HUT74423A - Pharmaceutical basic compositions - Google Patents
Pharmaceutical basic compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74423A HUT74423A HU9503199A HU9503199A HUT74423A HU T74423 A HUT74423 A HU T74423A HU 9503199 A HU9503199 A HU 9503199A HU 9503199 A HU9503199 A HU 9503199A HU T74423 A HUT74423 A HU T74423A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- water
- optionally
- dispersion
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
Description
A találmány tárgya gyógyászati készítmény előállítására szolgáló formálási alap, egy nehezen oldódó sztaurosporin-származék intravénás beadása céljára, eljárás ennek a formálási alapnak az előállítására és gyógyászati készítménnyé történő továbbieldolgozására.
A sztaurosporint,számos származék kiindulási anyagát a Streptomyces staurosporeus tenyészetből 1977-ben (Awaya, Takahashi, Omura Sp. Nov. Am 2282, lásd S. Omura és munkatársai, J. Ant. 30, 275-281 (1977)) izolálták. Közölték az alapvázra először a relatív, majd az abszolút konfigurációt, lásd N. Fumato és munkatársai, Tetrahedron Letters 35:8, 1251-1254 (1994). A különösen előnyös N-benzoil-sztaurosporin-származékot, amelyet az 5 093 330 számú szabadalmi iratban írtak le, az (A) képlettel jellemezhetjük.
A sztaurosporin, valamint származékai erős gátló hatást fejtenek ki a proteinkináz C-re, de ugyanígy gátolnak egyéb proteinkinázokat is. Alkalmazhatók különböző betegségek gyógyítására, elsősorban tumorgátlóként, gyulladásgátlóként, antibiotikumként, az arterioszklerózis, a kardiovaszkuláris rendszer és a központi idegrendszer különböző megbetegedéseinek kezelésére. A sztaurosporint és legtöbb származékát csekély vízoldhatóság jellemzi, ami intravénás adagolási forma céljára történő alkalmazását eddig rendkívül megnehezítette.
Bár a per orális adagolási formák, így a tabletták vagy a kapszulák növekvő jelentőségre tettek szert, az intravénás adagolási formák, bizonyos hátrányaik ellenére továbbra is fontosak maradnak. A hátrányokkal - például csak az orvos, il• · · · · · · • · · ····· letve különlegesen képzett segédszemélyzet adhatja be, és a kezelt személlyel szemben támasztott ügyességi követelmények, a páciensek pszichológiai problémái és fájdalomérzékenységük és ezeknek az adagolási formáknak az előállításához szükséges nagy műszaki ráfordítás - egyértelmű előnyök állnak szemben. Egy hatóanyag közvetlen intravénás beadásakor elkerülhető a gasztrointesztinális traktusban történő lebomlás, amelynek az emésztőrendszer az orálisan beadott hatóanyagok esetében ki van téve. így különösen a májon keresztül vezető úgynevezett First-Pass-Effekt minimálisra csökken. Néhány hatóanyagot kizárólag intravénásán lehet beadni, mégpedig azokat, amelyek reszorpció képessége orálisan nem megfelelő. Más hatóanyagok intravénásán kisebb hatásos dózisban adagolhatok, mint amen|/Hyire szükség van orális adagolás esetében. Általánosságban életveszélyes betegségek, így daganatos megbetegedések esetében az intravénás adagolás áll előtérben, mert nem kockáztatható meg a nemkívánt metabolizmussal járó gasztrointesztinális traktuson keresztül végbemenő reszorpció problematikája.
A sztaurosporinok és származékaik fontos hatóanyagcsoportjának beadására még nem áll rendelkezésre alkalmas intravénás adagolási forma. A jelen találmány feladata, hogy sztaurosporin-származékok, elsősorban N-benzoil-sztaurosporin beadásához megfelelő intravénás adagolási formát bocsásson rendelkezésre .
Számos publikáció különböző lehetőségeket javasol arra, hogy egy nehezen oldható hatóanyagot intravénás adagolásra alkalmas, jobban oldható formává lehessen átalakítani. Ez történhet például úgynevezett szolubilizátorok, így 1,2-propilén-glikol vagy polietilén-glikol 300-400 segítségével. Annak ellenére, hogy a nemzeti gyógyszerkönyvekben kisszámú szolu bilizátor felhasználást engedélyezik, a technika állása szerint lipidelegy bázisú finoman diszpergált rendszerek kínálkoznak a nem megfelelő oldhatóság kiküszöbölésére. Ezekbe az 1 μπι-nél kisebb részecskeméretű lipidrészecskékbe van bezárva a nehezen oldható hatóanyag és a vizes hordozóanyaggal kolloid-diszperz vagy előnyösen finomdiszperz rendszert képez, amely ugyan nem igazi molekuláris diszperz oldat, mégis eléggé homogén egy intravénás adagolási forma számára. Számos publikációban ajánlják a nehezen oldható hatóanyagok micellákba, keverék micellákba, fordított micellákba vagy unilamelláris vagy multilamelláris liposzómákba való kapszulázását.
Az EP-406 162 számú szabadalmi iratban (Weder et al.) leírnak egy nagynyomású homogenizátorban lefolytatott eljárást átlagosan kisebb, mint 200 nm részecskeméretű diszpergált lipideket tartalmazó nanoemulzió előállítására és ismertetik ennek a nanoemulziónak a felhasználhatóságát intravénás adagolási formák előállítására.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a különösen nehezen oldható sztaurosporint és származékait az intravénás adagolási formák számára szükséges homogenitású nanoemulzióvá lehet szolubilizálni.
A jelen találmány tárgya gyógyászati készítmény előállítására szolgáló formálási alap sztaurosporin-származékok intravénás beadása céljára, amely • · • · · · • ·
t
a) egy vízben nehezen oldódó sztaurosporin-származékot;
b) legalább egy lényegében tiszta, (I) általános képletű foszfolipidet — a képletben
R]_ jelentése 10-20 szénatomos acilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 10-20 szénatomos acilcsoport ,
R3 jelentése hidrogénatom, 2-(trimetil-amino)-1-etil-,
2-amino-1-etil-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, karboxicsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkilcsoport, karboxi- és hidroxicsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkilcsoport, karboxi- és aminocsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkilcsoport, inozitol- vagy glicerilcsoport — vagy ezeknek a vegyületeknek a sóit;
c) egy (II) általános képletű trigliceridet — a képletben
Rj_, R2 és R3 jelentése 8-24 szénatomos acilcsoport —
d) polioxi-etilén-szorbitán zsírsavval képzett részleges észterét;
e) hordozó folyadékként vizet az intravénás beadáshoz szükséges tisztaságban; és adott esetben
f) injektálásra alkalmas vízoldható segédanyagokat tartalmaz.
Az előzőekben definiált gyógyászati készítmények azzal tűnnek ki, hogy az oldhatóvá tett hatóanyag kedvező fázistulajdonságokkal rendelkezik. így az ellenfényben opalizálás és • · ·
- 6 átlátszóság vizsgálatakor megfigyelhető rendkívül csekély mértékű tej szerű zavarosodás mutatja, hogy a nanoemulzió még fizikai eltérést mutat egy valódi molekuláris oldat ideális állapotához képest. Ezek a különbségek azonban elfogadhatók a nanoemulzió jó homogenitási tulajdonságai alapján, a például meglepően jó tárolási stabilitása miatt, például nem figyelhető meg szétválás hat hónapos 2-8°C hőmérsékleten végzett tárolás után sem (extrapolálással a várható stabilitás hoszszabb, mint két év), és elfogadható azért is, mert meglepően kedvező toxikológiai tulajdonságai bizonyíthatóak. Patkányokon végzett 14 napos toxikológiai vizsgálatok nem eredményeztek szembetűnő leletet.
Egy különösen előnyös kiviteli alak olyan gyógyászati készítmény előállítására szolgáló formálási alapra vonatkozik, amely készítmény
a) N-benzoil-sztaurosporin hatóanyagot;
b) szójababból származó tisztított lecitint;
c) egy a semleges olajok csoportjából származó trigliceridet;
d) a polioxi-etilén-(20)-szorbitán-monooleátot;
e) hordozó folyadékként vizet az intravénás beadáshoz szükséges tisztaságban; és adott esetben
f) injektálásra alkalmas vízoldható segédanyagokat tartalmaz.
Az előzőekben és a továbbiakban a jelen találmányi leírásban használt fogalmakat az alábbiakban határozzuk meg:
A formálási alap kifejezés az a) pont szerinti sztaurosporin-származék aktív komponens nélküli, a b)-tői f) pontig ····· · ·· • · ···· ··· ·· • ·· ····· ···· ·· ··· ·· *·
- 7 definiált elegyet jelenti. A formálási alap, mint az előállítás első lépése alkalmas az előzőekben ismertetett intravénásán beadható gyógyászati készítmények előállítására.
Az a) komponens: vízben nehezen oldódó sztaurosporin-származékot írnak le például az US 5,093,330 számú szabadalmi iratban, amely az N-metil-amino-szubsztituensnek a nitrogénatomon lévő szabad hidrogénatomjának további helyettesítésével vezethető le. A sztaurosporin-származékra a rossz vízoldhatóság jellemző, ami miatt alkalmatlannak látszik intravénás adagolási formák céljára. így a különösen hatékony N-benzoilsztaurosporin vízoldhatósága szobahőmérsékleten kisebb mint 0,1 mg/1.
Megfelelő sztaurosporin-származékok például az N-(3-nitro-benzoil)-sztaurosporin, N-(3-fluor-benzoil)-sztaurosporin, N-(trifluor-acetil)-sztaurosporin, N-(fenil-karbamoil)-sztaurosporin, N- ( 3-karboxi-propionil)-sztaurosporin, N-(inetil-amino-tiokarbonil)-sztaurosporin, N-(terc-butoxi-karbonil)-sztaurosporin, N-(4-karboxi-benzoil)-sztaurosporin, N-(3,5-dinitro-benzoil)-sztaurosporin, N-(2-amino-acetil)-sztaurosporin, N-alanil-sztaurosporin, valamint ezeknek a származékoknak gyógyászatilag elfogadható sói. Különösen előnyös származék az N-benzoil-sztaurosporin.
A b) komponens: az (I) általános képletű poszfolipideket a IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (CBN) által az Eur. J. of Biochem. 79, 11-21 (1977) Nomenclature of
Lipids szakirodalmi helyen megadott ajánlások szerint neveztük el és a szénatomok számozását is eszerint végeztük (sn
- 8 -nomenklatúra, sztereospecifikus számozás).
és R2 10-20 szénatomos acilcsoport jelentései közül előnyös az egyenes szénláncú, párosszámú szénatomot tartalmazó, 10-20 szénatomos alkanoilcsoport és az egyenes szénláncú, egy kettőskötést és párosszámú szénatomot tartalmazó, 10-20 szénatomos alkenoilcsoport.
Az R]_ és R2 jelentéseként megadott egyenes szénláncú, párosszámú szénatomot tartalmazó, 10-20 szénatomos alkanoilcsoport például n-dodekanoil-, n-tetradekanoil-, n-hexadekanoilvagy n-oktadekanoil-csoport.
Az R-j. és R2 jelentéseként megadott egyenes szénláncú, egy kettőskötést és párosszámú szénatomot tartalmazó, 10-20 szénatomos alkenoilcsoport például 6-cisz- vagy 6-transz-, 9-ciszvagy 9-transz-dodecenoil-, -tetradecenoil-, -hexadecenoil-,
-oktadecenoil- vagy -ikozenoil-, elsősorban 9-cisz-oktadecenoil-csoport (olenoilcsoport), továbbá 9,12-cisz-oktadekadienoil- vagy 9,12,15-cisz-oktadekatrienoil-csoport.
Olyan (I) általános képletú foszfolipidet, amelyben jelentése 2-(trimetil-amino)-1-etil-csoport, lecitin triviális névvel és olyan (I) általános képletű fosztolipidet, amelyben R2 jelentése 2-amino-l-etil-csoport, kefalin triviális névvel jelöljük. Megfelelőiül például a természetben előforduló kefalin vagy a lecitin, például a szójababból vagy a tyúktojásból származó kefalin vagy lecitin, amelyekben és R2 jelentése egymástól eltérő vagy megegyező acilcsoport vagy ezek keverékei .
Az (I) általános képletú foszfolipid lehet azonban ·*«·· · ·· • · · · · · ··· · · • ·· ····« ···· ·· ··· ·· · · szintetikus eredetű is. Szintetikus foszfolipid kifejezésen olyan foszfolipideket értünk, amelyek R]. és R2 jelentése vonatkozásában egységes összetételűek. Ilyen szintetikus foszfolipidek előnyösen a fentebb definiált lecitin és kefalin, amelyek és R2 helyén meghatározott szerkezetű acilcsoportot tartalmaznak és amelyek körülbelül 95 %-nál nagyobb tisztaságú meghatározott zsírsavból származnak. Rj_ és R2 lehetnek azonosak vagy egymástól eltérőek és telítetlenek vagy telítettek. előnyösen telített, például n-hexadekanoilcsoport jelentésű. R2 előnyösen telítetlen, például 9-cisz-oktadecenoil-csoport (olenoilcsoport) jelentésű.
A természetben előforduló (I) általános képletű foszfolipid kifejezés olyan foszfolipideket definiál, amelyek R]_ és R2 jelentése vonatkozásában nem egységes összetételűek. Ilyen természetes foszfolipidek azok a lecitinek és a kefalinok is, amelyeknek acilcsoport jelentésű Rj és R2 csoportja szerkezetileg nem meghatározható és a természetben előforduló zsírsavelegyekből származtathatók.
A lényegében tiszta (I) általános képletű foszfolipid követelmény az (I) általános képletű foszfolipid több, mint 90 % (tömeg), előnyösen több, mint 95 % tisztasági fokát definiálja, amely megfelelő módszerekkel, például papírkromatográfiás módszerrel, vékonyréteg kromatográfiával, HPLC-vel vagy enzimatikus szinezőteszttel igazolható.
R3 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentésű (I) általános képletű foszfolipidben R3 jelentése lehet példul metil- vagy etilcsoport. Előnyös a metilcsoport jelentés.
< ···«···· • · · ··· ··· ·· • ·· ·«·«« ···· ·· «·· ·« * ·
- 10 R3 karboxicsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkilcsoport vagy karboxi- vagy hidroxicsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén lehet például 2-hidroxi-etil, 2,3-dihidroxi-propil-, karboxi-metil-, 1vagy 2-karboxi-etil-, dikarboxi-metil-, 2-karboxi-2-hidroxi-etil- vagy 3-karboxi-2,3-dihidroxi-propil-csoport.
R3 karboxi- és aminocsöpörttal helyettesített 2-5 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén lehet például 3-amino-3-karboxi-propil- vagy 2-amino-2-karboxi-propil-csoport, előnyösen 2-amino-2-karboxi~etil-csoport. Az ilyen csoportokat hordozó (I) általános képletü foszfolipidek előfordulhatnak sóformában, például nátrium- vagy káliumsó formájában.
Azok az (I) általános képletü foszfolipidek, amelyekben R3 jelentése inozitol- vagy glicerilcsoport foszfatidil-inozitol és foszfatidil-glicerin néven ismertek.
Az (I) általános képletü foszfolipidekben és a (II) általános képletü trigliceridekben lévő acilcsoportokra a zárójelben megadott nevek is használatosak:
9-cisz-Dodecenoil- (lauroleoil), 9-cisz-tetradecenoil(mirisztoleoil), 9-cisz-hexadecenoil-(palmitoleoil), 6-cisz-oktadecenoil- (petroszeloil), 6-transz-oktadecenoil- (petroszelaidoil), 9-cisz-oktadecenoil- (oleoil), 9-transz-oktadecenoil- (elaidoil), 9,12-cisz-okta-dekadienoil- (linoleoil), 9,12,15-cisz-oktadekatrienoil- (linolenoil), 11-cisz-oktadecenoil- (vakcenoil), 9-cisz-ikozenoil- (gadoleoil), 5,8,11,14-eikozatetraenoil- (arachidonoil), n-dodekanoil- (lauroil), n • · ···· ··· ·· • ·· ····· ···· ·· ··· ·· ··
- 11 -tetradekanoil- (mirisztroil), n-hexadekanoil- (palmitoil), n-oktadekanoil- (sztearoil), n-ikozanoil- (arachidoil), n-dokozanoil- (behenoil), n-tetrakozanoil-csoport (lignoceroil).
Az (I) általános képletű foszfolipid valamely sója előnyösen gyógyászatilag elfogadható. A sókat az szubsztituensben lévő sóképző csoportok, valamint a foszforon lévő hidroxilcsoportok határozzák meg. Lehetőség van belső sók képzésére is. Előnyösek az alkálifémsók, főként a nátriumsók.
Különösen előnyös kiviteli alak esetében szójababból származó tisztított lecitint használunk fel.
A c) komponens: valamely c) komponensként alkalmazott (II) általános képletű trigliceridben R-j_, R2 és R3 jelentése egyenes szénláncú, párosszámú szénatomot tartalmazó, 8-24 szénatomos acilcsoport, elsősorban η-oktanoil-, n-dodekanoil-, n-tetradekanoil-, η-hexadekanoil-, n-oktadekanoil-, 9-cisz-dodecenoil-, 9-cisz-tetradecenoil-, 9-cisz-hexadecenoil-, 9-cisz-oktadecenoil- vagy 9-cisz-ikozenoil-csoport. Az Rlf R2 és R3 csoportok jelentései lehetnek azonosak vagy egymástól eltérőek, ahol az egyes Rp R2 és R2 csoportok önmagukban szerkezetileg egységesen vannak definiálva. Ez a szintetikus vagy félszintetikus trigliceridekre jellemző. Az Rp R2 és R3 csoportok azonban lehetnek különböző, eltérő szerkezetű acilcsoportok is. Ez a természetes eredetű trigliceridekre jellemző.
Egy (II) általános képletű triglicerid félszintetikus vagy szintetikus, lényegében tiszta triglicerid vagy egy gyógyászatilag felhasználható természetes eredetű triglicerid.
• · • · • ·· ····· ···· ·· ··· ·· ♦ ·
- 12 Előnyös valamely természetes eredetű triglicerid, például földimogyoró-, szezám-, napraforgó-, olíva-, kukoricacsíra-, szója-, ricinus-, gyapotmag-, repce-, bogáncs-, szőlőmag-, hal- és kókuszolaj. A találmány különösen előnyös kiviteli alakjában semleges olaj kifejezéssel definiált, különböző, eltérő szerkezetű acilcsoportokat tartalmazó triglicerideket használunk fel, például MiglyolR típusú, 8-10 szénatomos, frakcionált kókusz-zsírsav trigliceridjét, például a MIGLYOL 812-t.
A d) komponens: a polioxi-etilén-szorbitán zsírsavval képzett nevezett részleges észtere előnyösen a szorbitán lényegében tiszta észteréből vagy a szorbitán különböző észtereinek elegyéből áll, amelyekben a zsírsavcsoportok szerkezete és a polioxi-etilén-láncok hossza változik. A szorbitán előnyösen három polioxi-etilén-lánccal van éterezve és egy zsírsavcsoporttal észterezve. A szorbitán lehet azonban csak egy vagy két polioxi-etilén-lánccal éterezve és ennek megfelelően két vagy három zsírsavcsoporttal észterezve. A szorbitán alapváz összesen legalább két és maximum négy hidrofil csoporttal van helyettesítve, ahol a hidrofil csoport kifejezésen a polioxi-etilén-láncokat és a zsírsavcsoportokat együttesen értjük.
A polioxi-etilén-lánc egyenes szénláncú és 4-10, elsősorban 4-8 etilén-oxi-egységgel rendelkezik. A szorbitánvázon lévő észtercsoportokat telített vagy telítetlen, egyenes szénláncú, párosszámú szénatomot tartalmazó, 8-20 szénatomos karbonsavból vezetjük le. Az ilyen a karbonsavból levezetett észtercsoport előnyösen 12, 14, 16 és 18 szénatomos, egyenes szénláncú észtercsoport, például n-dodekanoil-, n-tetradekanoil·-, n-hexadekanoil- vagy n-oktadekanoil-csoport. Egy telítetlen, párosszámú szénatomot tartalmazó, 8-20 szénatomos karbonsavból származó észtercsoport előnyösen 12, 14, 16 és 18 szénatomos, egyenes szénláncú észtercsoport, például oleoilcsoport. A szorbitán nevezett észterei kielégítik a Brit
Gyógyszerkönyvben (speciális monográfia) vagy a Ph. Helv. VI szakirodalmi helyen megadott követelményeket. Ez elsősorban arra a termékre érvényes, amelyet a nevezett előállítók az adatlapokon dokumentált termékleírások alapján publikáltak, elsősorban a termék olyan jellemzőire, mint az alak, szín, HLB-érték, viszkozitás, az olvadás kezdő hőmérséklete és oldhatóság.
A polioxi-etilén-szorbitán részleges észterezésére alkalmas zsírsavak a TweenR néven ismertek, az ICI cégtől delmi úton beszerezhetőek és kémiai nevük
-etilén-(20 vagy 4)-szorbitán-monolaurát (TWEEN 20 kereskeés polioxi-etilén-(20)-szorbitán-monopalminát vagy -monosztearát (TWEEN 40 és 60), polioxi-etilén-(4 vagy 20)-szorbitánmonosztearát vagy -trisztearát (TWEEN 61 és 65), polioxi-etilén-(20 vagy 5)-szorbitán-monooleát (TWEEN 80 és 81), polioxi-etilén-(20)-szorbitán-trioleát (TWEEN 85).
A találmány különösen előnyös kiviteli alakjában d) komponensként polioxi-etilén-(20)-szorbitán-monooleátot (TWEEN
80) használunk fel.
Az e) komponens, amely a hordozó folyadékként használt,
intravénás beadáshoz szükséges tisztaságú víz, a nemzeti gyógyszerkönyvek előírása szerint csíra- és pirogénmentes.
Az f) komponens, amely injektálásra alkalmas vízoldható segédanyag, a gyógyászati készítményben választhatóan lehet jelen. Megfelelnek az izotóniás körülmények között előállítható segédanyagok, például ionos segédanyagok, például nátrium-klorid vagy egyéb vízoldható segédanyagok, például szorbitán, mannát, glükóz, laktóz vagy fruktóz.
Ugyancsak a találmány tárgya a formálási alap további feldolgozása gyógyászati készítmény előállítása céljából, amelyre jellemző, hogy az (I) általános képletü foszfolipidet tartalmazó liposzóma-diszperziót és adott esetben vízoldható segédanyagokat állítunk elő, nehezen oldódó sztaurosporin-származékból, (II) általános képletü trigliceridből és a polioxi-etilén-szorbitánnak részleges zsírsavészteréből álló olajos, homogén elegyet állítunk elő, a vizes liposzóma-diszperziót és az olajos, homogén elegyet összekeverjük, a kapott elegyet nagynyomású homogenizációnak vetjük alá és a kapott tiszta diszperziót az alábbi utókezelésnek vetjük alá:
a) hordozó folyadékként további vizet, valamint adott esetben injektálásra alkalmas vízoldható segédanyagokat adunk hozzá, szűrjük és a tiszta diszperziót adott esetben dializáljuk; vagy
β) szűrjük vagy adott esetben dializáljuk és a kapott tiszta diszperziót adott esetben vízoldható segédanyagok hozzáadása közben száraz készítménnyé alakítjuk, és a száraz készítményt injektálható diszperzióvá alakítjuk.
Különösen előnyös eljárás szerint vízben nehezen oldható N-benzoil-sztaurosporint tartalmazó, intravénásán beadható nanoemulziót állítunk elő.
A találmány tárgya ezen eljárás céljára felhasználható formálási alap, amely:
b) legalább egy lényegében tiszta (I) általános képletű foszfolipidet, ahol Rj_, R2 és R3 a megadott jelentésű, vagy ezeknek a vegyületeknek a sóit;
c) egy (II) általános képletű trigliceridet, ahol Rp R2 és R3 a megadott jelentésű;
d) polioxi-etilén-szorbitán zsírsavval képzett részleges észterét;
e) hordozó folyadékként vizet az intravénás beadáshoz szük- séges tisztaságban; és adott esetben
f) injektálásra alkalmas vízoldható segédanyagokat tartalmaz.
Ez a formálási alap alkalmas mind intravénás beadásra szolgáló, mind pedig olyan készítményformák céljára, amelyekben nehezen oldódó hatóanyagot kell oldhatóvá tenni, például kapszulák megtöltése, cseppek, lotion-ok vagy kenőcsökhöz, krémekhez szükséges emulziók stb. céljára.
Utóbbiakhoz még hozzáadhatunk az erre az adagolási formára jellemző további segédanyagokat is. A formálási alap felhasználható mind a megadott feladat értelmében a nehezen oldható sztaurosporin-származékok, mind egyéb nehezen oldódó hatóanyag oldhatóvá tételére. A formálási alap előállítása a gyógyászati készítmény előállításával analóg módon történik.
Amennyiben a formálási alapot állítjuk, elő, akkor a hatóanyagot nem adjuk hozzá.
Egy különösen előnyös formálási alap:
b) szójababból származó tisztított lecitint;
c) egy a semleges olajok csoportjából származó trigliceridet ;
d) polioxi-etilén-(20)-szorbitán-monooleátot;
e) hordozó folyadékként vizet az intravénás beadáshoz szükséges tisztaságban; és adott esetben
f) injektálásra alkalmas vízoldható segédanyagokat tartalmaz.
Az (I) általános képletű b) foszfolipid komponenst tartalmazó vizes liposzóma diszperzió előállítása a liposzómák önmagában ismert előállítási eljárásával történik, például amelynek során a b) fóoszfolipid komponenst tartalmazó vizes, durva diszperziót diszpergátorral, például Vortex-keverővel, statikus keverővei vagy POLYTRON típusú (Kinematica AG, Littau CH) diszpergátorral vagy az EKA cég (DE-Staufen) diszpergátorával végzett intenzív rázás segítségével homogenizálunk. Ekkor liposzómák képződnek, amelyek nagyok, kicsik, unilamellárisak vagy multilamellárisak lehetnek. Az eljárás ezen első lépésében a vizes diszperzió össztömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1-50 tömeg %, előnyösen körülbelül 2-20 tömeg % b) komponenst diszpergálhatunk a vizes fázisban. A liposzóma diszperzió előállításakor az alkalmazott foszfolipid úgynevezett fázisátmenet (gélforma/folyékony kristály) hőmérséklete kritikus. A diszpergálást előnyösen olyan hőmérsékleten hajt juk végre, amelyen a foszfolipidek folyékony kristály állapotban vannak, tehát az úgynevezett fázisátmeneti hőmérséklet felett. Különösen olyan foszfolipidek felelnek meg, amelyek szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőmérsékleten folyékony kristály állapotban vannak. A liposzómákat adott esetben hűtés közben és/vagy inért gáz atmoszférában állítjuk elő.
Az eljárásnak ebben az első lépésében képződő liposzómák mérete és szerkezete (multilamelláris-unilamelláris) többek között a foszfolipid komponenesek alkalmazott mennyiségétől és az illető eljárás megválasztásától függ. Rázással vagy keveréssel, például hagyományos gyors-, szárnyas- vagy mágnes keverővei olyan diszperziót kapunk, amelyben nagy a nagyméretű, multilamelláris liposzómák részaránya. A keverési fordulatszám emelése vagy nagy nyíróerejű fáziskeverőkbe való átvitel a kisméretű, multilamelláris liposzómák részarányának megnövekedését okozza. Ultrahanggal végzett kezelés az unilamelláris liposzómák nagy részarányát eredményezi a diszperzióban .
A sztaurosporin-származék, főként N-benzoil-sztaurosporin hatóanyagot, (II) általános képletű trigliceridet és polioxi-etilén-szorbitán zsírsavval képzett részleges észterét tartalmazó olajos, homogén keverék előállítása a komponensek összekeverésével és rázással vagy például hagyományos gyors-, szárnyas-, mágnes- vagy fáziskeverővei - amelyek például a Vortex cégtől beszerezhetők - végzett keveréssel történik. Ez az eljárás vezet a hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény előállításához. Amennyiben csak a formálási alapot izoláljuk, nem adunk hozzá hatóanyagot. Annak érdekében, hogy különösen homogén keveréket kapjunk, a keverést nagyfordulatszámú, például a Polytron cég, például POLYTRON PT 3000 vagy DH 30/30 típusú keverőjével végezzük.
A gyógyászati készítménnyé történő továbbieldolgozás úgy történik, hogy a vizes liposzóma diszperziót összekeverjük az olajos, homogén keverékkel (olajfázis). Előnyösen 1 tömegrész olajfázishoz 0,05-0,4 tömegrész (I) általános képletű foszfolipidet keverünk. Keveréskor először emulzió képződik, amelyet tovább kezelünk nagynyomású homogenizátorban. A nagynyomású homogenizálás körülményei között olyan fizikokémiai tulajdonságokkal rendelkező diszperzió képződik, amely a nanoemulzió kifejezéssel jellemezhető. Egy nanoemulzió úgy fogható fel, mint egy kolloid-nagydiszperzitású kétfázisú rendszer. Lézer szórt fénnyel végzett mérések és elektromikroszkópos felvételek alapján a diszperzióban jelenlévő amfifil részecskék megkülönböztethetőek olyan más képződményektől, mint a folyékony kristályok, micellák, fordított micellák vagy liposzómák. Statisztikailag a 20 nm-nél kisebb közepes részecskeméret jellemző a részecskék több, mint 90 %-ára, előnyösen több, mint 95 %-ára.
Nagynyomású homogenizátorként megfelelnek a szokásos kereskedelmi készülékek, például a Rannie cég (APV Rannie AS, Albertslund DK) vagy a Gaulin cég (APV Gaulin Intern. BV, Hilversum NL) készülékei, elsősorban a Rannie cég high pressure laboratory homogeniser (nagynyomású laboratóriumi homogenizátor) Mini-Lab, Typ 8.30 H modellje. A nyomást kb. 5001000 bar, előnyösen kb. 600-800 bar tartományban választjuk meg. Az eljárás hőmérséklete a nanoemulzióban lévő foszfolipidek folyadék kristály tartományában is előnyösen kb. 0-40°C, elsősorban 20-30°C.
A kapott nanoemulzió jellemzésére alkalmasak az ismert módszerek, például optikai mérések, amelyekkel könnyen felismerhető a készítmény gyengétől az erősig terjedő opalizálása (adat az 50 nm-nél kisebb átlagos részecske méretre); lézer fényszórás (a részecske nagyság és homogenitás meghatározása); elektronmikroszkópia (fagyasztásos törési és negatív kontraszt technika).
Utóműveletek:
A nanoemulzióhoz hozzá lehet adni az injekciók számára megkövetelt tisztaságú, kívánt mennyiségű vizet úgy, hogy a nanoemulzió ilyen diszperziók számára alkalmas szűrési módszer megválasztása, például steril gélszűrés után, hordozóként például Sepharose R vagy SephacrylR (Pharmacia) alkalmazva, vagy előnyösen sterilszűrés (0,2μπι) után, például PAL-szűrővel (Gelman) és adott esetben további vízoldható, intravénás adagolási formákhoz felhaszálható segédanyagok hozzáadása után közvetlenül alkalmazható. Különösen steril szűréssel lehet eltávolítani valamennyi a diszperzióban lévő kb. 200 nm-nél nagyobb átmérőjű részecskéket, valamint a lebegő és szilárd anyagokat, a fölöslegben lévő, diszpergált lipideket, amelyek nagymolekulájű aggregátumokat képezhetnek és így olyan nanoemulzió állítható elő, amely viszonylag egységes méretű, hidrofil részecskéket tartalmazó frakcióból áll. Alternatív módon vagy kiegészítő steril szűréshez a nanoemulziót tisz20 títás céljából dializáljuk és/vagy ultraszűrésnek vetjük alá.
Az előzőekben ismertetett a formálási alap további feldolgozásával nyerhető gyógyászati készítmények felhasználhatók intravénásán beadható gyógyszerekként olyan betegségek kezelésére, amelyeket rosszindulatú sejtnövekedés^ okoz. Különösen alkalmasak tumorok gátlására, gyulladás csökkentésére, antibiotikumként, arterioszklerózis kezelésére, vagy a kardiovaszkuláris rendszer vagy a központi idegrendszer különféle megbetegedéseinek gyógyítására.
Az alábbi példa illusztrálja a találmányt.
I. példa
a) Készítmény receptúra (dózisegység)
1,0 mg N-benzoil-sztaurosporin
5,5 mg szójababból származó lecitin (LIPOID S 100)
II, 1 mg MIGLYOL 812 semleges olaj
16,6 mg PS 80: TWEEN 80.
b) 5 kg alapkeverék összetétele:
9,0 g N-benzoil-sztaurosporin
50,0 g szójababból származó lecitin (LIPOID S 100)
100,0 g MIGLYOL 812 semleges olaj
150,0 g PS 80: TWEEN 80.
A Polytron cég egyik, például POLYTRON PT 3000 vagy DH 30/30 keverőjének alkalmazásával olyan olajos, homogén keveréket állítunk elő, amely N-benzoil-sztaurosporinból, semleges olajból és TWEEN 80-ból áll.
Gömblombikban szójababból származó lecitint (LIPOID S
100) helyezünk és összekeverjük injekciós célra használható vízzel (aqua inject.). POLYTRON típusú diszpergátorban diszpergáljuk (pH: 6-8, szobahőmérséklet, 10000 ford./perc, véghőmérséklet 25-27°C, 7 perc).
Az olajos szuszpenziót összekeverjük a vizes liposzóma diszperzióval, majd az elegyet nagynyomású laboratóriumi homogenizátorban (Rannie high pressure laboratory homogeniser, Mini-Lab, Typ 8.30 H) nagynyomású homogenizálásnak vetjük alá, három ciklusban, 25-25 percig. A nyomást kb. 600 bar-ra állítjuk be. Az eljárás hőmérsékletét 30-33°C tartományban választjuk meg. A kapott nanoemulziót ezt kővetően 0,2 μπι-es PALszúrőn át sterilre szűrjük.
Claims (5)
1. Formálási alap, amely
b) legalább egy lényegében tiszta, (I) általános képletü foszfolipidet — a képletben
R]_ jelentése 10-20 szénatomos acllcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 10-20 szénatomos acilcsoport, jelentése hidrogénatom, 2-(trimetil-amino)-1-etil-,
2-amino-1-etil-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, karboxicsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkilcsoport, karboxi- és hidroxicsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkilcsoport, karboxi- és aminocsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkilcsoport, inozitol- vagy glicerilcsoport — vagy ezeknek a vegyületeknek a sóit;
c) egy (II) általános képletü trigliceridet — a képletben
Rj_, R2 és R3 jelentése 8-24 szénatomos acilcsoport —
d) polioxi-etilén-szorbitán zsírsavval képzett részleges észterét;
e) hordozó folyadékként vizet az intravénás beadáshoz szükséges tisztaságban; és adott esetben
f) injektálásra alkalmas vízoldható segédanyagokat tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti formálási alap, amely
b) szójababból származó tisztított lecitint;
c) egy a semleges olajok csoportjából származó trigliceri- det;
d) polioxi-etilén-(20)-szorbitán-monooleátot;
e) hordozó folyadékként vizet az intravénás beadáshoz szük- séges tisztaságban; és adott esetben
f) injektálásra alkalmas vízoldható segédanyagokat tartalmaz.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyászati formálási alap előállítására intravénásán beadható, nehezen oldódó sztaurosporin-származék céljára, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletü foszfolipidet tartalmazó liposzóma-diszperziót és adott esetben vízoldható segédanyagokat állítunk elő, (II) általános képletü trigliceridből és a polioxi-etilén-szorbitánnak részleges zsírsavészteréből álló olajos, homogén elegyet állítunk elő, a vizes liposzóma-diszperziót és az olajos, homogén elegyet összekeverjük, a kapott elegyet nagynyomású homogenizációnak vetjük alá és a kapott tiszta diszperziót az alábbi utókezelésnek vetjük alá:
a) hordozó folyadékként további vizet, valamint adott esetben injektálásra alkalmas vízoldható segédanyagokat adunk hozzá, szűrjük és a tiszta diszperziót adott esetben dializáljuk; vagy
β) szűrjük vagy adott esetben dializáljuk és a kapott tiszta diszperziót adott esetben vízoldható segédanyagok hozzáadása közben száraz készítménnyé alakítjuk, és a száraz készítményt injektálható diszperzióvá alakítjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a formálási alappal nanoemulziót állítunk elő.
5. A 3. igénypont szerinti eljárással előállított koncentrátum vagy száraz készítmény.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH337594 | 1994-11-09 | ||
CH59595 | 1995-03-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9503199D0 HU9503199D0 (en) | 1996-01-29 |
HUT74423A true HUT74423A (en) | 1996-12-30 |
Family
ID=25685065
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9503198A HUT78026A (hu) | 1994-11-09 | 1995-11-07 | Sztaurosporinszármazékok intravénás oldatai |
HU9503199A HUT74423A (en) | 1994-11-09 | 1995-11-07 | Pharmaceutical basic compositions |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9503198A HUT78026A (hu) | 1994-11-09 | 1995-11-07 | Sztaurosporinszármazékok intravénás oldatai |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5658898A (hu) |
EP (2) | EP0711557A1 (hu) |
JP (2) | JPH08208486A (hu) |
KR (2) | KR960016890A (hu) |
AU (2) | AU3661795A (hu) |
CA (2) | CA2162342A1 (hu) |
FI (2) | FI955311A (hu) |
HU (2) | HUT78026A (hu) |
IL (2) | IL115912A0 (hu) |
NO (2) | NO954485L (hu) |
NZ (2) | NZ280419A (hu) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996037192A1 (en) * | 1995-05-26 | 1996-11-28 | Vesifact Ag | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing sphingo- and glycolipids |
WO1997021428A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Vesifact Ag | Cortisolspray zur topischen verabreichung |
DE19622224A1 (de) | 1996-02-16 | 1997-08-21 | Max Planck Gesellschaft | Phosphatidyloligoglycerine |
DE69738416T2 (de) * | 1996-06-18 | 2008-12-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Liposomale zubereitungen von indolocarbazol-derivaten |
WO1998037869A1 (fr) * | 1997-02-27 | 1998-09-03 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Emulsion grasse s'administrant par voie orale |
EP1030652B1 (en) | 1997-11-14 | 2012-04-25 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Production of multivesicular liposomes |
US7381423B2 (en) | 1998-05-11 | 2008-06-03 | Ciba Specialty Chemicals Corp. | Use of nanodispersions in cosmetic end formulations |
TW592713B (en) * | 1998-05-11 | 2004-06-21 | Ciba Sc Holding Ag | Use of nanodispersions in cosmetic end formulations |
TWI241915B (en) | 1998-05-11 | 2005-10-21 | Ciba Sc Holding Ag | A method of preparing a pharmaceutical end formulation using a nanodispersion |
US6200968B1 (en) * | 1998-08-06 | 2001-03-13 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
US7795246B2 (en) * | 1998-08-06 | 2010-09-14 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
DE69929128T2 (de) * | 1998-08-31 | 2006-06-29 | Nipro Corp. | Nährstoffinfusionspräparat |
GB9903547D0 (en) * | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB9924962D0 (en) * | 1999-10-21 | 1999-12-22 | Mrc Collaborative Centre | Allosteric sites on muscarinic receptors |
PT1441737E (pt) | 2001-10-30 | 2006-12-29 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3 |
KR100422763B1 (ko) * | 2002-01-17 | 2004-03-12 | 주식회사 태평양 | 경피흡수 촉진 능력이 우수한 식물성 나노입자의 제조 및이를 함유하는 화장료 및 의약용 외용제 조성물 |
KR100490365B1 (ko) * | 2002-04-25 | 2005-05-17 | 한불화장품주식회사 | 화장료용 나노 베지클을 함유하는 화장료 조성물 |
EP2319493A3 (en) * | 2002-07-23 | 2011-07-27 | Novartis AG | Ophthalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubilizing/dispersing agent |
KR101032281B1 (ko) * | 2003-03-03 | 2011-05-06 | 플로리안 랑 | 진단 및 치료 표적으로서의 sgk1 |
GB0305941D0 (en) * | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Camurus Ab | Composition |
BRPI0413439A (pt) | 2003-08-08 | 2006-10-17 | Novartis Ag | combinações compreendendo estaurosporinas |
MX2007001155A (es) * | 2004-07-29 | 2007-08-14 | Creabilis Therapeutics Spa | Uso de inhibidores de k-252a y de quinasa para la prevencion o el tratamiento de patologias asociadas con hmgb1. |
JP5135852B2 (ja) * | 2007-03-30 | 2013-02-06 | 日油株式会社 | 可溶化用組成物 |
KR100849537B1 (ko) * | 2007-07-04 | 2008-07-31 | 유효경 | 코엔자임 큐텐의 나노에멀젼 조성물 |
WO2009067221A2 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Cephalon, Inc. | Microemulsion containing indolocarbazole compound and dosage forms containing the same |
JP2012051823A (ja) * | 2010-08-31 | 2012-03-15 | Fujifilm Corp | 難容性薬物含有水中油型乳化組成物及びその製造方法 |
KR101494594B1 (ko) | 2011-08-30 | 2015-02-23 | 주식회사 종근당 | 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
EP2787977A4 (en) * | 2011-12-09 | 2015-05-06 | Univ California | LIPOSOMAL ACTIVE INVERTING |
KR101586791B1 (ko) | 2012-12-28 | 2016-01-19 | 주식회사 종근당 | GnRH 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11278494B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-03-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11357727B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-06-14 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6348214A (ja) * | 1986-08-18 | 1988-02-29 | Morishita Seiyaku Kk | 1−〔2−(2,4−ジクロロフエニル)−3−メチル−1−ペンテニル〕−1h−イミダゾ−ルを含有する水中油型脂肪乳剤 |
IL86632A0 (en) * | 1987-06-15 | 1988-11-30 | Ciba Geigy Ag | Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen |
US5093330A (en) * | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
CH677886A5 (hu) * | 1989-06-26 | 1991-07-15 | Hans Georg Prof Dr Weder | |
AU675930B2 (en) * | 1992-02-18 | 1997-02-27 | Pharmos Corp. | Dry compositions for preparing submicron emulsions |
AU1911095A (en) * | 1994-02-18 | 1995-09-04 | Cephalon, Inc. | Aqueous indolocarbazole solutions |
-
1995
- 1995-11-01 EP EP95810687A patent/EP0711557A1/de not_active Withdrawn
- 1995-11-01 EP EP95810686A patent/EP0711556A1/de not_active Withdrawn
- 1995-11-02 AU AU36617/95A patent/AU3661795A/en not_active Abandoned
- 1995-11-02 AU AU36616/95A patent/AU3661695A/en not_active Abandoned
- 1995-11-06 FI FI955311A patent/FI955311A/fi unknown
- 1995-11-06 FI FI955312A patent/FI955312A/fi unknown
- 1995-11-07 NZ NZ280419A patent/NZ280419A/en unknown
- 1995-11-07 HU HU9503198A patent/HUT78026A/hu unknown
- 1995-11-07 CA CA002162342A patent/CA2162342A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-07 CA CA002162341A patent/CA2162341A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-07 HU HU9503199A patent/HUT74423A/hu unknown
- 1995-11-07 US US08/553,126 patent/US5658898A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-07 NZ NZ280420A patent/NZ280420A/en unknown
- 1995-11-08 KR KR1019950040196A patent/KR960016890A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-11-08 NO NO954485A patent/NO954485L/no unknown
- 1995-11-08 IL IL11591295A patent/IL115912A0/xx unknown
- 1995-11-08 IL IL11591395A patent/IL115913A0/xx unknown
- 1995-11-08 KR KR1019950040197A patent/KR960016908A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-11-08 JP JP7289508A patent/JPH08208486A/ja active Pending
- 1995-11-08 JP JP7289511A patent/JPH08208522A/ja active Pending
- 1995-11-08 NO NO954486A patent/NO954486L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2162341A1 (en) | 1996-05-10 |
HU9503198D0 (en) | 1996-01-29 |
CA2162342A1 (en) | 1996-05-10 |
JPH08208522A (ja) | 1996-08-13 |
NO954485L (no) | 1996-05-10 |
NZ280419A (en) | 1997-04-24 |
IL115912A0 (en) | 1996-01-31 |
AU3661795A (en) | 1996-05-23 |
AU3661695A (en) | 1996-05-23 |
EP0711557A1 (de) | 1996-05-15 |
HUT78026A (hu) | 1999-05-28 |
EP0711556A1 (de) | 1996-05-15 |
NO954486L (no) | 1996-05-10 |
FI955311A (fi) | 1996-05-10 |
IL115913A0 (en) | 1996-01-31 |
FI955312A (fi) | 1996-05-10 |
NZ280420A (en) | 1997-03-24 |
US5658898A (en) | 1997-08-19 |
FI955312A0 (fi) | 1995-11-06 |
FI955311A0 (fi) | 1995-11-06 |
KR960016890A (ko) | 1996-06-17 |
NO954485D0 (no) | 1995-11-08 |
NO954486D0 (no) | 1995-11-08 |
HU9503199D0 (en) | 1996-01-29 |
KR960016908A (ko) | 1996-06-17 |
JPH08208486A (ja) | 1996-08-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT74423A (en) | Pharmaceutical basic compositions | |
US5726164A (en) | Nanosuspensions for intravenous administration | |
US5152923A (en) | Process for the production of a nanoemulsion of oil particles in an aqueous phase | |
DE69917609T2 (de) | Arzneimittel und deren verwendung | |
JP4212113B2 (ja) | サイクロスポリン乳剤 | |
EP1389089B1 (en) | Method and composition for solubilising a biologically active compound with low water solubility | |
JPS6323811A (ja) | 医薬製剤およびその製法 | |
AU2002312777A1 (en) | Method and composition for solubilising a biologically active compound with low water solubility | |
EP2252267A2 (de) | Lyophilisierte nanoemulsion | |
HUT73531A (en) | Ketoprofene liposomes | |
JPH10510267A (ja) | スフィンゴ脂質の投与に適したエマルジョン及びその使用 | |
CA3018670A1 (en) | Viscoelastic gel of liraglutide adapted for once-weekly or once bi-weekly administration | |
JPH07108166A (ja) | リポソーム | |
AU6398798A (en) | Aqueous pharmaceutical composition comprising an active ingredient which is highly insoluble in water | |
EP0350864B1 (en) | Aqueous solution containing fat-soluble vitamin k | |
CN116113398A (zh) | 用于保健品的支链氨基酸表面活性剂 | |
KR20190050697A (ko) | 혼합 세라마이드를 포함하는 화장료 조성물 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조한 화장료 조성물 | |
EP0467838A2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Liposomendispersion | |
JPH01113315A (ja) | ビタミンk↓2含有脂肪乳剤 | |
JPH04169532A (ja) | 脂溶性白金錯体含有リポソーム製剤 | |
MXPA96001033A (en) | Nanosuspensions for intraven administration | |
MXPA99007683A (en) | Aqueous pharmaceutical composition comprising an active ingredient which is highly insoluble in water |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NOVARTIS AG., CH Owner name: VESIFACT AG., CH |
|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |