylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro- (9H) -4,8-methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline (*) [8R-(4bS*,8a,8ap,12bP)]-7,10-dimetil-l-metoxi-ll-{ [(2-metil-propil)-oxi] -karbonil} -5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro [ 3,2-e] pirrolo [2,3-g] izokinolin-hidroklorid [8R- (4bS *, 8a, 8ap, 12bP)] - 7,10-Dimethyl-1-methoxy-11 - {[(2-methylpropyl) oxy] carbonyl} -5,6,7,8 , 12,12b-Hexahydro- (9H) -4,8-methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline hydrochloride [ 8R-(4bS*,8a,8ap, 12bp) ] -11- - [ (diizobutil-amino)-karbonil ] -7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro [3,2-e] pirrolo [2,3-g] izokinolin (*) [8R- (4bS *, 8a, 8ap, 12bp)] -11- - [(diisobutylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro- (9H) -4,8-methano-benzofuro [3,2-e] pyrrole [2,3-g] isoquinoline (*) őC oc OO OO

»*c ·»* C ·

OC — OCOC - OC

m/z m / z 421,1 (M+); El 421.1 (M +); away o-G O p-G SHE 257 (boml.) 257 (Dec.) o Cl — Q-l X ,_, o ο- Ί? η jí Ο υ x: She Cl - Q-1 X , _, o ο- Ί? η jí Ο υ x: -475,2 -475.2 oá O-a <u s <u s <£ <£ CONH-iPr CON-Pr r- -^C wr- - ^C w '4- '4 ΜΊ Oá ΜΊ O-a ó She o? She? <r> ÖÍ <R> Oi $ $ Cl oá cl O-a K K oá O-a <υ s <υ s Név Name [ 8R-(4bS*,8a,8ap, 12όβ) ] -11- [ (izopropil-amino)-kaibonil ] -7.10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofiiro [3,2-e] pirrolo [2,3-g] izokinolin (*) [8R- (4bS *, 8a, 8ap, 12ββ)] -11 - [(Isopropylamino) -carbonyl] -7.10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro- (9H) -4 , 8-Methanobenzofiro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline (*) ε ε σ\ σ \

- 35 SZABADALMI IGÉNYPONTOK- 35 PATENT CLAIMS

Claims (13)

1. Egy (I) képletű vegyület — amelynek képletébenA compound of formula (I): wherein R]_ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,R 1 is hydrogen, straight or branched C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, 4-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, 2- vagy 3-furilcsoport vagy -(CH₂)_mCOR általános képletű csoport, amelyben m értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, ésC4-6 cycloalkylalkyl group, C3-5 alkenyl, aryl, aralkyl, 2- or 3-furyl or - _{(CH2) m} COR group, wherein m is 1, 2, 3, 4 or 5 , and R jelentése hidroxicsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, 3-6 szénatomos alkenil-oxi-csoport vagy alkil-aril-csoport; vagyR is hydroxy, (C 1 -C 5) alkoxy, (C 3 -C 6) alkenyloxy or alkylaryl; obsession Rl jelentése A-B általános képletű csoport, amelybenR 1 is a group of formula A-B in which A jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport, ésA is C 1 -C 10 alkylene, and B jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilesöpört;B is optionally substituted aryl or heteroaryl; R₂ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, -NRgRg vagy -SR₈ általános képletű csoport, amelybenR ₂ is hydrogen, hydroxy or C 1-5 alkoxy, preferably methoxy, halogen, nitro, -NR ₈ R ₈ or -SR ₈ , wherein Rg és R₉ mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -COR^ általános képletű csoport, előnyösen acetilcsoport;Rg and _R9 are each the same or different, are hydrogen, C 1-6 alkyl or a group of formula -COR ^, preferably acetyl; jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, halogénatom, -SR₈ általános képletű csoport, előnyösen hidrogénatom, nitrocsoport, -NHR₁₀, -NR₁₀ ^r11' -NHCOR₁₀, NHSO2R10 általános képletű csoport, amelybenis hydrogen, hydroxy or C 1 -C 5 alkoxy, preferably methoxy, halogen, -SR ₈ , preferably hydrogen, nitro, -NHR ₁₀ , -NR ₁₀ ^r 11 '-NHCOR ₁₀ , NHSO ₂ R ₁₀ , wherein R₁₀ és R_1X mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport; és R5 mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, vagy és R5 együtt oxicsoportot (-0-) képez; j elentése általános képletű csoport, amelyben R₃ jelentése a fentiekben meghatározott és egyidejűleg legfeljebb három R₃ szubsztituens lehet jelen a fenilgyűrűn; vagy • · • ·R ₁₀ and R _1X are each the same or different, are hydrogen or C1-6 alkyl, preferably methyl; and R5 are each identical or different from each other hydrogen, hydroxy, C1-C5 alkoxy, preferably methoxy, or R5 together form oxy (-O-); wherein R ₃ is as defined above and up to three R ₃ substituents may be present on the phenyl ring at the same time; obsession • · • · - 37 Rg jelentése -C(Z)R₁₂ általános képletű csoport, amelyben Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, és R₁₂ jelentése 1-18 szénatomos alkilcsoport, 1-18 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR₁₃R₁₄ általános képletű csoport, amelybenR 37 is -C (Z) R ₁₂ wherein Z is oxygen or sulfur and R ₁₂ is C 1 -C 18 