HUT61764A - Process for ring closure reaction of 1-carbacefalosporing 6-member rings - Google Patents
Process for ring closure reaction of 1-carbacefalosporing 6-member rings Download PDFInfo
- Publication number
- HUT61764A HUT61764A HU9201332A HU9201332A HUT61764A HU T61764 A HUT61764 A HU T61764A HU 9201332 A HU9201332 A HU 9201332A HU 9201332 A HU9201332 A HU 9201332A HU T61764 A HUT61764 A HU T61764A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sodium
- lithium
- compound
- potassium
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 1-karba-(1-detia)-3-cefém-4-karbonsavak és származékaik előállítására. Részletesebben, eljárás 3-védett-amino-4-alkenil-azetidinon és közbenső termékek gyürüzárási reakciójára és az 1-karba-(1-detia)-3-cefém-4-karbonsavak hat-tagu gyűrűjének gyürüzárási reakciójára.
Az 1-karba-(1-detia)-3-cefém-4-karbonsavak, a továbbiakban 1-karba-cefalosporinok vagy karbacefémek 4,6-biciklusos gyürürendszert tartalmaznak, amelyet az (V) általános képlettel jellemezhetünk. Ezen a megadott számozási rendszer a szokásos cefém-nomenklaturában alkalmazott számozás .
Az 1-karba-cefalosporin-vegyületek előállítása igen jelentős kémiai nehézségekkel jár. 1-karba-cefalosporinokat eddig nem sikerült természetes forrásokból, például mikrobiológiai metabolitokból előállítani. Ennek megfelelően, ezeknek a rendkívül Ígéretes vegyületeknek az előállítási eljárása igen kívánatos, különösen olyan eljárások, amelyek nagytömegű előállítást tesznek lehetővé. A legjelentősebb előállítási eljárások egyike az 1-karba-cefalosporinok előállítására az Evans és munkatársai 4,665,171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leirt aszimmetrikus szintézise .
Egy másik cisz-királis azetidinonokhoz vezető előállítási utat irt le a 4-allil (és szubsztituált allil)-csoportok származékká alakításával Blaszczak a 4,771,134 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban.
Blaszczak eljárásában 4-(szubsztituált szelenil)-azetidinonokat alkalmaz kiindulási anyagként, amelyeket szabad gyök reakció során (2-szubsztituált vagy nem-szubsztituált allil)-ón reagens segítségével 4-allil-(és szubsztituált allil)-azetidinonokká alakit át.
Christensen és munkatársai a 4,226,866 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban részletesen leírták az 1-karba-cefalosporin savak és C-3-szubsztituált-metil-származékaik előállítását. A 2041923 számú nagy-britanniai szabadalomban Hirata és munkatársai eljárást Írtak le a
3-halo- és a 3-H-l-karba-cefalosporinok előállítására. Hatanaka és munkatársai a Tetrahedron Letters, 24 , 44, 4837 - 4838. (1983) közleményükben leírtak egy eljárást a
3-hidroxi-(+/-)-1-karba-cefalosporin előállítására.
A találmány tárgya eljárás 1-karba-cefalosporinok előállítására, melynek során a 3-védett amino-4-(1-propilén-oxid)-1-metil-(védett karboxi)-azétidin-2-on-vegyületet erős bázissal reagáltatjuk, majd a kapott terméket dehidratáljuk, és igy 7-védett amino-4-védett karboxi-l-karba-cefalosporint állítunk elő.
A találmány tárgya eljárás a (IV) általános képletü vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
R jelentése védett aminocsoport, és
Rf jelentése karboxilcsoport védőcsoport.
• · ·
- 4 Az eljárás során a (II) általános képletü vegyületet lényegében vízmentes körülmények között, inért, szerves oldószer jelenlétében erős bázissal reagálhatjuk megfelelő hőmérsékleten és időtartamon át ahhoz, hogy a (III) általános képletü vegyületet állítsuk elő, majd a (III) általános képletü vegyületet dehidratáljuk, és igy a (IV) általános képletü vegyületet nyerjük.
A fenti eljárásokban a védett aminocsoport elnevezés alatt olyan aminocsoportot értünk, amelyet szokásosan az aminocsoport blokkolására alkalmas csoportokkal szubsztituáltunk, amit abban az esetben alkalmazunk, amikor a vegyület más funkciós csoportjait kívánjuk reakcióba vinni. Ilyen aminocsoport védőcsoportok például a formilcsoport, tritilcsoport, ftálamidocsoport, triklór-acetil-csoport, klór-acetil-csoport, bróm-acetil-csoport, jód-acetil-csoport, fenoxi-acetil-csoport és a fenil-acetil-csoport, továbbá a karbamid-tipusu védőcsoportok, mint például a benziloxi-karbonil-csoport, alliloxi-karbonil-csoport, 4-fenil-benziloxi-karbonil-csöpört, 2-metil-benziloxi-karbonil-csöpört, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport, 4-fluor-benziloxi-karbonil-csöpört, 4-klór-benziloxi-karbonil-csoport, 3-klór-benziloxi-karbonil-csoport, 2-klór-benziloxi-karbonil-csoport, 2,4-diklór-benz iloxi-karbonil-csöpört, 4-bróm-benziloxi-karbonil-csoport, 3-bróm-benziloxi-karbonil-csoport, 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, 4-ciano-benziloxi-karbonil-csoport, 2-(4-szelenil)-izopropoxi-karbonil-csoport, 1,1-difenil-et-l-iloxi-karbonil-csöpört, 1,1-difenil-prop-l-iloxi-karbonil-csoport, 2-fenil-prop-2-iloxi-karbonil-csöpört,
2-(p-toluil)-prop-2-iloxi-karbonil-csoport, ciklopentiloxi-karboni1-csöpört, 1-meti1-ciklopentiloxi-karbonil-csoport, ciklohexiloxi-karbonil-csoport, 1-metil-ciklohexiloxi-karbonil-csoport, 2-metil-ciklohexiloxi-karbonil-csoport, 2—(4— -toluil-szulfonil)-etoxi-karbonil-csoport, 2-(metil-szulfonil)-etoxi-karbonil-csoport, 2-(trifenil-foszfino)-etoxi-karboni1-csöpört, 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport (FMOC), 2-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil-csoport, alliloxi-karbonil-csoport, 1-(trimetil-szilil-metil)-prop-l-eniloxi-karboni1-csöpört, 5-benz izoxali1-metoxi-karboni1-csöpört,
4-acetoxi-benziloxi-karboni1-csöpört, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, 2-etinil-2-propoxi-karbonil-csoport, ciklo propil-metoxi-karbonil-csoport, 4-(decikloxi)-benziloxi-karbonil-csoport, izoborniloxi-karbonil-csoport, 1-piperidiloxi-karbonil-csoport és hasonló csoportok; továbbá a benzoil-metil-szulfonil-csoport, 2-(nitro)-fenil-szulfenil-csoport, difenil-foszfin-oxid-csoport és hasonló aminocsoport védőcsoportok. Az alkalmazott aminocsoport védőcsoport nem kritikus befolyású mindaddig, ameddig a következő reakciók körülményei között - amely reakciókat a molekula más helyzetében hajtunk végre - ezek a védőcsoportok stabilak, illetve a szintézis során megfelelő módon eltávolithatók anélkül, hogy a molekula más részeit károsítanánk. Előnyösen alkalmazható aminocsoport védőcsoportok a terc-butoxi-karbonil-csoport és a fenoxi-acetil-csoport. Hasonló, a cefalosporin és a penicillin, valamint a peptid szakirodalomban alkalmazott aminocsoport védőcsoportok ugyancsak alkalmazhatók ebben a vonatkozásban. A fenti aminocsoport védőcsoportokra további • ···· · · ·· ·· ♦ *> · ··· • * · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · V·· ·· példákat adtak meg J. W. Barton, Protective Groups Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y. (1973), Chapter 2, és T. W. Greene, Protective Groups Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N. Y. (1981), Chapter 7. közleményeikben.
A karboxilcsoport védőcsoport elnevezés alatt a leírásban szokásosan karboxilcsoport védésére alkalmazott csoportokat értünk, amelyeket a molekula más részén végzett reakciók közben használnak. Ilyen karboxilcsoport védőcsoportok lehetnek például az allilcsoport, 4-nitro-benzil-csoport,
4-metoxi-benzil-csoport, 3,4-dimetoxi-benzil-csoport, 2,4-dimetoxi-benzil-csöpört, 2,4,6-trimetoxi-benzil-csöpört,
2,4,6-trimetil-benzil-csoport, pentametil-benzil-csoport,
3,4-metiléndioxi-benzil-csoport, benzhidrilcsoport, 4,4'-dimetoxi-benzhidril-csoport, 2,2',4,4'-tetrametoxi-benzhidril-csoport, terc-butil-csoport, terc-amil-csoport, tritilcsoport, 4-metoxi-tritil-csoport, 4,4'-dimetoxi-tritil-csoport, 4,4',4-trimetoxi-tritil-csoport, 2-fenil-prop-2-il-csoport, trimetil-szilil-csoport, térc-butil-dimetil-szilil-csoport, fenacilcsoport, 2,2,2-triklór-etil-csoport, béta-(trimetil-szilil)-etil-csoport, béta-/di(n-butil)-metil-szilil/-etil-csoport, p-toluol-szulfonil-etil-csoport, 4-nitro-benzolszulfonil-etil-csoport, allilcsoport, cinnamilcsoport, l-(trimetil-szilil-metil)-prop-l-en-3-il-csoport és hasonló csoportok. Az alkalmazott karboxilcsoport védőcsoport nem kritikus befolyású, amennyiben a karbonsav-származék a következő reakció vagy reakciók során, amelyeket a molekula más funkciós csoportjain hajtunk végre, stabilak, illetve, amennyiben ezek
a szintézis megfelelő pontján eltávolithatók anélkül, hogy a molekula egyéb részeit károsítanánk. Részletesebben, fontos, hogy a karboxilcsoport védőcsoportokat a molekulában erős nukleofil bázisokkal ne reagáltassuk· További ilyen védőcsoportokat írtak le E. Hasiam, Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y. (1973), Chapter 5, és T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N. Y. (1981), Chapter 5, közleményeikben.
A lényegében vízmentes körülmények elnevezés alatt olyan körülményeket értünk, amelyek szigorúan vízmentesek. Amennyiben kis mennyiségű viz jelenléte megengedett, akkor az előnyös reakciókörülmények vízmentesek.
Az inért, aprotikus, szerves oldószerek, amelyeket alkalmazhatunk, lehetnek például tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, dimetil-propilén-karbamid, diklór-metán, kloroform, N,N-dimetil-formamid, metanol, toluol, di- vagy triklór-etán, hexametil-foszfor-triamid, dimetil-acetamid, tetrahidropirá, dioxán, acetonitril, dietil-éter, dimetoxi-etán és ezek keverékei.
Az erős bázis lehet bármely olyan bázis, amelynek pKa-értéke (a konjugált savra vonatkoztatva) 15 érték feletti. Ilyen bázisok lehetnek például a litium-bisz(trimetil-szilil)-amid, litium-diizopropil-amid, kolin, Claisen-féle alkália, litium-amid, litium-dietil-amid, litium-etoxid, litium-hidrid, litium-nitrid, naftil-nátrium, fenil-litium, fenil-kálium, fenil-nátrium, kálium-amid, kálium-terc-butoxid, kálium-etoxid, kálium-hidrid, kálium-hidroxid, kálium-2-metil-2-butoxid, nátrium-amid, nátrium-etoxid, nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, nátrium-terc-butoxid, nátrium-metoxid, nátrium-2-meti1-2-butoxid, nátrium-metil-szulfinil-metid (dimzil-nátrium), tetraetil-ammónium-hidroxid, triton b, tritil-litium, tritil-kálium és a tritil-nátrium. A fenti bázisok és ezek leírása megtalálható Ford, Gordon, The Chemist's Companion, 67 - 80., John Wiley and Sons, New York, N. Y. (1972) közleményében.
A találmány szerinti eljárás foganatositási módjai közül az egyiket az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
Az (I) általános képletü kiindulási anyagokat Hall és munkatársai a 07/410,173 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében, a 4,992,545 amerikai egyesült államokbeli szabadalomban írták le, amelyeket referenciaként adunk meg, továbbá leírtuk a kísérleti részben .
Az (I) általános képletü azétidinon-vegyületet alkilezzük, és az (IA) általános képletü vegyületet állítjuk elő. Az alkilezést úgy végezhetjük, hogy az azetidinont bázissal, mint például benzil-trimetil-ammónium-hidroxiddal és alkilezőszerrel, mint például terc-butil-bróm-acetáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet körülbelül 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni körülbelül 12 óra időtartamon át. Más alkilezési eljárást írtak le például a March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., 422 - 424. (1985) közleményben.
• · · ·· ·· · ♦ • · « · · • · · · · ·
Ezt követően az (IA) általános képletű alkilezett azetidinont epoxiddá alakítjuk, és a (II) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az epoxidálást úgy végezhetjük, hogy az alkilezett azetidinont benzolos oldatban m-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk. Az alkilezett azetidinon alkilcsoportjának epoxidálási eljárását másképpen is elvégezhetjük, és egy ilyen eljárást Írtak le a March-féle referencia-közleményben, a 733. és a 735 - 736. oldalakon .
Ezután az epoxidált azetidinon-vegyületet erős bázissal elegyítjük, amely bázist a korábbiakban leirtunk. Az elegyítést alacsony, körülbelül -78 - 0°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0°C hőmérsékleten hajtjuk végre, majd az elegyet keverjük, miközben hagyjuk felmelegedni, és igy a (III) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A bázist körülbelül 2,0 - 2,5 mól ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen alkalmazható bázis a litium-diizopropil-amid, és ezt körülbelül 2,1 mól ekvivalens menynyiségben alkalmazzuk.
Ezután a (III) általános képletű vegyületet dehidratáljuk, és a (IV) általános képletű 3-cefém-vegyületet állítjuk elő. A dehidratálást előnyösen úgy végezzük, hogy a (III) általános képletű 2-hidroxi-cefém-vegyületet a 2-helyzetben halogénezzük valamely halogénezőszer segítségével, amelyet körülbelül 1 és 2 mól ekvivalens közötti mennyiségben alkalmazunk.
A fentiek szerint leirt halogénezőszer valamely vegyület, amely halogénatomot tartalmaz, illetve az a vegyület, amely halogénatomot átadni képes. Ilyen vegyületek például az SbF^, F?r IF^, BrF^, SF^, Cl2, H0C1, (CH2CO)2NC1, N-klór-szukcinamid, Me^COCl, NO2C1, SO2C12, Br2, 1,3-dibróm-hidantoin, N,N-dibróm-benzol-szulfonamid, HOBr, N-bróm-szukcinimid, C^HgO^r^ ICI, IBr, I2, N-jód-szukcinimid és 1,3-dijód-5,5-dimetil-hidantoin.
Előnyös halogénezési reakció során a 2-hidroxi-cefém-vegyületet körülbelül 1-2 mól ekvivalens trifenil-foszfinnal és körülbelül 1-2 mól ekvivalens jóddal reagáltatjuk inért, szerves oldószerben, és a reakcióelegyet keverés közben körülbelül 80°C hőmérsékletre melegítjük mindaddig, amig kiindulási anyag nem marad a reakcióelegyben; igy a (IIIA) általános képletü 2-jód-cefém-vegyületet nyerjük.
Ezt követően a (IIIA) általános képletü 2-jód-cefém-vegyületet bázissal, például elsőrendű, másodrendű vagy harmadrendű amin bázissal elegyítjük. Ilyen bázis lehet például a trietil-amin, piridin, diizopropil-etil-amin és a DBU (1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én). Előnyösen alkalmazható bázis a DBU, amelyet körülbelül 1 mól ekvivalens mennyiségben alkalmazunk. Ennél több DBU-vegyületet is alkalmazhatunk, és a keverést is folytathatjuk abból a célból, hogy a (IV) általános képletü vegyületek képződését elősegítsük.
«·«·
• « · « • · · ·· ··
- 11 A találmány tárgya továbbá (II) általános képletü közbenső termékek előállítása.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást, amelyek azonban illusztratív jellegűek, és nem jelentik annak korlátozását.
Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
NMR = magmágneses rezonancia spektrum
IR = infravörös spektrum
UV = ultraibolya spektrum
MS = tömegspektrum
OR = optikai forgatóképesség.
* ·«·· » ·* · · • · · • · · · ·· · «· · · <
«
- 12 1. előállítás (3 S,4S)-3-Fenoxi-acetamido-4-(prop-2-én)-4-fenil-szulfonil-l-tercier-butil-dimetil-szilil-2-azetidinon (1) — * (2)
15,0 g (31,6 mmól) (1) képletű vegyület 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához -78°C hőmérsékleten ml (1,6 m hexános oldat, 79,1 mmól) n-butil-litiumot adagolunk. A reakcióelegy sötétvörös színűvé válik a bázis beadagolása közben. 25 perc elteltével 4,21 g (34,8 mmól, 3,01 ml bázisos aluminium-oxidon szűrt) allil-bromidot adunk az elegyhez. A hőmérséklet -45°C értékre emelkedik, és ezután a keverést 1,5 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetátba öntjük, majd a keveréket 1 n sósavval, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 10 % etil-acetát/toluol eluens - 15 % etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával tisztítjuk. A (2) képletű vegyületet nyerjük (9,67 g, 59 %-os kitermelés).
Op.: 94 - 96,5°C.
'’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl^), delta: 8,60 (d, J = 6 Hz,
2H), 7,78 - 7,58 (m, 3H), 7,26 - 6,94 (m, 3H), 7,10 (d, J = 12 Hz, 1H),
6,64 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,26 (d,
J
Hz, 1H), 5,80 - 5,64 (m, 1H), • ·
5,31 - 5,24 (m, 1H), 4,95 - 4,86 (m, 1H), 4,36 (ABq, J = 15 Hz, 2H),
3,22 - 3,10 (m, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,48 (s, 3H),
0,44 (s, 3H).
IR-spektrum (CHC13) : 2970, 2940, 1770, 1698 , 1519, 1495, 1310, 1155 cm”1.
MS-spektrum (FD) , m/e = 515 (M+l).
UV-spektrum (EtOH): 274 nm (epszilon = 1650), 267 nm (epszilon = 1930), 217 nm (epszilon = 15100).
/alfa/ 365 + | 90, | ,04° (c = | = 0,01144, | MeOH). |
Elemanalizis : | ||||
számított: | C: | 60,67, | H: 6,66, | N: 5,44; |
talált:
C: 60,96
H: 6,84
N: 5,45.
2. előállítás (3S,4S)-3-Fenoxi-acetamido-4-(prop-2-én)-4-fenil-szulfonil-2-azetidinon (1) —* (2)
6,74 g (13,1 mmól) (1) képletü vegyület 175 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 100 ml 1 n sósavat adunk, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet ezután diklór-metánba öntjük, majd egyszer vízzel, és ezt követően egyszer telített sóoldattal mossuk.
A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A nyersterméket dietil-éterrel eldolgozzuk, és igy a (2) képletü vegyületet nyerjük, amely fehér, szilárd anyag (4,02 g, 76 %-os kitermelés).
Op.: 165 - 168°C (bomlik).
'’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl^ + 3 drops DMSO-dg), delta:
8,94 (s, 1H), 7,98 - 7,50 (m, 6H),
7,19 - 6,72 (m, 5H), 5,87 - 5,71 (m, 1H), 5,61 (d, J = 9,85 Hz, 1H),
5,12 (d, J = 10,23 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 17,74 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H),
2,70 - 2,63 (m, 1H), 2,48 - 2,40
(m, 1H). | ||||
IR-spektrum | (KBr): 3306,4, 3184,9, | 3123,1, | 1776,7, | 1667,7, |
1540,4, 1496,9, | 1324,3, | 1229,8, | 1150,7 cm-1 | |
MS-spektrum | (FAB), m/e = 400 (M+), | 258 (M+ | , -142). |
UV-spektrum (EtOH): 267,8 nm (epszilon = 2338,50), 217,4 nm (epszilon = 17934,94), 202,4 nm (epszilon = 20144,33).
/alfa/25365 + Elemanalizis: | 176,00° (c | = 0,00500, | DMSO). |
számított: | C: 59,99, | H: 5,03, | N: 7,00; |
talált: | C: 60,10, | H: 5,01, | N: 6,75. |
3. előállítás (3S,4R)-3-Fenoxi-acetamido-4-(prop-2-én)-2-azetidinon (1) —4 (2)
2,81 g (7,02 mmól) (1) képletü vegyület 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 3,97 g (15,4 mmól) lítium- (tri-terc-butoxi)-aluminium-hidriddel elegyítjük, majd az elegyet 30 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a keverést 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet etil-acetátba öntjük, majd a keveréket kétszer 1 n sósavval, egyszer telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A nyersterméket 1 : 1 dietil-éter : etil-acetát eleggyel eldolgozzuk, és igy 423 mg (2) képletü terméket kapunk. A szürletet tovább tisztítjuk gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 20 % hexán/etil-acetát eluens alkalmazásával. így 501 mg (2) képletü vegyületet kapunk. A vegyület fehér, szilárd anyag, összesen 924 mg, 50 %-os kitermelés.
- 16 Op.: 142 - Í44°C.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13) , delta: 7,38 - 6,89 (m, 6H),
6,10 (s, 1H), 5,79 - 5,64 (m, 1H),
5,41 - 5,33 (m, 1H) , 5,17 - 5,04 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,18 - 2,04 (m, 1H).
IR-spektrum (CHC13): 3023, 1773, 1688, 1600, 1524, 1496,
1237 cm1.
MS-spektrum (FD), m/e = 260 (M+).
UV-spektrum (EtOH): 275 nm (epszilon = 1180), 269 nm (epszilon = 1430).
, Ί ,25 , /aifa/ 365 + | 263,97° (c | = 0,01038, | DMSO). | |
Elemanaliz is: | ||||
számított: | C: 64,60, | H: 6,20, | N: | 10,76; |
talált: | C: 64,83, | H: 6,16, | N: | 11,00. |
1. példa (3S, 4R)-3-Fenoxi-acetamido-4-(prop-2-én)-1-tercier-bútil-acetát-2-azetidinon (1) + (3) —7 (2)
790 mg (4,73 mmól, 2,15 ml 40 %-os, metanolos oldat) benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot adagolunk 1,12 g (4,30 mmól) (1) képletü vegyület és 1,05 g (5,38 mmól, 0,87 ml) tercier-butil-bróm-acetát 30 ml dimetil-formamidban készült oldatához, amely egy nem külön szárított lombikban 0°C hőmérsékleten található. Az elegyet éjszakán át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a reakcióelegyet etil-acetátba öntjük, majd a keveréket egyszer 1 n sósavval, háromszor vízzel, egyszer telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 50 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,45 g (90 %-os kitermelés) világos-sárgás, áttetsző, olajos, (2) képletü terméket kapunk .
^H-NMR-spektrum
5H) ,
7,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,80 - 5,65 (m, 1H), 5,41 (dd, J = 9 Hz, 1H,
Hz), 5,13 - 5,06 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 3,90 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 2,30 - 2,26 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
IR-spektrum (film): 2979,4, 1763,2, 1741, 1685, 1532,6,
1496, 1368,7, 1230,7, 1155,5 cm’1.
MS-spektrum (FAB), m/e = 375 (M+l), 319 (M+l-57).
HRMS-spektrum (FAB), m/e = (M+l): számított: 375,1919, talált: 375,1909.
UV-spektrum (EtOH): 275,8 nm (epszilon - 1122,7), 269,0 nm (epszilon = 1356,7) , 201,6 nm (epszilon = 15011,7).
/alfa/25 orc + 63,00° (c = 0,0100, DMSO).
0 3 . példa (3S,4R)-3-Fenoxi-acetamido-4-(2,3-epoxi-propán)-1-tercier-butil-acetát-2-azetidinon (1) — i (2)
2,35 g (6,27 mmól) (1) képletü vegyület 80 ml benzolban készült oldatát, amely nem külön szárított lombikban található, 3,25 g (60 ml benzolban 50 % reagens, 9,41 mmól, nátrium-szulfáton szárított, közvetlenül a felhasználás előtt) m-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, majd egyszer 0,1 n nátrium-tioszulfát-oldattal, egyszer telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül egyszer telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 45 % hexán/etil-acetát
- 19 eluens alkalmazásával tisztítjuk. Világos, olajszerü, (2) terméket kapunk (2,10 g, 86 %-os kitermelés).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1 ), delta: 7,70 - 7,50 (m, 1H),
7,38 | — | 6,90 (m, 5H), | 5,46 | - | 5,38 |
(m, | 1H) | , 4,54 (s, 2H) | , 4, | 36 | - 3,76 |
(m, | 3H) | , 2,95 - 2,86 | '(m, | 1H) | 7 |
2,80 | - | 2,71 (m, 1H), | 2,55 | - | 2,39 |
(m, | 1H) | , 2,18 - 1,70 | (m, | 2H) | , 1,47 |
(s, 9H).
IR-spektrum (CHC13): 3419, 2984, 1765, 1738, 1690, 1236, 1225 cm 1.
MS-spektrum (El), m/e = 391 (M+l).
HRMS-spektrum (FAB) , m/e = (M+l) : számított: 391,1869 , talált: 391,1879.
UV-spektrum (EtOH) : 275 nm (epszilon = 1050), 268 nm (epszilon = 1260).
/alfa/25 365 + 65,30° (c = 0,00536, DMSO).
3. példa tercier-Butil-(6R,7S)-7-(fenoxi-acetamido)-1-karba-1-detia-2-hidroxi-cefém-4-karboxilát (2) (1) —» (2)
2,10 g (5,38 mmól) (1) vegyület 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0°C hőmérsékleten 10,8 ml (1 m tetrahidrofurános oldat, 10,8 mmól) litium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 45 percen át keverjük, majd a jeges hütőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést további 2,75 órán át folytatjuk, miközben csapadék válik ki. Ezután a reakcióelegyet etil-acetátba öntjük, majd a keveréket egyszer 1 n sósavval, majd egyszer telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 75 % etil-acetát/hexán - 85 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 430 mg (20 %-os kitermelés) pelyhes, fehér, szilárd (2) képletü terméket kapunk.
Op.: 175 - 177°C.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl^), delta: 7,61 (d,
J = 7,1 Hz, 1H), 7,32 - 6,88 (m, 5H), 5,24 (dd, J = 6,7 Hz, 1H, 6,1 Hz), 4,50 (s, 2H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 3H),
- 21 - | ||||
1,82 - 1,72 | (m, 1H), 1,49 (s, 9H) , | |||
1,23 - 1,15 | (m, 1H) . | |||
IR-spektrum | (KBr) | : 3372, | 3238, 2984, | 1757, 1721, 1676, 1523 |
1400, | 1270, 1246, | 1159 cm | ||
MS-spektrum | (FD) , | m/e = | 390 (M+), 333 | (M+57). |
UV-spektrum | (EtOH): 275 | nm (epszilon | - 1180), 269 nm | |
(epszilon = 1420) | • | |||
/alfa/25365 | + 325 | ,49° (c | = 0,00510, DMSO). | |
Analízis: | ||||
számított: | C: | 61,53, | H: 6,71, | N: 7,17; |
talált: | C: | 61,33, | H: 6,74, | N: 6,95. |
4. példa tercier-Butil-(6R,7S)-7-(fenoxi-acetamido)-1-karba-(1-detia) -2-jód-cefém-4-karboxilát (1) + I2 —> (2)
100 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 260 mg (0,666 mmól) (1) képletü kiindulási anyagot, 192 mg (0,732 mmól) trifenil-foszfint és 15 ml toluolt, majd 60 /U1 (0,732 mmól) piridint, továbbá 338 mg (1,33 mmól) jódot. Az elegyet 80°C hőmérsékletre melegítjük, majd körülbelül 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetátba öntjük, egyszer 1 n sósavval, kétszer 0,1 n nátrium-tioszulfáttal, és egyszer telitett sóoldattal· mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 1 : 1 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 86 mg cim szerinti vegyületet nyerünk (26 %-os kitermelés).
5. példa tercier-Butil-(6R,7S)-7-(fenoxi-acetamido)-1-karba-(1
-detia)-4-karboxilát (1) —> (2)
134 mg (0,268 mmól) (1) képletü kiindulási anyag ml diklór-metánban készült oldatához 1 ekvivalens (40 /Ul,
0,268 mmól) 1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én-t (DBU) adunk, • «·*« « « ·· • · * 4 · e · · • · 4 · · · · majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 2 ekvivalens DBU-vegyületet adagolunk az elegyhez, és a keverést 48 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően etil-acetátba öntjük, majd 1 n sósavval, majd egyszer telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 7 % etil-acetát/diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 60 mg terméket kapunk, amely 70/30 ,Δ<3//\2 izomer keveréke.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (IV) általános képletű vegyületek előállítására, aholR jelentése védett aminocsoport, ésR^ jelentése karboxilcsoport védőcsoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet lényegében vízmentes körülmények között, inért, szerves oldószer jelenlétében erős bázissal reagáltatjuk olyan időtartam és hőmérséklet alkalmazásával, amíg a (III) általános képletű vegyület keletkezése megtörténik, majd a (III) általános képletű vegyületet dehidratáljuk, és igy a (IV) általános képletű vegyületet állítjuk elő.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott erős bázis litium-bisz(trimetil-szilil)-amid, litium-diizopropil-amid, kolin, Claisen alkália, lítium-amid, litium-dietil-amid, litium-etoxid, litium-hidrid, litium-nitrid, naftil-nátrium, fenil-litium, fenil-kálium, fenil-nátrium, kálium-amid, kálium-tercier-butoxid, kálium-etoxid, kálium-hidrid, kálium-hidroxid, kálium-2-metil-2-butoxid, nátrium-amid, nátrium-etoxid, nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, nátrium-metoxid, nátrium-2-metil-2-butoxid, nátrium-metil-szulfinil-metid (dimzil-nátrium), tetraetil-ammónium-hidroxid, triton b, tritil--litium, tritil-kálium és tritil-nátrium.• ··♦· · « ·4 • · · ·· ·· · • · · · »·« • · · · · · ··♦ ·· ·· · ··· ··
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott erős bázis litium-diizopropil-amid.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehidratálást úgy végezzük, hogy a (III) általános képletü vegyületet valamely halogénezőszerrel reagáltatok és az elegyet melegítjük, majd a reakcióelegyet bázissal, mint például elsőrendű, másodrendű vagy harmadrendű amin bázissal reagáltatjuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott bázis DBU (1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én).
- 6. Eljárás a (IV) általános képletü vegyületek előállítására, aholR jelentése védett aminocsoport, ésRf jelentése karboxilcsoport védőcsoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü vegyületet erős bázissal reagáltatjuk, amely lehet litium-bisz(trimetil-szilil)-amid, litium-diizopropil-amid, kolin, Claisen alkália, litium-amid, litium-dietil-amid, litium-etoxid, litium-hidrid, litium-nitrid, naftil-nátrium, fenil-litium, fenil-kálium, fenil-nátrium, kálium-amid, kálium-tercier-butoxid, kálium-etoxid, kálium-hidrid, kálium-hidroxid, kálium-2-metil-2-butoxid, nátrium-amid, nátrium-etoxid, nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, nátrium-metoxid, nátrium-2-metil-2-butoxid, nátrium-metil-szulfinil-metid (dimzil- ti ··«-nátrium), tetraetil-ammónium-hidroxid, triton b, tritil-litium, tritil-kálium és tritil-nátrium, elegendő ideig és olyan hőmérsékleten, hogy a megfelelő (III) általános képletü vegyület kialakuljon, majd a (III) általános képletü vegyületet dehidratáljuk, és igy a (IV) általános képletü vegyületet képezzük, ahol a dehidratálási reakciólépés azzal jellemezhető, hogy a (III) általános képletü vegyületet halogénező reagenssel reagáltatjuk, és igy a (IIIB) általános képletü halogénezett vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletbenX jelentése halogénatom, majd ezt a (IIIB) általános képletü vegyületet bázissal, mint például elsőrendű, másodrendű vagy harmadrendű amin-bázissal reagáItatjuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott erős bázis litium-diiizopropil-amid
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott halogénezőszer jód, és a reakciót trifenil-foszfin jelenlétében hajtjuk végre.A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott bázis DBU (1,8-diazabiciklo
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/691,257 US5089610A (en) | 1991-04-25 | 1991-04-25 | Ring-closure method for 1-carbacephalosporin six-membered ring |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9201332D0 HU9201332D0 (en) | 1992-07-28 |
HUT61764A true HUT61764A (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=24775786
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9201332A HUT61764A (en) | 1991-04-25 | 1992-04-21 | Process for ring closure reaction of 1-carbacefalosporing 6-member rings |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5089610A (hu) |
EP (1) | EP0511001A3 (hu) |
JP (1) | JPH05117271A (hu) |
BR (1) | BR9201522A (hu) |
CA (1) | CA2066493A1 (hu) |
HU (1) | HUT61764A (hu) |
IE (1) | IE921337A1 (hu) |
IL (1) | IL101619A0 (hu) |
MX (1) | MX9201828A (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5272265A (en) * | 1990-02-12 | 1993-12-21 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted or unsubstituted) thiazolo-1-carba (1-dethia)cephems |
CN103130708B (zh) * | 2011-12-01 | 2016-08-10 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种n-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4665171A (en) * | 1985-07-17 | 1987-05-12 | Harvard University | Process and intermediates for β-lactam antibiotics |
US4983732A (en) * | 1987-07-31 | 1991-01-08 | Eli Lilly And Company | Method of deprotection of 3-amino azetidinones |
US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
US4992545A (en) * | 1989-09-20 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted azetidinones |
-
1991
- 1991-04-25 US US07/691,257 patent/US5089610A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-16 IL IL101619A patent/IL101619A0/xx unknown
- 1992-04-21 CA CA002066493A patent/CA2066493A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-21 HU HU9201332A patent/HUT61764A/hu unknown
- 1992-04-21 MX MX9201828A patent/MX9201828A/es unknown
- 1992-04-23 JP JP4104359A patent/JPH05117271A/ja not_active Withdrawn
- 1992-04-24 BR BR929201522A patent/BR9201522A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-24 IE IE133792A patent/IE921337A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-24 EP EP19920303714 patent/EP0511001A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2066493A1 (en) | 1992-10-26 |
JPH05117271A (ja) | 1993-05-14 |
HU9201332D0 (en) | 1992-07-28 |
BR9201522A (pt) | 1992-12-01 |
MX9201828A (es) | 1992-10-01 |
EP0511001A3 (en) | 1993-03-24 |
IE921337A1 (en) | 1992-11-04 |
IL101619A0 (en) | 1992-12-30 |
EP0511001A2 (en) | 1992-10-28 |
US5089610A (en) | 1992-02-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Applegate et al. | Synthesis of 2-, 4-, and 7-methylthio-substituted cephalosporins | |
CA1099715A (en) | 1-oxadethiacepham compounds | |
HUT61764A (en) | Process for ring closure reaction of 1-carbacefalosporing 6-member rings | |
FI83959B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva 1-karba-(1-detia) cefalosporinderivat. | |
US5116972A (en) | 4-(2,3 epoxypropane)azetidinones | |
US4665166A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
DE3850977T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen. | |
DE3854215T2 (de) | Alkenylsilylazetidinon-Zwischenprodukte für Carbapeneme. | |
FI68239C (fi) | Kristallina 3-hydroxicefalosporinsolvat som aer mellanprodukter vid framstaellning av 3-hydroxicefalosporiner anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporiner ochfoerfarande foer framstaellning av dessa solvat | |
KR810000716B1 (ko) | 1-옥사데티아 세팜 화합물의 제조방법 | |
PL114624B1 (en) | Process for preparing novel cephem derivatives | |
CS207653B2 (en) | Method of preparation of thehalogenated 2-oxoazetidines | |
CN108047120B (zh) | 一种取代吲哚直接合成3-氯羟吲哚类化合物的方法 | |
CA1040620A (en) | 6-alkoxy-6-acylamidopenicillins 7-alkoxy-7-acylamido acetoxycephalosporins and process | |
EP0500081B1 (en) | Azetidinone derivatives and method for producing azetidinone and cephalosporin derivatives | |
KR0126665B1 (ko) | 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법 | |
IE903392A1 (en) | Process for preparing 4-substituted azetidinones | |
KR880000435B1 (ko) | 피라졸리디늄 일리드 및 그의 제조방법 | |
DK167872B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-chlorsulfinylazetidin-4-on-forbindelser | |
US5843939A (en) | Derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, processes for the preparation thereof and their use | |
GB2125807A (en) | Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein | |
IE880424L (en) | Preparing azetidinones. | |
KR0126664B1 (ko) | 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법 | |
SI9700067A (en) | 4-thia-1-azabicyclo /3.2.0./heptane-3-imino-2-isopropylidene-7-oxo analogons of beta-lactams, processes for their preparation and the use thereof | |
JPH05140159A (ja) | 2カ所が保護された1−カルバ(1−デチア)−3−セフエム−4−カルボン酸の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |