HUT67847A - Benzofuranyl- and -thiophenyl-alkane-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them - Google Patents

Benzofuranyl- and -thiophenyl-alkane-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT67847A
HUT67847A HU9401415A HU9401415A HUT67847A HU T67847 A HUT67847 A HU T67847A HU 9401415 A HU9401415 A HU 9401415A HU 9401415 A HU9401415 A HU 9401415A HU T67847 A HUT67847 A HU T67847A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
straight
group
branched
substituted
Prior art date
Application number
HU9401415A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401415D0 (en
Inventor
Klaus-Helmut Mohrs
Rudolf Hanko
Ruediger Fischer
Gabriele Braeunlich
John-Edward Butler-Ransohoff
Mazen Es-Sayed
Graham Sturton
Steve Tudhope
Trevor Abram
Wendy J Mcdonald-Gibson
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9401415D0 publication Critical patent/HU9401415D0/hu
Publication of HUT67847A publication Critical patent/HUT67847A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

A találmány benzofuranil- és -tiofenil-alkán-karbonsav-szármázékokra, ezen vegyületek előállítási eljárására és gyógyászati készítményként történő használatukra vonatkozik.
A kórokozók elleni védelemben fontos anionos alakú peroxidgyök és az abból származó, reakcióképes oxigént tartalmazó anyagok fiziológiai forrása a fagociták NADPH oxidáza. Ezek szabályozatlan képződése gyulladásos folyamatokban szövetkárosodáshoz vezet. Az is ismert, hogy a fagociták ciklikus AMP-szintjének növekedése gátolja az oxigéngyök képződését, és hogy a sejtek ezen működésének érzékenysége meghaladja egyéb funkciókét, így az aggregációét vagy enzimkibocsátásét [Inb. Arch. Allergy Immunoi., 97, 194-199 (1992)].
Lipoxigenáz-gátló hatású benzofurán- és benzotiofén-származékokat ismertet a 146 243 számú európai szabadalmi leírás.
Meglepő módon azt állapítottuk meg, hogy az (I) általános képletű vegyületek - valószínűleg a fagocita foszfodieszteráz aktivitás gátlása útján - gátolják oxigéngyökök képződését és sejtek ciklikus AMP-szintjének növekedését.
A fentiek alapján a találmány (I) általános képletű benzofuranil- és -tiofenil-alkán-karbonsav-származékok és sóik, amely képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, karboxil-, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport vagy -OR4, -SR5 vagy -NR6R7 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R4, R5 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy
5-7-tagú, nitrogén-, kén- és oxigénatomok közül legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely adott esetben halogénatomok, ciano-, nitrocsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxi-karbonil-csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenseket tartalmaz, vagy (a) képletű csoport vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben trifluor-metil-, difluor-metil-csoport, halogénatom, ciano-, karboxi-, hidroxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport vagy 5-7-tagú, nitrogén-, kén- és oxigénatomok közül legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó telített vagy telítetlen adott esetben kondenzált aromás gyűrűhöz kapcsolódó - heterociklusos csoport vagy N-metil-csoporttal helyettesített imidazolilcsoport vagy (b) , (c), (d), (e), (f) képletű csoport vagy fe- nilcsoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituált, ahol a gyűrűk adott esetben nitrocsoport, halogénatomok, karboxicsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkoxi-karbonil-csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituáltak, vagy az alkil- vagy alkenilcsoport -CONR8R9 általános képletű csoporttal van helyettesítve, amely képletben R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, adamantilesöpört, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilesöpört, hidrogénatom, forrni lesöpört, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben karboxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy
R8 és R9 a nitrogénatómmal együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot képeznek, vagy
R4 jelentése hidroxil-védőcsoport, difluor-metil-csoport vagy -SO2-X általános képletű csoport, ahol X jelentése trifluor-metil-, fenil- vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
T jelentése oxigén- vagy kénatom,
V jelentése 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport,
W jelentése ciano-, tetrazolilcsoport vagy -CO-R3-8,
-CO-NR11R12, -CONR13-SO2-R14 vagy PO(OR15)(OR16) általános képletű csoport vagy (g) képletű csoport, ahol r10 jelentése hidroxilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,
Rll, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos - adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített - egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy acilesöpört, vagy rH jelentése hidrogénatom, és r!2 jelentése hidroxilcsoport, vagy
R11 és R12 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos gyűrűt alkotnak, r!4 jelentése legfeljebb 6 szénatomos - adott esetben fenil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált - egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált,
R^5 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R3 jelentése fenilcsoport, amely hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, tetrazolil-, trifluor-metoxi-, di fluor-metoxi-, trifluor-metil-, difluor-metil-, ciano-, karboxicsoport, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkil-tio-, alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport vagy -NR17r18, -(O)aSO2-R19 vagy -SO2NR20R23- általános képletű csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituált, amely képletekben a értéke 0 vagy 1,
R17 és r18 jelentése egymástól függetlenül megegyezik a fentiekben R1! és R^2 jelentésére megadottal, vagy
R37 jelentése hidrogénatom, és r18 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acilcsoport, és
Rí-9 jelentése megegyezik a fentiekben R^4 jelentésére megadottal, és r20 és r21 jelentése egymástól függetlenül megegyezik a fentiekben R11 és R^2 jelentésére megadottakkal .
A találmány szerinti benzofuranil- és -tiofenil-alkán-karbonsav-származékok sóik alakjában is jelen lehetnek. Ezzel összefüggésben általában szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy savakkal alkotott sókat értünk a leírásban.
A találmánnyal összefüggésben előnyösek a gyógyászatilag elfogadható sók. A benzofuranil- és -tiofenil-alkán-karbonsav-származékok gyógyászatilag elfogadható sói a találmány szerinti, szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek fém- vagy ammóniumsói. Közülük különösen előnyösek a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, továbbá az ammóniából vagy szerves aminokból származtatható ammóniumsók, ahol a szerves aminok közül többek között a mono-, divagy trietil-amin, di- vagy trietanol-amin, diciklohexil-amin, dimetil-amino-etanol, arginin, lizin vagy etilén-diamin említhetők.
Gyógyászatilag elfogadható sók a találmány szerinti vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sói is lehetnek. Ezen sók közül előnyösek a szervetlen savként hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval vagy kénsavval alkotott, továbbá szerves karbonsavak vagy szulfonsavak közül az ecetsavval, maleinsawal, fumársawal, almasavval, citromsavval, borkősavval, etánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, toluolszulfonsawal vagy naftalin-diszulfonsawal alkotott sók.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak sztereoizomer alakokban, amelyek vagy egymás tükörképeiként (enantiomerekként) viselkednek, vagy nem tükörképei egymásnak (diasztereomerek). A találmány mind az antipódokra és a racemát alakokra, mind pedig a diasztereomer-elegyekre vonatkozik. A racemát alakokat, így a diasztereomereket ismert módon elválaszthatjuk sztereoizoméria szempontjából egységes alkotóikra.
A leírásban hidroxil-védőcsoporton általában trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, benzil-, 4-nitro-benzil-, 4-metoxi-benzil-, acetil-, tetrahidropiranilvagy benzoilcsoportot értünk.
Heterociklusos csoporton általában 5-7-tagú, előnyö « ·
- 8 sen 5-6-tagú telített vagy telítetlen gyűrűt értünk, amely heteroatomként legfeljebb 3 oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat, és amelyhez kondenzált aromás gyűrű kapcsolódhat.
Előnyösek az egy oxigén-, kén- és/vagy legfeljebb 2 nitrogénatomot tartalmazó 5- és 6-tagú gyűrűk, amelyekhez kondenzált gyűrűként benzolgyűrű kapcsolódhat.
Előnyös heterociklusos gyűrű a tienil-, furil-, pirrolil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolil-, kinoxazolil-, cinnolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, izotiazolil-, benzizotiazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, izoxazolil-, imidazolil-, benzimidazolil-, indolil-, morfolinil-, pirrolidinil-, piperidil- vagy piperazinilcsoport.
Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek és sóik, amely képletben
RÍ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro- vagy trifluor-metil-csoport vagy -0R4, -SR5 vagy -NR6R7 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R4, R5 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoport, kinolil-, piridil-, imidazolil-, 1,3-tiazolil- vagy tienilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ciano-, nitrocsoport vagy legfeljebb 5 szénatomos ·
• ·♦ · · ·· · • « · · · · « * * ·· · «·«·· ·· *· · ·· ♦ «· 4
- 9 egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxi-karbonil-csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenseket tartalmaz, vagy (a) képletű csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben trifluor-metil-, difluor-metil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, ciano-, karboxi-, hidroxicsoport, legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport vagy kinolil-, piridil-, pirazolil-, 1,3-tiadiazolil- vagy tienil-, imidazolil-, N-metil-csoporttal helyettesített imidazolilesöpört amelyhez adott esetben kondenzált aromás gyűrű kapcsolódik - vagy (b), (c), (d), (e), (f) képletű csoport vagy fenilcsoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituált, ahol a gyűrűk adott esetben nitrocsoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, karboxiesoport vagy legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkoxi-karbonil-csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1- vagy 2-szeresen szubsztituáltak, vagy az alkil- vagy alkenilcsoport -CONR8R9 általános képletű csoporttal van helyettesítve, amely képletben
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, adamantilesöpört, ciklopropil-, ciklopen10 tilcsoport, benzilcsoport, hidrogénatom, formilcsoport, legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben karboxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy
R8 és a nitrogénatommal együtt morfolinil-, piperidinil-, piperazinil- vagy pirrolidinilgyűrűt képeznek, vagy
R4 jelentése acetil-, benzil-, tetrahidrofuranil-csoport, difluor-metil-csoport vagy -SO2-X általános képletű csoport, ahol
X jelentése trifluor-metil-, fenil- vagy etilcsoport,
T jelentése oxigén- vagy kénatom,
V jelentése 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport,
W jelentése ciano-, tetrazolilcsoport vagy -CO-RÍ°, -CO-NrUr12, -CONR13-S02-R14 vagy PO(OR15)(OR16) általános képletű csoport vagy (g) képletű csoport, ahol r!° jelentése hidroxilesöpört, ciklopropil-oxi-, ciklopentil-oxi-, ciklohexil-oxi-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxiesoport,
R11, r!2 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport vagy legfeljebb 4 szén···· · ·· · « • ·· * · ·· · • · · · · · · • · · · · «·«·· ♦· ··· ·· ·«· ·
- 11 atomos - adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített - egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy acilcsoport, vagy
R11 jelentése hidrogénatom, és r12 jelentése hidroxilcsoport, vagy
Rll és r!2 a nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilgyűrút alkotnak, r!4 jelentése legfeljebb 5 szénatomos - adott esetben fenil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált - egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált, r15 és r16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R3 jelentése fenilcsoport, amely hidroxilcsoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, nitro-, tetrazolil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-, difluor-metil-, ciano-, karboxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkil-tio-, alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport vagy -NR17R18, -(0)a-SO2-R19 vagy -SO2-NR20R21 általános képletű csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituált, amely képletekben • « ·
- 12 a értéke 0 vagy 1, r17 és r18 jelentése egymástól függetlenül megegyezik a fentiekben R11 és R12 jelentésére megadottal, vagy r!7 jelentése hidrogénatom, r!8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acilcsoport, és r!9 jelentése megegyezik a fentiekben R^4 jelentésére megadottal, és r20 és R21 jelentése egymástól függetlenül megegyezik a fentiekben R11 és R12 jelentésére megadottakkal .