alkyl, C 1 -C 18 alkoxy, or -NR ₁₃ R ₁₄ wherein: R₁₃ és R₁₄ mindegyikének jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport, vagyR ₁₃ and R ₁₄ each, the same or different, represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, straight or branched C 3 -C 7 cycloalkyl, C 4 -C 6 cycloalkylalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, aryl, aralkyl, or aryl; optionally substituted heterocyclic group, or R₁₃ és R₁₄ együtt egy oxigénatommal vagy egy nitrogénatommal megszakított 3-6 szénatomos alkilgyűrűt képez;R ₁₃ and R ₁₄ together form an C 3 -C 6 alkyl ring interrupted by an oxygen atom or a nitrogen atom; R₇ jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkilcsoport, 2-18 szénatomos alkenilcsoport vagy általános képletű csoport, amelyben R₃ jelentése a fentiekben meghatározott;R ₇ is hydrogen, (C 1 -C 18) alkyl, (C 2 -C 18) alkenyl, or a group of the general formula wherein R ₃ is as defined above; n értéke 0 vagy 1; ésn is 0 or 1; and X és Y jelentése — ha n értéke 0 — egymástól függetlenül iminoA »» · · ·X and Y - when n is 0 - independently iminoA »» · · · - 38 csoport, oxigénatom, kénatom, metincsoport, CR₆ vagy CR₇ általános képletű csoport, vagy38, O, S, CH, CR ₆ or CR ₇ , or X és Y jelentése — ha n értéke 1 — egyaránt nitrogénatom, vagy nitrogénatom és metincsoport, vagy CR₆ vagy CR₇ általános képletű csoport — vagy sója.X and Y, when n is 1, are both nitrogen or nitrogen and methine or CR ₆ or CR ₇ or a salt thereof. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R]_ jelentése metil-, etil-, propil-, allil- vagy ciklopropil-metil-csoport.A compound according to claim 1 wherein R 1 is methyl, ethyl, propyl, allyl or cyclopropylmethyl. 3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R₂ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport.A compound according to claim 1 or 2, wherein R ₂ is hydrogen or hydroxy. 4. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxicsoport.4. A compound according to any one of claims 1 to ₃ wherein R ₃ is hydrogen, hydroxy or methoxy. 5. Egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R₄ és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom, hidroxi-, metoxicsoport vagy együtt oxicsoportot képeznek.5. A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R ₄ and R 5 each represent hydrogen, hydroxy, methoxy or together form an oxy group. 6. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R₆ jelentése izopropoxi-karbonil-, N,N-dietil-karbamoil-, W-izopropil-karbamoil-, A/'_<N-diizopropil-karbamoil-, N-benzil-karbamoil-, (1-pirrolidinil)-karbonil-, morfolino-karbonil-, Ν,Ν-diizobutil-karbamoil- és N-[3-(dietil-amino)-propil]-karbamoil-csoport.6. A compound according to any one of claims 1 to ₆ wherein R ₆ is isopropoxycarbonyl, N, N-diethylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N ' _- N -diisopropylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, ( 1-pyrrolidinyl) carbonyl, morpholinocarbonyl, Ν, Ν-diisobutylcarbamoyl and N- [3- (diethylamino) propyl] carbamoyl. 7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében n értéke 0,A compound according to claim 1, wherein n is 0, X jelentése iminocsoport, • ' · ' · «X is an imino group, • '·' · « - 39 Y jelentése metincsoport vagy CRg vagy CR₇ általános képletű csoport, amelyekben- 39 Y represents a methyl group or a group CRg or CR _{7 in} which Rg jelentése -C(Z)R₁₂ általános képletű csoport, amelybenR 8 is -C (Z) R ₁₂ wherein R₄2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR₁₃R₁₄ általános képletű csoport, amelybenR 2 ₄ is C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy or NR ₁₃ R _14, wherein R₁₃ és R₁₄ jelentése az 1. igénypontban meghatározott, ésR ₁₃ and R ₁₄ are as defined in claim 1, and Z jelentése oxigénatom, és R₇ jelentése metilcsoport.Z is oxygen and R ₇ is methyl. 8. Egy vegyület az alábbiak közül:8. A compound as follows: [8R-(4bS*,8a,8a0,120β)]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói—hidroklorid;[8R- (4BS *, 8a, 8a0,120β)] - 11 - [(diethylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8 methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1,8a- (9H) -dione hydrochloride; [8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-10-metil-7-allil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]-pirrolo[2,3-g]izokinolin-1, 8a-(9H)-diói—hidroklorid;[8R- (4BS *, 8a, 8a?, 12b?)] - 11 - [(diethylamino) carbonyl] -10-methyl-7-allyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4 8-methanobenzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1,8a- (9H) -diol hydrochloride; [8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-7-(ciklopropil-metil)-11-[(dietil-amino)-karbonil]-10-metil-5, 