HUT72416A - Substituted alkyl-nitrates and their use to prepare pharmaceuticals for the treatment of pathologically increased intraocular pressure - Google Patents

Substituted alkyl-nitrates and their use to prepare pharmaceuticals for the treatment of pathologically increased intraocular pressure Download PDF

Info

Publication number
HUT72416A
HUT72416A HU9502623A HU9502623A HUT72416A HU T72416 A HUT72416 A HU T72416A HU 9502623 A HU9502623 A HU 9502623A HU 9502623 A HU9502623 A HU 9502623A HU T72416 A HUT72416 A HU T72416A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nitrate
dinitrate
ethanol
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
HU9502623A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502623D0 (en
Inventor
Jan Bron
Geert Jan Sterk
Hendrik Timmerman
Jan Fetze Werf
Original Assignee
Byk Nederland Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Nederland Bv filed Critical Byk Nederland Bv
Publication of HU9502623D0 publication Critical patent/HU9502623D0/hu
Publication of HUT72416A publication Critical patent/HUT72416A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/41—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/16—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by an inorganic acid or a derivative thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány alkalmazási területe
Találmányunk helyettesített alkil-nitrátok új alkalmazására vonatkozik, szemmegbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
Ismert műszaki háttér
Az EP-A-0 359 335 sz. európai közrebocsájtási iratban kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére felhasználható nitrát-észterek kerültek ismertetésre. Nathanson J.A. [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 260, 956 (1992)] nitro-értágítók (pl. nitroglicerin vagy izoszorbiddinitrát) a szemen történő helyi alkalmazását írta le, a belső szemnyomás csökkentésére.
A találmány leírása
Azt találtuk, hogy az alábbiakban közelebbről ismertetésre kerülő, az EP-A-0 359 335 sz. európai közrebocsájtási iratból ismert vegyületek (patológiásán megnövekedett) belső szemnyomás kezelésére kiválóan alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
RÍ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH2-R8 vagy -CH2-OCH2-R8 csoport, vagy RÍ és R2 a CH-csoporttal együtt, amelyhez kapcsolódik, hidroxil- vagy nitril-oxi-csoporttal helyettesített ciklohexil- vagy « · · · ♦ * · ·· ·· · • · · · · · • · · · · · · · «· ο * « · · · · ,, biciklo[4.4.0]decil-csoportot, vagy a 8-helyzetben R3-0-csoporttal helyettesített 2,6-dioxabiciklo[3.3.0]okt-4-il-csoportot képez;
R2 jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely egy aminocsoporttal, R3, R3-0, R4, R4-0, R4-S, R4-NH, R4-CO-O, R4-CO-NH, R5 vagy R6 csoporttal helyettesítve van, vagy R3 és R5 csoporttal helyettesítve van, vagy R4-0 és R5 csoporttal helyettesítve van, vagy R4 és R5 csoporttal helyettesítve van; vagy R2 jelentése kívánt esetben R3 csoporttal helyettesített 2-7 szénatomos alkenilcsoport;
R3 jelentése kívánt esetben R4 vagy R5 csoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy dibenzo-C5_7~ -cikloalkanilcsoport; vagy R3 és RÍ a CH-csoporttal együtt, amelyhez RÍ és R2 kapcsolódik, nitril-oxi-csoporttal helyettesített ciklohexil- vagy biciklo[4.4.OJdecil-csoportot, vagy a 8-helyzetben R3-0-csoporttal helyettesített 2,6-dioxabiciklo[3.3.0]okt-4-il-csoportot képez; vagy R3 jelentése R7 és R8 csoporttal helyettesített metilcsoport [-CH/R7/R8];
R4 jelentése fenilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; egy, két vagy három azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitrocsoporttal, halogénatommal, nitriloxi-C1_4-alkil-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; naftilcsoport; vagy kívánt esetben halogénatommal helyettesített tienilcsoport;
R5 jelentése nitriloxi-C1_4-alkil-, hidroxi-C1_4-alkil- vagy nitriloxi-csoport;
• · · · · · * · · · ’ · · · · • · · · «·
R6 jelentése nitriloxi-C1_4-alkil-tetrametil-fenil-, dibenzoC5_7-cikloalkanil-, dibenzocikloheptenilcsoport; kívánt esetben halogénatommal helyettesített tioxantenilcsoport, a benzo-részen kívánt esetben nitrocsoporttal helyettesített benzo-C5_7-cikloalkanilcsoport vagy benzil-oxi-csoport;
R7 jelentése fenilcsoport; egy vagy két azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; piridilcsoport; vagy kívánt esetben halogénatommal helyettesített tienilcsoport; és
R8 jelentése fenilcsoport; egy vagy két azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása patológiásán megnövekedett belső szemnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal a feltétellel, hogy az 1,9-nonándiol-dinitrát és az 1,10-dekándiol-dinitrát nem tartozik az (I) általános képletű vegyületek körébe.
A leírásban használt 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők (pl. butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropil-, etilcsoport vagy - előnyösen - metilcsoport).
A 4-helyzetben -0N02- csoporttal helyettesített, a CH-csoport bezárásával RÍ és R2 által képezett, a 8-helyzetben
R3-0-csoporttal helyettesített 2,6-dioxabiciklo[3.3.0]okt-4-il-csoport további elnevezése: R3 csoporttal helyettesített izoszorbid-mononitrát-csoport.
• ·
Az egyenes- vagy elágazóláncú 1-12 szénatomos alkilcsoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoportokra vonatkozik (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, 2-etil-2-butil-propil- vagy dodecilcsoport).
A leírásban használt 2-7 szénatomos alkenilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 2-7 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok értendők (pl. vinil-, allil-, 1-propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil- vagy izopropenilcsoport).
A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport kifejezés 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokra vonatkozik (pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport).
A dibenzo-C5_7-cikloalkanil-csoportok példáiként a dibenzociklopentil-, dibenzociklohexil- és - különösen - a dibenzocikloheptil-csoportot említjük meg.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport kifejezésen a fentiekben meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (előnyösen metoxicsoport).
A halogénatom kifejezésen a bróm-, klór- és fluoratom értendő.
A nitriloxi-C1_4-alkil-csoportok közül a nitril-oximetil-csoport (-CH2-O-NO2-) és a nitriloxi-etil-csoport (-CH2-CH2-O-NO2) előnyös.
A benzo-C5_7-cikloalkanil-csoport kifejezés benzociklopentil- (= 1-, 2- vagy 3-indanil-csoport), benzociklohexil(= 1-, 2-, 3- vagy 4-tetrahidronaftil-csoport) és benzocikloheptilcsoportra vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóiként a gyógyszergyártásban használatos, szervetlen és szerves savakkal képezett savaddíciós sók jöhetnek elsősorban tekintetbe. E savaddíciós sók vízoldhatók és vízoldhatatlanok lehetnek. így pl. az alábbi savakkal képezett sók alkalmazhatók: sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, salétromsav, kénsav, ecetsav, citromsav, D-glükonsav, benzoesav, 2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoesav, vajsav, szulfoszalicilsav, maleinsav, laurinsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, borkősav, embonsav, sztearinsav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy 3-hidroxi-2-naftoesav. A savat - attól függően, hogy egyvagy több-bázisú savról van-e szó, illetve milyen sót kívánunk előállítani - ekvimoláris vagy ettől eltérő mólarányban alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a szembetegségek kezelésénél szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot megfelelő gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük és megfelelő gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyászati készítmények pl. emulziók, szuszpenziók, kenőcsök vagy oldatok (pl. szemcseppek) lehetnek. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma 0,1-99 %.
A gyógyászati készítményekben felhasználandó segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A gyógyászati készítmények oldószerek mellett más segédanyagokat (pl. antioxidánsokat, diszpergáló-, emulgeáló-, tartósí tószereket, oldásközvetítőket vagy behatolást elősegítő anyagokat) is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőit az igénypontokban nevezzük meg.
Találmányunk tárgya továbbá az igénypontban megnevezett, az (I) általános képlet alá tartozó új vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon - pl. az EP-A-0 359 335 sz. európai közrebocsájtási iratban leírtak szerint állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek pl. az alábbi módszerekkel állíthatók elő.
1. módszer
Az R2 helyén R4-C0-0- csoporttal helyettesített 1-12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (ahol R4 jelentése metilcsoport) a következőképpen állítjuk elő:
millimól megfelelő diói etil-acetáttal képezett oldatát 40 millimól ecetsavanhidrid és 20 millimól salétromsav 0-5 °C-ra hűtött elegyéhez adjuk. A diói hozzáadásának befejeződése után a reakcióelegyet 100 millimól nátrium-karbonátot tartalmazó vizes oldatba öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk.
2. módszer
Az egy vagy több nitroxi-csoport mellett további reakcióképes csoportokat nem tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkoholokból, diolokból, triolokból a következőképpen állítjuk elő:
Az alkohol, diói vagy triói etil-acetátos oldatát ecetsavanhidrid és salétromsav elegyéhez adjuk, amely az alkohol, diói vagy triói 1 alifás hidroxilcsoportjára vonatkoztatva 3 ekvivalens ecetsavanhidridet és 3 ekvivalens salétromsavat tartalmaz. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kroamtográfiás úton és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
3. módszer
Az R2 helyén R4-CO-NH csoporttal helyettesített 1-12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket Bodánsky és Bodansky szerint [The Practice of Peptide Synthesis, 107. oldal, Springer-Verlag, Berlin (1984)] pl. a következőképpen állítjuk elő:
millimól, R2 helyén aminocsoporttal helyettesített
1-12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet diklór-metánban oldunk, és 10 millimól R4-COOH általános képletű karbonsav, 10 millimól trietil-amin és 10 millimól klór-hangyasav-etil-észter diklór-metános elegyéhez adjuk.
Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és egymásután híg sósavval és vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk· A maradékot kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
4. módszer
Az R2 helyén aminocsoporttal helyettesített 1-12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket Berthmann és Ratz szerint [Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie 6/2, 357. oldal] pl. a következőképpen állítjuk elő:
Az aminoalkanol salétromsavas sóját -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten vízmentes salétromsavhoz adjuk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet ötszörös térfogatú dietil-éterbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk.
5. módszer
Az 1. módszer szerint előállított vegyületeket a következőképpen hidrolizálhatjuk hidroxi-alkil-nitrátokká:
millimól, az 1. módszer szerint előállított acil-oxi-alkil-nitrát 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 100 ml 1 n kálium-hidroxid-oldattal 50 °C-ra melegítjük. A reakció lefolyását és befejeződését folyamatos vékonyrétegkromatográfiás meghatározással követjük nyomon. A reakcióelegyet bepároljuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk.
6. módszer
Az RÍ helyén R4-S csoporttal helyettesített 1-12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket pl. a következőképpen állíthatjuk elő:
• · millimól R4-SH képletű vegyületet 10 millimól nátrium-hidrid jelenlétében dimetil-formamidban 10 millimól megfelelő bróm-alkil-nitráttal [ezt a vegyületet Wolfrom M.L. és tsai módszerével állítjuk elő: J. Org. Chem. 25, 1079-1082 (1960)] 60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióoldat bepárlása után kapott maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk.
7. módszer
A hidroxi-alkil-nitrátokat az 5. módszertől eltérően a megfelelő diolokból közvetlenül a következőképpen állíthatjuk elő:
millimól diói etil-acetátos oldatát 15 ml millimól ecetsavanhidrid és 10 millimól salétromsav elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet a 2. módszernél leírtak szerint dolgozzuk fel.
Példák
Az alábbi vegyületeket a korábbiakban leírt módszerekkel állítjuk elő:
1) 5-Aciloxi-l-pentanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,24-1,95 ppm, m, 6,0 H (C-(CH2)3-C); 2,04 ppm, s, 3,0 H (COCH3); 4,05 ppm, t, 2,0 H, J=6,1 Hz, 2,0 H (CH2OCO): 4,42 ppm, t, J=6,2 Hz, 2,0 H (CH2ONO2) (1. módszer).
2) 1,3-di-(4-Nitro-fenil)-2-propanol-nitrát, op.: 116-121 °C (2. módszer).
3) 6,7,8,9-Tetrahidro-5H-3-nitro-benzocikloheptil-5-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,40-2,58 ppm, m, 8,1 H (alifás H); 2,67-3,30 ppm, m, 2,9 H (fenil-CH2+fenil-CH); 4,30-4,70 ppm, m, 1,9 H (CH2~O); 7,06-7,42 ppm, m, 1,6 H (arom. H); 2,82-8,07 ppm, m, 1,6 H (arom. H) (2. módszer).
4) 2-Fenoxi-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 4,25 ppm, t, J=4,5 Hz, 2,0 H (Ph-0-CH2-); 4,8 ppm, t, J=4,5 Hz 2,0 H (CH2-ONO2-); 6,74-7,56 ppm, m, 5,0 H (arom. H) (2. módszer).
5) 3-(4-Hidroxi-fenil)-propanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,86-2,30 ppm, m, 4,0 H, (C-CH2(C-ONO2); 2,76 ppm, t, J=8,l Hz, 2,0 H (Ph-CH2~); 4,44 ppm, t, J=6,3 Hz, 2,0 H; (CH2-0-); 7,00-8,00 ppm, m, 4,0 H, (arom. H); 10,44 ppm, 1,0 Η, (HO) (2. módszer).
6) 1,7-Heptándiol-dinitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,27-2,07 ppm, m, 10,0 H (C-(CH2)5-C); 4,45 ppm. t, J=6,2 Hz, 4,0 H (2xCH2ONO2) (2. módszer).
7) 9-Acetoxi-l-nonanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,24-1,95 ppm, m, 14,0 H (C-(CH2)?-C); 2,04 ppm, s, 3,0 H (C0CH3); 4,05 ppm, t, 2,0 H, J=6,l Hz, 2,0 H (CH2OCO); 4,42 ppm, t, J=6,2 Hz, 2,0 H (CH2ONO2) (1. módszer).
8) 2-(3-Metil-fenil)-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 2,32 ppm, s, 3,0 H (CH3); 3,04 ppm, t, J=7,2 Hz, 2,0 H, (Ph-CH2-); 4,60 ppm, t, J=6,3 Hz, 2,0 H (CH2-O); 6,88-7,30 ppm, m, 4,0 H (arom. H) (2. módszer).
9) 1,2-Oktándiol-dinitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 0,76-2,10 ppm, m, 13,4 H (-(CH2)5-CH3~); 4,30-4,86 ppm, m, 2,0 H (CH2ONO2); 5,02-5,42 ppm, m, 1,0 H (CHONO2) (2. módszer).
10) 2-(2-Metil-fenil)-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13):
2,32 ppm, s, 2,9 H (CH3); 3,00 ppm, t, J=7,2 Hz, 1,9 H (fenÍl-CH2); 4,58 ppm, t, J=7,2 Hz, 1,9 H (CH2ONO2); 6,94-7,28 ppm, t, J=7,2 Hz, 1,9 H (CH2-ONO2); 6,94-7,28 ppm, m, 4,0 H (arom. H) (2. módszer).
11) 2-(4-Nitro-fenoxi)-etanol-nitrát, op.: 97,0-98,6 °C (2. módszer).
12) 3-Benzil-l,5-pentándiol-dinitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,50-2,14 ppm, m, 5,5 H (CH2-CH-CH2); 2,66 ppm, d, J=6,7 Hz, 1,8 H (fenil-CH2); 4,40 ppm, t, J=6,3 Hz, 3,7 H (2xCH2-O); 7,01-7,41 ppm, m, 5,0 H (arom. H) (2. módszer).
13) N-(2-Nitroxi-etil)-benzamid, op.: 71-72 °C (3. módszer).
14) 2-Aminoetanol-nitrát, op.: 103 °C (4. módszer).
15) 4-Pentén-l-ol-nitrát, olaj, NMR-adatok: (CDC13): 1,62-2,32 ppm, m, 4,1 H (CH2~CH2); 4,44 ppm, t, J=6,3 Hz, 1,9 H (CH2ONO2); 4,92-5,16 ppm, m, 1,9 H, (=CH2); 5,54-6,02 ppm, m, 1,0 H (=H) (2. módszer).
16) 1,8-Oktándiol-dinitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,2-194 ppm, m, 12,1 H (-(CH2)6~); 4,48 ppm, t, J=6,3 Hz, 4,0 H (2xCH2ONO2) (2. módszer).
17) 1,6-Hexándiol-mononitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,18-2,00 ppm, m, 8,0 H (C-(CH2)4~C); 2,78 ppm, széles jel, 1,0 H (OH); 3,62 ppm, t, J=6,l Hz, 2,0 H (CH2-hidroxi1); 4,45 ppm, t, J=6,5 Hz, 2,0 H (CH2~ONO2) (5. módszer).
18) 2-(N-Metil-amino)-etanol-nitrát, op.: 74-75 °C (4. módszer).
19) 1-(4-Nitro-fenoxi)-2,3-propándiol-dinitrát, op.: 128-131 °C (2. módszer).
20) 1-(2-Nitro-fenoxi)-2,3-propándiol-dinitrát, op.: 91-93 °C (2. módszer).
21) 2-(4-Fluor-fenoxi)-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 4,18 ppm, t, 2,0 H, J=3,6 Hz, (fenoxi-CH2); 4,76 ppm, t, 2,0 H, J=3,6 Hz, (CH2-ONO2); 6,56-7,12 ppm, m, 4,0 H (arom. H) (2. módszer).
22) 2-(3—Nitro—fenoxi)-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 4,34 ppm, t, 2, H, J=5,4 Hz, (fenoxi-CH2); 4,86 ppm, t, J=5,4 Hz, 2,0 H, (CH2-ONO2); 7,14-7,98 ppm, m, 4 H (arom. H) (2. módszer).
23) 2-(4-tercier Butil-fenil)-1,3-propándiol-dinitrát, op.:
38,1-40,9 °C (2. módszer).
24) 3-(3,5-Dinitro-4-metoxi-fenoxi)-1,2-propándiol-dinitrát, op.: 122,4-123,7 °C (2. módszer).
25) 2-Fenilmerkapto-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 3,17 ppm, t, J=7,2 Hz, 2,0 H (SCH2); 4,52 ppm, t, J=7,2 Hz, 2,0 H, (CH2)O); 7,06-7,52 ppm, m, 5,3 H (arom. H) (6. módszer).
26) Ciklohexil-metanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 0,70-2,42 ppm, m, 11 H, (ciklohexil-H); 4,26 ppm, d, J=6,3 Hz, 2 H, (CH2ONO2) (2. módszer).
• ·
27) Cisz-1,2-di-(Hidroxi-metil)-ciklohexán-dinitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 1,12-2,44 ppm, m, 10,0 H, (ciklohexil-H); 4,44 ppm, d, J=7,2 Hz, 4,0 H, (2xCH2ONO2) (2. módszer).
28) Ciklobutil-metanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13):
1,54-3,02 ppm, m, 7,0 H, (ciklobutil-H); 4,44 ppm, d, J=7,2 Hz, 2,0 H, (CH20NO2) (2. módszer).
29) 2-Ciklohexil-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 0,66-2,00 ppm, m, 13,0 H, (ciklohexil-H); 4,52 ppm, t, J=6,3 Hz, 2,0 H, (CH2ONO2) (2. módszer).
30) 2-(4-Metoxi-fenoxi)-etanol-nitrát, olaj. NMR-adatok:
(CDC13): 3,76 ppm, s, 3,1 H, (O-CH3); 4,08-4,34 ppm, m, 2,0 H, (fenoxi-CH2) 4,66-4,94 ppm, m, 1,9 H, (CH2-ONO2); 6,82 ppm, s, 4,0 H, (arom. H) (2. módszer).
31) 4-Hidroxi-3-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter, op. : 64-65 °C (2. módszer).
32) 4-Hidroxi-benzoesav-2-nitroxietil-észter, op.: 88-91 °C (további reakciótermékként a 31. példa szerinti vegyület előállításánál keletkezik; kromatográfiás úton izoláltuk).
33) Transz-1,2-di-(hidroxi-metil)-ciklohexán-dinitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 0,94-2,20 ppm, m, 10 H, (ciklohexil-H); 4,46 ppm, kétszeres d, 4 H, (2xCH2ONO2) (2. módszer).
• · • · · · · · · • · · ·· · • · · * ♦ · · ·· ··· · · ··
34) 2-Hidroxi-3-metil-benzoesav-2-nitroxietil-észter, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 2,26 ppm, s, 3,0 H, (CH3); 4,52-4,95 ppm, m, 4,1 H, (CH2CH2); 6,70-6,96 ppm, m, 1,0 H (arom. H); 7,25-7,49 ppm, m, 1,0 H (arom. H); 7,61-7,83 ppm, m, 1,0 H (arom. H); 10,80 ppm, s, 1,0 H (OH) (2. módszer).
35) 4-Hidroxi-3-metil-5-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észtér, op.: 91-93 °C (2. módszer).
36) 2-Hidroxi-5-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter, op.:
88.7- 89,9 °C (2. módszer).
37) 2-Hidroxi-benzoesav-2-nitroxietil-észter, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 4,44-4,98 ppm, m, 4,1 H, (CH2CH2); 6,74-7,96 ppm, m, 4,1 H, (arom. H); 10,50 ppm, s, 0,9 H, (OH) (2. módszer).
38) 2-Hidroxi-3-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter, op.:
77.7- 78,2 °C (2. módszer).
39) 5-Hidroxi-2-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter, op.:
83,1-83,5 °C (2. módszer).
40) 3-Hidroxi-benzoesav-2-nitroxietil-észter, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 3,66-4,20 ppm, m, 3,9 H, (CH2CH2); 5,56-7,00 ppm, m, 5,1 H, (arom. H OH) (2. módszer).
41) 3-Hidroxi-4-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 3,76-4,14 ppm, m, 3,7 H, (CH2-CH2); 6,14-7,38 ppm, m, 4,3 H, (arom. H OH) (2. módszer).
42) Transz-1,4-di-(Hidroxi-metil)-ciklohexán-mononitrát, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 0,82-2,06 ppm, m, 11,0 H, (ciklohexil-H, OH); 3,50 ppm, d, J=5,8 Hz, 2,0 H, (hidroxi-CH2); 4,30 ppm, d, J=6,8 Hz, 2,0 H (CH2ONO2) (7. módszer).
43) Benzoesav-2-nitroxietil-észter, olaj. NMR-adatok: (CDC13): 4,42-4,92 ppm, m, 4,0 H, (2xCH2); 7,31-7,72 ppm, m, 3,0 H, (arom. H); 7,89-8,18 ppm, m, 2,0 H (arom. H) (2. módszer).
44) 4-Hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter, op.: 94,3-95,4 °C (2. módszer).
45) 2,4—Dinitro—N-(2—nitroxi-etil)—anilin, op.: 132,135,9 °C (2. módszer).
46) 4-(2-Nitroxi-etoxi)-benzoesav, op.
156,7-157,3 °C (2.
módszer).
47) 3-(2-Nitroxi-etoxi)-benzoesav, op.
106,3-106,6 °C (2.
módszer).
48) 2-(2-Nitroxi-etoxi)-benzoesav, op.
36,6-37,7 °C (2.
módszer).

Claims (9)

1) (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
RÍ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH2-R8 vagy -CH2-OCH2-R8 csoport, vagy RÍ és R2 a CH-csoporttal együtt, amelyhez kapcsolódik, hidroxil- vagy nitril-oxi-csoporttal helyettesített ciklohexil- vagy biciklo[4.4.OJdecil-csoportot, vagy a 8-helyzetben R3-0-csoporttal helyettesített 2,6-dioxabiciklo[3.3.0]okt-4-il-csoportot képez;
R2 jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely egy aminocsoporttal, R3, R3-0, R4, R4-0, R4-S, R4-NH, R4-CO-O, R4-C0-NH, R5 vagy R6 csoporttal helyettesítve van, vagy R3 és R5 csoporttal helyettesítve van, vagy R4-0 és R5 csoporttal helyettesítve van, vagy R4 és R5 csoporttal helyettesítve van; vagy R2 jelentése kívánt esetben R3 csoporttal helyettesített 2-7 szénatomos alkenilcsoport;
R3 jelentése kívánt esetben R4 vagy R5 csoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy dibenzo-C5_7~ -cikloalkanilcsoport; vagy R3 és RÍ a CH-csoporttal együtt, amelyhez RÍ és R2 kapcsolódik, nitril-oxi-csoporttal helyettesített ciklohexil- vagy biciklo[4.4.OJdecil-csoportot, vagy a 8-helyzetben R3-O-csoporttal helyettesített
2,6-dioxabiciklo[3.3.0]okt-4-il-csoportot képez; vagy R3 jelentése R7 és R8 csoporttal helyettesített metilcsoport [-CH/R7/R8];
• * · · · « *« · * * · · · • t · ·· ··»« ··
R4 jelentése fenilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; egy, két vagy három azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitrocsoporttal, halogénatommal, nitriloxi-C1_4~ -alkil-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; naftilcsoport; vagy kívánt esetben halogénatommal helyettesített tienilcsoport;
R5 jelentése nitriloxi-C4_4-alkil-, hidroxi-C1_4-alkil- vagy nitriloxi-csoport;
R6 jelentése nitriloxi-C4_4-alkil-tetrametil-fenil-, dibenzoC5_7-cikloalkanil-, dibenzocikloheptenilcsoport; kívánt esetben halogénatommal helyettesített tioxantenilesöpört, a benzo-részen kívánt esetben nitrocsoporttal helyettesített benzo-Cg_7-cikloalkanilesöpört vagy benzil-oxi-csoport;
R7 jelentése fenilcsoport; egy vagy két azonos vagy különböző
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; piridilcsoport; vagy kívánt esetben halogénatommal helyettesített tienilcsoport; és
R8 jelentése fenilcsoport; egy vagy két azonos vagy különböző
1-4 szénatomos alkilcsoporttal-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása patológiásán megnövekedett belső szemnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, patológiásán megnövekedett belső szemnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, ’··· 99 «·*<· ·· ·· ♦ · * ♦ β ·<* φ • · · ·· · ··· * *··· *·*···· *· ·· hogy valamely alábbi (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk:
2- fenil-etanol-nitrát;
3- fenil-l-propanol-nitrát;
4- fenil-l-butanol-nitrát;
2-(4-metil-fenil)-etanol-nitrát;
2- (2-nitro-fenil)-etanol-nitrát;
3- (4-metoxi-fenil)-1-propanol-nitrát;
2—fenil—2—metil—1—propanol—nitrát;
2-(4-klór-fenil)-2-metil-l-propanol-nitrát;
2-(1-naftil)-etanol-nitrát;
2-(2-naftil)-1,3-propándiol-dinitrát;
1.4- bisz-(2-nitroxi-etil)-benzol;
1.4- bisz(2-nitroxi-etil)-2,3,5,6-tetrametil-benzol;
2.2- difenil-l-etanol-nitrát;
3.3- difenil-l-propanol-nitrát;
1,l-difenil-2-propanol-nitrát;
4.4- di-(4-fluor-fenil)-2-butanol-nitrát;
2-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etanol-nitrát;
2-(2-klór-tioxantén-10-il)-etanol-nitrát;
10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il-metanol-nitrát;
2- difenilmetil-l,3-propándiol-dinitrát;
3- feni1-3-(4-piridil)-l-propanol-nitrát-4-metilbenzolszulfonát;
2-(3-tienil)-etanol-nitrát;
1.3- difenil-2-propanol-nitrát;
1.3- dibenziloxi-2-propanol-nitrát;
2-difenilmetoxi-etanol-nitrát;
2-[a-(4-klór-fenil)-4-tercier butil-benziloxi]-etanol-nitrát;
2-[σ-(4-klór-fenil)-4-tercier butil-benzil]-1,4,3,6-dianhidro-glucit-nitrát;
2-difenilmetil-1,4;3,6-dianhidro-glucit-nitrát;
2—[4—klór-σ—(2-klór-5-tienil-benzil]-l, 4;3,6-dianhidroglucit-nitrát;
2- (2-tienil)-etanol-nitrát;
1- fenil-l-nitroximetil-ciklopropán;
3- fenoxi-l,2-propándiol-dinitrát;
6-acetiloxi-l-hexanol-nitrát;
1,6-dihidroxi-biciklo[4.4.O]decil-nitrát;
1.4- ciklohexándiol-dinitrát;
1.4- di-(hidroxi-metil)-ciklohexán-dinitrát;
1.2- ciklohexandiol-diol-dinitrát;
1.5- pentándiol-dinitrát;
1.3- ciklohexándiol-dinitrát;
2- hidroxi-l-ciklohexanol-nitrát;
2-etil-2-n-butil-l,3-propándiol-dinitrát;
1,12-dodekándiol-dinitrát és
1.6- hexándiol-dinitrát.
3. 1,4-di-(hidroxi-metil)-ciklohexán-dinitrát vagy gyógyászatilag alkalmas sói felhasználása patológiásán megnövekedett belső szemnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
4. Az alábbi vegyületek:
5-aciloxi-l-pentanol-nitrát;
1.3- di-(4-nitro-fenil)-2-propanol-nitrát;
6,
7,
8,9-tetrahidro-5H-3-nitro-benzocikloheptil-5-etanol-nitrát;
2- fenoxi-etanol-nitrát;
3- (4-hidroxi-fenil)-propanol-nitrát;
···· «· *··· *· *► • ♦ · ····· • · · ·· · ♦ · ♦ · · · « 9
49 ··«· · ·« 99
1.7- heptándiol-dinitrát;
9-acetoxi-l-nonanol-nitrát;
2-(3-metil-fenil)-etanol-nitrát;
1,2-oktándiol-dinitrát;
2-(2-metil-fenil)-etanol-nitrát;
2- (4-nitro-fenoxi)-etanol-nitrát;
3- benz il-1,5-pentándiol-dinitrát;
N-(2-nitroxi-etil)-benzamid;
2-aminoetanol-nitrát;
4- pentén-l-ol-nitrát;
1.8- oktándiol-dinitrát;
1,6-hexándiol-mononitrát;
2-(N-metil-amino)-etanol-nitrát;
1-(4-nitro-fenoxi)-2,3-propándiol-dinitrát;
1- (2-nitro-fenoxi)-2,3-propándiol-dinitrát;
2- (4-fluor-fenoxi)-etanol-nitrát;
2—(3-nitro-fenoxi)-etanol-nitrát;
2- (4-tercier butil-fenil)-1,3-propándiol-dinitrát;
3- (3,5-dinitro-4-metoxi-fenoxi)-1,2-propándiol-dinitrát;
2-fenilmerkapto-etanol-nitrát;
ciklohexil-metanol-nitrát;
cisz-1,2-di-(Hidroxi-metil)-ciklohexán-dinitrát;
ciklobutil-metanol-nitrát;
2-ciklohexil-etanol-nitrát;
2-(4-metoxi-fenoxi)-etanol-nitrát;
4- hidroxi-3-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter;
4-hidroxi-benzoesav-2-nitroxietil-észter;
transz-1,2-di-(hidroxi-metil)-ciklohexán-dinitrát;
2-hidroxi-3-metil-benzoesav-2-nitroxietil-észter;
···· «· ···· • · · · · · · * • » ν ·· » • · · · · · · · ·· ·«·· · ·»> ··
4- hidroxi-3-metil-5-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter;
2-hidroxi-5-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter;
2-hidroxi-benzoesav-2-nitroxietil-észter;
2— hidroxi—3—nitro—benzoesav—2—nitroxietil—észter;
5- hidroxi-2-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter;
3- hidroxi-benzoesav-2-nitroxietil-észter;
3- hidroxi-4-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter;
transz-1,4-di-(Hidroxi-metil)-ciklohexán-mononitrát; benzoesav-2-nitroxietil-észter;
4- hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzoesav-2-nitroxietil-észter;
2,4-dinitro-N-(2-nitroxi-etil)-anilin;
4-(2-nitroxi-etoxi)-benzoesav;
3-(2-nitroxi-etoxi)-benzoesav;
2-(2-nitroxi-etoxi)-benzoesav;
vagy e vegyületek sói.
HU9502623A 1993-03-15 1994-03-12 Substituted alkyl-nitrates and their use to prepare pharmaceuticals for the treatment of pathologically increased intraocular pressure HUT72416A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH76693 1993-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502623D0 HU9502623D0 (en) 1995-11-28
HUT72416A true HUT72416A (en) 1996-04-29

Family

ID=4194683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502623A HUT72416A (en) 1993-03-15 1994-03-12 Substituted alkyl-nitrates and their use to prepare pharmaceuticals for the treatment of pathologically increased intraocular pressure

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0689435A1 (hu)
JP (1) JPH08507773A (hu)
KR (1) KR960700702A (hu)
AU (1) AU6376894A (hu)
CA (1) CA2158368A1 (hu)
FI (1) FI954367A (hu)
HU (1) HUT72416A (hu)
NO (1) NO953620D0 (hu)
WO (1) WO1994021248A1 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
US5807847A (en) * 1996-06-04 1998-09-15 Queen's University At Kingston Nitrate esters
IL120531A (en) * 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
US6056966A (en) * 1998-05-18 2000-05-02 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for treating impotence
US8106080B2 (en) * 2005-06-09 2012-01-31 Gu-Qi Wang Compositions and methods for enhancing nitric oxide delivery
WO2009007230A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Nicox S.A. Use of nitric oxide releasing compounds in the treatment of chronic pain
EP2048129A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-15 Lonza Ag Method for the preparation of organic nitrates
EP2911656B1 (en) * 2012-10-23 2020-12-02 Nicox SA Quinone based nitric oxide donating compounds for ophthalmic use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5481222A (en) * 1977-12-09 1979-06-28 Chugai Pharmaceut Co Ltd Aminoethanol nitrate ester derivative
JPS60149521A (ja) * 1984-01-18 1985-08-07 Eisai Co Ltd 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤
JPS6115847A (ja) * 1984-07-03 1986-01-23 Kowa Co 硝酸エステル化方法
WO1989010757A1 (en) * 1988-05-10 1989-11-16 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemis New ophthalmic preparation for treating glaucoma
NL8802276A (nl) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat.
JPH02167279A (ja) * 1988-09-30 1990-06-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd アポビンカミン酸誘導体
NL9001955A (nl) * 1990-09-05 1992-04-01 Cedona Pharm Bv Nieuwe thiazolidinederivaten.
AU647599B2 (en) * 1991-03-27 1994-03-24 Sankyo Company Limited New thiazolidinone and oxazolidinone derivatives, their preparation and their use as vasodilators

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994021248A1 (de) 1994-09-29
CA2158368A1 (en) 1994-09-29
AU6376894A (en) 1994-10-11
HU9502623D0 (en) 1995-11-28
JPH08507773A (ja) 1996-08-20
KR960700702A (ko) 1996-02-24
FI954367A (fi) 1995-11-03
NO953620L (no) 1995-09-14
EP0689435A1 (de) 1996-01-03
NO953620D0 (no) 1995-09-14
FI954367A0 (fi) 1995-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2856737C (en) Branched alkyl and cycloalkyl terminated biodegradable lipids for the delivery of active agents
DK2176208T3 (en) Prodrugs of cannabidiol, compositions containing prodrugs of cannabidiol and methods of use thereof
CA2848229C (en) Aniline derivatives, their preparation and their therapeutic application
HU200316B (en) Process for producing retinic acid derivatives containing ethinyl groups and pharmaceutical compositions containing them as active component
FR2562889A1 (fr) Composes de phenethanolamine. procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comprenant
JP2005527621A (ja) アニリノ肝ｘ受容体調節因子
HUT72416A (en) Substituted alkyl-nitrates and their use to prepare pharmaceuticals for the treatment of pathologically increased intraocular pressure
AU725042B2 (en) 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives
AU754579B2 (en) Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
EP0539281B1 (fr) Dérivés de naphtamides, leur procédé de préparation et leur application dans le domaine thérapeutique
JP2000506137A (ja) アミノテトラリン誘導体及び組成物並びにその使用方法
BE885303A (fr) Glycinamides
EP2118050A2 (en) Aminoalcohol derivatives and their therapeutic use
AU768217B2 (en) 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
AU2002328538B2 (en) Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same
AU2021378005B2 (en) Amino-combretastatin derivative and use thereof
JP2017512197A (ja) ニトロン化合物及びパーソナルケアにおけるその使用
US20020156301A1 (en) Triphenylmethane derivatives and use thereof
EP0080940B1 (fr) Nouveaux dérivés de 2-phényl-morpholine et compositions thérapeutiques
ES2403130B1 (es) Forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina, compuestos intermedios y procedimiento para su preparación
CA2294886A1 (en) Triphenylmethane derivatives and use thereof
LU84473A1 (fr) Derives benzylideniques,leur preparation et leur application en therapeutique
JPH08502278A (ja) 置換されたエタノールアミンエステル
FR2508907A1 (fr) Esters d&#39;hydroxybenzenes substitues de 2-thenoylmercaptopropionylglycine utiles notamment comme mucolytiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DK151797B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terbutalinderivater eller terapeutisk acceptable salte deraf

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal