HUT70404A - SULFATED BéTA-GLYCOLIPID DERIVATIVES AS CELL ADHESION INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL COMPNS. CONTG. THEM - Google Patents

Description

A találmány tárgya új. szulfonált -glikolipid vegyületek, gyógyszerészetileg megfelelő sóik, és a belőlük készült, a szelektin-közvetett celluláris adhézió inhibitoraiként alkalmazható gyógyszerkészítmények, melyek gyulladásos betegségek, és a szelektinek intercelluláris adhézióban szerepet játszó kötődése által közvetített egyéb kóros állapotok kezelésére használhatók.

P-szelektin (CD62, GMP140, PADGEM) egy kb.

140 kD molekulatömegű membrán glikoprotein, melyet az aktivált vérlemezkék és az ér endotél sejtjei expresszálnak. A nyugvó vérlemezkékben és az ér endotél sejtjeiben a P-szelektin alfa granulumokban (Hsu-Lin, S. és mtsi, J. Bioi. Chem.,

252, 9121-9126, 1984; és Stenberg, P.E., J. Cell. Bioi.,

101. 880-886, 1985) és Weibel-Palade testekben (McEver, R.P.

és mtsi, J. Clin. Invest., 84. 92-99, 1989; és Bonfanti. R.

és mtsi, Blood, 73. 1109-1112, 1989) különül el. Gyulladás mediátorok, mint a trombin (Hsu-Lin, S. és mtsi, J. Bioi. Chem., 259. 9121-9126, 1984; és Stenberg, P.E., J. Cell.

Bioi., 101. 880-886, 1985), a hisztamin (Hattori, R. és mtsi, J. Bioi. Chem., 264. 7768-7771, 1989), a komplement komponensek (Hattori, R. és mtsi, J. Bioi. Chem., 264.

9053-9060, 1989) vagy a peroxidok (Patel, K.D. és mtsi, J.

Cell. Bioi., 112, 749-759, 1991), és a citokinek (mint az interleukin-1 és a tumor nekrózis faktor) hatására a Pszelektin ezekből az intracelluláris raktárakból gyorsan a sejt felszínére jut, ahol az aktivált vérlemezkék leukocitákhoz és érfalhoz, és a leukociták aktivált vaszkuláris endotél sejtekhez való kezdeti kötődését közvetíti. A P-szelektin az adhéziós molekulák családjának egyik tagja, mely családba az aktivált vaszkuláris endotél sejtek által expresszált E-szelektin (ELAM-1), és a leukociták által expresszált L-szelektin (Leu 8, LAM-1, LECAM) tartozik. Ezek a proteinek I. típusú membránproteinek, melyek N-terminális lektin doménból, az ezt követő epidermális növekedési faktor (EGF)-szerú doménból, változó számú, komplement receptorral rokon ismétlődő szakaszból (CR), hidrofób, membránt átívelő régióból és citoplazmikus doménból állnak. Amint a nagy szekvenciahomológia jelzi, ezek a proteinek nem csupán szerkezetileg, hanem funkcionálisan is rokonságban állnak egymással, s a leukociták és az endotél sejtek közötti adhezív interakciók elősegítésével szabályozzák a perifériás vér leukocitáinak forgalmát. Ezeket a kötési interakciókat elsősorban a szelektin lektin doménja és a különböző szénhidrát ligandumok közötti kontaktusokkal közvetítik.

Bár napjainkban széles körben elfogadott, hogy a P-szelektin és a mieloid sejtek közötti kötődésért elsősorban a lektin domén/szénhidrát interakció a felelős, a P-szelektin ligandum pontos molekuláris természete nem ismert. A Pszelektin mieloid sejtekhez való kötődése kalcium-függő, valamint neuraminidáz- és proteáz-érzékeny. A P-szelektin mieloid sejtvonalakhoz történő kötődése a sejtek nátriumszelenát és szulfonálást gátló szer jelenlétében történő tenyésztésével gátolható. A P-szelektinről kimutatták, hogy köti az Le^x szénhidrátot (CD15) (Larsen, E. és mtsi. Cell, 63., 467-474, 1990), és szialilált alakját, a szialil-Le^x-et (sLe^x) (Érbe, V.E. és mtsi, J. Cell Bioi., 119. 215-217, 1992), és bizonyos, hogy a P-szelektin számára ezeket és/vagy más, hozzájuk hasonló szénhidrátokat adott számú sejtfelületi protein, köztük az L-szelektin prezentálja. Különböző anionos polimerekről, köztük a heparinról, fukoidánról és dextrán-szulfátról kimutatták, hogy gátolják a P-szelektin közvetítette adhéziót (Skinner, M.P. és mtsi, Biochem. Biophys. Rés. Commun., 164. 1373-1379, 1989; és J.

Bioi. Chem., 266. 5371-5374, 1991). A P-szelektinről továbbá kimutatták, hogy köti a 3-szulfonált galaktozil-ceramidokat (szulfatidok) (Aruffo, A. és mtsi, Cell, 6Z, 35-44, 1991). Bár ezen interakció fiziológiai vonatkozásai tisztázásra szorulnak, az ismert, hogy a mieloid sejtek aktiválás hatására nagy mennyiségű szulfátidokat képesek kiválasztani. Ez azt sugallja, hogy a szulfatidok a gyulladás helyén az adhéziót közvetítő leukocita felületi ligandumo(ka)t helyettesítve részt vehetnek a leukociták szövetek közé történő kiáramlásában, elősegítve ezzel a gyullladás helyén a leukociták véráramból történő távozását.

Számos olyan publikáció jelent meg, amelyben a celluláris adhézió inhibitoraiként új szereket írtak le. Ezek közül néhányban, szabadalmi többek között a W0 92/01718 számú nemzetközi bejelentésben (1992. 02. 06.) peptidek és szénhidrát struktúrák alkalmazását;

a W0 93/10796 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (1993. 06. 10.)

szubsztituált laktóz és laktóz-amin a

származékok alkalmazását;

WO 93/05803 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (1993.

04.

01. ) g1iko-konjugátumok alkalmazását;

illetve szulfonált glikolipid származékok (Y.

Suzuki és mtsi, Biochem. Biophys.

Re s. Commun.

426-434,

1993) és oligoszacharidok alkalmazását (M.S.

Múlligán és mtsi. Natúré, 364. 149-151,

1993) írták le.

Sok olyan szituáció létezik, amikor a leukociták endotél sejtekhez való tapadással történő toborzása abnormális, vagy felesleges mennyiségben történik, melynek végeredménye a helyreállítás helyett szövetkárosodás. Ilyenformán, szükség van olyan specifikus és hatásos vegyületek kifejlesztésére, melyek képesek gátolni a kezdeti celluláris adhéziós folyamatot. A találmány tárgyát olyan új szulfonált vegyületek képezik, melyek a sejtadhézió inhibitorai, s ezáltal alkalmasak emberek akut vagy krónikus gyulladásos betegségeinek (mint a reumatoid artritis, asztma, allergiás állapotok, pikkelysömör, szeptikus sokk) és más tünetek, mint a reperfúziós sérülés, felnőttkori légzési fájdalom szindróma, az isémia, a fekélyes vastagbélgyulladás, az érgyulladások, az ateroszklerózis, és a gyulladásos bélbetegség, a szklerózis multiplex és a tumor metasztázisok (áttételek) kezelésére és/vagy megelőzésére.

- 6 A találmány tárgya az I. képlet szerinti új. szulfonált alfa-glikolipidek

(melyben R, R¹, R², R³, R⁴, R^e és R^e jelentése a későbbiekben leírtaknak felel meg), illetve azok nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sói, szolvátjai vagy hidrátjai, mely vegyületek a szelektin-közvetített celluláris adhézió inhibitorai. A találmány további tárgya az említett, szulfonált alfa-glikolipideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás szelektinközvetitett celluláris adhézióval jellemezhető állapotok (mint a gyulladásos betegségek és egyéb kóros esetek) kezelésére és megelőzésére emlősökben.

A találmány tárgya új, szulfonált alfa-glikolipid vegyületek.

melyek a	P-szelektin közvetítette celluláris adhézió
inhibitorai,	s melyek az I. képlettel írhatók le OR6 r NHR R2°
melyben	OR5

R jelentése egy zsírsav acilgyöke;

R¹ jelentése -(CH=CH)m-(CH2)n-CH3;

R², R³, R⁴ és R⁶ közül, egymástól függetlenül, legalább kettőnek jelentése -SOeH;

- 7 R², R³, R⁴, R^B és R⁶ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkil- vagy arilkarbonilcsoport, melyekben az említett szubsztituenst halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választjuk ki;

m = 0 vagy 1;

n = 5-14 közötti egész szám;

vagy az I. képlet szerinti vegyületek gyógyszerészetileg megfelelő sói, szolvátjai vagy hidrátjai.

A találmány további tárgya eljárás szelektin-közvetitett celluláris adhézióval jellemezhető kóros állapotok kezelésére vagy megelőzésére, melynek során az I. képlet szerinti vegyület vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sójának, szóIvátjának vagy hidrátjának gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk a betegnek.

A 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport kifejezés, amint a leírásban és a szabadalmi igénypontokban alkalmazzuk, ha a szövegösszefüggés másképpen nem jelöli, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoportot, úgymint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilés t-butilcsoportot jelent. Ezek csoportok lehetőleg egy vagy két szénatomból állnak.

Az aril-alkilcsoport kifejezés, amint a leírásban és szabadalmi igénypontokban alkalmazzuk,

1-4 szénatomos ••9 9

- 8 alkilgyökön (metil-. etil-, propil-, butilgyök és hasonlók) keresztül kapcsolódó fenilcsoportot, leginkább benzilcsoportot vagy fenil-etilcsoportot jelent. Ha másképpen nem határoztuk meg, a halogénatom kifejezés, amint a leírásban és az igénypontokban alkalmazzuk, bróm-, klór-, jód- és fluoratomra, míg a halogenid kifejezés bromid-, klorid- vagy jodid-anionra vonatkozik. A halogénatom lehetőleg klór- vagy fluoratom. Az alkanoilcsoport kifejezés, amint a leírásban és az igénypontokban alkalmazzuk, acetil-, propionilcsoportot és hasonlókat jelent.

A leírásban és az igénypontokban alkalmazott egymástól függetlenül, legalább kettőnek jelentése -SO3H kifejezés azt jelenti, hogy az R², R³, R⁴ és R⁶ szubsztituensek közül legalább (bármelyik) kettőnek -SO3H csoportnak kell lennie, illetve bármelyik három, vagy mind a négy lehet -SO3H csoport, miáltal diszulfonált, triszulfonált vagy tetraszulfonált glikolipid képződik.

A leírásban és az igénypontokban a szerkezeti képletben látható hullámos vonallal jelölt kötés, mellyel az R⁴0- kapcsolódik a gyűrűhöz, azt Jelenti, hogy a kötés egyaránt lehet axiális vagy ekvatoriális konfigurációjú, amint az a galaktóz és a glükóz monoszacharidokban fordul elő.

A leírásban és az igénypontokban alkalmazott nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő só kifejezés nem toxikus, szervetlen vagy szerves bázisokkal készült bázis hozzáadásos

- 9 sókra vonatkozik. A megfelelő szervetlen bázisok közé tartoznak az alkálinátriumot, káliumot, fémeket tartalmaznak.

vagy alkáliföldfém bázisok, melyek magnéziumot, kalciumot és hasonló

Az alkalmas szerves bázisok közé aminok, mint az ammónium, a trialkil-aminok, a piridin, etanol-amin,

N-metil-glukamin,

N-metil-morfolin, lizin, arginin és hasonlók tartoznak.

A találmány szerinti vegyületek közül néhány szolvatálatlan és szolvatált alakban (beleértve a hidratált alakokat is, mint a monohidrátok, dihidrátok, hemihidrátok, trihidrátok, tetrahidrátok és hasonlók) egyaránt létezhet. A termékek lehetnek valódi szolvátok, míg más esetekben a termékek kizárólag járulékos oldószert tartanak meg, vagy szolvát és bizonyos mennyiségű járulékos oldószer elegyéből állhatnak.

A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a szolvatált alakok egyenértékűek a szolvatálatlan alakokkal, s a szolvatált alakokat is a találmány tárgyába tartozónak tekintjük.

A találmány szerinti vegyületek galaktóz vagy glükóz monoszacharidot tartalmaznak. Az agyszövetből származó, természetes szulfatidok a szulfonált cerebrozidok néven ismert vegyületek egyik osztályát képezik (N.S. Radin, Handbook of Neurochemistry, 3, 415-424, 1969). A kereskedelmileg beszerezhető szulfatidokat olyan vegyületek elegye képezi, amelyekben a hexóz rész elsősorban galaktóz, s a természetes szulfatidokban a hexóz β-anomer konfigurációjú (C.C. Sweeley, Pure and Appl. Chem., 61(7)

1307-1312, 1989). Ezzel ellentétben, a találmány szerinti vegyületek szénhidrát része alfa-anomer konfigurációjú, amit az 1-es helyzetben lévő axiális kötéssel jellemezhető kémiai szerkezet jelez.

A találmány szerinti eljárásban a gyógyászatilag hatásos mennyiség kifejezés az eljárásban alkalmazott egyes összetevők összes mennyiségét jelenti, amely elégséges a beteg jelentős javulásának eléréséhez, azaz a szelektinközvetítette celluláris adhézióval jellemezhető krónikus betegségek gyógyításához, illetve az ilyen betegségek gyógyulási sebességének növeléséhez. Amennyiben egy betegnek az aktív összetevőt önmagában adjuk be, a kifejezés egyedül arra az összetevőre vonatkozik. Ha az aktív összetevőket kombinálva alkalmazzuk, a kifejezés az aktív összetevők gyógyászati hatást eredményező egyesített mennyiségére vonatkozik, akár kombinálva, akár egymás után, akár egyszerre adjuk be azokat. A leírásban és az igénypontokban alkalmazott kezelés kifejezés a szelektin-közvetített celluláris adhézióval kappcsolatos betegségek, szövetkárosodások és/vagy szimptómák megelőzését vagy javítását jelenti.

A találmány leírásában és az igénypontokban alkalmazott egy zsírsav acilgyöke kifejezés természetesen előforduló, telített vagy telítetlen zsírsav, vagy abból származó zsírsav acilgyökét jelenti. Az alkalmas telített zsírsavak a találmányban leírt zsírsavak, és más, ismert zsírsavak, mint

a vaj sav, izovaleriánsav, kapronsav, kaprilsav, laurilsav, mirisztinsav, palmitinsav, sztearinsav, arachidinsav, behenilsav, lignocerinsav, cerotilsav és hasonlók. Az alkalmas telítetlen savak közé a zsírsavak, mint a

Δ⁹ -decilénsav, sztillingilsav,

2\®-dodecilénsav, palmitoleinsav, olajsav, ricinoleinsav, petroszelinilsav, vakcenilsav, linolsav, linolénsav, eleoszteorilsav, punicilsav, likanilsav, parinarilsav, gadoleinsav, arachidonsav,

5-eikozénsav, 5-dokozénsav, 'cetoleinsav, erucilsav, 5,13-dokozadienilsav, nervonsav és hasonlók.

A találmányban a hidroxilcsoportok blokkolására vagy védésére alkalmazható hidroxi-védőcsoportok a szakemberek számára jól ismertek, s ha szükséges, előnyösen olyan eljárásokkal távolíthatók el, melyek a molekula megmaradó részének semmilyen észlelhető károsítását nem okozzák, például kémiai vagy enzimes hidrolízissel, kémiai redukálószerekkel mérsékelt feltételek mellett végzett kezeléssel, ultraibolya fénnyel történő besugárzással vagy katalitikus hidrogénezéssel. Az előnyösen alkalmazható hidroxi-védőcsoportok (blokkoló csoportok) a szénhidrát kémiában általános, különösen a primer és szekunder alkoholokhoz, és a vicinális cisz- és trans^-diolökhöz való védőcsoportok.

Megfelelő hidroxi-védőcsoportok lehetnek, például az acilcsoportok, mint az acetil-, triklór-acetil-, fenoxikarbonil-, benzil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonil-,

tritil-oxi-karbonil- és 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoport; az étercsoportok, mint a metoxi-metil- és benzil-oximetilcsoport; az allil-, benzil-, p-metoxi-benzil, p-nitrobenzil-, benzhidril-, szililcsoportok, mint a (pl. trimetil-szilil-, szilil-, izopropil-dimetiltritil- vagy triorganotri(Ci-Ce)-alkil-szililesoportok trietil-szilil-, triizopropilszilil-, t-butil-dimetil-szilil-, metil-diizopropil-szilil, vagy metil-di-t-butil-szililcsoport), a t-butil-difenil-szililcsoport, a triaril-szilil(pl. trifenil-szilil-, tri-p-xilil-szililcsoport) vagy triaralkil-szililcsoport (pl. tribenzil-szililcsoport). Ezen és egyéb hidroxi-védöcsoportok példái, valamint kialakításuk, illetve eltávolításuk módszerei ismertek, ld. pl. T.W. Greene és P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. 2. kiadás, 2. fejezet, és az abban felsorolt hivatkozások.

Az I. képlet szerinti vegyületek különféle eljárásokkal állíthatók elő, például a példákban és a reakcióvázlatokban bemutatott módszerekkel, vagy azok kombinálásával, melyek a szakemberek számára ismertek lehetnek. A különböző, I. képlet szerinti szulfát-szubsztituált glikolipid vegyületek, melyekben a szénhidrát rész galaktóz, glükóz és mannóz, előnyösen az V/a, V/b vagy V/c képlet szerinti intermedierekből állíthatók elő, amint azt általánosan a 3.,

4., 5., 6. és 7. reakcióvázlaton mutatjuk be.

A II. képlet szerinti általános azido-diol-lipid (melyet néha azido-szfingozin néven említünk, s melyben R¹ jelentése megegyezik a fentebb meghatározottal) előállítását az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Előnyösen, a 2,4-0-benzilidénD-treózt a kívánt foszfónium-sóval Wittig-reakcióval, P. Zimmermann és mtsi. (Liebigs Ann. Chem., 663-667, 1988) által leírt általános eljárásokkal reagáltatjuk, hogy a kívánt transz-eletint állítsuk elő, melyben n = 5-14. Az

I. képlet szerinti vegyületek (melyekben az R¹ meghatározásában m = 1) előállításához az olefin rész visszatartható a folyamatban, vagy szükség esetén, végső soron az I. képlet szerinti vegyületek előállítása érdekében (melyekben az R¹ meghatározásában m = 0) az olefin hagyományos hidrogénezési eljárásokkal redukálható. Az intermedier hidroxil funkciós csoportját az inverz konfigurációjú ciklikus azid intermedier előállítása érdekében trifluor-ecetsavanhidriddel és nátrium-aziddal kezeljük, majd a II. képlet szerinti, kívánt azido-diol intermedier (melyben R¹ jelentése -(CH=CH)_m-(CH2)n-CH3) előállítása érdekében savas kezelést végzünk. Az előállítási eljárásban előnyös a II. képlet szerinti szekunder vagy allil-alkoholcsoport védése, melynek során a primer alkoholcsoportot hagyományos védőcsoporttal, például organoszililcsoporttal (mint a t-butil-dimetil-szililcsoport; TBDMS) védjük, majd a fentebb meghatározott, kívánt R^e szubsztituenssel (melyben X jelentése jól ismert, hagyományos kilépőcsoport, pl. klór- bróm-, jódatom vagy fluor-szulfonilcsoport) reagáltatjuk. Az áthelyezés

befejezése után a szilil védőcsoport könnyen eltávolítható, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal, miáltal a III. képlet szerinti, kívánt vegyületet kapjuk, amely így már megfelelő a szénhidrát résszel való kapcsolási reakcióhoz, amit a 2. reakcióvázlaton mutatunk be.

1. reakcióvázlat

Θ

Ph₃P-(CH₂)_nCH₃

(CH₂)_nCH₃

Trifluorecetsavanhidrid

NaN₃

pTSA

R⁵-X

TBDMSCI

TBDMSO

TBAF

TBDMSO

Az V/a. V/b ás V/c képlet szerinti vegyületek előállítására, melyek az 1-es helyzetben alfa-anomer konfigurációjú galaktózt, glükózt és mannózt tartalmaznak, különböző alkalmas eljárások léteznek, s ezeket a példákban soroljuk fel. A találmány szerinti alfa-anomer glikolipidek előnyben részesített előállítási eljárásait a 2. reakcióvázlatban is bemutatjuk.

• ·

- 16 a) Galaktóz/Glükóz

2. reakcióvázlat

Dia

TFA

b) Mannóz

V/a = galaktoV/b = glüko-

ma

Ve = mannoOBz

Az V/a képlet szerinti alfa-galakto-, illetve az V/b képlet szerinti alfa-glüko-intermedier előállítását előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a IV. képlet szerinti galaktopiranozidot, illetve glüko-piranozidot a IlI/a képlet szerinti az ido-alkoholho z kapcsoljuk, s a szilil védőcsoportokat savval, például trifluor-ecetsavval vagy hasonlóval távolítjuk el, amint a 2. reakcióvázlat (a) részében látható. Egy előnyben részesített megvalósítási módban a III. képlet szerinti azido-alkohol (melyben R^s jelentése benzoilcsoport) alkalmazását a 2., és a következő

3., 4., 5., 6. és 7. reakcióvázlatban mutatjuk be. R⁵ csoportként a benzoilcsoport alkalmazása csupán bemutatási célokat szolgál, s nem korlátozó jellegű. A IV. képlet szerinti, teljesen védett (blokkolt) piranozid inért szerves oldószerben, gyenge szerves bázis jelenlétében klór-trietilszilánnal, a megfelelő l-etil-tio-B-galakto-, illetve βglükopiranozidból könnyen előállítható.

Amint a 2. reakcióvázlat (b) részében látható, az V/c képlet szerinti alfa-manno-intermediert a IlI/a képlet szerinti azido-alkohol és a tetra-O-acetil-alfa-D-manno-piranozilbromid jól ismert kapcsolási reakciójával állítjuk elő. A kapott intermediert az acetil védőcsoportok eltávolítása érdekében szabályozott körülmények között hidrolizáljuk, hogy az V/c képlet szerinti alfa-manno-intermediert állítsuk elő.

Az I.

képlet szerinti szulfonált alfa-glikolipidek

• «·* *' előállítási eljárását a 3., 4.. 5., 6. és 7.

reakcióvázlatokban mutatjuk be és foglaljuk össze. Ha az I.

képlet szerinti diszulfonált szénhidrát-glikolipid előállítására van szükség, a jelen találmány szerinti eljárások lehetséges kombinációit a 3., 4. és 5. reakcióvázlaton mutatjuk be. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a szénhidrátok (különböző helyzetekben szulfonált izomerek előállításához alkalmazott) szelektív védését és a védőcsoportok eltávolítását jól ismertként írjuk le, illetve leírásuk megtalálható: T.W. Greene és P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. 2. kiadás, 2. fejezet, és az abban felsorolt hivatkozások. A szakemberek számára az is nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti előnyben részesített szénhidrát gyök hidroxilcsoportjainak axiális vagy ekvatoriális helyzetétől függően változik, hogy a specifikus védőcsoportok közül melyiket alkalmazzuk. Ilyenformán, a 3. reakcióvázlatban az I. képlet szerinti galakto-, glüko- és mannopiranozidok 2,4-diszulfát-, 2,3-diszulfát-, illetve

4,6-diszulfát-glikolipjeinek előállítását mutatjuk be. A 4. reakcióvázlatban az I. képlet szerinti galaktopiranozidok

3,4-diszulfát-, 2,6-diszulfát-, illetve 3,6-diszulfátglikolipjeinek előállítását, az 5. reakcióvázlatban pedig az

I. képlet szerinti glükopiranozidok és mannopiranozidok

3,4-diszulfát-, 3,6-diszulfát-, illetve 2,6-diszulfátglikolipjeinek előállítását mutatjuk be. Ezenkívül, a 6. reakcióvázlaton az I. képlet szerinti galakto-, glüko- és mannopiranozidok 3,4,6-triszulfát- és 2,4,6-triszulfát• ·

- 19 glikolipidjeinek előállítását, míg a 7. reakcióvázlaton az

I. képlet szerinti galakto-, glüko- és mannopiranozidok

2,3,4-triszulfátés

2,3,6-triszulfát-glikolipidjeinek előállítását mutatjuk be. Az

I.

képlet szerinti tetraszulfonált glikolipideket példákban leírt eljárásokkal állítjuk elő.

Az I. képlet szerinti szulfonált alfa-glikolipidek előállítási eljárásában számos ismert eljárás található, melyek általánosan a 3., 4., 5., 6. és

7. reakcióvázlatban bemutatott reakciólépések folyamatát követik. A szakemberek számára valamennyi reakciólépés ismert, s amennyiben a kívánt eredmények eléréséhez szükséges, előnyösen védőcsoportokat alkalmazunk.

Az I. képlet szerinti vegyületek eltérő, de kívánatos módosulatainak megvalósításához az I. képlet szerinti vegyületekben az R²,

R3, R4, R5 és

R⁶ szubsztituensek standard, jól ismert eljárásokkal is változtathatók. Ezt a reakcióvázlatokban alkalmas módon kettős nyilakkal jelöljük, melyek arra utalnak, hogy a kémiai szerkezet jól ismert hidrolízises, észterés éter-képzési eljárásokkal változtatható. A szakemberek számára ismert, hó gy az eljárás kiválasztása (s annak megfelelően, az eredmény) a szubsztituensek természetétől, számától és elhelyezkedésétől függ. Tudni kell azt is, nem korlátozó hogy a reakcióvázlaton bemutatott folyamatok jellegűek, mivel bizonyos eredmények eléréséhez gyakran csekély módosítások kívánatosak vagy szükségesek.

A leírásban és a reakcióvázlatokban alkalmazott redukció kifejezés az azidocsoport jól ismert redukálás! eljárásaira vonatkozik, úgymint a hidrogénnel és palládiummal végzett hidrogénezés és a ciklohexán/hangyasav/palládiummal végzett hidrogén átviteli reakciók, melyeket előnyösen vizes piridinben hidrogén-szulfiddal végzünk.

A leírásban és a reakcióvázlatokban alkalmazott acilezés kifejezés az amidok hagyományos és Jól ismert acilezési eljárásaira (a zsírsav acilgyökén kilépőcsoportok és aktiváló csoportok alkalmazására) vonatkozik, például szerves oldószerben (mint a tetrahidrofurán és diklór-metán) vagy vizes és szerves oldószerek elegyében bázis (mint pl. trietil-amin, piridin vagy dimetil-amino-piridin) és 50 %-os nátrium-acetát jelenlétében, aktiváló csoportként savkloridok és karbodiimid alkalmazására.

A leírásban és a reakcióvázlatokban alkalmazott szulfonálás kifejezés kén-trioxiddal — rendszerint trietil-aminnal vagy piridinnel alkotott komplexként — dimetil-formamid, piridin vagy hasonló oldószerben végzett hagyományos szulfonálási eljárásokra vonatkozik. A kívánt hidroxilcsoportok szulfonálásához a ként-trioxidot előnyösen feleslegben alkalmazzuk, míg a megtartani kívánt hidroxilcsoportokat védőcsoporttal látjuk el.

A leírásban és a reakcióvázlatokban alkalmazott blokkolás és védés kifejezés jól ismert, hagyományos védőcsoportokra vonatkozik, mint például a találmányunkban és T.W. Greene és P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991. 2. kiadás) 2. fejezetében, és az abban felsorolt hivatkozásokban leírt védőcsoportokra. Ide tartozik például az acetálok és ketálok savas katalizátorral való alkalmazása, és a triszubsztituált organo-szilil reagensek, mint a terc-butil-metil-szililklorid és a trietil-szilil-klorid; a metoxi-metil-bromid; benzil-bromid; benzoil-klorid és hasonlók alkalmazása. A reakciót tetrahidrofuránban, diklór-metánban, dimetilformamidban és hasonlókban, bázis, mint például trietilamin, dimetil-amino-piridin, piridin, nátrium-hidrid és hasonlók jelenlétében, és tetszés szerint imidazol katalizátorral végezzük.

A leírásban és a reakcióvázlatokban alkalmazott hidrolízis kifejezés a szakemberek számára jól ismert, hagyományos hidrolízises eljárásokra vonatkoznak. Például, a benzilidén-, izopropilidén-, p-metoxi-benzil- (PMB), met’oximetil- (MOM) és hasonló csoportok hidrolízisét savas körülmények között, például 90 %-os trifluor-ecetsawal, 3N sósavval, p-toluol-szulfonsawal (pTSA), például diklórmetán és tetrahidrofurán oldószerben végezzük. A p-metoxibenzilcsoport diklór-hidroxi-kinon alkalmazásával is eltávolítható. Ezenkívül, az organo-szilil védőcsoportok (mint a terc-butil-dimetil-szilil (TBDMS) és a trietilszilil védőcsoportok) előnyösen tetrahidrofuránban ecetsavval, tetrabutil-ammónium-fluorid (TBAF)

alkalmazásával távolíthatók el. A benzoát és acetát védőcsoportok továbbá nátrium- vagy kálium-alkoxidok alkalmazásával is eltávolíthatók.

Az I/a-I/i vegyületek, melyekben R, R¹, R², R³, R⁴, R^e és R^s jelentése megegyezik a fentebb meghatározottakkal, a 3. reakcióvázlatban bemutatott reakciófolyamatokat követve az V/a, V/b vagy V/c képlet szerinti a-piranozidokból állíthatók elő. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a kiválasztott reakcióéit attól függ, melyik I. képlet szerinti vegyületet akarjuk előállítani, s hogy melyik kiindulási vegyületet választottuk. A 3. reakcióvázlatban bemutatott folyamatokban az V/a képlet szerinti alfa-galakto-vegyületet a 4-es és 6-os helyzetű hidroxigyök blokkolása és védése érdekében benzaldehid-dimetil-acetállal és savas katalizátorral kezeljük, hogy a megfelelő, VI. képlet szerinti <r-galakto-piranozidot kapjuk.

3. reakcióvázlat

Szulfonálás

NaQ>SO

I/b = 2,3-galaktoI/c = 4,6-galaktcI/e = 2,3-glüko1/f = 4,ó-glüko

NaOjSO

I/a = 2,4-galakto2) Hidrolízis

NaOiS • I /1 - 4:·:-58ΓιΓι·

1/h = 2,3-aanno-

Redukció

Acilezés

1) Redukció

2) Acilezés

2) Acilezés

1) Redukció

1) Hidrolízis

1) Szulfonálás

1) Hidrolízis

2) Védés

2) Szulfonálás

I/d = 2,4-glükoI/q - 2.4-manno~

Amennyiben az I/b képlet szerinti 2,3-diszulfát-galaktovegyület előállítása kívánatos, a VI. képlet szerinti intermediert az azidocsoporton redukáljuk, majd a kapott aminocsoportot egy zsírsav kívánt, aktivált acigyökével acilezzük (melyben R jelentése megegyezik a találmányban leírtakkal). A kapott piranozidot ezután a szénhidrát gyűrű

2- es és 3-as helyzetében, feleslegben lévő kéntrioxid/trimetil-amin komplexszel szulfonáljuk, majd szervetlen bázissal, pl. nátrium-bikarbonáttal, káliumbikarbonáttal, kalcium-karbonáttal és hasonlókkal lúgosítjuk. A szulfonált és védett intermedier kapott nátrium-sóját a benzilidén védőcsoport, és ha szükséges, a benzoil védőcsoport eltávolítása érdekében hagyományos hidrolízisnek vetjük alá. A szakemberek meg fogják érteni, hogy az I/b képlet szerinti vegyületben a kívánt R⁴, R⁵ és R^e csoportok eltávolítása és behelyettesítése váltakozhat, illetve a csoportok változatlanul hagyhatók, attól függően, hogy az I/b képlet szerinti alfa-galakto-vegyület 2-es és

3- as helyzetében szulfátcsoportot tartalmazó vegyületek előállításában melyik szubsztituens kívánatos. Tudni kell, hogy az I/e és I/h képlet szerinti vegyületek az V/b képlet szerinti, megfelelő alfa-glükopiranozidból, illetve az V/c képlet szerinti alfa-mannopiranozidból a fentebb vázolt általános reakciólépések sorozatát követve állíthatók elő.

Az I/a, I/d és I/g képlet szerinti 2,4-diszulfonált vegyületek előállításához a VI. képlet szerinti, megfelelő piranozidot védőcsoporttal (lehetőleg benzoilcsoporttal), K.

• · • · « · • ·

I • ♦ · • · « * · ··

- 25 (

Jansson és mtsi. által (J. Org. Chem., £2, 5629-5674, 1988) leirt, ismert eljárásokkal szelektíven blokkoljuk, hogy a Vll/a képlet szerinti vegyűleteket kapjuk. A Vll/a vegyület azidocsoportját redukáljuk, majd az itt leírt módon a kívánt zsírsavgyökkel acilezzük. A kapott intermedier benzilidéngyökét hidrolizáljuk, s a kialakult primer alkoholcsoportot benzoilcsoporttal végzett észteresítéssel blokkoljuk. A 3-as és 6-os helyzetben védett piranozidot ezután a 2-es és 4-es helyzetben megmaradt hidroxilcsoportokon szulfonáljuk, majd, kívánság szerint, az egy vagy több védőcsoport eltávolítása érdekében hidrolizáljuk, hogy a megfelelő, I/a, I/d, illetve I/g képlet szerinti 2,4-diszulfonált galakto-, glüko-, illetve manno-vegyületet kapjuk.

Az I/c,	I/f és I/i képlet szerinti 4,6-diszulfonált
vegyületek	előállításához a VI. képlet szerinti, megfelelő
piranozidot	védőcsoporttal, lehetőleg benzoilcsoporttal
blokkoljuk,	miáltal a Vll/b képlet szerinti vegyületet
kapjuk. A	Vll/b képlet szerinti védett piranozid

azidocsoportját redukáljuk, s a kapott aminocsoportot a kívánt, aktivált zsírsav acilgyökkel acilezzük. A kapott

piranozidot	a benzilidén védőcsoport eltávolítása érdekében
hagyományos	hidrolízisnek vetjük alá, s a 4-es és 6-os
helyzetben	lévő hidroxil-csoportokat az itt leírt módon

szulfonáljuk, hogy a szelektin-közvetitett sejtadhézió kívánt inhibitorát kapjuk. A szulfonált és védett alfaglikolipid kapott nátrium sója az R², R³ és R⁵ védőcsoportok szelektív eltávolítása érdekében, kívánság szerint • · · · · ·

- 26 hidrolizálható, s a csoportok ismert elárások alkalmazásával más szubsztituensekkel helyettesíthetők, hogy az I/c képlet szerinti, 4-es és 6-os helyzetben szulfátcsoportot tartalmazó vegyületeket állítsuk elő. Hasonlóan, a fentebb vázolt reakciólépéseket követve az I/f és I/i képlet szerinti vegyületek a megfelelő, V/b képlet szerinti alfaglükopiranozidból, illetve az V/c képlet szerinti alfamannopiranozidból állíthatók elő.

A 4. reakcióvázlatban bemutatott folyamatban az V/a képlet szerinti alfa-galakto-vegyületetet a 3-as és 4-es helyzetben lévő hidroxilcsoportok védése és blokkolása érdekében

2,2-dimetoxi-propánnal és savas katalizátorral kezeljük, hogy a VIII. képlet szerinti alfa-galakto-piranozidot állítsuk elő.

4. reakcióvázlat

Védés

R’

OBz

1) Redukció

2) Acilezés

OBz

TBAF

Szulfonálás

1) Redukció

2) Acilezés

1) Redukció

2) Acilezés

Hidrolízis

1) Szulfonálás

2) Hidrolízis

1) Hidrolízis otboms |2) Acilezés

R'

OBz

1) Szulfonálís

2) Hidrolízis

Hidrolízis

I/j = 3,4-galakto28

Amennyiben az I/k képlet szerinti 2,6-diszulfát-galaktovegyület előállítása kívánatos, a VIII. képlet szerinti intermediert az azidocsoporton redukáljuk, majd a kívánt zsírsav acilgyök (melyben R jelentése megegyezik a fentebb meghatározottal) bevitele érdekében acilezzük. Az alfaglikolipidet a szénhidrát gyök 2-es és 6-os helyzetében feleslegben alkalmazott kén-trioxid/piridin komplexszel szulfonáljuk, s a kapott sót hagyományos hidrolízisnek alávetve eltávolítjuk az izopropilidén védőcsoportot. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a kívánt R³, R⁴ és R⁵ szubsztituensek ezután bevihetők a 2-es és 6-os helyzetben szulfátgyököt tartalmazó vegyületekbe, hogy az I/k képlet szerinti alfa-galakto-vegyületeket állítsuk elő.

Az I/j képlet szerinti 3,4-diszulfát-galakto-vegyületek előállítása érdekében a VIII. képlet szerinti intermediert ismert eljárások alkalmazásával védöcsoporttal, lehetőleg benzoilcsoporttal kezeljük, hogy a IX/a képlet szerinti vegyületeket kapjuk. Az azidocsoportot a korábban leírtak szerint redukáljuk és acilezzük, s a kapott piranozidokat az izopropilidéncsoport eltávolítása érdekében szelektív hidrolízisnek vetjük alá. A 3-as és 4-es helyzetben lévő, védőcsoport nélküli hidroxilcsoportokat szulfonáljuk, s a megmaradt védett hidroxilcsoportok védőcsoportjai, kívánság szerint, eltávolíthatók, vagy az I/j képlet szerinti alfagalakto-vegyületek előállítása érdkekében más R², R^s és R⁶ szubsztituensekre cserélhetők, melyek a 3-as és 4-es helyzetben szulfátgyököt tartalmazó vegyületekben ···· ♦ · · · ·

- 29 kívánatosak.

Az 1/1 képlet szerinti 3,6-diszulfát-galakto-vegyületek előállítása érdekében a VIII. képlet szerinti intermediert két különböző védőcsoporttal szelektíven védjük. Előnyös először a 6-os helyzetben lévő primer alkoholcsoportot triorgano-szililcsoporttal, mint pl. tri(Ci-Ce)alkil-szililvagy triaril-szililcsoporttal, lehetőleg t-butil-dimetilszililcsoporttal védeni. A második hidroxilcsoportot ezután előnyösen más, hagyományos csoportokkal, mint például benzoilcsoporttal védhetjük, hogy a IX/b képlet szerinti vegyületet állítsuk elő. Az azidocsoportot redukáljuk, majd a kívánt zsírsav acilgyökkel acilezzük, s a kapott, teljesen védett glikolipidet az izopropilidén védőcsoport eltávolítása érdekében szelektíven hidrolizáljuk. A 4-es helyzetben lévő hidroxilcsoportot acetilezéssel szelektíven védjük, majd a 6-os helyzetű szilil védőcsoportot hagyományos eljárásokkal, például tetrabutil-ammóniumfluorid alkalmazásával távolítjuk el. A 3-as és 6-os helyzetű, hozzáférhető hidroxilcsoportok a találmányban leírt eljárásokkal moBt már előnyösen szulfonálhatók, s a kapott 3,6-diszulfát-galakto-vegyület kívánság szerint hidrolizálható, hogy olyan vegyületet állítsunk elő, melyben R², R⁴ és R⁵ jelentése hidrogén, vagy az 1/1 képlet szerinti

3,6-diszulfát-galakto-vegyületek előállítása érdekében az R², R⁴ és R⁵ csoportok acilezhetők.

Más módon, az I. képlet szerinti 3,4-diszulfát-,

3,6-diszulfát- és 2,6-diszulfát-glüko- és manno-vegyületek az 5. reakcióvázlaton bemutatott reakciófolyamatot követve állíthatók elő a megfelelő, V/b képlet szerinti alfa-glükopiranozidból, illetve az V/c képlet szerinti alfa-mannopiranozidból.

reakcióvázlatban bemutatott folyamatokban az V/b és V/c képlet szerinti alfa-glüko-, illetve alfa-manno-vegyületet a 4-es és 6-os helyzetű hidroxilcsoportok védése érdekében védőcsoporttal, előnyösen benzaldehid-dimetil-acetállal kezeljük, hogy a X. képlet szerinti megfelelő piranozid intermediert kapjuk. A X. képlet szerinti részlegesen védett intermediert ezután K. Jansson és mtsi. (J. Org. Chem., 53, 5629-5647, 1988) által leirt eljáráshoz hasonló módszerekkel szelektíven védjük, lehetőleg benzoilcsoporttal, hogy a ΧΙ/a és ΧΙ/b képlet szerinti vegyületeket kapjuk.

*·«·

- 31 5. reakcióvázlat

Vb v. Ve

Ph-V·

R’

MOMO

MOMO

MOMO

Hidrolízis l/m

3,4-glükoI/P

3,4-mannoHidrolízis

1) Védés

Védés

1) Redukció

2) Acilezés

1) Hidrolízis

2) Védés

R’

OBz

Szulfonálás

2) Hidrolízis

Bzo

MOMO

1) Redukció

2) Acilezés

Redukció

Acilezés

1) Hidrolízis

2) Szulfonálás

OSOjNa

I/n

3,6-glüko

Szulfonálás

I/q

3,6-manno-

I/o= 2,6-glüko

I/r = 2,6-manno-

- 32 Ha az I/o képlet szerinti 2,6-diszulfonált glüko-vegyület előállítására van szükség, a ΧΙ/b képlet szerinti, megfelelő glüko-intermediert a benzilidéngyök hidrolízise előtt először egy másik védőcsoporttal, például metoximetilcsoporttal védjük. A kapott intermediert ezután egymást követően védőcsoportokkal kezeljük, melynek során először a primer alkoholcsoportot organo-szililcsoporttal, például tbutil-dimetil-szililcsoporttal, majd a szekunder alkoholcsoportokat benzoilcsoporttal végzett észteresítéssel védjük. A teljesen védett piranozid azidocsoportját redukáljuk, majd a találmányban leírt módon a kívánt zsírsav gyökkel acilezzük. A kapott, védett glikolipidet a szilil és metoxi-metil védőcsoportok eltávolítása érdekében, ismert, és a találmányban leírt eljárásokkal, szelektíven hidrolizáljuk. A 3-as és 4-es helyzetben védett piranozidot ezután a korábban leírtak szerint a 2-es és 6-os helyzetben szulfonáljuk, majd ha szükséges, egy vagy több védőcsoport eltávolítása érdekében hidrolizáljuk, hogy az I/o képlet szerinti megfelelő, 2,6-diszulfonált glüko-vegyületeket állítsuk elő. Tudni kell, hogy a szintézis itt leírt általános lépései felhasználhatók az I/r képlet szerinti

2,6-mannopiranozid ΧΙ/b képlet szerinti megfelelő mannopiranozidból történő előállításához, amit előnyösen a

25. példában leírt eljárással végzünk.

Az I/m képlet szerinti 3,4-diszulfonált glüko-vegyület előállításához a ΧΙ/a képlet szerinti, megfelelő glükointermediert a benzilidén védőcsoport eltávolítása érdekében hidrolizáljuk, majd a 6-os helyzetben kialakult primer alkoholcsoportot benzoilcsoport alkalmazásával végzett szelektív észteresítéssel védjük. Az azidocsoportot redukáljuk, majd a kívánt zsírsav gyökkel acilezzük, s a kapott intermediert a 3-as és 4-es helyzetben kén-trioxid komplexszel szulfonáljuk, s ha szükséges, tetszés szerint hidrolízissel egy vagy több védőcsoportot távolítunk el, hogy az I/m képlet szerinti 3,4-diszulfonált glükovegyületet állítsuk elő. Tudni kell, hogy a fent leírt szintetikus lépéseket követve az I/p képlet szerinti

3,4-diszulfonált mannö-vegyületek a ΧΙ/a képlet szerinti, megfelelő mannopiranozid intermedierből állíthatók elő.

Az I/n képlet szerinti 3,6-diszulfonált glüko-vegyületek előállításához a ΧΙ/a képlet szerinti glüko-intermediert egy másik védőcsoporttal, pl. metoxi-metilcsoporttal tovább védjük, hogy a XI/c képlet szerinti vegyületet hozzuk létre. A fentebb leírt, és az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon a benzilidéncsoport hidrolízisével, majd a primer és szekunder alkoholcsoportok egymás után organo-szilil-, majd benzoilcsoporttal végzett védésével teljesen védett piranozid vegyületet állítunk elő, melyben az azidocsoportot redukáljuk, majd a kívánt zsírsav gyökkel acilezzük. A teljesen védett glikolipidet a szilil- és metoximetilcsoportok eltávolítása érdekében ismert eljárások alkalmazásával szelektív hidrolízisnek vetjük alá, s a 3-as és 4-es helyzetben kapott hidroxilcsoportokat a találmányban általánosan leírt módon kén-trioxid komplexszel szulfonáljuk. A 3.6-diszulfonált glüko-vegyületet tetszés szerint hidrolizáljuk. hogy az I/n képlet szerinti

3,6-diszulfonált glüko-vegyületeket hozzuk létre. Tudni kell, hogy a fentebb leirt általános eljárást követve az I/q képlet szerinti 3,6-manno-vegyületek a XI/c képlet szerinti, megfelelő manno-piranozid intermedierből állíthatók elő.

Az I/s-I/x és I/y-I/ad képletek szerinti triszulfonált galakto-, glüko és manno-vegyületek megfelelő kiindulási anyagokból történő előállításának általános eljárásait a 6. és 7. reakcióvázlatban mutatjuk be. A 6. reakcióvázlatot illetően, az I/s-I/x képletek szerinti galakto-, glüko és manno-glikolipidek 3,4,6-triszulfát és 2,4,6-triszulfát vegyületei (melyekben R, R¹, R²,

R³ és R^e jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) a 6. reakcióvázlatban bemutatott általános reakciósorozatot követve a XII. képlet szerinti vegyületből állíthatók elő. Az I/s képlet szerinti

3.4.6- triszulfát-galakto-vegyületek a XII. képlet szerinti, megfelelő galakto-intermedierekből a 19. és 21. példában leírt eljárásokkal állíthatók elő. Az I/u képlet szerinti

3.4.6- triszulfát-glüko-vegyületek, és az I/w képlet szerinti

3.4.6- triszulfát-manno-vegyületek az I/s képlet szerinti vegyületek előállításához alkalmazott általános eljárásokat követve a XII. képlet szerinti, megfelelő glüko- és manno-intermedierekből állíthatók elő.

*· «··· ·

- 35 6. reakcióvázlat

2) Hidrolízis

PMBO

OBz

Redukció

Acilezés

PMBO

I/s = 3,4,6-galakto-

1) Szulfonálás

2) Hidrolízis

I/u = 3,4,6-glükoI/w = 3,4,6-manno

OSO₃Na

I/v = 2,4,6-glükoI/x = 2,4,6-manno36

Az I/t, I/v és I/x képlet szerinti 2,4,6-triszulfátvegyületek előállításához a XII. képlet szerinti, megfelelő galakto-, glüko- vagy manno-vegyületet két különböző védőcsoporttal szelektíven védjük. A XII. képlet szerinti vegyületet először előnyösen benzaldehid védőcsoporttal kezeljük, hogy a 4-es és 6-os helyzetű hidroxilcsoportokat védjük, majd egy második védőcsoporttal, például benzoilcsoporttal a fentebb leírt eljárások alkalmazásával végzünk kezelést. A védett piranozid azidocsoportját redukáljuk, majd a találmányban leírtak szerint a kívánt zsírsavgyökkel acilezzük. A kapott piranozidot a benzilidén és a p-metoxi-benzil védőcsoportok eltávolítása érdekében, ismert eljárásokkal hidrolízisnek vetjük alá. A védőcsoportok nélküli piranozidot ezután feleslegben kéntrioxid/piridin bázissal, például komplexszel kezeljük, majd szervetlen nátrium-bikarbonáttal lúgosítjuk. A kapott

2,4,6-triszulfát vegyületet, amennyiben szükséges, a védőcsoportok eltávolítása érdekében hagyományos hidrolízisnek vethetjük alá, hogy az I/t,

I/v vagy I/x képlet szerinti vegyületeket állítsuk elő.

A 7. reakcióvázlatot illetően, az I/y-I/ad képlet szerinti galakto-, glüko-, illetve manno-glikolipidek 2,3,4triszulfát- és 2,3,6-triszulfát-vegyületei (melyekben R, R¹, R⁴, R⁵ és R⁶ Jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) a

7. reakcióvázlatban bemutatott általános eljárások alkalmazásával a megfelelő, V/a, V/b, illetve V/c képlet szerinti vegyületekből állíthatók elő.

Amennyiben az I/y, I/'aa vagy I/ac képlet szerinti

2,3,4-triszulfát vegyületek előállítása kívánatos, az V/a, V/b vagy V/c képlet szerinti vegyület primer alkoholcsoportját először védőcsoporttal, például benzoilcsoporttal észteresítjük, majd az azidocsoportot redukáljuk és zsírsavval acilezzük, A kapott, 6-os helyzetben védett piranozidot kén-trioxid/piridin komplexszel kezeljük, majd nátrium-bikarbonáttal lúgosítjuk, hogy 2,3,4-triszulfát-piranozidot kapjunk, melynek tetszés szerinti hidrolízisével az I/y, I/aa vagy I/ac képlet szerinti 2,3,4-triszulfát-vegyületeket állítjuk elő.

·*·· ·*·«

7. reakcióvázlat

MOMO

OTBDMS

BzO

MOMO

Acilezés

OBz

Redukció

Hidrolízis

I/y = 2,3,4-galaktoI/aa = 2,3,4-glükoI/ac = 2,3,4-manno-

NaOaSO

NHR

I/z - 2,3,6I/ab = 2,3,6-glükoI/ad = 2,3,6-manno39

Az Ι/ζ, láb vagy I/ad képlet szerinti 2,3,6-triszulfát vegyületek előállításához az V/a, V/b vagy V/c képlet szerinti, megfelelő galakto-, glüko- vagy mannointermediereket két különböző védőcsoporttal, például benzilidén, majd metoxi-metil védőcsoporttal szelektíven kezeljük.

kapott, védett piranozidot benzilidén védőcsoport eltávolítása érdekében szelektíven hidrolizáljuk, majd a primer alkoholcsoportot organo-szilil védőcsoporttal, míg a 4-es helyzetű hidroxilcsoportot benzoilgyökke1 védjük. Az azidocsoportot ezután a korábban leírt módon redukáljuk, és a kívánt zsírsavgyökkel acilezzük. Ha a 4-es helyzetű hidroxilcsoportot a többi hidroxil-védőcsoporttól eltérő védőcsoporttal szelektíven védjük, a védőcsoportokat, mint a t-butil-dimetil-szilil- és a metoxi-metilcsoport, ismert eljárásokkal távolítjuk el. A kapott piranozidot feleslegben lévő kén-trioxid komplexszel kezeljük, majd tetszés szerint a 7. reakcióvázlatban bemutatott módon hidrolizáljuk, hogy az I/z, láb vagy I/ad képlet szerinti vegyületeket állítsuk elő.

Az I. képlet szerinti tetraszulfát-galakto-, glüko- és manno-vegyületek (melyekben R, R¹ és R⁵ jelentése megegyezik a korábban megadottakkal) az V/a, V/b vagy V/c képlet szerinti, megfelelő intermedierekből a 23. ás 24. példában, és a találmányban leírt egyéb eljárásokkal állíthatók elő.

A találmány egyik előnyben részesített megvalósítási módjában az I. képlet szerinti vegyületek az alábbi • · *··· ···· · • · · · · • · · * · ·

egy melyben R jelentése zsírsav acilgyöke; R¹ jelentése

-< CH=CH)m-(CHa)n-CHs;

R²,

R³, R⁴ és R⁶ közül, egymástól függetlenül, legalább kettőnek jelentése -SO3H; R², R³, R⁴,

R⁵ és R⁶ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkil- vagy aril-karbonilc'soport, melyekben az említett szubsztituenst halogénatom,

1-4 szénatcmos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil- és

1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választjuk ki; m = 0 vagy

1; n = 5-14 közötti egész szám; vagy e vegyületek gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja. Egy különösen előnyben részesített megvalósítási módban R², R³, R⁴ és R^s közül, egymástól függetlenül, kettőnek további különösen előnyben részesített jelentése -SO3H. Egy megvalósítási módban

R², R³, R⁴, R⁵ és R⁶ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy benzoilcsoport.

A találmány egy másik előnyben részesített megvalósítási módjában az

I. képlet szerinti vegyületek az alábbi képlettel rendelkeznek:

OR⁶

R^O R'to

melyben R jelentése	egy zsírsav acilgyöke: R3· jelentése
-(CH=CH)m-(CH2)n-CHs;	R2, R3, R4 és R6 közül, egymástól
függetlenül, legalább	kettőnek jelentése -SO3H; R2, R3, R4,
R5 és Rs jelentése,	egymástól függetlenül, hidrogénatom,

szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkilvagy aril-karbonilcsoport, melyekben az említett szubsztituenst halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluormetil-, hidroxil- és 1-4 szénatomos alkoxiesoport közül választjuk ki; m =0 vagy 1; n = 5-14 közötti egész szám; vagy e vegyületek gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja. Egy különösen előnyben részesített megvalósítási módban R², R³, R⁴ és R⁶ közül, egymástól függetlenül, kettőnek Jelentése -SO3H. Egy további különösen előnyben részesített megvalósítási módban R², R³, R⁴, R⁵ és R⁶ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy benzoilcsoport.

A találmány egy további előnyben részesített megvalósítási módjában az I. képlet szerinti vegyületek az alábbi képlettel rendelkeznek:

melyben R jelentése egy

-(CH=CH)m-(CH2)n-CH3; R², zsírsav acilgyöke; R¹ jelentése

R³, R⁴ és R® közül, egymástól függetlenül, legalább kettőnek jelentése -SO3H; R², R³. R⁴,

R⁵ és R⁶ Jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, • · szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkilvagy aril-karbonilcsoport, melyekben említett szubsztituenst halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluormetil-, hidroxil- és

1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választjuk vagy 1; n = 5-14 közötti egész szám;

vagy e vegyületek gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja. Egy különösen előnyben részesített megvalósítási módban

R², R³, R⁴ és R⁶ közül.

egymástól függetlenül, kettőnek jelentése -SO3H. Egy további különösen előnyben részesített megvalósítási módban R², R³,

R⁴, R⁵ és

R⁶ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy benzoilcsoport.

Más vonatkozásban, a találmány közvetítette celluláris adhézió tárgya eljárás szelektingátlása által közvetített betegség kezelésére melynek során az említett emlősnek az I. képlet szerinti vegyület vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sój ának, szolvátjának vagy hidrátjának gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be. Egy különösen előnyben részesített megvalósítási módban a találmány tárgya eljárás gyulladással kapcsolatos betegségek vagy egyéb kóros állapotok kezelésére emlősben, melynek során az említett emlősnek az I. képlet szerinti vegyület vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sójának, szolvátjának vagy hidrátjának gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.

További vonatkozásban, a

találmány tárgya • · ···« · · · · · • · · · · · · * · · · · · · • · · · · · »· . 43 _ ··· ·· · ·· « gyógyszerkészítmények. melyek az I. képlet szerinti vegyületek közül legalább egyet gyógyszerészeti hordozóval vagy diluenssel együtt tartalmaznak.

Sejtadhéziós aktivitás

1) P-szelektin adhéziós receptor kötődés

A P-szelektin (GMP140, granule membrán protein-140, PADGEM vagy CD62) kalcium-függő transzmembrán protein, amely az endotél sejtek és vérlemezkék alfa-granulumaiban található. Ez a protein az aktivált endotél sejteken és vérlemezkéken termelődő, indukálható szelektin, mely Lewis x szekvenciát (Zhou és mtsi, J. Cell. Bioi., 115 (2), 557-564, 1991) magukban foglaló alfa(2-3)szialilált és alfa(l-3)fukozilált laktóz-amnino-glikánokat, és szulfatidokat (3-szulfonált galaktozil-ceramidokat; Aruffo és mtsi, Cell, 67. 35-44, 1991) ismer fel. A P-szelektin valószínűleg az endotélium és a neutrofil leukociták közötti kezdeti adhéziós eseményekért felelős, amit áramló sejtekben a P-szelektin által indukált leukocita áramlással bizonyítottak (Lawrence, M. és T. Springer, Cell, 65, 859-873, 1991).

A P-szelektin Aruffo, A. és mtsi. leírása (Cell, 67. 35-44, 1991) szerint előállított szolubilis formáinak hozzáférhetősége alapján a P-szelektin immobilizált szulfatidokhoz történő kötődése inhibitorainak értékeléséhez Foxall és mtsi. (J. Cell Bioi., 117. 895-902, 1992) ·» ««·* · * · 9 • · · · « • · · · · « • ·· · · « · · • · · ·« · módszerének módosításával ELISA alapú kötési vizsgálatot fejlesztettünk ki. Az említett inhibitorokat az alábbiakban leírt vizsgálatban teszteltük.

96' üregü ELISA lemez (ProBind, Falcon) üregeihez 0,1 ml szulfatidot (SIGMA) vagy lizoszulfatidot (SIGMA) adtunk (mindkettőt metanolban 1 /jg/ml koncentrációban), s egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten száradni hagytuk. A következő napon az antigénnel bevont lemezeket 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten 20 mM Hepes pufferből és 0,15 M NaCl oldatból álló pufferben (pH = 8,0) 5 %-os BSA-val (ICN) blokkoltuk. A vad típusú P-szelektint és mutánsait először HRP-konjugált kecske anti-humán IgG-vel (Fischer Scientific) elegyítettük, sorozathígítást készítettünk, majd a BSA-val blokkolt lemezek hozzáadása előtt 37 °C-on 20 mM Hepes pufferből, 0,15 M NaCl oldatból, 1 % BSA-ból és 0,8 mM CaC12 oldatból (pH - 8.0) álló pufferben 30 percig inkubáltuk. A 30 perces előinkubálást követően a fúziós protein/HRPkonjugátum immunkomplexeket a tesztvegyületek Jelenlétében vagy hiányában a rögzített antigénnel bevont lemezeken 37 °C-on 45 percig inkubáltuk, majd a kötetlen vegyületek eltávolítása érdekében mostuk. A kötött komplexeket 3,3',5,5'-tetrametil-benzidint (SIGMA) tartalmazó szubsztrát puffer (95 mM NaOAc-3HsO, 5 mM citromsav-monohidrát, 1,4 mM karbamid/HaOa) hozzáadásával detektáltuk. A reakciókat 3N kénsav hozzáadásával állítottuk le, s az abszorbanciát ELISA leolvasón 450 nm és 630 nm hullámhossznál mértük. E vegyületek hatékonyságát a szulfátidéval (pozitív kontroll) • « vagy a lizoszuifatidéval (negatív kontroll) hasonlítottuk össze. Az eredményt a specifikus kötődés százalékos gátlásaként kapjuk:

100

Dózis vs. receptor glubulin (Rg) kötődésének százalékos gátlása görbét készítettünk, melyben az IC50 (jtü) értéket sejttől független értékként számítottuk (ld. 1. táblázat).

2) HL-60 se.it kötődése a P- és E-szelektin Rg-hez

Receptor elobulin (Rg) készítése

A kiméra P- és E-szelektin receptor globulin (Rg) a humán lektin doménból, az EGF doménből és a humán IgGl CH1 és CH2 kapocs doménjeihez fuzionált humán szelektinek két komplement ismétlődéséből áll. Ezeket a proteineket Aruffo és mtsi. (Cell, g7, 35-44, 1991), és Walz és mtsi. (Science, 250. 1132-1135, 1990) leírása szerint állítottuk elő.

A Receptor glubulin (Rg) se.itkötési vizsgálata

A P-szelektin Rg kötésének vizsgálatához az American Culture

Collection-tól kapott HL-60 sejtvonalat (ATCC deponálási • · · • · · ·

szám: CCL240) alkalmaztuk. A vizsgálatokat 96 üregű szövettenyésztő csészékben végeztük. Az üregeket először egy éjszakán keresztül 0,5 pg kecske anti-humán Fc antiszérummal vontuk be, s a nem specifikus kötési helyeket az üregek foszfát-pufferelt sóoldatban 1 %-os, sovány tejporral (0,9 mM CaC12-ot és 0,8 mM MgSO^-ot tartalmazó foszfát-pufferelt sóoldatban) 30 percig blokkoltuk. A receptor globulint ezután 50 pl PBS-ben 50 ng Rg 30 percig tartó inkubálásával az anti-Fc-vel bevont üregekhez kötötttük. A tápközeg összetevőinek eltávolítása érdekében kétszer mosott és PBSben reszuszpendált sejteket 3 x 10⁷ sejt/ml mennyiségben szobahőmérsékleten 30 percig 10 i&l kalcein-acetoxi-metilészterrel jelöltük, majd 20 % magzati borjúszérumot tartalmazó RPMI tápközeget adtunk hozzájuk. A sejteket mostuk, majd PBS-ben reszuszpendáltuk és centrifugáltuk. A PBS-ben reszuszpendált, jelölt sejteket a kétszer mosott, Rg-t tartalmazó üregekbe helyeztük (200 000 sejt/üreg mennyiségben). Lassú rázatással 30 percig végzett inkubálás után az üregek tartalmát kiszívattuk, s a kötetlen sejtek eltávolítása érdekében PBS-sel háromszor mostuk. A sejtenként! fluoreszcencia standard görbéjének meghatározásához néhány üreghez ismert mennyiségű sejtet adtunk. A lemezen a fluoreszcenciát fluoreszcencia lemez detektorral mértük. A sejtek Rg-t nem tartalmazó üregekhez való kötődését reprezentáló kezeletlen minta kivonása után (<5000 sejt) meghatároztuk a P- vagy E-szelektinhez való specifikus kötődést.

• · · • · · ·

Amseitkötődés inhibitorai

A tesztvegyületeket dimetil-szulfoxidban (DMSO) 20 mg/ml végkoncentrációban oldottuk, majd PBS-sel 2 mg/ml koncentrációra hígítottuk, s a felhasználás előtt rövid ideig akusztikusán kezeltük. A receptor globulinnal bevont üregeket az inhibitorral szobahőmérsékleten 15 percig előinkubáltuk, s az üregekhez 200 000 sejtet adtunk, hogy 160 pl PBS-ben a jelzett inhibitor végkoncentrációt kapjuk. Az eredményt a specifikus kötődés százalékos gátlásaként kaptuk:

%-os gátlás = 1

100

Dózis vs. receptor glubulin (Rg) kötésének százalékos gátlása görbét készítettünk, melyben az IC50 (/d4) értéket számítottuk (ld. 1. táblázat).

3) Reverz passzív Arthus reakció patkányokban (RPA)

A patkányok reverz Arthus reakciója Mulligan és mtsi. (J. Clin. Invest., £LB, 1396-1406, 1991) módszerének módosítása. Ez egy kísérleti modell, melyben az antigén-antitest komplexek és a komplement kölcsönhatása komoly érgyulladást eredményez, amely ödémával, indurációval (keményedés), eritémával (bőrpir) és vérzésekkel áll kapcsolatban. Az antigén-antitest komplex és a komplement közötti • ··· ····

- 48 kölesönhatás a neutrofil leukociták lokalizált beáramlását eredményezi.

Ezek a neutrofil leukociták számos mediátort szabadítanak fel, melyek szövetkárosodással és az érfal áteresztőképességével állnak kapcsolatban. A lokalizált gyulladásos .reakciót különböző technikák alkalmazásával mérjük, azaz az ér áteresztőképessége és a neutrofil leukociták beáramlása alapján, melyeket biokémiai és mikroszkópos vizsgálattal határozunk meg.

Ezekben a vizsgálatokban specifikus patogénektől mentes nőstény Sprague Dawley patkányokat (280-320 g; Hill Top Labs, PA) használtunk, melyek nyaki vénájába kanülöket helyeztünk. Az állatokat legalább egy napig akklimatizáltuk, s egyenként rozsdamentes acél ketrecekben tartottuk. A patkányok szőrét a dorzális területen (két nappal a kísérletek előtt) teljesen lenyírtuk, s a csupasz területet a középvonal mindkét oldalán négy részre osztottuk. Valamennyi injekció előtt a patkányoknak (300 g testtömegre számolva) i.p. 0,4 ml ketamin/rompun nyugtatót adtunk (40 mg [2,0 ml] Rompunnal kevert 1000 mg [10 ml] ketamin-HCL) , és/vagy metafánt (metoxi-flurán) belélegeztetve elaltattuk őket.

Szarvasmarha szérum albumint (BSA) és anti-BSA-ban gazdag poliklonális nyúl IgG-t a Sigma Chemical Co.-tól (St. Louis,

MO) vásároltunk. A radioaktívan jelölt ^12SI-BSA-t (spAct 1-5 ^Ci/;;g) a Dupont NEN-től (Boston, MA) vásároltuk.

I

- 49 Valamennyi patkánynak injekciónként 100 pl normál sóoldatban 0,4 mg, 0,6 mg és 0,8 mg anti-BSA-val intradermális (i.d.) injekciót adtunk. Az inrtradermális injekciókat véletlenszerű eloszlásban a hátgerinc mindkét oldalán a középső dorzális terület közelében adtuk be. Közvetlenül az intradermális anti-BSA injekciók beadása után a patkányoknak (dermális-vaszkuláris sérülés értékeléséhez) ^12BI-izotóppal jelölt BSA-t (1 ^Ci/ml vagy 5,0 juCi/testtömeg-kilogramm BSA) tartalmazó normál sóoldatban intravénás BSA injekciót (1,0 ml sóoldatban 10 mg BSA) adtunk. A gyulladáscsökkentő szereket (mint az adhéziós molekulák találmány szerinti inhibitorait) közvetlenül a BSA beadása után 3 mg egyszeri dózissal intravénásán adtuk be. A BSA intravénás injektálása után négy órával a patkányokat metafánnal altattuk, és a kanülön keresztül véralvadásgátlót (EDTA vagy heparin) tartalmazó kémcsőbe 2-3 ml vért vettünk, a vérplazmát elkülönítettük, s a neutrofil leukociták és az albumin mennyiségi meghatározásához tettük félre. A patkányokat elöltük, és az injektálás helyét körülvevő (15 mm átmérőjű) bőrt kivágtuk és lemértük. A bőrmintákat és a rögzített térfogatú (0,1-1,0 ml) plazmát a ^12BI-izotóp tartalomra gamma-számlálóval vizsgáltuk. Az ellenkező oldalról származó bőrmintákat feldolgoztuk és a neutrofil leukociták felhalmozódásának méréseként mieloperoxidáz aktivitásra vizsgáltuk. Szükség szerint, a mintákat a reakcióban résztvevő helyek szövettani értékeléséhez is előkészítettük.

Er-áteresztőképesség (VP)

A plazma protein bőrbe való kiválasztását úgy számítjuk ki, hogy meghatározzuk a szövetben tapasztalható redioaktivitást, és ezt a vérben az elölés idején tapasztalható radioaktív albumin szinthez viszonyítjuk. Az alábbi egyenletben a kiszivárgott vérplazma /zL-ben mért térfogatának kiszámítását mutatjuk be (Issekutz és Issekutz, Pharmacologival methods in the control of inflammation, 129-150, 1989)

CPM a szövetben kiszivárgott vérplazma (ul) = ---------------------------CPM/ul vérplazma

A tesztvegyület %-os gátlását (3 mg-os dózisnál) az alábbiak szerint határoztuk meg:

/ tesztvegyülettel kiszivárgott plazma (ul\ % gátlás = xlOO kiszivárgott plazma (ul)

Mieloperoxidáz (MPO)

A mieloperoxidáz a polimorf magvú leukociták (PMN) azurofil granulumaiban helyezkedik el. E sejtekben mutatott gyakorisága miatt (5 % száraztömeg) ezt az enzimet használjuk a szövet neutrofil leukocita tartalmának markereként.

szövet mieloperoxidáz tartalmának kimutatásához

Bradley és mtsi. módszerét alkalmaztuk (J.

.... J • · » ·

Tnvest. Dermatol., 7.8, 206-209, 1982). Valamennyi kezelt csoportból vett biopszia mintákat 10 ml 0.05 M káliumfoszfát pufferben (pH - 6,0) 0,5 %-os hexadecil-trimetilammónium-bromidot (HTAB) tartalmazó műanyag csövekbe (15 x 100 mm) helyeztük. A szövetet ezután Brinkmann Polytron homogenizátorral 10 másodpercig homogenizáltuk. A felülúszót (0,05 ml) úgy vizsgáltuk, hogy 96 üregű mikrotiter lemezen 0,150 ml, 0,05 M kálium-foszfát pufferben (pH = 6,0) odianizidint (0,334 mg/ml) és 0,0005 % hidrogén-peroxidot tartalmazó oldattal elegyítettük. Az abszorbancia változását 450 nm-nél, Vmax lemezdetektor (Molecular Devices, Palo Alto, Kalifornia, USA) alkalmazásával szobahőmérsékleten mértük. A tesztvegyület százalékos gátlását (3 mg-os dózisnál) az alábbiak szerint határoztuk meg:

abszorbanciája %-os gátlás =

1X100 a vivőanyaggal kezelt biopsziák abszorbanciája

Az ér-áteresztőképességgel (VP) és a mielopoeroxidázzal (MPO) kapcsolatban egyszeri dózisú tesztvegyületekkel mért in vivő kísérleti eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.

• · ··

1. ΤΑΒΓΛΖΑΤ

Példa	P-szelektin	RPA
sejtmentes ICbo (μΜ)	HL-60 ICbo (μΜ)	VP %-os gáti.* zí	MPO í-os gáti.*
1.	0,3	8,3	68	97
2.	0,2	17	14	0
4.	9	8	NR**	NR**
7.	kb. 0,4	11	88	97
10.	>6,1	8	11	71,6
11.	1,7	8,9	32	53,7
15.	2,2	5,2	50	0
23.	>8	2,6	0	26,4

* %-os gátlás 3 mg-nál ** nem áll rendelkezésre

A találmány szerinti példaként szolgáló vegyületek biológiai eredményeit az 1. táblázatban mutatjuk be. Az in vitro sejtes és sejtmentes vizsgálatok, és az RPA patkány modellel végzett in vivő tesztek egyaránt azt mutatják, hogy az I. képlet szerinti vegyületek a P-szelektin-közvetített kötődés inhibitorai, s ami még fontosabb, megerősítik, hogy a találmány szerinti vegyületek emlősökben gyulladásos állapotok kezelésére alkalmas szelektin-inhibitorok.

Ennek megfelelően, az I. képlet szerinti vegyületek, vagy az • · · · • ·

- 53 azokból készült gyógyyszerkészítmények hasznosak olyan betegségek vagy más kóros esetek kezelésében és/vagy megelőzésében, melyeket a szelektinek celluláris adhézió során történő kötődése közvetít. Az ilyen betegségek és állapotok közé tartoznak az akut és krónikus gyulladásos betegségek, mint a reumatoid artritis, asztma, allergiás állapotok, pikkelysömör, szeptikus sokk, felnőttkori légzési nehézség szindróma, gyulladásos bélbetegség és szemgyulladásos betegségek; az autoimmun betegségek: a trombózis vagy a vérlemezkék nem megfelelő aggregációjának esetei, és a szív- és érrendszeri betegségek; a reperfúziós sérülés; a szklerózis multiplex és a daganatos betegségek, beleértve az áttételes eseteket is.

Más vonatkozásban, a találmány tárgya gyógyszerkészítmények, melyek az I. képlet szerinti vegyületek közül legalább egyet gyógyszerhordozóval vagy vivőanyaggal együtt tartalmaznak.

Egy további megvalósítási mód értelmében, a találmány szelektin-közvetített sejtadhézióval jellemezhető betegségek vagy egyéb kóros kezelésének vagy melynek során az vegyület vagy nem esetek rászoruló emlős állatban való megelőzésének eljárására vonatkozik, említett emlősnek az I. képlet szerinti toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója.

szolvátja vagy hidrátja gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.

Egy további megvalósítási módjában a találmány rászoruló ··«· ···· ·

- 54 emlősben gyulladásos folyamatok gátlásának vagy mérséklésének eljárására vonatkozik, melynek során az

említett	emlősnek az I. képlet szerinti vegyület vagy nem
toxikus,	gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy
hidrátj a	gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.

Gyógyászati alkalmazáshoz az I. képlet szerinti, gyógyszerészetileg aktív vegyületeket általában az (vagy egy) esszenciális aktív összetevőként legalább egy ilyen vegyületet (szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg megfelelő hordozóval, és tetszés szerint, gyógyszerészetileg megfelelő adjuvánssal és kötőanyaggal együtt) tartalmazó gyógyszerkészítményként, standard és hagyományos technikák alkalmazásával adjuk be.

A gyógyszerkészítmények közé orális, parenterális

(szubkután,

intramuszkuláris, intradermális és intravénás),

transzdermális, intraartikuláris, topikális, vagy hörgőkön,

végbélen,	szemen, orron keresztüli beadáshoz való
dózisalakok	tartoznak. Ilyenformán, ha szilárd hordozót
alkalmazunk,	a készítmény tablettákká formázható, vagy por

vagy labdacs, vagy pirula vagy pasztilla formában kemény zselatin kapszulába helyezhető. A szilárd hordozó

hagyományos	kötőanyagokat, például töltőanyagokat, tabletta
készítéséhez	való kenőanyagokat, dezintegráló szereket,
nedvesítő	szereket és hasonlókat tartalmazhat. A
tablettákat,	kívánság szerint, hagyományos technikákkal

filmmel vonhatjuk be. Amennyiben folyékony hordozót * · I · · · · • · · · *«··· ···♦· · ·· 9 alkalmazunk, a készítmény lehet szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injekció vivőanyag, vizes vagy nem vizes folyékony szuszpenzió, vagy lehet (a felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal oldatba vihető) száraz termék. A folyadékkészítmények hagyományos adalék anyagokat, például szuszpendáló és emulgeáló szereket, nem vizes vivőanyagokat (beleértve az étolajakat), tartósítószereket, valamint ízesítő és/vagy színező anyagokat tartalmazhatnak. Parenterális alkalmazáshoz a vivőanyag normális esetben, legalább nagyobb részben, steril vízből áll, de sóoldatok, glükózoldatok és hasonlók szintén alkalmazhatók. Injektálható szuszpenziók szintén alkalmazhatók, mely esetben hagyományos szuszpendáló szereket alkalmazhatunk. A parenterális beadáshoz való dózisalakokhoz hagyományos tartósítószerek és pufferek is adhatók. Az I. képlet szerinti vegyületet különösen hatásos közvetlenül transzdermális készítményben, behatolást elősegítő anyaggal (mint a DMSO) és ionizációs kezeléssel együtt beadni. Bőrgyulladás kezeléséhez ismert, egyéb helyi alkalmazáshoz való készítmények adhatók. A gyógyszerkészítményeket a megfelelő mennyiségű aktív összetevőt (vagyis a találmányban az I. képlet szerinti vegyületet) tartalmazó, kívánt készítmény készítéséhez alkalmas hagyományos technikákkal állítjuk elő (ld. pl.: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17. kiadás, 1985).

Az I. képlet szerinti vegyületek gyógyászati hatás

- 56 • · ·« · ···· ··· ♦· ♦ * · w eléréséhez megfelelő adagolása nemcsak olyan tényezőktől függ, mint a beteg életkora, testtömege és neme, illetve a beadás módja, hanem az adhéziós gátlás kívánt mértékétől, és az adott rendellenesség vagy betegség kezeléséhez alkalmazni kívánt vegyület hatásosságától is. Megemlítjük, hogy az adott vegyülettel végzett kezelés és adagolás hasonló lehet a dexametazon-foszfáttal végzett kezeléshez és adagoláshoz, s ennek megfelelően, az adagolást a szakember úgy állíthatja hogy az alkalmazandó az aktivitás relatív szintjét tükrözze. Az dózis (és a napi beadások számának) meghatározása a kezelőorvos hatáskörébe tartozik, és a szelektin-közvetített sejtadhézió kielégítő gátlásának vagy mérséklésének megfelelő, találmány szerinti adott körülményekhez beállítva változtatható.

Az I. képlet szerinti vegyület, vagy az abból készült gyógyszerkészítmény a fentebb leírt betegségek valamelyikében szenvedő, vagy valószínűleg abban szenvedő emlősnek adható, alkalmas dózisa az aktív összetevőre számítva 0,1 ^g/testtömeg-kilograinintól 100 mg/testtömegkilogrammmig terjed. Rendszeres alkalmazáshoz a dózis (az aktív összetevőre számítva) 0,1 mg/testtömeg-kilogrammtól

100 mg/testtömeg-kilogrammig, előnyösen 0,1 mg/testtömeg kilogrammtól 50 mg/testtömeg-kilogrammig terjed. Helyi alkalmazáshoz, például bőrön vagy szemben, az aktív

összetevő	alkalmas dózisa, a folyékony hordozó vagy
kötőanyag	térfogatára vonatkoztatva, 0,1 /jg/ml-től kb. 100
mg/ml-ig,	előnyösen kb. 0,1 mg/ml-től 10 mg/ml-ig terjed.

* · ·

Orális beadáshoz (a gyulladásos betegségek és állapotok megelőző kezeléséhez) az alkalmas dózis körülbelül 1 mg/testtömeg-kilogrammtól

100 mg/testtömeg-kilogrammig, előnyösen, körülbelül 1 mg/testtömeg-kilogrammtól körülbelül 50 mg/testtömeg-kilogrammig terjed. Az aktív összetevőt napi egy-négyszeri alkalommal, egyenlő dózisokban adjuk be; rendszerint azonban kis dózist alkalmazunk, s az adagolást fokozatosan addig növeljük, míg a kezelt beteg számára optimális adagolást meg nem határozzuk.

Az alábbi példákat a találmány szemléltetése érdekében, s nem korlátozásaként írjuk le, mivel a találmány területén belül számos variáció lehetséges.

1. példa (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-lΓ2,3-di-Obenzoil-4,6-di-O-(nátrium-oxiszulfonil )-<X.-D galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

A) Etil-3,4-(?-izopropilidén-l-tio-S-galaktopiranozid

HO OH

SEt

HO

SEt

HO

Etil-l-tio-6-D-galaktopiranozid (24,68 g; 0,111 mól) (melyet R.U. Lemieux [Can. J. Chem., 22, 1079, 1951] leírása szerint állítottunk elő) és 2,2-dimetoxi-propán (500 ml) elegyét p-toluol-szulfonsawal (0,625 g) kezeltük, és 22 ’C-on 24 órán keresztül kevertük. Az elegyhez vizet (80 ml) • ·

- 58 adtunk, s 15 perc elteltével a jeges vízfürdőben lehűtöttük, s további 30 percig kevertük. Az elegyhez trietil-amint (5 ml) adtunk, s 20 percig kevertük. Az oldószert vákuum alatt elpárologtattuk, s a maradékot szilikagél kromatográfiával (9 x 12 cm, 50-70 % etil-acetát/toluol) tisztítottuk, miáltal a címvegyületet (25,5 g, 87 %) fehér, szilárd anyagként kaptuk. Etil-acetátból és hexánból végzett átkristályosítással fehér prizmákat kaptunk.

Op. = 90-93 ’C; [át]r²²: +20,8° (c=2,8; CHCls);

IR (KBr) fcax (cm^-1): 3200 (széles, OH);

a-H-NMR, 400 MHz (CDCls) delta (ppm): 1,33 (3H, t, J=7,3 Hz, -SCH2CH3), 1,36 és 1,52 (2 χ 3H, 2s, izopropilidén -CH3 csoportja), 2,2 és 2,5 (széles, OH), 2,75 (2H, m, -SCH2CH3),

3,57 (1H, dd, J=10,2 és 7,0 Hz, H-2), 3,81 (1H, dd, J=ll,5 és 4,0 Hz, H-6), 3,89 (1H, m, H-5), 3,98 (1H, J=ll,5 és 7,2 Hz, H-6), 4,09 (1H, dd, J=7,0 és 5,6 Hz, H-3), 4,21 (1H, dd, J=5,6 és 2,2 Hz, H-4), 4,27 (1H, d, J=10,2 Hz, H-l).

Anal.: CiiH2o0sS-re számított: C 49,98; H 7,63; S 12,13;

C 49,89; H 7,49; S 12,33.

B) Etil-6-0-( t-butil-dimetil-szilil)-3,4-Oizopropilidén-ltio-6-D-galaktopiranozid

SEt

HO

- 59 Etil-3,4-Oizopropilidén-l-tio-6-galaktopiranozid (8.65 g;

32,7 mmól) vízmentes piridinben (125 ml) készített oldatát 0-5 °C-on terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal (5,92 g; 39,2 mmól) kezeltük, s a kapott elegyet 5 óráig kevertük, majd etanolt adtunk hozzá, s további 15 percig kevertük. Az oldószert ezután vákuum alatt elpárologtattuk, a maradékot etil-acetáttal (500 ml) hígítottuk, 2N hideg sósavval, telített nátrium-bikarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószer vákuum alatt végzett elpárologtatásával olajat kaptunk, amelyet szilikagél kromatográfiával (9 x 11 cm, 10-20 % etil-acetát/toluol) tisztítottunk, s a címvegyületet (12,4 g, 100 %) olajként kaptuk.

[<ζ]ρ22_: +2,8° (c=l,0; CHCls);

1H-NMR, 400 MHz (CDCls) delta (ppm): 0,08 (6H, s, SiCHs), 0,9 (9H, s, Si-t-Bu), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz, -SCH2CH3), 1,35 és 1,53 (2 x 3H, 2s, izopropilidén -CH3 csoportja), 2,7 (2H, m, -SCHsCHs), 3,56 (1H, dd, J=10,2 és 7,0 Hz, H-2), 3,8-3,9 (3H, m, H-5 és H-6), 4,05 (1H, dd, J=7,0 és 5,5 Hz, H-3),

4,24 (1H, d, J=10,2 Hz, H-l), 4,26 (1H, dd, J=5,5 és 2,0 Hz,

H-4) .

• · 9 ··♦>···»· ·· « · · · * • · · · · · · • · · · « » ·9 ··· · · · ·· ·

C) Etil-6-(?-( t-butil-dimetil-szilil)-3,4-O-izopropilidén-2-

O-(p— metoxi-benzil)-l-tio-ö-D-galaktopiranozid

HO

SEt

OPMB

Etil-6-<?-( t-butil-dimetil-szilil )-3,4-O-izopropilidén-l-tioβ-D-galaktopiranozid (12,4 g; 32,7 mmól) N.N-dimetilformamidban (45 ml) készített oldatát nátrium-hidrid (1.35 g 80 %-os, ásványi olajban készített elegy; 45,0 mmól) N,Ndimetil-formamidban (90 ml) készített szuszpenziójához adtuk, s a kapott elegyet 22 °C-on 2 órán keresztül kevertük. A reakcióelegyet ezután 0-5 ’C-ra hűtöttük, cseppenként adott p-metoxi-benzil-kloriddal (8,1 ml; 59,8 mmól) kezeltük, s 22 reakcióelegyet jeges cseppenként vizet (20 ezután vízzel (300 ml) °C-on 2 órán keresztül kevertük. A fürdőben ismét lehütöttük, és ml) adtunk hozzá. A reakcióelegyet hígítottuk, és éterrel (3 x 300 ml) extraháltuk. Az elegyített extraktumokat sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A megmaradt olajat szilikagél kromatográfiával (9 x 12 cm, 0-10 % etil-acetát/toluol) tisztítottuk, s olajként a címvegyületet kaptuk (10,5 g; 64 %).

IR (NaCl, film) ytnaoc (cm^-1): 1612 (aromás) és 1516.

^-H-NMR, 200 MHz (CDCI3) delta (ppm): 0,06 (6H, s, SÍCH3),

0,88 (9H, s, Si-t-Bu), 1,29 (3H, t, J=7,4 Hz, -SCH2CH3),

1,34 és 1,44 (2 x 3H, 2s, izopropilidén -CH3 csoportja), 2,7

- 61 • ·· ···»····· • · · * · · · • · · · * · · · ♦ · · • · · «4 · · · · (2Η, rn, -SCH2CH3), 3,41 (1H, dd, J=6,l és 9,9 Hz, H-2) , 3,79 (3H, s, -OCHs), 3,7-3,9 (3H, m, H-5 és H-6), 4,15-4,25 (2H, m, H-3 és H-4 átfedő), 4,39 (1H, d, J=9,9 Hz, H-l), 4,70 (1H, d, Jab=11,0 Hz, 4-metoxi-benzil -O-CH2 csoportja), 4,74 ‘(1H, d, Jab=11,0 Hz, 4-metoxi-benzil -O-CH2 csoportja), 6,86 (2H, d, J=8,7 Hz, 4-metoxi-benzil H-3 protonja) és 7,35 (2H, d, J=8,7 Hz, 4-metoxi-benzil H-2 protonja).

D) Etil-2-(?-p-( metoxi-benzil)-l-tio-6-D-galaktopiranozid

OPMB

HO OH

OPMB

Etil-6-O-( t-butil-dimetil-szilil)-3,4-<?-izopropilidén-2-(?-(pmetoxi-benzil)-l-tio-Ű-D-galaktopiranozid (10,50 g; 21,05 mmól) 80 %-os vizes ecetsav oldatban (100 ml) készített oldatát 1,5 óráig 60 °C-on melegítettük. A lehűtött elegyet vákuum alatt bepároltuk, s az ecetsav utolsó nyomait toluollal végzett együttes lepárlással távolítottuk el. A maradék szilikagélen (7 x 13 cm, 0-10 % metanol/kloroform) végzett tisztításával a címvegyületet (5,67 g, 78 %) szilárd anyagként kaptuk. Ezt diklór-metánból átkristályosítva fehér, szilárd anyagot kaptunk.

0p.= 131-132 ’C; [oó]d²²: +22,7° (c=l,0; CHCls);

IR (KBr) /max (cm^-1): 3500 és 3300 (széles, OH) és 1605 (aromás).

¹H-NMR, 400 MHz (CDCI3) delta (ppm): 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz,

-SCHcCHs), 2-2,8 (széles, OH és -SCH2CH3), 3,5-3,6 (2H, m, H-2 és H-5 átfedő), 3,61 (1H, dd, J=3,0 és 8,9 Hz, H-3),

3,81 (3H, s, -OCH3), 3,84 (1H, dd, J=4,3 és 12,0 Hz, H-6),

3,95 (1H, dd, J=6,0 és 12,0 Hz, H-6), 4,03 (1H, d, J=3,0 Hz, HG4), 4,44 (1H, d, J=9,5 Hz, H-l), 4,62 és 4,91 (2H, 2d,

J=10,8 Hz, 4-metoxi-benzil -CH2- csoportja), 6,91 (1H, d, J=8,6 Hz, 4-metoxi-benzil H-3 protonja) és 7,34 (1H, d, J=8,6 Hz, 4-metoxi-benzil H-2 protonja).

Anal.: CieH24.06S-re számított: C 55,80; H 7,02; S 9,31;

mért: C 55,64; H 6,78; S 9,23.

E) Éti 1-2-(7-( p-metoxi-benzil)-3,4,6-tri-ű- acetil- 1-t io-ö-D- galaktopiranozid

SEt

OPMB

SEt

OPMB

Etil-2-<9-( p-metoxi-benzil) -l-tio-0-D-galaktopiranozid (5,67 g; 16,46 mmól) piridin (100 ml) és evetsavanhidrid (50 ml) elegyében készített oldatát ^eC-on 3 órán keresztül kevertük.

felesleges reagenseket vákuum alatt elpárologtattuk, s az utolsó reagens nyomokat toluollal együtt elpárologtattuk.

maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítottuk (7 x 13 cm, 0-20 % etilacetát/toluol), s a cimvegyületet (7,29 g, 94 %) olajként kaptuk.

IR (NaCl, film) yinsjc (cm^-1): 1750 (C=0, acetát) .

- 63 1H NMR 200 MHz (CDCla), delta (ppm): 1.34 (3H, t, J=7.4 Hz, -SCH2CÜ3), 1,97, 1,03 és 2,13 (3 χ 3H, 3s, -OAc), 1,97, 2,03 és 2,13 (3 χ 3H, 3s, -OAc), 2,7-2,8 (2H, m, -SCH2CH3), 3,64 (1H, t, J=9,8 Hz, H-2), 3,79 (3H, s, -OCHs), ,86 (1H, m, H-5), 4,53 (2H, d, J=9,8 Hz. H-l és -CH2OPMB átfedő), 4,78 (1H, d, J=10,4 Hz, -CH2OPMB), 4,98 (1H, dd, J=3,4 és 9,7 Hz, H-3), 5,4 (1H, d, J=3,4 Hz, H-4), 6,86 (1H, d, J=8,5 Hz, 4metoxi-benzil H-3 protonja), 7,24 (1H, d, J=8,5 Hz, 4metoxi-benzil H-2 protonja).

F) (2S,3R, 4E)-2-azido-3-(benzo il-oxi )-l-[ 2-(7-( p-metoxibenzil )-3,4,6-tri-(7-acetil-a.-D-galaktopiranozil-oxi]-4oktadecén és (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-[2-0(p-metoxi-benzil)-3,4,e-tri-O-acetil-S-D-galaktopiranoziloxi]-4-oktadecén

OBz

A) eljárás (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-4-oktadecén-l-ol (1,11 g;

2,58 mmól) (melyet P. Zimmermann és mtsi. által leírt [Liebigs Ann. Chem., 663-667, 1988] általános eljárás szerint állítottunk elő), etil-2-(7-(p-metoxi-benzil)-3,4,6ri-O-acetil-l-tio-S-D-galaktopiranozid (1,62 g; 3,44 mmól) és 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin (1,10 g; 5,37 mmól) etil-éter (20 ml) és diklór-metán (20 ml) elegyében készített oldatát 22 ’C-on 3 órán keresztül porított 4Á

- 64 • ·♦ ·»·· ·♦·· · ·· » · · * ί • · · « · · · ··«·· ··· ♦· · I*· · molekulaszürővel kevertük. Az elégyhez P. Fugedi és mtsi. (Carbohydr. Rés., 149, 1986) által leírt dimetil-(metiltio)-szulfónium-triflátót (1,30 g; 5,03 mmól) adtunk, s 3,2 órán át kevertük. Az elegyhez ezután trietil-amint (2 ml) adtunk, s további 30 percig kevertük. A reakcióelegyet Celite membránon szűrtük, etil-acetáttal hígítottuk, vizes nátrium-bikarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és bekoncentráltuk. A maradékot szilikagél lapon (5 x 11 cm, 0-20 % etilacetát/toluol) kromatografálva a címvegyületet (1,86 g; 86 %) tiszta olajként kaptuk. ^XH NMR vizsgálat alapján megállapítottuk, hogy a termék alfa- és béta-anomerek 86:14 arányú elegye.

A minta preparatív lemezeken végzett tisztításával a tiszta alfa-anomert sűrű folyadék formájában kaptuk, mely az alábbi jellemzőkkel rendelkezik.

Md²²: +22.2° (c = 1,0, CHCls).

IR (NaCl, film) ynax (cm^-1): 2105 (N3), 1753 (C=0, acetát), 1735.

^XH NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,89 (3H, t, J=7,0 Hz, -CHs), 1,2-1,4 (22H, széles, -(CH₂)n-), 1,99, 2,00 és 2.11 (3 x 3H, 3s, -OAc), 2,08 (2H, m, =CH-CHz-), 3,50 (1H, dd, J=ll,0 és 7,9 Hz, H-l), 3,76 (1H, dd, J=ll,0 és 4,0 Hz, H-l), 3,79 (3H, s, -OCH3), 3,83 (1H, dd, J=10,6 Hz, H-2'),

3,98 (1H, m, H-2), 4,05 (2H, d, J=6,5 Hz, H-6'), 4,21 (1H, ♦· *··· t, J=6,5 Hz, H-5'), 4,56 (1H, d, Jab=11,9 Hz, 4-metoxibenzil -CHz- csoportja), 4,86 (1H, d, J=3,6 Hz, H-l'), 5,29 (1H, dd, J=10,6 és 3,4 Hz, H-3), 5,44 (1H, széles d, J=3,4 Hz, H-4'), 5,58 (1H, dd, J=14,3 és 7,9 Hz, H-4), 5,62 (1H, dd, J=7,9 és 4,0 Hz, H-3), 5,95 (1H, dt, J=14,3 és 6,7 Hz, H-5),

6,85 (2H, d, J=8,7 Hz, 4-metoxi-benzil H-3 protonja), 7,26 (2H, d, J=8,7 Hz, 4-metoxi-benzil H-2 protonja), 7,46, 7,6 és 8,06 (5H, 3m, benzoát).

B) eljárás

Nagy méretekben a két anomer az alábbi leírás szerint tetraacetátokként jobban elválasztható.

(2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-(2,3,4,6-tetra-0acetil-ac-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecén és (2S,3R,4E)-2azido-3-(benzoil-oxi )-l-[2,3,4,6-tetra-O-acetil-G-D-galaktopiranozil-oxi)-4-oktadecén

AcO OAc

OBz (2S, 3R, 4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-[2-0-(p-metoxi-bepzil)-

3.4.6- tri-0-acetil-&-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén és (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-[2-0-(p-metoxi-benzil)-

3.4.6- tri-O-acetil-0-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén elegyének (0,163 g; 0,191 mmól; alfa:béta = 86:14) vízmentes diklór-metánban (10 ml) készített oldatát 0-5 ’C-ra hútöttük, s trifluor-ecetsavval (5 ml) kezeltük. 0-5 ’C-on 2 óra elteltével az oldószert vákuum alatt elpárologtattuk, a maradékot piridinnel (5 ml) és ecetsavanhidriddel (5 ml) hígítottuk, s 22 ’C-on 2 órán át kevertük. A felesleges reagenseket vákuum alatt elpárologtattuk, a maradékot szilikagél kromatográfiával (0-5 % etil-acetát/toluol) tisztítottuk, s a két tiszta anomert kaptuk (közös kitermelés 83 %).

IR (CH2CI2) ymax (cm^-1) alfa-anomer: 3050, 2930 (C-H), 2100 (Na), 1750 (C=0), 1228 (C-0).

IR (CH2CI2) yínajc (cm^-1) béta-anomer: 3050, 2930, 2955 (C-H),

2130 (Na), 1750 (C=0), 1220 (C-0).

(CDCI3), delta (ppm), alfa-anomer: 0,89 (3H, !H NMR 400 MHz

t, J=7,0	Hz, -CHa ) , 1,25	(20H,
1,39 (2H,	m, -CH2-), 2,00,	2,01,
-OCOCHs),	2,09 (2H, m, -	CH-CHz·
7,7 Hz,	H-l), 3,8Θ (1H,	dd,
3,91-3,95	(1H, m, H-2), 4	,09-4,
td, J=6,5	és 1,1 Hz, H-5'),	5,14-
5,34-5,39	(1H, m, H-3'),	5,49
H-4'), 5	,53-5,60 (2H, m,	H-3

H-5), 7,45-8,06 (5H, 3m, széles (br) s, -(CHzHo-),

2,09, 2,15 (4 x 3H, 4s, 4 x

-), 3,52 (1H, dd,

J=10,7 és 3,5 (2H, m, H-6'),

5,17 (2H, m, H-l'

J=10,7 és

Hz, H-l),

4,24 (1H, és H-2'), (1H, dd, J=3,3 és 1,1 Hz, és H-4), 5,93-5,99 (1H, m, !H NMR 400 MHz (CDCla), delta (ppm), béta-anomer: 0,89 (3H, t, J=7,0 Hz,

-CH3), 1,25 (20H, széles s, -(CH2)10-), 1,39 •w « · ·V • ·· • ·· ····· ···· ···· · • · · • ·· · • 9 · ··« •«· · (2H, m, -CHa-), 2,00, 2,03, 2,11, 2,16 (4 x 3H, 4s, 4 x

-OCOCHa), 2,09 (2H, m, =CH-CHs-), 3,58-3,63 (1H, m, H-l),

3,89-3,97 (3H, m, H-l, H-5' és H-2), 4,11 (1H, dd, Jab=11,2

Hz, Jax=6,7 Hz, H-6'), 4,14 (1H, dd, Jab=11,2Hz, Jbx=6,7

Hz, H-6'), 4,51 (1H, d, J=7,9 Hz, H-l'),5,02 (1H, dd, J=10,5 és 3,4 Hz, H-3'), 5,42 (1H, dd, J=10,5 és 7,9 Hz, H-2'),

5,39 (1H, d, J=3,4 Hz, H-4'), 5,53-5,62 (2H, m, H-3 és H-4),

5,94 (1H, dt, J=14,3 és 6,9 Hz, H-5), 7,45-8,08 (5H, 3m,

-ΌβΗε)-

G) (2S, 3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l- (a.-D-galaktopiranozil-oxi)-4-oktadecén

A) eljárás

AcO OAc

OBz

OBz (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-[2-0-(p-metoxi-benzil)-

3,4,6-tri-0-acetil-<x-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén (1,27 g; 1,52 mmól) metanolban (25 ml) és vízmentes diklór-metánban (10 ml) készített oldatát 0-5 °C-on, argon alatt nátrium-metoxid oldattal (0,8 ml; 0,16 mmól, 0,2 M) kezeltük. Az elegyet 7 órán át kevertük, majd Dowex 50W-X gyantát (kb. 2 g) adtunk hozzá. A gyantát leszűrtük, s az elegyet vákuum alatt bepároltuk. A maradékot diklór-metánban (40 ml) oldottuk, s az oldatot 0-5 ’C-on 30 percig trifluor-ecetsawal (5 ml) kezeltük. Az elegyet vákuum alatt

bepárol, tűk, majd toluollal együttesen pároltuk be. A maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítottuk (3 x 12 cm, 50-100 % etil-acetát/toluol), s a címvegyületet kaptuk (0,782 g; 87 %).

B) eljárás

(CH^jCHj

OBz

OBz (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-(2,3,4,6-tetra-Oacetilcc-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecén (1,0 g; 1,32 mmól) diklór-metánban (10 ml) készített oldatát -40 °C-on argon alatt lassan nátrium (0,608 g; 26,4 mmól) metanolban (15 ml) frissen készített oldatához adtuk. A hútőfürdő hőmérsékletét

1,5 óra alatt hagytuk -25 °C-ra emelkedni. A reakcióelegyet -40 ’C-ra hütöttük, és ecetsav (1,5 ml; 26,4 mmól) diklórmetánban (2 ml) készített oldatával semlegesítettük. Az elegyet vákuum alatt bekoncentráltuk, s a maradékot diklór-metánban (25 ml) oldottuk. A megmaradó szilárd anyagot (nátrium-acetát) kiszűrtük, és diklór-metánnal (5 x 10 ml) mostuk. Az elegyített szűrletet és mosóoldatokat bepároltuk, s a maradékot szilikagél kromatográfiával (20 g, 0-35 % metanol/diklór-metán) tisztítva a címvegyületet kaptuk (0,545 g; 85 %).

IR (nujol) (cm-i): 3600-3060 (0-H), 2930, 2860 (C-H),

2100 (-Na).

^XH NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,89 (3H, t, J=6,8 Hz,

-CHs)

1,2-1,4 (22H, széles, -(ΟΗζ)ιι-),

2,09 (2H, m, =CHCHa-)

2,50 (széles, -OH), 3,57 (1H, dd,

J=10,4 és 6,2 Hz,

H-l),

3,7-4,1 (7H, m, H-2', H-3', H-5', H-6', H-2 és H-l),

4,15 (1H, s, H-4.'), 4,94 (1H, s

H-4'), 5,61 (1H, dd, J=15,3 és 8,0 Hz, H-4),

5,72 (1H, dd,

J=8,0 és 6,0 Hz,

H-3), 5,98 (1H, dt, J=15,3 és 7,0 Hz,

H-5) ,

7,45-8,07 (5H, 3m, benzoát).

C) eljárás

SEt

TESO

Etil-1-tio-B-D-galaktopiranozid vízmentes

N,N-dimetil-formamidban (200

készített mmól) oldatához imidazolt (6,8 g;

99,88 mmól) , klór-trietilszilánt (16,8 ml; 99,88 mmól) és 4-N,N-dimetil-aminopiridint (80 mg) adtunk, s 22 ’C-on 72 órán át kevertük. A reakcióelegyet hideg vízzel (200 ml) hígítottuk, (700 ml) extraháltuk. A szerves fázist hideg és hexánnal vízzel (500 ml) és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A maradék olajat szilikagél kromatográfiával (6,5 x 12,5 cm, 0-5 % toluol/hexán) tisztítottuk, miáltal olajként a 2,3,4,6-tetra-O-(trietilszilil)-l-tio-B-D-galaktopiranozid 11,81 g-ját (87 %) kaptuk.

[k]d²²: -21° (c = 1,0, CHCls).

• · ·

IR (NaCl, film) ymsx (cm^-1): 1100 (széles,

Si-0).

iH NMR 200 MHz	(CDCls
SiCHz),	0,8-1,1	(36H, m
SiCHaCHs)	, 2,65	(2H, m.
(1H, dd,	J=2,l	és 8,5
átfedő),	3,82 (1H, t, .
H-4), 4,2	: (1H, d,	J=8,5 H

Hz, H-3), 3,65 (2H,

SiCHsCHs), 3,34 (1H, , SiCHzCHs), 1,23 ), delta (ppm):

J=8,5 Hz, H-2), 3,93

0,4-0,8 (24H. m, (3H, t, J=7,4 Hz, m, H-6), 3,42 m, H-5 és H-6 (1H, széles s, ( 2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-4-oktadecén-l-ol (83 mg,

0,19 mmól), etil-2,3,4,6-tetra-O(trietil-szilil)-l-tio-Ö-D galaktopiranozid (171 mg, 0,25 mmól) és 2,6-di-terc-butil-4 metil-piridin diklór-metán (119 mg; 0,577 mmól) etil-éter (1,5 ml) és (1,5 ml) elegyében készített oldatát 22 °C-on porított

4Á molekulaszürővel (100 mg) együtt 30 percig kevertük.

Az elegyhez dimetil-(metil-tio)-szulfóniumtriflatot (95 mg,

0,366 mmól) adtunk, s egy órán át kevertük.

Az elegyhez trietil-amint (0,5 ml) adtunk, s a keverést további 20 percig folytattuk. A reakcióelegyet leszűrtük, oldattal és hexánnal hígítottuk, hígított nátrium-bikarbonát sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és bekoncentráltuk. A maradék szilikagélen végzett szűrésével (0-80 % toluol/hexán) az intermedier tetraszili1-származékot (0,2 g) kaptuk. Ezt az anyagot diklór-metánban (5 ml) oldottuk, s 22 ’C-on egy óráig 90 %-os vizes trifluor-ecetsav oldattal (0,25 ml) kezeltük.

Diklór-metánnal végzett hígítás után a reakcióelegyet telített nátrium-bikarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, «

vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A nyers anyag ^XH NMR analízise azt mutatta, hogy alfa- és béta-anomer 93:7: arányú elegyéből áll. Szilikagél kromatográfiával (1,4 x 8 cm, 0-10 % metanol/diklór-metán eluens) üveges, szilárd anyagként a címvegyület 85 mg-ját (75 %) kaptuk, amely ^XH NMR alapján az előző (B) eljárással előállított termékkel azonosnak bizonyult.

H) (2S, 3R, 4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi )-1-(4,6-O-benzilidén-ű(-

D-galaktopiranozil-oxi)-4-oktadecén

OBz

(2S, 3R, 4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi )-l-(<x-D-galaktopiranoziloxi)-4-oktadecén (0,549 g; 0,928 mmól) acetonitrilben (15 ml) készített, kevert oldatához 22 °C-on benzaldehiddimetil-acetált (0,28 ml; 1,87 mmól), majd para-toluolszulfonsavat (15 mg) adtunk. Az elegyet 45 percig kevertük, majd trietil-amint (kb. 0,5 ml) adtunk hozzá, s vákuum alatt bepároltuk. A maradékot szilikagél kromatográfiával (72 g;

% aceton/toluol) tisztítottuk, s a címvegyületet ,(0,512 g, 81 %) szilárd anyagként kaptuk.

[ce]©22: +36,0° (c = 1,0, CHCls).

IR (KBr) vineot (cm-i): 3380-3280 (N-H és 0-H), 2925, 2860 (C-H), 2130 (N3), 1710 (C=0, észter).

*H NMR 4.00 MHz (CDCla), delta (ppm): 0,89 (3H, t, J=76,9 Hz,

-CHs), 1,26-1,42 (22H, széles s, -(CH₂)ii-), 2,11 (2H, m, =CH-CÜ2-), 3,59 (1H, dd, J=10,4 és 76,3 Hz, H-l), 3,82 (1H, széles s, H-5'), 3,88 (1H, m, H-2), 3,93-3,98 (3H, m, H-l, H-2' és H-3'), 4,11 (1H, dd, J=12,6 és 1,5 Hz, H-6'),

4,28-4,,32 (2H, m, H-4' és H-6'), 5,02 (1H, s, H-l'), 5,58 (1H, s, -0-CH-0-), 5,62 (1H, dd, J=15,2 és 8,1 Hz, H-4),

5,73 (1H, dd, J=8,l és 5,7 Hz, H-3), 5,98 (1H, dt, J=15,2 és

6,9 Hz, H-5), 7,37-8,08 (10H, 4m, 2 x -CeHs).

I) (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-(2,3-di-O-benzoil-

4,6-C>-benzilidén-<fc-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecén

OBz

OBz (2S, 3R, 4E) -2-azido-3- (benzoil-oxi) -1-(4,6-O-benzilidén-öC-D galaktopiranozil-oxi)-4-oktadecén (1,26 g, 1,85 mmól) piridinben (15 ml) készített oldatát argon alatt 5 ’C-ra hűtöttük. Az oldathoz cseppenként benzoil-kloridot (0,8 ml:

6,89 mmól), majd 4-dimetil-amino-piridint (kb. 40 mg) adtunk, s a kapott elegyet 5 ’C-on 18 óráig kevertük. Az elegyhez 5 °C-on metanolt (5 ml) adtunk, s 0,5 óráig kevertük, majd etil-acetáttal (300 ml) hígítottuk, nátrium-bikarbonát 1M hideg, vizes oldatával, vízzel és sóoldattal mostuk, a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bekoncentráltuk. A maradékot szilikagél kromatográfiával (80 g, 0-2 % etil-acetát/toluol) tisztítottuk, s a címvegyületet (1,64 g, 100 %) halványsárga olajként kaptuk.

IR (CH2CI2) /max (cm-¹): 3050, 2930, 2855 (C-H), 2100 (Na), 1730 (C=0), 1265 (C-0).

!H NMR 400 MHz (CDCI3), delta (ppm): 0,89 (3H, t, J=7,0 Hz, -CHe), 1,25 (20H, széles s, -(CH2)10-), 1,37 (2H, m, -CH2-), 2,06 (2H, m, =CH-CHa-), 3,59 (1H, dd, J=10,4 és 7,4 Hz, H-l), 3,91-3,99 (3H, m, H-l, H-5' és H-2), 4,16 (1H, dd,

J=12,6 és 1,6 Hz, H-6'), 4,36 (1H, dd, J=12,6 és 1,5 Hz, H-6'), 4,70 (1H, dd, J=3,2 és 1,0 Hz, H-4'), 5,43 (1H, d,

J=3,3	Hz,	H-l'), 5,53-5,61 (3H, m, H-3, H-4 és -0-CH-0-),
5,79	(1H,	dd, Jab=10,8 Hz, és Jax=3,3 Hz, H-2' vagy H-3'),
5,84	(1H,	dd, Jab=10,8 Hz, és Jbx=3,3 Hz, H-2' vagy H-3'),
5,92	<1H,	dt, J=14,4 és 6,9 Hz, H-5), 7,33-8,03 (20H, 2m, 4

x -CsHb).

J) (2S,3R,4E)-3-(benzo i1-oxi)-2-(hexadekánoi1-amino)-1-(2,3- di-ö-benzoil-4,6-<9-benzilidén-oú-D-galaktopiranozil-oxi )4-oktadecén

OBZ

(2S, 3R, 4E )-2-azido-3- (benzoil-oxi )-1-(2,3-di-(>-benzoil-4,6• · • ·

cT-benzilidén-tó-D-galaktopiranozil-oxi)-4-oktadecén (300 mg;

0,34 mmól) piridinben oldatába 22 ’C-on (13 ml) és vízben (4 ml) készített percig hidrogén-szulfidőt buborékoItattünk, majd az elegyet szorosan lezártuk, és 6 órán át kevertük.

percig újra hidrogén-szulfidőt buborékoltattunk az elegybe, s 22 °C-on egy éjszakán át kevertük. A következő napon ugyanezt az eljárást ismételtük meg, 7 órás keveréssel. Az oldószereket elpárologtattuk, s a visszamaradt anyagot toluolban oldottuk. Ezt az oldatot bepároltuk, s a maradékot tetrahidrofuránban (15 ml) oldottuk. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben vizes nátrium-acetát oldatot (50 %, 1,8 ml), majd cseppenként tetrahidrofuránban (0,5 ml) oldott hexadekánoilkloridot (0,1 ml; 0,34 mmól) adtunk. Amikor úgy látszott, hogy a reakció befejeződött, az eljárást vizes nátriumacetát oldat (50 %, 0,6 ml) és hexadekánoil-klorid (33 ml;

0,11 mmól) hozzáadásával ismételtük meg. Az elegyet 22 °C-on 0,5 óráig kevertük, majd etil-acetáttal (45 ml) hígítottuk, nátrium-bikarbonát hideg, vizes oldatával (1M, 2 x 15 ml), vízzel (2 x 15 ml) és sóoldattal (2 x 15 ml) mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézim-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk. A maradékot szilikagél kromatográfiával (20 g, 0-35 % etil-acetát/hexán) tisztítottuk, s a címvegyületet (345 mg, 92 %>) fehér, szilárd anyagként kaptuk.

IR (CH2CI2) Zmax (cm-1): 3050, 2930, 2855 (C-H), 1720 (C=0, amid), 1265 (C-0).

^XH NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,89 (6H, t, J=7,0 Hz, x —CH3), 1,23-1,30 (44H, m, -(CHz)xo—, — (CH2)12-)

1,56-1,67 (4Η, m, -(CHz)2-), 1,99 (2H, m, =CH-CHs-)

2,10-2,18 (2H, m, -NHCOCHs), 2,36 (1H, t, J=7,5 Hz, -NH-)

3,75 (1H, dd, J=10,9 és 5,2 Hz, H-l), 3,90-3,94 (2H, m, H-l és H-5'),

4,09 (1H, dd, J=12,6 és 1,4 Hz, H-6'), 4,32 (1H, dd, J=12,6 és

1,2 Hz, H-6'), 4,52-4,57 (1H, m, H-2), 4,66 (1H, d,

J=3,3

Hz, H-4'), 5,37 (1H, d, J=3,3 Hz, H-l'),

5,46-5,56 (3H, m, H-4, H-3 és -O-CH-O-), 5,70-5,75 (1H,

m.

átfedő

H-2' és

H-3', H-5), 5,79 (1H, dd,

Jab=10,8 Hz, és

Jax=3,3

Hz, H-2' vagy H-3'), 5,84 (1H, dd,

Jab=10,8 Hz, és

Jbx=3,3

Hz, H-2' vagy H-3'), 7,32-8,03 (20H,

K) (2S,3R,4E)-3-(benzoi1-oxi)-2-(hexadekánoi1-amino)-1-(2,3- di-(9-benzoil-<x-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecén

OBz OBz (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-1-(2,3-dit>-benzoil-4,6-(?-benzilidén-<£-D-galaktopiranozil-oxi )-4oktadecén (340 mg; 0,31 mmól) diklór-metánban (15 ml) készített, kevert oldatához 5 ’C-on trifluor-ecetsavat (90 %, 0,5 ml) adtunk. Az elegyet 5 ’C-on 0,5 óráig, 22 ’C-on 1 óráig kevertük, majd ismételten trifluor-ecetsavat adtunk hozzá (az előzővel megegyező mennyiségben), s az elegyet 22 ’C-on további egy órán át kevertük. Az elegyet etil76 acetáttal (30 ml) hígítottuk, vizes oldatával (1M, 2 x 15 sóoldattal (15 ml) mostuk. A nátrium-bikarbonát hideg, ml), vízzel (2 x 15 ml) és szerves fázist vízmentes magnézim-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk. A maradékot szilikagél kromatográfiával (15 g, 0-60 % etil-acetát/hexán) tisztítottuk, s a címvegyületet (238 mg, 76 %) fehér, szilárd anyagként kaptuk.

IR (CH2CI2) y_meoc (cm-i): 3050, 2930, 2860 (C-H), 1725 (C=0, észterek), 1265 (C-0).

iH NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,89 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x -CH3), 1,23-1,31 (44H, m, -(CH2)io-, ~(CH2)i2~), l, 56-1,61 (4H, m, -(CH₂)₂-), 1,99 (2H, m, =CH-CHz-), 2,15 (2H, m, -NHCOCH2), 2,44 (1H, széles s, -OH), 2,69 (1H, d, J=2,9 Hz, -OH), 3,79 (1H, dd, J=ll,4 és 5,5 Hz, H-l), 3,88 (1H, dd átfedő H-6'), J=ll,4 és 3,9 Hz, H-l), 3,92-3,99 (2H, m, H-6'), 4,07 (1H, t, J=4,7 Hz, H-5'), 4,44 (1H, széles s,

H-4'), 4,53-4,60 (1H, m, H-2) , 5,33 (1H, d, J=3,l Hz, H-l'),

5,46-5,55 (2H, m, H-4 és H-3), 5,65-5,80 (4H, m, H-5, H-2',

H-3' és -NH-), 7,33-8,02 (15H, 2m, 3 x -CeHs).

L) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoi1-amino)-l-C2,3di-O-benzoil-4,6-di-0-(nátrium-oxi-szulfonil)-<z-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

OBz OBz ( 2S, 3R, 4.Ε) -3- (benzoi 1-oxi ) -2-(hexadekánoil-amino )-1-(2,3-diQ-benzoil-oó-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecén (230 mg, 0,23 mmól) vízmentes dimet il-formamidban (20 ml) készített, kevert oldatához 22 ’C-on, argon alatt kén-trioxid/trietilamin komplexet (320 mg; 2,3 mmól) adtunk. Ezt az elegyet egy órára 80-85 °C-ra melegítettük, majd újra kéntrioxid/trietil-amin komplexet (160 mg; 1,15 mmól) adtunk hozzá. Egy óra elteltével a reakcióelegyet 5 ’C-ra hűtöttük, majd nátrium-bikarbonát 1M vizes oldatával kezeltük, míg az elegy pH-ja 8-9 értékre nem emelkedett, s a kapott oldatot 3/4 óráig kevertük. Az oldószereket vákuum alatt elpárologtattuk, s a maradékot diklór-metán/metanol (8:2) elegyben oldottuk. A nátrium-bikarbonátot Celite membránon kiszűrtük, s a szűrletet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával (25 g, 0-30 % metanol/kloroform), majd szilikagél lemezen (kloroform/metanol 8:2) tisztítottuk, s a címvegyületet (233 mg, 83 %) halványbézs, szilárd anyagként kaptuk.

IR (nujol) /max (cm^-1): 3700-3200 (N-H), 2920, 2850 (C-H), 1720 (C=0, észterek), 1655 (C=0, amid).

iH NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,84 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x -CHs), 1,13-1,52 (48H, m, -(CH₂)n- és -(CH₂)x₃-),

1,79-2,00 (4H, 2m, =CH-CHz- és -NHCOCHz), 3,55 (1H, dd, J=10,5 és 7,1 Hz, H-l), 3,84-3,91 (1H, m átfedő H-6', H-5'),

3,87 (1H, dd, J=12,l és 8,4 Hz, H-6'), 4,10 (1H, dd, J=12,l és 2,3 Hz, H-6'), 4,27-4,33 (1H, m átfedő H-l, H-2), 4,32

7Θ

(1H,	d,	J=7,1	Hz, H-l), 4.75 (1H, d, J=3,l Hz, H-4'), 5,13
(1H,	d,	J=3,4	Hz, H-l'), 5,40-5,58 (4H„ m, H-2', H-3' és
H-4),	5	,71 (1H,	dt, J=15,l és 6,7 Hz, H-5), 7,35-7,93 (15H,
3m, 3	X	-CeHs).

2. példa í

(2S,3R,4E)-3-hidroxi-2-(hexadekánoi1-amino) -1-[4,6-di-0(nátrium-oxi-szulfonil) -<£-D-galaktopiranozil-oxi]-

4-oktadecén

NHCOÍCHJuCH,

NHCOtCHjluCH,

OBz

OH (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoi1-amino)-l-[2,3-di0-benzoil-4,6-di-O- (nátr ium-oxi-szulf onil )-űí-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén (120 mg; 0,098 mmól) diklórmetánban (1 ml) és metanolban (5 ml) készített, kevert oldatához 22 °C-on metanolban frissen készített nátriummetoxid oldatot (0,98 M, 2 ml, 1,96 mmól) adtunk. A reakcióelegyet 1 óráig kevertük, majd újra azonos mennyiségű nátrium-metoxidot adtunk hozzá, s további egy órán át kevertük. Dowex 50W8 (H*) gyantával és vízzel végzett semlegesítés után az elegyet leszűrtük, és a gyantát diklór-metán/metanol eleggyel (1:1, 3x5 ml) mostuk. Ezt az oldatot Rexyn 102 (Na*) gyantával 1 óráig kezeltük, majd szűrtük, s az oldószereket vákuum alatt elpárologtattuk. A kapott maradékkal az előző eljárást kétszer megismételtük, végül a maradékot szilikagél lemezeken tisztítottuk (20-30 %

- 79 • · · • · · · · · ·· · • · · · metanol/viz/kloroform 35:5:60 elegy), s a címvegyületet (19 mg, 21 %) piszkosfehér, szilárd anyagként kaptuk.

IR (nujol) yínsLx (cm^-1): 3600-3100 (N-H és 0-H), 2930, 2660 (C-H), 1630 (C=0, amid).

3-H NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,84 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x -CHs), 1,22-1,44 (48H, m, -(CHz)xi- és -(CH2)i3-),

1,92 (2H, m, =CH-CH₂-), 2,04 (2H, t, J=7,3 Hz, -NHCOCH2),

3,41 (1H, ddd, H-2'), 3,49 (1H, dd, J=10,5 és 3,3 Hz, H-l),

3,61 (1H, dd, J=10,5 és 3,5 Hz, H-l), 3,68 (1H, dd, J=10,2 és 3,9 Hz, H-3'), 3,72 (1H,

3,86 (1H, dd, J=ll,4 és 2,4 Hz, és H-5'), 4,10 (1H, széles s,

Η-4Ί, 4,67 (1H, d, J=3,6H:

-OH), 4,91 (1H, d, J=7,4 Hz,

6,9 Hz, H-4), 5,51 (1H, dt, (1H, d, J=9,3 Hz, -NH-).

dd, J=ll,4 és 8,5 Hz, H-6'), H-6'), 3,89-3,95 (2H. m, H-3 -OH), 4,38 (1H, d, J=2,9 Hz, ;, H-l'), 4,84 (1H, széles s,

OH), 5,33 (1H, dd, J=15,3 és J=15,3 és 6,7 Hz, H-5), 7.43

- 80 ·· · ·

3. példa (2S, 3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2- ( ciss-15-tetrakozenoil-amino )- l-[2,3-di-(9-benzoil-4,6-di-(?-(nátrium-oxi-szulfonil)-ú(.-D- galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

A) (2S-, 3R, 4E )-3- (benzoil-oxi )-2-( cis2-15-tetrakozenoil-amino )- l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-<Y-D-galaktopiranozil-oxi )-

4-oktadecén

NHCOÍCHzhaCHsCHÍCH^CHj

Az 1/F példa (B) eljárásában leírt (2S,3R,4E)-3-(benzoil oxi )-1-(2,3,4,6-tetra-Oacetil-oC-D-galaktopiranozil-oxi )-4oktadecén (1,5 g; 2,0 mmól) piridinben (85 ml) és vízben (17 ml) készített oldatát hidrogén-szulfiddal telítettük, és 22 ’C-on 24 órán át kevertük. Az oldószereket vákuum alatt elpárologtattuk, s a maradékot toluollal végzett együttes lepárlással szárítottuk. A maradékot argon alatt diklórmetánban (170 ml) oldottuk, majd szobahőmérsékleten nervonsawal (1,47 g; 4,0 mmól) és l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidrokloriddal (1,17 g; 6,1 mmól)

kezeltük.	A kapott elegyet 18 órán át kevertük, majd diklór-
metánrial	(1,3 1) hígítottuk, vízzel (650 ml) és sóoldattal
(650 ml)	mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-
szulfáton	szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk. A
maradékot	szilikagél kromatográfiával (180 g, 0-20 %

etil-acetát/toluol) tisztítottuk, s a címvegyületet (1,58 g,

%) színtelen olajként kaptuk.

[On²²: +66,2° (c = 1,0, CHCls).

IR (tiszta) (cm-¹): 3500-3150 (0-H és N-H), 2930, 2860 (C-H), 1740 (C=0, észterek), 1650 (C=0, amid).

/ iH NMR (CDCls), delta (ppm): 0,89 (6H, t, J=6,7 Hz, 2 x -CH3), 1,24-1,36 (54H, m, -(CH2)io-, -(CH2)n- és -(CH2)e-), 1,60-1,66 (2H, m, -CH2-), 2,01, 2,03, 2,11 és 2,14 (4 x 3H,

4s, 4 x -OCOCH3), 2,00-2,09 (6H, m átfedő -OCOCH3, 3 x =CHCH2-), 2,16-2,30 (2H, m, -NHCOCH2), 3,65 (1H, dd, J=10,6 és

3,2 Hz, H-l), 3,79 (1H, dd, J=10,6 és 3,3 Hz, H-l), 4,02 (1H, dd, J=ll,2 és 7,1 Hz, H-6'), 4,10 (1H, dd, J=ll,2 és

5,8 Hz, H-6'), 4,17 (1H, széles t, H-5'), 4,54 (1H, m, H-2),

4,98 (1H, d, J=3,7 Hz, H-l'), 5,15 (1H, dd, J=ll,0 és 3,7

Hz, H-2'), 5,32-5,40 (3H, m, cis27-CH=CH- és H-3'), 5,45 (1H, d, J=2,5 Hz, H-4'), 5,48-5,59 (2H, m, H-3 és H-4), 5,73 (1H, d, J=9,4 Hz, -NH-), 5,91 (1H, dt, J=14,8 és 6,8 Hz, H-5),

7,43-8,02 (5H, 3m, -CeHs).

Anal.: Ce3Hio3N0i3-ra számított: C 69,90; H 9,59; N 1,29;

mért:

C 69,83; H 9,47; N 1,51.

B) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(cisz-15-tetrakozenoil-amino)- l-(öó-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecén

HO .OH

OBz

OBz ···· ···· ·

- 82 (2S,3R, 4E )-3-(benzoil-oxi )-2-( cis27-15-tetrakozenoil-amino)-

1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-«.-D-galaktopiranozil-oxi )-4- oktadecén (1,58 g;

1,46 mmól) metanolban (36 ml) készített, kevert oldatához °C-on, argon alatt nátrium-metoxid metanolos oldatát (0,2 M,

0,73 mml) adtuk. Az oldatot 5 ’C-on 5 órán át kevertük,

Amberlite IRC-50 (H^4-) gyantát adtunk hozzá, s addig kevertük, míg az oldat pH-ja semleges nem lett. A reakcióelegyet leszűrtük, vákuum alatt bekoncentráltuk, maradékot szilikagél kromatográfiával (135 g,

0-20 metanöl/kloroform) tisztítottuk, s a címvegyületet (1,20 g, 84 %) olajként kaptuk.

[oc]d²²: +42,8°

1,0, CHCls).

IR (KBr) /max (cm-¹): 3600-3200 (0-H és N-H), 2930, 2860 (CH), 1725 (C=0, észterek),

1650 (C=0, amid).

^XH NMR (CDCI3), delta (ppm): 0,89 (6H, t, J=6,7 Hz, 2 x -CH3), 1,26-1,28 (54H, m, -(CH2)io~, ^-(CH2)n- és -(CH2)e-), 1,60-1,63 (2H, m, -CH2-), 2,00-2,08 (6H, m, 3 x =CH-CHz-),

2,18-2,22 (2H, m, -NHCOCH2), 3,64 (1H, dd, J=10,6 és 5,4 Hz, H-l), 3,79-3,97 (6H, 2m, H-l, H-6', H-5', H-3' és H-2'),

4,10 (1H, széles s, H-4'), 4,50-4,57 (1H, m, H-2), 4,88 (1H, széles s, H-l'), 5,32-5,40 (2H, m, clsz-CH=CH-), 5,53 (1H, dd, J=15,3 és 7,2 Hz, H-4), 5,64 (1H, t, J=7,2 Hz, H-3),

5,89 (1H, dt, J=15,3 és 6,8 Hz, H-5), 5,96 (1H, széles s,

-NH-), 7,45-8,04 (5H, 3m. -CeHs).

Anal.: CesHssNOs-re számított: C 72,25; H 10,47; N 1,53;

mért: C 72,01; H 10,38; N 1,79.

·

C) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(cisz-15-tetrakozenoil-amino)- l-( 4,6-O-benzilidén-oC-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecén

NHCO(Chfe)nCH=CH(CH2hCHj

Α^^.(ΟΗ₂)ι₂ΟΗ,

OBz

NHCOCCHjJuOHeCHCCHjhCH,

OBZ (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(cisz- 15-tetrakozenoi1-amino)-l(oú-D-galaktopiranozil-oxi)-4-oktadecén (555 mg; 0,607 mmól) hangyasavban (6 ml) készített oldatához 22 ’C-on, argon alatt benzaldehidet (6 ml, nagy felesleg) adtunk. Az elegyet

1,75 óráig kevertük, kloroformmal (60 ml) hígítottuk, majd nátrium-bikarbonát telített, hideg oldatával (70 ml) és sóoldattal (30 ml) mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk.

A maradékot szilikagél kromatográfiával (36 g, 50-80 % etilacetát/toluol) tisztítottuk, s a címvegyületet (461 mg, 76 %) fehér, szilárd anyagként kaptuk.

[a]D²²: -15,1° (c = 1,0, CHCla).

IR (KBr) (cm-i): 3600-3200 (0-H és N-H), 2930, 2860 (C-

H), 1725 (C=0, észterek), 1630 (0=0, amid).

iH NMR (CDCla), delta (ppm): 0,89 (6H, t, J=6,7 Hz, 2 x -CHa), 1,25-1,64 (58H, m, -(CH₂)ii-, -(CH₂)ii-, -(CH₂)e- és =CH-CH2-), 2,00-2,08 (4Η, m, 2 x =CH-CÜ2-), 2,15-2,23 (2Η, m, -NHCOCH2), 2,43 és 2,52 (2 x 1H, 2 széles s, 2 x -OH),

- 84 • · · r> ·* «' · · ♦ · · · 4 · · • · * · « · ♦ • · « * · ···· • · · ♦ · · ·« ·

3,65 (IH, dd, J=10,7 és 5,6 Hz, H-l), 3,75 (IH, s, H-5'),

3,93-3,96 (3H, m, H-l, H-2' és H-3'), 4,07 (IH, dd, J=12,5 és 1,2 Hz, H-6'), 4,26 (IH, dd átfedő H-4', J=12,5 és 3,1 Hz, H-6'), 4,24-4,28 (IH, széles s, H-4'), 4,55 (IH, m, H-2), 4,96 (IH, s, H-l'), 5,36 (2H, m, clsz-CH=CH-), 5,51-5', 56 (IH, m, átfedő -O-CH-O-, H-4), 5,55 (IH, s,

-O-CH-O-), 5,64 (IH, t, J=6,9 Hz, H-3), 5,81 (IH. d, J=9,l

Hz, -NH-), 5,89 (IH, dt, J=15,3 és 6,9 Hz, H-5), 7,36-8,04 (10H, 4m, 2 x -CsHb).

Anal.: CezHssNOs-re számított: C 74,29; Η 9,95; N 1,40;

mért: C 73,94; H 9,81; N 1,50.

D) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(cisz-15-tetrakozenoil-amino)-

1-(2,3-di-O-benzoil-4,6-O-benzilidén-^-D-galaktopiranozil- oxi)-4-oktadecén

(2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(cfsz-15-tetrakozenoil-amino)-

1- (4,6-Obenzilidén-ct-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecént (425 mg; 0,42 mmól) az 1/1 példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s a címvegyületet (332 mg, 65 %) olajként kaptuk.

[oc]_D22_: +87,0° (c = 1,0, CHCls).

« ·· »··*··«·« • · · · 4 · · · · ί · · · *4 «<· · · · · * *·· ·· · ·· ·

- 85 IR (KBr) (cm-³): 3600-3200 (O-H és N-H), 2930, 2860 (CH),

1720 (C=0, észterek),

1640 (C=0, amid).

iH NMR (CDCls), delta (ppm):

0,89 (6H, t, J=6,7 Hz, 2 x

-CHs), 1,23-1,28 (54H, m, -(CHz)ii-, -(CH₂)ii- és -(CHz)e-),

1,56-1',61 (2H, m, -CHz-), 1,96-2,04 (6H, m, 3 x =CH-CHs-),

2,14 (2H, m, -NHCOCHz), 3,79 (1H, dd, J=10,9 és 5,2 Hz,

H-l), 3,91 (1H, dd, 0=10,9 és 3,9 Hz, H-l), 3,92 (1H, s,

H-5'), 4,09 (1H, dd, J=12,6 és 1,0 Hz, H-6'), 4,32 (1H. dd, .7=12,6 és 0,9 Hz, H-6'), 4,55 (1H, m, H-2), 4,66 (lHd, J=3,0

Hz, H-4'), 5,32-5,39 (3H, m, H-l' és cisz-CH=CH-), 5,46-5,56 (2H, m, H-4 és H-3), 5,56 (1H, s, -O-CH-O-), 5,70-5,75 (2H, m, H-4 és -NH-), 5,77 (1H, dd, Jab=10,8 és Jax=3,2 Hz, H-2' vagy H-3'), 5,80 (1H, dd, Jab=.10,8 és .7bx=3,4 Hz, H-2' vagy H-3'), 7,32-8,03 (10H, 3in, 2 x -CaHo).

Anal.: ΟτβΗιοτΝΟιι-Γβ számított: C 75,40; H 8,91; N 1,16;

mért: C 75,34; H 8,81; N 1,36.

E) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( oj^z-15-tetrakozenoil-amino)- l-(2,3-di-(2-benzoil-oí-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecén

NHCCXCHjJnCHsCHfCHahCHj

|IHCO(CH2)i3CHxCH(CH2)7CH3

-³\X^S_x.(CH2)₁2CH_í

OBz

OBz (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(cjsz-15-tetrakozenoil-amino)-

1- (2,3-di-O-benzoil-4,6-Obenzilidén-<x.-D-galaktopiranozil- 86 - • « · / ♦ · ·· ·· · » * · · • » · · · · · • · ♦ » ··«·· • · · · ♦ · ·· · oxi)-4-oktadecént (317 mg; 0,262 minői) az 1/K példában leirt általános eljárás szerint reagáltattunk, s a címvegyületet (215 mg, 74 %) olajként kaptuk.

[oc]d²²: +74,0° (c = 1,0, CHCls).

IR (KBr) y_mSoc (cm~i): 3650-3150 (0-H és N-H), 2930, 2860 (C-

H), 1725 (C=0, észterek), 1645 (C=0, amid).

^XH NMR (CDCls), delta (ppm): 0,89 (6H, t, J=6,7 Hz, 2 x

-CHs),

1,23-1,28 (54H, m,

- (CHz )n-,

-(CH2)ii- és -(CH₂)b-),

1,58-1,62 (2H, m, -CH₂-), 1,97-2,05 (6H, m, 3 x =CH-CH₂-),

2,16 (2H, m, -NHCOCÜ2), 2,57 (1H, széles s, -OH), 3,79 (1H, dd, J=ll,2 és 5,5 Hz, H-l), 3,88 (1H, dd, J=ll,2 és 4,0 Hz,

H-l), 3,91 (1H, dd, J=ll,8 és 4,2 Hz, H-6'), 3,98 (1H, dd,

J=ll,8 és 5,4 Hz, H-6'), 4,08 (1H, széles t, H-5'), 4,45 (1H, széles s, H-4'), 4,57 (1H, m, H-2), 5,33 (1H, d, J=3,l Hz, H-l'), 5,36 (2H, m, cisz-CH=CH-), 5,49 (1H, dd, J=14,5 és 7,4 Hz, H-4), 5,54 (1H, t, J=7,4 Hz, H-3) 5,68 (1H, dd,

Jab=10,7 és Jax=2,5	Hz, H-2'	vagy	H-3'), 5,71 (1H, dd,
Jab=10,7 és Jbx=3,2	Hz, H-2'	vagy	H-3'), 5.76	(1H, dt,
J=14,5 és 6,7 Hz,	H-5), 5,81	(1H,	d, 0=9,1 Hz	, -NH-),
7,33-8,02 (15H, 3m, 3	x -CeHs).

Anal.: CesHio3N0n-re számított: 0 73,83; H 9,25; N 1,25;

mért: C 73,61; H 9,14; N 1,45.

F) ( 2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi )-2-( cis.z-15-tetrakozenoil-amino )-

1- [2,3-di-Obenzoil-4,6-di-0- (nátrium-oxi-szulfonil) -x-D- galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

{^OfC^jCHzOXCbyTCH,

OBx

005 (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( cisz-15-tetrakozenoil-amino)1- (2,3-di-(7-benzoil-x-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecén (200 mg, 0,18 mmól) piridinben (5 ml) készített oldatához 22 °C-on, argon alatt kén-trioxid/piridin komplexet adtunk. A reakcióelegyet 2 óráig 40 ’C-on, majd 3,5 óráig 50 ’C-on kevertük, és vizet (5 ml), majd szilárd nátrium-bikarbonátot (0,2 g) adtunk hozzá. Az oldószereket vákuum alatt elpárologtattuk, visszamaradt anyagot szilikagél kromatográfiával (15

g.

5-20 % metanol/kloroform) tisztítottuk, miáltal címvegyületet (0,222g; 93 %) színtelen, szilárd anyagként kaptuk.

[oc]n²²: +44,2° (c = 1,0, CHCls/MeOH 9:1).

IR (KBr) vhax (cm-i): 3700-3150 (0-H és N-H), 2930, 2860 (CH), 1730 (0=0, észterek), 1640 (0=0, amid).

^XH NMR (DMSO-de), delta (ppm): 0,82-0,89 (6H, m, 2 x -CHs), 1,13-1,22 (56H, m, -(CH2)n-, -(CH2)ii- és -(CH2)s-),

1,82-1,99 (8H, 2m, 3 x =CH-CH2- és -NHCOCHs), 3,55 (1H, dd,

J=10,3 és 7,1 Hz, H-l), 3,86-3,91 (2H, m, H-l és H-6'), 4,12 (1Η, dd, J=ll,9 és 2,4 Hz, H-6'), 4,30-4,33 (2H, m, H-2 és

H-5'),	4,77	(1H,	d, J=2,5 Hz, H-4'),5,13 (1H, d, J=3,3 Hz,
H-l'),	5,31	(2H,	m C2sz-CH=CH-), 5,42 (1H, dd, Jab=10,8	és
Jax=3,3	Hz,	H-2'	vagy H-3'), 5,49 (1H, dd, Jab=10,8	és
Jbx=3,0	Hz, H-	-2' vagy H-3'), 5,41-5,57 (1H, m átfedő H-2'	és

H-3', 'H-3), 5,54 (1H, dd, J=15,l és 7,5 Hz, H-4), 5,72 (1H, dt, J=15,l és 6,7 Hz, H-5), 7,35-7,92 (16H, 3m, 3 x -CeHs és -NH-).

4. példa (2S,3R, 4E)-3-hidroxi-2-( cjzz-15-tetrakozenoil-amino )-

1- [4,6-di-O- (nátr ium-oxi-szülfőni1 )-<Z-D-galaktopiranoziloxi]-4-oktadecén

NHCOfCHdnCHsCHfCHahCHi ^HO

NaSOjO OS⁰-Ne

NHCOfCHJtjCHsCHICH^Hj

OBZ

OH (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( cisz-15-tetrakozenoil-amino)- l-[2,3-di-C^ubenzoil-4,6-di-O-(nátrium-oxi-szulfonil )-(>c-Dgalaktopiranozil-oxi]-4-oktadecént (112 mg; 0,092 mmól) a 2/A példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s a cimvegyületet (71 mg, 76 %) fehér, szilárd anyagként kaptuk.

IR (KBr) (cm-¹): 3600-3150 (0-H és N-H), 2930, 2860 (C1650 (0=0, amid).

3-H NMR (DMSO-ds), delta (ppm): 0,84 (6H, t, 2 x -CHs), ···· «

« ·· « «

ι

1,2-1,47 (56Η, m, -(CH2)ii-, -(CH2)ii- és -(CH2)s-),

1,91-2,05 (8H, 2m, 3 x =CH-CH2- és -NHCOCH2), 3,41 (1H, széles ddd, J=10,l és 3,6 Hz, H-2'), 3,49 (1H, dd, J=10,5 és

3,5	Hz, H-l), 3,62 (1H, dd, J=10,5 és 3,4 Hz,	H-l), í	5,71
(1H,	dd, J=ll,4	és 8,5 Hz, H-6'), 3,65-3.	,73 (2H.	m, átfedő
H-l	éö H-6', H-5J	és H-3'), 3,85 (1H, dd,	J=ll,4	és 2,2	Hz,
H-6'	), 3,91-3,96	(2H, m. H2 és H-3), 4,31	(1H, d,	J=9,0	Hz,
-OH)	, 4,38 (1H,	d, J=2,4 Hz, H-4' ), 4,68	(1H, d,	J=3,6	Hz,
H-l'	), 4,83 (1H,	, d, J=6,0 Hz, -OH), 4,91	(1H, d,	J=7,4	Hz,
-OH)	, 5,27-5,35	(3H, m, cís-z-CH^CH- és H-	-4), 5,5	0 (1H,	dt,
J=15	,3 és 6,7 Hz,	H-5), 7,42 (1H, d, J=9,2	Hz, -NH	-) .

5. példa (2S,3R)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-1-[2,3di-O-benzoil-4,6-di-O-(nátrium-oxi-szulfonil )-«.-D-galaktopiranozil-oxi)-4-oktadekán

A) (2S,3R)-1,3-O-benzilidén-oktadekán-l,2,3-triol

OH ^0H (2S, 3R, 4E) -1,3-O-benzilidén-4-oktadecén-l, 2,3-triol (melyet P. Zimmermann és mtsi által leírt [Liebigs Ann. Chem., 663-667, 1988] általános eljárás szerint állítottunk elő) (3,00 g; 7,72 mmól) etil-acetát (100 ml) és 0,02 M, metanolos nátrium-metoxid oldat (100 ml) elegyében készített oldatát 22 ’C-on, 1 atm nyomáson 0,35 g 10 % Pd/aktív szén katalizátor alkalmazásával egy órán át hidrogéneztük. Az ·«· • · • · • · ·· ···: ···: :

> · · 9 • 9 · ·· · ·· * elegyhez ecetsavat adtunk. és a katalizátort leszűrtük. A szűrletet vákuum alatt bepároltuk, s a maradékot etil-acetát/toluol (5:95) eleggyel eluens alkalmazásával szilikagél tömbön szűrtük, miáltal fehér, szilárd anyagként a cimvegyület 2,88 g-ját (95 %) kaptuk.

Op. : 64-65 ’C (hexán); [x]d²²: +6,0° (c = 1,0, CHCls).

IR (KBr) (cm^-1): 3450 (0-H) !H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,89 (3H, t, J=7,0 Hz, -CH3), 1,2-1,8 (28H, m, -(CH2)14-), 3,48 (1H, széles s,

H-2), 3,87 (1H, széles t, J=7 Hz, H-3), 4,06 (1H, dd, J=l,06 Hz és 11,8 Hz, H-l), 4,24 (1H, dd, J=l,85 és 11,8 Hz, H-l),

5,58 (1H, s, -O-CH-O-), 7,3-7,5 (5H, m, -CsHs).

Anal.: C25H420s-ra számított: C 76,87; H 10,84;

C 75,93; H 10,58.

B) (2S,3R)-2-azido-l,3-O-benzilidén-oktadekán-l,3-diol

o---(CH₂)₁₄CH₃ o***^^- n₃ (2S,3R)-1,3-0-benzilidén-oktadekán-l,2,3-triol (2,780 g;

7,11 mmól) diklór-metánban (25 ml) készített oldatát -15 ’Cra hűtöttük, s egymás után piridinnel (1,16 ml, 14,3 mmól) és trifluor-ecetsavanhidriddel (1,5 ml; 8,9 mmól) kezeltük. -15 °C-on 15 perc elteltével az elegyhez N,N-dimetil- • ·« ···· ···« f »· · · · · i • · · · * · · • · · · ····· ··· ·« « ·· · formamidban (80 ml) porított nátrium-azidot (2.12 g; 32,7 mmól) adtunk, s a kapott elegyet 22 °C-on 4 órán át kevertük. Az elegyet ezután hexánnal (300 ml) és hideg vízzel (200 ml) hígítottuk, a vizes fázist hexánnal (2 x 100 ml) extraháltuk, s az elegyített szerves extraktumokat sóoldattal mostuk, szárítottuk. Az majd vízmentes magnézium-szulfáton oldószer elpárologtatásával olajat kaptunk, melyet kloroformmal (50 ml) és metanollal (50 ml) hígítottunk, p-toluol-szulfonsavval kezeltünk, s 22 ’C-on 45 percig kevertünk. Az elegyhez 15 perc múlva szilárd nátriumbikarbonátot adtunk, szűrtük, és vákuum alatt bekoncentráltuk. A maradék olajat szilikagélen (3 x 9 cm) hexán és toluol 6:4 arányú elegyével kromatografálva fehér tű kristályokként a címvegyület 2,20 g-ját (74 %) kaptuk.

0p.: 53-53,5 °C (hexán); [oc]_D ²²: +32,5° (c = 1,0, CHCI3).

IR (KBr) Rmax (cm^-1): 2118 ^XH NMR 400 MHz (CDCI3), delta (ppm): 0,9 (3H, t, J=6,9 Hz, -CH3), 1,2-1,9 (28H, m, -(CH₂)i₄-), 3,41 (1H, ddd, J=5,2,

11,0 és 11,0 Hz, H-2), 3,58 (1H, ddd, J=2,6, 11,0 és 11,0 Hz, H-3), 3,68 (1H, dd, J=ll,0 Hz, H-lax.), 4,38 (1H, dd,

J=5,2 és 11,0 Hz, H-lekv.), 5,47 (1H, s, -O-CH-O-), 7,3-7,5 (5H, m, -CsHs).

Anal.: C₂5H4iN3O₂-re számított: C 72,25; H 9,94; N 10,11;

mért: 0 72,17; H 9,93; N 10,28.

C) (2S,3R)-2-azido-oktadekán-l,3-diol (CH₂)₁₄CH₃

ριγ-^*ο· o- (CH2)₁₄CH₃

-n₃ (2S,3R)-2-azido-l,3-0-benzilidén-oktadekán-l,3-diol (2,15 g;

5,17 mmól) kloroform (70 ml) és metanol (70 ml) elegyében készített oldatát p-toluol-szulfonsawal (0,080 g) kezeltük, s a kapott elegyet 22 ’C-on 70 ’C-on kevertük. Az elegyet ezután nátrium-bikarbonáttal (0,5 g) kevertük, szűrtük és bepároltuk. A maradék szilikagélen (diklór-metánban metanol gradiens alkalmazásával) végzett tisztításával fehér, szilárd anyagként a címvegyület 1,38 g-ját (81 %) kaptuk.

Op. : 75-75,5 ’C (hexán); [oc]d²²: +9,0° (c - 1,0, CHCI3).

IR (KBr) yhax (cm-i): 3340 (OH), 2150 (Na).

iH NMR 200 MHz (CDCI3), delta (ppm): 0,87 (3H, t, J=6,4 Hz, -CH3), 1,15-1,7 (28H, m, -(CH2)i4-), 2,0 (1H, széles, -OH),

3,43 (1H, dt, J=5,0 és 5,0 Hz, H-2), 3,77 (1H, m, H-3), 3,89 (2H, d, J=5,0 Hz, CHs-l).

Anal.: CieH37N3O2-re számított: C 66,01; H 11,39; N 12,83;

mért: C 65,84; H 11,44; N 12,92.

D) (2S,3R)-2-azido-l-(t-butil-dimetil-szilil)-oktadekán-

1,3-diol

TBDMSO.

N₃ /(CHaJuCHa

N₃

OH (CH2)₁₄CH₃

OH (2S,3Rj-2-azido-oktadekán-l,3-diol (1,332 g; 4,06 mmól) piridinben (15 ml) készített oldatát terc-butil-dimetilszilil-kloriddal (0,736 g; 4,88 mmól) kezeltük, a kapott elegyet 22 ’C-on 18 órán át kevertük, majd metanolt (1 ml) adtunk hozzá, s az oldószert vákuum alatt elpárologtattuk. A visszamaradt anyagot szilikagél kormatográfiával (2 x 12 cm), etil-acetát és toluol (2:98) elegyének alkalmazásával tisztítottuk, s olajként a cimvegyület 1,63 g-ját (90 %) kaptuk.

CűóJd²²: +15’ (c = 1,0, CHCls).

IR (NaCl, film) rmax (cm^-1): 3450 (OH), 2100 (N3).

XH NMR 200 MHz (CDCI3), delta (ppm): 0,11 (6H, s, SiCHs), 0,88 (3H, t, J=6,7 Hz, -CHs), 0,91 (9H, s, Si-t-Bu), 1,1-1,8 (29H, m, -(CHs)14- és -OH), 3,35 (1H, dt, J=5,4 és J=5,4 Hz, H-2), 3,7 (1H, m, H-3), 3,89 (2H, d, J=5,4 Hz, CHs-l).

Anal.: C24H5iN30sSi-ra számított:

C 65,25; H 11,64; N 9,51;

mért: C 65,22; H 11,44; N 9,65.

(CH^CHa

Ε) (2S,3R)-2-azido-3-benzoil-oktadekán-l,3-dio)

N₃

TBDMSO

OH (CHjJ^CHa (2S,3R)-2-azido-l-(t-butil-dimetil-szilil)-oktadekán-l, 3diol '(1,63 g; 3,69 mmól) toluol (12 ml) és piridin (12 ml) elegyében készített oldatát 0-5 °C-on benzoil-kloriddal (1,037 g; 7,38 mmól) és egy 4-dimetil-amino-piridin kristállyal kezeltük, s a kapott elegyet 0-5 ’C-on 48 órán át kevertük, majd metanolt (2 ml) adtunk hozzá, s az oldószert vákuum alatt elpárologtattuk. A visszamaradt anyagot etil-acetáttal hígítottuk, 0,1 N hideg sósavval, telített nátrium-bikarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk.

Az oldószer elpárologtatásával olajat (2,4 g) kaptunk, melyet tetrahidrofuránban (50 ml) oldottunk, majd 0-5 ’C-ra hűtöttük, és ecetsawal (1,38 g), majd tetrahidrofuránban készített 1M tetrabutil-ammónium-fluorid oldattal (11 ml,

11,0 mmó1) kezeltük. 15 °C-on 18 óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal (200 ml) hígítottuk, telített nátrium-bikarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuum alatt elpárologtatva szilikagél krotnatográfiával (3 x olajat kaptunk, melyet cm) tisztítottunk. Etilacetát és toluol (2:98) elegyével végzett eluálással olajként a címvegyület 1,525 g-ját (95 %) kaptuk.

[oc]d²²: -16° (c = 1,0, CHCls).

© ·

- 95 IR (NaCl, film) (cm¹): 3450 (OH), 2100 (Ns) és 1722 (C=O, benzoát).

^χΗ NMR 400 MHz (CDC13), delta (ppm): 0,89 (3H, t, J=6,8 -Hz, -CH3), 1,15-1,5 és 1,7-1,9 (28H -(CH2)i4-), 2,2 (széles, -OH cserélt D2O), 3,65-3,75 és 3,8-3,85 (2H és 1H, 2m, CH2-I és H-2), 5,28 (1H, m, H-3), 7,47, 7,6 és 8,07 (2H, 1H és 2H, 3m, -CeHs).

Anal.: C2sH4iN3O3-ra számított: C 69,57; H 9,57; N 9,74;

mért: C 69,37; H 9,53; N 9,64.

F) (2S,3R)-2-azido-3-(benzoil-oxi) -1- [2-0- (p-metoxi-benzil)-

3,4,6-tri-0-acetil-ou-D-galaktopiranozil-oxi]-oktadekán

OBz

A (2S,3R)-2-azido-3-benzoil-oktadekán-l,3-diolt (3,11 g,

7,21 mmól) és az 1/E példában leírt etil-2-O-(p-metoxibenzil)-3 ,4,6-tri-O-acetil-l-tio-ö-D-galaktopiranozidot(4.52 g; 9,61 mmól) az 1/F példában leírt módon reagáltattuk, és alfa- és béta-anomerek 83:17 arányú elegyét kaptuk (5,47 g;

%). Az anomereket kromatográfával választottuk szét. A tiszta alfa-anoinert olajként kaptuk.

[oó]d22_: +24° (c = 1,0, CHCls).

IR (NaCl, film) (cm-¹): 2105 (N3), 1742 és 1725 (C=0, észter).

- 96 ^XH NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,86 (3H, t, J=6,8 Hz,

-CH3), 1,1-1,5 (26H, széles, -(CH2)i3-),

1,36 és 1,40 (2H,

2m,

-CH2-4), 1,96, 1,99 és 2,11 (3 x 3H,

3s, -COCHs),

3,54 (1H, dd,

J=8,07 és 10,7 Hz, H-l), 3,79 (3H, s, -OCH3),

3,83 ’ (1H, dd,

J=3,6 és 10,7 Hz, H-l), 3,85 (1H, dd, J=10,l és

3,56

Hz,

H-2'),

3,94 (1H, m, H-2), 4,03 (2H, d, J=6,6 Hz,

-CHaOAc),

4,18 (1H, t, J=6,6 Hz, H-5'), 4,57.

(1H, d,

Jab=11,9

Hz, p-metoxi-benzil -CHs- csoportja), 4,63 (1H, d,

Jab=11,9

Hz, p-metoxi-benzil -CH2- csoportja), 4,88 (1H, d, (1H, széles d, J=2,5 Hz, H-4'), 6,85 és 8,3 (2 x 2H, 2d,

J=8,5 Hz, p-metoxi-benzil H-2 és

H-3 protonja),

7,47, 7,58

Is 8,06 (2H, 1H és 2H, 3m, -CeHs).

Anal.: C^sHasNeOiz-re számított: C

64,34; H 7,80;

N 5,0;

mért: C

64,13; H 7,66;

N 5,05.

G) (2S, 3R)-2-azido-3- (benzoil-oxi )-l- (oc-D-galaktopiranozil- oxi)-oktadekán

PMBO (CHahíCHa

OBz

(CHjJuCHa

OBz

A (2S,3R)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-[2-0-(p-metoxi-benzil)-

3,4,6-tri-<9-acetil-aí-D-galaktopiranozil-oxi]-oktadekánt (4,30 g; 5,12 mmól) az 1/G példa (A) eljárásában leírt általános eljárás szerint reagáltattuk, s fehér üvegként a címvegyület 2,50 g-ját (82 %) kaptuk.

[ö6]_D22_: +52⁰ (_C = 1,0, CHCls).

IR (NaCl, film) v_max (cm^-1): 3400 (OH), 2105 (N3), 1720 (C=0, észter).

!H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,89 (3H, t, J=6,8 Hz, -CH3), 1,3-1,5 (26H, széles, -(CH2)i3-), 1^8 (2H, m,

-CH2-4), 2,7 (4H, széles s, -OH), 3,60 (1H, dd, J=5,7 és

10,5 Hz, H-l), 3,76 (1H, m, H-2), 3,85 (2H, m, H-6'), 3,86-3,98 (3H, m, H-2', H-3' és H-5'), 4,01 (1H, dd, J=3,2 és 10,5 Hz, H-l), 4,13 (1H, széles s, H-4'), 4,90 (1H, széles s, H-l'), 5,4 (1H, m, H-3), 7,47, 7,61 és 8,05 (2H, 1H és 2H, 3m, -CeHs).

Anal.: C3iHeiN30a-ra számított: C 62,71; H 8,66; N 7,08;

mért: C 62,62; H 8,60; N 7,08.

H) (2S, 3R)-2-azido-3-(benzoil-oxi )-1-( 4,6-Obenzilidén-iZ-

D-galaktopiranozil-oxi)-oktadekán

(CH2)₁₄CH3

OBz

(CHjJuCH,

OBz

A ( 2S, 3R)-2-azido-3- (benzoil-oxi )-l-(a^-D-galaktopiranoziloxi)-oktadekánt (0,50 g; 0,84 mmól) a 3/C példában leírt általános eljárás szerint reagáltattuk, s tömör, szilárd anyagként a címvegyület 0,37 g-ját (65 %) kaptuk.

··« ···· · [űó]d22_: +19,7° (c = 1,0, CHClg).

IR (NaCl, film) Vmax (cm^-1): 2100 (N3), 1715 (C=0, észter).

^XH NMR 400 MHz (CDCI3), delta (ppm): 0,89 (3H, t, J=6,8 Hz, -CH3),/ 1,25 (26H, széles, -(CH₂)i3-), 1,8 (2H, m, -CH₂-4),

3,66 (1H, dd, J=5,8 és 10,5 Hz, H-l), 3,77 (1H, m, H-2),

3,82 (1H, széles s, H-5'), 3,95 (2H, m, H-2' és H-3' átfedő), 4,02 (1H, dd, J=8,3 és 10,5 Hz, H-l), 4,11 (1H, dd, J=l,6 és 12,6 Hz, H-6'), 4,28 (1H, dd, J=l,3 és 12,6 Hz, H-6'), 4,32 (1H, széles s, H-4'), 4,99 (1H, széles d, J=l,9

Hz, H-l'), 5,4 (1H, m, H-3), 5,57 (1H, s, -0-CH-0-), 7,37,

7,50, 7,61 és 8,06 (3H, 4H, 1H és 2H, 4m, 2 x -CeHs).

Anal.: CssHssNaOs-ra számított: C 66,94; H 8,13; N 6,16;

mért: C 66,57; H 9,74; N 6,05.

I) (2S,3R)-2-azido-3-(benzoil-oxi )-1-(2,3-di-0-benzoil-4,6-

O-benzilidén-^-D-galaktopiranozil-oxi)-oktadekán

Ph

HO.

Ph

OBz

OBz ( 2S, 3R)-2-azido-3- (benzoil-oxi )-1-(4,6-di-O-benzilidén-óó-Dgalaktopiranozil-oxi)-oktadekánt (0,370 g; 0,543 mmól) az 1/1 példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s üvegként a címvegyület 0,413 g-ját (86 %) kaptuk.

- 99 [Od²²: -32,5° (c = 1,0, CHCls).

IR (NaCl, film) Vmax (cm^-1): 2105 (N3), 1725 (C=0, észter).

^XH NMR 400 MHz (CDCI3), delta (ppm): 0,89 (3H, t, J=6,8 Hz, -CH3)1,25 (26H, széles, -(CH2)i3-), 1,65 és 1,83 (2 x 1H, m, -CH2-4), 3,64 (1H, dd, J=7,9 és 10,5 Hz, H-l), 3,93 (1H, m, H-2), 3,98 (1H, m, H-2), 3,98 (1H, széles s, H-5'), 4,0 (1H, dd, J=3,25 és 10,5 Hz, H-l), 4,14 (1H, dd, J=l,2 és

12,5 Hz, H-6'), 4,33 (1H, dd, J=l,l és 12,5 Hz, H-6'), 4,69 (1H, széles d, J=kb. 3Hz, H-4'), 5,43 (1H, d, J=3,3 Hz, H-l'), 5,57 (1H, s, -O-CH-O-), 5,78 (1H, dd, J=3,2 és 10,8

Hz, H-3'), 5,84 (1H, dd, J=3,3 és 10,8 Hz, H-2'), 7,36, 7,5 és 8,0 (7H, 7H és 6H, 3m, 4 x -CeHs).

Anal.: Cs2He3N30io-re számított: C 70,17; H 7,13; N 4,72;

mért: C 69,80; H 7,00; N 4,67.

J) (2S,3R)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-(2,3-di-

O-benzoil-4,6-0-benzilidén-oc-D-galaktopiranozil-oxi )oktadekán

OBz

OBz (2S,3R)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-(2,3-di-0-benzoil-4,6-Obenzilidén-OC-D-galaktopiranozil-oxi )-oktadekánt (0,708 g;

100 • ·

0,795 mmól) az 1/J példában leírt általános eljárás szerint reagáltattuk, s fehér habként a címvegyület 0,841 g-ját (96

%) kaptuk.

[Od²²: +92,5° (c = 1,0, CHCls).

✓

IR (KBr) yfaiax (cm^-1): 1720 (C=0, észter) 1652 (C=0, amid).

iH NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,89 (6H, t, J=6,8 Hz, x -CHs), 1,2-1,9 (54H, m, -(CH₂)n- és -(CH₂)13-), 2,16 (2H, t, J=7,2 Hz, -NHCOCH2-), 3,69 (IH, dd, J=5,6 és 10,9 Hz, H-l), 3,86 (IH, dd, J=4,6 és 10,9 Hz, H-l), 3,90 (IH, széles s, H-5'), 4,02 (IH, dd, J=0,9 és 12,5 Hz, H-6'), 4,26 (IH, dd, J=0,8 és 12,5 Hz, H-6'), 4,51 (IH, m, H-2), 4,63 (IH, széles d, J=3,2 Hz, H-4'), 5,16 (IH, m, H-3), 5,38 (IH, d, J=3,3 Hz, H-l'), 5,75 (IH, dd, J=3,2 és 10,8 Hz, H-3'), 5,80 (IH, dd, J=3,3 és 10,8 Hz, H-2'), 5,97 (IH, d, J=9 Hz, -NH-), 7,3-7,6 és 7,95-8,03 (14H és 6H, 2m, 4 x -CsHs).

Anal.: CesHssNOn-re számított: C 74,08; H 8,69; N 1,27;

mért: C 74,23; H 8,90; N 1,41.

K) (2S,3R)-3-(benzoi1-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-1-(2,3-di-

0-benzoil-<Y-D-galaktopiranozil-oxi )-oktadekán

Ph

NHCOÍCHjJuCHj

BzO

NHCCXCHzluCHj

OBz

OBz

♦ ·

- 101 [cc]d²²: 4-70,7° (c = 1,0, CHCls

IR (NaCl, film) ymax (cm^-1): amid).

XH NMR 400 MHz (CDCls), delta x -CH3), 1,2-1,9 (54H, m, (2H, t, J=7,5 Hz, -NHCOCH2·

H-6' átfedő), 4,06 (1H, m, H-5

4,51 (1H, m, H-2), 5,17 (1H, m

H-l'), 5,68 (2H, m, H-2' és

Hz, -NH-), 7,3-7,6 és 7,9-8,0

Anal.: CeiHsiNOn-re számított:

mért

1720 (C=0, észter) 1650 (C=0, (ppm): 0,89 (6H, t, J=6,6 Hz, -(CH2)14- és -(CH2)13-), 2,18 ·), 3,75-3,95 (4H, m, H-l és ), 4,42 (1H, széles s, H-4'),

H-3), 5,34 (1H, d, J=2,6 Hz, H-3' átfedő), 6,1 (1H, d, J=9 9H és 6H, 2m, 3 x -CsHs).

C 72,23; H 9,04; N 1,38;

C 72,40; H 9,13; N 1,47.

L) (2S,3R)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[2,3-di-

0-benzoil-4,6-di-C-(nátrium-oxi-szulfonil)-a-D-galaktopiranozil-oxi]-oktadekán

OBz

BzO

NaSO₃O OSOiNa

NHCO(CH₂)₁₄CH₃ o^A^(ch₂)₁₄ch₃ OBz (2S,3R)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-1-(2,3-di-Obenzoil-cc-D-galaktopiranozil-oxi )-oktadekánt (0,543 g; 0,535 mmól) az 1/L példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s fehér, szilárd anyagként a cimvegyület 0,500 g-ját (77 %) kaptuk.

• ·· · ·*«« ···· · • * · · · · ♦ · · * · · · ·· · · · ··«* ···· · · · «

- 102 Μώ^2Ζ: +56,4° (c = 1,0, CHC13/Me0H 8:2).

IR (KBr) ymax (cm^-1): 1728 (C=O, észter) 1640 (C=0, amid).

NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,83 (6H, t,

J=6,0 Hz, x-CHs), 1,1-1,4 (52H, -(0Ηζ)ΐ2- és -(CH2)i3~),

1,65 (2H, m,

-CHz-4), 1,8-2,0 (2H, m, -NHCOCHz-), 3,53 (1H, dd, J=6,9 és

11,0 Hz, H-l),

3,85-3,95 (2H, m, H-6'), 4,12 (1H, dd,

J=2,5 és 11,0 Hz,

H-l), 4,24 (1H, m, H-2), 4,31 (1H, m,

H-5')

4,77 (1H, d,

J=2,8 Hz, H-4'), 5,13 (1H, d, J=3,2 Hz,

H-l')

5,16 (1H, m, H-3), 5,42 (1H, dd,

J=3,2 és 10,8 Hz,

H-2')

5,47 (1H, dd, J=2,8 és 10,8 Hz,

H-3' ) , 7,3-7,6 és

7,8-7,9 (9H és 6H,

2m, 3 x -CeHs).

6. példa (2S,3R) -2-(hexadekánoil-amino)-3-hidroxi-l-[4,6-di-O(nátrium-oxi-szulfonil)-<£-D-galaktopiranozil-oxi]-oktadekán

NaSOjO

BzO

OSOnNa

NHCO(CH₂)₁₄CH3 (C H 3), ₄ C H 3 OBz

HO

NaSO,O OSO.Na

NHCO(CH₂)₁₄CH3 ^Ο^Λγ-(ΟΗ₂},₄ΟΗ3

OH

A 2/A példában leírt (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoil-amino)-3 hidroxi-1-[4,6-di-O- (nátrium-oxi-szülfonil)-Λί-D-galakto piranozil-oxi]-oktadecén (0,150 g; 0,166 mmól) tetrahidrofurán (20 ml), víz (5 ml) és etanol (5 ml) elegyében készített oldatát 22 ’C-on, 1 atm nyomáson 10 % Pd/aktív szén katalizátoron (0,030 g) 4 órán keresztül hidrogéneztük.

A katalizátort Celite tömbön kiszűrtük, s az oldószer

103 elpárologtatósával fehér, szilárd anyagként a címvegyület

0,150 g-ját. (100 %) kaptuk.

IR (KBr) Vmax (cm^-1): 1730 (C=0, amid).

!H NMR 400 MHz (DMSO-ds), delta (ppm): 4,27 (1H, d, J=8,6 Hz, -OH), 4,49 (1H, d, J=6,5 Hz, -OH), 4,88 (1H. d, J=7,4

Hz, -OH);

(DMSO-ds + D2O), delta (ppm): 0,84 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x -CHs), 1,1-1,6 (54H, -(CH₂)i4- és -(CH2)13-), 2,08 (2H, t,

-NHCOCH2-), 3,40 (1H, dd, J=3,6 és 10,1 Hz, H-2'), 3,46 (1H, m, H-3), 3,50 (1H, dd, J=3,4 és 10,5 Hz, H-l), 3,61 (1H, dd, J=3,6 és 10,5 Hz, H-l), 3,66 (1H, dd, J=3,0 és 10,1 Hz, H-3'), 3,66 (1H, m átfedő H-3'-vel, H-2), 3,73 (1H, dd,

J=8,3 és 11,4 Hz, H-6'), 3,87 (1H, dd, J=2,2 és 11,4 Hz, H-6'), 3,96 (1H, széles d, H-5'), 4,38 (1H, d, J=3,0 Hz, H-4'), 4,68 (1H, d, J=3,6 Hz, H-l'), 7,53 (1H, d, J=9 Hz, -NH-).

• · ···

- 104 -

7. példa (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoi1-amino)-l[2,3-di-0-benzoil-4,6-di-Ü-(nátrium-oxi-szulfonil)-</.-Dgalakto-piranozil-oxi]-oktadecén

A) (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-(2,3,4,6-tetra-Oacetil-űó-D-glükopiranozil-oxi )-4-oktadecén és (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-(2,3,4,6-tetra-Oacetil-ö-D-glükopiranozil-oxi)-4-oktadecén

(2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-4-oktadecén-l-ol (24,3 g; 10,0 mmól) (melyet P. Zimmermann és mtsi. [Liebigs Ann. Chem., 663-667, 1988] által leírt általános eljárással állítottunk elő) vízmentes benzolban (150 ml) és nitro-metánban (150 ml) készített oldatát refluxálással melegítettük. A benzolt ledesztilláltuk, s az oldatot vákuum alatt 75 ml-re koncentráltuk. Ehhez az oldathoz 22 ’C-on, argon alatt 2,3,4,6-tetra-O-acetil-oc-D-glükozilbromidot (6,2 g; 15 mmól) (melyet C.E. F.edermann és mtsi. [Org. Synth. Coll., III. kötet, p. 11-, 1955] leírása szerint állítottunk elő) és higany(II)-cianidot (3,7 g; 15 mmól) adtunk, s a kapott elegyet 15-20 percre 80-85 ’C-ra melegítettük fel. A reakcióelegyet ezután 5 ’C-ra hűtöttük, és etil-éter/víz eleggyel (1:1, 150 ml) hígítottuk. Az elegybe hidrogén-szulfidőt buborékoItattunk, s a kapott fekete csapadékot Celite membránon leszűrtük, s etil-éterrel

105 (4 χ 150 ml) mostuk. A szerves fázisokat hideg, vizes nátrium-bikarbonát oldattal (1M, 4 x 100 ml), vízzel (3 x 100 ml) és sóoldattal (100 ml) mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk. A kapott fekete maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítottuk (65 g, 0-30 % etil-acetát/hexán), miáltal a béta-anomert (3,90 g, 76 %) fehér, gumiszerű, szilárd anyagként, az alfa-anomert (0,49 g, 9,5 %) pedig sárga olajként kaptuk.

IR (CH2CI2) ymaoc (cm^-1) alfa-anomer: 3060, 2930 (C-H), 2100 (Ns), 1750 (C=0), 1225 (C-0).

IR (CH2CI2) Vmax (cm^-1) béta-anomer: 3060, 2930 (C-H), 2110 (Na), 1760 (C=0), 1220 (C-0).

¹H NMR 400 MHz (CDCI3), delta (ppm) alfa-anomer: 0,89 (3H, t, J=6,9 Hz, -CH3), 1,25 (20H, széles s, -(CH2)io-), 1,40 (2H, m, -CH2-), 2,03, 2,05, 2,07, 2,09 (4 χ 3H, 4s átfedő =CH-CÜ2-, 4 x -OCOCHa), 2,03-2,14 (2H, m, =CH-CHz-), 3,52 (1H, dd, J=10,8 és 8,0 Hz, H-l), 3,87 (1H, dd, J=10,8 és 3,6 Hz, H-l), 3,96 (1H, dt, J=8,0 és 3,6 Hz, H-2), 4,04 (1H, ddd, J=10,2, 4,5 és 2,3 Hz, H-5'), 4,11 (1H, dd, J=12,4 és

2,3 Hz, H-6'), 4,27 (1H, dd, J=12,4 és 4,5 Hz, H-6'), 4,91 (1H, dd, J=10,2 és 3,7 Hz, H-2'), 5,08 ( 1H, t, J=10,2 Hz, H-4' vagy H-3'), 5,12 (1H, d, J=3,7 Hz, H-l'), 5,51 (1H, t, J=10,2 Hz, H-3' vagy H-4'), 5,54-5,61 (2H, m, H-3 és H-4),

5,92-6,00 (1H, m, H-5), 7,46-8,06 (5H, 3m, -CeHs).

·· ···· *··« · • « · · · • · · · · · • φ · · ····

106 ^ΧΗ NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm) béta-anomer: 0,69 (3H, t, J=6,9 Hz, -CHs), 1,26-1,41 (22H, m, -(CHs)ii-), 2,02, 2,04, 2,06, 2,10 (4 x 3H, 4s átfedő =CH-CÜ2-,.4 x -OCOCHs), 2,02-2,16 (2H, m, =CH-CHz-), 3,61 (1H, dd, J=9,5 és 4,9 Hz, H-l) 3,70 (1H, ddd, J=9,5, 2,4 és 4,7 Hz, H-5'), 3,89-3,97 (2H, m, H-l és H-2), 4,13 (1H, dd, J=12,3 és 2,4 Hz, H-6'),

4,23 (1H, dd, J=12,3 és 4,7 Hz, H-6'), 4,56 (1H, d, J=8,0 Hz, H-l'), 5,04 (1H, dd, J=9,5 és 8,0 Hz, H-2'), 5,11 (1H, t, J=9,5 Hz, H-4' vagy H-3'), 5,22 (1H, t, J=9,5 Hz, H-3' vagy H-4'), 5,54-5,62 (2H, m, H-3 és H-4), 5,94 (1H, dt, J=14,3 és 6,8 Hz, H-5), 7,45-8,07 (5H, 3m, -ΟβΗε).

B) (2S, 3R, 4E )-2-azido-3-( benzoi 1-oxi )-l- (oc-D-glükopiranozil- oxi)-4-oktadecén

OBz

(2S, 3R, 4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi )-1-(2,3,4,6-tetra-(0-acetilót-D-glükopiranoziloxi )-4-oktadecént (990 mg; 1,3 mmól) az

1/G példa	(B)	eljárásában leírt	általános eljárással
reagáltettunk,	s	a címvegyületet	(590 mg, 77 %) olajként
kaptuk.
IR (CH2CI2)		(cm-1): 3600-3150	(0-H), 3060, 2940, 2860

(C-H), 2110 (Na), 1720 (C=O, észter).

iH NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,84 (3H, t, J=6,8

107

Hz. -CHs), 1,19-1,33 (22H, m, -(CH₂)n-), 2,02 (2H, m, =CH-CÜ2-), 3,08 (1H, dt, J=9,3 és 5,2 Hz, H-3' vagy H-4'),

3,19 (1H, ddd, J=9,7, 6,1 és 3,6 Hz, H-2'), 3,36-3,48 (4H, m H-3' vagy H-4', H-5', H-l és H-6'), 3,58 (1H, ddd, J=9,8,

5,7 és 4,0 Hz, H-6'), 3,73 (1H, dd, J=10,6 és 5,3 Hz, H-l), 4,16 (ÍH, m, H-2), 4,43 (1H, t, J=5,7 Hz, -0H-2'), 4,70 (1H, d, J=3,6 Hz, H-l'), 4,80 (1H, d, J=4,7 Hz, -OH-3' vagy

-0H-4'), 4,90 (1H, d, J=5,2 Hz, -OH-3' vagy -0H-4'), 5,56 (1H, dd, J=15,0 és 7,5 Hz, H-4), 5,62 (1H, dd, J=7,5 és 3,8 Hz, H-3), 5,86 (1H, dt, J=15,0 és 6,8 Hz, H-5), 7,52-7,99 (5H, 3m, -CeHe).

C) (2S, 3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-(4,6-C*-benzilidén-á<-

D-glükopiranozil-oxi)-4-oktadecén

OH

OBz

(2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoi1-oxi)-l-(«-D-glükopiranozi1oxi)-4-oktadecént (59 mg, 0,1 mmól) az 1/H példában leírt általános eljárás szerint (acetonitril helyett tetrahidrofuránban) reagáltattunk, s a címvegyületet (50 mg, 73 %) halványsárga olajként kaptuk.

IR (CH2CI2) /max (cm-¹): 3700-3580 (0-H), 3060, 2935, 2860 (C-H), 2100 (N3), 1720 (C=O, észter).

!H NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,84 (3H, t, J=6,9

108

Hz, -CHs), 1,25-1,43 (22H, m, -(CH₂)n-), 2,11 (2H, m, =CH-CHz-), 2,49 (1H, d, J=10,l Hz, -OH), 2,72 (1H, s, -OH), 3,51-3,59 (2H, m, H-6' és H-5'), 3,66 (1H, m, H-2'), 3,76 (1H, t, J=10,3 Hz, H-4'), 3,88 (1H, dd, J=9,9 és 4,7 Hz, H-l), 3,91-4,03 (3H, m, H-l, H-2 és H-3'), 4,30 (1H, dd, J=10,2' és 4,8 Hz, H-6'), 4,91 (1H, d, J=3,9 Hz, H-l'), 5,56 (1H, s, -O-CH-O-), 5,62 (1H, dd, J=15,3 és 8,1 Hz, H-4),

5,72 (1H, dd, J=8,l és 4,9 Hz, H-3), 6,00 (1H, dt, J=15,3 és

6,8 Hz, H-5), 7,37-8,08 (10H, 4m, 2 x -CsHs).

D) (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-(2,3-di-O-benzoil-

4,6-0-benzilidén-OC-D-glükopiranozil-oxi )-4-oktadecén

OBz

OBz

(2S, 3R, 4E)-2-azidő-3- (benzoil-oxi )-1-(4,6-C>-benzilidén-a-Dglükopiranozil-oxi)-4-oktadecént (300 mg, 0,44 mmól) az 1/1 példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s a címvegyületet (404 mg, 100 %) halványsárga olajként kaptuk.

IR (CH2CI2) tfnax (cm^-1): 3060, 2930, 2860 (C-H), 2110 (Ns), 1725 (C=O, észter).

^XH NMR 400 MHz (CDCI3), delta (ppm): 0,89 (3H, t, J=6,9 Hz, -CHs), 1,24-1,39 (22H, m, -(CH₂)ii-), 2,06 (2H, m, =CH-CHz-), 3,48 (1H, dd, J=10,5 és 8,3 Hz, H-l), 3,86 (1H, t, J=9,9 Hz, H-4'), 3,90-4,00 (3H, m, H-l, H-2 és H-6'),

- 109 -

4,12 (1Η, td, J=9.9 és 4.8 Hz, H-5'), 4,36 (1H, dd, J=10,3 és 4,8 Hz, H-6'), 5,31 (1H, dd, J=9,9 és 3,8 Hz, H-2'), 5,34 (1H, d, J=3,8 Hz, H-l'), 5,51-5,56 (2H, m, H-3 és H-4), 5,58 (1H, s, -0-CH-0-), 5,88-5,95 (1H, m, H-5), 6,09 (1H, t,

J=9,9 Hz, H-3'), 7,31-8,03 (20H, 2m, 4 x -CeHs).

E) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekáno il-amino)-1-(2,3di-ö-benzoil-4,6-(?-benzilidén-<X.-D-glükopiranozil-oxi )-4oktadecén

OBz

OBz (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-(2,3-di-0-benzoil-4,6CT-benzilidén-oí-D-glükopiranozil-oxi)-4-oktadecént (100 mg;

0,11 mmól) az 1/H példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s a címvegyületet (102 mg, 84 %) fehér, bolyhos szilárd anyagként kaptuk.

IR (CH2CI2) (cm-¹): 3060, 2935, 2860 (C-H), 1730 (C=O, észter), 1675 (C=0, amid).

iH NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,87-0,91 (6H, m, J=6,9 Hz, 2 x -CH3), 1,23-1,26 (46H, m, -(CH2)ii- és -(CH2)i2-),

1,58-1,60 (2H, m, -CH2-), 1,96 (2H, m, =CH-CÜ2-), 2,10-2.23 (2H, m, -CH2CONH-), 3,67 (1H, dd, 10,6 és 3,7 Hz, H-l), 3,83 (1H, t, J=9,9 Hz, H-4'), 3,89-3,94 (2H, m, H-l és H-6'), 4,04 (1H, td, J=9,9 és 4,7 Hz, H-5'), 4,33 (1H, dd, J=10,3

110 és 4,7 Hz, H-6'), 4,50 (1H, m, H-2), 4,25 (1H, d, J=3,8 Hz, H-l') 5,31 (1H, dd, J=9,8 és 3,8 Hz, H-2'), 5,45-5,53 (2H, m, H-3 éés H-4), 5,57 (1H, s, -0-CH-0-), 5,66 (1H, dt,

J=14,4 és 6,8 Hz, H-5), 5,78 (1H, d, J=8,4 Hz, -NH-), 6,07 (1H, t, J=9,9 Hz, H-3'), 7,30-8,01 (20H, 2m, 4 x -CeHo).

F) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-(2,3- di-Obenzoil-<x-D-glükopiranozil-oxi )-4-oktadecén

(2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-1-(2,3-di(?-benzoil-4,6-(?-benzilidén-a-D-glükopiranozil-oxi )-4oktadecén (100 mg; 0,09 mmól) az 1/K példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s a címvegyületet (75 mg, 82 %) fehér, amorf szilárd anyagként kaptuk.

IR (CH2CI2) (cm^-1): 3600, 3440 (0-H és N-H), 3060,

2930, 2860 (C-H), 1725 (C=0, észter), 1675 (C=0, amid).

iH NMR 400 MHz (CDCla), delta (ppm): 0,89 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x -CH3), 1,23-1,32 (46H, m, -(CH2)ii- és -(CH2)12-), l, 57-1,67 (2Η, m, -CH2-), 1,99 (2H, m, =CH-CH2-), 2,18 (2H, m, -CH2CONH-), 3,74 (1H, dd, J=10,8 és 4,8 Hz, H-l),

3,85-3,98 (4H, m, H-6', H-5' és H-l), 3,94 (1H, t, J=8,8 Hz, H-4'), 4,55 (1H, m, H-2), 5,21 (1H, d, 3,7 Hz, H-l'), 5,28 (1H, dd, J=10,l és 3,7 Hz, H-2'), 5,47-5,57 (2H, m, H-3 és

111 • 4« 4 «4 ·

Η-4), 5,71 (1Η, dd, J=1C»,1 és 8,8 Hz, H-3'), 5,75 (1H, dt,

J=14,6 és 6,8 Hz, H-5), 5,82 (1H, d, J=9,2 Hz, -NH-),

7,33-8,01 (15H, 3m, 3 x -CeHs).

G) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[2,3di-,C>-benzoil-4,6-di-O- (nátrium-oxi-szulfonil )-<r-D-glükopiranozil-oxi)-4-oktadecén

NHCOíCHjJnCH, •<^s/(CH₂),₂CH₃

OBz (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-1-(2,3di-O-benzoil-o'-D-glükopiranozil-oxi )-4-oktadecént az 1/L példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s a címvegyületet (69 mg, 81 bézs, szilárd anyagként kaptuk.

IR (nujol) Fmax (cm^-1): 3700-3100 (0-H és N-H), 2930, 2860 (C-H), 1725 (C=0, észter), 1655 (C=0, amid).

^XH NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,84 (6H, t, J=6,7 Hz, 2 x -CHs) , 1,06-1,38 (48H, m, -(CH2)n- és -(CH2)i3-), 1,76-2,02 (4H, m, =CH-CH₂- és -CHzCONH-), 3,54 (1H, dd, J=10,5 és 7,3 Hz, H-l), 3,71 (1H, dd, J=ll,l és 9,5 Hz, H-6'), 3,88 (1H, dd, J=10,5 és 4,8 Hz, H-l), 3,97 (1H, széles t, H-5'), 4,21 (1H, t, J=9,9 Hz, H-4'), 4,26-4,31 (1H, m, H-2), 4,37 (1H, d, 0=9,5 Hz, H-6'), 5,03 (1H, dd, J=9,9 és 3,6 Hz, H-2'), 5,16 (1H, d, J=3,6 Hz, H-l'), 5,46 (1H, dd, J=7,2 és 5,0 Hz, H-3), 5,58 (1H, dd, J=15,3 és 7,4

-·: ···;;

• · · » • · · ·· · 9 ·« 9

112

Hz, H-4), 5.72 (1H, t átfedő H-5. J=9.9 Hz, H-3'). 5,70-5,76 (1H, m, H-5), 7,36-7,92 (16H, 4m, 3 x -CeHs és -NH-).

8. példa (2S,3R, 4E )-3-hidroxi-2-(hexadekánoil-amino )-l-[4,6-di-O(nátrium-oxi-szulfonil)-ot-D-glükopiranozil-oxi )-4-oktadecén

NaSO₃O

NHCO(CH₂)₁4CH₃

NHCOCCHjJuCHj

OBz

OH

A (2S, 3R, 4E) -3- (benzo i 1-oxi )-2-( hexadekáno i 1-amino) -1- [ 2,3di-O-benzoil-4,6-di-O- (nátrium-oxi-szulfonil)-a-D-glükopiranozil-oxi)-4-oktadecént a 2/A példában leírtak szerint reagáltattuk, miáltal a címvegyületet állítottuk elő.

IR (nujol) Vmax. (cm^-1): 3600-3200 (0-H és N-H), 1640 és 1550 (C=0).

^XH NMR 400 MHz (DMSO-ds), delta (ppm): 0,84 (6H, t,, J=6,8 Hz, 2 x -CHs) , 1,06—1,38 (46H, m, -(CH2)n- és -(CH2 )12-),

1.5- 1,7 (2H, m, CH2), 1,87-2,00 (2H, m, =CH-CH₂-), 2,05 (2H, t, J=7,3 Hz, -CH2CO), 3,22 (1H, dd, J=9,3 és 3,7 Hz, H-l),

3.5- 3.67 (5H, 2m, H-2', H-3', H-5', H-3, H-6'), 3,67-3,8 (1H, m, H-2), 3,72 (1H, dd, J=3,5 és 8,6 Hz, H-2, H-l), 3,93 (1H, t, J=7,8 Hz, H-4), 4,09 (1H, d, J=10,4 Hz, H-6), 4,64 (1H, d, J=3,7 Hz, H-l'), 5,32 (1H, dd, J=15,3 és 7,1 Hz, H-4), 5,52 (1H, dt, J=15,2 és 6,6 Hz, H-4), 7,45 (1H, d,

J=9,2 Hz, NH), 4,6, 4,87 és 5,31 (3H, 3s, -OH).

113

9. példa ( 2S,3R, 4E)-3-(benzoil-oxi )-1-[2,3-di-Obenzoil-4,6-di-O (nátrium-oxi-szulfonil) -a.-D-glükopiranozil-oxi]-4-oktadecén

A) (2S, 3R, 4E)-3- (benzoil-oxi )-1-(2,3-di-Obenzoil-4,6-0 benzilidén-x-D-glükopiranozil-oxi)-2-(cisz-15tetrakozenoil-amino)-4-oktadecén

OBz

OBz

A 7/D példában előállított (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoiloxi )-l- (2,3-di-Obenzoil-4,6-Obenzilidén-oí-D-glükopiranoziloxi)-4-oktadecént (150 mg; 0,17 mmól) a 3/A példában leírtak szerint reagáltattuk, s a címvegyületet (190 mg, 92 %) sárga gumiként kaptuk.

IR (CH2CI2) (cm-i): 3420 (N-H), 3060, 2930, 2860 (C-H),

1730 és 1675 (C=0).

^XH NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 1,23-1,28 és

1,56-1,67 (56H, 2m, 2 x -(CH2)n- és ~(CH2)e~), 1,94-2,05 és 2,09-2,23 (8H, 2m, 3 x =CH-CHz- és CH2CONH-), 3,67 (1JÍ, dd,

J=10,7 és 3,7 Hz, H-l), 3,83 (1H. t, J=10,3 Hz, H-6'), 3,91 (1H, dt, J=10,7 és 4,3 Hz, H-l), 3,92 (1H, t, J=9,3 Hz, H-4'), 4,04 (1H, dt, J=9,7 és 4,7 Hz, H-5'), 4,33 (1H, dd, J=10,3 és 4,7 Hz, H-6'), 4,47-4,53 (1H, m, H-2), 5,25 (1H, d, J=3,8 Hz, H-l'), 5,32 (1H, dd, J=9,9 és 3,8 Hz, H-2'), • · !

• ·

114

5,36 (2Η, széles t, J=4,7 Hz, ciss-CH=CH-). 5.45-5,53 (2H, m, H-4 és H-3), 5,57 (1H, s, -O-CH-O-), 5,66 (1H, dt, J=14.4 és 6,7 Hz, H-5), 5,79 (1H, d, J=9,l Hz, -NH-), 6,07 (1H, t, J=9,8 Hz, H-3'), 7,31-7,55 és 7,92-8,01 (20H. 2m, 4 x CeHs).

B) (2S,3R,4E)-3- (benzoil-oxi)-l- (2,3-di-(7-benzoil-06-D-glüko- piranozil-oxi)-2-(cisz-15-tetrakozenoil-amino)-4-oktadecén

NHCO(CH_I)₁3CH«CH(CH₂}₇CH, ^0X3

OBz

NHCXXCH_a)_uCH-CH(CH₂)_rCH_J

OBz (2S,3R,4E)-3-(benzo i1-oxi)-1-(2,3-di-O-benzo il-4,6-Obenzilidén-űt-D-glükopiranozil-oxi )-2-( cís^-15-tetrakozenoilamino)-4-oktadecént (180 mg; 0,148 mmól) az 1/K példában leírtak szerint reagáltattunk, s a címvegyületet (133 mg, 80 %) halványsárga olajként kaptuk.

IR (CH2CI2) pwx (cm-¹): 3600 (0-H), 3440 (N-H), 3060, 2930,

2860 (C-H), 1725 és 1675 (C=0).

3-H NMR 400 MHz (DMSO-ds) , delta (ppm): 0,89 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x -CHs), 1,23-1,28 (56H, 2m, 2 x -(CH2)ii— és -(CH₂)6-), 1,60-1,63 (1H, m, -OH), 1,90-2,05 (6H, jn, 3 x =CH-CH2-), 2,10-2,25 (2H, m, CH2CONH-), 3,13 (1H, széles s,

-OH), 3,74 (1H, dd, J=10,6 és 4,6 Hz, H-l), 3,85-3,98 (5H, m, H-l, H-6', H-5' és H-4'), 4,52-4,59 (1H, m, H-2), 5,22 (1H, d, J=3,7 Hz, H-l'), 5,28 (1H, dd, J=10,l és 3,7 Hz, H-2'), 5,36 (2H, széles t, J=4,6 Hz, cis.z-CH=CH-), 5,51 (1H, dd, J=14,7 és 7,4 Hz, H-4), 5,55 (1H, széles t. J=7,4 Hz,

H-3), 5,71 (1H, dd, J=10,0 és 8,9 Hz, H-3'), 5,76 (1H, dt,

J=14,7 és 6,9 Hz, H-5), 5,82 (1H, d, J=9,2 Hz, -NH-),

7,33-7,58 és 7,95-8,01 (15H, 2m, 3 x CeHs).

115

C) (2S,3R.4E)-3-(benzoil-oxi)-l-[2,3-di-(.7-benzoil-4,6-di-C>- (nátrium-oxi-szulfonil )-a.-D-glükopiranozil-oxi]-2- ( cisz15-tetrakozenoil-amino)-4-oktadecén

NaSOp

NHCO(C^)₁₃CH=CH(CH2hCH3 ^Bj

OSOjNa

NHCCKCHJ^CI-feCHfCHjhCHj

OBz

OBz ( 2S, 3R, 4E)-3-(benzoil-oxi )-1-(2,3-di-O-benzoil-l-oc-D-glükopiranozil-oxi)-2-(císz-15-tetrakozenoil-amino)-4-oktadecént (129 mg; 0,115 mmól) az 1/L példában leírtak szerint reagáltattünk, s a címvegyületet (149 mg, 98 %) fehér, szilárd anyagként kaptuk.

IR (nujol) (cm^-1): 3560, 3450, 3420 (N-H), 1730, 1680 és 1650 (C=0).

!H	NMR 400 MHz	(DMS0-d6) ,	delta (ppm):	0,83 (3H,	t, J:	= 6,8
Hz	, -CH3), 0,83	(3H, t, J=6.	,8 Hz, -CH3),	1,12-1,37	(56H.	> ΣΠ y
2	x -(CHs)ii- és	-(CHs)e- ) ,	1,74-1,81 és	1,86-2,07	(8H,	2m,
3	x =CH-CH2- és	-CH2CONH-) ,	5,53 (1H, dd,	J=10,5 és	7,4	Hz,
H-	1), 3,70 (1H,	dd, J=ll,l	és 9,2 Hz, H-	•5'), 3,87	(1H,	dd,

J=10,7 és 4,9 Hz, H-l), 3,95 (1H, széles t, J=9,5 Hz, H-6'),

4,20 (1H, t, J=9,7 Hz, H-4'), 4,24-4,31 (1H, m, H-2), 4,36

- 116 - «··· ···· « (1Η, széles d. J=10,0 Hz. H-6'). 5.02 (1H. dd. J=10.3 és 3,7 Hz, H-2'), 5.14 (1H, d, J=3,6 Hz, H-l'), 5,30 (2H, széles t, J=4. ,8 Hz, císz-CH=CH), 5,44 (1H, dd. J=7,3 és 4,9 Hz, H-3),

5,56 (1H, dd, J=15,l és 7,5 Hz, H-4), 5,71 (1H, d, J=9,6 Hz, H-3'), 5,73 (1H, dt, J=15,l és 6,7 Hz, H-5), 7,34-7,39,

7,46-7,61 és 7,78-7,91 (15H, m, 3 x CeHc).

10. példa (2S,3R,4E)-1-[2,3-di-0-benzoil-4,6-di-O- (nátrium-oxiszulfonil )-<X.-D-galaktopiranozil-oxi]-3- (benzoil-oxi )-2(hexanoil-amino)-4-undecén

A) ( 2S, 3R, 4E)-1,3-(?-benzilidén-4-undecén-l, 2,3-triol

P. Zimmermann és R.R. Schmidt által leírt eljárással

2,4-O-benzilidén-D-treózt (P. Zimmermann és R.R. Schmidt,

Liebigs Ann. Chem., 663-667, 1988) (23,5 g; 0,112 mól) n-heptil-trifenil-foszfónium-bromiddal (C.F. Hauser. T.W.

Brooks, M.L. Miles, M.A. Raymond és G.B. Gutler, J. Orpg.

Chem., 28. 372, 1963) 64 g; 0,145 mmól) és fenil-lítiummal reagáltatva kromatografálás után a címvegyület 15,14 g-ját (46 %) fehér, szilárd anyagként kaptuk.

0p.: 50-52 °C; [oc]_D ²²: -2° (c=0,5, CHCls).

IR (KBr) ymajc (cm^-1): 3380 (OH).

117

3-H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,89 (3H, t, J=6,9 Hz,

-CHs), 1.2-1.45 (8H, m, -(CH₂)<-), 2,09 (2H. m, =CH-CHz-),

2,64 (1H, d, J=10,4 Hz, -OH), 3,54 (1H, m, H-2), 4,09 (1H, dd, J=l,3 és 11,8 Hz, H-l), 4,25 (1H, dd, J=l,9 és 11,8 Hz, H-l), 4,42 (1H, széles d, J=6 Hz, H-3), 5,63 (1H, s,

-O-CH-O-), 5,67 (1H, m, J=15,6 Hz, H-4), 5,88 (1H, m, H=15,6 Hz, H-5), 7,38 és 7,53 (3H és 2H, 2m, CeHs).

Anal.: CisHseOs-ra számított: C 74,45; H 9,02:

mért: C 74,47; H 8,87.

B) (2S, 3R, 4E)-2-az idő-1,3-(?-benzilidén-4-undecén-l, 3-diol

( 2S, 3R, 4E) —1, 3-C>-benzilidén-4-undecén-l,2,3-triolt (9,20 g;

31,7 mmól) a 19/B példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s olajként a címvegyület 5,32 g-ját (53 %) kaptuk.

[ódü²²: -17° (c=l,0, CHCls).

IR (NaCl, film) Pmax (cm^-1): 2105 (N3).

¹H NMR 200 MHz (CDCI3), delta (ppm): 0,89 (3H, t, J=6,5 Hz, -CHs), 1,2-1,5 (8H, m, -(CHzU-), 2,11 (2H, m, =CH-CÜ2-),

3,46 (1H, ddd, J=4,7, 9,0 és 10,7 Hz, H-2), 3,62 (1H, dd,

J=10,7 és 10,7 Hz, H-l), 4,05 (1H, dd, J=7,4 és 9,0 Hz, • · • · « ·

V ·

H-3). 4.34 (1H. dd. J=4.7 és 10.7 Hz. H-l), 5.49 (1H, s, -0CH-0-). 5,59 (1H. ddt, J=7,4, 15.5 és 1,3 Hz, H-4), 6,00 (1H, dt, J=6,8 és 115,5 Hz, H-5), 7,3-7,5 (5H m, CsHb).

118

Anal.: CisH25N30₂-re számított: C 68,54; H 7,99; N 13,32;

mért: C 68,59; H 7,49; N 13,41.

C) (2S,3R,4E)-2-azido-4-undecén-l,3-diol

(2S, 3R, 4E)-2-azido-l, 3-(?-benzilidén-4-undecén-l, 3-diolt (5,32 g; 11,9 mmól) a 19/C példában leírt általános eljárás szerint reagáltattünk, s fehér, szilárd anyagként a címvegyület 3,48 g-ját (91 %) kaptuk.

Op. 29-30 ’C (hexán); [űú]_d22_: -51’ (c=l,0, CHCls).

IR (NaCl, film) v_max (cm^-1): 3350 (OH), 2100 (N3).

!H NMR 200 MHz (CDCI3), delta (ppm): 0,88 (3H, t, J=6,5 Hz, -CHs), 1,2-1,7 (8H, m, -(CH₂)4-), 2,1 (4H, m, =CH-CH₂- és 2 x -OH), 3,51 (1H, dt, J=5,3 és 5,3 Hz, H-2), 3,78 (2H, széles d, CH2-I), 4,25 (1H, széles t, H-3), 5,53 (1H, ddt, J=15,4, 7,2 és 1,3 Hz, H-4), 5,82 (1H, dt, J=15,4 és 6,6 Hz, H-5).

Anal.: CnH₂iN30₂-re számított: C 58,12; H 9,31; N 18,49;

mért: C 58,21; H 9,22; N 18,27.

• · · · · · β • · · « · ·

- 119 ··· ···· ·

D) (2S,3R.4.E)-2-azidő-1-0-(t-butil-dimetil-szilil)-

4-undecén-l,3-diol

HO.

N₃ ^(CHjJsCHa

OH

TBDMSO

(2S,3R,4E)-2-azido-4-undecén-l,3-diolt a 19/D példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s olajként a címvegyület 3,96 g-ját (96 %) kaptuk.

[oc]d²²: -3,5° (c=l,0, CHCls).

IR (NaCl, film) (cm-i): 3440 (OH), 2100 (Na).

3-H NMR 200 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,09 (6H, d, -SiCHa), 0,9 (12H, széles s, -Si-t-Bu és -CH3), 1,2-1,5 (8H, m, —(CH2)4—), 2,06 (2H, m, =CH-CHz-), 2,32 (1H, d, J=5,0 Hz,

-OH), 3,42 (1H, m, H-2), 3,80 (2H, m, CH2-I), 4,21 (1H, m,

H-3), 5,49 (1H, ddt, J=15,4, 7,0 és 1,3 Hz, H-4), 5,78 (1H, m, H-5).

Anal.: CivHasNsOzSi-re számított: C 59,78; H 10,33; N 12,30;

mért: C 59,71; H 10,24; N 12,16.

E) (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-0-(t-butil-dimetilszilil)-4-undecén-l-ol

TBDMSO

TBDMSO

(2S,3R,4E)-2-azidő-1-0-(t-butil-dimetil-szilil)-4-undecén-

120

1.3-diolt (3.96 g; 11,6 mmól) a 19/E példában leírt általános eljárás szerint reagáltattünk, s a nyers címvegyület 5,2 g-Ját (100 %) kaptuk, melyet tisztítás nélkül a következő lépésben használtunk.

IR (NaCl, film) /max (cm^-1): 2100 (Ns), 1725 (C=0, észter).

^XH NMR 200 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,07 (6H, s, -S1CH3).

0,86 (3H, t, J=6,7 Hz, -CH3), 0,91 (9H, s, -Si-t-Bu),

1,2-1,5 (8H, m, -(CH₂)₄-), 2,08 (2H, m, =CH-CH₂-)> 3,6-3,9 (3H, m, CH2-I és H-2), 5,5-5,7 (2H, m, H-3 és H-4), 5,92 (IH, dt, J=6,7 és 14,4 Hz, H-5), 7,45, 7,56 és 8,06 (2H, IH és 2H, 3m, -CeHs).

F) (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-4-undecén-l-ol

TBDMSO

N₃ %/(CH₂)₅CH₃

OBz

(2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-0-( t-butil-dimetilszilil)-4-undecén-l-olt (5,20 g; 11,6 mól) a 19/E példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s olajként a ccímvegyület 3,26 g-ját (85 %) kaptuk.

CocJd²²: -65° (c=l,0, CHCI3).

IR (NaCl, film) jfaex (cm^-1): 2105 (N3), 1720 (C=0, észter).

3-H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz, -CHs), 1,2-1,4 (8H, m, -(CH₂)₄-), 2,09 (2H, m, =CH-CHa-), • 4

- 121 3,63 (1Η. dd, J=ll,7 és 7,1 Hz, H-l). 3,76 (1H, dd, J=ll,7 és 4,0 Hz. H-l), 3,81 (1H, m, H-2), 5,58-5,65 (2H. m, H-3 és H-4), 5,95 (1H, m, H-5). 7,44, 7,59 és 8,06 (2H, 1H és 2H, 3m, -C6H5).

Anal.: C18H2SN3O3·0,5H20-ra számított: C 63,51; H 7,70; N 12,34; mért: C 63,45; H 7,45; N 12,29.

G) (2S, 3R, 4E)-2-azido-3- (benzoil-oxi )-l- (2,3,4,6-tetra-(3acetil-űd-D-galaktopiranozil-oxi )-4-undecén és (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-(2,3,4,6-tetra-O acetil-6-D-galaktopiranozil-oxi)-4-undecén

AcO OAc

(CH^CHj

OBz (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-4-undecén-l-olt (4,17 g;

12,58 mmól) és 2,3,4,6-tetra-O-acetil-ot-D-galaktopiranozilbromidot (P. Zimmermann és R.R. Schmidt, Liebigs Ann. Chem., 663-667, 1988) (8,2 g; 20,0 mmól) az 1/A példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s az alfa-anomer

1,11 g-ját (13 %), illetve a béta-anomer 5,72 g-ját (68 %) kaptuk.

Alfa-anomer: tű kristályok, op.: 67-68 ’C (hexán).

[<l]d²²: +70° (c=l,0, CHCls).

IR (KBr) (cm^-1): 2100 (Na), 1752, 1745 és 1722 (C=0, észter).

!H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz, • · • · ···« «···

122

-CHs). 1.2-1.4 (8H, na. -(CH₂)₄-), 2.0. 2.01. 2.09 és 2,15 (4 x 3H. 4s, 4 x -OCOCHs), 2,08 (2H, m, =CH-CÜ2-), 3,52 (1H,

dd, 0	=10,7 és 7,7	Hz, H-l),	3,88	(1H, dd, 0=10,7 és 3,54	Hz,
H-l),	3,93 (1H,	m, H-2),	4,09	(2H, m, H-6'), 4,24 (1H	, m,
H-5) ,	5,13-5,18	(2H, m,	H-l'	és H-2'), 5,34-5,39 (1H	, m,
H-3' )	5,49 (1H,	dd, <7=3,3	és 1	,2 Hz, H-4'), 5,53-5,61	(2H,
m, H	-3 és H-4) ,	5,9-6,0	(1H,	m, H-5), 7,47, 7,59 és	8,05
(2H,	1H és 2H, 3m,	-CeHs).

Anal.: C3₂H₄3NsOi₂-re számított: C 58,03; H 6,55; N 6,35;

mért: C 58,14; H 6,38; N 6,37.

β-anomer: tiszta olaj; [<x]d²²: -28° (c=l,0, CHCI3).

IR (NaCl, film) jár.ax (cm-¹): 2108 (Ns), 1750 és 1725 (C=O).

¹H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz, -CHs), 1,26-1,4 (8H, m, -(CH₂)₄-), 1,99, 2,03, 2,11 és 2,16 (4 x 3H, 4s, 4 x -OCOCHs), 2,09 (2H, m, =CH-CH₂-), 3.60 (1H, m, H-l), 3,85-3,97 (2H, m, H-l és H-2), 4,12 (2H, ABX rendszer; Jab=11 Hz, Jax=5,07 Hz és Jbx=5.1 Hz, H-6'), 4,51 (1H, d, 0=7,97 Hz, H-l'), 5,02 (1H, dd, J=10,54 és 3,41 Hz, H-3'), 5,25 (1H, dd, 0=10,54 és 7,97 Hz, H-2'), 5,39 (1H, dd, 0=3,41 és 0,87 Hz, H-4'), 5,53-5,62 (2H. m, H-3 és H-4),

5,94 (1H, dt, 0=14,3 és 7,1 Hz, H-5), 7,27, 7,48 és 8.06 (2H, 1H és 2H, 3m, -CeHs).

Anal.: C32H₄sNsOi₂-re számított: C 58,03; H 6,55; N 6,35:

mért: C 57,89; H 6,29; N 6,30.

- 123 -

H) (2S. 3R. 4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi )-1-(oó-D-galaktopiranozil- oxi)-4-undecén

(CHjfeCHj (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-(2,3,4,6-tetra-Oacetil αό-D-galaktopiranozil-oxi )-4-undecén (0,720 g; 1,09 mmól) metanol (30 ml) és diklór-metán (10 ml) elegyében készített oldatát 0-5 °C-on 0,4 ml (0,11 mmól) 0.29M metanolos nátrium-metoxid oldattal kezeltük. 22 °C-on 2 óra elteltével az oldatot Dowex-50W 8% XL (H*) gyantával semlegesítettük, leszűrtük, bekoncentráltuk, majd szilikagélen (2,5 x 8 cm) kromatografáltuk. Kloroformban 10-20 % metanol gradienssel végzett eluálással tömör üvegként a címvegyület 0,439 g-ját (81 %) kaptuk.

[oüd²²: +45,5° (c=l,l, CHCls).

IR (NaCl film) ι*ηβχ (cm^-1): 2100 (N3) és 1720 (C=0, észter).

!H NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,81 (3H, t, J=6,8

Hz, -CHs), 1,2-1,4 (8H, m. -(CH₂)4-), 2,03, (2H, ώ, =CHCHz-), 3,4-3,6 (5H, m, H-l, H-2', H-3' és ΏΗ2-ΟΗ), 3,62 (1H, szélest, H-5'), 3,70 (1H, m, H-4'), 3,74 (1H, dd, J=10,8 és

5,1 Hz, H-l), 4,15 (1H, m, H-2), 4,37 (1H, d, J=4,2 Hz, -OH, cserélt D2O), 4,42 (1H, d, J=6,2 Hz, -OH, cserélt D2O), 4,53 (1H, t, J=5,5 Hz, -OH, cserélt D2O), 4,60 (1H, d, J=5,3 Hz, • ·· ♦··· ···· · • · · · · · « • · ♦ · · · • · «« · · · ·

- 124 -OH. cserélt DaO), 4.70 (1H. d. J=3.34 Hz. H-l'). 5,57 (1H. dd, J=14,8 és 7,5 Hz, H-4), 5,62 (1H, dd, J=7,5 és 3,9 Hz, H-3), 5,85 (1H, dt, J=14,8 és 6,8 Hz, H-5), 7,54, 7,65 és

7,98 (2H, 1H és 2H, 3m, -CeHs).

Anal.: C24.H35Ns0s · 0,25H2Ö számított: C 57,88; H 7,18; N 8,44 mért: C 57,75; H 6,99; N 8,39.

I) ( 2S, 3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi )-1-(4,6-(?-benzilidén-<£-

D-galaktopiranozil-oxi)-4-undecén

OBz

( 2S, 3R, 4E)-2-azido-3- (benzoil-oxi )-l-(ac-D-galaktopiranozi 1oxi)-4-undecén (0,418 g; 0,847 mmól) 98 %-os hangyasavban (3 ml) készített oldatát 22 °C-on benzaldehiddel kezeltük.

1,5 óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal (75 ml) hígítottuk, telített nátrium-bikarbonát oldattal mostuk, s magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot szilikagélen (2,5 x 12 cm) toluolban 20-30 %-os etil-acetát gradienssel kromatografáltuk, s etil-acetát és hexán elegyében végzett triturálás után fehér, szilárd anyagként a címvegyület 0,390 g-ját (79 %) kaptuk. , 0p.: 109-110 °C; [<|d²²: +33’ (c=l,0, CHCls).

• » • · · · · · · • · · * · ··«· ··· ·· · ·« ·

- 1.25 IR (KBr) Vrr.sx (cm^-1): 2138 (N3) és 1718 (C=0. észter).

3-H NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,82 (3H, t, J=6,8 Hz, -CHs), 1,2-1,4 (8H, m, -(CH₂)a-), 2,05, (2H, m, =CH-

GHz-), 3,53 (1H, dd, J=10,7 és 7,35 Hz, H-l), 3,65 (1H, széles s, H-5'), 3,69 (1H, m, D2O csere hatására dd-vé válik, J=10,3 és 3,4 Hz, H-2'), 3,74 (1H, m átfedő H-l-gyel, H-3'), 3,77 (1H, dd, J=10,7 és 4,9 Hz, H-l), 4,02 (2H, ABX rendszer AB része, Jax=1,0 Hz, Jbx=1,4 Hz, Jab=1,18 Hz,

25,2 Hz, CH2O-6'), 4,16 (2Η, m, H-2 és H-4'), 4,66 (1H, d, J=6,l Hz, OH, cserélt D2O), 4,82 (1H, d, J=5,9 Hz, OH, cserélt D2O), 4,84 (1H, d, J=3,4 Hz, H-l'), 5.54 (1H, s,

CHCaHs), 5,59 (1H, dd, 0=14,8 és 7,6 Hz, H-4), 5,64 (1H, dd, J=7,6 és 3,9 Hz, H-3), 5,87 (1H, dd, J=14,8 és 6,8 Hz, H-5), 7,35, 7,43, 7,55, 7,68 és 7,98 (3H, 2H, 2H, 1H és 2H, 5m, 2 χ -CeHs).

Anal.: CaiHseNsOe-ra számított: C 64,01; H 6,76; N 7,22;

mért: C 63,90; H 6,67; N 7,23.

J) (2S, 3R, 4E)-l-(2,3-di-C>-benzoil-4,6-di-(7-benzilidén-a-D- galaktopiranozil-oxi)-3-(benzoil-oxi)-4-undecén

(CH2)₅CH₃

(2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-(4,6-O-benzilidén-tó-D126 galaktopiranozil-oxi)-4-undecén (0,350 g: 0,60 mmól) vízmentes piridinben (8 ml) készített oldatát 0-5 ’C-on benzoil-kloriddal (0,34 g; 2,4 mmól) és egy kis kristálynyi

4-dimetil-amino-piridinnel kezeltük. 0-5 °C-on 16 óra elteltével az elegyhez metanolt (2 ml) adtunk, s a reakcióelegyet vákuum alatt bepároltuk. A maradékot 0-5 % etil-acetát/toluol gradiens alkalmazásával szilikagélen kromatografalva sűrű olajként a címvegyület 0,460 g-ját (96 %) kaptuk.

O]_D ²²: +119° (c=l,0, CHCls).

IR (NaCl, film) ymax (cm^-1): 2105 (N3) és 1720 (C=0, észter).

!H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,87 (3H, t, J=6,7

Hz, -CHs), 1,2-1,4 (8H, m, -(CHsU-), 2,07 (2H, m, =CH£Ü2-), 3,58 (1H, dd, J=10,3 és 7,5 Hz, H-l), 3,93 (1H, dd,

J=10,3 és 3,9 Hz, H-l), 3,97 (1H, m, H-2), 3,99 (1H, széles s, H—5'), 4,20 (2H, 2H, ABX rendszer AB része, Jax=1,2 Hz,

Jbx=1,3 Hz, Jab=12,4 Hz, 79,2 Hz, CH2O-6'), 4,70 (1H, széles d, J=3 Hz, H-4'), 5,42 (1H, d, J=3,3 Hz, H-l'), 5,53-5,61 (2H, m, H-3 és H-4), 5,58 (1H, s, CHCeH5),5,78 (1H, dd, J-10,8 és 3,3 Hz, H-2'), 5,84 (1H, dd, J=10,8 és

3,4 Hz, H-3'), 5,92 (1H, dt, J=14,2 és 6,7 Hz, H-5),

7,34-7,6 és 8,0-8,02 (14H és 6H, 2m, 4 x -CeHs).

Anal.: C45H4vN30io-re számított: C 68,43; H 6,0; N 5,32;

mért: C 68,50; H 5,97; N 5,36.

*·«· ···· · • · • · » • « · • * • ·

127

K) (2S,3R,4Ε)-1-(2 ,3-di-(?-benzoil-4,6-di-c7-benzilidén-ít-D- galaktopiranozil-oxi)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexanoil-amino)-

4-undecén
Ph		Ph
νθ
rí		fi
	k^-o.
BzO Λ.	n3 *“		NHCOÍCHahCHa
		BzO '
	(CHjJgCHa
	OBz		OBz

(2S,3R,4E) -2-azido-1- (2,3-di-(?-benzoil-4,6-cJ-benzilidén-aS-Dgalaktopiranozil-oxi)-3-(benzoil-oxi)-4-undecén (0,450 g;

0,57 mmól) oldatát az 1-5. példában leírt általános eljárás szerint redukáltuk és acileztük, azzal a különbséggel, hogy acilezö szerként hexanoil-kloridot (0,080 g; 0,59 mmól) alkalkmaztunk. Szilikagélen (2,5 x 12 cm) 10-20 % etilacetát/toluol gradiens alkalmazásával végzett kromatografálással olajként a címvegyület 0,413 g-ját (84 %) kaptuk.

[<x]d²²: +13,5’ (c=l,0, CHCls).

IR (NaCl, film) ym&x (cm^-1): 1720 (C=0, észter) és 1660 (C=0, amid).

XH NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,85 és 0,90 (2 x 3H, 2t, J=6,7 és 6,8 Hz, 2 x -CHs), 1,2-1,4 és 1,55-1,65 (14H, m, -(CH₂)4- és -(CH2)3-), 1,99 (2H, m, =CH-£H₂-), 2,14 (2H, m, COCHz), 3,75 (1H, dd, J=10,9 és 5,2 Hz, H-l), 3,91 (1H, dd, J=10,9 és 4,0 Hz, H-l), 3,91 (1H, széles s, H-5), 4,21 (2H, ABX rendszer AB része, Jax=1,1 Hz, Jbx=1,3 Hz, Jab=12,5 • ·

128 :

Hz, 4^=88,9 Hz, CH2O-6'). 4,55 (1H, m, H-2). 4,66 (1H, széles d, J=3 Hz, H-4.'), 5,38 (1H, d, J=3,32 Hz, H-l'), 5,49 (1H, dd, J=14,6 és 7,4.1 Hz, H-4), 5,53 (1H, dd, J=7,4 és 5,3 Hz, H-3), 5,56 (1H, s, CHCeHs), 5,7-5,75 (2H, m, H-5 és NH),

5,76 (1H, dd, J=10,8 és 3,3 Hz, H-2'), 5,81 (1H, dd, J=10,8 és 3,3' Hz , H-3' ), 7,3-7,6 és 7,9-8,05 (14H és 6H, 2 x m, 4 x CeHs).

Anal.: C5iH79N0n-re számított: C 71,06; H 6,90; N 1,62;

mért: C 70,82; H 6,81; N 1,81.

L) (2S,3R,4E)-l-(2,3-di-(?-benzoil-oü-D-galaktopiranozil-oxi)-

3-(benzoil-oxi)-2-(hexanoil-amino)-4-undecén

(2S, 3R, 4E )-l-(2,3-di-O-benzoil-4,6-di-O-benzilidén-o.-Dgalaktopiranozil-oxi)-3-(benzoil-oxi )-2-(hexanoil-amino)-4undecént (0,410 g: 0,476 mmól) az Í/K példában leirt általános eljárás szerint reagáltattunk, s fehér, amorf szilárd anyagként a címvegyület 0,276 g-ját (75 %) kaptuk.

[oc]d²²: +107° (c=l,0, CHCls).

IR (NaCl, film) ym&.x (cm^-1): 1725 (C=0, észter) és 1655 (C=0, amid).

129 • · ·· · * «· Μ « · ♦ 4 «· 4 • · * » 4· * · · · r · ·· ·· · *· ·

1Η NMR 400 MHz (CDCla), delta (ppm): 0,85 és 0,89 (2 x 3H, 2s, J=7,0 és 6,6 Hz, 2 x -CHs), 1,23-1,35 és 1,55-1,65 (12H és 2H, 2m, -(CHz)4- és -(CH₂)s-), 1,99 (2H, m, =CH-CH2-),

2,15 (2H, -COCH2-), 3,79 (1H, dd, J=ll,2 és 5,4 Hz, H-l),

3,88 (1H, dd, J=ll,2 és 4,0 Hz, H-l), 3,91 (1H, dd, J=ll,9 és 4,2 Hz, 1H, CH2O-6'), 3,97 (1H, dd, J=ll,9 és 5,4 Hz,

CH2O-6'), 4,07 (1H, széles t, J=5 Hz, H-5'), 4,45 (1H, széles d, J=2 Hz, H-4'), 4,56 (1H, m, H-2), 5,3 (1H, d, J=3,2 Hz, H-l'), 5,49 (1H, dd, J=14,5 és 7,3 Hz, H-4), 5,53 (1H, dd, J=7,3 és 6,0 Hz, H-3), 5,67 (1H, dd, J=10,7 és 2,6 Hz, H-3'), 5,71 (1H, dd, J=10,7 és 3,2 Hz, H-2·'), 5,76 (1H, dt, J=14,5 és 7,0 Hz, H-5), 5,82 (1H, d, J=9,3 Hz, -NH-),

7,3-7,6 és 7,9-9,0 (9H és 6H, 2m, 3 x CeHs).

M) (2S,3R,4E)-l-[2,3-di-O-benzoil-4,6-di-O- (nátrium-oxiszulfonil)-^-D-galaktopiranozil-oxi]-3-(benzoil-oxi)-

2-(hexanoil-amino)-4-undecén

(2S,3R,4E)-1-(2,3-di-O-benzoil-ot-D-galaktopiranozil-oxi)-3 (benzoil-oxi)-2-(hexanoil-amino)-4-undecén (0,270 g; 0,35 mmól) vízmentes piridinben (25 ml) készített oldatát kéntrioxid/piridin komplexszel (0,33 g) kezeltük, s a kapott elegyet 8 órán át 40 ’C-on tartottuk. A lehűtött elegyhez vizet (5 ml) és szilárd nátrium-bikarbonátot (0,5 g) adtunk. A gázfejlődés megszűnése után az oldószert elpárologtattuk, «

• *

- 130 - ...... *’ · s a maradékot kloroform/metanol (7:3) eleggyel extraháltuk. Az elegyített extraktumokat bekoncentráltuk és szilikagélen (3 x 11 cm) metanol/kloroform (10-20 %) gradienssel eluálva kromatográfáltuk, miáltal fehér, amorf szilárd anyagként a címvegyület 0,315 g-ját (92 %) kaptuk.

[űc]d²²: +99° (c=l,0, CHCls).

IR (KBr) ymax (cm^-1·): 1727 (C=0, észter) és 1640 (C=0, amid).

3-H NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,74 és 0,78 (2 x 3H, 2ts, J=7,15 és 6,5 Hz, 2 x -CH3), 1,0-1,4 (14H, m, -(CH2)4és -(CH₂)3-), 1,87 (2H, m, -COCHa), 1,98 (2H, m, =CH-GH₂-), 3,55 (1H, dd, J=10,4 és 3,9 Hz, H-l), 3,85 (2H, m, H-l és

H-5'), 4,12 (1H, dd, J=ll,9 és 2,6 Hz, CH2O-6'), 4,27 (1H, m, H-2), 4,32 (1H, széles dd, CH2O-6'), 4,8 (1H, széles d,

J=3 Hz, H-4'), 5,14 (1H, d, J=3,4 Hz, H-l'), 5,41 (1H, dd, J=10,8 és 3,4 Hz, H-2'), 5,45-5,5 (2H, m, H-3 és H-3'), 5,57 (1H, dd, J=15,2 és 7,4 Hz, H-4), 5,72 (1H, dt, J=15,2 és 6,6 Hz, H-5), 7,35-7,4, 7,45-7,61 és 7,81-7,93 (4H, 5H és 7H, 3 x m, 3 x CeHs és -NH-).

Anal.: C44H53N0i7-S2Na2 2H20-ra számított: C 52,12; H 5,67;

N 1,38; mért: C 52,12; H 5,43; N 1,45.

• ·*·« ·««» _ 1 οι _ ··♦*··

ΙΟΙ «·· «· · ·»

11. példa (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoil-amino)-3-(benzoil-oxi)-1[2,3-di-O-benzil-4,6-di-O(nátrium-oxi-szulfonil)-ot-Dgalaktopiranozll-oxi]-4-oktadecén

A) Etil-4,6-0-benzilidén-l-tio-G-D-galaktopiranozid

Ph

OH OH

Etil-l-tio-G-D-galaktopiranozid (1,3 g; 5,80 mmól) acetonitrilben (20 ml) készített, kevert oldatához 22 ^eC-on benzaldehid-dimetil-acetált (2,0 ml; 13,3 mmól), majd paratoluol-szulfonsavat (15 mg) adtunk. Az elegyet egy órán át kevertük, majd trietil-amint (kb. 3 ml) adtunk hozzá, s vákuum alatt bepároltuk. A visszamaradt anyagot etilacetátban oldottuk, majd vízzel és 1M vizes nátriumbikarbonát oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből kicsaptuk, s a címvegyületet (1,3 g; 72 %) fehér, szilárd anyagként kaptuk.

3-H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz, -CHs), 2,57 (1H, s, -OH), 2,59 (1H, d, J=10,l Hz, -OH),

2,70-2,90 (2H, m, -SCHz-), 3,54 (1H, d, J=l,3 Hz, H-5), 3,69 (1H, ddd, J=12,3, 9,1 és 3,5 Hz, H-3), 3,82 (1H, ddd, J=10,5, 9,2 és 1,4 Hz, H-2), 4,04 (1H, dd, J=12,5 és 1,8 Hz, .: ···: ···: ι ··* .· · ·. ·

132

H-6), 4,27 (1H, dd, J=3,6 és 10,4 Hz, H-4), 4,36 (1H, dd,

J=12,3 és 1,8 Hz, H-6), 4,35 (1H, d, J=9,5 Hz, H-l), 3,55 (1H, s, -0-CH-0-), 7,34-7,52 (5H, m, -CeHs).

B) Etil-2,3-di-O-benzil-4,6-Obenzilidén-l-tio-S-D-galakto- piranozid

Etil-4. ,6-O-benzilidén-l-tio-0-D-galaktopiranozid (1,3 g;

4,17 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) készített elegyét 22 ’C-on nátrium-hidridhez (980 mg, 24,5 mmól; 60 %-os, olajos szuszpenzió, hexánnal mosva) adtuk, s az oldatot 30 percig kevertük. Az oldatot 0 °C-ra hűtöttük, s benzilbromid (kb. 2 ml, kb. 17 mmól) dimetil-formamidban (12 ml) készített oldatát adtuk hozzá. A kapott elegyet 22 °C-on kb. egy óráig kevertük, majd 1M hideg, vizes nátrium-bikarbonát oldatba öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat 1M vizes nátrium-bikarbonát oldattal és vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A visszamaradt anyagot etil-acetáttal (kb. 5 ml) és hexánnal (kb. 150 ml) végzett triturálással tisztítottuk, s a címvegyületet (1,24 g, 60 %) fehér, szilárd anyagként kaptuk.

iH NMR 200 MHz (CDCls), delta (ppm): 1,33 (1H, t, J=6,4 Hz,

-CHs), 2,69-2,88 (2H, m, -CH2S-), 3,36 (1H, széles s, H-5),

133

3,59 (1Η, dd, J=9,1 és 3,4 Hz, H-3), 3,89 (1H, t,'j=9,4 Hz,

H-2), 3,96 (1H, dd, J=12,3 és 1,8 Hz, H-6), 4,16 (1H, d, J=3,4 Hz, H-4), 4,31 (1H, dd, J=12,3 és 1,4 Hz, H-6), 4,44.

(1H, d, J=9,6 Hz, H-l), 4,76 (2H, széles s, CHs-benzil),

4,83 (1H, d, Jab=10,2 Hz, CHs-benzil), 4,87 (1H, d, Jab=10,2 Hz, CHs-benzil), 5,48 (1H, s, -O-CH-O-), 7,28-7,52 (5H, m, -CeHa).

C) (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-(2,3-di-Obenzil-

4.6- Obenzilidén-a-D-galaktopiranozil-oxi)-4-oktadecén és (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-(2,3-di-O-benzil-

4.6- Obenzilidén-6-D-galaktopiranozil-oxi)-4-oktadecén

Ph Ph

BnO

BnO

OBz

Etil-2,3-di-Obenzil-4, ö-Obenzilidén-l-tio-G-D-galaktopiranozidot (1,4 g; 2,85 mmól) és (2S,3R,4E)-2-azido-3(benzoil-oxi)-4-oktadecén-l-olt (0,60 g; 1,40 mmól) az 1/F példában leírt általános eljárás szerint reagáltattünk, azzal a különbséggel, hogy etil-éter helyett toluolt alkalmaztunk. Szilikagélen végzett kromatografálás után a cimvegyület alfa-anomerét (942 mg, 78 %), illetve béta-anomerét (257 mg, 21 %) kaptuk.

IR (CH2CI2) ymax (cm^-1), alfa-anomer: 3060, 2930, 2860 (C-H), 2110 (Na) és 1720 (C=0).

.: .··. »··· ···; j

134 ^XH NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm) alfa-anomer: 0,89 (3H, t, J=6,8 Hz, -CHs), 1,25-1,38 (22H, m, -(CH₂)n-), 2,04-2,09 (2Η, m, =CH-CHz), 3,58 (IH, dd, J=10,9 és 7,5 Hz, H-l), 3,67 (IH, széles s, H-5'), 3,73 (IH, dd, J=10,9 és 4,7 Hz, H-l),

3,92-3,97 (IH, m, H-2), 4,00 (IH, dd, J=10,l és 3,4 Hz,

H-3'), 4,01 (IH, dd, J=12,5 és 1,5 Hz, H-6'), 4,09 (IH, dd,

J=10,l és 3,4 Hz, H-2'), 4,19 (IH, d, J=3,4 Hz, H-4'), 4,21 (IH, dd, J=12,5 és 1,3 Hz, H-6'), 4,68 (IH, d, Jab=12,0 Hz, CH₂-benzil), 4,74 (IH, d, Jab=12,2 Hz, CH₂-benzil), 4,83 (IH, d, Jab=12,2 Hz, CH₂-benzil), 4,85 (IH, d, Jab=12,0 Hz, CH₂-benzil), 4,93 (IH, d, J=3,4 Hz, H-l'), 5,49 (IH, s, -O-CH-O-), 5,58 (IH, dd, J=14,7 és 8,1 Hz, H-4), 5,63 (IH, dd, J=8,l és 4,1 Hz, H-3), 5,90 (IH, dt, J=14,7 és 6,7 Hz, H-5), 7,22-7,61 és 8,06-8,08 (20H, 2m, 4 x -CsHe).

^XH NMR 400 MHz (CDCI3), delta (ppm) béta-anomer: 0,89 (3H, t, J=6,8 Hz, -CHs), 1,24-1,33 (22H, m, -(CH₂)11-), 1,99-2,04 (2H, m, =CH-CH₂), 3,33 (IH, széles s, H-5'), 3,57 (IH, dd, J=9,6 és 3,6 Hz, H-3'), 3,61 (IH, d, J=4,7 Hz, H-l), 3,89 (IH, dd, J=9,6 és 7,8 Hz, H-2'), 3,98-4,05 (3H, m, H-6', H-2 és H-l), 4,12 (IH, d, J=3,5 Hz, H-4'), 4,30 (IH, d, J=12,5

Hz, H-6'), 4,41 (IH, d, J=7,8 Hz, H-l'), 4,76 (IH, d,

Jab=12,4 Hz, CH₂-benzil), 4,78 (IH, d, Jab=12,4 Hz, CH₂-benzil), 4,84 (IH, d, Jab=10,8 Hz, CH₂-benzil), 4,94 (IH, d, Jab=10,8 Hz, CH₂-benzil), 5,50 (2H, s, -O-CH-O-),

5,57 (IH, dd, J=15,4 és 7,9 Hz, H-4), 5,68 (IH, dd, J=7,9 és

3,2 Hz, H-3), 5,88 (IH, dd, J=15,3 és 6,7 Hz, H-5),

7,28-7,59 és 8,06-8,09 (20H, 3m, 4 x -CeHs).

«

• · · · • « « * * • · · • 4

D) (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoi1-amino)-3-(benzoil-oxi)-1-(2,3di-O-benzil-4,6-0-benzilidén-a.-D-galaktopiranozil-oxi )-4- oktadecén

(^2)12^3

(2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-(2,3-di-Obenzil-4,6-0 benzilidén-«.-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecént (306 mg;

0,36 mmól) az 1/J példában leírt általános eljárás szerint reagáltattuk, s a cimvegyületet (410 mg, 100 %) fehér, szilárd anyagként kaptuk.

IR (CH2CI2) (cm^-1): 3440 (N-H), 3060, 2930, 2860 (C-H),

1715 és 1675 (C=0).

!H NMR 200 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,88 (6H, t, J=6,7 Hz, 2 x -CH3), 1,26-1,70 (48H, m, -(CH2)11- és -(CH2)13- ), ,*96-2,09 (4H, m, =CH-CÜ2 és -NHCOCH2-), 3,65 (1H, széles s, H-5'), 3,78 (2H, széles d, J=4,3 Hz, H-6'), 3,95 (1H, dd,

J=10,l és 3,4 Hz, H-3'), 3,99 (1H, d, J=10,5 Hz, H-l), 4,08 (1H, dd, J=10,l és 3,4 Hz, H-2'), 4,19 (1H, d, J=10,5 Hz, H-l), 4,21 (1H, d, J=3,4 Hz, H-4'), 4,40-4,52 (1H, m, H-2),

4,72 (1H, d, Jab=11,3 Hz, CH2-benzil), 4,82 (1H, d, Jab=11,3 Hz, CHz-benzil), 4,75-4,82 (2H, CHz-benzil), 4,95 (1H, d,

J=3,4 Hz, H-l'), 5,46 (1H, dd, 3=14,9 és 7,2 Hz, H-4), 5,47 (1H, s, -O-CH-O-), 5,58 (1H, széles t, J=7,2 Hz, H-3), 5,76

136 (1Η, dt, J=14,9 és 6,5 Hz, H-5), 5,89 (1H, d, J=9,l Hz,

-NH-), 7,24-7,62 és 8,01-8,05 (20H, 2m, 4 x -CeHe).

E) (2S,3R,4E)-2- (hexadekánoi 1-amino)-3- (benzoil-oxi )-1-(2,3- di-Obenzil-O-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecén

NHCOCCHjJ^CHa

OBz (2S,3R,4E)-2-(hexadekáno i1-amino)-3-(benzo il-oxi)-1-(2,3-diO-benzil-4,6-O-benzilidén-^-D-galaktopiranozil-oxi)-4oktadecén (400 mg; 0,37 mmól) az 1/K példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s a címvegyületet (239 mg, 66 %) fehér, szilárd anyagként kaptuk.

IR (CH2CI2) Fmax (cm^-1): 3600 (0-H), 3440 (N-H), 3060, 2930,

2860 (C-H), 1720 és 1670 (C=0).

^XH NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,85 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x -CHs), 1,19-1,28, 1,40-1,5 (48H, 2m, -(CH2)ii- és -(CH2)13-), 1,95-2,16 (4H, 2m, =CH-CH2 és -CH2CONH-), 3,43 (1H, dd, J=10,3 és 6,2 Hz, H-l), 3,49 (1H, dd, J=ll,4 és 5,1 Hz, H-6'), 3,53 (1H, dd, J=ll,4 és 5,5 Hz, H-6'), 3,61 (1H, széles t, J=6,2 Hz, H-5'), 3,67 (1H, dd, J=10,l és 2,8 Hz, H-3'), 3,67 (1H, dd, J=10,3 és 5,4 Hz, H-l), 3,77 (1H, dd,

J=10,l és 3,5 Hz, H-2'), 4,01 (1H, d, J=2,6 Hz, H-4'),

4,35-4,40 (1H, m, H-2), 4,52 (1H, d, Jab=11,9 Hz,

137

C-H2-benzil), 4,58 (1H, d, Jab=12,2 Hz, CH2-benzil), 4,61 (1H, d, Jab=12,2 Hz, CH2-benzil), 4,68 (1H, d, Jab=11,9 Hz, CH₂-benzil), 4,64-4,69 (1H, s, -OH), 4,88 (1H, d, J=3,5 Hz, H-l'), 5,49 (1H, dd, J=7,5 és 5,5 Hz, H-3), 5,55 (1H, dd,

J=14,9 és 7,5 Hz, H-4), 5,75 (1H, dt, J=14,9 és 6,7 Hz,

H-5), ,7,20-7,38, 7,47-7,52, 7,61-7,66 és 7,95-7,97 (15H, 4 m, 3 x -CeHs), 7,86 (1H, d, J=8,9 Hz, -NH-).

F) (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoil-amino)-3-(benzoi1-oxi)-l-[2,3di-O-benzil-4,6-di-0-(nátrium-oxi-szulfonil )-cc.-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

NaSO£ OSOjNa

BnO-\. \ BnO I

NHCOÍCHJ^CHj

(CH₂)₁₂CHj

OBz (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoil-amino)-3-(benzoil-oxi)-1-(2,3-diO-benzil-<x-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecént (230 mg;

0,24 mmól) az 1/L példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s a címvegyületet (142 mg, 50 %) fehér, bolyhos, szilárd anyagként kaptuk.

IR (nujol) Vmeoc (cm^-1): 3430 (N-H), 1725 és 1635 (C=0).

3-H NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,85 (6H, t, J=6,7

Hz, 2 x -CHa), 1,19-1,3, 1,3-1,45 (48H, 2m, -(CH₂)n- és -(CH₂)i3-), 1,95-2,05, 2,05-2,10 (4H, 2m, =0Η-0Ηζ és

-CH2CONH-), 3,56 (1H, dd, J=10,7 és 6,7 Hz, H-l), 3,62 (1H, dd, J=10,0 és 3,5 Hz, H-2'), 3,77 (1H, dd, J=10,0 és 2,7 Hz,

138

H-3'), 3,76-3,79 (1H, m, H-5'), 3,85 (1H, dd, J=ll,3 és 8,7

Hz, H-6'), 4,10 (1H, széles d, J=8,8 Hz, H-l), 4,10 (1H, dd, J=ll,3 és 2,0 Hz, H-6'), 4,29 (1H, d, Jab=11,2 Hz,

CH2-benzil), 4,2-4,31 (1H, m, H-2), 4,55 (1H, d, Jab=11,9

Hz, CH2-benzil), 4,59 (1H, d, Jab=11,9 Hz, CH2-benzil), 4,67 (1H, J=2,7 Hz, H-4'), 4,92 (1H, d, Jab=11,2 Hz, CH2-benzil),

4,92 (1H, d, J=3,6 Hz, H-l'), 5,50 (1H, dd, J=5,5 Hz, H-3),

5,58 (1H, dd, J=15,0 és 7,5 Hz, H-4), 5,72 (1H, dt, J=15,0

Hz, H-5), 7,19-7,27, 7,38-7,40, 7,47-7,51, 7,59-7,62 és

7,96-7,98 (15H, 5m, 3 x -CeHs), 7,83 (1H, d, J=8,7 Hz,

-NH-).

12. példa (2S, 3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( cisz-15-tetrakozenoil-amino)-

1-Γ.2,6-di-(?-( nátrium-oxi-szulfonil )-oC-D-galaktopiranozil- . oxi]-4-oktadecén

A) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( cisz-15-tetrakozenoilamino )-1-( 3,4-O-izopropilidén-oí-D-galaktopiranozil-oxi )-

4-oktadecén

NHCO^CHjJuCH-CHÍCH^CH,

NHCCXCHJuCH-CHÍCHjJtCHj oez

CBz

A 3/B példában leírt (2S,3R,4.E)-3-(benzoil-oxi)-2-( cisztetrakozenoil-amino )-l- (oí~D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecén (626 mg; 0,68 mmól) 2,2-dimetoxi-propánban (29 ml) készített, kevert oldatát 22 ’C-on, argon alatt p-toluol139 szulfonsawal (39 mg) kezeltük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át kevertük, vizet (25 ml), majd p-toluol-szulfonsavat (55 mg) adtunk hozzá, s további 2 órán keresztül kevertük. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal (6 ml) hígítottuk, trietil-aminnnal (0,195 ml) kezeltük, s 22 ’C-on 15 percig kevertük. Az elegyet vákuum alatt bekoncentráltuk, s a visszamaradt anyagot toluollal együtt bepároltuk, majd szilikagél kromatográfiával (60 g, 30-55 % etil-acetát/toluol) tisztítottuk, s a címvegyületet kaptuk (597 mg, 92 %).

[oc]d²²: +34,3° (c = 1,0, CHCls)

IR (tiszta) Vmejc (cnr¹): 3700-3150 (0-H és N-H), 3070-2700 (C-H), 1720 (C=0, észterek), 1650 (C=0, amid).

i-H NMR (CDCI3), delta (ppm): 0,89 (6H, t, J=6,7 Hz, 2 x -CH3), 1,24-1,35 (52H, m átfedő -C-(CH3)z, -(CHz)io-, -(CH2)n- és -(CH2)e- ), 1,35 és 1,48 (6H, s, -C-(CH3)2),

1,56-1,63 (4H, m, 2 x -CH2-), 2,00-2,08 (6H, m, 3 x =CHCH2), 2,15-2,25 (3H, m, -NHCOCH2- és -OH), 2,77 (1H, széles s, -OH), 3,81 (1H, dd, J=ll,l és 5,2 Hz, H-l), 3,79-3,93 (4H, m átfedő H-l, H-l, H-6' és H-2'), 4,19 (1H, ddd, J=6,4, 4,0 és 2,1 Hz, H-5'), 4,26 (1H, dd, J=6,6 és 2,1 Hz, H-4;),

4,34 (1H, t, J=6,6 Hz, H-3'), 4,55 (1H, m, H-2), 4,82 (1H, d, J=3,8 Hz, H-l'), 5,36 (2H, m, císz-CH=CH-), 5,54 (1H, dd, J=15,3 és 7,4 Hz, H-4), 5,66 (1H, t, J=7,4 Hz, H-3), 5,88 (1H, dt, J=15,3 és 6,9 Hz, H-5), 6,16 (1H, d, J=9,4 Hz, • ·

140

-ΝΗ-), 7,44-8,05 (5Η, 3m, -CeHo).

Anal.: CssHssNOe-re számított: C 72,99; H 10,45; N 1,47;

mért: C 73,10; H 10,35; N 1,62.

B) (2S„3R,4E)-3-(benzoil-oxi )-2-( cís^-15-tetrakozenoilamino )-l-[3,4-Oizopropilidén-2,6-di-(7-(nátrium-oxiszulfonil )-<£-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

OSOjN«

NHCCXCH^jCHsCHÍCH^CHj

CBz (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( císs-lö-tetrakozenoil-amino)-

1- ( 3,4-Oizopropilidén-at-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecén (0,575 g; 0,6 mmól) piridinben (17 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten, argon alatt kén-trioxid/piridin komplexet (0,693 g; 4,35 mmól) adtunk. az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertük, majd vizet (10 ml) és szilárd nátrium-bikarbonátot (1,46 g) adtunk hozzá. Az oldószereket vákuum alatt elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot metanollal (25 ml) trituráltuk és leszűrtük. A

szűrletet	vákuum alatt bekoncentráltuk, s a maradékot
szilikagél	kromatográfiával (130 g, 10-30 % metanol/
kloroform)	tisztítottuk, s a cimvegyületet (0,695 g, 100 %)

fehér, szilárd anyagként kaptuk.

[flC]r>²²: +38,6° (c = 1,0, CHCls/MeOH 8:2)

IR (KBr) μη_β.χ (cm-i): 3700-3150 (0-H és N-H), 2930. 2860 • ·· ···· ·

141 (C-H), 1720 (0=0, észterek), 1640 (C=0, amid).

^-H NMR (DMSO-ds), · delta (ppm): 0,85 (6H, t, J=6,4 Hz, 2 x -CHs), 1,20-1,35 (57H, m átfedő -C-(CHs)2, -(CH₂)io-.

-(CH₂)ii-, -(ΟΗζ)β- és -C-(CHs)2), 1,39 (3Η, s, -C-(CHs)₂),

1,39-1,46 (2H, m átfedő -C-(CH3)2, -CHz-), 1,95-2,16 (8H, m, 3 x =CH-CH2 és -NHCOCH2-), 3,40 (1H, dd, J=9,9 és 7,0 Hz, H-l), 3,78 (1H, dd, J=9,9 és 6,6 Hz, H-l), 3,82-3,88 és

4,09-4,13 (4H, 2m, H-6', H-4' és H-5'), 3,98 (1H, dd, J=8,4 és 5,0 Hz, H-3'), 4,0 (1H, dd, J=8,4 és 3,1 Hz, H-2'), 4,27 (1H, m, H-2), 5,07. (1H, d, J=3,1 Hz, Ή-l'), 5,32 (2H, m, cisz-CH=CH-), 5,51 (1H, dd, J=7,4 és 4,6 Hz, H-3), 5,55 (1H, dd, J=14,4 és 7,4 Hz, H-4), 5,74 (1H, dt, J=14,4 és 6,9 Hz, H-5), 7,82 (1H, d, J=8,2 Hz, -NH-), 7,49-7,96 (5H, 3m, -CeHs).

C) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( cfsz-15-tetrakozenoil- amino )-l- [2,6-di-O- (nátrium-oxi-szulfonil )-Oí-Dgalaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén·

NHCOtCHjhjCHxCHtCHjhCH,

HO OSOjNa

HO-XÁ'-tA NHCOfCHjhjChbCHCCHjlTCHj N*^S°K>

OBz

OBz (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( C2sz-15-tetrakozenoil-amino )- l-[3,4-(7-izopropilidén-2,6-di-O- (nátrium-oxi-szulfonil )-OC-D- galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecént (0,695 g; 0,6 mmól) trifluor-ecetsavval (90 %. 17 ml) kezeltünk, s a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten percig kevertük. Az elegyet vákuum alatt bepároltuk, s a maradékot toluollal (2

142 χ 25 ml) együtt bepároltuk. A visszamaradt anyagot metanol és' kloroform elegyében (2:8, 40 ml) oldottuk, és Rexyn 102 (Na⁴·) gyantával* kezeltük, majd kb. 15 percig kevertük. A gyantát leszűrtük, metanol/kloroform (2:8) eleggyel mostuk, s a szűrletet szilikagél kromatográáfiával (150 g, 10-30 % metanol/kloroform) tisztítottuk, s a címvegyületet (0,66 g, 98 %) piszkosfehér, szilárd anyagként kaptuk.

[oc]d²²: +32,3° (c = 1,0, CHCls/MeOH 8:2)

IR (KBr) (cm-i): 3700-3150 (O-HésN-H), 2930, 2860 (C-H), 1685 (0=0, amid), 1210 (S=0).

^XH NMR (DMSO-de) delta (ppm): 0,83-0,86 (6H, m, x -CHs),

1,20-1,49 (56H, m -(CH2)10-,

-(CHz)12és ~(CH2>6-) ,

1,95-2,18 x =CH-CÜ2 és

-NHCOCH2-),

3,39-3,43 (1H, m, H-l),

3,66-3,86 (6H, m, H-l,

H-3', H-4',

H-5' és H-6' ),

4,23-4,30 (1H, m, átfedő H-2', H-2), 4,28 (1H, dd, J=10,ö és .3,6 Hz,

H-2'),

4,62 (1H, d, J=3,7 Hz, -OH), 4,82 ,(1H, d,

J=3,2 Hz, -OH),

4,86 (1H, d, J=3,6 Hz, H-l'), 5,31 (2H, m, ci sz-CH=CH-), 5,48 (1H, dd, J=7,3 és 4,8 Hz, H-3), 5,56 (1H, dd, J=15,l és 7,3 Hz, H-4), 5,74 (1H, dt, J=15,l és 6,8 Hz,

H-5), 7,40-7,96 (5H, 3m, -CeHe), 7,82 (1H, d, J=8,4 Hz,

-NH-).

143

13. példa (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( cisz-15-tetrakozenoil-amino)- l-[3,4-di-Obenzoil-2,6-di-<9-(nátrium-oxi-szulfonil)- oí-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

NHCOíCHJuCHxCHfCíyyCHj •kx^íCHJ^CHj

OBz

NHCOíCHJjjCHsCHíCH^CHj

OBz (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( cisz-15-tetrakozenoil-amino)-l[ 2,6-di-O (nátr ium-oxi-szulf onil)-<K-D-galaktopiranozil-oxi ]-

4-oktadecén (205 mg; 0,18 mmól) piridinben (2 ml) készített, kevert oldatához 0 ’C-on benzoil-kloridot (104 ml; 0,90 mmól), majd dimetil-amino-piridint (egy kristály) adtunk. Az elegyet 22 ’C-on 2 óráig kevertük, s újra benzoil-kloridot (11 pl; 0,09 mmól) adtunk hozzá. Az elegyet 22 ’C-on további percig kevertük, majd metanolt (1,5 ml) adtunk hozzá, s a keverést még 15 percig folytattuk. Az elegyet vákuum alatt bepároltuk, s a visszamaradt anyagot szilikagél kromatográfiával (kb.

130 g, 5-25 % metanol/kloroform) tisztítottuk.

A maradékot metanol/koloroform elegyben (12 ml, 2:8) oldottuk, Rexyn 102 (Na⁺) gyantával kezeltük, s a kapott elegyet mikroszálas papíron szűrtük, s vákuum alatt bepároltuk. A visszamaradt anyagot toluollal együt bepároltuk, majd szilikagél kromatográfiával (72 g, 10-25 % metanol/kloroform) tisztítottuk, s a címvegyületet (116 mg,

%) fehér, szilárd anyagként kaptuk.

[oc]v²²: +67,6° (c = 1,0, CHCls/MeOH 8:2) ···· ···· ·

- 144 - ........

LR (KBr) (cm^-1): 3700-3150 (O-H és N-H), 2930, 2860 (C-H), 1735 (C=O, észterek), 1640 (C=0, amid), 1270 (S=0).

!H NMR (DMSO-de), delta (ppm): 0,83 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x -CH3), 1,20-1,46 (56H, m -(CHz)10-, -(CH2)i2- és -(CH2)e-),

1,94-2,,18 (8H, m, 3 x =CH-CHz és -NHCOCH2-), 3,60 (1H, dd,

J=10,l és 7,3 Hz, H-l), 3,72 (1H, dd, J=10,3 és 6,9 Hz,

H-6'), 3,79 (1H, dd, J=10,3 és 6,4 Hz, H-6'), 3,86 (1H, dd,

J=10,0 és 5,7 Hz, H-l), 4,33-4,40 (2H, m, H-2 és H-5'), 4,63 (1H, dd, J=10,8 és 3,4 Hz, H-2'), 5,28-5,36 (4H, m, H-l', H-3' és C2S2r-CH=CH-) , 5,54 (1H, dd, J=77,3 és 4,7 Hz, H-3),

5,62 (1H, dd, J=15,0 és 7,3 Hz, H-4), 5,67 (1H, d, J=3,0 Hz, H-4'), 5,79 (1H, dt, J=15,0 és 6,7 Hz, H-5), 7,36-9,21 (16H, 4m, 3 X -CeHs és -NH-) .

14. példa (2S, 3R, 4E)-3-hidroxi-2-( c-is^-15-tetrakozenoil-amino)-1-[2,6 di-O- (nátr ium-oxi-szulf onil)-OC-D-galaktopiranozi 1-oxi ]-

4-oktadecén

NHCCKCH^aCHsCHCCHjJTCHa \^^(CH₂)₁₂CH₃

NHCOfCHJtaCHsCHICH^CHj

OBe

OH ( 2S, 3R, 4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( cis.z-15-tetrakozenoil-amino )-l [2,6-di-(nátrium-oxi-szulf onil )-a-D-galaktopiranozil-oxi ]-

4-oktadecén metanolban (13 ml) és diklór-metánban (13 ml) készített oldatához 22 ’C-on, argon alatt nátrium-metoxid frissen készített metanolos oldatát (0,2M, 1,07 ml; 0,21 mmól) adtuk. Az elegyet 47 órán át kevertük, majd Dowex-50W

145

% XL 100-200 pórusméretű gyantát adtunk hozzá, míg az elegy pH-ja el nem érte a kb. 7-es értéket. A gyantát leszűrtük, s kloroform/metanol eleggyel (7:3) mostuk. A szűrletet ezután Rexyn 102 (Na⁺) gyantával kezeltük, s kb.

percig kevertük. A gyantát leszűrtük, s újra kloroform/metanol eleggyel (7:3 - 1:9) mostuk, végül a szűrletet vákuum alatt bepároltuk. A visszamaradt anyagot szilikagél kromatográfiával (80 g, 10-35 % metanol/ kloroform) tisztítottuk, s a címvegyületet (0,157 g, 47 %) fehér, amorf szilárd anyagként kaptuk.

IR (KBr) ytnaoc (cm-¹): 3700-3100 (O-H és N-H), 2930, 2860 (C-

H), 1735 (C=0, észterek), 1640 (C=0, amid), 1250 és 1010 (S=0).

^XH NMR (DMSO-de), delta (ppm): 0,84 (6H, t, J=6,7 Hz, 2 x -CH3), 1,22-1,50 (56H, m -(CH2)10-, -(CH2)i2- és -(CH2)e-),

1,89-2,12 (8H, m, 3 x =CH-CH2 és -NHCOCH2-), 3,45 (1H, dd, J=9,8 és 5,2 Hz, H-l), 3,57 (1H, dd, J=9,8 és 3,8 Hz, H-l), 3,67-3,84 (6H, m, H-6', H-4', H-3', H-2 és H-3), 3,97 (1H, széles t, J=6,8 Hz, H-5'), 4,24 (1H, dd, J=10,3 és 3,6 Hz, H-2'), 4,56 (1H, d, J=4,0 Hz, -OH), 4,74 (1H, d, J=4,l Hz, -OH), 4,84-4,86 (1H, m átfedő H-l', -OH), 4,85 (1H, d, J=3,6 Hz, H-l'), 5,27-5,33 (2H, m, <?2S2t-CH=CH-), 5,34 (1H, dd, J=8,5 Hz, -NH-),

- 146 -

15. példa (2S, 3R, 4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-1-[2 ,6di-(7-(nátrium-oxi-szulfonil )-oc-D-galaktopiranozil-oxi]-

4-oktadecén

A) (2S, 3R, 4E) -3- (benzoi1-oxi)-2- (hexadekánoil-amino)-1- («-

D-galaktopiranozil-oxi)-4-oktadecén

Az 1/G példában leírt (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l(oú-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecént (0,729 g, 1,23 mmól) az 1/J példában leírt általános eljárás szerint reagáltattuk, s fehér, szilárd anyagként a címvegyület 0,772 g-ját (78 %) kaptuk.

Op. : 59-60 ’C (aceton); [oc]d²²: +50,5° (c = 1,0, MeOH).

IR (NaCl, film) ymax (cm^-1): 1720 (C=0, észter), 1650 (C=0, amid).

iH NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,85 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x -CH3), 1,2-1,6 (48H, m, -(CH2)11-, -(CH2)13-), 2,0 és 2,09 (2 χ 2H, 2m, =CH-CH₂ és -NHCOCH2-), 3,37-3,69 (8H, m, H-l, H-2', H-3', H-4', H-5' és H-6'), 4,17 (1H, d, J=7,3 Hz, -OH), 4,35 (1H, d, J=4,2 Hz, -OH), 4,36 (1H, m, átfedő

-OH-val, H-2), 4,50 (1H, t, J=5,5 Hz, -OH), 4,54 (1H, d,

J=5,l Hz, -OH), 4,61 (1H, d, J=2,8 Hz, H-l'), 5,47-5,55 (2H,

147

m, H-3 és H-4 átfedő), 5,77 (1H, dt, J=6,5 és 14,2 Hz, H-5),

7,50, 7,64 és 7,95 (2H, 1H és 2H, 3m, -CeHs), 7,80 (1H, d,

J=9,l Hz, -NH-).

Anal.: Ο+τΗθιΝΟθ-γθ számított: C 70,02; H 10,15; N 1,74;

- mért: C 70,03; H 10,13; N 1,96.

B) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-(3,4-

O-izopropilidén-űó-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecén

HO OH

HO

NHCOÍCHjJ^CHj

OBz

NHCOÍCHJ^CHa

(CH2)₁₂CH₃

OBz (2S, 3R, 4E) -3- (benzoil-oxi )-2-( hexadekánoil-amino )-1-( oo-Dgalaktopiranozil-oxi)-4-oktadecént (0,764 g; 0,95 mmól) a 12/A példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s tömör üvegként a címvegyület 0,793 g-ját (99 %) kaptuk.

[<x]_D22_: +38» (_C = 1,0, CHCls).

IR (NaCl, film) Vmax (cm^-1): 1722 (C=0 észter), 1647 (C=0, amid).

!H NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,84 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x -CH3), 1,19 (51H, m, -(CH2)11-, -(CH2)13- és -C(CH3)2-), 1,34 (3H, s, -C(CH3)2-), 1,99 és 2,07 (2 x 2H,

2m, =CH-CH2 és -NHCOCH2-), 3,42-3,55 (4H, m, H-l, H-2' és H-6'), 3,68 (1H, dd, J=5,7 és 10,3 Hz, H-l), 3,88 (1H, m,

148

H-5'), 4,01 (1H, dd, J=5,8 és 7,1' Hz, H-3'), 4,10 (1H, dd,

J=2,2 és 5,8 Hz, H-4'), 4,35 (1H, m, H-2), 4,6 (1H, d, J=3,45 Hz, H-l'), 4,67 (1H, t, J=5,4 Hz, -OH, DzO-ra cserélve), 4,80 (1H, d, J=6,5 Hz, -OH, D20-ra cserélve),

5,47 (1H, dd, J=5,8 és 7,7 Hz, H-3), 5,51 (1H, dd, J=7,7 és

14,6 Hz, H-4), 5,76 (1H, dt, J=6,7 és 14,6 Hz, H-5), 7,48,

7,63 és 7,94 (2H, 1H és 2H, 3m, -CeHs), 7,80 (1H, d, J=9 Hz, -NH-).

Anal.: CcoHasNOs-re számított: C 71,14; H 10,15; N 1,66;

. mért: C 71,08; H 10,14; N 1,86.

C) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[3,4-

O-izopropilidén-2,6-di-0-(nátrium-oxi-szulfonil )-oc-Dgalaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

OBz

O .OSO^a

NHCO(CH2)₁₄CH₃

NaSO₃O ? ³

OBz ( 2S, 3R, 4E)-3- (benzoil-oxi )-2- (hexadekánoil-amino)-1- (3,4-0izopropilidén-oc-D-galaktopiranozil-oxi )-4-oktadecént (0,757 g, 0,89 mmól) a 12/B példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, s amorf, szilárd anyagként a címvegyület 0,814 g-ját (87 %) kaptuk.

[a]p22_; +39» _(c - _1?0, MeOH).

amid).

IR (NaCl, film) ymax (cm^-1): 1725 (C=O észter), 1635 (C=0,

149 • ·♦ ¹H NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,85 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x -CH3), 1,1-1,5 (51H, m, -C(CH3)2-, -(CH2)n-, és

-(CH₂)i3-), 1,39 (3H, s, -C(CH₃)2-), 1,96-2,17 (4H, m, =CHCH2 és -NHCOCH2-), 3,40 (IH, dd, J=6,9 és 9,9 Hz, H-l), 3,78 (IH, dd, J=6,7 és 9,9 Hz, H-l), 3,87 (2H, m, H-6'), 3,99 (IH, dd, J=4,8 és 8,35 Hz, H-3'), 4,05 (IH, dd, J=3,l és 8,4 Hz, H-2'), 4,10 (IH, d, J=4,8 Hz, H-4), 4,11 (IH, m átfedő H-4'-vel, H-5'), 4,27 (IH, m, H-2), 5,08 (IH, d, J=3,l Hz,

H-l'), 5,52 (IH, dd, J=4,5 és 7,4 Hz, H-3), 5,56 (IH, dd, J=

7,4 és 14,4 Hz, H-4), 5,75 (IH, dt, .7=6,6 és 14,4 Hz, H-5),

7,51, 7,62 és 7,95 (2H, IH és 2H, 3m, -CeHo), 7,83 (IH, d,

J=8,2 Hz, -NH-).

Anal.: C5oHe3NOioS2Na23H20-ra számított: C 54,48; H 8,14;

N 1,27; mért: C 54,63; H 7,52; N 1,44.

D) (2S,3R,4E)-3-(benzo i1-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-1-[2,6di-0-(nátrium-oxi-szulfonil )-<t-D-galaktopiranozil-oxi]-

4-oktadecén . OSOjNa

NaSOjO

ΝΗ00ί0Η2)₁₄0Η3 -^^(CH₂)₁₂CH₃

OBz

HO OSOjNa °'^x<^^(CH₂)₁₂CH3

OBz (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[3,4-0izopropilidén-2,6-di-0-(nátrium-oxi-szulfonil )-oú-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén (0,810 g; 0,773 mmól) tetrahidrofurán (20 ml) és 80 %-os vizes ecetsav (20 ml) elegyében készített oldatát 55

C-on két órán át «··· ··»·

- 150 melegítettük. Az oldószert vákuum alatt elpárologtattuk, s a maradékot szilikagél kromatográgfiával (15-30 % metanol/kloroform) tisztítottuk, miáltal üveges, szilárd anyagként a címvegyület 0,708 g-ját (91 %) kaptuk.

[OGd²²: +41,5° (c = 1,0, MeOH).

IR (KBr) /max (cm^-1): 1725 (C=0 észter), 1640 (C=0, amid).

^XH NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,85 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x -CH3), 1,2-1,5 (48H, m, -<CH2)n-, -(CH2)i3-), 1,95-

2,2 (4H, m, =CH-CH2 és -NHCOCH2-), 3,41 (1H, dd, J=7,l és

10,1 Hz, H-l), 3,65-3,85 (6H, m, H-l, H-3', H-4', H-5' és

H-6'), 4,25 (1H, m átfedő H-2'-vei, H-2), 4,29 (1H, dd,

J=3,6 és 9,8 Hz, H-2'), 4,62 (1H, d, J=3,7 Hz, -OH, D₂0-ra cserélve), 4,83 (1H, d, J=3,4 Hz, -OH, Ü20-ra cserélve),

4,86 (1H, d, J=3,6 Hz, H-l'), 5,49 (1H, dd, J=4,7 és 7,3 Hz, H-3), 5,56 (1H, dd, J=7,3 és 15,0 Hz, H-4), 5,73 (1H, dt,

J=6,6 és 15,0 Hz, H-5), 7,50, 7,62 és 7,95 (2H, lHés 2H, 3m, -CeHe), 7,83 (1H, d, J=8,4 Hz, -NH-).

151

16. példa (2S,3R,4E)-3- (benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-lC3,4-di-Obenzoil-2,6-di-(?-(nátrium-oxi-szulfonil)oc-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

HO

^HO NHCCXCHjJhCHj

NaSOaO =

OBz

OBz (2S,3R,4E)-3-(benzo i 1-oxi )-2-( hexadekáno il-amino) -1- Γ 2,6-di0—( nátr ium-oxi-szulfonil )-ot-D-galaktopiranozil-oxi]-4oktadecént (0,345 g; 0,342 mmól) a 13/A példában leírt általános eljárás szerint reagáltattunk, és kromatografálás és liofilizálás után amorf szilárd anyagként a címvegyület 0,285 g-ját (68 %) kaptuk.

[oc]_D22_; +68’ (c = 1,0, MeOH).

Magasnyomású folyadékkromatográfia (HPLC) Zorbax Rx-Ce (3,9 mm x 30 cm) oszlopon; eluens: acetonitril/0,01M vizes ammónium-acetát (75:25); átfolyási sebesség: 1 ml/perc; UV detektor 239 nm-nél; retencióidö: 3,8 perc: tisztaság: 94 %. IR (KBr) y-nax (cm^-1): 1730 (C=0 észter), 1660 (C=0, amid).

!H NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,85 (6H, t, J=6,7 Hz, 2 x -CH3), 1,0-1,4 (48H, m, -(CH2)ii- és -(CH2)i3-),

1,99- 2,22 (2 x 2H, 2m, =CH-CH2 és -NHCOCH2-), 3,71 (1H, széles t, H-l), 3,80 (1H, dd, J=5,8 és 10,2 Hz, H-l), 4,0 (2H, széles d, H-6'), 4,37 (1H, széles, H-5'), 4,65 (1H, dd, J=3,3 és 10,8 Hz, H-2), 4,9 (1H, széles, H-2), 5,20 (1H, d, J=3,3 Hz, H-l'), 5,26 (1H, széles d, H-3'), 5,48 (1H, dd,

152

J=8,4 és 15,3 Hz, H-4), 5,66 (1H, széles s, H-4'), 5,80 (1H, dt, J=6,6 és 15,3 Hz, H-5), 5,92 (1H, t, H-3), 7,35-8,2 (16H, m, 3 x -CeHs és -NH-).

17. példa (2S,3R,4E) -2- (hexadekáno il-amino) -3-hidroxi-l- [ 2,6-di- 0(nátrium-oxi-szulfonil )-0ú-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

NaSOsO

O.

NHCtXCHaJuCHa (CHjh 2CH3

OBz

(2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[2,6-di(?-(nátrium-oxi-szulfonil )-a.-D-galaktopiranozil-oxi]-4oktadecént (0,200 g; 0,198 mmól) a 14/A példában leírt általános eljárás szerint reagáltattünk, s amorf, szilárd anyagként a címvegyület 0,141 g-ját (79 %) kaptuk [<zJd²²: +40° (c = 0,53, MeOH).

Magasnyomású folyadékkromatográfia (HPLC) Zorbax Rx-Cs (4,6 mm x 25 cm) oszlopon; eluens: acetonitril/0,01M vizes ammónium-acetát (60:40); átfolyási sebesség: 1 ml,/perc; UV detektor 210 nm-nél; retencióidő: 4,5 perc; tisztaság: 99 %.

IR (KBr) jfeajc (cm^-1): 1630 (C=0, amid).

!H NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,84 (6H, t, J=6,8

Hz, 2 x -CHs), 1,1-1,5 (48H, m, -(CH2)n- és -(CH2)i3-), • · · «

- 153 -

1,42 és 1,92 (2 χ 2H, 2m, =CH-CÜ2 és -NHCOCHz-), 3,46 (1H, dd, J=5,3 és 10,0 Hz, H-l), 3,58 (1H, dd, J=3,9 és 10,0 Hz, H-l), 3,65-3,85 (6H, m, H-2, H-3', H-4', H-5' és H-6'), 3,97 (1H, m, H-3), 4,25 (1H, dd, J=3,7 és 10,3 Hz, H-2'), 4,57 (1H, d, J=4,0 Hz, -OH, D2Ű-ra cserélve), 4,74 (1H, d, J=4,l

Hz, -OH, D20-ra cserélve), 4,85 (1H, d, J=l,6 Hz, -OH,

D20-ra cserélve), 4,86 (1H, d, J=3,7 Hz, H-l'), 5,34 (1H, dd, J=6,8 és 15,4 Hz, H-4), 5,54 (1H, dt, J=6,7 és 15,4 Hz,

H-5), 7,48 (1H, d, J=8,6 Hz, -NH-).

18. példa (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l[2,3-di-0-benzoil-4,6-di-O-(nátrium-oxi-szulfonil)- -Dmannopiranozil-oxi]-4-oktadecén

A) (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-(2,3,4,6-tetra-0- acetil-űt-D-mannopiranozil-oxi )-4-oktadecén

(2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-4-oktadecén-l-ol (1,0 g;

2,43 mmól) és 2,3,4,6-tetra-Oacetil-oí-D-mannopiranozilbromid (0,86 g; 2 mmól) diklór-metánban készített elegyét -25 ’C-ra hütöttük, és ezüst-trifláttál (0,625 g; 2,43 mmól) kezeltük. Egy órás keverés után a reakciót kollidin (0,606 g; 5 mmól) hozzáadásával állítottuk le. Az oldhatatlan sót Celite membránon kiszűrtük, a szűrletet hideg, híg sósavval,

- 154 -

ma.jd sóoldattal mostuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után a maradékot szilikagélen kromatografáltuk (5010 % etil-acetát/hexán), s a címvegyület 0,837 g-ját (55 %) kaptuk.

IR (CH2CI2) Jfeax (cm^-1): 2105 (Na), 1752 (-OAc), 1723 (-OBz).

!H NMR 400 MHz (CDCla), delta (ppm): 0,89 (3H, t, J=6,83 Hz, -CH3), 1,25 (20H, széles s, -(CH2)io-), 1,39 (2H, m,

-CH2-), 2,01, 2,06, 2,07, 2,17 (4 x 3H, 4s, 4-OAc), 2,09 (2H, m, CHs allil), 3,55 (1H, dd, J=10,67 és 8,28 Hz, H-l),

3,84 (1H, dd, J=10,73 és 3,85 Hz, H-l), 3,99-4,04 (2H, m,

H-2, H-5'), 4,11 (1H, dd, J=12,25 és 2,33 Hz, H-6'), 4,29 (1H, dd, J=12,27 és 5,34 Hz, H-6'), 4,89 (1H, d, J=l,55 Hz, H-l'), 5,27-5,32 (2H, m-2', H-4'), 5,37 (1H, dd, J=10,02 és

3,25 Hz, H-3'), 5,56-5,62 (2H, m, H-3, H-4), 5,91-6,00 (1H, m, H-5), 7,45-8,07 (5H, 3m, -CeHe).

B) (2S, 3R, 4E) -2-azido-3-(benzo il-oxi)-l- (OC-D-mannopiranozil- oxi)-4-oktadecén

CBz

(2S, 3R, 4E)-2-azido-3-(benzo il-oxi )-1-(2,3,4,6-t etra-(?-ace ti Ιοί-D-mannopiranozi 1-oxi )-4-oktadecén (0,829 g; 1,09 mmól) etanolban (15 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten

155 l, 5-diaza-biciklo[4.3.0]-non-5-ént (0,135 g; 1,09 mmól) adtunk. 30 perc elteltével némi debenzoileződést tapasztaltunk, s a reakcióelegyet jégen lehűtöttük. További 180 perc elteltével az elegyhez ecetsavat (0,066 g; 1,1 mmól) adtunk, s az oldószert elpárologtattuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával (5-10 % metanol/kloroform) tisztítottuk, s a címvegyületet (0,51 g; 79 %) átlátszó, sűrű folyadékként kaptuk.

IR (CH2CI2) jfeax (cm^-1): 3600, 3400 (-0H), 2108 (-Na), 1721 (-OBz).

!H NMR 400 MHz (CDCla), delta (ppm): 0,83 (3H, t, J=7,0 Hz, -CH3), 1,10-1,40 (22H, széles s, -(CH2)n-), 2,02 (2H, m, CH2 allil), 3,7-3,28 (7H, m, H-l, H-2', H-3', H-4', H-5', 2 x H-6'), 3,80 (1H, dd, J=10,61 és 4,50 Hz, H-l), 4,10 (1H, m, H-2), 4,64 (1H, d, J=l,38 Hz, H-l'), 5,48-5,90 (3H, 2m, H-3, H-4, H-5), 7,48-8,0 (5H, 3m, Ar).

C) (2S,3R,4E)-2-az ido-3-( benzoil-oxi )-1-( 4,6-O-benzil'idén-^t-

Γ-mannopiranozil-oxi)-4-oktadecén

OBz

OBz (2S, 3R, 4E) -2-azido-3- (benzoil-oxi )-l-(od-D-mannopiranozi 1oxi)-4-oktadecén (0,750 g; 1,27 mmól) és benzaldehiddimetil-acetál (0,193 g; 1,27 mmól) diklór-metánban (10 ml) • »

156 és acetonitrilben (25 ml) készített oldatát 5 °C-ra hűtöttük, s cseppenként trimetil-szilil-kloridot (0,138 g;

1,27 mmól) adtunk hozzá. 30 perc elteltével újra benzaldehid-dimetil-acetált (0,097 g; 0,64 mmól) adtunk hozzá. További 30 perces keverés után az oldatot etilacetáttal hígítottuk, és hideg nátrium-bikarbonát oldattal és .sóoldattal mostuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után a szerves fázist bepároltuk, a nyers terméket szilikagélen kromatográfáltuk (diklór-metánban 10 % acetonitrillel), s á címvegyületet (507 mg, 59 %) színtelen gumiként kaptuk.

IR (CH2CI2) yfeax (cm-i): 3595 (-0H), 2150 (-Ns), 1721 (C=0, amid).

3-H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,84 (3H, t, J=6,81 Hz,

-CHs), 1,10-1,40 (22H, széles s, -(CH₂)xi-), 2,04 (2H, m,

D) (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi )-1-(2,3-di-(?-benzoil-

4,6-C^l-benzilidén-cc-D-mannopiranozil-oxi)-4-oktadecén

- 157 (2S, 3R, 4E)-2-asido-3-(benzoil-oxi )-1-(4,6-Ο-benzilidén-oú-Dmannopiranozil-oxi)-4-oktadecén (500 mg; 0,74 mmól) piridinben (5 ml) készített oldatát jégen hűtöttük, benzoil-kloriddal (620 mg; 4,41 mmól) és 4-dimetil-aminopiridinnel (10 mg) kezeltük. Az elegyet 5 °C-on 1,5 óráig, 20 °C-on 20 óráig kevertük, majd metanolt adtunk hozzá, s a keverést további egy órán át folytattuk. Az oldatot etil-acetáttal hígítottuk, majd hideg nátrium-bikarbonát oldattal és sóoldattal mostuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után a szerves fázist bepároltuk, a nyers terméket szilikagélen végzett kromatográfiával (diklór-metánban 10 % acetonitrillel) tisztítottuk, miáltal a címvegyület 631 mg-ját (97 %) kaptuk.

IR (CH2CI2) Jfaax (cm^-1): 2110 (-N3), 1730 (-OBz).

2-H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,69 (3H, t, J=6,86 Hz, -CH3), 1,24-1,55 (22H, széles s és m, -(CH2)n-), 2,10 (2H, m, CH2 allil), 3,59 (1H, dd, J=10,55 és 8,31 Hz, H-l), 3,95 (2H, dd, J=10,55 és 4,08 Hz, H-l', t, J=10,27 Hz, H-6'), 4,06-4,16 (2H, m, H-2, H-5'), 4,30-4,40 (2H, dd, J=10,10 és 4,80 Hz, H-6', t, J=9,97 Hz, H-4'), 5,09 (1H, d, J=l,83 Hz, H-l'), 5,55-5,66 (2H, m, H-3, H-4), 5,67 (1H, s, -OCHO-),

5,76 (1H, dd, J=3,53 és 1,51 Hz, H-2'), 5,83 (1H, dd, J=10,27 és 3,56 Hz, H-3'), 6,0 (1H, m, H-5), 7,30-8,10 (20H,

5m, Ar).

- 158 Ε) (2S,3R,4Ε)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoi1-amino)-1-(2,3di-O-benzo i 1-4,6-O-benz i 1 idén-oú-D-mannopir anoz i 1-oxi)-4oktadecén

OBz oez (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-1-(2,3-di-O-benzoil-4,6O-benzil idén-<5c-D-mannopiranozil-oxi )-4-oktadecén (382 mg;

0,43 mmól) piridinben (10 ml) és vízben (2 ml) készített oldatába 10 percig hidrogén-szulfidot buborékoItattunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük, majd 5 percig, ismét hidrogén-szulfiddal kezeltük. 8 órás állás után az oldatba további hidrogén-szulfidot buborékoltattunk (5 percig). A kiindulási anyag további 20 órás időtartam alatt eltűnt. Az oldószert elpárologtattuk, s a visszamaradt anyagot toluollal háromszor azeotropizáltuk. A nyers amint tetrahidrofurán (12 ml) és 50 %-os vizes nátrium-acetát (2 ml) elegyében oldottuk, majd cseppenként palmitoil-kforidot (118 mg; 0,43 mmól) adtunk hozzá. 30 perc elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítottuk, s hideg nátriumbikarbonát oldattal és sóoldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A nyers terméket szilikagél kromatográfiával (diklór-metanban 1 % acetonitril) tisztítottuk, s a címvegyület 240 mg-ját (51 %) kaptuk.

IR (CH2CI2) vhaz (cm^-1): 1730 (-OBz), 1677 (amid), 1603 (>=<).

159

2-H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,89 (6H, 2 átfedő t, 2 x -CH3), 1,23-1,39 (46H, m és széles s, -(CH2)n- és —(CH2)12—), 1,67 (2H, m, -(CHs)-), 2,09 (2H, m, CHs allil),

2,27 (2H, m, -COCHz-), 3,75 (1H, dd, J=3,86 és 10,47 Hz,

H-l), 3,92 (1H, t, J=10,27 Hz, H-6'), 3,96 (1H, dd, J=4,32 és 10,62 Hz, H-l), 4,05 (1H, m, H-5'), 4,30 (1H, t, J=9,61 Hz, H-4), 4,32 (1H, dd, J=4,06 és 10,33 Hz, H-6), 4,57 (1H, m, H-2), 4,96 (1H, m, H-2), 4,96 (1H, d, J=0,94 Hz, H-l'),

5,58-5,71 (3H, m, H-3, H-4, -OCHO-), 5,73 (1H, dd, J=l,41 és 3,53 Hz, H-2'), 5,79 (1H, dd, J=3,57 és 10,23 Hz, H-3'),

5,97 (2H, m, H-5, =NH), 7,31-8,08 (20H, 6m, Ar).

F) (2S, 3R, 4E)-3- (benzoil-oxi )-2-( hexadekánoil-amino)-l- (2,3di-O-benzoil-oC-D-mannopiranozil-oxi )-4-oktadecén

Ph-'Vo-A ____\ (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-(2,3-diObenzoil-4,6-O-benzilidén-oc-D-mannopiranozil-oxi )-4oktadecén (240 mg; 0,218 mmól) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához 90 %-os vizes trifluor-ecetsavat (0,15 ml) adtunk. Mivel a reakció szobahőmérsékleten 24 óra elteltével nem játszódott le teljesen, az elegyhez további reagenst (50 %-os TFA/víz, 0,3 ml) adtunk, s a keverést 16 órán át folytattuk. A reakcióelegyet ezután telített nátrium-bikarbonát oldatba öntöttük, s etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat sóoldattal mostuk, szárítottuk

160 és bepároltuk. A nyers dióit szilikagél kromatográfiával (0-15 % acetonitril/diklór-metán) tisztítottuk, miáltal a címvegyület 176 mg-ját (Θ0 %) kaptuk.

i-H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,89 (6H, t, J=6,72 Hz, 2 x ' -CHs), 1,25-1,40 (46H, széles s, -(CH2)i2- és -(CH2)11-), 1,66 (2H, m, -(CHz)-), 2,08 (2H, m, CH₂ allil),

2,25 (3H, m, N-COCHz, -OH), 2,85 (1H, d, J=4,97 Hz, -OH),

3,79 (1H, dd, J=5,12 és 10,73 Hz, H-l), 3,87 (1H, m, H-5'),

3,93-4,01 (3H, m, 2 x H-6', H-l), 4,30 (1H, dt, J=4,92 és

9,68 z, H-4'), 4,60 (1H, m, H-2), 4,90 (1H, d, J=l,60 Hz,

H-l'), 5,51 (1H, dd, J=3,38 és 9,80 Hz, H-3'), 5,58 (1H, dd, J=l,72 és 3,28 Hz, H-2'), 5,55-5,67 (2H, m, H-3, H-4),

5,90-5,97 (2H, m, H-5, -NH-), 7,75-8,06 (15H, 6m, Ar).

G) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[2,3di-O-benzoil-4,6-di -O-(nátrium-oxi-szulfonil )-<z-D-mannopiranozil-oxi]-4-oktadecén

OH ' OBz

OSO/ia

HO BzO

NHCOtCHj^chj

CBz (2S,3R,4E)-3- (benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-1-(2,3-diÖ-benzoil-<£-D-mannopiranozil-oxi)-4-oktadecén (217 mg; 0,214 mmól) és kén-trioxid/piridin komplex (136 mg; 0,851 mmól) piridinben (15 ml) készített oldatát 60 °C-on 16 órán át kevertük. A reakcióelegyet jeges vízfürdőben lehűtöttük, majd nátrium-bikarbonátot (197 mg; 2,4 mmól) és vizet (4 ml)

161 adtunk hozzá. Az egész elegyet szárazra pároltuk, s a maradékot toluollal kétszer azeotropizáltuk. A visszamaradt szilárd anyagot kloroform/metanol elegyben (4:1) trituráltuk és szűrtük. A szűrletet bepároltuk, s a nyers terméket szilikagél kromatográfiával (kloroformban 5%, 10%, 15 % metanol) tisztítottuk, miáltal 235 mg terméket kaptunk. Ezt az üvegszerű terméket 20 %-os metanol/kloroform elegyben oldottuk, s az elegyet Amberlite IKF-64 gyanta (Na alak, 850 mg) jelenlétében egy órán át kevertük. Az elegyet szűrtük, s a gyantát metanol/diklór-metán eleggyel (1:1) mostuk. A szűrletet szárazra pároltuk, a diszulfátot dioxánban újra feloldottuk, fagyasztottuk és liofilizáltuk, miáltal fehér, szilárd anyagként a címvegyület 240 mg-ját (92 %) kaptuk.

IR (Nujol) Vmejc (cm^-1): 1725 (-OBz), 1650 (N-CO), 1602 (>=<).

^XH NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,85 (6H, 2 átfedő t, 2 x -CH3), 1,10-1,33 (46H, m és széles s, -(CH₂)x₂- és -(CH₂)ii-), 1,46 (2H, m, -CH₂-), 2,02-2,13 (4H, m, -COCH₂-, CHs allil), 3,61 (1H, dd, J=6,96 és 10,52 Hz, H-l), 3,82 (1H, dd, J=9,18 és 10,97 Hz, H-5'), 3,91 (1H, dd, J=5,23 és

10,57 Hz, H-l), 3,95 (1H, dt, J=l,32 és 9,61 Hz, H-6'),

4,35-4,46 (3H, m, H-4', H-6', H-2), 4,95 (1H, d, J=0,98 Hz, H-l'), 5,41-5,46 (2H, m, H-2', H-3'), 5,51 (1H, m, H-3),

5,61 (1H, m, H-4), 5,79 (1H, m, H-5), 7,35-8,03 (16H, m sorozatok, N-H, 3 x Ar).

- 162 -

19. példa (2S,3R,4E)-1- [ 2- (7-benzo il-3,4,6-t r i -0- (nátrium-oxiszulfonil )-af-D-galaktopiranozil-oxi]-3-(benzoil-oxi )-2(hexadekánoil-amino)-4-oktadecén

A) (2S„ 3R, 4E)-3-(benzoil-oxi)-l-[ 6-(7-( fc-butil-dimetil- sz i 1 i 1)-3,4-(7-izopr opi 1 idén-öC-D-galaktopiranoz i 1-oxi ]-

2-(hexadekáno i1-amino)-4-oktadecén

OBz OBz (2S,3R, 4E)-3-(benzoil-oxi )-2-(hexadekánoil-amino )-1-(3,4-0izopropilidén-öú-D-galaktopiranozil-oxi)-4-oktadecén (1,51 g;

1,79 mmól) vízmentes piridinben (25 ml) készített oldatát 0 °C-on terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal (0,32 g; 2,12 mmól) kezeltük, s a kapott elegyet 22 ^eC-on 18 órán át kevertük, majd további terc-butil-dimetil-szilil-kloridot (0,12 g; 0,80 mmól) adtunk hozzá, s az oldatot még 6 órán át kevertük. A reakcióelegyet vákuum alatt bekoncentráltuk, s az oldószer elpárologtatása után visszamaradt anyagot szilikagélen kromatográfáltuk (toluol/etil-acetát [8:2] eluens), miáltal fehér üvegként a címvegyület 1,34 g-ját (78 %) kaptuk.

[oc]d²²: +45° (c - 1,0, CHCls).

IR (NaCl, film) ^nax (cm^-1): 1738 (C=0, észter), 1645 (C=0, amid).

163 • · · ·

^χΗ NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,07 és 0,08 (2 χ 3H, 2s, S1CH3), 0,9 (15H, m, Si-t-Bu és 2 x CH3), 1,3 és 1,6 (48H, m, -(CH2)11- és -(CH2)i3-), 1,34 és 1,48 (2 χ 3H, 2s, C(CH₃)2), 2,04 (2H, m, COCH2), 2,18 (2H, m, =CHCH₂), 2,69 (1H, d, J=6,4 Hz, -OH, D2O-ra cserélt), 3,68 (1H, dd, J=4,7 és 10,8 Hz, H-l), 3,75 (1H, dd, J=6,4 és 10,0 Hz, H-6'),

3,75 (1H, m, átfedő H-6'-vel, H-2'), 3,84 (1H, dd, J=6,7 és

10,0 Hz, H-6'), 3,88 (1H, dd, J=3,4 és 10,8 Hz, H-l), 4,10 (1H, m, H-5'), 4,25 (2H, m, H-3' és H-4'), 4,51 (1H, m,

H-2), 4,73 (1H, d, J=3,64 Hz, H-l'), 5,54 (dd, J=7,5 Hz, H-4), 5,66 (1H, széles t, J=7,3 Hz, H-3), 5,88 (1H, dt, J=6,75 és 15,3 Hz, H-5), 5,96 (1H, d, J=9,3 Hz, NH), 7,45,

7,58 és 8,03 (2H, 1H és 2H, 3m, -CeHs).

Anal.: CssHoeNOsSi-re számított: C 70,17; H 10,41; N 1,46;

mért: C 70,25; H 10,53; N 1,53.

B) (2S,3R,4E)-l-[2-O-benzoi1-6-0-(t-butil-dimetil-szilil)-

3,4-0-izopropilidén-űc-D-galaktopiranozil-oxi]-3-(benzoil- oxi )-2-( hexadekáno il-amino )-4-oktadecén

(2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-l-[6-0-( t-butil-dimetil-szilil)-

3,4-0-izopropilidén-a-D-galaktopiranozil-oxi]-2-(hexadekánoil- amino)-4-oktadecén (1,29 g; 1,34 mmól) piridinben (25 ml) készített oldatát 22 °C-on benzoil-kloriddal (0,31 ml; 2,67 ···· ···· <« · · · · · * · · · · · · • · ·« ····· ··· ·· * »· * - 164 mmól) és 4-dimetil-amino-piridinnel (0,020 g) kezeltük. Egy óra elteltével metanolt (5ml) adtunk hozzá, s az oldatot vákuum alatt bepároltuk. A maradékot etil-acetáttal (200 ml) hígítottuk, telített nátrium-bikarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuum alatt elpárologtatva olajat kaptunk, melyet szilikagélen (23 x 13 cm) kromatografáltunk. 0-6 % etilacetát/toluol gradienssel végzett eluálással fehér, szilárd anyagként a címvegyület 1,35 g-ját (94 %>} kaptuk.

[odü²²: +50° (c = 1,0, CHCls).

IR (KBr) VmeLX (cm^-1): 1725 (C=0, észter), 1648 (C=0, amid).

^XH NMR 400 MHz (CDCI3), delta (ppm): 0,1 és 0,105 (2 x 3H,

2s,	SÍCH3), 0,9 (15H, m, Si-t-Bu és 2 x CH3),	1,1-1,6 (48H,
m,	-(CH2)ii- és	-(CH2)13-), 1,36	és 1,55	(2 x 3H, 2s,
C(CH3)2), 1,95-2,	08 (4H, m, COCH2 és	=CH-QÍ2),	3,62 (1H, dd,
J=5,	2 és 10,6 Hz, H-l), 3,8-3,9 (2H	, m, H-l	és H-6'), 3,92
(1H,	dd, J=6,8	és 9,95 Hz, H-6'), 4	,12 (1H,	m, H-5'), 4,34
(1H,	dd, J=2,3	és 5,5 Hz, H-4'),	4,46 (1H,	m, H-2), 4,50
(1H,	dd, J=7,7	és 5,5 Hz, H-3'),	5,04 (1H	, d, J=3,6 Hz,

H-l'), 5,19 (1H, dd, J=7,7 és 3,6 Hz, H-2'), 5,48 (1H, dd,

J=15,l és 7,3 Hz, H-4), 5,55 (1H, széles t, H-3), 5,63 (1H, d, J=9,2 Hz, NH), 5,78 (1H, dt, J=15,l és 6,7 Hz, H-5),

7,42, 7,54, 7,96 és 8,06 (4H, 2H, 2H és 2H, 4m, 2 x -CeHe).

Anal.: Ce3Hio3N0ioSi-ra számított: C 71,21; H 9,77; N 1,32;

mért: C 71,40; H 9,77; N 1,42.

165

C) (2S,3R, 4E )-1-(2-O-benzoil-űc-D-galaktopiranozil-oxi )-3- (benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-4-oktadecén

HO

OH

NHCO(CH2)₁₄CH₃ HO.

OBz

OBz (2S,3R,4E)-l-[2-0-benzoil-6-0-(t-butil-dimetil-szilil)-3,40—izopropilidén-OC-D-galaktopiranozil-oxi]-3-(benzoi 1-oxi )-2(hexadekánoil-amino)-4-oktadecén (1,31 g; 1,23 mmól) diklór-metánban (50 ml) készített oldatát 22 ’C-on 5 ml 90 %-os vizes trifluor-ecetsawal kezeltük. 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet diklór-metánnal (200 ml) hígítottuk, telített nátrium-bikarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószer vákuum alatt végzett elpárologtatása után visszamaradt anyagot szilikagélen (2,5 cm x 13 cm) kromatografáltuk. 0-10 % metanol/kloroform gradienssel végzett eluálással amorf, szilárd anyagként a címvegyület 0,852 g-ját (76 %) kaptuk.

[<X]d²²: +50,5° (c = 1,0, CHCls).

IR (KBr) yhvsLX (cm^-1): 1722 (0=0, észter), 1642 (C-0, amid).

!H NMR 400 MHz (DMSO-ds), delta (ppm): 0,844 és 0,846 (2 x 3H, 2t, J=6,6 és 6,3 Hz, 2 x CHa), 1,1-1.4 (48H, m,

- ( CH2 )13.- és - (CH2 )13-), Ι,θ-2,0 (4H, m, COCH2 és =CH-£Ha ) ,

3,41 (1H, dd, J=10,3 és 7,1 Hz, H-l), 3,52 (2H, m, D₂0-ra való csere hatására ABX rendszer AB részévé válik, Jax=5,75

Hz. Jbx=6,6 Hz és Jab=10.9 Hz. 4/=23,9 Hz, CH2, OH-6'), 3.71 (1H, dd, J=10.3 és 4,5 Hz, H-l), 3,74 (1H, széles t, H-5'),

3,84 (1H, m, DsO-ra való csere hatására d-re változik. J=3.2 Hz, H-4'), 4,0 (1H, m, DzO-ra való csere hatására dd-re változik, J=10,3 és 3,2 Hz, H-3'), 4,30 (1H, m, H-2), 4,60 (1H, -t, J=5,5 Hz, OH, D20-ra cserélve), 4,76 (1H, d, J=4,38

Hz, OH, Ü20-ra cserélve), 4,95 (1H, d. J=3,6 Hz, H-l'), 4.97 (1H, d, J=6,6 Hz, OH, D20-ra cserélve), 5,08 (1H, dd, <J=10,3 és 3,6 Hz, H-2'), 5,42 (1H, dd, J=7,5 és 5,8 Hz, H-3), 5,50 (1H, dd, J=15,l és 7,5 Hz, H-4), 5,72 (1H, st, J=15,l és 6,68 Hz, H-5), 7,81 (1H, d, J=8,9 Hz, NH), 7,46, 7,61, 7,87 és 7,97 (4H, 2H, 2H és 2H,. 4m, 2 x -CeHs).

Anal.: C54Hs5NOio-re számított: C 71,41; H 9,43; N 1,54;

mért: C 71,36; H 9,39; N 1,60.

D) (2S,3R, 4E)-l-f2-(?-benzoil-3,4,6-tri-(?-(nátrium-oxiszulfonil)-0ó-D-galaktopiranozil-oxi]-3-(benzoil-oxi)-

2-(hexadekánoil-amino)-4-oktadecén

HO OH HO^^X BzO Ck	NaOaSO OSO3Na NHCO(CH2)i4CH3 NaO;£o\^^^\ ΝΗΟΟίΟΗ^χΟ^
	OBz OBz

(2S,3R,4E)-1-(2-O-benzoil-a-D-galaktopiranozil-oxi)-3(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-4-oktadecén (0.80 g;

0,88 mmól) vízmentes piridinben (40 ml) készített oldatához kén-trioxid/piridin komplexet (1,68 g; 10,6 mmól) adtunk, s a kapott elegyet 60 ’C-on 24 órán át kevertük. A lehűtött

167

reakcióelegyet vízzel (5 ml), majd 10 perc múlva 2 g szilárd nátrium-bikarbonáttal kezeltük. A gázfejlődés megszűnése után az oldatot szárazra pároltuk, a maradékot kloroform/metanol eleggyel (7:3) trituráltuk, és leszűrtük. A szűrletet bekoncentráltuk, és szilikagélen (2,5 x 13 cm) kromatografáltuk. Metanol/víz/kloroform gradienssel (20:0:80 - 40:10:50) végzett eluálással üveges, szilárd anyagként a címvegyület 1,06 g-ját (99 %) kaptuk.

[«]d22; +68,6° (c = 1,0, CHCls/MeOH, 7:3).

Magasnyomású folyadékkromatográfia (HPLC) Zorbax RCX-8 (4,6 mm x 250 mm) oszlopon; eluens: acetonitrilben 25 % 0,01M vizes ammónium-acetát oldat; átfolyási sebesség: 0,5 ml/perc; UV detektor 239 nm; retencióidő: 6,3 perc; tisztaság: 95,5 %.

IR (KBr) pmaLjc (cm^-1): 1725 (C=0, észter), 1650 (C=0, amid).

^XH NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,84(6H, t, J=6,7 Hz, 2 x CH3), 1,0-1,4 (48H, m, -(CH2)ii- és -(CH2)i3-), 1,6-1,9 (2Η, m, =CH-CHs), 1,97 (2Η, m, COCHs), 3,49 (1H, dd, J=10,6 és 8,1 Hz, H-l), 3,81 (1H, dd, J=10,6 és 4,1 Hz, H-l), 3,85 (1H, dd, J=12,l és 8,6 Hz, H-6'), 4,09 (1H, dd, J=12,l és

2,3 Hz, H-6'), 4,18 (1H, m, H-5'), 4,2 (1H, m, H-2), 4,71 (1H, dd, J=10,6 és 3,07 Hz, H-3'), 4,81 (1H, d, J=3,07 Hz, H-4'), 5,03 (1H, dd, J=10,6 és 3,7 Hz, H-2'), 5,09 (1H, d, J=3,7 Hz, H-l'), 5,37 (1H, dd, J=7,4 és J=5,l Hz, H-3), 5,50

- ¹⁶⁸ - Γ ·.

(1Η, dd, J=15,3 és 7,4 Hz, H-4), 5,66 (1H, dt, J=15,3 és 6,7

Hz, H-5), 7,79 (1H, d, J=8,5 Hz, NH) , 7,41, 7,48, 7,59, 7,87 és 8,02 (4 x 2H, 4 x 2m, 2 x -CeHs).

Anal.: C54Hs₂N0i9S3Na3·4H₂0-ra számított: C 50,42; H 7,05;

N 1,09; mért: C 50,35; H 6,69; N 1,17.

20. példa (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoil-amino)-3-hidroxi-l-[3,4,6-tri- O{nátrium-oxi-szulfonil)-Qú-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

NHCOfCHJ^CH·, 'k (CH,) '3

OBz

(2S,3R,4E)-l-[2-Obenzoil-3,4,6-tri-0-(nátrium-oxi-szulfonil)oC-D-galaktopiranoz il-oxi ] -3- (benzo il-oxi) -2- (hexadekánoilamino )-4-oktadecén (0,411 g; 0,339 mmól) metanol (25 ml) és diklór-metán (25 ml) elegyében készített oldatát 22 °C-on, argon alatt 5 ml 0,2 M metanolos nátrium-metoxid oldattal kezeltük. 18 óra elteltével az elegyhez vizet (5 ml) adtunk,

Dowex 50W leszűrtük.

% XL 100 (H*) gyantával semlegesítettük, és

A szűrletet Amberlite IRC-50 (Na*) gyantával kezeltük, leszűrtük, és szilikagélen kromatografáltuk.

Metanol/víz/kloroform gradienssel (20:0:80 - 40:10:50) végzett eluálással és metanolos triturálás után fehér, szilárd anyagként a címvegyület 0,257 g-ját (75 %) kaptuk.

[oí]d²²: +21° (c = 1,0, H₂0).

169 « ·« ····»··«· • · · · · · ♦ • · · 9 · · • * ♦ ♦ · * · · ··· ·· · »«

IR (KBr) (cm^-1): 1640 (C=0, amid).

iH NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,85 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x CH3), 1,2-1,5 (48H, m, -(0Η₂)ιι- és -(CH2)x3~),

1,93 (2H, m, =CH-CH₂), 2,06 (2H, m, COCH2), 3,56 (1H, m,

H-l), 3,63 (1H, m, D2Ü-ra cserélve dd, J=10,l és 3,6 Hz, H-2'), 3,65-3,75 (2H, m, H-2 és H-5'), 3,79 (1H, dd, J=ll,0 és 7,6 Hz, H-l), 3,95 (1H, m, Ü20-ra cserélve széles t,

H-3), 4,0-4,1 (2H, m, ΏΗ2Ο-6'), 4,33 (1H, dd, J=10,l és 3,1

Hz, H-3'), 4,47 (1H, d, J=7,8 Hz, OH, D₂0-ra cserélve), 4,7 (1H, d, J=3,l Hz, H-4'), 4,77 (1H, d, J=3,7 Hz, H-l'), 4,86 (1H, d, J=5,9 Hz, OH, D20-ra cserélve), 5,36 (1H, dd, J=15,3 és 6,9 Hz, H-4), 5,53 (1H, dd, J=15,3 és 6,6 Hz, H-5), 7,61 (1H, d, J=8,7 Hz, NH).

Anal.: C4oH74N0i7^,S3Na3-6H20-ra számított: C 43,12; H 7,78;

N 1,26; mért: C 43,35; H 7,02; N 1,33.

170

21. példa (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2- (hexadekánoi1-amino ) -1- [ 2-0- (4metoxi-benz il )-3,4,6-t r i- 0- (nátr ium-oxi-szulfonil) -cú-Dgalaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

A) (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-[2-0-(4-metoxi- benzil)-0C-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

ΡΜΒΟ

Az 1. példa (F) részében leirt (2S,3R,4E)-2-azido-3 (benzoil-oxi)-1-(2-0-(4-metoxi-benzil)-3,4,6-tri-O-acetil-tó.D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén (1,30 g; 1,55 mmól) metanol (25 ml) és diklór-metán (10 ml) elegyében készített oldatát 0-5 °C-on 0,8 ml (0,16 mmól) 0,2M metanolos nátrium-metoxid oldattal kezeltük. 7 óra elteltével a reakcióelegyet Dowex 50-W 8 % XL ioncserélő gyantával (H⁴·) semlegesítettük, szűrtük és bekoncentráltuk. A visszamaradt anyag szilikagélen (3 x 10 cm) végzett kromatografálásával, toluolban 50-100 % etil-acetát gradienssel eluálva. sűrű olajként a cimvegyület 0,96 g-ját (87 %) kaptuk.

[cc]d²²: +45,4’ (c = 1,0, CHCls).

IR (NaCl, film) Vmax (cm^-1): 2110 (N3),

1720 (C=0, észter).

^XH NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,85 (3H, t, J=6,8

- 171 Hz. CHs), 1,1-1,4 (22H. m, (CH₂)n), 2,03 (2H, m, =CH-GH₂),

3,4-3,5 (4H, m, H-l, H-3' és CH2O-6'), 3,54 (1H, dd, J=9,5 és 3,5 Hz, H-2), 3,62 (1H, széles t, H-5'), 3,7 (3H, s,

OCHz), 3,71 (1H, m, H-4'), 3,77 (1H, dd, J=10,7 és 4,5 Hz,

H-l), 4,09 (1H, m, H-2), 4,45-4,55 (4H, m, 2 x OH és OCHa

Ar; 2 x OH DsO-ra cserélve AB rendszer marad, Jab=11,9 Hz, 4y=6,6 Hz, OGHz Ar), 4,8 (1H, d, J=3,5 Hz, H-l'), 4,82 (1H, d, J=5,8 Hz, OH, D2Ü-ra cserélve), 5,58 (1H, dd, J=14,5 és

7.5 Hz, H-4), 5,61 (1H, dd, J=7,5 és 4,5 Hz, H-3), 5,85 (1H, dt, J=14,5 és 6,7 Hz, H-5), 6,81 és 7,25 (2 x 2H, 2 x d, J=

8.6 Hz, H-2, H-2' és H-3, p-metoxibenzil H-3' protonja),

7,55, 7,68 és 8,0 (2H, 1H és 2H, 3m, CsHb).

Anal.: C39HC7N3O90,5Hz0-ra számított: C 64,98; H 8.11: N 5,83; mért: C 64,80; H 7,90; N 5,90.

B) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[2-O(4-metoxi-benzil )-a:-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

(2S.3R.4E)-2-azidő-3-(benzoil-oxi )-1-[2-0-(4-metoxi-benzil)

0c-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecént (0,43 g; 0,60 mmól) az I/J példában leírt általános eljárás szerint redukáltunk és acileztünk, s amorf, szilárd anyagként a címvegyület

0,458 g-ját (82 %) kaptuk.

[oc]d²²: +45° (c = 1,0, CHCls).

-« ··'«·* »···

172

IR	(KBr)	Vmax	(cm-1): 1722	(C=0, észter),	1650	(C=0, amid).
J-H	NMR	400	MHz (DMSO-ds)	, delta (ppm):	0,85	(6H, t, J=6,7
Hz,	2 x	CHs),	1,1-1,5 (48H,	m, (CH2)n és	(CH2	)13), 2,0 (2H,
m,	=CH-	GH2),	2,05 (2H, m	, COCH2), 3,35-	-3,5	(3H, m, H-l és

CH₂0-6'), 3,50 (1H, dd, J=10,0 és 3,5 Hz, H-2'), 3,60 (1H, széles t, H-5'), 3,64 (1H, dd, J=10,5 és 5,6 Hz, H-l), 3,69 (3H, s, OCHs), 3,7 (1H, m, H-4'), 3,73 (1H, m, DsO-ra cserélve dd-vé válik, J=10,0 és 3,2 Hz, H-3'), 4,37 (1H, m, H-2), 4,45 (1H, d, J=4,2 Hz, DzO-ra cserélve, OH), 4,47 (2H, s, metoxibenzil CH2 csoportja), 4,5 (1H, t, J=5,5 Hz, DcO-ra cserélve, OH), 4,73 (1H, d, J=6,0 Hz, DzO-ra cserélve, OH),

4,74 (1H, d. J=3,5 Hz, H-l'), 5,48 (1H, dd, J=7,6 és 5,6 Hz, H-3), 5,53 (1H, dd, J=14,7 és 7,6 Hz, H-4), 5,76 (1H, dt, J=14,7 és 6,7 Hz, H-5), 6,79 és 7,22 (2 χ 2H, 2d, J=8,6 Hz, H-2, H-2' és H-3, metoxibenzil H-3' protonja), 7,83 (1H, d,

J=9,0 Hz, NH), 7,51, 7,65 és 7,95 (2H, 1H és 2H, 3m, CeHs).

Anal.: CbsHssNOio0,öHsO-ra szám.: C 70,78: H 9,72; N 1,50:

mért: C 70,83; H 9,61: N 1,57.

C) (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[2-0- ( 4-metoxi-benzil )-3,4,6-tri-(?-(nátrium-oxi-szulfonil )-«.D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

PMBO

NaO₃SO

NHCOfCHJuCHa

NHCO{CH2)₁₄CH₃ NaChSO

ÜCH2)₁₂CH₃ PMBO

OBz

OBz • · 9

- 173 (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[2-0-(4metoxi-benzil )-oc-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecént (0,419 g; 0,45 mmól) a 19/D példában leírt általános eljárás szerint szulfonáltunk, s amorf, szilárd anyagként a címvegyület 0,552 g-ját (98 %) kaptuk.

[oc]d²²: +43° (c = 1,0, CHCls/MeOH, 7:3).

IR (KBr) Vmax (cm^-1): 1720 (C=0, észter), 1630 (C=0, amid).

iH NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,85 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x CH3), 1,1-1,5 (48H, m, (CH2)n és (CH2)13), 1,9-2,1 (4H, m, =CH-£H2 és COGH2), 3,56 (1H, dd, J=10,8 és 7,0 Hz, H-l), 3,65 (1H, dd, J=9,9 és 3,4 Hz, H-2'), 3,69 (3H, s, OCHs), 3,75 (1H, dd, J=10,8 és 4,8 Hz, H-l), 3,82 (1H, dd, J=12,6 és 9,3 Hz, CH2O-6'), 4,05-4,1 (2H, m, H-5' és CH2O-6'), 4,3 (1H, m, H-2), 4,54 (2H, ABq, Jab=11,1 Hz, zly=24,3 Hz, metoxi-benzil CH2O csoportja), 4,57 (1H, átfedő CHz-vel, H-3'), 4,80 (1H, d, J=2,7 Hz, H-4'), 4,91 (1H, d,

J=3,4 Hz, H-l'), 5,49 (1H, dd, J=7,4 és 5,3 Hz, H-3), 5,57 (1H, dd, J=15,l és 7,4 Hz, H-4), 5,72 (1H, dt, J=15,l és

6,63 Hz, H-5), 7,51, 7,63 és 7,97 (2H, 1H és 2H, 3m, CeHe) és 7,87 (1H, d, J=8,6 Hz, NH).

• 4» «··· ·»·· · • « · · · • · · · ♦ • · · · · ·· ·

174

22. példa (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoi 1-amino)-3-hidroxi-1-[2-0-(4metoxi-benzi1 )-3,4,6-tr i -O (nátrium-oxi-szulfonil) -ocD-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

NaOaSO ,^OSO3Na

PMBO

NaOsSO ^oso

NHCO(CH2)i4CH> •^^.(CHahaCH,

NHC0(CH₂)₁4CH₃

Νβο,εο

PMBO

OBz

OH

A 21. példában leírt (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2(hexadekánoil-amino)-l-[2-0- (4-metoxi-benzil)-3,4,6-tr i-O(nátr ium-oxi-szulf onil) -oc-D-galaktopiranozil-oxi ] -4oktadecént (0,30 g; 0,244 mmól) a 24. példában leírt általános eljárás szerint reagáltattuk, s dioxánból végzett liofilizálás után amorf, fehér porként a címvegyület 0,241 g-ját (87 %) kaptuk.

[<z]d²²: +40° (c = 1,0, CHCls/MeOH, 7:3).

IR (KBr) Vmax (cm^-1): 1640 (C=0, amid).

3-H NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,85 (6H. t, J=6,8

Hz,	2 x CH3), 1,1-1,5 (48H, m, (CH2)n és	(CHa)i3), 1,91
(2H,	m, =	:CH-£H2), 1,99	(m, 2H	, CH2), 3,61	(1H, dd, J=ll,0 és
5,9	Hz,	H-l), 3,64	(1H,	dd, J=10,0	és 3,5 Hz, H-2'),

3,65-3,75 (m, 2H, H-l és H-2), 3,73 (3H, s, OCHs), 3,80 (1H, dd, J=13,0 és 10,0 Hz, CH2O-6'), 3,92 (1H, m D20-ra cserélve széles t lesz, H-3), 4,0-4,1 (2H, m, H-5' és CH2O-6'), 4,56 (1H, dd, J=10,0 és 3,2 Hz, H-3'), 4,56 (2H, ABq, Jab=11.4

175 • ·« V··· 4944 · «· * «- · · *

4 4 · V ·· • · · « · 4 444

444 ·« · ···

Hz, és 4V=31 Hz, metoxi-benzil CH2 csoportja), 4,78 (1H, d, J=6,l Hz, DzO-ra cserélve, OH), 4,79 (1H, d, J=3,2 Hz, H-4'), 4,90 (1H, d, J=3,5 Hz, H-l'), 5,37 (1H, dd, J=15,3 és

6,6 Hz, H-4), 5,48 (1H, dt, J=15,3 és 6,4 Hz, H-5), 6,84 és

7,32 (2d, J=8,7 Hz, H-2, H-2' és H-3, metoxi-benzil H-3' protonja), 7,48 (1H, d, J=8,5 Hz, NH).

23. példa (2S,3R,4E)-3- (benzoil-oxi ) -2-(hexadekánoi 1-amino )-1[2,3,4,6-tetra-O (nátrium-oxi-szulfonil )-<zD-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén

NaOjSO 'OSOjNa

NHCO(CH2)uCH3 £HCQ(CH2)i4CH₃

OBz

A 15/A példában leírt (2S, 3R,4E)-3-(benzoil-oxi )-l-(<x-Dgalaktopiranozil-oxi )-2- (hexadekánoi 1-amino )-4-oktadecént (0,467 g; 0,58 mmól) vízmentes piridinben (25 ml) készített oldatát kén-trioxid/piridin komplexszel (1,40 g) kezeltük, s 60 ’C-on 20 órán át tartottuk. A lehűtött elegyhez vizet (5 ml) és porított nátrium-bikarbonátot (2 g) adtunk. A kapott elegyet 30 percig kevertük, leszűrtük, és vákuum alatt

bekoncentráltuk. A	visszamaradt anyagot szilikagélen.
eluensként kloroform	és metanol (7:3), majd kloroform.
metanol és víz	(5:4:1) elegyének alkalmazásával
kromatografáltuk, s	fehér, amorf szilárd anyagként a

címvegyület 0,661 g-ját (94 %) kaptuk.

[€C]d²²: +43° (c = 1,0, CHCls/MeOH, 7:3).

176

Magasnyomású folyadékkromatográfia (HPLC) Zorbax Rx C-8 (4,6 mm x 25 cm) oszlopon; eluens: 0,01M vizes ammóniumacetát/acetonitril 1:1; átfolyási sebesség: 1 ml/perc; UV detektor 239 nm-nél; retencióidő: 5,7 perc; tisztaság: 97 %.

IR (KBr) vtnax (cm^-1): 1720 (C=0, észter), 1640 (C=0, amid).

XH NMR 400 MHz (DMSO-de), delta (ppm): 0,85 (6H, t, J=6,6 Hz, 2 x CH3), 1,1 és 1,5 (48H, m, (CHz)ii és (CH2)13), 1,9 és 2,2 (4H, m, =CH-CH2 és COCH2), 3,57 (IH, széles t, J=9,7 Hz, H-5'), 3,80 (IH, dd, J=ll,3 és 9,4 Hz, H-l), 3,86 (IH, dd, J=ll,3 és 4,8 Hz, H-l), 4,02 (2H, széles d, J=9,7 Hz, CH2O-6'), 4,11 (IH, m, H-2), 4,29 (IH, dd, J=10,8 és 3,0 Hz, H-2'), 4,34 (IH, dd, J=10,8 és 2,3 Hz, H-3'), 4,85 (IH, széles s, H-4'), 5,15 (IH, d, J=3,0 Hz, H-l'), 5,57 (IH, dd, J=15,2 és 6,9 Hz, H-4), 5,64 (IH, dd, J=6,9 és 5,0 Hz, H-3),

5,72 (IH, dt, J=15,2 és 6,9 Hz, H-5), 7,76 (IH, d, J=6,7 Hz, NH), 7,51, 7,62 és 7,95 (2H, IH, és 2H, 3m, CeHe).

Anal.: 047·Η7·7Ν02ΐ34Νβ4-6H₂0-ra számított : C 42,75; H 6,79; N 1,06; mért: C 42,99; H 6,12; N 1,29.

177

24. példa (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoi1-amino )-3-hidroxi-l-[2,3,4,6tetra-(7- (nátrium-oxi-szulfonil) -öí-D-galaktopiranozil-oxi] -

4-oktadecén -

A 23. példában leírt (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2(hexadekánoil-amino ) -1- [ 2,3,4,6-tetra-O- (nátrium-oxiszulfonil )-oC-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén (0,370 g;

0,30 mmól) metanol (25 ml) és diklór-metán (25 ml) elegyében készített oldatát 22 °C-on 3 ml 0,2M metanolos nátriummetoxid oldattal (0,6 mmól) kezeltük. 18 óra elteltével vizet (5 ml) adtunk hozzá, s az elegy pH-ját Dowex 50W 8 % XL (H*) ioncserélő gyantával 7-es értékre állítottuk, majd az oldatot leszűrtük. A szürletet Amberlite IRP-64 (Na*) gyantával kezeltük, szűrtük, majd bekoncentráltuk, és szilikagélen (2,5 x 12 cm) kromatograf áltuk. Kloroform, metanol és víz elegyével (7:3:0 - 5:4:1) eluálva amorf, szilárd anyagként a címvegyület 0,273 g-ját (80 %) kaptuk.

[oc]d²²: +38° (c = 1,0, H2O).

IR (KBr) Vmejc (cm^-1): 1615 (C=0, amid).

^XH NMR 400 MHz (DMSO-ds), delta (ppm): 0,85 (6H, t, J=6,8 Hz, 2 x CH3). 1,1-1,5 (4ΘΗ, m, (CH2)ii és (CH2)i3), 1,92 (2H, m, =CH-GH2), 2,13 (2H, m, COCH2), 3,53 (1H, m, H-5'),

3,66 (2Η, m. H-l és H-3). 3.78 (1H. dd. J=12,l és 9,1 Hz,

H-l), 4,02 (2H, m, CH2O-6'), 4,05 (1H. m, H-2), 4,30 (1H.

dd,	J=10,7 és	3,56	Hz	, H-2'	), 4,44 (1H, dd, J=10,7	és 2,8
Hz,	H-3'), 4,88	(1H,	d,	J=2,8	Hz, H-4'), 5,03 (1H, d:	, J=6,l
Hz,	DsO-val cse	;rélve,	OH) ,	5,12 (1H, d, J=3,56 Hz,	H-l'),
3,3	6 (1H, dd, J=	:15,3	és	6,35	Hz, H-4), 5,56 (1H. dt,	J=15,3
és	6,7 Hz, H-5),	7,64	(i:	H. d,	J=7,3 Hz, NH).

Anal.: C4oHv3N02oo4Na4-8H20-ra szám.: C 38,36; H 7,16; N 1,12 mért: C 38,25: H 6.23: N 1,23.

25. példa (2S.3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[3,4di-O-benzoil-2,6-di-0-(nátrium-oxi-szulfonil)-<X--Dmannopiranozil-oxi]-4-oktadecén

A) (2S,3R.4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-[6-0- ( tero-butil- dimet il-szilil) -ot-D-mannopiranozil-oxi]-4-oktadecén

OBz (CH₂)₁₂CH₃

A 18/B példában leírt (2S,3F.,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l (oc-D-mannopiranozil-oxi)-4-oktadecén (0,59 g; 1,0 mmól) piridinben (20 ml) készített, hideg (5 °C) oldatát tercbutil-dimetil-kloriddal (0,3 g; 2,0 mmól) kezeltük. Az oldatot kb. 64 órán keresztül fagyasztóban (-20 °C) tartottuk, majd az oldószert vákuum alatt elpárologtattuk. A

- 179 visszamaradt anyagot etil-acetátban oldottuk. majd hideg sósavval (O,1N) és sóoldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk. A visszamaradt anyagot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk, s a címvegyületet (0,606 g; 86 %) sűrű olajként kaptuk.

IR (CH2CI2) (cm-¹): 3580 (OH), 2920. 2850 (C-H). 2090 (Na), 1715 (C=0).

iH NMR 200 MHz (CDCI3), delta (ppm): 0,10 (6H, s. -3i(CH₃)2), 0,88 (3H, t, J=6,7 Hz, -CH₃), 0,91 (9H, s, tercbutil), 1,24-1,34 (22H, m, (0Η₂)ιχ), 2,0-2,1 (2H. m. =CHGH2), 2,46 (1H, d, J=3,9 Hz, -OH), 2,69 (1H. d, J=4,4 Hz, -OH), 3.25 (1H, d, J=l,3 Hz, -OH), 3.49 (1H, dd. J=10,0 és

7,3 Hz, H-l), 3,4-4,1 (8H, m, H-l, H-2, H-2', H-3', H-4', H-5' és H-6'), 4,85 (1H, d, J=l,2 Hz, H-l'). 5,5-5,6 és

5,8-6,1 (3H, 2 m, H-3, H-4 és H-5), 7,4-7,6 és 8,03-8,07 (5H, 2m, -CeH5).

B) (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-C6-0-(tero-butildimetil-szilil )-3-Obenzoil-oc-D-mannopiranozil-oxi ]-

4-oktadecén

(2S,3R,4E)-2-azidő-3-(benzoil-oxi)-1-Γ 6-0- ( terc-butil-

180 dimetil-szilil)-<z-D-mannopiranozil-oxi]-4-oktadecén (0,6 g; 0,85 mmól) piridinben (15 ml) készített oldatához 0 ‘C-on benzoil-klorid (131 mg; 0,935 mmól) metilén-kloridos oldatát csepegtettük. A reakcióelegyet fagyasztóban (-20 ’C) egy éjszakán át állni hagytuk, majd újra benzoil-kloridot (24 mg; 0,17 mmól) adtunk hozzá, s 0 ‘C-on 2 órán át kevertük. Ezt az eljárás másodszor is megismételtük, majd az oldószert elpárologtattuk, s a maradékot etil-acetátban oldottuk. A szerves fázist hideg, híg sósavval és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk. A visszamaradt anyagot szilikagél őszlopkromatográfiával (0-5 % acetonitril/metilén-klorid) tisztítottuk, és a címvegyületet (0,442 g, 64 %) sűrű olajként kaptuk.

IR (CH2CI2) (cm^-1): 3680, 3600, 3480 (OH), 2920, 2850 (C-H), 2090 (Na), 1715 (C=0).

!H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,11 (6H, 2s, -Si(CHa)2), 0,89 (3H, t, J=6,8 Hz, -CH3), 0,92 (9H, s, tercbutil), 1,2-1,45 (22H, m, (CH₂)ii), 2,03-2,16 (3H, m, =CHCH2), 3,08 (1H, d, J=3,2 Hz, -0H-4'), 3,53 (1H, dd, J=10,2 és 7,8 Hz, H-l), 3,76 (1H, td, J=9,5 és 4,8 Hz, H-5'), 3,86-4,00 (4H, m, H-l, H-6' és H-2), 4,15 (1H, td, J=9,6 és

3,1 Hz, H-4'), 4,15 (1H, széles d, H-2'), 4,92 (1H, d, J=l,5 Hz, H-l'), 5,38 (1H, dd, J=9,7 és 3,2 Hz, H-3'), 5,57 (1H, dd, J=14,6 és 8,0 Hz, H-4), 5,58-5,61 (1H, m, H-3), 5,96 (1H, td, J=14,6 és 6,9 Hz, H-5), 7,45-7,49, 7,57-7,60 és 8,06-8,12 (10H, 3 m, 2 x -CeHs).

- iái -

C) (2S,3R, 4E)-2-az ido-3-(benzoil-oxi )-1-( 3-Obenzoil-űC-D-

(CH2)₁₂CH₃ (2S.3R, 4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-[6-<9-( úerc-butildimetil-szilil )-3-ü-benzoil-o.-D-mannopiranozil-oxi]-4oktadecén (0,346 g; 0,427 mmól) 10 %-os vizes acetonitrilben készített oldatát sósavval (2N, 0,5 ml) kezeltük. A reakcióelegyet 22 ’C-on 45 percig kevertük, etil-acetáttal hígítottuk, majd hideg, vizes nátrium-bikarbonát oldattal és sóoldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk. A visszamaradt anyagot szilikagél oszlopkromatográfiával (30 % acetonitril/metilén-klorid) tisztítottuk, s színtelen, sűrű olajként a cimvegyület 0.266 g-ját (90 %) kaptuk.

IR (CH2CI2) (cm^-1): 3680, 3600 (OH), 2925, 285O.(C-H),

2100 (Ns), 1720 (C=0).

!H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,89 (3H. t, J=6,8 Hz, -CHs), 1,25-1.40 (22H, m, (0Η₂)ιι), 2,10 (2H, ap qa, =CHCHz), 2,25 (1H. t, J=6.4 Hz, -0H-6'), 2,45 (1H, d. J=4.9 Hz. 00H-2'), 2,77 (1H, d, J=5,l Hz, -0H-4'), 3,56 (1H, dd,

J=10,4 és 7,7 Hz, H-l), 3,79 (1H, dt, J=9,7 és 3,7 Hz,

H-5'), 3,91-3,95 (3H, m, H-l és H-6'), 3,97 (1H, m, H-2),

4,24 (1H. td átfedő H2'. J=9,7 és 5,1 Hz, H-4'), 4,21-4,28 • ·

- 182 -

(1Η, m. H-2'), 4,95 (1H, d, J=l,4. Hz, H-l'), 5,37 (1H. dd. J=9,8 és 3,2 Hz, H-3'), 5,57-5,64 (2H, m, H-3 és H-4), 5,98 (1H, dt, J=14,2 és 6,7 Hz, H-5), 7,45-7,49, 7,57-7,63 és 8,06-8,11 (10H, 3 m, 2 x -CeHs).

D) (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-[2-0(tero-butIl dimet il-szilil )-3-0-benzoil-4,6-0-izopropilidén-o6-Dmannopiranozil-oxi]-4-oktadecén

(CH2)₁₂CH₃ (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-(3-O-benzoil-oú-D-mannopiranozil-oxi)-4-oktadecén (0,265 g; 0,382 mmól)

2,2-dimetoxi-propánban (5 ml) készített oldatához p-toluolszulfonsavat (vízmentes, 25 mg) adtunk. Az oldatot 22 °C-on 2 órán át kevertük, hideg, telített nátrium-bikarbonát oldatba öntöttük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. majd az elegyített szerves extraktumokat sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. .szűrtük és bekoncentráltuk. A visszamaradt nyers anyagot tisztítás nélkül pirídinben oldottuk, s a kapott oldatot jégbe hütöttük, és cseppenként tere-bútil-dimetil-szililtrifláttál (0,264 ml: 1,15 mmól) kezeltük. A reakcióelegyet 22 ’C-on 24 órán át kevertük, majd hideg, vizes nátriumbikarbonát oldatba öntöttük. A vizes fázist etil-éterrel extraháltuk, az elegyített szerves extraktumokat sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük • ·

183 és bekoncentráltuk. A visszamaradt anyagot szilikagél oszlopkromatográfiával (2 % acetonitril/metilén-klorid) tisztítottuk, s a cimvegyületet (0,29 g; 91 %) színtelen olajként kaptuk.

IR (CH2CI2) (cm^-1): 2930, 2850 (C-H), 2100 (Na), 1720 (C=0).

3-H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): -0,10 és 0,00 (6H. 2s.

—Si(CH3)2), 0,89 (3H, t, J=7,l Hz, -CH3), 0,90 (9H, s, tere— butil), 1,25-1,32 (20H. m, (CHs)10), 1,38-1,43 (2H, m. -CHs-), 1,55 és 1,57 (6H, 2s, -C(CH₃)s), 2,11 (2H, qa, =CHCHs), 3,50 (1H, dd, J=10,7 és 8,3 Hz. H-l). 3,75-3.91 (4H. m, H-l, H-5' és H-6'), 4,01 (1H, dt, J=8.2 és 4.0 Hz, H-2),

4,35 (1H, d, J=2,9 Hz, H-2'), 4.36 (1H, t. J=10,l Hz. H-4').

4,73 (1H, d, J-1.3 Hz, H-l'), 5.32 (1H. dd. J=10,0 és 2.9 Hz. H-3'). 5.56-5.64 (2H. m. H-3 és H-4), 5.998 (1H. dt, J=14,2 és 6,8 Hz, H-5), 7,43-7,50, 7,56-7,61 és 8.05-8.0 (10H. 3m. 2 x -CaHs).

E) (2S.3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-C2-C>-( terc-butil- dimetil-szilil)-3-Ü-benzoil-oc-D-mannopiranozil-oxi]-4-

(CH2)₁₂CH₃

OBz

(CH₂)₁₂CH₃

OBz (2S. 3R. 4E) -2-azido-3-(benzoil-oxi ) — 1— Γ2—<9— < üei’o-butil184

dimet i 1-sz i 1 i 1)-3-O-benzo i 1-4,6-O-izopropi 1 idén-űC-D-mannopiranozil-oxi]-4-oktadecén (0,280 g; 0,335 mmól) minimális mennyiségű metilén-kloridban készített oldatát cseppenként, de gyorsan hideg (5 ’C) 90 %-os vizes trifluorecetsavhoz (2 ml) adtuk. A reakcióelegyet 10 percig kevertük, majd metilén-kloriddal hígítottuk és hideg sóoldattal (háromszor), vizes nátrium-bikarbonát oldattal és újra sóoldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával (5-10 % acetonitril/metilén-klorid) tisztítottuk, miáltal a címvegyületet (0,231 g; 85 %) színtelen olajként kaptuk.

IR (CH2CI2) ifeax (cm-i): 3600 (OH); 2925, 2850 (C-H), 2100 (Na), 1718 (C=0).

iH NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): -0,03 és 0,03 (6H, 2s, -Si(CHs)2), 0,89 (3H, t, J=6,9 Hz, -CH3), 0,90 (9H, s, tercbutil), 1,25-1,29 (20H, m, (0Η₂)ιο), 1,40 (2H, m, -CH2-),

2,02 (IH, dd, J=7,6 és 5,3 Hz, -0H-6'), 2,10 (2H, qa, J=6,9 Hz, =CH-CH₂), 2,35 (IH, d, J=5,2 Hz, -0H-4'), 3,54 (IH, dd, J=10,6 és 7,9 Hz, H-l), 3,75 (IH, dt, J=9,7 és 3,8 Hz,

H-5'), 3,88-3,94 (3H, m, H-6' és H-l), 3,98 (IH, dt, J=7,9 és 4,0 Hz, h-2), 4,27 (IH, td, J=9,7 és 5,2 Hz, H-4'), 4,28 (IH, széles d, H-2'), 4,76 (IH, d, J=l,6 Hz, H-l'), 5,31 (IH, dd, J=9,7 és 2,9 Hz, H-3'), 5,57-5,65 (2H, m, H-3 és H-4), 5,98 (IH, dt, J=14,2 és 6,9 Hz, H-5), 7,44-7,49,

7,57-7,61 és 8,06-8,10 (10H, 3m, 2 x -CeHs).

•··· ···· · • · ·

- 185 -

F) (2S.3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi) -1- [ 2,6-dí-0-( terc- butil-dimetil-szilil)-3-Obenzoil-(£-D-mannoPÍranoziloxi]-4-oktadecén

OBz (CH2)₁₂CH₃ < 2S.3R.4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-!-[2-0-(üerc-butil dimetil-szilil)-3-0-benzoil-<£-D-mannopiranozil-oxi]-4oktadecén (0,225 g; 0.278 mmól) piridinben készített, hideg (5 ’C) oldatát tere—bútil-dimetil-kloriddal (85 mg; 0,57 mmól) kezeltük. A reakcióelegyet hideg szobában (7 ’C) 65 óráig állni hagytuk, majd hideg, vizes nátrium-bikarbonát oldatba öntöttük, és metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves extraktumokat sóoldattal (kétszer), híg sósavval és újra sóoldattal mostuk. vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk. A visszamaradt anyagot szilikagél oszlopkromatográfiával (metilén-klerid) tisztítottuk, s a cimvegyületet (0,247 g, 96 %) színtelen olajként kaptuk.

IR (CH2CI2) (οπτ¹): 3600 (OH): 2925. 2850 (C-H), 2100 (Ne), 1718 (C=0).

¹H NME 400 MHz (CDCI3), delta (ppm): -0,05 és 0,01, 0,11 és

0,11 (12Η, 4s, 2 x -Si(CH₃)2), 0,89 (3Η, t, J=7,0 Hz, -CH3),

0,90 és 0,92 (18H, 2 x tere—butil), 1,25-1,32 (20Η, m, (CHs)10), 1,40 (2Η, m, -CHs-), 2,09 (2H, ga, J=6.9 Hz, =CH186

CHa), 2,71 (1H, d, J=3.7 Hz. -OH), 3.53 (1H. dd, J=1O,8 és

8,2 Hz, H-l), 3,70 (1H, dt, J=9,4 és 4,7 Hz, H-5'),

3.88-3,95 (3H, m, H-6' és H-l), 3,99 (1H, m, H-2), 4,22 (1H, td, J=9,7 és 3,7 Hz, H-4'), 4,24 (1H, széles d, H-2'), 4,75 (1H, d, J=l,7 Hz, H-l'), 5,33 (1H, dd, J=9,8 és 3,0 Hz,

H-3'), 5,56-5,63 (2H, m, H-3 és H-4), 5,96 (1H. dt, J=14,2 és 6,9 Hz, H-5), 7,43-7,49, 7,56-7,61 és 8,06-8,12 ( (10H, 3m, 2 χ -ΟεΗε)·

G) (2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi)-l-[2,6-di-0-( teve butil-dimetil-szilil)-3,4-di-0-benzoil-öí-D-mannopiranoziloxi]-4-oktadecén

(CH2)₁₂CH3 dimetil-szilil)-3-O-benzoi 1-öó-D-mannopiranozi 1-oxi]-4oktadecén (0.242 g; 0,262 mmól) hideg (5 ’C) piridinben készített oldatát benzoil-kloriddal (74 mg;

0,52 mmól) kezeltük.

A reakcióelegyet °C-on órán át kevertük.

majd hideg vizes nátrium-bikarbonát oldatba öntöttük, és metilén-kloriddal extraháltuk.

Az elegyített szerves extraktumokat sóoldattal (kétszer) , híg sósavval és újra sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk.

A visszamaradt anyagot szilikagél oszlopkromatográfiával (metilén-klorid) tisztítottuk, s a cimvegyületet (0,233 g, 87 %) színtelen

187 « ·· »··*»*··· • · · · · · · • · · · · • · · · · · · ··« ·· · ·· olajként kaptuk.

IR (CH2CI2) Vma^e (cm-¹): 2930, 2850 (C-H), 2100 (Na), 1722 (C=0).

iH NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): -0,09, -0,01, 0.00 és 0,02 (12H, 4s, 2 x -Si(CH₃)2), 0,89 és 0,92 (18H, 2s 2 x tero-butil), 0,89-0.92 (3H. t. -CHs). 1,25-1,31 (20H. m.

(CHz)io), 1.42 (2H, m, -CHa-), 2,11 (2H, qa, J=6,9 Hz, =CH-

CHa). 3.58	(1H.	dd, J=10,8 és 8.2 Hz, H-l), 3,77-3,84 (2H.
m, H-6'), 3	,97	(1H, dd. J=10,8 és 3.7 Hz, H-l), 4,00-4.03
(1H. m. H-5	'),	4,06 (1H, dt, J=8.2 és 3,9 Hz. H-2). 4.38
(1H. széles	dd.	H-2'), 4.84 (1H, d. J=l,7 Hz. H-l'), 5.54

(1H. dd. J=10,l és 2,9 Hz. H-3'), 5,59 -5.67 (2H. m, H-3 és H-4). 5,85 (1H, t, J=10,l Hz, H-4'), 5.99 C1H. dt, -J=14.2 és

6.9 Hz. H-5). 7.34-7,38. 7,46-7,51. 7.58-7.62. 7.94-7,98 és 8.08-8.10 (15H. 5 m. 3 x -CeHs).

H) (2S.3R,JE)-2-(hexadekánoi1-amino)-3-(benzoil-oxi)-1-(2.6- di-(?-( tere-bút il-dimetil-szilil )-3.4-di-O-benzoil-oí-D mannopiranozil-oxi]-4-oktadecén

(2S,3R,4E)-2-azido-3-(benzoil-oxi )-1-(2.6-di-O-(üerc-butildimetil-szilil )-3.4-di-(7-benzoil-oí-D-mannopiranozil-oxi]-4 oktadecént (0,23 g; 0,224 mmól) az 1/J példában leirt

188 általános eljárás szerint reaeáltattunk. s a címvegyületet (0,249, 90 %) színtelen olajként kaptuk.

IR (CH2CI2) Vmax (cm^-1): 3680, 3600, 3430 (OH és NH), 2925, 2850 (C-H), 1728, 1675 (C=0).

!H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): -0,11, -0,06, -0,05 és -0,02 (12H, 4s, 2 x -Si(CH3)z), 0,85 és 0,88 (18H, 2s, 2 x terc-butil) , 0,89 (6H, t, -J=6.7 Hz, 2 x -CH3), 1,21-1,38 (46H. m. -(CH2)ii- és -(CH₂)12-). 1.68 (2H, m, -CH2-) , 2,07 (2H, qa, J=7,0 Hz, =CH-CÜ2), 2,27 (2H, m, -NHCOCH2-), 3.69 (1H, dd. J=10,5 és 3,5 Hz, H-l), 3,73-3.80 (2H, m, H-6').

3,88 (1H, dd, J=10,5 és 3,9 Hz. H-l). 3,95 (1H, dt. J=10,l és 3,1 Hz. H-5'), 4.33 (1H. széles dd. H-2'). 4,57 (1H, m.

H-2), 4,68 (1H. d. J=l,5 Hz, H-l'_), 5,51 (1H, dd. J=10,l és

2.9 Hz. H-3'), 5.59 (1H. dd. J=15,2 és 7,6 Hz. H-4), 5,67 < 1H. t, J=7,6 Hz. H-3), 5,85 (1H, t, J=10,l Hz. H-4'), 5,92-5,99 (1H. m. H-5). 5.95 (1H. d. J=9.5 Hz, -NH-). 7,34-7,59 és 7,92-8,06 (15H, 2m. 3 x -CeHs).

I) (23.3R.4E)-2-(hexadekánoi1-amino)-3-( benzoil-oxi)-l-[2-O( terc-butil-dimetil-szilil )-3.4-di-'7-benzoil-oú-D-mannopiranozil-oxi]-4-oktadecén

OTBDMS 0H

BzO BzO

OBz

NHCO(CH2)₁₄CH₃

OBz (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoi1-amino)-3-(benzoil-oxi)-l-[2.6-di189

0-( tei'c-buti 1-dimet il-szilil )-*8,4-di-O-benzoil-oú-D-mannopiranozil-oxi]-4-oktadecén (0,230 g, 0,185 mmól) metilén-kloridban (10 ml) készített oldatát Jégen hűtöttük,

s 90 %-os	vizes trifluor-ecetsawal (1 ml) kezeltük. Az
oldatot 30	percig 5 °C-on kevertük, majd metilén-kloriddal
hígítottuk,	és egymás után vízzel vizes nátrium-bikarbonát

oldattal és sóoldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk. A visszamaradt anyagot szilikagél oszlopkromatográfiával (5-10 % acetonitril/metilén-klorid) tisztítottuk, s a címvegyületet (0,181 g, 87 %) sűrű, színtelen olajként kaptuk.

^XH NMR 400 MHz (CDCI3), delta (ppm): -0,09 és -0,03 (6H, 2s, 2 x -Si(CH3)₂), 0,87- 0,92 (6H, m, 2 x -CH3), 0,89 (9H, s, átfedő -CH3, fcerc-butil), 1,21-1,38 (46H, m, -(ΟΗζ)ιι- és — (CH2)12—) , 1,67 (2H, m, -CH2-), 2,08 (2H, ap qa, -CH2),

2,26 (2H, m, -CH2-), 2,40 (1H, széles s, -OH), 3,71 (1H, dd átfedő H-6', J=10,6 és 4,0 Hz, H-l), 3,6-3,8 (2H, m, H-6'),

3,89 (1H, dd, J=10,6 és 4,0 Hz, H-l), 3,90-3,94 (1H, m,

H-5'), 4,33 (1H, széles dd, H-2'), 4,59 (1H, m, H-2), 4,72 (1H, d, J=l,6 Hz, H-l'), 5,57-5,62 (1H, m, H-4), 5,61 (1H, dd átfedő H-4), J=10,2 és 3,0 Hz, H-3'), 5,67 (1H, t, J=7,4 Hz, H-3), 5,77 (1H, t, J=10,0 Hz, H-4'), 5,94 (1H, d, J=9,5 Hz, -NH-), 5,95 (1H, dt, J=15,l és 6,6 Hz, H-5), 7,35- 7,59,

7,93-7,93, és 8,04-8,06 (15H, 3 m, 3 x -CeHo).

- 190 - • ·ι ««·«· • · · · · · · • · · · w · · • 9 «« · · ♦ · · ··« < · · · · ·

J) (2S.3R,4E1-2-(hexadekánoil-amino)-3-(benzoil-oxi)-1-(3.4- «

di-C>-benzoil-öC-D-mannopiranozil-öxi )-4-oktadecén

OBz '^OBz (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoil-amino)-3-(benzoil-oxi)-l-[2-0( terc-butil-dimetil-szilil) -3,4-di-O-benzoil-oc-D-mannopiranozil-oxi]-4-oktadecén (0,162 g; 0,144 mmól) tetrahidrofuránban készített, hideg (0 °C) oldatát ecetsavval (0,099 ml; 1,73 mmól), majd tetrabutil-ammóniumfluoriddal (tetrahidrofuránban 1M oldat, 0,863 ml; 0,863 mmól) kezeltük. A jeges fürdőt eltávolítottuk, s a napra 22 °C-on hagytuk, sok kiindulási anyag etil-acetáttal hígítottuk.

oldattal és sóoldattal reakcióelegyet mindig elég reakcióelegyet nátrium-bikarbonát fázist vízmentes bekoncentráltuk. A őszlopkromatográfiával metilén-klorid), s a reagálatlan anyaggal cimvegyületet (0,091 kaptuk.

IR (Nujol) Vmax (cm^-1): 3600

1725, 1675 (C=0).

magnézium-szulfáton visszamaradt tisztítottuk reagálatlan anyagot elvégeztük ugyanezt g, 62 %) fehér,

Bár ezután még volt jelen, a majd hideg, vizes mostuk. A szerves szárítottuk, szűrtük és anyagot szilikagél (15 % acetonitril/ eltávolítottuk. A az eljárást, s a szilárd anyagként (OH. NH), 2930, 2855 (C-H),

1H NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,89 (6H, t, J=6,8 Hz,

191 • ·· *·*· ··*· * • · V · *· 9 • · · · · ·9 • · · · · 4 «·· • ·· ·· · ·* · χ -CHa), 1.23-1,50 (46Η, m, -(0Η₂)χχ- és -(ΟΗ₂)χ2-), 1,66 (2H, m, -CHz-), 2,08 (2H, qa, J=7,0 Hz, =0Η-0Ηζ), 2,25 (2H, m, -NHCOCH2-), 2,33 (1H, d, -OH), 2,61 (1H, széles t, -OH), 3,66-3,78 (3H, m, H-6' és H-l), 3,92 (1H, dd, J=10,8 és 4,2 Hz, H-l), 3,93-3,97 (1H, m, H-5'), 4,30 (1H, széles dd, H-2'), 4,59 (1H, m, H-2), 4,94 (1H, d, J=l,4 Hz, H-l'), 5,58

(1H, dd, J=15,l	és	7,3	Hz, H-4), 5,65 (1H, t, J=7.3 Hz,
H-3), 5,69-5,75	(2H,	m,	H-4' és H-3'), 5,91 (1H, d, J=8,8
Hz. -NH-), 5,94	(1H, dt,	J=15,l és 7,0 Hz, H-5), 7,36-7,59
és 7,94-8,06 (15H,	2m, 3 x	-CeHs).

K) (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoil-amino)-3-(benzoil-oxi)-l-[2,6di-O- ( nátrium-oxi-szulfonil )-3,4-di-O-benzoil-oc-D-mannopiranozil-oxi]-4-oktadecén

OBz OBz (23,3R,4E)-2-(hexadekánoil-amino)-3-(benzoil-oxi)-1-(3,4-diObenzoil-oc-D-mannopiranoz il-oxi )-4-oktadecént (0,091 g;

0,09 mmól) az 1/L példában leírtak szerint reagáltattunk, s a cimvegyületet (0,089 g, 81 %) fehér, szilárd anyagként kaptuk.

IR (CH2CI2) (cm-i): 2920, 2850 (C-H), 1720, 1645 (0=0).

^XH NMR 400 MHz (CDCls), delta (ppm): 0,83-0,86 (6H, m, 2 x

-CHa), 1,14-1,40 (46H, m, -(CH₂)xx- és -(CH₂)x2-), 1,50 (2H,

9* ···· ··** ?

· · · » · · · · 9 ·· · • 99 · ’· ·

192 m, -CHs-), 2,05 (2H, qa, J=6,8 Hz, =CH-CH2), 2,12 (2H, széles t, -NHCOCH2-), 3,56 (1H, dd, J=9,9 és 7,3 Hz, H-6'),

5,79-5,89 (2H, m, H-6' és H-l), 3,87 (1H, dd, J=10,l és 5,9 Hz, H-l), 4,12 (1H, m, H-5'), 4,40 (1H, m, H-2), 4,62 (1H, széles s, H-2'), 5,07 (1H, széles s, H-l'), 5,37-5,44 (2H, m, H-4' és H-3'), 5,52 (1H, dd, J=7,4 és 4,9 Hz, H-3), 5,65 (1H, dd, J=15,3 és 7,4 Hz, H-4), 5,83 (1H, dt, J=15,3 és 6,8 Hz, H-5), 7,40-7,65, 7,81-7,87 és 7,98-7,99 (15H, m, 3m, 3 x -CeHe), 8,08 (1H, d, J=8,7 Hz, -NH-).

Claims (35)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Az I. képlet szerinti vegyület melyben

   R jelentése egy zsírsav acilgyöke;

   R¹ jelentése -(CH=CH)m-(CH2)n-CH3;

   R², R³, R⁴ és R^s közül, egymástól függetlenül, legalább kettőnek jelentése -SO3H;

   R², R³, R⁴, R^B és R⁶ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkil- vagy arilkarbonilcsoport, melyekben az említett szubsztituenst halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választjuk ki;

   m = 0 vagy 1;

   n = 5 és 14 közötti egész szám;

   vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója.

   szolvátja vagy hidrátja.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbi képlettel írható le

   194 melyben

   R jelentése egy zsírsav acilgyöke;

   R¹ jelentése -(CH=CH)m-(CH2)n-CH3;

   R², R³, R⁴ és R⁶ közül, egymástól függetlenül, legalább kettőnek jelentése -SO3H;

   R², R³, R⁴, R⁵ és R^s mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkil- vagy arilkarbonilcsoport, melyekben az említett szubsztituenst halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választjuk ki;

   m = 0 vagy 1;

   n. = 5 és 14 közötti egész szám;

   vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbi

   R², R³, R⁴ és R® közül, egymástól függetlenül, legalább kettőnek jelentése -SO3H;

   R², R³, R⁴, R^B és R⁶ mindegyikének jelentése, egymástól • ·

   195 függetlenül, hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkil- vagy arilkarbonilcsoport, melyekben az említett szubsztituenst halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választjuk ki;

   m = 0 vagy 1;

   n = 5 és 14 közötti egész szám;

   vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbi képlettel írható le melyben

   R jelentése acilgyöke;

   egy zsírsav

   R¹ jelentése -(CH=CH)_m-(CH2)n-CH3;

   R², R³, R⁴ és R^s közül, egymástól függetlenül, legalább kettőnek jelentése -SO3H;

   R², R³, R⁴, R⁵ és R^s mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkil- vagy arilkarbonilcsoport, melyekben az említett szubsztituenst halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választjuk ki;

   • ·

   196 m = 0 vagy 1;

   η = 5 és 14 közötti egész szám;

   vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, melyben R⁴ és R^e jelentése -SOeH, és R², R³ és R⁵ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkil- vagy arilkarbonilcsoport, melyekben az említett szubsztituenst halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választjuk ki; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
6. 6. Az első igénypont szerinti vegyület, melyben R² és R® jelentése -SO3H, és R³, R⁴ és R^e mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkil- vagy arilkarbonilcsoport, melyekben az említett szubsztituenst halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választjuk ki; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, melyben R³ és R® jelentése -SO3H, és R², R⁴ és R^B mindegyikének jelentése,

   197 egymástól függetlenül, hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkil- vagy arilkarbonilcsoport, melyekben az említett szubsztituenst halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választjuk ki; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szólvátja vagy hidrátja.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, melyben R² és R³ Jelentése -SO3H, és R⁴, R® és R^e mindegyikének Jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkil- vagy arilkarbonilcsoport, melyekben az említett szubsztituenst halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választjuk ki; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szóIvatJa vagy hidrátJa.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, melyben R³ és R⁴ Jelentése -SOsH, és R², R® és R⁶ mindegyikének Jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkil- vagy arilkarbonilcsoport, melyekben az említett szubsztituenst halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választjuk ki; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátJa.

   198
10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, melyben R² és R⁴ jelentése -SO3H, és R³, R⁵ és R^e mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril-alkil- vagy arilkarbonilcsoport, melyekben az említett szubsztituenst halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi- és 1-4 szénatomos alkoxiesoport közül választjuk ki; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
11. 11. Az 5. igénypont szerinti vegyület, melyben R², R³ és R^e mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy benzoilcsoport; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
12. 12. A 6. igénypont szerinti vegyület, melyben R³, R⁴ és R^B mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy benzoilcsoport; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
13. 13. A 7. igénypont szerinti vegyület, melyben R², R⁴ és R⁵ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy benzoilcsoport; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
14. 14. A 8. igénypont szerinti vegyület, melyben R⁴, R^e és R⁶ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy benzoilcsoport; vagy nem toxikus,

    199 gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
15. 15. A 9. igénypont szerinti vegyület, melyben R², R^B és R⁶ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy benzoilcsoport; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
16. 16. A 10. igénypont szerinti vegyület, melyben R³, R° és R⁶ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy benzoilcsoport; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
17. 17. A 11. igénypont szerinti vegyület, melyben R², R³ és R^B jelentése benzoilcsoport; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
18. 18. A 12. igénypont szerinti vegyület, melyben R³, R⁴ és R^B jelentése benzoilcsoport; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
19. 19. A 13. igénypont szerinti vegyület, melyben R², R⁴ és R^B jelentése benzoilcsoport; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
20. 20. A 14. igénypont szerinti vegyület, melyben R⁴, R^B és R^e jelentése benzoilcsoport; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.

    • · · ········· • · · · · · « • · · · · « · • · V · · ·*«« ··· ·· · ·· ·

    200
21. 21. A 15. igénypont szerinti vegyület, melyben R², R° és R⁶ jelentése benzoilcsoport; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
22. 22. A 16. igénypont szerinti vegyület, melyben R³, R° és R⁶ jelentése benzoilcsoport; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
23. 23. Az 1. igénypont szerinti vegyület, melyben R jelentése a palmitinsav, lignocerinsav, nervonsav vagy sztearinsav acilgyöke; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
24. 24. A 17. igénypont szerinti vegyület, melyben R jelentése a palmitinsav, lignocerinsav, nervonsav vagy sztearinsav acilgyöke; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
25. 25. A 18. igénypont szerinti vegyület, melyben R jelentése a palmitinsav, lignocerinsav, nervonsav vagy sztearinsav acilgyöke; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
26. 26. A 19. igénypont szerinti vegyület, melyben R jelentése a palmitinsav, lignocerinsav, nervonsav vagy sztearinsav acilgyöke; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.

    • · · · • · · · · · · • · ·· · «·*« ··· «· · «· ·

    - 201 -
27. 27. A 20. igénypont szerinti vegyület, melyben R jelentése a palmitinsav, lignocerinsav, nervonsav vagy sztearinsav acilgyöke; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
28. 28. A 21. igénypont szerinti vegyület, melyben R jelentése a palmitinsav, lignocerinsav, nervonsav vagy sztearinsav acilgyöke; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
29. 29. A 22. igénypont szerinti vegyület, melyben R jelentése a palmitinsav, lignocerinsav, nervonsav vagy sztearinsav acilgyöke; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
30. 30. Az 1. igénypont szerinti vegyület, melyben m = 1, és n = 12; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
31. 31. Az 1. igénypont szerinti vegyület, melyben m = 0, és n = 14; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
32. 32. A 24. igénypont szerinti vegyület, melyben R jelentése a nervonsav acilgyöke; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
33. 33. A 32. igénypont szerinti vegyület, melyben m = 1, és

    - 202 - η = 12; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
34. 34. A 32. igénypont szerinti vegyület, melyben m = 0, és n = 14; vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.
35. 35. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbiak valamelyike:

    (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-1-[2,3-diC>-benzoil-4,6-di-O- (nátrium-oxi-szulfonil )-oc-D-galaktopiranozi1-oxi]-4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-3-hidroxi-2-(hexadekánoil-amino)-1-[4,6-di- O(nátrium-oxi-szulfonil) -oú-D-galaktopiranozi 1-oxi ]-4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( C2s^-15-tetrakozenoil-amino)1- [2,3-di-0-benzoil-4,6-di-(9- (nátrium-oxi-szulfonil )-oc-Dgalaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-3-hidroxi-2-( cisz- 15-tetrakozenoil-amino)-1-[4,6di- 0- (nátrium-oxi-szulfonil) -oc-D-galaktopiranozi 1-oxi ] -4oktadecén;

    (2S,3R)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[2,3-di-Obenzo i 1-4,6-di-O-(nátr ium-oxi-szulf onil )-<X-D-galaktopiranoz i1-oxi]-oktadekán;

    203 (2S,3R)-2-(hexadekáno i1-amino) -3-hidroxi-l-(4,6-di- O(nátr ium-oxi-szulf oni 1 )-oc-D-galaktopiranozil-oxi]-oktadekán;

    (2S,3R, 4E)-3- (benzoil-oxi)-2-(hexadekánoi1-amino)-l-[2,3-diObenzoil-4,6-di-0-( nátr ium-oxi-szulf onil)-oí-D-glükopiranoziloxi]-4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-3-hidroxi-2-(hexadekánoi1-amino)-l- [4,6-di-O(nátr ium-oxi-szulf onil) -oó-D-glükopiranozil-oxi ] -4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-l-[2,3-di-O-benzoil-4,6-di-O(nátrium-oxi-szulfonil )-oc-D-glükopiranozil-oxi]-2-( cís^-15tetrakozenoil-amino)-4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-1-[2,3-di- 0-benzoil-4,6-di- 0- (nátr ium-oxiszulfonil )-<Z-D-galaktopiranozil-oxi]-3- (benzoil-oxi )-2(hexanoi1-amino)-4-undecén;

    (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoi1-amino)-3-(benzoil-oxi)-1-(2,3-diO-benzil-4,6-di-C>-( nátr ium-oxi-szulf onil )-(K-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( cisz-15-tetrakozenoil-amino)1- (2,6-di-0- (nátr ium-oxi-szulf onil) -<X.-D-galaktopiranoziloxi]-4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-( cisz-lö-tetrakozenoil-amino)1- (3,4-di-0-benzoil-2,6-di-O- (nátrium-oxi-szulfonil )-oc-D• · · « · ♦ · • · «· * · 4 · Λ ··» ·» · ·· ·

    - 204 galaktopiranozi1-oxi]-4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-3-hidroxi-2-( cisz-15-tetrakozenoi1-amino)-1-[2,6di-(?-(nátr ium-oxi-szulf oni 1)-oc-D-galaktopiranoz i 1-oxi ]-

    4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-3-(benzo i1-oxi)-2-(hexadekáno i1-amino)-1-[2,6-diC>-( nátr ium-oxi-szulf onil )-oé-D-galaktopiranozi 1-oxi ]4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-3-(benzoi1-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[3,4-diO-benzo i 1-2,6-di- 0- (nátr ium-oxi-szulfoni1) -üí-D- galaktopiranozil-oxi ]-4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoil-amino)-3-hidroxi-l-[2,6-di-O(nátr ium-oxi-szulf onil )-0C-D-galaktopiranozil-oxi]-4oktadecén;

    (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[2,3-diO-benzoil-4,6-di-0-( nátr ium-oxi-szulf onil )-ot-D-mannopiranozil-oxi]-4-oktadecén;

    (2S, 3R, 4E) -1- [ 2- (?-benzoi 1-3,4,6-tr i- O- (nátr ium-oxiszulf onil) -oC-D-galaktopiranozi 1-oxi ] -3- (benzoil-oxi )-2(hexadekánoi1-amino)-4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-2-(hexadekáno il-amino)-3-hidroxi-[3,4,6-tri-O(nátr ium-oxi-szulf oni 1 )-<X-D-galaktopiranozi 1-oxi]-4• · · · • « · ·· · • *« *

    205 oktadecén;

    (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[2-0(4-metoxi-benzil)-3,4,6-tr±-0- (nátrium-oxi-szulfonil)-a-Dgalaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoil-amino)-3-hidroxi-1-[2-0-(4-metoxibenzil) -3,4,6-tri-O— (nátrium-oxi-szulfonil) -<Z-D-galaktopiranozil-oxi]-4-oktadecén;

    (2S,3R,4E)-3-(benzoil-oxi)-2-(hexadekánoil-amino)-l-[2,3,4,6tetra-O- (nátr ium-oxi-szulfonil) -a-D-galaktopiranozil-oxi ] -4oktadecén; és (2S,3R,4E)-2-(hexadekánoil-amino)-3-hidroxi-1-[2,3,4,6-tetraO— (nátrium-oxi-szulfonil )-oC-D-galaktopiranozil-oxi]-4oktadecén;

    vagy ezek nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy hidrátja.

    35. Gyógyszerkészítmény szelektin-közvetített celluláris adhézióval jellemezhető betegségek vagy más kóros állapotok kezelésére, amely az 1. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg megfelelő hordozóval vagy diluenssel együtt tartalmazza.