DE3854215T2 - Alkenylsilylazetidinon-Zwischenprodukte für Carbapeneme. - Google Patents

Alkenylsilylazetidinon-Zwischenprodukte für Carbapeneme.

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DE3854215T2
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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein stereospezifisches Verfahren zum Herstellen eines Zwischenproduktes zur Synthetisierung von beta-Lactamverbindungen, welches die folgenden beiden neuen Reaktionen umfaßt, nämlich:
  • 1) die Reaktion eines 4-(substituierte abgehende Gruppe)-2- Azetidinons (I) mit einem (Alk-2-enyl)Halogensilan (II), um 4- (substituierte abgehende Gruppe)-1-(Alk-2-enyl)Silyl-2-Azetidinon (III) zu liefern, und
  • 2) die Reaktion des 4-(substituierte abgehende Gruppe)-1- (Alk-2-enyl)Silyl-2-Azetidinons (III) mit einer Säure, um das entsprechende 4-(Alk-2-enyl)-2-Azetidinon (IV) zu ergeben.
  • Insbesondere schafft diese Erfindung:
  • (1) ein neues Verfahren zum Herstellen von 4-(substituierte abgehende Gruppe)-1-(Alk-2-enyl)Silyl-2-Azetidinon (III) durch Behandeln von 4-(substituierte abgehende Gruppe)-2-Azetidinon (I) mit einem (Alk-2-enyl)Halogensilan (II);
  • (2) ein neues Verfahren zum Herstellen von 4-(Alk-2-enyl)- 2-Azetidinon (IV) durch Behandeln von 4-(substituierte abgehende Gruppe)-1-(Alk-2-enyl)Silyl-2-Azetidinon (III) mit Säure; und
  • (3) ein neues 4-(substituierte abgehende Gruppe)-1-(Alk-2- enyl)-Silyl-2-Azetidinon (III).
  • (worin
  • R Wasserstoff oder, gegebenenfalls substituiertes, Alkyl ist,
  • R¹ eine abgehende Gruppe ist;
  • R² und R³ jeweils Wasserstoff oder, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder monozyklisches Aryl ist;
  • R&sup4; Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes, Alkyl oder eine nukleophile Gruppe ist;
  • R&sup5; und R&sup6; jeweils Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder mono- oder dizyklisches, 5- bis 6-gliedriges Carbo- oder heterozyklisches Aryl oder, gegebenenfalls geschütztes, Carboxy ist;
  • R&sup7; und R&sup8; jeweils Wasserstoff, Halogen oder, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder mono- oder dizyklisches, 5- bis 6- gliedriges Carbo- oder heterozyklisches Aryl ist; und
  • Hal Halogen oder ein Pseudohalogen ist)
    • [Hintergrund dieser Erfindung]
  • 1-Alkylcarbapeneme liegen auf dem Sektor der neuen Themen auf dem Gebiete der Chemotherapie. Ein vielversprechendes Verfahren zum Herstellen eines Schlüssel-Zwischenproduktes, 4-(Alk- 2-enyl)-2-Azetidinon (IV) ist nicht-stereospezifisch (z.B. J. Org. Chem, 50, 3438 (1985)) und die Stöchiometrie der Produkte kann nicht unter Kontrolle gehalten werden, was zu schlechter Betreibbarkeit des Verfahrens und geringer Ausbeute der das Ziel bildenden 1-Alkylcarbapeme führt.
    • [Kurzfassung der Erfindung]
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, durch Allylumordnung ein stereospezifisches und industrielles Verfahren zum Herstellen von 4-(Alk-2-enyl)-2-Azetidinon (IV) zu schaffen, einem Schlüssel-Zwischenprodukt zur Erzeugung antibakterieller 1β-Alkylcarbapeneme, und damit die beim Stande der Technik zu findenden Probleme zu lösen.
  • Somit schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines 1-(Alk-2-enyl)Silyl-2-Azetidinons der folgenden Formel (III):
  • welches das Behandeln eines 2-Azetidinons der folgenden Formel (I) mit einem (Alk-2-enyl)Halogensilan der folgenden Formel (II) umfaßt:
  • worin R Wasserstoff oder eine, gegebenenfalls substituierte, aus einer Alkylgruppe mit 1C bis 8C; einer Hydroxyalkylgruppe mit 1C bis 8C; einer Halogenalkylgruppe mit 1C bis 8C; oder einer Dioxolylgruppe mit 4C bis 8C gewählte Alkylgruppe ist; wobei die Hydroxygruppe im Hydroxyalkyl gegebenenfalls durch eine Hydroxyschutzgruppe geschützt ist, die aus einem Acyl mit 1C bis 8C gewählt ist, aus Oxycarbonyl, das eine Gruppe eines Halbesters von Kohlensäure ist, aus einer ätherbildenden Gruppe mit 2C bis 8C, aus Silyl mit 3C bis 18 C und reaktivem Aralkyl mit 7C bis 19C;
  • R1 eine aus Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Alkanoyloxy mit 1C bis 8C gewählte abgehende Gruppe ist, in welcher der Alkylteil der Gruppe ein gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkyl ist und die Substituenten aus geradem, verzweigtem oder cyclischem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Heterocyclyl, Carboxyl-Acyl, Carbamoyl, Carboxy, geschütztem Carboxy, Cyano, Amino, Acylamino, Guanidyl, Ureido, Alkylamino, Dialkylamino, Isothiocyano, Isocyano, Nitro, Nitroso, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Hetero- Cyclyloxy, Cyanato, Oxo, Carboxyl-Acyloxy, Sulfon-Acyloxy, Phosphor-Acyloxy, Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfonyl, Heterocyclylthio, Heterocyclylsulfonyl, Acylthio, Thioxo, Sulfo, Sulfamoyl, Halogen, Silyl und Stannyl gewählt sind; aus einem Aroyloxy mit 7C bis 15C, Alkylsulfinyl mit 1C bis 8C, Arylsulfinyloxy mit 6C bis 10C, Alkylsulfonyloxy mit 1C bis 8C, Arylsulfonyloxy mit 6C bis 10C, Acyloxy mit 1C bis 15C und Halogen;
  • R² und R³ jeweils Wasserstoff oder eine, gegebenenfalls substituierte, Alkyl- mit 1C bis 8C oder eine monocyclische Arylgruppe mit 6C bis 8C bedeutet, in welcher der Alkylteil dieses Alkyls ein gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkyl ist und die Substituenten der Alkyl- oder Arylgruppe aus Halogen, Nitril, Isonitril, Hydroxy, Alkoxy mit 1C bis 8C, Aryloxy mit 6C bis 10C, Acyloxy mit 1C bis 10C, Aralkoxy mit 7C bis 19C, Oxo, Arylthio mit 6C bis 10C, Alkylthio mit 1C bis 8C, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit 1C bis 8C, Tetrazol-1-yl, Triazol-1-yl oder mono- oder polycyclisches Arylinio mit 1C bis 10C gewählt sind;
  • R&sup4; Wasserstoff ist, eine Alkylgruppe mit 1C bis 8C oder ein durch eine nukleophile, aus: Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1C bis 8C, Aryloxy mit 6C bis 10C, Acyloxy mit 1C bis 10C, Aralkoxy mit 7C bis 19C, Oxo, Arylthio mit 6C bis 10C, Alkylthio mit 1C bis 8C, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit 1C bis 8C, Tetrazol-1-yl, Triazol-1-yl, mono- oder polycyclisches Arylinio mit 1C bis 8C, Alkyl mit 1C bis 8C, Alkenyl mit 3C bis 12C, Aralkyl mit 7C bis 19C, Aryl mit 6C bis 12C, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1C bis 8C, Alkenyloxycarbonyl mit 3C bis 12C, Aralkoxycarbonyl mit 8C bis 20C, Aryloxycarbonyl mit 6C bis 12C, Aminooxycarbonyl mit 1C bis 12C, Silyloxycarbonyl mit 3C bis 12C, Stannyloxycarbonyl mit 3C bis 12C, 1-oxygeniertes Alkoxycarbonyl mit 2C bis 15C, 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl mit 3C bis 15C, Alkoxyalkyl mit 2C bis 8C und 2-Oxacycloalkyl mit 4C bis 8C gewählte Gruppe substituiertes Alkyl mit 1C bis 8C ist;
  • R&sup5; und R&sup6; jeweils Wasserstoff; eine, gegebenenfalls substituierte, Alkyl- mit 1C bis 10C oder eine, gegebenenfalls substituierte, mono- oder dicyclische, 5- bis 6- gliedrige Carbo- oder heterocyclische Arylgruppe bedeutet, in welcher der Alkylteil dieser Alkylgruppe gerade, verzweigt oder cyclisch ist und die Substituenten der Alkyl- oder Arylgruppe aus geradem, verzweigtem oder cyclischem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Heterocyclyl, Carboxyl-Acyl, Carbamoyl, Carboxy, geschütztem Carboxy, Cyano, Amino, Acylamino, Guanidyl, Ureido, Alkylamino, Dialkylamino, Isothiocyano, Isocyano, Nitro, Nitroso, Hydroxy, Alkoxy, Arylaxy, Hetero-Cyclyloxy, Cyanato, Oxo, Carboxyl-Acyloxy, Sulfon-Acyloxy, Phosphor-Acyloxy, Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfonyl, Heterocyclylthio, Heterocyclylsulfonyl, Acylthio, Thioxo, Sulfo, Sulfamoyl sowie aus Halogen, Silyl und Stannyl gewählt sind; oder eine Carboxy- oder eine aus Chlor-Äthylester, Methansulfonyl-Äthylester, Aralkylester, Alkenylester und einem esterbildenden geschützten Carboxy gewählte, geschützte Carboxygruppe ist;
  • R&sup7; und R&sup8; jeweils Wasserstoff; eine, gegebenenfalls substituierte, Alkyl- mit 1C bis 8C oder eine, gegebenenfalls substituierte, mono- oder dicyclische, 5- bis 6- gliedrige Carbo- oder eine heterocyclische Arylgruppe mit 1C bis 10C bedeutet, in welcher der Alkylteil dieser Alkylgruppe gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkyl ist und die Substituenten der Alkyl- oder Arylgruppe aus geradem, verzweigtem oder cyclischem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Heterocyclyl, Carboxyl-Acyl, Carbamoyl, Carboxy, geschütztem Carboxy, Cyano, Amino, Acylamino, Guanidyl, Ureido, Alkylamino, Dialkylamino, Isothiocyano, Isocyano, Nitro, Nitroso, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heterocyclyloxy, Cyanato, Oxo, Carboxyl-Acyloxy, Sulfon-Acyloxy, Phosphor- Acyloxy, Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfonyl, Heterocyclylthio, Heterocyclylsulfonyl, Acylthio, Thioxo, Sulfo, Sulfamoyl sowie aus Halogen, Silyl und Stannyl gewählt sind;
  • und Hal ein Halogen oder ein Pseudohalogen ist;
  • und wobei R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; direkt oder über ein Heteroatom zur Bildung eines Teiles einer cyclischen Struktur kombiniert werden können.
  • Die Reaktion des 4-(substituierte abgehende Gruppe)-2-Azetidinons (I) und des (Alk-2-enyl)Halogensilan (II) in Gegenwart eines Säurespülers liefert das 4-(substituierte abgehende Gruppe)-1-(Alk-2-enyl)Silyl-2-Azetidinon (III) unter milden Bedingungen. Dieses Produkt (III) ergibt durch die Wirkung einer Säure das entsprechende 4-(Alk-2-enyl)-2-Azetidinon (IV).
  • Somit schafft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Herstellen eines 4-(Alk-2-enyl)-2 Azetidinons der folgenden Formel (IV), welches das Behandeln eines 1-(Alk-2-enyl)Silyl-2- Azetidinons der oben angegebenen Formel (III) mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel umfaßt,
  • worin R, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die oben definierte Bedeutung haben,
  • sowie das 1-(Alk-2-enyl)Silyl-2-Azetidinon der folgenden Formel (III)
  • worin
  • R, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die oben definierte Bedeutung haben.
  • Dieses Produkt (IV) ist ein Ausgangsmaterial für die Synthese von 1-Alkylcarbapenem.
  • Die neue Bindung von C zu C schreitet intramolekular fort, aber nicht intermolekular unter derselben Bedingung. So versagte die Reaktion von 4-(substituierte abgehende Gruppe)-2-Azetidinon (I) und (Alk-2-enyl)Halogensilan (II) in Gegenwart von Zinkbromid, um 4-(Alk-2-enyl)-2-Azetidinon (IV) zu ergeben. Ferner wurde von der stereospezifischen intramolekularen Alkenylierung von 4-(substituierte abgehende Gruppe)-1-(Alk-2-enyl)Silyl-2-Azetidinon (III) mit der Säure gefunden, sie erfolge, ungeachtet der Konfiguration der abgehende 4-Gruppe, von der der 3-Seitenkette gegenüberliegenden Seite her. Im Ergebnis besitzt das durch die Spaltungen der Bindung von N zu Si und der Bindung von Si zu C mit der Säure und die anschließende wäßrige Aufarbeitung erzeugte 4-(Alk-2-enyl)-2-Azetidinon (IV) den bevorzugten chemischen 3,4-trans-Stereoaufbau.
  • Der intermolekulare Umbau des 4-(substituierte abgehende Gruppe)-1-(Alk-2-enyl)Silyl-2-Azetidinons (III), um 4-(Alk-2- enyl)-2-Azetidinon (IV) zu ergeben, ist eine sterisch kontrollierte sigmatropische Reaktion, und deshalb ist der stereochemische Aufbau des Produktes gleichmäßig. Somit verbessert die Erfindung die Erzeugung des ins Auge gefaßten Carbapenems (z.B. hinsichtlich der Handhabung des Reaktionsgemisches, insbesondere der Reinigung, der Abtrennung des Isomers, der Zeit und des Aufarbeitungsreagenz) im Vergleiche zu den Verfahren nach dem Stande der Technik, welche intermolekulare Reaktionen anwenden.
  • Diese Erfindung ist besonders für den folgenden Weg zur Erzeugung von 1β-Methylcarbapenem geeignet: Butadien und Dimethyl- Dichlorsilan werden umgesetzt, um Dimethyl((Z)-But-2-enyl)- Chlorsilan (II) (z.B. Izuvestia Academia Nauka USSR (Chemistry). 1980, Seite 2) zu ergeben. Dieses But-2-enylhalogensilan (II) wird mit einem im Handel erhältlichen 3-(1-Silyloxyäthyl)-4-Acetoxy-2-Azetidinon (I) umgesetzt, um 4-(substituierte abgehende Gruppe)-1-(Alk-2-enyl)Silyl-2-Azetidinon (III) zu erzeugen. Dieses 4-(substituierte abgehende Gruppe)-1-(Alk-2-enyl)Silyl-2- Azetidinon (III) wird mit Säure, z.B. Zinkbromid, behandelt, um 4-(Alk-2-enyl)-2-Azetidinon (IV) zu erhalten.
  • Das 4-(Alk-2-enyl)-2-Azetidinon (IV) kann durch ein bekanntes Verfahren (z.B. nach der japanischen Patentanmeldung Nr. 60- 260731) in stereochemisch hochreine Carbapeme umgewandelt werden.
  • Das Folgende veranschaulicht die Gruppen in der Formel:
  • R ist Wasserstoff oder ein, gegebenenfalls substituiertes, Alkyl. Repräsentanten sind bei Carbapenem und Penemverbindungen wohlbekannt und umfassen Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1C bis 8C (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl), Hydroxyalkyl mit 1C bis 8C (z.B. Hydroxymethyl, 1-Hydroxyäthyl, 1- Hydroxypropyl, 2-Hydroxyisopropyl), Halogenalkyl mit 1C bis 8C (z.B. Fluormethyl, Chlormethyl, 1-Fluoräthyl, 2-Fluorisopropyl, Trifluormethyl) oder Dioxolyl mit 4C bis 8C [z.B. 2-oxo-4-Alkyl (z.B. Methyl-, Äthyl- und Propyl-Dioxolyl)]. Die Hydroxygruppe in dem Hydroxyalkyl kann in herkömmlicher Weise durch die folgenden Hydroxyschutzgruppen geschützt werden, beispielsweise einem Acyl mit 1C bis 8C, einem Oxycarbonyl, das eine Gruppe eines Halbesters von Kohlensäure ist (z.B. mit einem Alkyl mit 2C bis 10C, Chloralkyl, Benzyl, o- oder p-Nitrobenzyl und p-Methoxybenzyl, Allyl, einer ätherbildenden Gruppe mit 2C bis 8C (z.B. Methoxymethyl, Methoxyäthoxymethyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl), einem Silyl mit 3C bis 18C (z.B. Trimethylsilyl, Triäthylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Diphenyl-t-Butylsilyl, Triphenylsilyl, Dimethyl-t-Pentylsilyl) und einem reaktiven Aralkyl mit 7C bis 19C (z.B. Triphenylmethyl).
  • R¹ ist eine abgehende Gruppe. Repräsentativ sind Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkanoyloxy mit 1C bis 8C, Aroyloxy mit 7C bis 15C, Alkylsulfinyl mit 1C bis 8C, Arylsulfinyloxy mit 6C bis 10C, Alkylsulfonyloxy mit 1C bis 8C, Arylsulfonyloxy mit 6C bis 10C, Acyloxy mit 1C bis 15C und Halogen (z.B. Chlor, Fluor, Brom).
  • R² und R³ ist jeweils Wasserstoff, ein, gegebenenfalls substituiertes, Alkyl oder Aryl. Repräsentativ sind Alkyl mit 1C bis 8C (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl) oder monocyclisches Aryl mit 6C bis 8C (z.B. Phenyl, Tolyl), das gegebenenfalls substituiert ist, z.B. durch die Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Funktion, wie unten erläutert wird, einschließlich Nitril, Isonitril und Halogen.
  • R&sup4; ist Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl. Repräsentativ sind Wasserstoff, Alkyl mit 1C bis 8C und ein solches Alkyl mit 1C bis 8C, das durch eine nukleophile Gruppe substituiert ist, welche als 3-Substituenten von Cephalosporinen bekannt sind, z.B. eine nukleophile Gruppe mit 1C bis 19C.
  • Halogen = Halo (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod).
  • Sauerstoff-Funktion = Hydroxy, Alkoxy mit 1C bis 8C, Aryloxy mit 6C bis 10C, Acyloxy mit 1C bis 10C (z.B. Alkanoyl, substituiertes Alkanoyl, Aroyl, Carbamoyl, substituiertes Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl), Aralkoxy mit 7C bis 19C (z.B. p-Methoxybenzyloxy, Benzhydryloxy, Trityloxy), Oxo od.dgl.
  • Schwefel-Funktion = Arylthio mit 6C bis 10C (z.B. Phenyl, Naphthyl, Indenyl), mono- oder dicyclisches Heterocyclylthio (z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyranyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyrazinyl, Chinolyl, Pyridopyridyl), Alkylthio mit 1C bis 8C (z.B. Äthyl, Fluoräthyl, Fluorovinyl) od.dgl.;
  • Stickstoff-Funktion = Amino, Mono- oder Dialkylamino mit 1C bis 8C, Tetrazol-1-yl, Triazol-1-yl, mono- oder polycyclisches Arylinio mit 1C bis 10C (z.B. Pyridinio, Carboxypyridinio, Carbamoylpyridinio, Picolinio, Cyclopentenopyridinio, Cyclohexenopyridinio, chinolinio, 1-niedriges Alkylimidazolidinio, Cycloalkanopyridinio, 1-niedriges Alkyltriazolidinio, Piperidinio, Pyrrolidinio, Chinuclidinio) od.dgl.;
  • Kohlenstoff-Funktion = Alkyl mit 1C bis 8C (z.B. Methyl, Methoxymethyl, Äthyl, Äthoxymethyl, Jodäthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Äthoxyäthyl, Methylthioäthyl, Methansulfonyläthyl, Trichloräthyl, t-Butyl), Alkenyl mit 3C bis 12C (z.B. Propenyl, Allyl, Prenyl, Hexenyl, Phenylpropenyl, Dimethylhexenyl, 2-Oxo-1,3-Dioxolylmethyl), Aralkyl mit 7C bis 19C (z.B. Benzyl, Methylbenzyl, Dimethylbenzyl, Methoxybenzyl, Äthoxybenzyl, Nitrobenzyl, Aminobenzyl, Diphenylmethyl, Phenyläthyl, Trityl, Di-t-Butylhydroxybenzyl, Phthalidyl, Phenacyl), Aryl mit 6C bis 12C (z.B. Phenyl, Tolyl, Diisopropylphenyl, Xylyl, Trichlorphenyl, Pentachlorphenyl, Indanyl), Carboxy, Alkyloxycarbonyl mit 1C bis 8C, worin das Alkyl beispielsweise Methyl, Methoxymethyl, Äthyl, Äthoxymethyl, Jodäthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Äthoxyäthyl, Methylthioäthyl, Methansulfonyläthyl, Trichloräthyl oder t-Butyl ist; Alkenyloxycarbonyl mit 3C bis 12C, worin das Alkenyl beispielsweise Propenyl, Allyl, Prenyl, Hexenyl, Phenylpropenyl, Dimethylhexenyl oder 2-Oxo-1,3- Dioxolylmethyl ist; Aralkoxycarbonyl mit 8C bis 20C, worin das Aralkyl beispielsweise Benzyl, Methylbenzyl, Dimethylbenzyl, Methoxybenzyl, Äthoxybenzyl, Nitrobenzyl, Aminobenzyl, Diphenylmethyl, Phenyläthyl, Trityl, Di-t-Butylhydroxybenzyl, Phthalidyl, Phenacyl ist; Aryloxycarbonyl mit 6C bis 12C, worin beispielsweise Phenyl, Tolyl, Diisopropylphenyl, Xylyl, Trichlorphenyl, Pentachlorphenyl oder Indanyl ist; Aminooxycarbonyl mit 1C bis 12C (das beispielsweise mit Azeton-Oxim, Acetophenon- Oxym, Acetaldoxim, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid einen Ester bildet), Silyloxycarbonyl mit 3C bis 12C, worin das Silyl beispielsweise Trimethylsilyl, Dimethylmethoxysilyl oder t-Butyldimethylsilyl ist; Stannyloxycarbonyl mit 3C bis 12C, worin das Stannyl Trimethylstannyl ist; 1-oxygeniertes Alkoxycarbonyl mit 2C bis 15C, worin das 1-oxygenierte Alkyl beispielsweise ein gerades, verzweigtes, cyclisches oder teilweise cyclisches Alkanoyloxyalkyl (z.B. Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Cyclohexancarbonyloxyäthyl) ist; 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl mit 3C bis 15C (z.B. Äthoxy-Carbonyloxy-Äthyl, Isopropoxy-Carbonyloxy-Äthyl, t-Butoxy-Carbonyloxy-Äthyl, Isopentyloxy-Carbonyloxy-Propyl, Cyclohexylmethoxy- Carbinyloxy-Äthyl, Bornyloxy-Carbonyloxy-Methyl), Alkoxyalkyl mit 2C bis 8C (z.B. Methoxymethyl, Methoxyäthyl), 2-Oxacycloalkyl mit 4C bis 8C (z.B. Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl) od.dgl.
  • R&sup5; und R&sup6; sind gleich oder verschieden und können Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes, Alkyl oder Aryl sein oder eine, gegebenfalls geschützte, Carboxygruppe. Repräsentativ sind Alkyl mit 1C bis 10C (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Cyclopentyl, Cyclopropyläthyl, Hexyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Heptyl, Cycloheptyl, Cyclopentyläthyl, Cyclohexylmethyl, Octyl, Cyclooctyl, Cyclohexyläthyl, Nonyl, Dodecyl), Carboxy, geschütztes Carboxy [beispielsweise einen Alkylester mit 2C bis 10C (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t- Butyl-, Cyclobutyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-)Ester, substituierten Alkylester (z.B. Chloräthyl-, Methansulfonyläthylester), Aralkylester (z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl) oder einen Alkenylester (z.B. Prenyl-, Allyl-)Ester bildendes geschütztes Carboxy] u.dgl.
  • R&sup7; und R&sup8; sind gleich oder verschieden und können Wasserstoff, Halogen oder ein, gegebenenfalls substituiertes, Alkyl oder Aryl sein. Repräsentativ sind Alkyl mit 1C bis 8C (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Cyclopentyl, Cyclopropyläthyl, Hexyl, Cyclohexyl), substituiertes Alkyl mit 1C bis 8C (z.B. Chloräthyl, Methansulfonyläthyl), mono- oder dicyclisches, 5- bis 6-gliedriges Carbooder heterocyclischer Aryl (z.B. Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyranyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyradinyl, Chinolyl, Pyridopyridyl), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod, Pseudohalogen) u.dgl.
  • Hal ist Halogen. Repräsentativ sind Chlor, Brom und Jod, einschließlich eines Pseudohalogens (z.B. niedriges Alkensulfonyl, Benzolsulfonyl oder substituiertes Benzolsulfonyl).
  • Die genannten R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; können direkt oder über ein Heteroatom zur Bildung eines Teiles einer cyclischen Struktur kombiniert werden.
  • Der Substituent in R, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; kann 1 oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten sein. Es mag einer der unten angegebenen Substituenten sein.
  • Der Alkylteil dieser Gruppen ist ein gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkyl. Repräsentative Alkyle sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Cyclopentyl, Cyclopropyläthyl, Hexyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Heptyl, Cycloheptyl, Cyclopentyläthyl, Cyclohexylmethyl, Octyl, Cyclooctyl, Cyclohexyläthyl, Nonyl, Dodecyl u.dgl. Diese mögen einen Substituenten aufweisen, wie unten veranschaulicht wird.
  • Der Aralkylteil der Gruppen ist eine Kombination eines Alkylteiles und eines Arylteiles. Repräsentative Aralkyle sind Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Phenylisopropyl, Naphthylmethyl, Furylmethyl, Thienylpropyl, Oxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Pyridylmethyl, Indolylmethyl, Benzoimidazolyläthyl, Benzothiazolylmethyl, Chinolyl u.dgl. Diese mögen einen Substituenten aufweisen, wie unten veranschaulicht wird.
  • Der Acylteil ist ein gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkanoyl, mono- oder dicyclisches, gegebenenfalls heterocyclisches Aroyl, Aralkanoyl, Arylalkenoyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbalkoxy, Carbaralkoxy, Sulfo oder ähnliche Acylgruppen. Dieses Acyl mag einen Substituenten aufweisen, wie an Hand des Alkyls veranschaulicht ist.
  • Der Arylteil ist mono- oder dicyclisches, 5- bis 6-gliedriges Carbo- oder heterocyclisches Aryl. Diese heterocyclische Gruppe kann Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom aufweisen. Repräsentative Aryle sind Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyranyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyradinyl, Chinolyl, Pyridopyridyl u.dgl. Diese können einen Substituenten aufweisen, wie unten veranschaulicht wird.
  • Die repräsentativen Substituenten, die mit den genannten Gruppen kombiniert werden können, umfassen eine Kohlenstoff- Funktion (z.B. gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Heterocyclyl, Carboxy-Acyl, Carbamoyl, Carboxy, geschütztes Carboxy, Cyano), eine Stickstoff- Funktion (z.B. Amino, Acylamino, Guanidyl, Ureido, Alkylamino, Dialkylamino, Isothiocyano, Isocyano, Nitro, Nitroso), eine Sauerstoff-Funktion (z.B. Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heterocyclyloxy, Cyanato, Oxo, Carboxyl-Acyloxy, Sulfon-Acyloxy, Phosphor- Acyloxy), eine Schwefelfunktion (z.B. Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfonyl, Heterocyclylthio, Heterocyclylsulfonyl, Acylthio, Thioxo, Sulfo, Sulfamoyl), ein Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod), ein Silyl (z.B. Trialkylsilyl, Dialkylalkoxysilyl) und Stannyl (z.B. Trialkylstannyl). Die genannten Kohlenstoffzahlen schließen die der Schutzgruppe nicht ein.