Különösen előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek és sóik, amely képletben r! jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése fluor-, klór-, brómatom, nitro- vagy trifluor-metil-csoport vagy -OR4 vagy -NR6R7 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése -SO2-X általános képletű csoport, ahol
X jelentése trifluor-metil-, fenil- vagy metilcsoport, vagy
R4 jelentése hidrogénatom, difluor-metil-, tetrahidropiranil-, benzil-, acetil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport, kinolil-, piridil-, imidazolil- vagy tienilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, brómatomok, ciano-, nitrocsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxi-karbonil-csoport
közül azonos vagy különböző szubsztituenseket tartalmaz, vagy (a) képletű csoport vagy legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben trifluor-metil-, difluor-metil-csoport, fluor-, klór-, brómatom, ciano-, karboxi-, hidroxicsoport, legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport vagy kinolil-, imidazolil-, N-metil-csoporttal helyettesített imidazolil- vagy piridilcsoport - amelyhez adott esetben kondenzált aromás gyűrű kapcsolódik - vagy (b) , (c) , (d) , (e), (f) képletű csoport vagy fenilcsoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1- vagy 2-szeresen szubsztituált, ahol a gyűrűk adott esetben nitrocsoport, fluor-, klór-, brómatom, karboxicsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkoxi-karbonil-csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituáltak, vagy az alkil- vagy alkenilcsoport -CO-NR8R9 általános képletű csoporttal van helyettesítve, amely képletben
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, benzilesöpört, adamantilesöpört, ciklopropil-, ciklopentilesöpört, hidrogénatom, formilcsoport, legfeljebb 5 szénatomos egyenes ··« • · · · · • · « ···· ·· ··· ·
- 14 vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilesöpört, amely adott esetben karboxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy legfeljebb 3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy
R8 és R9 a nitrogénatommal együtt morfolinil-, piperidinil-, piperazinil- vagy pirrolidinilgyűrűt képeznek, vagy
R6 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
T jelentése oxigén- vagy kénatom,
V jelentése 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport,
W jelentése ciano-, tetrazolilcsoport vagy -CO-R10, -CO-NRÜR12, -CONR13-SO2-R14 vagy PO(OR15)(OR16) általános képletű csoport vagy (g) képletű csoport, ahol r10 jelentése hidroxilcsoport, ciklopropil-oxi-, ciklopentil-oxi-, ciklohexil-oxi-csoport vagy legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,
R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos - adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített - egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy acilesöpört, vagy
R11 jelentése hidrogénatom,
R12 jelentése hidroxilcsoport, vagy
- 15 rH és RÍ2 a nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilgyűrűt alkotnak, r!4 jelentése legfeljebb 4 szénatomos - adott esetben fenil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált - egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy fenilesöpört, amely adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy legfeljebb 3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált, r15 és r!6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R3 jelentése fenilcsoport, amely hidroxilcsoport, fluor-, klór-, brómatom, nitro-, tetrazolil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-, difluor-metil-, ciano-, karboxiesoport, legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkil-tio-, alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport vagy -NR17R18, -(O)aSO2-R19 vagy -SO2-NR20R21 általános képletű csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituált, amely képletekben a értéke 0 vagy 1, r!7 és r!8 jelentése egymástól függetlenül megegyezik a fentiekben R11 és R12 jelentésére megadottal, vagy
RÍ? jelentése hidrogénatom, és
r18 jelentése legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acilcsoport, és
R3-9 jelentése megegyezik a fentiekben R3-4 jelentésére megadottal, és r20 és R2! jelentése egymástól függetlenül megegyezik a fentiekben RÜ és R42 jelentésére megadottakkal.
A találmány tárgyköréhez tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is. Az eljárás során
a) egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben
R1, T, W és V jelentése a fenti, r22 jelentése -0R4' általános képletű csoport, ahol
R41 jelentése megegyezik az előzőekben R4 jelentésére megadottal azzal az eltéréssel, hogy R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő egy (III) általános képletű vegyülettel r3-co-CH2-Y (Hl)
- amely képletben
R3 jelentése a fenti, és
Y jelentése szokásos kilépőcsoport, így klór-, brómvagy jódatom, tozilát- vagy mezilátcsoport, előnyösen brómatom inért oldószerben, bázis jelenlétében és szokásos eljárással végzett ciklizálás körülményei között reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben V jelentése alkenilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - amely képletben r1, R3, T és R22 jelentése a fenti - N-bróm-szukcinimiddel inért oldószerben és katalizátor jelenlétében előbb (V) általános képletű vegyületté alakítunk - amely képletben r1, R3, T és r16 jelentése a fenti -, majd a kapott vegyületet hidrolízis útján (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk amely képletben r1, R3, T és R22 jelentése a fenti -, majd a kapott vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel reagáItatjuk (OR23)2P(0)-CH2-CO-NR11R12 (VII)
- amely képletben rH és RÍ-2 jelentése a fenti, és
R23 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - inért oldószerben és bázis jelenlétében -, és szabad hidroxilesöpörtök (R4 = H) esetén a védőcsoportokat szokásos eljárással eltávolítjuk, és savak (r!° = OH) esetén az észtereket hidrolizáljuk; az észterek (r!° = OH) kicserélése esetén a savakat a megfelelő alkoholokkal katalizátor jelenlétében szokásos eljárással észterezzük, és amidok és szulfonamidok (R4/R5/R7 = -CONR8R9/ W = -CONRÜR12 = -CONR13-SO2R14) esetén (VIII) általános képletű aminokat vagy (IX) általános képletű szulfonaminokat *·· (VIII) (IX) R11 és R12 hn-r24r25 h-nr13-so2r14 - amely képletekben
R24 és R25 jelentése a fentiekben R8, R9, jelentésére megadott, és r13 és R^4 jelentése a fenti -, közvetlenül az észterekből vagy a szabad karbonsavakból kiindulva - adott esetben a fenti anyagok és/vagy segédanyag jelenlétében - amidálást vagy szulfonamidálást folytatunk le.
A találmány szerinti eljárás változatainak szemléltetésére szolgál az A) és B) reakcióvázlat.
Alkalmas oldószerek általában azok a szokásos szerves oldószerek, amelyek a reakció körülményei között változatlanok maradnak. Előnyös oldószerek lehetnek többek között éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy glikol-dimetil-éter, aceton, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, piridil, metil-etil- vagy met i1-i z obutil-keton.
Alkalmas bázisok általában szervetlen vagy szerves bázisok. Az alkalmas bázisok közül előnyösek az alkálifém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidroxid, az alkáliföldfém-hidroxidok, így bárium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, alkáliföldfém-karbonátok, így kalcium-karbonát vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoxidok, így nátrium-metoxid vagy kálium-metoxid, nátrium-etoxid vagy kálium-etoxid vagy kálium-terc-butoxid vagy szerves aminok [tri(l-6 szénatomos) alkil-aminok], így trietil-amin, heterociklusos aminok, így 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), vagy amidok, így nátrium-amid, lítium-butil-amid vagy butil-lítium, piridin vagy metil-piperidin. Bázisként az alkálifémeket, így nátriumot vagy hidridjeiket, így nátrium-hidridet is alkalmazhatjuk. Előnyösen kálium-karbonát, butil-lítium és nátrium-hidrogén-karbonát alkalmazható.
A (III) általános képletű vegyület 1 mól mennyiségére vonatkoztatva a bázist 1-10 mól, előnyösen 1,0-2,1 mól mennyiségben használjuk.
A reakciókat általában -70 °C-tól +100 °C-ig, előnyösen -70 °C-tól +80 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban és atmoszférikus nyomáson folytatjuk le.
A ciklizálást általában +30 °C-tól +180 °C-ig, előnyösen +60 °C-tól +120 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban és atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárást általában atmoszférikus nyomáson folytatjuk le. Az eljárást azonban lefolytathatjuk megnövelt vagy csökkentett (így a 0,5-5 bar tartományba eső) nyomáson is.
A brómozás alkalmas oldószerei halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etilén, triklór-etilén vagy klór-benzol. N-bróm-szukcinimiddel lefolytatott brómozáshoz előnyösen széntetrakloridot, bór-tribromiddal lefolytatott brómozás esetén diklór-metánt, bróm-hidrogénnel végzett brómozás esetén pedig ecetsavanhidridet tartalmazó ecetsavat használunk ol20 ·· · · .: :
• · · • ··· •·· · dószerként.
A brómozás alkalmas katalizátoraiként általában gyököket gerjesztő anyagokat, így dibenzoil-peroxidot vagy azo-bisz-izobutironitrilt használunk. Előnyös katalizátor a dibenzoil-peroxid.
A (IV) általános képletű vegyület 1 mól mennyiségére vonatkoztatva 0,001-0,2 mól, előnyösen 0,05-0,1 mól katalizátort használunk.
A (VII) általános képletű vegyület 1 mól mennyiségére vonatkoztatva 1-10 mól, előnyösen 2,0-2,1 mól mennyiségű bázist használunk.
A brómozást általában -30 °C-tól +150 °C-ig terjedő, előnyösen -20 °C-tól +50 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban folytatjuk le.
A brómozást általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. Lefolytathatjuk azonban a brómozást megnövelt vagy csökkentett (így 0,5-5 bar tartományba eső) nyomáson is.
Az eljárást általában +10 °C-tól +150 °C-ig terjedő, előnyösen +20 °C-tól +100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
Az eljárást általában atmoszférikus nyomáson folytatjuk le. Lefolytathatjuk azonban az eljárást megnövelt vagy csökkentett (így 0,5-5 bar tartományba eső) nyomáson is.
A hidrolízis alkalmas bázisai szokásos szervetlen bázisok. Ezek közül előnyösek az alkálifém-hidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid vagy az alkálifém-karboná···
- 21 tok, így a nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát vagy az alkálifém-alkoxidok, így a nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-metoxid, kálium-etoxid vagy kálium-terc-butoxid. Különösen előnyös bázisként a nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használhatjuk.
A hidrolízis alkalmas oldószerei a víz vagy hidrolízishez szokásosan használt szerves oldószerek. Az oldószerek előnyös változatai az alkoholok, így a metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol vagy éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán vagy dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyös oldószerként alkoholokat, így metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt használhatunk. Használhatjuk az említett oldószerek elegyeit is.
A hidrolízist savakkal is, így trifluor-ecetsawal, ecetsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, metánszulfonsawal, kénsawal vagy perklórsavval is lefolytathatjuk, amelyek közül előnyösen trifluor-ecetsavat alkalmazhatunk.
A hidrolízist általában 0 °C-tól +180 °C-ig terjedő, előnyösen +20 °C-tól +160 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban folytatjuk le.
A hidrolízist általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. A reakció lefolytatására eljárhatunk azonban csökkentett vagy megnövelt (így 0,5-5 bar tartományba eső) nyomáson is.
A hidrolízis lefolytatása során az észter 1 mól mennyiségére vonatkoztatva 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól • · · · · · • · ··· · · ··· mennyiségű bázist használunk. A reagenseket előnyösen ekvimolekuláris mennyiségben használjuk.
Az amidálást/szulfoamidálást általában az előzőekben említett oldószerek egyikében, előnyösen diklór-metánban folytatjuk le. Az eljárás egyik változataként eljárhatunk szabad karbonsavból kiindulva aktivált köztiterméken, így a megfelelő savhalogeniden keresztül is, amelyet a megfelelő savakból előállíthatunk tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-tribromid vagy oxalil-klorid reagenssel lefolytatott reakció útján. Az aktivált köztitermékeket a megfelelő savakból előnyösen diciklohexil-karbodiimid, N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-karbodiimid-hidroklorid vagy karbonil-diimidazol reagenssel állítjuk elő és in situ reagáltatjuk a szulfonamidokkal.
Az amidálást és a szulfoamidálást általában -20 °C-tól 80 °C-ig, előnyösen -10 °C-tól +30 °c-ig terjedő hőmérséklettartományban és atmoszférikus nyomáson folytatjuk le.
Az előzőekben említett bázisokon kívül ezen reakciókhoz előnyös bázisként trietil-amin és/vagy dimetil-amino-piridin, DBU vagy DABCO használható.
A megfelelő észter vagy sav 1 mól mennyiségére vonatkoztatva a bázist 0,5-10 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben használjuk.
A szulfoamidálás során alkalmazható savmegkötőszerek lehetnek alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vagy szerves bázisok, így piridin, trietil-amin, N-metil-piperidin vagy biciklusos amidinek, így 1,5-diaza-biciklo[3.4.0]non—5—én (DBN) vagy 1,5-diaza-biciklo[3.4.0]undec-5-én (DBU). Előnyösen kálium-karbonátot használunk.
Alkalmas dehidratálószerek többek között a karbodiimidek, így diizopropil-karbodiimid, diciklohexil-karbodiimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-karbodiimid-hidroklorid vagy karbonilvegyületek, így karbonil-diimidazol vagy 1,2-oxazolium-vegyületek, így 2-etil-5-fenil-l,2oxazolium-3-szulfonát vagy propán-foszfonsavanhidrid vagy izobutil-klór-szénsavészter vagy benzotriazolil-oxi-tri(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát vagy difenilfoszforamidát vagy metánszulfonil-klorid - adott esetben bázisok, így trietil-amin vagy N-etil-morfolin vagy N-metil-piperidin vagy diciklohexil-karbodiimid vagy N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében.
A savmegkötő- és dehidratálószereket a megfelelő karbonsavak 1 mól mennyiségére vonatkoztatva általában 0,53 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben használjuk.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A (IV) általános képletű vegyület az esetek egy részében ismert, illetve előállítható (X) általános képletű vegyület - amely képletben Rl, T és R22 jelentése a fenti (III) általános képletű vegyülettel az előzőekben említett oldószerek és bázisok egyikében, előnyösen acetonban és kálium-karbonát jelenlétében lefolytatott reakciója útján.
A bázist a (X) általános képletű vegyület 1 mól • · · ·
- 24 mennyiségére vonatkoztatva 1-10 mól, előnyösen 1,0-2,1 mól mennyiségben használjuk.
A reakciót általában +30 °C-tól +100 °C-ig, előnyösen +40 °C-tól +80 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban és atmoszférikus nyomáson folytatjuk le.
A (Vili), (IX) és (X) általános képletű vegyületek ismertek.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek részben ismertek, részben pedig a fentiekben ismertetett eljárásokkal előállíthatok.
A (VII) általános képletű vegyületek részben ismertek, részben pedig ismert eljárásokkal előállíthatok.