6,7, 8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-ejpirroio[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói— —hidroklorid [8R-(4bS*,8a,8ap,12bP)]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-10-metil-7-propil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]-pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diói—hidroklorid;[8R- (4bS *, 8a, 8aP, 12bP)] - 7- (cyclopropylmethyl) -11 - [(diethylamino) carbonyl] -10-methyl-5,6,7,8,12,12b -hexahydro-4,8-methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1,8a- (9H) -diol hydrochloride [8R- (4bS *, 8a, 8ap, 12bP)] ] -11 - [(diethylamino) carbonyl] -10-methyl-7-propyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8-methanobenzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1,8a- (9H) -dione hydrochloride; [8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-11-[(diizopropil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diol-hidroklorid;[8R- (4BS *, 8a, 8a?, 12b?)] - 11 - [(diisopropylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8 methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1,8a- (9H) -diol hydrochloride; • ·* ·· «» »·>• · * ·· «» »·> • * · V « · · · · • Ί» · · * *·· >*·»·· *• * · V «· · · · • Ί» · · * * ··> * · »·· * - 40 [8R- (4bS*, 8α, 8aP, 121οβ) ] -11- [ (benzil-amino) -karbonil] -7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1, 8a-(9H)-diói-hidroklorid;- 40 [8R- (4bS *, 8α, 8aP, 121oβ)] -11 - [(Benzylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4 , 8-methanobenzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1,8a- (9H) -diol hydrochloride; [8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-l-metoxi-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3, 2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-hidroklorid;[8R- (4BS *, 8a, 8a?, 12b?)] - 11 - [(diethylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-l-methoxy-5,6,7,8,12,12b-hexahydro- - (9H) -4,8-methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline hydrochloride; [8R-(4bS*,8a,8a3,12bP)]-11-(pirrolidino-karbonil)-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diol-hidroklorid;[8R- (4BS *, 8a, 8a3,12bP)] - 11- (N-pyrrolidino) -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8-methanobenzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1,8a- (9H) -diol hydrochloride; [8R-(4bS*,8a,8ap,12bp)]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-1(9H)-ol-hidroklorid;[8R- (4BS *, 8a, 8a?, 12b?)] - 11 - [(diethylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8 methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1 (9H) -ol hydrochloride; [8R-(4bS*, 8a,8aP,12bP)]-11-(mórfölino-karbonil)-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-1,8a-(9H)-diol-hidroklorid;[8R- (4bS *, 8a, 8aP, 12bP)] - 11- (Morpholino-carbonyl) -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8-methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline-1,8a- (9H) -diol hydrochloride; [10R-(4bS*,4bP,9aP)]-7-[(diizopropil-amino)-karbonil]-8,14-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-4b,5,9,9a,10,11-hexahidro-(6H)-[2,3-h]pirrolo[10,4b]imino-etano-fenantrén (*);[10R- (4BS * 4BP, 9a?)] - 7 - [(diisopropylamino) carbonyl] -8,14-dimethyl-4-hydroxy-3-methoxy-4b, 5,9,9, 10,11 -hexahydro- (6H) - [2,3-h] pyrrolo [10,4b] imino-ethanophenanthrene (*); [8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-11-[(diizopropil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-l-metoxi-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-hidroklorid; [8R-(4bS*,8a,8ap,12bP)]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-l-metoxi-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-8a-(9H)-ol-hidroklorid;[8R- (4BS *, 8a, 8a?, 12b?)] - 11 - [(diisopropylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-l-methoxy-5,6,7,8,12,12b-hexahydro- - (9H) -4,8-methanobenzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline hydrochloride; [8R- (4BS *, 8a, 8a?, 12b?)] - 11 - [(diethylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-l-methoxy-5,6,7,8,12,12b-hexahydro- -4,8-methanobenzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinolin-8a- (9H) -ol hydrochloride; [10R-(4bS*,4bp,9aP)]-7-[(dietil-amino)-karbonil]-8,14-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-4b,5,9,9a,10,11-hexahidro-(6H)·· » « ·«·[10R- (4BS * 4BP, 9a?)] - 7 - [(diethylamino) carbonyl] -8,14-dimethyl-4-hydroxy-3-methoxy-4b, 5,9,9, 10,11 -hexahidro- (6H) ·· »« · «· - 41 -[2,3-h]pirrolo[10,4b]imino-etano-fenantrén (*);41- [2,3-h] pyrrolo [10,4b] imino-ethano-phenanthrene (*); [8R-(4bS*,8a,8ap,12b0)]-11-[{[(dietil-amino)-propil]-amino}-karbonil]-7,10-dimetil-l-metoxi-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinőlin-hidroklorid;[8R- (4BS *, 8a, 8a?, 12b0)] - 11 - [{[(diethylamino) propyl] amino} carbonyl] -7,10-dimethyl-l-methoxy-5,6,7 , 8,12,12b-hexahydro- (9H) -4,8-methanobenzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline hydrochloride; [8R-(4bS*,8a,8a3,12b3) ]-11-[(dietil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8,12, 12b-hexahidro-(9H)-4, 8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin (*);[8R- (4bS *, 8a, 8a3, 12b3)] -11 - [(diethylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro- (9H) -4,8-methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline (*); [8R-(4bS*,8a,8aP,12bP)]-7,10-dimetil-l-metoxi-11-{[ (2-metil-propil)-oxi]-karbonil)-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3, 2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin-hidroklorid;[8R- (4bS *, 8a, 8aP, 12bP)] - 7,10-Dimethyl-1-methoxy-11 - {[(2-methylpropyl) oxy] carbonyl) -5,6,7,8 12,12b-hexahydro- (9H) -4,8-methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline hydrochloride; [8R-(4bS*,8a,8a3,12bP)]-11-[(diizobutil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin (*);[8R- (4BS *, 8a, 8a3,12bP)] - 11 - [(diisobutyl) carbonyl] -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro- (9H) -4,8-methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline (*); [8R-(4bS*,8a,8aP, 12bβ) ]-11-[(izopropil-amino)-karbonil]-7,10-dimetil-5,6,7,8, 12, 12b-hexahidro-(9H)-4,8-metano-benzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g]izokinolin (*).[8R- (4bS *, 8a, 8aP, 12bβ)] -11 - [(isopropylamino) carbonyl] -7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro- (9H) -4,8-methano-benzofuro [3,2-e] pyrrolo [2,3-g] isoquinoline (*). 9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.9. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1-8. A compound according to any one of claims 1 to 6 and a pharmaceutically acceptable carrier. 10. Egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.10. A method according to any one of claims 1-8. A compound according to any one of claims 1 to 6 for use as a pharmaceutical active ingredient. 11. Egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület fájdalomcsillapítóként, szerv- vagy bőrtranszplantáció során fellépő kilökődés megakadályozására szolgáló immunszuppreszszánsként, antiallergiás és gyulladásellenes hatóanyagként, s · · ··· agysejtvédőanyagként, kábítószeres és alkoholos abusus, gastritis, diarrhoea, cardiovascularis és légzőszervi betegségek, köhögés, mentális betegségek és epilepsziás rohamok, valamint más neurológiai rendellenességek kezelésére történő felhasználásra.11. A method according to any one of claims 1-8. A compound according to any one of claims 1 to 3 as an analgesic, an immunosuppressant to prevent rejection in organ or skin transplants, an antiallergic and antiinflammatory agent, an antiallergic agent, a narcotic and alcoholic abuser, gastritis, diarrhea, diarrhea, diarrhea, diarrhea, for use in the treatment of seizures and other neurological disorders. 12. Egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása fájdalomcsillapítóként, szerv- vagy bőrtranszplantáció során fellépő kilökődés megakadályozására szolgáló immunszuppresszánsként, antiallergiás és gyulladásellenes hatóanyagként, agysejtvédőanyagként, kábítószeres és alkoholos abusus, gastritis, diarrhoea, cardiovascularis és légzőszervi betegségek, köhögés, mentális betegségek és epilepsziás rohamok, valamint más neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.12. One of claims 1-8. The use of a compound according to any one of claims 1 to 5 as an analgesic, an immunosuppressant to prevent rejection of an organ or skin transplant, an antiallergic and antiinflammatory agent, a brain cell protective agent, narcotic and alcoholic abusers, gastritis, diarrhea, and cardiovascular, cardiovascular, for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders. 13. Eljárás a 12. igénypont szerinti terápiás állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére emlősökben, különösen humán szervezetekben, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre és/vagy megelőzésre szoruló emlősnek beadjuk egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatásos mennyiségét.13. A method of treating and / or preventing a therapeutic condition in a mammal, particularly a human organism, according to claim 12, wherein the mammal in need of such treatment and / or prophylaxis is administered according to any one of claims 1-8. An effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 3. A meghatalmazottThe Trustee