    • [Die Reaktionen nach dieser Erfindung] (1) Einführung von N-Silyl
  • Die Reaktion von 4-(substituierte abgehende Gruppe)-2-Azetidinon (I) und (Alk-2-enyl)Halogensilan (II) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Kohlenwasserstoff, Äther, Ester oder Halogen-Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel) in Gegenwart eines Kondensationsreagenz ergibt das entsprechende 4-(substituierte abgehende Gruppe)-1-(Alk-2-enyl)-Silyl-2-Azetidinon (III). Im allgemeinen ist die Reaktion des 4-(substituierte abgehende Gruppe)-2-Azetidinon (I) mit 1 bis 2 Äquivalenten (Alk-2-enyl)-Halogensilan (II) bei -20 bis 40ºC in einer Zeit zwischen 30 Minuten und 25 Stunden abgeschlossen. Die Ausbeute beträgt etwa 80 bis 95%.
  • Hier kann das Kondensationsreagenz vorzugsweise von 1 bis 5 Äquivalenten eines tertiären Amins gebildet sein, beispielsweise Tri(Alkyl mit 1C bis 8C)Amin (z.B. Triäthylamin, Tri(2-Hydroxyäthyl)Amin, Triton B, N,N-Dimethylanilin), eine aromatische Base (z.B. Pyridin, Picolin, Lutidin, Nikotin), ein schwachbasisches Anionenaustauschharz (z.B. jene, welche unter den Warenzeichen Amberlite IR-45, IR-4B oder Duorite A-4 bekannt sind), ein Metalloxyd, ein aliphatisches oder aromatisches Carboxylat eines Alkalimetalls (z.B. ein Format, Azetat, Phenylazetat, Benzoat) oder ähnliche Basen, soweit die Herstellung des ins Auge gefaßten Materiales nicht gestört wird.
    • (2) Umordnung
  • Durch die Wirkung einer Säure auf das 4-(substituierte abgehende Gruppe)-1-(Alk-2-enyl)Silyl-2-Azetidinon (III) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Kohlenwasserstoff, Äther, Ester oder Halogen-Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel) erfolgt die intramolekulare Allylumordnung, um das entsprechende 4-(Alk-2-enyl)- 2-Azetidinon (IV) zu ergeben. Für gewöhnlich ist die Reaktion bei -40 bis 40ºC innerhalb einer Zeit zwischen 1 und 24 Stunden abgeschlossen. Die Ausbeute beträgt ungefähr 60 bis 90 %.
  • Hier kann die Säure vorzugsweise von 0,1 bis 5 Äquivalenten einer Mineralsäure gebildet sein (z.B. Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure), einer Carbonsäure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Trifluoressigsäure), einer Sulfonsäure (z.B. Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure-Trimethylsilylester), einer Lewissäure (z.B. Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Titanchlorid, Zinnchlorid, Antimonchlorid, Kupferazetat) od.dgl.
  • Wie oben erläutert wurde, ist die Bildung einer C-an-C-Bindung eine neue Reaktion, die für die intramolekulare Reaktion von 4-substituierte abgehende Gruppe-1-(substituiertem oder unsubstituiertem Allyl)-Silyl-2-Azetidinon spezifisch und durch die intermolekulare Reaktion nicht zu erzielen ist.
    • [Reaktionsbedingung]
  • Die genannten synthetischen Reaktionen werden für gewöhnlich bei -20 bis 50ºC während 10 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt. Sie werden in einem Lösungsmittel, nötigenfalls unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt. Andere, herkömmliche Bedingungen können in ähnlicher Weise angewandt werden.
  • Das Lösungsmittel für die Reaktionen ist beispielsweise ein Kohlenwasserstoff (z.B. Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol, Xylol), ein Halogen-Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstoff-Tetrachlorid, Dichloräthan, Trichloräthan, Chlorbenzol), ein Äther (z.B. Diäthyläther, Methyl-Isobutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran), ein Keton (z.B. Azeton, Methyläthylketon, Cyclohexanon), ein Ester (z.B. Äthylazetat, Isobutylazetat, Methylbenzoat), ein Nitro-Kohlenwasserstoff (z.B. Nitromethan, Nitrobenzol), ein Nitril (z.B. Acetonitril, Benzonitril), ein Amid (z.B. Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethyl-Phosphortriamid), ein Sulfoxyd (z.B. Dimethylsulfoxyd), eine Carbonsäure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure), eine organische Base (z.B. Diäthylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin), ein Alkohol (z.B. Methanol-, Äthanol-, Propanol-, Hexanol-, Octanol- oder Benzylalkohol), Wasser oder ähnliche industrielle Lösungsmittel oder Mischungen davon.
    • [Aufarbeitung]
  • Die gegenständlichen Produkte können aus dem Reaktionsgemisch durch Entfernen von Verunreinigungen (z.B. unumgesetzten Ausgangsmaterial, Nebenprodukten, Lösungsmittel) auf herkömmliche Weise (z.B. durch Extrahieren, Verdampfen, Waschen, Konzentrieren, Ausfällen, Filtern, Trocknen) erhalten und durch herkömmliches Aufarbeiten isoliert werden (z.B. durch Absorption, Elution, Destillation, Ausfällung, Chromatographie) oder durch eine Kombination derselben.
    • [Anwendung]
  • Das Produkt, 4-Alkenyl-2-Azetidinon, kann für die Herstellung wenigstens einiger bekannter antibakterieller Mittel verwendet werden. So kann 4-(Alk-2-enyl)-2-Azetidinon (IV) in effizienter Weise auf demjenigen Wege in 1β-Methyl-2-(substituierte nukleophile Gruppe) Methylcarbapenem (VIII) umgewandelt werden, der im Schema auf der nächsten Seite dargestellt ist, worin Het in einem repräsentativen Falle 1,2,4-Thiadiazolyl ist; R&sup9; 1-t- Butyldimethyl-Silyloxyäthyl ist; und R¹&sup0; p-Nitrobenzyl ist.
  • 4-(Alk-2-enyl)-2-Azetidinon (IV) wird nämlich 3 Stunden lang mit p-Nitrobenzyl-Glyoxylat (1,5 Äquivalente) in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triäthylamin bei etwa 50ºC behandelt, um Glykolat (V) zu ergeben. Dieses wird mit m-Chlorperbenzoesäure (2 Äquivalente) und Natriumbikarbonat (2 Äquivalente) behandelt und ergibt ein Epoxyd, das sodann 1,5 Stunden lang bei -20ºC mit Thionylchlorid (1,2 Äquivalente) und Lutidin (3 Äquivalente) in Tetrahydrofuran behandelt und dann 5 Stunden lang bei 60ºC mit Triphenylphosphin (1,2 Äquivalente) und Lutidin (3 Äquivalente) in Dioxan umgesetzt wird, um das Ylid (VI) zu ergeben. Dieses wird mit 1,2,4-Thiadiazolylthiol (3 Äquivalente) und Butyllithium (0,5 Äquivalente) in Tetrahydrofuran umgesetzt, um das Thiolat (VII) zu ergeben.
  • Dieses wird unter Verwendung von Dimethylsulfoxyd (3 Äquivalente), Trifluoressigsäureanhydrid (2 Äquivalente) und Triäthylamin (4,5 Äquivalente) in Dichlormethan oxydiert, um den entsprechenden Keton zu ergeben, und dann wird das Produkt in Toluol erhitzt um den Carbapenemring zu bilden, und in Dichlormethan mit Aluminiumchlorid deesterifiziert, um die 1β-Methyl-2- (substituierte nukkleophile Gruppe)-Methylcarbapenemverbindung (VIII) zu ergeben.
  • Die antibakterielle Wirkung des ins Auge gefaßten 1-β-Methylisomers ist derjenigen des entsprechenden 1α-Methylisomers überlegen.
  • In ähnlicher Weise kann das 4-(Alk-2-enyl)-2-Azetidinon (IV) auch in eine sterisch reine 1β-Methyl-2-substituierte nukleophile Gruppe-Carbapenemverbindung (IX) umgewandelt werden. nukleophile Gruppe
  • Die folgenden Beispiele zeigen die Ausführungsform dieser Erfindung. Im NMR einer Verbindung mit mehr als einer Gruppe gleicher Art, und wenn die chemischen Protonenverschiebungen darin unterschiedlich sind, spaltet sich das Signal auf, und das Flächenverhältnis entspricht der Anzahl der Gruppen, und die Gesamtfläche entspricht der Anzahl der Atome. In diesem Falle wird jede chemische Verschiebung mit einem Komma und der Anzahl der Aufspaltungen und dem Zeichen "x" vor der Art des Signales angegeben.
    • (Abkürzungen)
  • Ac = Acetyl, tBu = t-Butyl, Bz = Benzoyl, Dioxolon-Et = 2-Oxo-4-Methyl-1,3-Dioxol-4-yl, Et = Äthyl, Me = Methyl, Ms = Mesyl, PMB = p-Methoxybenzyl, PNB = p- Nitrobenzyl, Ph = Phenyl, Pro = Propionyl, Tet = 1-Methyltetrazol-5-yl, Tdz = Thiadiazolyl, THP = Tetrahydropyranyl, Tr = Trityl, Ts = Tosyl.
    • Beispiel 1 [Zwischenprodukte zum Herstellen von 1β-Methylcarbapenemen aus 4-Acetoxyazetidinon als Ausgangsmaterial) Beispiel 1A
  • Einer eiskalten Lösung von 3α-(1-(R)-t-Butyldimethyl-Silyloxyäthyl)-4β-Acetoxyazetidin-2-on (10,01 g; 34,83 Millimol) und (Z)-Crotyldimethylchlorsilan (5,71 g; 1,1 Äquivalente) in Dichlormethan (30 ml) werden unter Rühren tropfenweise Triäthylamin (5,6 ml; 1,15 Äquivalente) zugegeben. Nach einem 30-minütigen Rühren wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, mit Hexan (300 ml) verdünnt, und ausfällendes Triäthylamin-Hydrochloridsalz wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, um 1-(Z)-Crotyldimethylsilyl- 3α-(1-(R)-t-Butyldimethyl-Silyloxyäthyl)-4β-Acetoxyazetidin-2-on (14,0 g) zu ergeben.
  • NMR (EM-390, CDCl&sub3;)δ: 0,07, 0,13, 0,25 (3xs, 12H), 0,89(s, 9H), 1,23(d, J=6,5Hz, 3H), 1,57(d, J=4,5Hz, 3H), 1,75(d, J=7Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,15(d-like, 1H), 4,21(m, 1H), 5,23 5,57(m, 2H), 6,15(s, 1H) ppm.
  • IR (Nujol)ν: 1756, 1750, 1654, 1260, 1236, 840 cm&supmin;¹.
  • NMR (VR-200, CDCl&sub3;)δ: 0,06, 0,08, 0,24, 0,27 (4xs, 12H), 0,88(s, 9H), 1,24(d, J= 6,4Hz, 3H), 1,58(d, J=5Hz, 3H), 1,75(d, J=7,2Hz, 2H), 2,09(s, 3H), 3,14(dd-like, 1H), 4,19(m, 1H), 5,31 5,53(m, 2H), 6,14 (s, 1H) ppm.
    • Beispiel 1B
  • Einer Lösung von 3α-(1-(R)-t-Butyldimethyl-Silyloxyäthyl)- 4β-Acetoxy-1-(Z)-(Crotyldimethylsilyl)Azetidin-2-on (5,24 g; 13,1 Millimol) in Dichlormethan (18 ml) wird bei -20ºC unter Rühren tropfenweise Trifluormethansulfonsäure-Trimethylsilylester (1,26 ml; 0,5 Äquivalente) zugegeben. Nach 10 Minuten wird das Gemisch 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes wäßriges Natriumbikarbonat gegossen, und die organische Schicht wird abgeschieden, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus n- Hexan umkristallisiert, um 3α-(1-(R)-t-Butyldimethyl-Silyloxyäthyl)-4β-((R)-1-Buten-3-yl)Azetidin-2-on (2,81 g) zu ergeben, das physikalische Konstanten zeigt, die identisch mit jenen der Literatur sind. Schmelzpunkt 142-142,5ºC. Ausbeute 75,7%.
  • Durch chromatographische Abscheidung der Mutterflüssigkeit auf Silikagel (Lober-B) (eingetragenes Warenzeichen) Toluol/- Äthylacetat = 2:1) ergeben sich weitere Kristalle des obigen Produktes (130 mg; Ausbeute: 3,5%) aus einer nicht-polaren Fraktion und 3α-(1-(R)-t-Butyldimethyl-Silyloxyäthyl)-4β-((S)-1- Buten-3-yl)-Azetidin-2-on (1:1-Gemisch; 206 mg; Ausbeute: 5,6%) Das letztere Gemisch ergibt bei wiederholter Silikagel-Chromatographie Kristalle eines jeden Isomers.
  • NMR (VR-200, CDCl&sub3;)δ: 0,07(s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,09(d, J=6,8 Hz, 3H), 1,18(d, J =6,2Hz, 3H), 2,33(m, 1H), 2,81(brs, 1H), 3,50 (dd, J=7,5Hz, J=2,0Hz, 1H), 4,17(m, 1H), 5,5-5,15(m, 2H), 5,69- 5,86(m, 1H), 5,97(brs, 1H) ppm.
  • IR (Nujol)ν: 1758, 1712, 1642, 1051, 830 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 1C (1-Schrittreaktion (1))
  • Einer kalten gerührten Lösung von 3α-(1-(R)-t-Butyldimethyl-Silyloxyäthyl)-4β-Acetoxyazetidin-2-on (900 mg; 3,13 Millimol) und (Z)-Crotyldimethylchlorsilan (560 mg; 1,2 Äquivalente) in Dichlormethan (4,5 ml) wird tropfenweise Triäthylamin (0,53 ml) (1,2 Äquivalente) zugegeben. Nach einem Halten bei Raumtemperatur über Nacht wird dem Reaktionsgemisch Zinkbromid (740 mg; 1,05 Äquivalente) zugegeben und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes wäßriges Natriumbikarbonat gegossen. Die organische Schicht wird abgeschieden, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Kristalle werden aus Acetonitril umkristalliert, um 3α-(1-(R)-t- Butyldimethyl-Silyloxyäthyl)-4β-((R)-1-Buten-3-yl)Azetidin-2-on (355 mg) zu ergeben. Schmelzpunkt 140-142ºC. Ausbeute 40,0 %.
    • Beispiel 2 [Zwischenprodukte zum Herstellen von 1β-Methylcarbapenemen aus 4-Benzoyloxyazetidinon als Ausgangsmaterial) (1-Schrittreaktion (2))
  • Einer eiskalten gerührten Lösung von 3α-(1-(R)-t-Butyldimethyl-Silyloxyäthyl)-4β-Benzoyloxyazetidin-2-on (365 mg) und (Z)- Crotyldimethylchlorsilan (185 mg; 1,2 Äquivalente) in einem Chloroform-Benzol-Gemisch (3 : 1; 1,5 ml) wird tropfenweise Triäthylamin (0,18 ml; 1,2 Äquivalente) zugegeben. Nach einem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird die Lösung mit Zinkbromid (243 mg) gemischt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in wäßriges Natriumbikarbonat gegossen. Die organische Schicht wird entnommen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, um 3α-(1-(R)-t-Butyldimethyl-Silyloxyäthyl)-4β- ((R)-1-Buten-3-yl)-Azetidin-2-on (178 mg) zu ergeben. Schmelzpunkt 140-142ºC. Ausbeute: 61,2 %
    • Beispiel 3 [Zwischenprodukt zum Herstellen von 1-unsubstituierten Carbapenemen aus 4-Acetoxyazetidinon als Ausgangsmaterial] Beispiel 3A
  • Eine Lösung von 3α-(1-(R)-t-Butyldimethyl-Silyloxyäthyl)- 4β-Acetoxyazetidin-2-on (287 mg; 1 Millimol), Allyldimethyl- Chlorsilan 190 mg (1,4 Äquivalente) und Triäthylamin (0,2 ml) in Dichlormethan (2 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit wäßrigem Natriumbikarbonat gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 3α-(1-(R)-t-Butyldimethyl-Silyloxyäthyl)-4β-Acetoxy-1-(Allyldimethylsilyl)Azetidin-2-on (450 mg) zu ergeben.
  • NMR (VR-200, CDCl&sub3;)δ: 0,06, 0,07, 0,26, 0,28(4xs, 12H), 0,87(s, 9H), 1,23(d, J= 6,5Hz, 3H), 1,77(d, J=7Hz, 2H), 2,09(s, 3H), 3,15 (dd, J=3Hz, J=1,3Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,82-4,98(m, 2H), 5,66- 5,88(m, 1H), 6,13(d, J=1,3Hz, 1H) ppm.
  • IR (film)ν: 1740-1780, 1636, 1230, 840 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 3B
  • Einer Lösung von 3α-(1-(R)-t-Butyldimethyl-Silyloxyäthyl)- 4β-Acetoxy-1-(Allyldimethylsilyl)Azetidin-2-on (450 mg) in Dichlormethan (2 ml) wird Trifluormethansulfonsäure-Trimethylsilylester (60 ul) unter Eiskühlung zugegeben. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit wäßrigem Natriumbikarbonat gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 3α-(1-(R)-t-Butyldimethyl-Silyloxyäthyl)-4β-Allylazetidin-2-on (240 mg) zu ergeben, das dieselben physikalischen Konstanten zeigt wie jene der Literatur. Ausbeute: 90%.
    • Beispiel 4 [Ähnliche Reaktionen]
  • Unter einer ähnlichen Bedingung wie jener der Beispiele 1 bis 3 wird 4-(substituierte abgehende Gruppe)-1-(Alk-2-enyl)- Silyl-2-Azetidinon (III) und 4-(Alk-2-enyl)-2-Azetidinon (IV) mit den Gruppen, wie sie in Tabelle 1 (1) bis (3) unten angegeben werden, aus dem entsprechenden 4-(substituierte abgehende Gruppe)-2-Azetidinon (I) hergestellt. Tabelle 1 (1) Tabelle 1 (2) Tabelle 1 (3) Dioxolon-Et

Claims (20)

1. Verfahren zum Herstellen eines 1-(Alk-2-enyl)Silyl-2- Azetidinons der folgenden Formel (III):
welches das Behandeln eines 2-Azetidinons der folgenden Formel (I) mit einem (Alk-2-enyl)Halogensilan der folgenden Formel (II) umfaßt:
worin
R Wasserstoff oder eine, gegebenenfalls substituierte, aus einer Alkylgruppe mit 1C bis 8C; einer Hydroxyalkylgruppe mit 1C bis 8C; einer Halogenalkylgruppe mit 1C bis 8C; oder einer Dioxolylgruppe mit 4C bis 8C gewählte Alkylgruppe ist; wobei die Hydroxygruppe im Hydroxyalkyl gegebenenfalls durch eine Hydroxyschutzgruppe geschützt ist, die aus einem Acyl mit 1C bis 8C gewählt ist, aus Oxycarbonyl, das eine Gruppe eines Halbesters von Kohlensäure ist, aus einer ätherbildenden Gruppe mit 2C bis 8C, aus Silyl mit 3C bis 18 C und reaktivem Aralkyl mit 7C bis 19C;
R1 eine aus Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Alkanoyloxy mit 1C bis 8C gewählte abgehende Gruppe ist, in welcher der Alkylteil der Gruppe ein gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkyl ist und die Substituenten aus geradem, verzweigtem oder cyclischem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Heterocyclyl, Carboxyl-Acyl, Carbamoyl, Carboxy, geschütztem Carboxy, Cyano, Amino, Acylamino, Guanidyl, Ureido, Alkylamino, Dialkylamino, Isothiocyano, Isocyano, Nitro, Nitroso, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Hetero- Cyclyloxy, Cyanato, Oxo, Carboxyl-Acyloxy, Sulfon-Acyloxy, Phosphor-Acyloxy, Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfonyl, Heterocyclylthio, Heterocyclylsulfonyl, Acylthio, Thioxo, Sulfo, Sulfamoyl, Halogen, Silyl und Stannyl gewählt sind; aus einem Aroyloxy mit 7C bis 15C, Alkylsulfinyl mit 1C bis 8C, Arylsulfinyloxy mit 6C bis 10C, Alkylsulfonyloxy mit 1C bis 8C, Arylsulfonyloxy mit 6C bis 10C, Acyloxy mit 1C bis 15C und Halogen;
R² und R³ jeweils Wasserstoff oder eine, gegebenenfalls substituierte, Alkyl- mit 1C bis 8C oder eine monocyclische Arylgruppe mit 6C bis 8C bedeutet, in welcher der Alkylteil dieses Alkyls ein gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkyl ist und die Substituenten der Alkyl- oder Arylgruppe aus Halogen, Nitril, Isonitril, Hydroxy, Alkoxy mit 1C bis 8C, Aryloxy mit 6C bis 10C, Acyloxy mit 1C bis 10C, Aralkoxy mit 7C bis 19C, Oxo, Arylthio mit 6C bis 10C, Alkylthio mit 1C bis 8C, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit 1C bis 8C, Tetrazol-1-yl, Triazol-1-yl oder mono- oder polycyclisches Arylinio mit 1C bis 10C gewählt sind;
R&sup4; Wasserstoff ist, eine Alkylgruppe mit 1C bis 8C oder ein durch eine nukleophile, aus: Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1C bis 8C, Aryloxy mit 6C bis 10C, Acyloxy mit 1C bis 10C, Aralkoxy mit 7C bis 19C, Oxo, Arylthio mit 6C bis 10C, Alkylthio mit 1C bis 8C, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit 1C bis 8C, Tetrazol-1-yl, Triazol-1-yl, mono- oder polycyclisches Arylinio mit 1C bis 8C, Alkyl mit 1C bis 8C, Alkenyl mit 3C bis 12C, Aralkyl mit 7C bis 19C, Aryl mit 6C bis 12C, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1C bis 8C, Alkenyloxycarbonyl mit 3C bis 12C, Aralkoxycarbonyl mit 8C bis 20C, Aryloxycarbonyl mit 6C bis 12C, Aminooxycarbonyl mit 1C bis 12C, Silyloxycarbonyl mit 3C bis 12C, Stannyloxycarbonyl mit 3C bis 12C, 1-oxygeniertes Alkoxycarbonyl mit 2C bis 15C, 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl mit 3C bis 15C, Alkoxyalkyl mit 2C bis 8C und 2-Oxacycloalkyl mit 4C bis 8C gewählte Gruppe substituiertes Alkyl mit 1C bis 8C ist;
R&sup5; und R&sup6; jeweils Wasserstoff; eine, gegebenenfalls substituierte, Alkyl- mit 1C bis 10C oder eine, gegebenenfalls substituierte, mono- oder dicyclische, 5- bis 6- gliedrige Carbo- oder heterocyclische Arylgruppe bedeutet, in welcher der Alkylteil dieser Alkylgruppe gerade, verzweigt oder cyclisch ist und die Substituenten der Alkyl- oder Arylgruppe aus geradem, verzweigtem oder cyclischem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Heterocyclyl, Carboxyl-Acyl, Carbamoyl, Carboxy, geschütztem Carboxy, Cyano, Amino, Acylamino, Guanidyl, Ureido, Alkylamino, Dialkylamina, Isothiocyano, Isocyano, Nitro, Nitroso, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Hetero-Cyclyloxy, Cyanato, Oxo, Carboxyl-Acyloxy, Sulfon-Acyloxy, Phosphor-Acyloxy, Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfonyl, Heterocyclylthio, Heterocyclylsulfonyl, Acylthio, Thioxo, Sulfo, Sulfamoyl sowie aus Halogen, Silyl und Stannyl gewählt sind; oder eine Carboxy- oder eine aus Chlor-Äthylester, Methansulfonyl-Äthylester, Aralkylester, Alkenylester und einem esterbildenden geschützten Carboxy gewählte, geschützte Carboxygruppe ist;
R&sup7; und R&sup8; jeweils Wasserstoff, eine, gegebenenfalls substituierte, Alkyl- mit 1C bis 8C oder eine, gegebenenfalls substituierte, mono- oder dicyclische, 5- bis 6- gliedrige Carbo- oder heterocyclische Arylgruppe mit 1C bis 10C bedeutet, in welcher der Alkylteil dieser Alkylgruppe gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkyl ist und die Substituenten der Alkyl- oder Arylgruppe aus geradem, verzweigtem oder cyclischem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Heterocyclyl, Carboxyl-Acyl, Carbamoyl, Carboxy, geschütztem Carboxy, Cyano, Amino, Acylamino, Guanidyl, Ureido, Alkylamino, Dialkylamino, Isothiocyano, Isocyano, Nitro, Nitroso, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heterocyclyloxy, Cyanato, Oxo, Carboxyl-Acyloxy, Sulfon-Acyloxy, Phosphor- Acyloxy, Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfonyl, Heterocyclylthio, Heterocyclylsulfonyl, Acylthio, Thioxo, Sulfo, Sulfamoyl sowie aus Halogen, Silyl und Stannyl gewählt sind;
und Hal ein Halogen oder ein Pseudohalogen ist;
und wobei R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; direkt oder über ein Heteroatom zur Bildung eines Teiles einer cyclischen Struktur kombiniert werden können.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Reaktion in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalenten einer Base durchgeführt wird, z.B. Tri(Alkyl mit 1c bis 8C)Amin, einer aromatischen Base, einem schwach basischen Anionentauscherharz, einem Metalloxyd oder einem aliphatischen oder aromatischen Carboxylat.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Reaktion mit 1 bis 2 Äquivalenten (Alk-2-enyl)Halogensilan der im Anspruch 1 angegebenen Formel (II) durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Reaktion bei einer Temperatur im Bereiche zwischen -20 und 40ºC durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Reaktion über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 25 Stunden durchgeführt wird.
6. Verfahren zum Herstellen eines 4-(Alk-2-enyl)-2 Azetidinons der folgenden Formel (IV), welches das Behandeln eines 1- (Alk-2-enyl)Silyl-2-Azetidinons der im Anspruch 1 angegebenen Formel (III) mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel umfaßt,
worin R, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Reaktion mit 0,1 bis 5,0 Äquivalenten einer Mineralsäure durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Reaktion bei zwischen -40 und 40ºC durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Reaktion über 1 bis 24 Stunden durchgeführt wird.
10. 1-(Alk-2-enyl)Silyl-2-Azetidinon der folgenden Formel (III)
worin
R, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
11. Verbindung nach Anspruch 10, in welcher R Alkyl mit 1C bis 8C, Halogenalkyl mit 1C bis 8C oder geschütztes 1-Hydroxyalkyl mit 1C bis 8C ist.
12. Verbindung nach Anspruch 10, in welcher R Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Halogenäthyl, Acetoxymethyl, Acetoxyisopropenyl, Trialkyl-Silyloxymethyl oder Trialkyl-Silyloxyäthyl ist.
13. Verbindung nach Anspruch 10, in welcher R Trimethyl- Silyloxyäthyl oder tert.-Butyldimethyl-Silyloxyäthyl ist.
14. Verbindung nach Anspruch 10, in welcher R¹ Acyloxy mit 1C bis 15C oder Halogen ist.
15. Verbindung nach Anspruch 10, in welcher R¹ Acetoxy oder Benzoyloxy ist.
16. Verbindung nach Anspruch 10, in welcher R² und R³ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1C bis 8C oder Phenyl ist.
17. Verbindung nach Anspruch 10, in welcher R² und R³ jeweils Wasserstoff oder Methyl ist.
18. Verbindung nach Anspruch 10, in welcher R&sup4; Wasserstoff, Alkyl mit 1C bis 8C oder solches Alkyl mit 1C bis 8C ist, das durch Halogen, Oxo, monocyclisches Heterocyclylthio, Hydroxy, Alkoxy mit 1C bis 8C, Aryloxy mit 6C bis 10C, Aralkoxy mit 7C bis 19C, Acyloxy mit 1C bis 10C, Carboxy oder ein durch Alkyl mit 1C bis 8C, Alkenyl mit 2C bis 12C, Aralkyl mit 7C bis 15C oder Aryl mit 6C bis 12C als Ester geschütztes Carboxy substituiert ist.
19. Verbindung nach Anspruch 10, in welcher R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1C bis 8C oder Phenyl ist.
20. Verbindung nach Anspruch 10, in welcher R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; jeweils Wasserstoff oder Methyl ist.
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