A találmány szerinti vegyületek sajátos módon gátolják a polimorf-magvú leukociták (PMN) által történő peroxidtermelést anélkül, hogy egyéb sejtműködést, így a degranulációt vagy aggregációt hátrányosan befolyásolnák. A gátlás a sejtben lévő cAMP megnövekedése útján következik be, amit az annak bomlásáért felelős IV típusú foszfodieszteráz gátlása vált ki.
A találmány szerinti vegyületek ezért használhatók akut és krónikus gyulladásos folyamatok kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen használhatók a légutak akut és krónikus gyulladásai, kötőszöveti gázgyülem, fogmedergyulladás, tüdősokk, asztma, bronchitis, érelmeszesedés, izületi bántalmak, a gyomor/bél-traktus gyulladásai és szívizomgyulladás kezelésére. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül alkalmasak infarktusos sző25
vetben oxigénnel történő újratelítés után fellépő károsodás csökkentésére. Ebben az esetben előnyös allopurinol egyidejű beadása a xantinoxidáz gátlása céljából. A peroxid-dizmutázzal történő kombinált terápia is hasznosnak bizonyult.
A vizsgálatok leírása
1. Humán PMN előállítása
Egészséges egyedek vénájába végzett szúrással vért vettünk, és a semleges festékkel festődő alkotókat dextránnal lefolytatott ülepítéssel tisztítottuk, majd pufferolt közegben újra szuszpendáltattuk.
2. Peroxidqyök-anionok FMLP által stimulált termelésének gátlása
Semleges festékkel festődő alkotókat (2,5 x 105/ml) mikrotitráló lemez mélyedéseiben (1,2 mg/ml) citokrómmal kevertünk össze. A találmány szerinti vegyületeket dimetil-szulfoxidban (DMSO) adtuk az elegyhez. A vegyületek koncentrációja a 2,5 nmol/1 - 10 μιηοΐ/ΐ tartományban változott, a DMSO-koncentráció egységesen 0,1 térfogat% volt. (5 Mg/ml) citohalazin hozzáadása után a lemezt 37 °C-on 5 perc időtartamig inkubáltuk. A semleges festékkel festődő alkotókat ezután 4 x 10~8 mol/1 FMLP hozzáadásával stimuláltuk, és a peroxidtermelést - Thermomax típusú, mikrotitráló lemezhez használatos spektrofotométerben 00559 értékét megfigyelve - citokróm C peroxid-dizmutázzal gátolható redukciójaként határoztuk meg. A kezdeti sebesség értékét Softmax kinetikai számítási programmal számítottuk. Az ellenőrzést szolgáló mélyedések 200 egységnyi peroxid-dizmutázt tartal maztak.
• « · · • ·· « · · · · • · · · * · · • · ·· · ····· ·· ··· ·· ··· ·
- 26 A peroxidtermelés gátlását a következő (1) képlettel számítottuk:
(l-(Rx-Rb)]100 --------------------- (1) (Ro-Rb) amely képletben
Rx jelentése találmány szerinti vegyületet tartalmazó mélyedésben meghatározott sebesség;
Ro jelentése ellenőrzésre szolgáló mélyedésben meghatározott sebesség;
Rb jelentése peroxid-dizmutázt tartalmazó, ellenőrzésre szolgáló mélyedésben meghatározott sebesség.
3. PMN ciklikus AMP-koncentráció meghatározása
A találmány szerinti vegyületeket 37 °C hőmérsékleten 5 percen át inkubáltuk 3,7 x 10^ PMN jelenlétében, mielőtt 4 x 10-8 mol/1 FMLP-t adtunk hozzá. 6 perc eltelte után 0,1 mmol/1 EDTA-t tartalmazó 96 térfogat%-os etanolban lévő 1 térfogat% tömény sósavval proteint csaptunk ki. Centrifugálás után az etanolos extraktumot nitrogénatmoszféra alatt száraz állapot eléréséig betöményítettük, majd 4 mmol/1 EDTA-t tartalmazó, 7,4 pH-jú 50 mmol/1 Tris/HCl elegyben újra szuszpendáltattuk. Az extraktumokban a ciklikus AMP-koncentrációt az Amersham International plc. cég által forgalomba hozott ciklikus AMP-t megkötő proteinnel lefolytatott vizsgálattal határoztuk meg. A ciklikus AMP-koncentrációkat hordozóanyagot tartalmazó ellenőrző inkubálások eredményére vonatkoztatva %-ban fejeztük ki.
• · · ·
- 27 -
Minta száma a cAMP százalékos növekedése 1 μιηοΐ/ΐ koncentrációnál (ellenőrző minta: 100)
30. 394
4. PMN foszfodieszteráz vizsgálat
PMN (10? sejt/ml) szuszpenzióit jégen 6 x 10 másodpercig ultrahanggal kezeltük. A szuszpenzió (100 μΐ-es) alikvot részleteit 37 °C hőmérsékleten 5 perc időtartamig inkubáltuk a találmány szerinti vegyületekkel vagy hordozóanyaggal, mielőtt 3H-cAMP-t adtunk hozzá (1 mmol/1 mennyiségben és inkubációnként 200 nCi-t). 20 perc eltelte után a reakciót befejeztük, ehhez 45 másodperc időtartamra 100 °C hőmérsékletre hevítettük az elegyet. Lehűtés után mindegyik csőbe 100 mg 5'-nukleotidázt adtunk, és a mintákat 37 °C hőmérsékleten 15 percen keresztül inkubáltuk. A 3H-adenozin konverzióját (klorid formájú) Dowex AG-lx típusú hordozón lefolytatott ioncserés kromatográfiás eljárással határoztuk meg, amit folyadékszcintillációs számlálás követett. A %-bán kifejezett gátlást hordozóanyagokat tartalmazó ellenőrző mintákkal történt összehasonlítás útján határoztuk meg.
5. Intravénásán beadott vegyületek hatása tengerimalacok FMLP által kiváltott bőrödémájára (600-800 g testtömegű) tengerimalacokat (40 mg/kg, i.p) pentobarbiton-nátriummal elaltattunk, és (intravénásán) (5 vegyes%) pentaminkék és (állatonként 1 μΐ) 125I-HSA 0,5 ml térfogatú elegyét adtuk be. 10 perccel később három intradermális FMLP-injekciót (egyenként 10 μg), egy hiszta• · · · min-injekciót (1 μ%) és egy hordozóanyag-injekciót (100 μΐ, 0,2 térfogat% DMSO Hanks típusú pufferőit sóoldatban) adtunk be az állat baloldalán (injektálás előtti helyek). 5 perccel később a hatóanyagot (1 ml/kg) vagy a hordozóanyagot (50 térfogat% PEG 400 desztillált vízben, 1 ml/kg) adtuk be (intravénásán). 10 perccel később az állat ellentétes oldalán azonos elrendezésben intradermális injekciókat adtunk be (injektálás utáni helyek). Az ezen anyagokra adott választ hagytuk 15 percen át kifejlődni, mielőtt az állatokat megöltük és vérmintát vettünk. A bőr megfelelő helyein és a plazmamintákon 1 perc időtartamú gammaszámlálást végeztünk, és az ödéma fokát μΐ plazma/injektálási hely definíció alapján számítottuk. Az állatonként! FMLP vonatkozásában a három injektálás előtti helyen kapott plazma μΐ átlagértékével a páros t-vizsgálat alapján statisztikai elemzést végeztünk. A hatóanyag vagy hordozóanyag %-os gátlását a következő (2) egyenlet alapján számítottuk:
X μΐ plazma (injektálás utáni hely)
X μΐ plazma (injektálás előtti hely) (2)
Példa száma %-os gátlás (mg/kg)
30.
40,0 • · · · · ·· · • · · 4 · · · • · ·· · «·«·· ·· ··· ·· ··· ·
6. Orálisan beadott vegyületek hatása tengerimalacok
FMLP által kiváltott bőrödémájára
In vivő vizsgálatok orális beadással (600-800 g testtömegű) tengerimalacokat éjszakán át koplaltattunk, majd orálisan hordozóanyaggal (5 ml/kg menynyiségű 1 vegyes%-os Tylose) vagy hatóanyaggal (10 mg/kg dózis, azaz 5 ml/kg adagolás mellett 1 vegyes%-os Tyloseban 2 mg/ml) kezeltünk orálisan, majd 40 perc múlva az állatokat (40 mg/kg; i.p.) pentobarbiton-nátriummal elaltattuk, és (5 vegyes%-os) pentaminkék és (1 MCi/állat) 125I-HSA elegyének 0,6 ml-ét injektáltuk az állatokba (intravénásán) . 90 perccel az orális előkezelés után 4 különböző helyen (intradermálisan egyenként 50 μg) FMLP-t, majd 2-2 különböző helyen (intradermálisan egyenként 1 μ-g) hisztamint és (100 μΐ Hanks típusú pufférőit sóoldatban lévő 1 térfogat%-os DMSO) hordozóanyagot injektáltunk az állatokba.
A beadott anyagokra adott választ 30 percen keresztül hagytuk kifejlődni, mielőtt az állatokat megöltük és vérmintát vettünk.
A bőr kezelt helyein és plazmamintákon 1 percen át gammaszámlálóval számlálást végeztünk. Az ödéma fokát a μΐ plazma/kezelési hely definíció alapján számítottuk.
Az állatonkénti FMLP vonatkozásában a kapott plazmatérfogat (μΐ) 4 értékének átlagával Mann-Whitney-féle U-vizsgálat alapján statisztikai elemzést végeztünk.
• ·
Példa száma %-os gátlás (mg/kg)
30. 46 (25)
Az új hatóanyagot ismert módon szokásos formulálási alakokra hozhatjuk, ezek lehetnek tabletta, bevont tabletta, pirula, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió és oldat. A formuláláshoz inért, nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmas kötőanyagokat vagy oldószereket használunk. Ebben az összefüggésben a hatóanyagnak a teljes elegy tömegére vonatkoztatva 0,5-90 tömeg% mennyiségben kell jelen lennie, azaz olyan mennyiségben, amely a fent megadott dózistartomány eléréséhez elegendő.
A formulálás során eljárhatunk úgy, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy kötőanyagokkal keverjük, adott esetben emulgeálószereket és/vagy diszpergálószereket használva, ahol - oldószerként vizet használva - adott esetben társoldószerként szerves oldószereket használhatunk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket beadhatjuk szokásos, előnyösen orális vagy parenterális, különösen előnyösen perlingvális vagy intravénás módon.
Parenterális beadás esetében a hatóanyag oldatait alkalmazhatjuk megfelelő folyékony hordozókban.
Intravénás beadás esetén a kellő hatás elérésére általában előnyösnek bizonyult 0,001-10 mg/kg, előnyösebben 0,01-5 mg/kg testtömeg dózis alkalmazása, míg orális beadás esetében a szokásos dózis 0,01-25 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg.
·*·· * ·· ·· • · » « V · ·« • * «· V ·· • · · · V «···· ·· ··· ·· ··· ·
Ennek ellenére szükségessé válhat az, hogy a fentiekben említett mennyiségektől eltérjünk, különösen a testtömegtől vagy a beadás módjától, a beteg gyógyszerrel szembeni egyedi viselkedésétől, annak formulálásától és a beadás időpontjától vagy időközeitől függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet a fent említett minimális mennyiséget el nem érő mennyiség, míg egyéb esetekben a felső határértéket meghaladó mennyiséget kell alkalmazni. Viszonylag nagy mennyiségek beadása esetén tanácsos a napi adagot több részletre elosztva beadni.
Oldószerek
I petroléter és etil-acetát 6 : 1 arányú elegye
II petroléter és etil-acetát 5 : 1 arányú elegye
III petroléter és etil-acetát 5 : 2 arányú elegye
IV diklór-metán és metanol 1 95 : 5 arányú elegye
V diklór-metán és metanol 9 : 1 arányú elegye
VI diklór-metán
DMF dimet i1-formamid
Kiindulási vegyületek előállítása
I. példa
21-Hidroxi-3-oxo-4 *-Γ(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi1-benzol-butánsav-metil-észter, az (A) képlete vegyület előállítása
20,0 g (0,089 mól) 2',4'-dihidroxi-3-oxo-benzol-butánsav-metil-észtert 2 00 ml (95 : 5 arányú) diklór-metán/tetrahidrofurán-elegyben feloldottunk, majd egymást követően 9,2 ml (0,1 mól) 3,4-dihidro-2H-piránt és 10 mg p-toluolszulfonsavat adtunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük, ezután 400 ml NaHC03-olda··*· » * ·» · · · • · · * V ->«·* ·« ··· ·· eew «
- 32 tót adtunk hozzá, a szerves réteget elválasztottuk és vízzel háromszor mostuk. A szerves fázist vízmentes Na2SO4-tal szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot dietil-éterből átkristályosítva 13,4 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 49 %).
Rf = 0,55, I.
II. példa
4-Benzil-oxi-2-hidroxi-acetofenon, a (B) képletű vegyület előállítása
152,15 g (1,0 mól) 2,4-dihidroxi-acetofenon és 118,9 ml (1,0 mól) benzil-bromid ekvivalens mennyiségeit 1,2 liter acetonban feloldottuk, 138 g kálium-karbonátot adtunk hozzá, és az elegyet 5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forralva kevertük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrtük, az anyalúgot vákuumban betöményítettük, és a maradékot dietil-éterből átkristályosítva 197 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 81 %) .
Rf = 0,82, III.
III. példa e-Benzil-oxi-3-metil-2-(4-metil-benzoil)-benzofblfurán, a (C) képletű vegyület előállítása
137,7 g (0,47 mól) 4-benzil-oxi-2-hidroxi-acetofenon és 100 g (0,47 mól) -bróm-4-metil-acetofenon ekvivalens mennyiségeit 700 ml acetonban 12 órán át visszacsepegő hűtő alatt forralva kevertük K2CO3 jelenlétében. A reakcióelegyet szűrtük, az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot dietil-éterből átkristályosítva 94 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 56 %) .
Rf = 0,63, II.
IV. példa
6-Benzil-oxi-3-bróm-metil-2-(4-metil-benzoil) -benzo rblfurán, a (D) képletű vegyület előállítása
39,1 g (0,11 mól) III. példa szerinti vegyületet 500 ml szén-tetrakloridban oldottunk, 21,5 g (0,12 mól) N-bróm-szukcinimidet adtunk hozzá, és a kapott elegyet 0,3 g dibenzoil-peroxiddal kezeltük, majd 12 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraltuk. Az elegyet még forrón szűrtük, az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot kromatográfiás úton tisztítva 19,4 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 41 %).
Rf = 0,8, VI.
V. és VI. példa
6-Benzil-oxi-2-(4-metil-benzoil)-benzofurán-karboxaldehid, az (E) képletű vegyület előállítása
10,4 g NaHC03-ot 60 ml DMSO oldószerben argonatmoszféra alatt 150 °C hőmérsékletre hevítettünk. Az elegyhez 1 percen belül 60 ml DMSO-ban oldott 7,0 g (16 mmol) 6-benzoil-oxi-3-bróm-metil-2-(4-metil-benzoil)-benzo[b]furánt adtunk, majd 15 perc múlva a 150 °C hőmérsékletű elegyet jégre öntöttük, majd etil-acetát/dietil-éter (1 : 1 arányú) elegyével háromszor extraháltuk. A szerves fázist kétszer vízzel, egyszer NaCl-oldattal mostuk, majd vízmentes MgSC>4 felett szárítottuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva és a maradékot kromatográfiás úton tisztítva 5,4 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 91 %) .
Rf = 0,74, VI.
• · · • ·· * · 4 ·♦ • 4 · « 4 ·· • · 44 ·«»4« • · · 4 · ·· · · 4 ·
- 34 A (IV. példa szerinti) szilárd benzil-bromid hozzáadása útján változó kitermeléssel a (F képletű) 6-benzil-oxi-3-hidroxi-metil-2- (4-metil-benzoil)-benzofb]furánt izoláltuk.
Rf = 0,17, II.
VII. példa
Metil-2 1 -hidroxi-3-oxo-51-Γ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxil -benzol-butanoát, a (G) képletű vegyület előállítása
A vegyületet az I. példában leírt eljárással analóg módon állítottuk elő, ennek során a kitermelés 56 % volt. Rf = 0,58.
A találmány szerinti vegyületek előállítása
1. példa
2-(4-Bróm-benzoil)-6-Γ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxil-3-benzofurán-propánsav-metil-észter, az (1) képletű vegyület előállítása
1,5 g (4,9 mmol) 2'-hidroxi-3-oxo-4'-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-benzol-butánsav-metil-észter és 1,35 g (4,9 mmol) ú)-bróm-4-bróm-acetofenon ekvivalens mennyiségeit 50 ml acetonban oldottuk, és 1,35 g (9,7 mmol) kálium-karbonátot adtunk hozzá. A szuszpenziót 16 órán keresztül visszacsepegő hűtő alatt forraltuk. Az elegyet szűrtük, az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot etil-acetátban felvettük. A szerves fázist háromszor vízzel, majd egyszer NaCl-oldattal mostuk, vízmentes Na2SÜ4 fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot kromatográfiás eljárással (60 típusú szilikagélen) tovább tisztítottuk, ennek során 1,54 g cím szerinti terméket kap• · · · • · · * · · · · • * ·· · «··· ·· ··· ·· · · · ·
- 35 tünk (kitermelés: 65,1 %).
Rf = 0,53, I.
Az 1. példában ismertetett eljárás szerint eljárva állítottuk elő az 1. és 2. táblázatban feltüntetett vegyületeket (a továbbiakban MIBK jelentése metil-izobutil-keton) .
táblázat
X « P Φ rH :3 > 0 Φ ► »3 r4
Q 'Φ X n o 3 Ί0 H Λ +> H Ίβ
N n « *3 r-í « Λ
σ> o tn co o CM 3 co
CM in co CM m •V
““
<N 00 lO co in m CM
b. <0 co <r CD
Ó o o o o o Ó
u. U- U.
2 S S
Ω o Q
XIX
DMF 0,49, III
cucOxrin<űr~oo<n n
o CM CO O co o <0 O 00 m
c*> CM m m lO <0 co
1. táblázat (folytatás)
Q Z o z o X o CQ ' X o X o X
< X X w X 8 X X X X X X ö
«
I
N a *0 rH MB CU
:3 > O Φ >
táblázat +> ® rH p 'Φ
<0 co CM o o CM CO CO <0
> >
U) 8 8 8 4· 8
ó o o o 6 o
ifi ü
ffl co CQ
S S s
CM m o c Md «
4J r-< MŰ
Hl co co X O
X o LL
O X X X
< 4 X X X
I •
N o V* CM
n 4 V *—< cu CM CM CM
O Z
X Z I o
X X X X
« • •
CO m co
CM CM CM CM
27. példa
2-(4-Bróm-benzoil) -6-hidroxi-3-benzofurán-propánsav-iiietil-észter, a (2) képletű vegyület előállítása
4,2 g (8,64 mmol) 2-(4-bróm-benzoil)-2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-3-benzofurán-propánsav-metil-észtert 100 ml metanolban oldottunk, és 10 mg p-toluolszulfonsavat adtunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük. Az oldószert elpárologtattuk, a maradékot etil-acetátban oldottuk, majd vízzel kétszer, egyszer ΝβΗΟΟβoldattal és egyszer NaCl-oldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes Na2SO4~tal szárítottuk, vákuumban betöményítettük, majd a maradékot kromatográfiás úton (60 típusú szilikagélen) tisztítva 3,0 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 86 %) .
Rf = 0,30, III.
A 27. példában ismertetett eljárás analógiájára állítottuk elő a 3. példában feltüntetett vegyületeket:
η >® Μ Φ ε Ο φ <η co ο m
Ö φ 4J Μ
σ> <0 Ο
co (0 σ> σ> h·
3» táblázat
ο ο ο
(0 CM CM CM
-J X X X
LU
0,21, III
CM CM CM <Μ CM
X X I X X
CM Μ X « _. Μ U. X
ο ο _ UL ζ Q
Ζ ο ο U. ο ο Ο
Ω X X X X X X X CM O Z
< X X X X I X X X
<0 § •
MQ Ν « • « e
Ο CD σ> ο CM CO in
CM CM co co CO co co co
Ό
X# &
táblázat (folytatás)
<Q CM CM CM CM CM CM CM CM CM
σ>
X
o
-1 X X O X X X X X o
M
X «
o X
o o
o « O CM
X X X o X
UI X z X z X o X o z
<n
Q z o z o X o
< X X co X o o X
Ό *-4 XD CU
CO CO • 4 · * · r^cocDOveo co co y y
CM CO y y y y
táblázat (folytatás)
CM CM CM M- CM CM <β
X X X X X X
ILI A X o X a X o CM X o A X o ö ö
A I co
X
Q o o x X o X
< X X X X X O
«1 e
5 H (0 • • •
ΙΠ tő co σ> o
M Μ- lO
« σ «Φ tu ·♦·« · ·· · 4 • ♦· ♦ · «4« • * ·♦ 4 4 · ♦ · ·· 44444 ·♦ ··♦ 44 444·
- 43 51. példa
6-Hidroxi-2-(4-metil-benzoil)-3-benzofurán-propánsav, a (3) képletű vegyület előállítása
1,5 g (4,4 mmol) 41. példa szerinti vegyületet 50 ml (1 : 1 arányú) metanol/tetrahidrofurán-elegyben oldottunk, majd 5,5 ml 2 mol/1 koncentrációjú NaOH-oldatot adtunk hozzá. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertük, vízben oldottuk, és 1 mol/1 koncentrációjú sósavoldattal megsavanyítottuk. A csapadékot szűrtük, vízzel több alkalommal mostuk, majd vákuumban szárítva 1,4 g cím szerinti vegyületet kaptunk (kitermelés: 97 %) .
Rf = 0,29, V.
Az 51. példában leírt eljárás szerint állítottuk elő a 4. táblázatban összefoglalt vegyületeket.
táblázat
h* o m o
in o rd φ σ>
> > >
f~-‘ in
co in
o o o
<0 CM CM CM
X X X
(X o 1 o e o •
co
X
o
CO CM
X X
111 I o o
CM CM CM
IO
X <0 o X X
<4 X o • 9 9
O O
-OH 2 0,50, V
CO
O C0 X
X X o _
o o o o u.
<>
< XXXXXXXX <d
N n <d Ό <-4 4D Ch co Tt in co r- co σ>
in m in in in in in in
- 45 '· ·
táblázat (folytatás)
> > > > >
•(f <n in co* in $ o* CM co in
ó ó ó Ó 6
te CM CM CM V •M·
« <0
X X
X o o X X
cc 9 9 9 9 9
UJ co » — UL Z t—
O ü CD co
xxxxx «I
N n « Ό <4 X» A o
co
co y <o co co • · ·· » «· « · • ·< · · ·· · * · ·« · · ♦· ··< · · · ·· ··· ·· ♦♦·
- 46 65. példa
2-(4-Ciano-benzoil) -6-metoxi-3-benzofurán-propánsav-metil-észter, a (4) Képletű vegyület előállítása
0,2 g (0,57 mól) 33. példa szerinti vegyületet 10 ml acetonban oldottunk, majd 100 mg kálium-karbonátot és 0,054 ml (0,57 mmol) dimetil-szulfátot adtunk hozzá. Az elegyet 1 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraltuk, az oldószert vákuumban eltávolítottuk, majd a maradékot dietil-éterrel többször mostuk. A terméket alkalmasan kromatográfiás úton tovább tisztítva 0,13 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 63 %) .
Rf = 0,60, III.
A 65. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az 5. táblázatban feltüntetett vegyületeket.
- 47 • · · · · · · • ·· · · ·· · • · ·· · · · • ♦ · · ····· • *· · ·· · ·« · táblázat in
οοτ III '99'0
Ό> Λ • ·
- 48 táblázat (folytatás)
mb tu
0 y in
<P u.
H
O S
O •O 0 ® m « a> O
0 X CO X <> X to X CM co <0 X to X CM <0 X
0 0 0 0 I o 0 O
0 0 0 0 0 0 0 0 1 0
• 0 0 ó ó ó ó 0
0 0 0 0 0 0 0 0
• CM X « CM X CM X CM X CM X CM X CM X CM X
0 • O • 0 • 0 • 0 4 0 1 0 « 0 •
<0 X 0 0 X X X X X X X
X CM X z X X X CM O z CM O z X
X z Q m m w m X X CM 0 z
CO
X 0 X X X X X X X
0 00 0 0 t— CM co
r^. r*· co CD co CO 00
-CH2-CO-OCH3 0.39,
- 49 r- ct m in <S
MD
r-1 <D O o b* co co CO
K dP rH b*. 5 CO CO
Φ
···· · ··»·· • ·· · · ·· · • · ·♦ · · 9 • · · · · * ···« •« ·« · «· « *· ·
DMF táblázat (folytatás)
co in
• m CM o
ó O ó
CO
co I 01 X < X o
o o o
ó ó ó
O 'cm X o O 1 CM X
CC a X u) <o X « CM X ο» X in
o O o o O o a
o
o m o o> o v—
co 00 co co
> > = = =
o o o o co
co v τ- CM CM
ö o Ο 6 O
m
co co I
X X CM y i
O O O
to m O o o V7
X X CO 1 o 1 o 1 o Λ=\
O O o o O \\ z/
CM CM CM CM CM \ <
X X X X X
o o o o o
• • i • • =F
in
—1 X X X X X
co CO co co
111 X X X X
X o o o o
o ő X X X X
X X X X X X X
co X <0 X co X o co X o t o o 1 T ö <o X
o o o ö o
X X X _JL z ö ö ö X
< lő g X I X X X X X X X X X X
v3 N N co CD o CM CT ’t in <0 co
tt *Ü ♦—< MD cu co co C0 σ> CD O> CD <7> σ> CD o CD
• · · ·
- 50 táblázat (folytatás) in
Pu
DMF 108
_ > SS
— — —
σ> co <r xt co Xt co CM <J> CM 4
tf ó ó O Ö Ó o
ÁP o — in CM r- CO CO CD m CD cn <n xf CM CD
u u. U. LL U. u_ u_ U_
Φ N Q 2 s Σ 2 2 S
Ω O Q Q D o O
O
Ό
r-<
o
táblázat (folytatás)
CM in xt o co
CO CO co m
ui <·>
o ö ö ö
(X • « · ·
táblázat (folytatás)
in
—I X X
LU ö ö
o X X
X X
<
a • •
<0 b*
y*·
a V
a
Ό
- 53 ···*
118. példa
6-Metoxi-2-(4-tetrazolil-benzoil) -3-benzofurán-propánsav-metil-észter, az (5) képletű vegyület előállítása
0,95 g (2,62 mmol) 65. példa szerinti vegyületet 15 ml DMF-ban oldottunk, 0,85 g (13,1 mmol) nátrium-azidot és 1,80 g (13,1 mmol) trietil-amin-hidrokloridot adtunk hozzá, és az elegyet 24 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraltuk. Szobahőmérsékletre hűtés után az elegyet dietil-éterrel hígítottuk, majd egymást követően háromszor (1 mol/1 koncentrációjú) H2SC>4-oldattal, háromszor vízzel és kétszer NaCl-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes MgSO4-tal szárítottuk, az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot kromatográfiás úton diklór-metán/metanol (9 : 1 arányú) elegyével tisztítva 0,79 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 74 %).
Rf = 0,09, V.
119. példa
6-Klór-2- (4-tetrazolil-benzoil) -3-benzofurán-propánsav-metil-észter, a (6) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyületet a 118. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő megfelelően szubsztituált reagenseket használva.
120. példa
6-Hidroxi-2-(4-metil-benzoil) -3-benzofurán-propánsav-etil-éazter, a (7) képletű vegyület előállítása
0,4 g (1,23 mmol) 51. példa szerinti savat 25 ml triklór-metánban oldottunk, majd 1,2 g p-toluolszulfonsavat és 5 ml etanolt adtunk hozzá. Az elegyet 24 órán át vissza• · · ’ «· · * ·· 4 • < J · · · • * » · * « ·· ··« *4 ···
- 54 csepegő hűtőt és vízleválasztót használva keverés közben forraltuk. Ezt követően az elegyet kétszer vízzel mostuk, vízmentes Na2SO4 fölött szárítottuk, majd vákuumban betöményítve kvantitatív módon (100 %-os kitermeléssel) kaptuk a cím szerinti terméket.
Rf = 0,57, IV.
A 120. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő a 6. táblázatban bemutatott vegyületeket.
- 55 táblázat \o
«ι <Φ CU
XXX
.: :
• · · • ♦··· ··· Λ
124. példa
6-Hidroxi-2- M-metíl-benzoil) -3-benzofurán-propán-amid, a (8) képletű vegyület előállítása
0,5 g (1,54 mmol) 51. példa szerinti savat 5 ml THF-ban oldottunk, 1,06 g (6,55 mmol) 1,1'-karbonil-bisz-lH-imidazolt adtunk hozzá, majd az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezt követően 2 órán át NH3-gázt adagoltunk az elegyhez bevezetőcsövet használva. További 1 óra időtartamú, szobahőmérsékleten lefolytatott keverés után az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A maradékot etil-acetátban felvettük, és három alkalommal vízzel, egyszer NaHC03-oldattal, majd egy alkalommal NaCl-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes MgSC>4-tal szárítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatva kvantitatív módon kaptuk a cím szerinti terméket.
Rf = 0,42, V.
A 124. példában ismertetett eljárás szerint eljárva állítottuk elő a 7. táblázatban összefoglalt vegyületeket.
7. táblázat (lg) általános képletű vegyületek
Példa száma R Rf* Kitermelés (%)
125. -nh-ch3 0,38, V 97
126. -N(CH3)2 0,34, V 94
- 57 A 8. táblázatban feltüntetett vegyületeket a 65.
példában leirt eljárás analógiájára állítottuk elő.
8. táblázat (Ih) általános képletű vegyületek
Példa száma R4 Rf* Kitermelés (%)
127. 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 n 1 X 1 u 1 1 1 1 0,21, II 30
128. -CH2-C6H5 0,28, II 40
129. -CH2-C6H4-pNO2 0,13, II 68
130. -CH2-C6H4-PCOOCH3 0,14, II 62
131. -C5H9 0,34, II 56
132. példa
6-Benzil-oxi-2-(4-metil-benzoil)-3-Γ3-ΟΧΟ-3-(1-pirrolidinil) -propenill-benzoTbl furán, a (9) képletű vegyület előállítása
0,5 g (1,35 mmol) V. példa szerinti vegyületet 5 ml THF—bán oldottunk, -70 °C hőmérsékletre hűtöttük, és 0,8 ml (2,0 mmol) n-BuLi (hexánban készített 2,5 mol/1 koncentrációjú) oldatát adtuk hozzá cseppenként. Ezt követően az elegyet 30 percen át -70 °C hőmérsékleten kevertük, és 5 ml THF-ban oldott 0,50 g (2,0 mmol) 0,0-dietil-[2-oxo-2-(l-pirrolidinil)-etil]-foszfonsav-észtert adtunk hozzá cseppenként. -70 °C hőmérsékleten 30 percen át végzett keverés után a hűtést szolgáló fürdőt e1távolítottuk. 0 °C hőmérsékletre történő felmelegedés után az elegyhez 10 ml NH4C1-oldatot adtunk, és a kapott elegyet etil-acetáttal extra···· ·»· ·· ·· • ··· ·· · ·· • ····· ·· ··· ·
- 58 háltuk. A szerves fázist háromszor vízzel, majd
NaCl-oldattal mostuk, ezt követően vízmentes MgSO4-tal szárítottuk. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot kromatográfiás úton tisztítva 0,45 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 72 %).
Rf = 0,51, IV.
A 132. példában leírt eljárást követve állítottuk elő a 9. táblázatban feltüntetett vegyületeket.
9. táblázat (li) általános képletű vegyületek
Példa száma E 1 1 1 1 1 1 1 1 1 * 1 1 1 1 tó 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 Kitermelés (%)
133. -COOCH3 0,19, III 60
134. -no2 0,28, III 65
135. példa
Metil-5-hidroxi-2-(4-metil-benzoil)-3-benzofurán-propionát, a (10) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyületet az A) eljárásváltozat szerint állítottuk elő a VII. példa szerinti vegyületből kiindulva .
• a· · · ·« · • · · · « · · • · · · · · · · se ··· ·· e · e ·
A 10. táblázatban összefoglalt vegyületeket az 1. példában leírt eljárás analógiájára állítottuk elő'.
MD Φ e ~ M * o O 00 00 ΓΊ o CN 1
Φ P -H
43,11 48,IV 42,11 20,ΙΠ 45,11 .60,IV
ö o ö o o ο Ο
Oldószer Q Q Q á Q Q
X X X X X X
X X X X X X
ω Ö X o ΰ X PU u
Q o X t o o 1 1 m X o X X X o 1 o o 1 1
x m X υ X u. Pu cn X u
r Λ á N (0 • Γ- 00 Os o •
CO cn cn cn XT
^-4
• »
- 60 10. táblázat (folytatás)
o Ό Φ s M <* P ♦*4 * o VT m V) r* o Ό o
0.26,111 0.38,11 0.24,111 0.37,111 i III‘99O 0.15,11
Oldószer Q Q Q Q Q Q
X X X X X X X o
-) X X X X X X
ω r**i X G> 1 (S o <Z1 1 m X o <Λ • m X I n o <Z) 1 o i Q7 N—OS — \___/ Ö X
Q X X X X r* o z X
< X X X X X m X (J o
Példa száma o5 • cn • ’ζΓ <r • vt r·^ 146. 147.
• e
- 61 A 11. táblázatban összefoglalt vegyűleteket a 27. példában ismertetett eljárás szerint eljárva állítottuk elő'.
«f
N Md rd Λ M0 P
Kitermelés (%) Ox 00 00 OO r- CM 00 00 Γ' ο r^l
C? 0.45 V 0.15 II 0.40 III 0.47 IV 0.57 IV 0.12 III 0.46 IV 0.43 IV 0.65 IV
X X E E E E E E E E
u E E E E E E E E E
ω σ E U Ü u. O <* E CD 1 c* o Vi t C* E t 00 1 <* E ω i r> o (Z> 1 o 1 0 L o ω 1 Ö
Q -NH-CO-CH. E o E -NH-CO-CH, E E E E fs o z 1
< t* E O E U. <* E O E E E E eI
Példa száma 00 M· O\ o CM m »Λ ♦—a *n 156.
11. táblázat (folytatás)
o 1- M <* Φ -X» -4 r- Ό CA o o
£ 0.02 V 0.13 II 0.63 IV
x a Cu m X CJ o <
x X X
ω 1 1 ΎΖΙ X X
Q X X X
1 ** π [X. m X 8
Példa száma Γ-’ ΜΊ 00 σχ
A 12. táblázatban összefoglalt vegyületeket az 51. példában leírt eljárás analógiájára állítottuk eló'.
X| «
-P ©
Λ
N '© r4 Λ 'Λ H •
N rH ©
n o β MŰ ©
-P
Md
Kitermelés (%) Γ-
£ ►—< v—✓ Γ O ö 0.1 (IV) 0.33 (IV)
CÚ CM CM CM CM
'cí CM 1 o o 1 CM X o 1 X o o u CM X CJ 1 r-O o o <M T o 1 0 o o CM X o 1
1 ’ ö ü Ü ü ------ - -
Q X X X X
X X X X
Példa száma 160. 4 o 162. • m Ό
12. táblázat (folytatás)
Kitermelés (%) XO XO i/Ί tn Ό 00 C*1 O\ o o Ox 00 00 o 00 o Ch V) 00 — o 00
2 £ >—< £ >—1 £ h—< £ £ £ £ g £ a—< $ »—1 a—a
t/Ί o 00 Γ- «ΖΊ XO
cn M· o o CM *“· r- CM
oí o Ö o ö o ö ö o o o Ö r
1 Λ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
1
1 δ δ r
\/ X o ||
B X X
r\ r V X r* u % t* o CM T u f Ϊ r* X
\/ z X O z c- r> o X z o ü X o (N 1 1
o o o o ó o o o z z X I l
o CM I u r· X o r X ω <·> X Q r* X o CM X o c X o r X G> r X ω <X X u r X o 1 □r 1
'aí o 1 (J I L> 1 o o 1 o o 1 CJ a o 1 U 1 o 1 ο 1
üJ ΰ o ü X U. CQ Ü ' ö ö ö r*· X o ü 0
1Q x X X ö X X X X X X X X
1< se X X X X X X X X X X X
Ida áma
• Ό r-' oo Qx o CM cn
sO Ό XO χο XO Ό r- Γ- Γ- Γ*- C- b*
flcu n ' *
• · ··
- 65 A 13. és 14. táblázatban összefoglalt vegyületeket a 65. példában ismertetett eljárás szerint eljárva állítottuk elő'.
Kitermelés (*) 100 f χο oo 2°°II 00 o o rH σ* II°°L vn Ox
»—4 ►—1
> > > »—4 > ►—1 ►—i
A a
oo un 00 00 o ·—·4 o
xr *n <n vn xo Γ' cn_|
o o ö o o ö ö ol
c* ]
* f* e X Γ· X c* xi
zc o fr; ω hj on
o o o « o 1 o|
a o o o o o o|
Ό O o 1 u 1 o 1 ω o a θ|
r r . r r
X X X X X X X X|
oí o a o 1 o 1 o I o « o 1 ω I
X X X X X X X X Pl,
u ω ü X X X X G X
r* <*
JE X X X
ω z υ o (J o X
<* c*
X X
o
ó ó
o
^T4 ^r4 f* f*
Q ΰ □ 1 1 CH CH ΰ X
r*
π X X
1 < X X u (J X X X Pl.
1 <β e
| *0 E [ H KÚ \O rN 00 « Ox • o * <s cn
t'- r- r- 00 00 00 oo
• · ·
- 66 13. táblázat (folytatás)
Kitermelés (*) oo o r* o CM o m r- CM Γ— ΓΟΟ o o ·—< o oo r~ o 00 00 00 oo 00 00 o oo ca Ό οοτ
> 1—< > > > k—M > > > > > > > ►—< > I
<- in xo oC r—< m m m 00* CM Γ' m* m oC cm’ m CA CM ca 00 M3 M- m o CM 1 XT |
ö ö ö ö ö ö ö o ö Ö o o O ö 1
r <* X <* X r c* X <* X <* X r m X CM σ X 1 . c* 1
CJ o X o X o W o (J pc (J Ξ
o 1 o o 1 o « o o *1 o o 1 o o l o o o 1
ό o o ó ó o o o o
o o o ω 1 r X o o o o (J o ω ω o O o
1 r X I r X 1 r X r X e X r X r X r· X r* X X X CM X X X
o ( ω I o < o t o I u I CJ 1 o « o i o 1 ω 1 1 o 1 o a o 1
X b X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
O
f* X c* X o o
(* X <* X c* X o « c* X o I ω r* o O 1 r o z L o z L o 1 Z zy
ω X tu PL, Ö Ő o 1 GO 1 G> 1 GO 1 θ' ο 0Q 1 c o t/i « GO t o 1 co 1 O t <0 1 ω 1 o 1
Γ* (*
X X
o
ó ó
H-C o 1
o i
Q X X X Z 1 1 X X X X X X X X z 1 x |
<* <*
tu tL, X o X o X X X X X X X X X x 1
da ma • •
í H \Q r** 00 O\ o CM co m Ό C 00
η <φ n oo 00 00 00 00 00 o Ch o CA o CA C\ C\
Η & o
• ·
- 67 13, táblázat (folytatás)
Kitermelés (*) 100 o
OÍÍ 0.22, 111 0.25, 11 0.75, V
Ttí c*> X u o 1 o o t CM X o 1 m X o o 1 o o a X a m I x 1 CD o 1 o Q 1 CM X ω 1
X X X
X X X
ω X ü N-N —(' N-N H
Q X ω 1 X X
< X u a X
Példa száma 199. 200. 201.
- 68 • · · · · * · · · • ·· · · ·· · • · · · · · · • · ·· · ····* ·· ··· »· ··· ·
-(In) általános képletű vegyületek
á U Ο o r- r- o OO CM 181
a MB • e — u <* a 4J Ό oo oo ro \O 00 oo
£ 0.5 (III) 0.32 (III) 0.4 (IV) 0.4 (IV) 0.6 (IV) 0.15 (IV)
oí —CH— C=N z III o L CM X o 1 <s X z ο 1 o L X o 1 CM X z ο 1 o I.M X ω 1 ^CH2 —CH2—C--COOH CM X z o 1 *1 o Ϊ
-> E E E X X X
m ü ü X o Cd o z X ω X I
Q E E E E E cd o z
E E E E E E
Példa száma || 202 . 203. 204. 205. 206. 207.
- 69 14. táblázat (folytatás)
XT r- 203 Ό 206
Kitermelés (%) OO r* oo 00 %Λ 00 Ό m Ό θ' o o t-4 Ό Ox CM 00
►—4 T CM Ö ►—< (*- ö Ό Ö X—< θ' y ó ε CM un o ►—( h—< W Γόη ö 1s-z O Ö ►—1 >*-< »—4 c* cö >—4 »—« »—4 un ró
aí c X z °^l o l<N X o 1 Cl X z o le X o 1 e X z °^i o le X o 1 <N oj G> le X ω 1 X o o o t r X CJ 1 z III O le X o 1 F=1 x '04 X o 1 r» tL, e o CO «» Pu ω r o CO 1
X X X X X X X X X
ω X X Ü z o Ö m X o ü ü x| uj
Q Ul CQ z o X X X X X X X
< X X ü X X X X X X
* 5 MD W CU « * ; oo o 04 • O\ o 04 « o CM 04 • CM CM m CM M- CM un CM * AO 04
- 70 14. táblázat (folytatás)
ά u Ο o o o 123-124
Kitermelés (*) o Os 00 o CM Ov OO os C' o 00 Ch SO Os
u tó 0.44 (IV) ►—< m ö 0.44 (II) 0.4 (IV) 0.23 (IV) 0.31 (IV) 0.43 (IV) 0.71 (IV)
Ίχ 1=1 x ZyZ-O •cm X o 1 X r Uh O t «» u< ω e X (J 0 ICM X o CM X o 1 o z IcM X o CM X o 1 0 L X o CM X o 1 0 1 o o ICM X o 1 0 1 o o 1 CM X o
X X X X X X X X
w X o Ü 0 G Q ű ö Ö
1Q X X X X X X X X
< X X X X X X X X
Példa száma 217. oo CM OS CM 220. 221. 222, 223. 224.
- 71 14. táblázat (folytatás)
1 1 Ο o 00 160 224 o o
1 1 ’β 1 ·—< 1 ® 1 e — 1 ’χ * 1 (U — I ·*»
1 1 x 00 CM o Ό CM o xo
c- m »4 m O\ o*
Z—S S
ξ > ►—< e e »—(x
1 C* \o tn Os r—1 00
1 m o CM 00
oT ö o o o ö o
<o ΣΕ ω r> CM <n -rδ δ cn N x I Ο 1 <·> 1 x x 1 CM z X 1 Λ CD ϋ Η
1 1
1 o o o V O \ ' 1 vz ο 1
CM CM \/ Vz
1 5 o X o I
1 o o 1 o cd I CD o L 1
cm X ω CM X CD CM X CD CM X CD I X fi O 1
| CM X CM X I CM X CM X 1 1
1 o 1 CD 1 o 1 CD 1 1
| J X X X X X X X
ω X u CQ CD CD ΰ CD CD
Q ö X X X X X x 1
< X X X X X X X
4 4
*σ E «—4 VQ • ΜΊ V© • r- 00 Ch o —
MD N 0« oo CM CM cs CM CM CM CM CM CM CM m CM Cl CM
·· ··
- 72 14. táblázat (folytatás)
S’U t ΓΊ 144-146 126-129 99-101
Kitermelés (%) V) 00 cn σχ o <n ’T Ό Ό 1 σ\ 1
0<Γ 0.56 (IV) 0.74 (IV) 1 1 1- — ----- P OO O 0.57 (IV) 0.84 (IV) 0.91 (IV)
1 °xG VzJ o IfM X o 1 O U7 T e< o e Vz o L X o <n O X x ω ω o \ / Vz ω L X ω I c\ CO Ο δ Vz o lei X ω 1 «Ί X <0 o x o O 5 vz o L X o h- X n o e Vz Q L X o 1
1u X X X X X x 1
1 ω ü ü ΰ ő ü ΰ ι
1Q X X X X X X 1
< X X X X X X
Példa sz&ma 232. 233. • m CM a ΜΊ cn cm 236. cn CM
- 73 14. táblázat (folytatás)
U o 133-135 135-137 o CM CM
Kitermelés (%) OS CM o m r- r·* Ό cΌ
tó (AI) 160 (AI) 6 0 0.52 (IV) f 0.73 (IV) 0.64 (IV) ►—< l-H s_z rCM o
ttí CM O o Q Vz o L I o 1 m °wr o L X o 1 «0 X O 9 -rvzx o L X o 1 rs X o 11 X o re X O y -r VZI o L X o 1 r** X <*) o o zx V o L X o m X o 1
) X X X X X X
w ΰ ü ö ö u o
Q x X X X X X
< X X X X X X
Példa száma • oo cn CM 239. 240. • > 4 CM 242. 243.
• * · · • «
- 74 14. táblázat (folytatás)
o
8·? 1 OO fl CN |
Kitermelés (%) C4 o CN CN
s z—s 1—4 »—í z—s ►—< »—< ·—4
^r ö oo ö N* ö H
X CM ω CM o CJ CM X (J X o CM X o
'aí o o CM X o 1 9 o o Π X o J
u X X X
ω ö X u ö |
Q X X X 1
X X X J
Példa száma • CN CN * 1 Ό I xr 1 CN 1
» ·· 9 · ·· · • « »· · · * • · · ♦ · · ···· ·· ·*· ·* ··· ·
- 75 A 15. táblázatban összefoglalt vegyületeket a 65.
példában leirt eljárás analógiájára állítottuk elő.
15. táblázat (Io) általános képletű vegyületek
Példa száma R4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 * 1 1 <44 1 1 « 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Kitermelés (%)
247. -ch2-co-och3 0,71, IV 74
248. -ch2-co-oc2h5 0,72, IV 78
249. -ch2-co-nh2 0,30, IV 20
A 16. táblázatban feltüntetett vegyületet a 132. példában leírt eljárás analógiájára állítottuk elő.
16. táblázat (IP) általános képletű vegyület
Példa száma R4 E 1 1 1 1 1 1 1 1 ι * ι 1 <44 1 1 Ct 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Kitermelés (%)
250. -h3c- Cl 0,42, II 61
251. példa
2-(4-Klór-benzoil)-6-metoxí-3-benzofurán~propionitril, a (11) képletű vegyület előállítása
0,49 g (1,45 mmol) 250. példa szerinti vegyületet 10 ··«·
·» ·· ml metanolban szuszpendáltattunk, és 1 órán át 3,5 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 60 mg, csontszénre felvitt (5 tömeg%-os) palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd a maradékot bepároltuk. A terméket alkalmasan kromatográfiás úton tovább tisztítva 71 %-os kitermeléssel kaptuk a cím szerinti terméket.
Rf = 0,40, II.
252. példa
2-(4-Klór-benzoil)-6-hidroxi-3-benzofurán-propionitril, a (12) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti terméket a 251. példa szerint állítottuk elő a megfelelően szubsztituált reagenseket használva.
253. példa
4-Klór-f enil-í 6-metoxi-3 - Γ2- (2H-tetrazol-5-il) -etill-benzofurán-2-ily-metánon, a (13) képletű vegyület előállítása
0,2 g (0,59 mmol) 251. példa szerinti vegyületet 5 ml xilolban oldottunk, majd 0,17 ml (0,59 mmol) tributil-ón-kloridot és 38,4 mg nátrium-azidot adtunk hozzá. A kapott elegyet argonatmoszféra alatt 3 napon át 80 °C hőmérsékleten tartottuk. Miután az elegyet környezeti hőmérsékletre hűtöttük, keverés közben 10 ml jéghideg, HCl-gázzal telített száraz metanolhoz adtuk. Az elegyet 30 percen át kevertük, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot kromatográfiás úton tisztítva 49 %-os kitermeléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet.
Rf = 0,02, V.
···· ς•t ·· * · • ν·ί
- 77 254. példa
3-<2-(4-Klór-benzoil)-6-Γ (tetrahidro-2H-piran-2-il) -oxi)-benzofurán-3-il>-N-(2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -propionamid, a (14) képletű vegyület előállítása
0,3 g (7,0 mmol) 4. példa szerinti savat 10 ml acetonitril és 10 ml piridin elegyében oldottunk, majd 623 mg (7,0 mmol) 2-amino-2-metil-propanolt, 2,9 ml (21,0 mmol) trietil-amint és 2,03 ml (21,0 mmol) tetraklór-metánt adtunk hozzá. Az elegyhez cseppenként 10 ml acetonitril és 10 ml piridin elegyében oldott 5,5 g (21,0 mmol) trifenil-foszfint adtunk. Miután az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük, vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázist NaCl-oldattal mostuk, vízmentes MgSO4-tal szárítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A maradékot kromatográfiás úton diklór-metán és metanol (9 : 1 arányú) elegyével tisztítva
2,42 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 72 %). Rf = 0,64, V.
255. példa (4-Klór-f enil) - {3-Γ2 - (4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il) -etill-6-hidroxi-benzofurán-2-il}-metánon, a (15) képletű vegyület előállítása
0,58 ml (8 mmol) tionil-kloridot keverés közben cseppenként 1,0 g (2,0 mmol) 254. példa szerinti vegyülethez adtunk. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk. A maradékot vízben felvettük, és az oldat pH-ját 1 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állí- 78 tottuk be. A vizes fázist etil-éterrel háromszor extraháltük, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva 0,7 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 85 %).
Rf = 0,70, V.
256. példa —( 2 — (4—Klór—benzoil) -3-f 2-(4,4-dimetxl-4,5-dxhxdrooxazol~ -2-il)-etxll-benzofurán-6-il-oxxi-acetamid, a (16) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyületet a 65. példában ismertetett eljárással állítottuk elő megfelelően szubsztituált reagenseket használva.
A 17. táblázatban bemutatott vegyületeket a karbonsavak NaOH-dal lefolytatott reakciója útján állítottuk elő.
17. táblázat (lg) általános képletű vegyületek
Példa száma R4 A D E Rf Kitermelés 1 (*)
257. -CH?-C0-NH, H H Cl 0.1 (V) 95
I 258. —CH—CO-l/ H H Cl 0.2 (V) 98
259. --CH—CO-N^~~[ H H Cl 0.2 (V) 97
260. -CH2-CO-N(C2HS)2 H H Cl 0.15 (V) 98
A 18. táblázatban összefoglalt vegyületeket a 65. példában ismertetett eljárás analógiájára állítottuk elő.
18, táblázat (ír) általános képletű vegyületek
Példa száma A D E R4 Rf Kitermelés (*)
261. H H ch3 /7 CH2 C\ /C,cH15 bT H 0.58 (IV) 57
262. H H ch3 -CH-C^ H 0.25 (IV) 80
263. H H ch3 / “CH;~cx3 0.36 (TV) 86
264. H H ch3 //Q / H 0.30 (TV) 74
265. H H ch3 0 —CH-CX /V N H 0.33 (IV) 74
18. táblázat (folytatás)
Példa száma A D E R4 Rf Kitér- I melés 1
266. H H Br o —CHf-c' .C1(,H,S N H 0.5 (IV) 86
267. H H Br Z A —CH,-C ΖΔ H 0.28 (IV) 75
1 268. H H Br z 0.28 (IV) 86
269. H H Br o H 0.29 (TV) 65
270. H H Br O —/X/ N a H 0.28 (TV) 80
A 19. táblázatban összefoglalt vegyületeket az 51. példában leírt eljárással állítottuk elő'.
P <Ü N MŰ •H Λ MŰ •P
<0 H
Kitermelés (%) co 00 1Λ o TT CM xr o <N
> *ö 0.15 (IV) L____ 0.3 (IV) ! (A) 9 0 0.05 (V)
σ3 CM CM CM CM
-OH <o X fo o X o \ zr o L X o x” * z O / o L δ 1 0 L x o L I o 1 | \| —HO—HO--
ω X o G o O I
Q ü X X X X
X X X X x 1
<o <ΰ Ό § Wtí o N cu m 271. 272. * cn r* CM 274. 275.
19. táblázat (folytatás)
Kitermelés (*) o 00 o \O o> Γ- Γχο
c? 0.5 (IV) 0.42 (V) 0.23 (V) t 0.29 (V) 0.25 (V)
cm <N CM CM CM
0 L X o L X o 1 x o o \ Z-X o / o L X o 1 -CHj-Z /\ y z ~ rc\<3 Y Z-I %/ o L X o 1
m o u. ca u. ¢0 u PQ ü
Q E E E E E
1 E E E E E
Példa száma 276. 277, • OO r- CM Ch CM 280.
- 83 19, táblázat (folytatás)
Kitermelés (*) 00 00 00 oo Γ* 1 1
eíf 0.27 (V) 0.54 (V) > Ό' <N Ö > V y ö
ctí <M CM CM - CN
“oh“c\n^^ 1 H tn x~ o o \ z-x o / o L X o 1 ο ,zx %/ o L X o 0 V L I o i
ω m cn X o X o m X o
Q X X X X
< X x X X
Példa száma • r·^ 00 CM 282, • m oo CM • 00 CM
• *
• · • · ·
19, táblázat (folytatás)
Kitermelés (*) 85 r*
Z—S
> >
\O CM
1 cm CM
* ö ö
CC ex CM i
z-x z-x
o / o / /
o I O · I
lN «Ο.
r I
o θ
1
m
R X X
1 ω G> G>
Q X X
< X X
<d s
•o g a •
rH MtJ v-> Ό
MD N 00 00
cu a CM CM
···« · ·* * » • ·· · · ·· · • · « 9 · · · • · ·· · ····· ·· · · · ·· ··· ·
A 20. táblázatban összefoglalt vegyületeket a 120. példában leírt eljárással állítottuk elő.
20. táblázat (It) általános képletű vegyületek
Példa száma A D E R10 Rf Kitermelés (%)
287. H H Br -O-C(CH3)3 0,2 (IV) 40
288 . H H Br -O-CH(CH3)2 0,22 (IV) 43
289. 2-Γ2—(4-Klór példa -benzoil)-3-(2-ciano-etil)-benzofuran-6-il-oxil-
-acetamid, a (17) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyületet a 65. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő megfelelően szubsztituált reagenseket használva.
290. példa
3-Γ2-(4-K16r-benzoil)-e-hidroxi-benzofuran-3-ill-propiohidroxánsav, a (18) képletű vegyület előállítása
0,9 g (2,6 mmol) 58. példa szerinti savat THF-ban oldottunk. Az oldathoz 1,85 g (11,1 mmol) karbonil-diimidazolt adtunk, és a reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük. 0,36 g (5,22 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid hozzáadása után az elegyet további 6 órán keresztül kevertük. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot etil-acetátban oldottuk. A szerves fázist háromszor vízzel, majd egy-egy alkalommal NaHC03-oldattal és • · · · · ·· « • · · · · · · • · · · · ·*··* ·· · ·· ·« ··· ·
- 86 NaCl-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes Na2SO4-tal szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot kromatográfiás úton tovább tisztítva 140 mg cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 15 %) .
Rf = 0,29, V.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű benzofuranil- és -tiofenil-alkán-karbonsav-származékok, amely képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, karboxil-, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport vagy -0R4, -SR5 vagy -NR6R7 általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    R4, R5 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy
    5-7-tagú, nitrogén-, kén- és oxigénatomok közül legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely adott esetben halogénatomok, ciano-, nitrocsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxi-karbonil-csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenseket tartalmaz, vagy (a) képletű csoport vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben trifluor-metil-, difluor-metil-csoport, halogénatom, ciano-, karboxi-, hidroxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport vagy 5-7-tagú, nitrogén-, kén- és oxigénatomok közül legfeljebb 3 • * « 4 • · *4 • * ·4
    4 4 · « * ·4 • · · · · 44«4· • · ♦·« «· 4 « ··
    - 88 heteroatomot tartalmazó telített vagy telítetlen adott esetben kondenzált aromás gyűrűhöz kapcsolódó - heterociklusos csoport vagy N-metil-csoporttal helyettesített imidazolilcsoport vagy (b), (c), (d) , (e), (f) képletű csoport vagy fenilcsoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituált, ahol a gyűrűk adott esetben nitrocsoport, halogénatomok, karboxicsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkoxi-karbonil-csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituáltak, vagy az alkil- vagy alkenilcsoport -CONR8R9 általános képletű csoporttal van helyettesítve, amely képletben R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, adamantilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport, hidrogénatom, formilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben karboxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy
    R8 és R9 a nitrogénatommal együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot képeznek, vagy r4 jelentése hidroxil-védőcsoport, difluor-metil-cso* ·· * · ·· # • · *· fc » · • · · « » » »»ι» ·· »·· ν· ·*» ν
    - 89 port vagy -SO2-X általános képletű csoport, ahol
    X jelentése trifluor-metil-, fenil- vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    T jelentése oxigén- vagy kénatom,
    V jelentése 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport,
    W jelentése ciano-, tetrazolilcsoport vagy -CO-R^0, -CO-NRÜR12, -CONR13-S02-R14 vagy PO(OR15)(OR16) általános képletű csoport vagy (g) képletű csoport, ahol
    R10 jelentése hidroxilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,
    R11, r!2 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos - adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített - egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy acilcsoport, vagy
    R11 jelentése hidrogénatom, és r12 jelentése hidroxilcsoport, vagy
    R11 és r!2 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos gyűrűt alkotnak,
    R14 jelentése legfeljebb 6 szénatomos - adott esetben fenil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált - egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, • ·
    - 90 cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált, r15 és R36 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    R3 jelentése fenilcsoport, amely hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, tetrazolil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-, difluor-metil-, ciano-, karboxicsoport, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkil-tio-, alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport vagy -NR37R38, -(O)aSO2-R39 vagy -SO2NR20R23 általános képletű csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituált, amely képletekben a értéke 0 vagy 1,
    R37 és R38 jelentése egymástól függetlenül megegyezik a fentiekben R^ és R32 jelentésére megadottal, vagy
    R37 jelentése hidrogénatom, és
    R38 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acilcsoport, és
    R39 jelentése megegyezik a fentiekben R34 jelentésére megadottal, és
    R20 és R23 jelentése egymástól függetlenül megegyezik a fentiekben R33 és R32 jelentésére megadottakkal .
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti benzofuranil- és -tiofe • · nil-alkán-karbonsav-származékok, azzal jellemezve, hogy
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro- vagy trifluor-metil-csoport vagy -OR4, -SR5 vagy -NR6R7 általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    R4, R5 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoport, kinolil-, piridil-, imidazolil-, 1,3-tiazolil- vagy tienilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ciano-, nitrocsoport vagy legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxi-karbonil-csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenseket tartalmaz, vagy (a) képletű csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben trifluor-metil-, difluor-metil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, ciano-, karboxi-, hidroxicsoport, legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport vagy kinolil-, piridil-, pirazolil-, 1,3-tiadiazolil- vagy tienil-, imidazolil-, N-metil-csoporttal helyettesített imidazolilcsoport amelyhez adott esetben kondenzált aromás gyűrű kapcsolódik - vagy (b), (c), (d) , (e), (f) képletű csoport vagy fenilcsoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituált, ahol a gyűrűk adott esetben nitrocsoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, karboxicsoport vagy legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkoxi-karbonil-csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1- vagy 2-szeresen szubsztituáltak, vagy az alkil- vagy alkenilcsoport -CONR8R9 általános képletű csoporttal van helyettesítve, amely képletben
    R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, adamantilesöpört, ciklopropil-, ciklopentilcsoport, benzilcsoport, hidrogénatom, formilcsoport, legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil— vagy alkenilcsoport, amely adott esetben karboxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy
    R8 és R9 a nitrogénatommal együtt morfolinil-, piperidinil-, piperazinil- vagy pirrolidinilgyűrűt képeznek, vagy
    R4 jelentése acetil-, benzil-, tetrahidrofuranil-csoport, difluor-metil-csoport vagy -SO2-X általános képletű csoport, ahol
    X jelentése trifluor-metil-, fenil- vagy etil• « ·
    - 93 csoport,
    T jelentése oxigén- vagy kénatom,
    V jelentése 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport,
    W jelentése ciano-, tetrazolilcsoport vagy -CO-R3·0, -CO-NRnR12, -CONR13-S02-R14 vagy PO(OR15) (OR3-6) általános képletű csoport vagy (g) képletű csoport, ahol rIO jelentése hidroxilcsoport, ciklopropil-oxi-, ciklopentil-oxi-, ciklohexil-oxi-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,
    R3-3-, R3-2 és R3-3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos - adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített - egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy acilesöpört, vagy rH jelentése hidrogénatom, és r12 jelentése hidroxilcsoport, vagy
    Rll és R3-2 a nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilgyűrűt alkotnak,
    R3-4 jelentése legfeljebb 5 szénatomos - adott esetben fenil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált - egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy el- 94 ágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált, r15 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    R3 jelentése fenilcsoport, amely hidroxilcsoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, nitro-, tetrazolil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-, difluor-metil-, ciano-, karboxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkil-tio-, alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport vagy -NR17R18, -(O)a-SO2-R19 vagy -SO2-NR2OR21 általános képletű csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituált, amely képletekben a értéke 0 vagy 1,
    R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül megegyezik a fentiekben R11 és R12 jelentésére megadottal, vagy
    R17 jelentése hidrogénatom, r!8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acilcsoport, és
    R19 jelentése megegyezik a fentiekben R14 jelentésére megadottal, és r20 és R21 jelentése egymástól függetlenül megegyezik a fentiekben R11 és R12 jelentésére megadottakkal.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti benzofuranil- és -tiofenil-alkán-karbonsav-származékok, azzal jelle- m e z v e, hogy
    RÍ jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése fluor-, klór-, brómatom, nitro- vagy trifluor-metil-csoport vagy -0R4 vagy -NR6R7 általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése -SO2-X általános képletű csoport, ahol
    X jelentése trifluor-metil-, fenil- vagy metilcsoport, vagy
    R4 jelentése hidrogénatom, difluor-metil-, tetrahidropiranil-, benzil-, acetil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport, kinolil-, piridil-, imidazolil- vagy tienilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, brómatomok, ciano-, nitrocsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxi-karbonil-csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenseket tartalmaz, vagy (a) képletű csoport vagy legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben trifluor-metil-, difluor-metil-csoport, fluor-, klór-, brómatom, ciano-, karboxi-, hidroxicsoport, legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport vagy kinolil-, imidazolil-, N-metil-csoporttal helyettesített imidazolil- vagy piridilcsoport - amelyhez adott esetben kondenzált aromás gyűrű kapcsolódik - vagy (b), (c), (d), (e), (f) képletű csoport vagy fe• · · · • · 9 9 • 9 * · · ·« · · · • · « · « 9 9
    99 9 99 9
    - 96 nilcsoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1- vagy 2-szeresen szubsztituált, ahol a gyűrűk adott esetben nitrocsoport, fluor-, klór-, brómatom, karboxicsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkoxi-karbonil-csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituáltak, vagy az alkil- vagy alkenilcsoport -CO-NR8R9 általános képletű csoporttal van helyettesítve, amely képletben
    R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, benzilesöpört, adamantilcsoport, ciklopropil-, ciklopentilcsoport, hidrogénatom, formilcsoport, legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben karboxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy legfeljebb 3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy
    R8 és R9 a nitrogénatommal együtt morfolinil-, piperidinil-, piperazinil- vagy pirrolidinilgyűrűt képeznek, vagy
    R6 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, T jelentése oxigén- vagy kénatom,
    V jelentése 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport,
    - 97 W jelentése ciano-, tetrazolilcsoport vagy -CO-R1°, -CO-NrUr12, -CONR13-SO2-R14 vagy PO(OR15)(OR16) általános képletű csoport vagy (g) képletű csoport, ahol r10 jelentése hidroxilcsoport, ciklopropil-oxi-, ciklopentil-oxi-, ciklohexil-oxi-csoport vagy legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, rH, r12 és R33 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos - adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített - egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy acilcsoport, vagy rH jelentése hidrogénatom, r12 jelentése hidroxilcsoport, vagy rH és R32 a nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilgyűrűt alkotnak, r!4 jelentése legfeljebb 4 szénatomos - adott esetben fenil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált - egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy legfeljebb 3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált, r!5 és R36 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, • · · ·
    R3 jelentése fenilcsoport, amely hidroxilcsoport, fluor-, klór-, brómatom, nitro-, tetrazolil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-, difluor-metil-, ciano-, karboxicsoport, legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkil-tio-, alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport vagy -NR17R18, -(O)aSO2-R19 vagy -SO2-NR20R21 általános képletű csoport közül azonos vagy különböző szubsztituenssel 1-3-szorosan szubsztituált, amely képletekben a értéke 0 vagy 1, r!7 és R^8 jelentése egymástól függetlenül megegyezik a fentiekben r)1 és R^2 jelentésére megadottal, vagy
    Rí? jelentése hidrogénatom, és
    Rl8 jelentése legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acilcsoport, és
    R^9 jelentése megegyezik a fentiekben R^-4 jelentésére megadottal, és r20 és R2! jelentése egymástól függetlenül megegyezik a fentiekben RÜ és R^2 jelentésére megadottakkal.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti benzofuranil- és -tiofenil-alkán-karbonsav-származékok betegségek gyógyítására.
  5. 5. Eljárás az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű benzofuranil- és -tiofenil-alkán-karbonsav-származékok előállítására, azzal jelle• · · · m e z v e, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben
    R1, T, W és V jelentése az 1. igénypontban megadott, r22 jelentése -0R4 ' általános képletű csoport, ahol
    R4' jelentése megegyezik az 1. igénypontban R4 jelentésére megadottal azzal az eltéréssel, hogy R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő egy (III) általános képletű vegyülettel
    R3-CO-CH2-Y (III)
    - amely képletben
    R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, és
    Y jelentése szokásos kilépőcsoport, így klór-, brómvagy jódatom, tozilát- vagy mezilátcsoport, előnyösen brómatom inért oldószerben, bázis jelenlétében és szokásos eljárással végzett ciklizálás körülményei között reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben V jelentése alkenilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - amely képletben R1, R3, T és r22 jelentése az 1. igénypontban megadott - N-bróm-szukcinimiddel inért oldószerben és katalizátor jelenlétében előbb (V) általános képletű vegyületté alakítunk - amely képletben RÍ, R3, T és r!6 jelentése az 1. igénypontban megadott -, majd a kapott vegyületet hidrolízis útján (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk - amely képletben r1, R3, T és • « ·« · * · • · V · · * · · V · ·· ·«· *· ··· ·
    - 100 r22 jelentése a fenti majd a kapott vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (OR23)2P(O)-CH2-CO-NR11R12 (VII)
    - amely képletben
    Rll és R12 jelentése az 1. igénypontban megadott, és
    R23 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - inért oldószerben és bázis jelenlétében -, és szabad hidroxilcsoportok (R4 = H) esetén a védőcsoportokat szokásos eljárással eltávolítjuk, és savak (R10 = OH) esetén az észtereket hidrolizáljuk; az észterek (R10 = OH) kicserélése esetén a savakat a megfelelő alkoholokkal katalizátor jelenlétében szokásos eljárással észterezzük, és amidok és szulfonamidok (R4/R5/R7 = -CONR8R9/ W = -CONrUr12 = -CONR13-S02R14) esetén (VIII) általános képletű aminokat vagy (IX) általános képletű szulfonaminokat
    HN-R24R25 (VIII)
    H-NR13-SO2R14 (IX)
    - amely képletekben r24 és r25 jelentése az 1. igénypontban R8, R9, R11 és r12 jelentésére megadott, és
    R13 és R14 jelentése az 1. igénypontban megadott -, közvetlenül az észterekből vagy a szabad karbonsavakból kiindulva - adott esetben a fenti anyagok és/vagy segédanyag
    - 101 * · ···« jelenlétében - amidálást vagy szulfonamidálást folytatunk le.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, aszal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti benzofuranil- és tiofenil-alkán-karbonsav-származékok közül legalább egy vegyületet tartalmaz.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti, akut és krónikus gyulladásos folyamatok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti, a légutak akut vagy krónikus gyulladásának, érelmeszesedésnek kezelésére és megelőzésére, valamint infarktusos szövet oxigénnel történő újratelítés okozta károsodásának csökkentésére szolgáló gyógyászati készítmények.
  9. 9. Az 1-3. igénypontok szerinti benzofuranil- és tiofenil-alkán-karbonsav-származékok alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
HU9401415A 1993-05-06 1994-05-06 Benzofuranyl- and -thiophenyl-alkane-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them HUT67847A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939309324A GB9309324D0 (en) 1993-05-06 1993-05-06 Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401415D0 HU9401415D0 (en) 1994-08-29
HUT67847A true HUT67847A (en) 1995-05-29

Family

ID=10735023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401415A HUT67847A (en) 1993-05-06 1994-05-06 Benzofuranyl- and -thiophenyl-alkane-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5504213A (hu)
EP (1) EP0623607B1 (hu)
JP (1) JP3452088B2 (hu)
CN (1) CN1097749A (hu)
AT (1) ATE168373T1 (hu)
AU (1) AU678814B2 (hu)
CA (1) CA2122788A1 (hu)
CZ (1) CZ112994A3 (hu)
DE (1) DE69411625T2 (hu)
DK (1) DK0623607T3 (hu)
ES (1) ES2118283T3 (hu)
FI (1) FI942049A (hu)
GB (1) GB9309324D0 (hu)
GR (1) GR3027787T3 (hu)
HU (1) HUT67847A (hu)
IL (1) IL109526A0 (hu)
NO (1) NO941662L (hu)
NZ (1) NZ260445A (hu)
RU (1) RU2125564C1 (hu)
SK (1) SK53194A3 (hu)
ZA (1) ZA943100B (hu)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721233A (en) * 1992-04-06 1998-02-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
GB9410877D0 (en) * 1994-05-31 1994-07-20 Bayer Ag Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives
HRP950288A2 (en) * 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
DE69507197T2 (de) * 1994-05-31 1999-05-27 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
AU714054B2 (en) * 1995-01-06 1999-12-16 Toray Industries, Inc. Benzene-fused heterocyclic derivatives and use of the same
GB9504460D0 (en) * 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
NZ332340A (en) * 1996-05-20 2000-04-28 Darwin Discovery Ltd 4-(aryl or heteroaryl) substituted benzofurancarboxamide derivatives and medicaments
GB9614718D0 (en) 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
DE19642451A1 (de) * 1996-10-15 1998-04-16 Merck Patent Gmbh Aminothiophencarbonsäureamide
DE19706396A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-(l-Hydroxiphenyl-l-alkoximinomethyl)dioxazinen
GB2350111A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Oligohydroxyl substituted 3-urea-benzofuran and pyridofuran derivatives
GB2350109A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofuranyl sulfonates
AU777012B2 (en) 1999-08-21 2004-09-30 Takeda Gmbh Synergistic combination of PDE inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist
US6855722B2 (en) 2001-01-29 2005-02-15 Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
US6872730B2 (en) 2001-04-27 2005-03-29 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzofurans and benzothiophenes, methods of making and methods of use as integrin antagonists
CA2447619A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. A composition for accelerating bone fracture healing
ES2427930T3 (es) 2001-05-23 2013-11-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composición terapéutica para el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos
US7144885B2 (en) * 2002-02-22 2006-12-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders
AU2003213219B2 (en) * 2002-02-22 2009-02-26 Bayer Healthcare Llc Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2517487A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
EP1627873A4 (en) 2003-05-29 2007-12-05 New Ind Res Organization BENZOFURAN-BASED COMPOUND AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
JP2005008631A (ja) * 2003-05-29 2005-01-13 New Industry Research Organization ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
EP1664011A4 (en) * 2003-09-02 2009-02-25 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
PT2248812E (pt) 2006-06-27 2014-03-12 Takeda Pharmaceutical Compostos cíclicos fundidos como moduladores do receptor gpr40
EP2056817A1 (en) * 2006-09-01 2009-05-13 Bayer HealthCare AG Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of cancers of the central nervous system
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2828346C (en) 2011-03-01 2021-01-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
EP3718557A3 (en) 2013-02-25 2020-10-21 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
CA2920856A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Ardelyx, Inc. Ph modulating compounds for inhibiting gastrointestinal phosphate uptake
WO2015029062A1 (en) 2013-08-25 2015-03-05 Council Of Scientific And Industrial Rsearch A process for the preparation of anti-inflammatory aroylbenzofuran compounds
EP3110932B1 (en) * 2014-02-25 2019-09-04 Ecolab USA Inc. Sanitary cleaner
CN105254611B (zh) * 2015-11-09 2017-10-31 江西仁明医药化工有限公司 苯并噻吩‑2‑羧酸的制备方法
CN107935972B (zh) * 2017-11-14 2020-06-02 沈阳药科大学 5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃类衍生物及其应用
CN107857748B (zh) * 2017-11-14 2020-06-02 沈阳药科大学 5-[2-羟基-3-(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用
CN107827849B (zh) * 2017-11-14 2020-06-02 沈阳药科大学 6-[2-羟基-3-(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ
CN110938035B (zh) * 2019-10-28 2022-07-01 广西师范大学 9-苯磺酸-10-咪蒽腙及其合成方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0019955A1 (en) * 1979-05-16 1980-12-10 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Benzofurancarboxylic acid derivatives, their preparation and their inclusion in lipogenesis inhibiting compositions
US4663347A (en) * 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0146243A1 (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase inhibitors
US4482772A (en) * 1983-11-03 1984-11-13 Mobil Oil Corporation Multistage process for converting oxygenates to hydrocarbons

Also Published As

Publication number Publication date
EP0623607A1 (en) 1994-11-09
CZ112994A3 (en) 1994-11-16
ZA943100B (en) 1995-01-09
ATE168373T1 (de) 1998-08-15
NO941662D0 (no) 1994-05-05
DE69411625T2 (de) 1998-11-05
GB9309324D0 (en) 1993-06-16
IL109526A0 (en) 1994-08-26
RU94015838A (ru) 1997-02-20
EP0623607B1 (en) 1998-07-15
ES2118283T3 (es) 1998-09-16
JP3452088B2 (ja) 2003-09-29
CA2122788A1 (en) 1994-11-07
CN1097749A (zh) 1995-01-25
SK53194A3 (en) 1995-02-08
AU6055894A (en) 1994-11-10
FI942049A0 (fi) 1994-05-04
NO941662L (no) 1994-11-07
RU2125564C1 (ru) 1999-01-27
AU678814B2 (en) 1997-06-12
GR3027787T3 (en) 1998-11-30
NZ260445A (en) 1995-08-28
DK0623607T3 (da) 1999-04-19
JPH06329652A (ja) 1994-11-29
US5504213A (en) 1996-04-02
HU9401415D0 (en) 1994-08-29
DE69411625D1 (de) 1998-08-20
FI942049A (fi) 1994-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT67847A (en) Benzofuranyl- and -thiophenyl-alkane-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them
EP0685475B1 (en) Amino-benzofuryl-and thienyl-derivatives
EP2468729B1 (en) Novel indazole derivative
EA029052B1 (ru) Замещенные (бензилцианометил)амиды 2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновых кислот в качестве ингибиторов катепсина с
AU641052B2 (en) 3-amidoindolyl derivatives
US20030232860A1 (en) Medicine comprising dicyanopyridine derivative
RU2385865C2 (ru) Соединения и композиции в качестве миметиков тро
US20030134853A1 (en) Compounds useful for treating hepatitis C virus
HU217964B (hu) Indol-2-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
IE852589L (en) Indoles and indazoles.
WO2011136264A1 (ja) ［５，６］複素環化合物
JPH083154A (ja) オキサリルアミノ−ベンゾフラン−およびベンゾチエニル−誘導体
JP2009143904A (ja) ベンズアミド誘導体
JPH07330763A (ja) ヘテロシクリルカルボニル置換されたベンゼンフラニル−および−チオフエニル−アルカンカルボン酸誘導体
WO1993011115A2 (en) Quinolone derivatives and their use as nmda and ampa receptor antagonists
BRPI0613460A2 (pt) compostos e composições como inibidores de proteìna cinase
AP877A (en) Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists.
CN113396149A (zh) Trex1的调节剂
BG66240B1 (bg) Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат
EP0813524A1 (en) Indole derivatives as eaa antagonists
CA3173510A1 (en) Novel benzimidazole derivative
JPH11512728A (ja) Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン
JPH05271214A (ja) ベンゾフラニル−およびチオフエニルメチルチオ−アルカンカルボン酸誘導体
JP2013514991A (ja) Ｄｐｐ−１の阻害剤として有用な二環式誘導体
CN101687861A (zh) 用于治疗炎症的吡唑类

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment