HUT61764A

HUT61764A - Process for ring closure reaction of 1-carbacefalosporing 6-member rings

Info

Publication number: HUT61764A
Application number: HU9201332A
Authority: HU
Inventors: Robert John Ternansky
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1991-04-25
Filing date: 1992-04-21
Publication date: 1993-03-01
Also published as: CA2066493A1; JPH05117271A; HU9201332D0; BR9201522A; MX9201828A; EP0511001A3; IE921337A1; IL101619A0; EP0511001A2; US5089610A

Description

A találmány tárgya eljárás 1-karba-(1-detia)-3-cefém-4-karbonsavak és származékaik előállítására. Részletesebben, eljárás 3-védett-amino-4-alkenil-azetidinon és közbenső termékek gyürüzárási reakciójára és az 1-karba-(1-detia)-3-cefém-4-karbonsavak hat-tagu gyűrűjének gyürüzárási reakciójára.

Az 1-karba-(1-detia)-3-cefém-4-karbonsavak, a továbbiakban 1-karba-cefalosporinok vagy karbacefémek 4,6-biciklusos gyürürendszert tartalmaznak, amelyet az (V) általános képlettel jellemezhetünk. Ezen a megadott számozási rendszer a szokásos cefém-nomenklaturában alkalmazott számozás .

Az 1-karba-cefalosporin-vegyületek előállítása igen jelentős kémiai nehézségekkel jár. 1-karba-cefalosporinokat eddig nem sikerült természetes forrásokból, például mikrobiológiai metabolitokból előállítani. Ennek megfelelően, ezeknek a rendkívül Ígéretes vegyületeknek az előállítási eljárása igen kívánatos, különösen olyan eljárások, amelyek nagytömegű előállítást tesznek lehetővé. A legjelentősebb előállítási eljárások egyike az 1-karba-cefalosporinok előállítására az Evans és munkatársai 4,665,171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leirt aszimmetrikus szintézise .

Egy másik cisz-királis azetidinonokhoz vezető előállítási utat irt le a 4-allil (és szubsztituált allil)-csoportok származékká alakításával Blaszczak a 4,771,134 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban.

Blaszczak eljárásában 4-(szubsztituált szelenil)-azetidinonokat alkalmaz kiindulási anyagként, amelyeket szabad gyök reakció során (2-szubsztituált vagy nem-szubsztituált allil)-ón reagens segítségével 4-allil-(és szubsztituált allil)-azetidinonokká alakit át.

Christensen és munkatársai a 4,226,866 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban részletesen leírták az 1-karba-cefalosporin savak és C-3-szubsztituált-metil-származékaik előállítását. A 2041923 számú nagy-britanniai szabadalomban Hirata és munkatársai eljárást Írtak le a

3-halo- és a 3-H-l-karba-cefalosporinok előállítására. Hatanaka és munkatársai a Tetrahedron Letters, 24 , 44, 4837 - 4838. (1983) közleményükben leírtak egy eljárást a

3-hidroxi-(+/-)-1-karba-cefalosporin előállítására.

A találmány tárgya eljárás 1-karba-cefalosporinok előállítására, melynek során a 3-védett amino-4-(1-propilén-oxid)-1-metil-(védett karboxi)-azétidin-2-on-vegyületet erős bázissal reagáltatjuk, majd a kapott terméket dehidratáljuk, és igy 7-védett amino-4-védett karboxi-l-karba-cefalosporint állítunk elő.

A találmány tárgya eljárás a (IV) általános képletü vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R jelentése védett aminocsoport, és

Rf jelentése karboxilcsoport védőcsoport.

• · ·

- 4 Az eljárás során a (II) általános képletü vegyületet lényegében vízmentes körülmények között, inért, szerves oldószer jelenlétében erős bázissal reagálhatjuk megfelelő hőmérsékleten és időtartamon át ahhoz, hogy a (III) általános képletü vegyületet állítsuk elő, majd a (III) általános képletü vegyületet dehidratáljuk, és igy a (IV) általános képletü vegyületet nyerjük.

A fenti eljárásokban a védett aminocsoport elnevezés alatt olyan aminocsoportot értünk, amelyet szokásosan az aminocsoport blokkolására alkalmas csoportokkal szubsztituáltunk, amit abban az esetben alkalmazunk, amikor a vegyület más funkciós csoportjait kívánjuk reakcióba vinni. Ilyen aminocsoport védőcsoportok például a formilcsoport, tritilcsoport, ftálamidocsoport, triklór-acetil-csoport, klór-acetil-csoport, bróm-acetil-csoport, jód-acetil-csoport, fenoxi-acetil-csoport és a fenil-acetil-csoport, továbbá a karbamid-tipusu védőcsoportok, mint például a benziloxi-karbonil-csoport, alliloxi-karbonil-csoport, 4-fenil-benziloxi-karbonil-csöpört, 2-metil-benziloxi-karbonil-csöpört, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport, 4-fluor-benziloxi-karbonil-csöpört, 4-klór-benziloxi-karbonil-csoport, 3-klór-benziloxi-karbonil-csoport, 2-klór-benziloxi-karbonil-csoport, 2,4-diklór-benz iloxi-karbonil-csöpört, 4-bróm-benziloxi-karbonil-csoport, 3-bróm-benziloxi-karbonil-csoport, 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, 4-ciano-benziloxi-karbonil-csoport, 2-(4-szelenil)-izopropoxi-karbonil-csoport, 1,1-difenil-et-l-iloxi-karbonil-csöpört, 1,1-difenil-prop-l-iloxi-karbonil-csoport, 2-fenil-prop-2-iloxi-karbonil-csöpört,

2-(p-toluil)-prop-2-iloxi-karbonil-csoport, ciklopentiloxi-karboni1-csöpört, 1-meti1-ciklopentiloxi-karbonil-csoport, ciklohexiloxi-karbonil-csoport, 1-metil-ciklohexiloxi-karbonil-csoport, 2-metil-ciklohexiloxi-karbonil-csoport, 2—(4— -toluil-szulfonil)-etoxi-karbonil-csoport, 2-(metil-szulfonil)-etoxi-karbonil-csoport, 2-(trifenil-foszfino)-etoxi-karboni1-csöpört, 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport (FMOC), 2-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil-csoport, alliloxi-karbonil-csoport, 1-(trimetil-szilil-metil)-prop-l-eniloxi-karboni1-csöpört, 5-benz izoxali1-metoxi-karboni1-csöpört,

4-acetoxi-benziloxi-karboni1-csöpört, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, 2-etinil-2-propoxi-karbonil-csoport, ciklo propil-metoxi-karbonil-csoport, 4-(decikloxi)-benziloxi-karbonil-csoport, izoborniloxi-karbonil-csoport, 1-piperidiloxi-karbonil-csoport és hasonló csoportok; továbbá a benzoil-metil-szulfonil-csoport, 2-(nitro)-fenil-szulfenil-csoport, difenil-foszfin-oxid-csoport és hasonló aminocsoport védőcsoportok. Az alkalmazott aminocsoport védőcsoport nem kritikus befolyású mindaddig, ameddig a következő reakciók körülményei között - amely reakciókat a molekula más helyzetében hajtunk végre - ezek a védőcsoportok stabilak, illetve a szintézis során megfelelő módon eltávolithatók anélkül, hogy a molekula más részeit károsítanánk. Előnyösen alkalmazható aminocsoport védőcsoportok a terc-butoxi-karbonil-csoport és a fenoxi-acetil-csoport. Hasonló, a cefalosporin és a penicillin, valamint a peptid szakirodalomban alkalmazott aminocsoport védőcsoportok ugyancsak alkalmazhatók ebben a vonatkozásban. A fenti aminocsoport védőcsoportokra további • ···· · · ·· ·· ♦ *> · ··· • * · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · V·· ·· példákat adtak meg J. W. Barton, Protective Groups Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y. (1973), Chapter 2, és T. W. Greene, Protective Groups Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N. Y. (1981), Chapter 7. közleményeikben.

A karboxilcsoport védőcsoport elnevezés alatt a leírásban szokásosan karboxilcsoport védésére alkalmazott csoportokat értünk, amelyeket a molekula más részén végzett reakciók közben használnak. Ilyen karboxilcsoport védőcsoportok lehetnek például az allilcsoport, 4-nitro-benzil-csoport,

4-metoxi-benzil-csoport, 3,4-dimetoxi-benzil-csoport, 2,4-dimetoxi-benzil-csöpört, 2,4,6-trimetoxi-benzil-csöpört,

2,4,6-trimetil-benzil-csoport, pentametil-benzil-csoport,

3,4-metiléndioxi-benzil-csoport, benzhidrilcsoport, 4,4'-dimetoxi-benzhidril-csoport, 2,2',4,4'-tetrametoxi-benzhidril-csoport, terc-butil-csoport, terc-amil-csoport, tritilcsoport, 4-metoxi-tritil-csoport, 4,4'-dimetoxi-tritil-csoport, 4,4',4-trimetoxi-tritil-csoport, 2-fenil-prop-2-il-csoport, trimetil-szilil-csoport, térc-butil-dimetil-szilil-csoport, fenacilcsoport, 2,2,2-triklór-etil-csoport, béta-(trimetil-szilil)-etil-csoport, béta-/di(n-butil)-metil-szilil/-etil-csoport, p-toluol-szulfonil-etil-csoport, 4-nitro-benzolszulfonil-etil-csoport, allilcsoport, cinnamilcsoport, l-(trimetil-szilil-metil)-prop-l-en-3-il-csoport és hasonló csoportok. Az alkalmazott karboxilcsoport védőcsoport nem kritikus befolyású, amennyiben a karbonsav-származék a következő reakció vagy reakciók során, amelyeket a molekula más funkciós csoportjain hajtunk végre, stabilak, illetve, amennyiben ezek

a szintézis megfelelő pontján eltávolithatók anélkül, hogy a molekula egyéb részeit károsítanánk. Részletesebben, fontos, hogy a karboxilcsoport védőcsoportokat a molekulában erős nukleofil bázisokkal ne reagáltassuk· További ilyen védőcsoportokat írtak le E. Hasiam, Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y. (1973), Chapter 5, és T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N. Y. (1981), Chapter 5, közleményeikben.

A lényegében vízmentes körülmények elnevezés alatt olyan körülményeket értünk, amelyek szigorúan vízmentesek. Amennyiben kis mennyiségű viz jelenléte megengedett, akkor az előnyös reakciókörülmények vízmentesek.

Az inért, aprotikus, szerves oldószerek, amelyeket alkalmazhatunk, lehetnek például tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, dimetil-propilén-karbamid, diklór-metán, kloroform, N,N-dimetil-formamid, metanol, toluol, di- vagy triklór-etán, hexametil-foszfor-triamid, dimetil-acetamid, tetrahidropirá, dioxán, acetonitril, dietil-éter, dimetoxi-etán és ezek keverékei.

Az erős bázis lehet bármely olyan bázis, amelynek pKa-értéke (a konjugált savra vonatkoztatva) 15 érték feletti. Ilyen bázisok lehetnek például a litium-bisz(trimetil-szilil)-amid, litium-diizopropil-amid, kolin, Claisen-féle alkália, litium-amid, litium-dietil-amid, litium-etoxid, litium-hidrid, litium-nitrid, naftil-nátrium, fenil-litium, fenil-kálium, fenil-nátrium, kálium-amid, kálium-terc-butoxid, kálium-etoxid, kálium-hidrid, kálium-hidroxid, kálium-2-metil-2-butoxid, nátrium-amid, nátrium-etoxid, nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, nátrium-terc-butoxid, nátrium-metoxid, nátrium-2-meti1-2-butoxid, nátrium-metil-szulfinil-metid (dimzil-nátrium), tetraetil-ammónium-hidroxid, triton b, tritil-litium, tritil-kálium és a tritil-nátrium. A fenti bázisok és ezek leírása megtalálható Ford, Gordon, The Chemist's Companion, 67 - 80., John Wiley and Sons, New York, N. Y. (1972) közleményében.

A találmány szerinti eljárás foganatositási módjai közül az egyiket az 1. reakcióvázlat szemlélteti.

Az (I) általános képletü kiindulási anyagokat Hall és munkatársai a 07/410,173 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében, a 4,992,545 amerikai egyesült államokbeli szabadalomban írták le, amelyeket referenciaként adunk meg, továbbá leírtuk a kísérleti részben .

Az (I) általános képletü azétidinon-vegyületet alkilezzük, és az (IA) általános képletü vegyületet állítjuk elő. Az alkilezést úgy végezhetjük, hogy az azetidinont bázissal, mint például benzil-trimetil-ammónium-hidroxiddal és alkilezőszerrel, mint például terc-butil-bróm-acetáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet körülbelül 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni körülbelül 12 óra időtartamon át. Más alkilezési eljárást írtak le például a March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., 422 - 424. (1985) közleményben.

• · · ·· ·· · ♦ • · « · · • · · · · ·

Ezt követően az (IA) általános képletű alkilezett azetidinont epoxiddá alakítjuk, és a (II) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az epoxidálást úgy végezhetjük, hogy az alkilezett azetidinont benzolos oldatban m-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk. Az alkilezett azetidinon alkilcsoportjának epoxidálási eljárását másképpen is elvégezhetjük, és egy ilyen eljárást Írtak le a March-féle referencia-közleményben, a 733. és a 735 - 736. oldalakon .

Ezután az epoxidált azetidinon-vegyületet erős bázissal elegyítjük, amely bázist a korábbiakban leirtunk. Az elegyítést alacsony, körülbelül -78 - 0°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0°C hőmérsékleten hajtjuk végre, majd az elegyet keverjük, miközben hagyjuk felmelegedni, és igy a (III) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A bázist körülbelül 2,0 - 2,5 mól ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen alkalmazható bázis a litium-diizopropil-amid, és ezt körülbelül 2,1 mól ekvivalens menynyiségben alkalmazzuk.

Ezután a (III) általános képletű vegyületet dehidratáljuk, és a (IV) általános képletű 3-cefém-vegyületet állítjuk elő. A dehidratálást előnyösen úgy végezzük, hogy a (III) általános képletű 2-hidroxi-cefém-vegyületet a 2-helyzetben halogénezzük valamely halogénezőszer segítségével, amelyet körülbelül 1 és 2 mól ekvivalens közötti mennyiségben alkalmazunk.

A fentiek szerint leirt halogénezőszer valamely vegyület, amely halogénatomot tartalmaz, illetve az a vegyület, amely halogénatomot átadni képes. Ilyen vegyületek például az SbF^, F?_r IF^, BrF^, SF^, Cl₂, H0C1, (CH₂CO)₂NC1, N-klór-szukcinamid, Me^COCl, NO₂C1, SO₂C1₂, Br₂, 1,3-dibróm-hidantoin, N,N-dibróm-benzol-szulfonamid, HOBr, N-bróm-szukcinimid, C^HgO^r^ ICI, IBr, I₂, N-jód-szukcinimid és 1,3-dijód-5,5-dimetil-hidantoin.

Előnyös halogénezési reakció során a 2-hidroxi-cefém-vegyületet körülbelül 1-2 mól ekvivalens trifenil-foszfinnal és körülbelül 1-2 mól ekvivalens jóddal reagáltatjuk inért, szerves oldószerben, és a reakcióelegyet keverés közben körülbelül 80°C hőmérsékletre melegítjük mindaddig, amig kiindulási anyag nem marad a reakcióelegyben; igy a (IIIA) általános képletü 2-jód-cefém-vegyületet nyerjük.

Ezt követően a (IIIA) általános képletü 2-jód-cefém-vegyületet bázissal, például elsőrendű, másodrendű vagy harmadrendű amin bázissal elegyítjük. Ilyen bázis lehet például a trietil-amin, piridin, diizopropil-etil-amin és a DBU (1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én). Előnyösen alkalmazható bázis a DBU, amelyet körülbelül 1 mól ekvivalens mennyiségben alkalmazunk. Ennél több DBU-vegyületet is alkalmazhatunk, és a keverést is folytathatjuk abból a célból, hogy a (IV) általános képletü vegyületek képződését elősegítsük.

«·«·

• « · « • · · ·· ··

- 11 A találmány tárgya továbbá (II) általános képletü közbenső termékek előállítása.

Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást, amelyek azonban illusztratív jellegűek, és nem jelentik annak korlátozását.

Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:

NMR = magmágneses rezonancia spektrum

IR = infravörös spektrum

UV = ultraibolya spektrum

MS = tömegspektrum

OR = optikai forgatóképesség.

* ·«·· » ·* · · • · · • · · · ·· · «· · · <

«

- 12 1. előállítás (3 S,4S)-3-Fenoxi-acetamido-4-(prop-2-én)-4-fenil-szulfonil-l-tercier-butil-dimetil-szilil-2-azetidinon (1) — * (2)

15,0 g (31,6 mmól) (1) képletű vegyület 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához -78°C hőmérsékleten ml (1,6 m hexános oldat, 79,1 mmól) n-butil-litiumot adagolunk. A reakcióelegy sötétvörös színűvé válik a bázis beadagolása közben. 25 perc elteltével 4,21 g (34,8 mmól, 3,01 ml bázisos aluminium-oxidon szűrt) allil-bromidot adunk az elegyhez. A hőmérséklet -45°C értékre emelkedik, és ezután a keverést 1,5 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetátba öntjük, majd a keveréket 1 n sósavval, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 10 % etil-acetát/toluol eluens - 15 % etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával tisztítjuk. A (2) képletű vegyületet nyerjük (9,67 g, 59 %-os kitermelés).

Op.: 94 - 96,5°C.

'’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl^), delta: 8,60 (d, J = 6 Hz,

2H), 7,78 - 7,58 (m, 3H), 7,26 - 6,94 (m, 3H), 7,10 (d, J = 12 Hz, 1H),

6,64 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,26 (d,

J

Hz, 1H), 5,80 - 5,64 (m, 1H), • ·

5,31 - 5,24 (m, 1H), 4,95 - 4,86 (m, 1H), 4,36 (ABq, J = 15 Hz, 2H),

3,22 - 3,10 (m, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,48 (s, 3H),

0,44 (s, 3H).

IR-spektrum (CHC1₃) : 2970, 2940, 1770, 1698 , 1519, 1495, 1310, 1155 cm”¹.

MS-spektrum (FD) , m/e = 515 (M+l).

UV-spektrum (EtOH): 274 nm (epszilon = 1650), 267 nm (epszilon = 1930), 217 nm (epszilon = 15100).

/alfa/ ₃₆₅ +	90,	,04° (c =	= 0,01144,	MeOH).
Elemanalizis :
számított:	C:	60,67,	H: 6,66,	N: 5,44;

talált:

C: 60,96

H: 6,84

N: 5,45.

2. előállítás (3S,4S)-3-Fenoxi-acetamido-4-(prop-2-én)-4-fenil-szulfonil-2-azetidinon (1) —* (2)

6,74 g (13,1 mmól) (1) képletü vegyület 175 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 100 ml 1 n sósavat adunk, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.

A reakcióelegyet ezután diklór-metánba öntjük, majd egyszer vízzel, és ezt követően egyszer telített sóoldattal mossuk.

A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A nyersterméket dietil-éterrel eldolgozzuk, és igy a (2) képletü vegyületet nyerjük, amely fehér, szilárd anyag (4,02 g, 76 %-os kitermelés).

Op.: 165 - 168°C (bomlik).

'’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl^ + 3 drops DMSO-dg), delta:

8,94 (s, 1H), 7,98 - 7,50 (m, 6H),

7,19 - 6,72 (m, 5H), 5,87 - 5,71 (m, 1H), 5,61 (d, J = 9,85 Hz, 1H),

5,12 (d, J = 10,23 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 17,74 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H),

2,70 - 2,63 (m, 1H), 2,48 - 2,40

	(m, 1H).
IR-spektrum	(KBr): 3306,4, 3184,9,	3123,1,	1776,7,	1667,7,
	1540,4, 1496,9,	1324,3,	1229,8,	1150,7 cm^-1
MS-spektrum	(FAB), m/e = 400 (M⁺),	258 (M⁺	, -142).

UV-spektrum (EtOH): 267,8 nm (epszilon = 2338,50), 217,4 nm (epszilon = 17934,94), 202,4 nm (epszilon = 20144,33).

^/alfa/25365 ⁺ Elemanalizis:	176,00° (c	= 0,00500,	DMSO).
számított:	C: 59,99,	H: 5,03,	N: 7,00;
talált:	C: 60,10,	H: 5,01,	N: 6,75.

3. előállítás (3S,4R)-3-Fenoxi-acetamido-4-(prop-2-én)-2-azetidinon (1) —4 (2)

2,81 g (7,02 mmól) (1) képletü vegyület 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 3,97 g (15,4 mmól) lítium- (tri-terc-butoxi)-aluminium-hidriddel elegyítjük, majd az elegyet 30 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a keverést 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet etil-acetátba öntjük, majd a keveréket kétszer 1 n sósavval, egyszer telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A nyersterméket 1 : 1 dietil-éter : etil-acetát eleggyel eldolgozzuk, és igy 423 mg (2) képletü terméket kapunk. A szürletet tovább tisztítjuk gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 20 % hexán/etil-acetát eluens alkalmazásával. így 501 mg (2) képletü vegyületet kapunk. A vegyület fehér, szilárd anyag, összesen 924 mg, 50 %-os kitermelés.

- 16 Op.: 142 - Í44°C.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃) , delta: 7,38 - 6,89 (m, 6H),

6,10 (s, 1H), 5,79 - 5,64 (m, 1H),

5,41 - 5,33 (m, 1H) , 5,17 - 5,04 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,18 - 2,04 (m, 1H).

IR-spektrum (CHC1₃): 3023, 1773, 1688, 1600, 1524, 1496,

1237 cm¹.

MS-spektrum (FD), m/e = 260 (M⁺).

UV-spektrum (EtOH): 275 nm (epszilon = 1180), 269 nm (epszilon = 1430).

, _Ί ,25 , /aifa/ ₃₆₅ +	263,97° (c	= 0,01038,	DMSO).
Elemanaliz is:
számított:	C: 64,60,	H: 6,20,	N:	10,76;
talált:	C: 64,83,	H: 6,16,	N:	11,00.

1. példa (3S, 4R)-3-Fenoxi-acetamido-4-(prop-2-én)-1-tercier-bútil-acetát-2-azetidinon (1) + (3) —7 (2)

790 mg (4,73 mmól, 2,15 ml 40 %-os, metanolos oldat) benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot adagolunk 1,12 g (4,30 mmól) (1) képletü vegyület és 1,05 g (5,38 mmól, 0,87 ml) tercier-butil-bróm-acetát 30 ml dimetil-formamidban készült oldatához, amely egy nem külön szárított lombikban 0°C hőmérsékleten található. Az elegyet éjszakán át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a reakcióelegyet etil-acetátba öntjük, majd a keveréket egyszer 1 n sósavval, háromszor vízzel, egyszer telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 50 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,45 g (90 %-os kitermelés) világos-sárgás, áttetsző, olajos, (2) képletü terméket kapunk .

^H-NMR-spektrum

5H) ,

7,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,80 - 5,65 (m, 1H), 5,41 (dd, J = 9 Hz, 1H,

Hz), 5,13 - 5,06 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 3,90 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 2,30 - 2,26 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

IR-spektrum (film): 2979,4, 1763,2, 1741, 1685, 1532,6,

1496, 1368,7, 1230,7, 1155,5 cm’¹.

MS-spektrum (FAB), m/e = 375 (M+l), 319 (M+l-57).

HRMS-spektrum (FAB), m/e = (M+l): számított: 375,1919, talált: 375,1909.

UV-spektrum (EtOH): 275,8 nm (epszilon - 1122,7), 269,0 nm (epszilon = 1356,7) , 201,6 nm (epszilon = 15011,7).

/alfa/²⁵ _orc + 63,00° (c = 0,0100, DMSO).

0 3 . példa (3S,4R)-3-Fenoxi-acetamido-4-(2,3-epoxi-propán)-1-tercier-butil-acetát-2-azetidinon (1) — i (2)

2,35 g (6,27 mmól) (1) képletü vegyület 80 ml benzolban készült oldatát, amely nem külön szárított lombikban található, 3,25 g (60 ml benzolban 50 % reagens, 9,41 mmól, nátrium-szulfáton szárított, közvetlenül a felhasználás előtt) m-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, majd egyszer 0,1 n nátrium-tioszulfát-oldattal, egyszer telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül egyszer telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 45 % hexán/etil-acetát

- 19 eluens alkalmazásával tisztítjuk. Világos, olajszerü, (2) terméket kapunk (2,10 g, 86 %-os kitermelés).

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1 ), delta: 7,70 - 7,50 (m, 1H),

7,38	—	6,90 (m, 5H),	5,46	-	5,38
(m,	1H)	, 4,54 (s, 2H)	, 4,	36	- 3,76
(m,	3H)	, 2,95 - 2,86	'(m,	1H)	7
2,80	-	2,71 (m, 1H),	2,55	-	2,39
(m,	1H)	, 2,18 - 1,70	(m,	2H)	, 1,47

(s, 9H).

IR-spektrum (CHC1₃): 3419, 2984, 1765, 1738, 1690, 1236, 1225 cm ¹.

MS-spektrum (El), m/e = 391 (M+l).

HRMS-spektrum (FAB) , m/e = (M+l) : számított: 391,1869 , talált: 391,1879.

UV-spektrum (EtOH) : 275 nm (epszilon = 1050), 268 nm (epszilon = 1260).

/alfa/²⁵ ₃₆₅ + 65,30° (c = 0,00536, DMSO).

3. példa tercier-Butil-(6R,7S)-7-(fenoxi-acetamido)-1-karba-1-detia-2-hidroxi-cefém-4-karboxilát (2) (1) —» (2)

2,10 g (5,38 mmól) (1) vegyület 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0°C hőmérsékleten 10,8 ml (1 m tetrahidrofurános oldat, 10,8 mmól) litium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 45 percen át keverjük, majd a jeges hütőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést további 2,75 órán át folytatjuk, miközben csapadék válik ki. Ezután a reakcióelegyet etil-acetátba öntjük, majd a keveréket egyszer 1 n sósavval, majd egyszer telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 75 % etil-acetát/hexán - 85 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 430 mg (20 %-os kitermelés) pelyhes, fehér, szilárd (2) képletü terméket kapunk.

Op.: 175 - 177°C.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl^), delta: 7,61 (d,

J = 7,1 Hz, 1H), 7,32 - 6,88 (m, 5H), 5,24 (dd, J = 6,7 Hz, 1H, 6,1 Hz), 4,50 (s, 2H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 3H),

- 21 -
			1,82 - 1,72	(m, 1H), 1,49 (s, 9H) ,
			1,23 - 1,15	(m, 1H) .
IR-spektrum	(KBr)	: 3372,	3238, 2984,	1757, 1721, 1676, 1523
		1400,	1270, 1246,	1159 cm
MS-spektrum	(FD) ,	m/e =	390 (M+), 333	(M+57).
UV-spektrum	(EtOH): 275	nm (epszilon	- 1180), 269 nm
		(epszilon = 1420)	•
^/alfa/25365	+ 325	,49° (c	= 0,00510, DMSO).
Analízis:
számított:	C:	61,53,	H: 6,71,	N: 7,17;
talált:	C:	61,33,	H: 6,74,	N: 6,95.

4. példa tercier-Butil-(6R,7S)-7-(fenoxi-acetamido)-1-karba-(1-detia) -2-jód-cefém-4-karboxilát (1) + I₂ —> (2)

100 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 260 mg (0,666 mmól) (1) képletü kiindulási anyagot, 192 mg (0,732 mmól) trifenil-foszfint és 15 ml toluolt, majd 60 /U1 (0,732 mmól) piridint, továbbá 338 mg (1,33 mmól) jódot. Az elegyet 80°C hőmérsékletre melegítjük, majd körülbelül 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetátba öntjük, egyszer 1 n sósavval, kétszer 0,1 n nátrium-tioszulfáttal, és egyszer telitett sóoldattal· mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 1 : 1 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 86 mg cim szerinti vegyületet nyerünk (26 %-os kitermelés).

5. példa tercier-Butil-(6R,7S)-7-(fenoxi-acetamido)-1-karba-(1

-detia)-4-karboxilát (1) —> (2)

134 mg (0,268 mmól) (1) képletü kiindulási anyag ml diklór-metánban készült oldatához 1 ekvivalens (40 /Ul,

0,268 mmól) 1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én-t (DBU) adunk, • «·*« « « ·· • · * 4 · e · · • · 4 · · · · majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 2 ekvivalens DBU-vegyületet adagolunk az elegyhez, és a keverést 48 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően etil-acetátba öntjük, majd 1 n sósavval, majd egyszer telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 7 % etil-acetát/diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 60 mg terméket kapunk, amely 70/30 ,Δ<3//\2 izomer keveréke.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R jelentése védett aminocsoport, és

R^ jelentése karboxilcsoport védőcsoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet lényegében vízmentes körülmények között, inért, szerves oldószer jelenlétében erős bázissal reagáltatjuk olyan időtartam és hőmérséklet alkalmazásával, amíg a (III) általános képletű vegyület keletkezése megtörténik, majd a (III) általános képletű vegyületet dehidratáljuk, és igy a (IV) általános képletű vegyületet állítjuk elő.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott erős bázis litium-bisz(trimetil-szilil)-amid, litium-diizopropil-amid, kolin, Claisen alkália, lítium-amid, litium-dietil-amid, litium-etoxid, litium-hidrid, litium-nitrid, naftil-nátrium, fenil-litium, fenil-kálium, fenil-nátrium, kálium-amid, kálium-tercier-butoxid, kálium-etoxid, kálium-hidrid, kálium-hidroxid, kálium-2-metil-2-butoxid, nátrium-amid, nátrium-etoxid, nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, nátrium-metoxid, nátrium-2-metil-2-butoxid, nátrium-metil-szulfinil-metid (dimzil-nátrium), tetraetil-ammónium-hidroxid, triton b, tritil-

-litium, tritil-kálium és tritil-nátrium.

• ··♦· · « ·4 • · · ·· ·· · • · · · »·« • · · · · · ··♦ ·· ·· · ··· ··
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott erős bázis litium-diizopropil-amid.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehidratálást úgy végezzük, hogy a (III) általános képletü vegyületet valamely halogénezőszerrel reagáltatok és az elegyet melegítjük, majd a reakcióelegyet bázissal, mint például elsőrendű, másodrendű vagy harmadrendű amin bázissal reagáltatjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott bázis DBU (1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én).
6. Eljárás a (IV) általános képletü vegyületek előállítására, ahol

R jelentése védett aminocsoport, és

Rf jelentése karboxilcsoport védőcsoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü vegyületet erős bázissal reagáltatjuk, amely lehet litium-bisz(trimetil-szilil)-amid, litium-diizopropil-amid, kolin, Claisen alkália, litium-amid, litium-dietil-amid, litium-etoxid, litium-hidrid, litium-nitrid, naftil-nátrium, fenil-litium, fenil-kálium, fenil-nátrium, kálium-amid, kálium-tercier-butoxid, kálium-etoxid, kálium-hidrid, kálium-hidroxid, kálium-2-metil-2-butoxid, nátrium-amid, nátrium-etoxid, nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, nátrium-metoxid, nátrium-2-metil-2-butoxid, nátrium-metil-szulfinil-metid (dimzil- ti ··«

-nátrium), tetraetil-ammónium-hidroxid, triton b, tritil-litium, tritil-kálium és tritil-nátrium, elegendő ideig és olyan hőmérsékleten, hogy a megfelelő (III) általános képletü vegyület kialakuljon, majd a (III) általános képletü vegyületet dehidratáljuk, és igy a (IV) általános képletü vegyületet képezzük, ahol a dehidratálási reakciólépés azzal jellemezhető, hogy a (III) általános képletü vegyületet halogénező reagenssel reagáltatjuk, és igy a (IIIB) általános képletü halogénezett vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben

X jelentése halogénatom, majd ezt a (IIIB) általános képletü vegyületet bázissal, mint például elsőrendű, másodrendű vagy harmadrendű amin-bázissal reagáItatjuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott erős bázis litium-diiizopropil-amid
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott halogénezőszer jód, és a reakciót trifenil-foszfin jelenlétében hajtjuk végre.

A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott bázis DBU (1,8-diazabiciklo