HUT60722A - Process for producing cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT60722A
HUT60722A HU9200823A HU9200823A HUT60722A HU T60722 A HUT60722 A HU T60722A HU 9200823 A HU9200823 A HU 9200823A HU 9200823 A HU9200823 A HU 9200823A HU T60722 A HUT60722 A HU T60722A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
phenyl
ethyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU9200823A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9200823D0 (en
Inventor
Frank Himmelsbach
Helmut Pieper
Volkhard Austel
Guenter Linz
Thomas Mueller
Johannes Weisenberger
Wolfgang Eisert
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU9200823D0 publication Critical patent/HU9200823D0/hu
Publication of HUT60722A publication Critical patent/HUT60722A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, értékes farmakológiai hatásokat mutató, többek között a vérlemezkék aggregációját előnyösen gátló hatású, ciklikus karbamidszármazékok — beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit — és addiciós sóik, mindenekelőtt a fiziológiásán elviselhető, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal képzett addiciós sóik, továbbá a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására .
Az (I) általános képletben
X jelentése adott esetben a nitrogénatomon alkil-, aralkil-, aril-, heteroaril- vagy cianocsoporttal szubsztituált imino-metilén-csoport, illetve karbonil-, tiokarbonil-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport;
Y jelentése 2-4 szénatomos, adott esetben az Rc vagy R^, illetve Rc és Rg szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, egyenes láncú alkllén- vagy alkeniléncsoport, amely bármely szénatomján fluor-, klór- vagy brómatommal, valamint alkil-, trifluor-metil-, aralkil-, aril-, heteroaril- vagy alkil-karbonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket egyaránt megengedve, továbbá egy vagy két metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat;
4-7 szénatomos, adott esetben az Rc vagy R^, illetve Rc és Rg szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált 1,2-cikloalkilén-csoport;
4-7 szénatomos 1,2-cikloalkenilén-csoport vagy 1,2-fenilén-csoport, ahol egy vagy két metincsoport helyén nitrogénatom állhat, és a gyűrűtag szénatomok fluor-, klór- vagy brómatomot, valamint 1-4 szénatomos alkilcsoportot, trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkil-karboníl-, aralkil-karbonil-, alkoxi-karbonil-, karboxi- vagy nitrocsoportot, (R^)2N-, (R^)2N-CO- vagy (R|)2N-SO2- általános képletű csoportot, amely általános képletben a két szimbólum azonos vagy különböző jelentésű, és R^ jelentése hidrogénatom, valamint alkil-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsoport lehet, továbbá alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált R^-NH- általános képletű csoportot viselhetnek helyettesítőként, azonfelül egy vagy két viniléncsoportot a gyűrűben -CO-NR^általános képletű csoport helyettesíthet; vagy adott esetben egy, az Rc vagy R^ szimbólumoknak megfelelő csoporttal szubsztituált -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- vagy -N=CH- képletű csoport;
az Ra, R^, Rc és Rj szimbólumok egyike egy -A-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol
A jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú amino-alkil-csoport, illetve amino-, amidino- vagy guanidino-csoport, amely csoportokban a nitrogénatomhoz kapcsolódó egy vagy két hidrogénatom helyett 1-4 szénatomos alkil-csoport, illetve a hidrogénatomok egyike helyett egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, valamint alkil-karbonil-, aril-karbonil-, (aril-oxi)-karbonil- vagy aralkoxi-kar bonil-csoport állhat, továbbá ciano- vagy az alkilláncot tekintve 1-4 szénatomos ciano-alkil-csoport, illetve ha A a B vagy C szimbólumoknak megfelelő, de laktámcsoporttól különböző csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, hidrogénatom vagy alkilcsoport;
B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal; alkilén- vagy alkeniléncsoport;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinll-, alkil-szulfonil- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (R^)2N-, (R^)2N-CO-z (R^)2N-SO2~ és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoporttal helyettesített R^-NHáltalános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, megengedve, hogy a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek;
piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, piridazindiil- vagy triazindíilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR^- általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához az szimbólummal jelölt csoport helyett a C szimbólumnak megfelelő csoport kapcsolódhat, feltéve, hogy az heteroatomtól vagy karbonilcsoporttől különböző csoporton keresztül kapcsolódik B-hez;
adott esetben alkil-, aralkil- vagy árucsoporttal szubsztituált cikiopropiléncsöpört;
vagy 5 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy árucsoporttal szubsztituált cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme helyén nitrogénatom, és a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat;
vagy 7 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy árucsoporttal szubsztituált cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyén nitrogénatom, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat; vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttal, valamint (alkil-karbonil)-NR1~ vagy (alkil-szulfonil)-NR^általános képletű csoporttal — ahol jelentése a fenti — mono- vagy diszubsztituált bifeniléncsoport, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve; és
C jelentése adott esetben hidroxi- vagy alkoxicsoporttal, illetve (R1)2N- általános képletű csoporttal szubsztituált alkilén- vagy alkeniléncsoport;
karbonilcsoporton keresztül a B szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódó alkilén-karbonil-csoport;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonll- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (Ri)2N-, (R1)2N-CO-z (R^)2N-SO2~ és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoporttal helyettesített R^-NH- általános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, megengedve, hogy a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek;
indanilén- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-naftilén-csoport, ahol a telített gyűrű az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz, az aromás gyűrű pedig a ciklusos karbamid-szerkezethez kapcsolódik;
piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, piridazindiil- vagy triazindiilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR^- általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához az R^ szimbólummal jelölt csoport helyett a B szimbólumnak megfelelő csoport is kapcsolódhat, feltéve, hogy az vegyértékvonaltól különböző jelentésű, és heteroatomtól eltérő csoporton keresztül kapcsolódik C-hez;
vagy 5 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy árucsoporttal helyettesített cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme helyén nitrogénatom, és a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat; vagy vagy 7 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy arilcsoporttal helyettesített cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyén nitrogénatom, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat;
az Ra, Rb, Rc és Rj csoportok közül a második egy F-E-D- általános képletű csoportot jelent, amely általános képletben D jelentése 1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsöpört;
fenlléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, karboxi-alkoxi-, (alkoxi-karbonil)-alkoxi-, (aralkoxi-karbonil)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (Ri)2N-/ (Rl)2N-C0~, (R1)2N-SO2“ és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoporttal helyettesített R}-NH- általános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, megengedve, hogy a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek; piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, piridazindiil- vagy triazindiilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR}- általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához helyett az E szimbólumnak megfelelő csoport is kapcsolódhat, feltéve, hogy E vegyértékvonaltól különböző jelentésű, és a kötés heteroatomtól eltérő csoporton keresztül jön létre;
vagy 5 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy árucsoporttal helyettesített cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme helyén nitrogénatom, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoport helyén pedig karbonilcsoport állhat;
vagy 7 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy árucsoporttal helyettesített cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyén nitrogénatom, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat;
vagy
2-6 szénatomos, egy közbeékelt, W szimbólummal jelölt csoportot magában foglaló alkiléncsoport, ahol W oxigénvagy kénatomot, illetve szulfinil- vagy szulfonilcsoportot, továbbá helyettesítőként egy, az R^ szimbólumnak megfelelő csoportot, vagy az alkil-karbonil-, aralkll-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoportok valamelyikét viselő iminocsoportot, illetve imlnocsoportot és vele szomszédos karbonilcsoportot jelenthet;
E jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal;
1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkenilén csoport, amely egy vagy két alkilcsoportot, illetve a hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, aralkil-amino-, dialkil-amino-, bisz(aralkil)-amino-, karboxl-alkoxi-, (alkoxi-karbonil)-alkil- vagy (aralkoxi-karbonil)-alkil-csoportokból egyet viselhet helyettesítőként;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkll-szulfinil-, alkil-szulfonil- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (Ri)2N-, (Ri)2N-CO-, (R1)2N-SO2- és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonll-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonilvagy aril-szulfonilcsoporttal helyettesített Ri-NHáltalános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve;
pirldindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, píridazlndiil- vagy triazindiilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NRi- általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához R^ helyett a D szimbólumnak megfelelő csoport is kapcsolódhat;
vagy 5 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkllvagy árucsoporttal helyettesített cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme helyén nitrogénatom, és a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat;
vagy 7 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy arilcsoporttal helyettesített cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyén nitrogénatom, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat; aromás részével a D szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódó alkilén-arilén-csoport; vagy egy, a W szimbólumnak megfelelő csoporton keresztül a D-vel jelölt csoporthoz kapcsolódó alkiléncsoport, ahol W az előzőekben megadott jelentésű; és
F jelentése karboxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport, ha 1-3 szénatomos, akkor 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy heteroarilcsoporttal, illetve 2- vagy 3-helyzetben 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolinovagy tiomorfolino-l-oxid-4-il-csoporttal helyettesített lehet; vagy szulfo-, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy 5-tetrazolil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése cianocsoport, illetve a nitrogénatomon benzoil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált amino- vagy amino-alkil-csoport, akkor ezen csoportok nitrogénatomja és az F szimbólumnak megfelelő csoport között a legrövidebb távolságot kitevő molekularész legkevesebb 10 kémiai kötést foglal magában;
az Ra, Rt,, Rc és Rj szimbólumok közül a harmadik hidrogénatomot, «««4 *
- 11 valamint alkil-, perfluor-alkil-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsoportot, illetve, ha ez a bizonyos harmadik az Ra, Rb, Rc és Rd szimbólumok közül az Y által szimbolizált molekularész valamely telítetlen szénatomjához kapcsolódik, alkoxi- vagy alkil-tio-csoportot, továbbá (R1)2N- általános képletű csoportot is jelenthet; és az Ra, R^, Rc és Rd szimbólumok közül a negyedik jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; illetve Ra vagy Rft a vele szomszédos Rc vagy Rd szimbólumokkal kémiai kötést is jelenthet;
elfogadva továbbá, hogy hacsak az adott helyen más meghatározás nem szerepel, az itt felsorolt és általános néven említett csoportok közül az alkil-, alkilén-, alkenilén- és alkoxicsoportok 1-3 szénatomosak;
arilcsoport alatt fenilcsoportot értünk, amely trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, vagy nitrocsoporttal, továbbá az (&1)2Ν-/ (R1)2N-CO-, (Ri)2N-SO2~ és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoportokkal helyettesített R^-NH- általános képletű csoportok bármelyikével monoszubsztituált, illetve fluor-, klór- vagy brómatommal, valamint hidroxi-, alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet; és heteroarilcsoport alatt 5-tagú, heteroatomként egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, egy nitrogénatomot és egy oxigén-, kén-, valamint másik nitrogénatomot, illetve két nitrogénatomot és egy oxigén-, kén- vagy még egy nitrogénatomot magá12 bán foglaló gyűrűs vegyületből, vagy 6-tagú, heteroatomként egy, két vagy három nitrogénatomot magában foglaló gyűrűs vegyületből, ahol egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NRj- általános képletű csoport állhat, származtatható csoportot értünk, amely heteroaromás gyűrűk egy vagy két alkilcsoportot, illetve mindössze egy fluor-, klór- vagy brómatomot, valamint hidroxi- vagy alkoxicsoportot viselhetnek helyettesítőként .
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek — beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint az addíciós sókat is — , amelyek képletében
X jelentése adott esetben a nitrogénatomon alkil-, aralkil-, aril-, heteroaril- vagy clanocsoporttal szubsztituált imino-metilén-csoport, illetve karbonil-, tiokarbonil-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport;
Y jelentése 2 vagy 3 szénatomos, adott esetben az Rc vagy Rj, illetve Rc és szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, egyenes láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal, valamint alkil-, trifluor-metil-, aralkil-, aril-, heteroaril- vagy alkil-karbonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket egyaránt megengedve, továbbá amelynek egy vagy két metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat;
adott esetben az Rc vagy Rj, illetve Rc és Rj szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált 1,2-ciklohexilén-csöpört;
1,2-ciklohexenílén- vagy 1,2-fenilén-csoport, ahol egy vagy két metincsoport helyén nitrogénatom állhat, és a gyűrűtag szénatomok fluor-, klór- vagy brómatomot, valamint 1-4 szénatomos alkilcsoportot, trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, alkoxi-karbonil-, karboxi- vagy nitrocsoportot, (R1)2N-, (R1)2N-CO- vagy (R1)2N-SO2~ általános képletű csoportot, amely általános képletekben a két szimbólum azonos vagy különböző jelentésű, és R^ jelentése hidrogénatom, valamint alkil-, aril-, aralkil- vagy heteroarilcsoport lehet, továbbá alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált R^-NH- általános képletű csoportot viselhetnek helyettesítőként, azonfelül egy vagy két viniléncsoportot a gyűrűben -CO-NR^- általános képletű csoport helyettesíthet; vagy adott esetben egy, az Rc vagy szimbólumoknak megfelelő csoporttal szubsztituált -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- vagy -N=CH- képletű csoport;
az Ra, R^, Rc és Rj szimbólumok egyike egy -A-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol
A jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú amino-alkil-csoport, illetve amino-, amidino- vagy guanidino-csoport, amely csoportokban a nitrogénatomhoz kapcsolódó egy vagy két hidrogénatom helyett 1-4 szénatomos alkil-csoport, illetve a hidrogénatomok egyike helyett egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi*··: ·♦«:
- 14 -karbonil-csoport, valamint alkil-karbonil-, aril-karbonil-, (aril-oxi)-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport állhat, továbbá ciano- vagy az alkilláncot tekintve 1-4 szénatomos ciano-alkil-csoport, illetve ha A a B vagy C szimbólumoknak megfelelő, de laktámcsoporttól különböző csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, hidrogénatom vagy alkilcsoport;
B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal; alkilén- vagy alkeniléncsoport;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (R1)2N-, (R1)2N-CO-z (R1)2N-SO2- és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoporttal helyettesített Rj-NHáltalános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, megengedve, hogy a szubsztítuensek azonosak vagy különbözőek;
piridindiil-, pirimidíndiil-, pirazindiil- vagy piridazin diilcsoport, ahol a gyürűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR^- általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához az R^ szimbólummal jelölt csoport helyett a C szimbólumnak megfelelő csoport kapcsolódhat, fel.. . .... ...χ ...
téve, hogy az heteroatomtól vagy karbonilcsoporttól különböző csoporton keresztül kapcsolódik B-hez;
3-5 szénatomos cikloalkiléncsoport; ciklohexiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyén nitrogénatom, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat; vagy bifeniléncsoport; és
C jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilén- vagy alkeniléncsoport;
karbonilcsoporton keresztül a B szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódó alkilén-karbonil-csoport;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (R1)2N-/ (R1)2N-CO-z (R1)2N-SO2- és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoporttal helyettesített R^-NH- általános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, megengedve, hogy a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek;
indanilén- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-naftilén-csoport, ahol a telített gyűrű az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz, az aromás gyűrű pedig a ciklusos karbamid-szerkezethez kapcsolódik;
» ·
- 16 piridindiil-, plrimidindiil-, pirazindiil- vagy piridazindiilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR^- általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához Rí helyett a B szimbólumnak megfelelő csoport kapcsolódhat, feltéve, hogy az vegyértékvonaltól különböző jelentésű, és heteroatomtól eltérő csoporton keresztül kapcsolódik C-hez; vagy ciklohexiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyén nitrogénatom, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat, kizárva azonban azt az esetet, amikor egy ilyen nitrogénatom és a ciklusos karbamid nitrogénatomja között közvetlen kapcsolat létesül;
az Ra, Rb, Rc és Rá csoportok közül egy másik az F-E-D- általános képletű csoportot jelent, amely általános képletben D jelentése 1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsöpört;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, karboxi-alkoxi-, (alkoxi-karbonil)-alkoxi-, (aralkoxi-karbonil)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (Ri)2N_z (Rl)2N_C0-, (Rl)2N-SO2- és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, • ··
- 17 aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoporttal helyettesített Ri~NH- általános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, megengedve, hogy a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek; piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil- vagy piridazindiilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NRi~ általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához Rí helyett az E szimbólumnak megfelelő csoport is kapcsolódhat, feltéve, hogy E vegyértékvonaltól különböző jelentésű, és a kötés heteroatomtól eltérő csoporton keresztül jön létre; ciklohexiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyét nitrogénatom foglalhatja el, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat; vagy
3-6 szénatomos, egy közbeékelt, W szimbólummal jelölt csoportot magában foglaló alkiléncsoport, ahol W oxigénvagy kénatomot, illetve szulfinil- vagy szulfonilcsoportot, továbbá helyettesítőként egy, az R^ szimbólumnak megfelelő csoportot, vagy az alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karboníl-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoportok valamelyikét viselő iminocsoportot jelenthet, és ahol a ciklusos karbamid nitrogénatomjához kapcsolódó alkilénlánc két vagy három szénatomos;
E jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal;
1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoport, amely egy vagy két alkilcsoportot, vagy a hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, aralkil-amino-, dialkil-amino-, bisz(aralkil)-amino-, karboxi -alkil-, (alkoxi-karbonil)-alkil- vagy (aralkoxi-karbonil)-alkil-csoportok közül egyet viselhet helyettesítőként;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (Ri)2n-z (r1)2n-CO-, (r1)2n-so2~ és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonllvagy aril-szulfonilcsoporttal helyettesített R^-NHáltalános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket egyaránt megengedve;
piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil- vagy piridazindiilcsoport, ahol a gyűrütag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR^általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához R^ helyett a D szimbólumnak megfelelő csoport kapcsolódhat;
ciklohexiléncsoport, ahol valamely CH-elem helyét, Illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-elem helyét nitrogénatom foglalhatja el, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat;
aromás részével a D szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódó alkilén-arilén-csoport; vagy egy W' szimbólumnak megfelelő csoporton keresztül a D-vel jelölt csoporthoz kapcsolódó alkiléncsoport, ahol W oxigén- vagy kénatomot, illetve szulfinilvagy szulfonilcsoportot, továbbá helyettesítőként egy, az szimbólumnak megfelelő csoportot, vagy az alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoportok valamelyikét viselő iminocsoportot, illetve az alkiléncsoporthoz kapcsolódó iminocsoportot és vele szomszédos karbonilcsoportot jelenthet;
F jelentése karboxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport, ha 1-3 szénatomos, akkor 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy heteroarilcsoporttal, illetve 2- vagy 3-helyzetben
2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolinovagy tiomorfolino-l-oxid-4-il-csoporttal helyettesített lehet; vagy szulfo-, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy 5-tetrazolil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése cianocsoport, illetve a nitrogénatomon adott esetben benzoil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált amino- vagy amino-alkil-csoport, akkor ezen csoportok nitrogénatomja és az F szimbólumnak megfelelő csoport között a legrövidebb távolságot kitevő molekularész legkevesebb 10 kémiai kötést foglal magában;
az Ra, Rjj, Rc és R^ szimbólumok közül a harmadik hidrogénatomot, valamint alkil-, trifluor-metil-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsoportot, illetve, ha ez a bizonyos harmadik az Ra, Rt), Rc és Rj szimbólumok közül az Y által szimbolizált molekularész valamely telítetlen szénatomjához kapcsolódik, alkoxi- vagy alkil-tio-csoportot, továbbá (r1)2n~ általános képletű csoportot is jelenthet; és az Ra, Rt), Rc és Rj szimbólumok közül a negyedik jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsöpört;
de kiváltképpen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X jelentése adott esetben a nitrogénatomon metil-, fenilvagy piridilcsoporttal szubsztituált imino-metilén-csoport, illetve karbonil-, tíokarboníl- vagy szulfonilcsoport ;
Y jelentése 2 vagy 3 szénatomos, adott esetben az Rc vagy Rj, illetve Rc és R<j szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, egyenes láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport, amely még további helyettesítőket, így egy klóratomot, egy vagy két metilcsoportot vagy egy trifluor-metil-, fenil- vagy acetilcsoportot viselhet, azonfelül egy metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat;
adott esetben az Rc vagy R^ szimbólumoknak megfelelő cső21 portok valamelyikével helyettesített -CO-NH-, -NH-CO-,
-CH=N- vagy -N=CH- képletű csoport; vagy
1,2-fenilén-, illetve 2, 3-piridindiil-csoport;
az Ra, R^, RQ és R^ szimbólumok egyike egy A-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol
A jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú amino-alkil-csoport, illetve amino-, amidino- vagy guanidino-csoport, amely csoportokban a nitrogénatomhoz kapcsolódó egy vagy két hidrogénatom helyett 1-4 szénatomos alkilcsoport, illetve a hidrogénatomok egyike helyett egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport állhat, továbbá, ha A a C szimbólumnak megfelelő, de laktámcsoporttól különböző csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, hidrogénatom vagy metilcsoport;
B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal;
feniléncsoport, amely egy vagy két metilcsoportot, de csak egy fluor-, klór- vagy brómatomot, illetve metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, nitro-, amino-, acetil-amino-, benzoil-aminovagy (metil-szulfonil)-amino-csoportot viselhet helyettesítőként;
3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport; vagy piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, pirídazindiil- vagy bifeniléncsoport; és
C jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált etiléncsoport;
karbonil- és vele szomszédos metiléncsoport, ahol a karbonilcsoport a B szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódik;
feniléncsoport, amely egy vagy két metilcsoportot, de csak egy fluor-, klór- vagy brómatomot, illetve metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, nitro-, amino-, acetil-amino-, benzoil-amino- vagy (metil-szulfonil)-amino-csoportot viselhet helyettesítőként;
indanilén- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-naftilén-csoport, ahol a telített gyűrű az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz, az aromás gyűrű pedig a ciklusos karbamid-szerkezethez kapcsolódik; vagy piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, piridazindiil-, ciklohexilén- vagy piperidindiilcsoport, kizárva azonban azt az esetet, amikor egy nitrogénatom a ciklusos karbamid nitrogénatomjával állna közvetlen kapcsolatban;
az Ra, R^, RQ és Rd csoportok közül a második egy F-E-D- általános képlettel leírható csoportot jelent, amely általános képletben
D jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, karboxi-metoxi-, metoxi-karbonil-metoxi-, nitro-, amino-, acetil-amino-, benzoil-amino- vagy (metil-szulfonil)-amino-csoporttal szubsztituált lehet;
ciklohexilén-, piridindiil- vagy piperidindiilcsoport, ahol a piridingyűrűben a -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NH- képletű csoport állhat, és az így létrejött csoport a hidrogénatomnak a nitrogénatomról való eltávolítása által nyert szabad vegyértékével az E szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódhat, feltételezve, hogy E vegyértékvonaltól különböző jelentésű, és a kötés heteroatomtól különböző csoporton keresztül jön létre; vagy 3-5 szénatomos, egy közbeékelt, W szimbólummal jelölt csoportot magában foglaló alkiléncsoport, ahol W oxigén- vagy kénatomot, illetve szulfinil-, szulfonil-, imino-, metíl-imino-, acetil-imino-, benzoil-imino- vagy (metil-szulfonil)-imino-csoportot jelenthet, és ahol a ciklusos karbamid nitrogénatomjához kapcsolódó alkilénlánc két vagy három szénatomos;
E jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal; adott esetben egy vagy két metilcsoporttal, illetve hidroxi-, metoxi-, amino-, dimetil-amino-, dibenzil-amino-, karboxi-metil- vagy metoxí-karbonil-metil-csoporttal szubsztituált, 1-3 szénatomos alkilénvagy két, illetve három szénatomos alkeniléncsoport; feniléncsoport; vagy egy W' szimbólumnak megfelelő csoporton keresztül a D-vel jelölt csoporthoz kapcsolódó alkiléncsoport, ahol W' oxigén- vagy kénatomot, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot, illetve az alkiléncsoporthoz kapcsolódó iminocsoportot és vele szomszédos karbonilcsoportot jelenthet; és
F jelentése karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilvagy, az alkilláncot tekintve 1 vagy 2 szénatomos, (fenil-alkoxi)-karbonil-csoport; vagy foszfonil-, O-metil-foszfonil-, illetve 5-tetrazolil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése a nitrogénatomon adott esetben benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált amino- vagy amino-alkil-csoport, akkor ezen csoportok nitrogénatomja és az F szimbólumnak megfelelő csoport közötti molekularész, a legrövidebb távolságot véve alapul, legkevesebb 10 kémiai kötést foglal magában;
az Ra, R]-), Rc és Rd szimbólumok közül a harmadik hidrogénatomot, illetve metil-, etil-, trifluor-metil- vagy fenilcsoportot jelenthet; és az Ra, Rft, Rc és Rci szimbólumok közül a negyedik jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek — beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint az addíciós sókat is — , amelyek képletében
X jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport;
Y jelentése 2 vagy 3 szénatomos, adott esetben az Rc vagy R^, illetve Rc és Rj szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport, amely még további helyettesítőket, így egy vagy két metilcsoportot, illetve a trifluor-metil- és fenilcsoportok közül egyet viselhet, azonfelül valamely metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat; vagy adott esetben az Rc vagy R^ szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált -N=CH- vagy -CH=N- képletű csoport;
az Ra, R^, Rc és R^ szimbólumok közül egyik egy A-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol
A jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú amino-alkil-csoport, illetve amino- vagy amidinocsoport, amely csoportokban az egyik nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport állhat;
B jelentése vegyértékvonal vagy adott esetben fluorvagy klóratommal szubsztituált feniléncsoport, illetve ciklopropilén-, piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil- vagy piperazindiilcsoport; és
C jelentése feniléncsoport, amely egy vagy két metllcsoportot, de csak egy fluor-, klór- vagy brómatomot, illetve metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, amino-, acetil-amino-, benzoil-aminovagy (metil-szulfonil)-amino-csoportot viselhet helyettesítőként; vagy ha A jelentése aminocsoport, és B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, indanilén-, illetve
1,2,3,4-tetrahidro-naftilén-csoportot is jelenthet, ahol a telített gyűrű az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz, az aromás gyűrű pedig a ciklusos karbamid-szerkezethez kapcsolódik; vagy piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, piridazindiil-, ciklohexilén- vagy piperidindiilcsoport, annak az esetnek a kizárásával, amikor egy nitrogénatom a ciklusos karbamid nitrogénatomjával állna közvetlen kapcsolatban;
az Ra, Rjj, Rc és Rj szimbólumok közül a második egy F-E-D- általános képlettel leírható csoportot jelent, amely általános képletben
D jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil- vagy metíl-szulfonil-csoporttal szubsztituált feniléncsoport;
ciklohexilén-, piridindiil- vagy piperidindiilcsodiil-csoport, ahol a piperidingyűrűben a -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NH- képletű csoport állhat, és az így létrejött csoport a hidrogénatomnak a nitrogénatomról való eltávolítása által nyert szabad vegyértékével az E szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódhat, feltéve, hogy E vegyértékvonaltól különböző jelentésű, és a kötés heteroatomtól különböző csoporton keresztül jön létre; vagy
-CH2-CH2-N(CVO-CH3)-CH2- képletű csoport, ahol az etiléncsoport a ciklusos karbamidhoz kapcsolódik;
E jelentése vegyértékvonal vagy adott esetben egy vagy két metilcsoporttal, illetve amino- vagy dibenzil-amino-csoporttal szubsztituált etiléncsoport; vinilén- vagy feniléncsoport; vagy egy W' szimbólumnak megfelelő csoporton keresztül a D-vel jelölt csoporthoz kapcsolódó metiléncsoport, ahol W' oxigén- vagy kénatomot, illetve szulfinilvagy szulfonilcsoportot jelenthet; és
F jelentése karboxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, illetve foszfonil-, O-metil-foszfonil- vagy 5-tetrazolil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése a nitrogénatomon adott esetben benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált amino- vagy amino-alkil-csoport, akkor ezen csoportok nitrogénatomja és az F szimbólumnak megfelelő csoport közötti molekularész, a legrövidebb távolságot véve alapul, legkevesebb 10 kémiai kötést foglal magában;
az Ra, Rh, Rc és R(i szimbólumok közül a harmadik hidrogénatomot, illetve metil-, etil- vagy fenilcsoportot jelent; és az Ra, Rfc, Rc és szimbólumok közül a negyedik jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A legnagyobb jelentőséggel azok az (I) általános képletű vegyületek — beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint az addíciós sókat is — bírnak, amelyek képletében
X jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport;
Y jelentése adott esetben egy, az Rc vagy szimbólumoknak megfelelő csoporttal, továbbá adott esetben metilvagy fenilcsoporttal szubsztituált etilén- vagy viniléncsoport, illetve adott esetben metilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport és vele szomszédos karbonilcsoport, vagy adott esetben egy, az Rc vagy R^ szimbólumoknak • · · « megfelelő csoporttal szubsztituált -CH=N- vagy -N=CH- képletű csoport;
az Ra, Rt,, Rc és Rd szimbólumok egyike egy A-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol
A jelentése adott esetben egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált amino-metil-, amino-etil- vagy amidinocsoport;
B jelentése vegyértékvonal vagy 1,4-fenilén-csoport; és
C jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált
1.4- fenilén-csoport, illetve 3,6-piridazindiil- vagy
1.4- piperidindiil-csoport, kizárva azonban, hogy ezen csoportok nitrogénatomja és a ciklusos karbamid nitrogénatomja között közvetlen kapcsolat jöjjön létre; vagy ha A jelentése aminocsoport, és B vegyértékvonalat szimbolizál, indaniléncsoport, ahol a telített gyűrű az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz, az aromás gyűrű pedig a ciklusos karbamid-szerkezethez kapcsolódik;
az Ra, Rb, Rc és Rd szimbólumok közül a második egy F-E-Dáltalános képlettel leírható csoportot jelent, amely általános képletben
D jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, illetve 1,4-fenilén- vagy 1,4-ciklohexilén-csoport;
E jelentése vegyértékvonal, adott esetben amino- vagy dibenzil-amino-csoporttal szubsztituált etilén- vagy viniléncsoport, 1,4-fenilén-csoport, illetve egy W szimbólumnak megfelelő csoporton keresztül a D-vel jelölt csoporthoz kapcsolódó metiléncsoport, ahol
- 29 W’ oxigén- vagy kénatomot, illetve szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelenthet; és
F jelentése karboxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése amino-metil-csoport, akkor annak nitrogénatomja és az F szimbólumnak megfelelő csoport közötti molekularész, a legrövidebb távolságot véve alapul, legkevesebb 10 kémiai kötést foglal magában;
az Ra, Rfc, Rc és Rd szimbólumok közül a harmadik nitrogénatomot, illetve metil-, etil- vagy fenilcsoportot jelent;
és az Ra, Rfc, Rc és Rd szimbólumok közül a negyedik jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
de különösen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az Ra, R^, Rc és Rd szimbólumok közül az A-B-Cés F-E-D- általános képletekkel leírható kettőnek a kapcsolódási pontjai között a ciklusos karbamidban még egy további gyűrűtag található.
A találmány szerint az (I) általános képletű, új vegyületeket például a következőképpen eljárva állíthatjuk elő:
a) Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében F jelentése karboxicsoport, akkor egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra, R^, X és Y a bevezetőben megadott jelentésűek, de az Ra, Rj->, Rc és Rd szimbólumok egyike egy F’-E-D- általános képletű csoportot jelent, ahol E és D jelentése megfelel a bevezetőben olvasható meghatározásnak, F' viszont egy hidrolízis, savas kezelés, termo-
- 30 lízis vagy hidrogenolízis által karboxicsoporttá alakítható csoportot jelent, a megfelelő karbonsavvá alakítunk.
A különböző karbonsavszármazékok közül például a helyettesített vagy helyettesítetlen savamidokat, továbbá az észtereket, tioésztereket, trimetil-szilil-észtereket, ortoésztereket, imidátokat, amidineket, savanhidrideket vagy nitrileket hidrolízissel, a tercier alkoholokkal képzett észtereket, például a terc-butil-észtereket savas kezeléssel vagy termolízissel, az aralkanolokkal képzett észtereket, például a benzil-észtereket pedig hidrogenolízissel alakíthatjuk át a megfelelő karbonsavvá.
A hidrolízist célszerűen valamilyen sav, így kénsav, sósav, foszforsav, triklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav, illetve valamilyen bázis, például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, alkalmas oldószerben, így vízben, víz és metanol, víz és etanol, víz és izopropil-alkohol vagy víz és dioxán elegyében, továbbá metanolban vagy etanolban, -10 és +120 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti tartományban végezzük. Ha az alkalmazott sav valamilyen szerves sav, például triklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav, akkor adott esetben a jelenlevő alkoholos hidroxicsoportok egyidejűleg a megfelelő acil-oxi-csoporttá alakulhatnak át.
Amennyiben a reagáltatandő (I) általános képletű vegyület képletében F'jelentése ciano- vagy karbamoilcsoport, úgy ezeket a csoportokat oly módon is átalakíthatjuk karboxicsoporttá, hogy ezt a kiindulási vegyületet valamilyen nít31 «· · ··«· ···· ·· • · «I ♦ · · « · « t • «··«*·« ·«·· ··· · · · · · · rittel, például nátrium-nitrittel reagáltatjuk valamilyen sav, például kénsav — ez célszerűen egyúttal oldószerként is szolgálhat — jelenlétében, 0 és 50 C közötti hőmérsékleten.
Ha a fenti képletben F' például terc-butoxi-karbonil-csoportot jelent, akkor a terc-butil-csoport lehasítása történhet valamilyen savval, így trifluor-ecetsavval, hangyasavval, p-toluolszulfonsavval, kénsavval, foszforsavval vagy polifoszforsavval, adott esetben valamilyen inért oldószerben, többek között metilén-dikloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen -10 és +120 ’C közötti, vagy még inkább 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten; illetve termikus úton, adott esetben ugyancsak valamilyen inért oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, katalitikus mennyiségű sav, ami lehet például p-toluolszulfonsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav, jelenlétében, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő, például 40 és 100 ’C közötti hőmérsékleten.
Ha F' jelentése a kiindulási vegyület képletében benzil-oxi-karbonil-csoport, akkor a benzilcsoport lehasítását valamilyen hidrogénező katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, alkalmas oldószerben, általában metanolban, etanolban, etanol és víz elegyében, ecetsavban, etil-acetátban, dioxánban vagy N,N-dimetil-formamidban, 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten, 1-5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában kivitelezett hidrogenolízissel végezhetjük. Számolnunk kell azonban azzal, • ·
- 32 hogy a hidrogenolízissel egyidejűleg más csoportok is átalakulást szenvedhetnek, amikoris például a nitrocsoport aminocsoporttá, a benzil-oxi-csoport pedig hidroxicsoporttá redukálódhat .
b) Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amidinocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra, Rg, X és Y a bevezetőben megadott jelentésűek, de az Ra, R]-,, Rc és R3 szimbólumok egyike egy Ζχ-C(=NH)-B- általános képletű csoportot jelent, ahol B jelentése a bevezetőben közölt meghatározásnak felel meg, és Z^ jelentése alkoxi- vagy aralkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy benzil-oxi-csoport, illetve alkil-tio- vagy aralkil-tio-csoport, így metil-tio-, etil-tio-, propil-tio- vagy benzil-tio-csoport, vagy aminocsoport, egy (IV) általános képletű aminnal — a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — vagy egy (IV) általános képletű amin valamely savaddíciós sójával reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, például metanolban, etanolban, propanolban, vízben, metanol és víz elegyében, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0 és 150 ’C, előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és a reagens lehet a szabad amin, illetve annak valamely savaddíciós sója, így például a megfelelő ammónium-karbonát, -acetát vagy -klorid.
A kiindulási vegyületként szolgáló (I) általános képletű vegyületek előállítására több lehetőség is adódik. Például eljárhatunk oly módon, hogy a megfelelő nitrilt a megfelelő al33 kohóiban, így metanolban, etanolban, propanolban, izopropil-alkoholban vagy benzil-alkoholban, valamilyen sav, célszerűen sósav jelenlétében alakítjuk át a kívánt vegyületté;
vagy a megfelelő savamidot alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, O és ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 20 ’C-on valamilyen trialkil-oxónium-sóval, például (trietil-oxónium)-[tetrafluoro-borát]-tal reagáltatjuk; vagy a megfelelő nitrilt — célszerű ezúttal is valamilyen alkalmas oldószert, például piridint vagy N,N-dimetil-formamidot használni — valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében hidrogén-szulfiddal reagáltatva tioamiddá alakítjuk, majd a képződött tioamidot a megfelelő alkil-, illetve aralkil-halogeniddel alkilezzük;
vagy a megfelelő nitrilt valamilyen fém-alkoholáttal, például nátrium-etiláttal reagáltatjuk valamilyen alkalmas oldószerben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen azonban a szóbanforgó alkoholátnak megfelelő alkoholban.
c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben az Y, B, C, D vagy E szimbólumoknak megfelelő csoportok legalább egyike szulfinil- vagy szulfonilcsoportot foglal magában, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra, R^, X és Y a bevezetőben megadott jelentésűek, de az Y, B, C, D vagy E szimbólumokkal jelölt csoportban az adott helyen tio- vagy szulfinilcsoport található, oxidáljuk.
Az oxidációt célszerű valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, víz és piridin elegyében, acetonban, metilén-dikloridban, ecetsavban, ecetsav és ecetsavanhid• «
- 34 rid elegyében, hígított kénsavban vagy trifluor-ecetsavban kivitelezni, a reagáltatás hőmérsékletét pedig az oxidálószertől függően úgy választjuk meg, hogy az a -80 °C-tól a +100 °C-ig terjedő tartományba essék.
A megfelelő (I) általános képletű S-oxidok előállításánál célszerűen úgy járunk el, hogy az oxidálószert számított mennyiségben alkalmazzuk. Végezhetjük az oxidálást például hidrogén-peroxiddal ecetsavban, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 0-20 ’C-on, vagy acetonban 0 és 60 “C közötti hőmérsékleten; valamilyen persavval, például perhangyasavval ecetsavban vagy trifluor-ecetsavban 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, vagy 3-klór-perbenzoesavval metilén-dikloridban vagy kloroformban, a -20 és +60 ’C közé eső hőmérséklet-tartományban; nátrium-metaperjodáttal vizes metanolban vagy etanolban -15 és +25 ’C közötti hőmérsékleten; elemi brómmal ecetsavban vagy vizes ecetsavban, adott esetben valamilyen gyenge bázis, például nátrium-acetát jelenlétében; N-bróm szukcinimiddel etanolban, továbbá terc-butil-hipoklorittal metanolban -80 és -30 ’C közötti hőmérsékleten; jód-diklór-benzollal vizes piridínben 0-50 ’C-on; salétromsavval 0-20 ’C-on; krómsavval ecetsavban vagy acetonban 0-20 ’C-on; és szulfoníl-kloriddal metilén-dikloridban -70 ’C-on, amikoris a kapott tioéter-klór komplexet célszerűen vizes-etanolos hidrolízisnek vetjük alá.
Az (I) általános képletű S,S-dioxidok előállítása során, ha a megfelelő alkil-szulfinil-vegyületből indulunk ki, célszerűen legalább egy, míg a megfelelő alkil-tio-vegyület oxidálásához legalább két, de inkább több mólekvivalens oxidáló• · · ·
- 35 szert alkalmazunk, és ezúttal is végezhetjük az oxidálást például hidrogén-peroxiddal ecetsav és ecetsavanhidrid elegyében, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 20 és 100 °C, illetve acetonban 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten; valamilyen persavval, például perhangyasavval vagy 3-klór-perbenzoesavval ecetsavban, trifluor-ecetsavban, metilén-dikloridban vagy kloroformban 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten; salétromsavval ecetsavban 0-20 °C-on; valamint krómsavval vagy kálium-permanganáttal ecetsavban, illetve víz és kénsav elegyében vagy acetonban 0-20 °C-on.
d) Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y 2-4 szénatomos, adott esetben az Rc vagy R^, illetve R és R, szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztic a.
tuált, azonfelül adott esetben alkil-, trifluor-metil-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsoportokkal mono- vagy diszubsztituált, egyenes láncú alkiléncsoportot jelent, a megfelelő (VI) általános képletű vegyületekből— a képletben R , R, és X jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos, Y' jelentése pedig 2-4 szénatomos, adott esetben az Rc vagy R^, illetve Rc és szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, valamint azonfelül adott esetben alkil-, trifluor-metil-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsoportokkal mono- vagy diszubsztituált, egyenes láncú alkeniléncsoport — hidrogénezésével állíthatjuk elő.
A hidrogénezést általában valamilyen oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy ecetsavban, adott esetben valamilyen sav, például sósav hozzáadásával, valamilyen hidrogénező katalizátor, így csontszenes palládiumkatalizátor vagy platinakatalizátor jelenlétében, 0 és 100 °C, azonban előnyösen 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, 1-7 bar, előnyösen 3-5 bar nyomású hidrogéngázzal végezzük.
e) Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A jelentése egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, illetve aralkoxi-karbonil-, (aril-oxi)-karbonil-, alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoporttal szubsztituált amino-, amidino- vagy guanidinocsoport, akkor követhetjük azt az eljárást, miszerint egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R&, R^, X és Y a bevezetőben megadott jelentésűek, de az Ra, R^, Rc és szimbólumoknak megfelelő csoportok egyike A'-B-C- általános képlettel jellemezhető, amely általános képletben B és C jelentése azonos a bevezetőben megadottakkal, és A' jelentése 1-5 szénatomos amino-alkil-csoport, illetve amidino- vagy guanidinocsoport, egy (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R^ egy összesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, illetve aralkoxi-karbonil·-, (aril-oxi)-karbonil-, alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoportot, Zg pedig valamilyen nukleofil kilépő csoportot, így halogénatomot, például klór- vagy brómatomot, illetve aril-oxi-, aril-tio-, alkoxi-karbonil-oxi-, aralkoxi-karbonil-oxi- vagy imidazolilcsoportot jelent — reagáltatunk.
A fenti acilezést célszerűen valamilyen oldószerben, így tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, kloroformban, N,N-dimetil-formamidban vagy vízben, illetve ezen oldószerek különböző elegyeiben, adott esetben valamilyen bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, vagy valamilyen szerves tercier bázis, például trietil-amin, N-etil-diizopropil-amin, N-metil37
-morfolin vagy piridin - amelyek egyúttal oldószerként is szolgálhatnak - jelenlétében, -30 és +100 °C, előnyösen -10 és +80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
f) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében F jelentése egy, az alkoxicsoportot tekintve 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport, ha 1-3 szénatomos, 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy heteroarilcsoporttal, illetve 2- vagy 3-helyzetben 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino- vagy tiomorfolin-l-oxid-4-il-csoporttal helyettesített lehet, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R&, R^, X és Y a bevezetőben megadott jelentésűek, de az R&, R^, Rc és R^ szimbólumok egyike egy F-E-D- általános képletű csoportot jelent, ahol E és D jelentése azonos a bevezetőben felsoroltak valamelyikével, F pedig karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportot jelent, egy (X) általános képletű alkohollal—a képletben R^ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy heteroarilcsoportot, illetve 2- vagy 3-helyzetben 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino- vagy tiomorfolin-l-oxid-4-il-csoportot viselhet helyettesítőként — reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, így metilén-dikloridban, N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, toluolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol és tetrahidrofurán elegyében egy dioxánban, adott esetben valamilyen sav, például sósav, vagy valamilyen vízelvonó szer jelenlétében, vagy például izobutil-(klór-formiát), szulfinil-klorid, klór-trimetil-szilán, sósav, kénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, foszfor-triklorid, foszfor(V)-oxid, N,Ν'-diciklohexil-karbodiimid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid vagy 1-hidroxi-benzo-triazol keveréke jelenlétében, továbbá adott esetben még 4-(dimetil-amino)-piridint, N,N'-karbonil-diimidazolt vagy trifenil-foszfin és szén-tetraklorid elegyét adva a reakcióelegyhez, általában 0 és 150 ’C, előnyösen 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Ha a kiindulási vegyület egy alkoxi-karbonil-származék, és ezt reagáltatjuk egy (X) általános képletű alkohollal, akkor célszerű a megfelelő alkoholt választani oldószerként, adott esetben valamilyen más oldószert, például metilén-dikloridot vagy dietil-étert is adva a reakcióelegyhez. A reagáltatás történhet ezúttal is adott esetben valamilyen sav, például sósav jelenlétében, 0 és 100 ’C, előnyösen 20 és 80 ’C közötti hőmérsékleten.
g) Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben A amidinocsoportot jelent, és B, illetve ha B kémiai kötést szimbolizál, C jelentése 4 vagy 5 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált cikloalkiléncsoport, amely cikloalkiléncsoportban egy CH-elem helyét nitrogénatom foglalja el, illetve 6 vagy 7 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált cikloalkiléncsoport, amely cikloalkiléncsoportban valamely CH-elem, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-elem helyén nitrogénatom áll, és ahol a B, illetve ha B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, a C szimbólum- nak megfelelő csoport nitrogénatomjával kapcsolódik az A-val jelölt csoporthoz, úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra, R^, X és Y a bevezetőben megadott jelentésnek, de az Ra, R^, Rc és R^ szimbólumok egyike egy H-B'-C- vagy Η-C általános képlettel leírható csoportot — a képletben C jelentése a bevezetőben közölt meghatározások valamelyikével azonos, B' vagy C' jelentése pedig 4 vagy 5 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált cikloalkiléncsoport, amely cikloalkiléncsoportban egy CH-elem helyét nitrogénatom foglalja el, illetve 6 vagy 7 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy arilcsoporttal szubsztituált cikloalkiléncsoport, amely cikloalkiléncsoportban valamely CH-elem, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-elem helyén nitrogénatom áll, és ezen csoportokban a nitrogénatomhoz hidrogénatom kapcsolódik — jelent, egy (XII) általános képletű vegyülettel — a képletben Z3 egy nukleofil kilépő csoportot, így alkoxi- vagy alkil-tio-csoportot, például metil- vagy etil-tio-csoportot szimbolizál — reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, például N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, toluolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol és tetrahidrofurán elegyében vagy dioxánban, előnyösen valamilyen savmegkötő szer, rendszerint fém-alkoholátok, például kálium-(terc-butilát), alkálifém-hidroxidok, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, illetve alkálifém40
-hidridek, például nátrium-hidrid jelenlétében, célszerűen 50 és 150 ’C, de inkább 75 és 125 °C közötti hőmérsékleten végezzük .
h) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése H2N-CH2-V- általános képletű csoport, és ahol V kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rfl, R^, X és Y a bevezetőben meghatározott jelentésnek, de az R , R·^, Rc és R^ szimbólumok közül az egyik egy NC-V-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol B és C a bevezetőben megadottakat jelenthetik,
V jelentése pedig vegyértékvonal vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, redukálunk. A redukálást végezhetjük katalitikusán aktivált hidrogéngázzal, például Raney-nikkel, platina vagy csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, célszerűen valamilyen alkalmas oldószerben, például metanolban, metanol és víz, valamint metanol, víz és ammónlum-hidroxid elegyében, etanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy N,N-dimetil-formamidban, adott esetben valamilyen savat, például sósavat adva az oldathoz, illetve valamilyen komplex fém-hidriddel, így nátrium-[tetrahidro-borát]-tál, lítium-[tetrahidro-borát]-tál vagy lítium- [ tetrahidro-aluminát]-tál, 0 és 100 ’C, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten.
i) Az (I) általános képletű vegyületek köréből azokat, amelyek képletében C jelentése hidroxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R , R^, X és Y a bevezetőben megadott jelentésűek, de az R , R^, Rc és szimbólumok egyike egy A-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol A és B jelentése megfelel a bevezetőben közölt meghatározásnak, viszont C egy olyan alkiléncsoportot jelent, amelynek valamely metiléncsoportja helyén karbonilcsoport áll, redukálunk .
A megfelelő kiindulási vegyületet redukálhatjuk valamilyen alkalmas oldószerben, például metanol, metanol és víz elegye, etanol, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy ecetsav egyaránt megfelelő lehet, katalitikusán aktivált hidrogéngázzal, például platinakatalizátor vagy csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, illetve valamilyen komplex fém-hidriddel, például nátrium-[tetrahidro-borát]-tál vagy lítium-[tetrahidro-borát]-tal, -5 és +20 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen O-1O C-on.
j) Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben A guanidinocsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében Ra, R^, X és Y jelentése azonos a bevezetőben megadottakkal, és az R , R^, RQ vagy R^ szimbólumok egyike egy ^N-B-Cáltalános képletű csoportot jelent, ahol B és C a bevezetőben meghatározott jelentésűek, ciánamiddal, illetve annak valamely savaddiciós sójával, S-alkil-izotiokarbamiddal, O-metil-izokarbamiddal vagy l-amidino-2,3-dimetil-pírazollal reagáltatjuk.
• «
- 42 A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, például dioxánban, dioxán és víz elegyében vagy tetrahidrofuránban, rendszerint 60 és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük.
k) Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (XVI) általános képletű vegyület — a képletben Ra, R^ és X a bevezetőben megadott jelentésűek, az és U2 szimbólumok egyike hidrogénatomot, a másik pedig egy Z4~Y- általános képletű csoportot jelent, ahol Y jelentése 2-4 szénatomos, adott esetben az RQ vagy R^, illetve Rc és R^ szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, egyenes láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport, amely bármely szénatomján alkil-, trifluor-metil-, aralkil-, aril-, heteroaril- vagy alkil-karbonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket egyaránt megengedve; vagy adott esetben az RQ vagy R^, illetve Rc és szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, 4-7 szénatomos 1,2-cikloalkilénvagy 1,2-cikloalkenlléncsoport; vagy adott esetben az Rc vagy R^ szimbólumoknak megfelelő csoportok valamelyikével szubsztituált -CH=N- képletű csoport, amelynek a nitrogénatomja a (XVI) általános képletű vegyület nitrogénatomjához kapcsolódik; vagy adott esetben az Rc vagy Rj szimbólumoknak megfelelő csoportok valamelyikével szubsztituált -CH2~NH- képletű csoport; és Z4 egy nukleofil kilépő csoportot, így halogénatomot, hidroxivagy alkoxicsoportot vagy egy szulfonsavészterből származtatható csoportot, például klór-, bróm- vaegy jódatomot, illetve metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, mezil-oxi- vagy tozil-oxi-cso« · ·
- 43 portot, valamint az Y szimbólumnak megfelelő csoportból elvett, szomszédos metiléncsoporttal együttesen karbonil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, (aril-oxi)-karbonil- vagy dialkoxi-metil-csoportot jelent — ciklizálásával.
A reakció egyik előnyös kiviteli módja szerint valamilyen oldószerben, például etanolban, izopropil-alkoholban, metilén-dikloridban, dioxánban, toluolban, N,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, adott esetben valamilyen bázis, például piridin, vagy sav, például sósav, kénsav vagy trifluor-ecetsav és valamilyen vízelvonó szer, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 20 és 200 ’C közötti hőmérsékleten váltjuk ki a gyűrűzáródást, mindazonáltal oldószer nélkül is végezhetjük.
Ha a Z4 szimbólumnak megfelelő kilépő csoport halogénatom vagy valamilyen szulfonsavészterből származtatható csoport, akkor kiváltképpen előnyös valamilyen bázis, például kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-(terc-butilát) jelenléte, és a 20-tól 60 ’C-ig terjedő hőmérséklet-tartomány, ha viszont Z4 jelentése hidroxi- vagy alkoxicsoport, illetve Z4 egy·/ az Y szimbólumnak megfelelő csoportból elvett, szomszédos metiléncsoporttal együttesen karbonil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, (aril-oxi)-karbonil- vagy dialkoxi-metil-csoportot jelent, akkor célszerű a reagáltatást valamilyen sav, például sósav vagy trifluor-ecetsav — ezek egyúttal reakcióközegként is szolgálhatnak — jelenlétében, 20 és 80 ’C közötti hőmérsékleten, illetve ömledékben, 50 és 250 ’C, előnyösen 100 és 200 ’C közötti hőmérsékleten végezni.
• ·
l) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R_ vagy R_ egy E-F-D- általános képletű csoportot jelent, előállíthatjuk a megfelelő, adott esetben a reakcióelegyben képződő (XVII) általános képletű vegyület — a képletben az Ra, R^, Rc és R^ szimbólumok a bevezetőben meghatározott jelentésnek — ciklizálásával, és adott esetben az így kapott termék hidrogénezésével.
Az eljárás egyik előnyös kiviteli módjának megfelelően a ciklizálást valamilyen oldószerben, például vízben, víz és etanol elegyében, etanolban, benzolban, toluolban vagy dioxánban, célszerűen valamilyen bázis, például piridin jelenlétében, ami egyúttal a reakcióközeg szerepét is betöltheti, magasabb hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezhetjük.
Adott esetben a ciklizálás során kapott termék hidrogénezése történhet valamilyen katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor vagy platinakatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal, rendszeint valamilyen alkalmas oldószerben, így metanolban, etanolban, etíl-acetátban vagy ecetsavban, adott esetben valamilyen sav, például sósav hozzáadásával, 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1-7 bar, előnyösen 3-5 bar nyomás alatt.
m) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése karbonilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy (XIX) általános képletű vegyülettel — a képletekben az Ra, és Y szimbólumok a bevezetőben megadott jelentésnek, Z5 és Ζθ pedig azonos • · 4
vagy különböző kilépő csoportot, például halogénatomot, alkoxi- vagy aril-oxi-csoportot, közelebbről meghatározva többek között klóratomot, illetve metoxi-, etoxi- vagy fenoxicsoportot jelenthet — reagáltatunk.
A reagáltatást célszerű valamilyen alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, toluolban vagy dioxánban, adott esetben valamilyen bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezni.
n) Az (I) általános képletű vegyületek köréből azokat, ahol a képletben az Ra, R^, Rc és Rj szimbólumok jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos, de R és RK legalább egyike hidrogénatomtól különböző jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X és Y a bevezetőben megadott jelentésű, továbbá az R és szimbólumok közül az egyik hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig szintén megfelel a bevezetőben megadottaknak, egy (XXI) általános képletű vegyülettel — a képletben R' jelentése hidrogénatom kivételével azonos a bevezetőben az Ra vagy R^ szimbólumokra megadott meghatározások valamelyikével, és Z? valamilyen nukleofil kilépő csoportot, így halogénatomot vagy valamilyen szulfonsavészterből származtatható csoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot, illetve mezil-oxivagy tozil-oxi-csoportot jelent — , vagy ha az Ra és R^ szimbólumok egyike egy alkil-O-CO-D- általános képletű csoportot jelent, ahol a ciklusos karbamid és az alkoxi-karbonil-csoport között két szénatom található, egy (XXII) általános képletű ·« · ···* ···· ·· « ·· · < · • 4 · · *·* vegyülettel — a képletben D* jelentése azonos a bevezetőben a D szimbólum jelentéseként megadottakkal, feltéve, hogy az alkoxi-karbonil-csoport közvetlen szomszédságában szén-szén kettős vagy hármas kötés található — reagáltatunk.
Az alkilezést célszerű valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, például metilén-dikloridban, N,N-dimetll-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, toluolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol és tetrahidrofurán elegyében vagy dioxánban, előnyösen valamilyen savmegkötő szer, például valamilyen alkálifém-alkoholát, elsősorban kálium-(terc-butilát), alkálifém-hidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxld, alkálifém-karbonát, mindenekelőtt kálium-karbonát, vagy valamilyen alkálifém-amid, például nátrium-amid, illetve alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid, továbbá valamilyen szerves tercier bázis, például N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében, általában O és 150 ’C közötti hőmérsékleten, azonban előnyösen a 0 és 50 ’C közötti hőmérséklet-tartományban kivitelezni.
Ha a (XXI) általános képletben R' jelentése arilcsoport, akkor előnyös, ha az arilezést egy olyan vegyülettel végezzük, ahol a kilépő csoport, azaz a Z? szimbólum jelentése jódatom, továbbá előnyös, ha oldószerként toluolt vagy xilolt alkalmazunk, és a reagáltatást egy vagy több, a reakció sebességét fokozó reagens, például trisz[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-amin, réz (I)-klorid vagy réz (II)-klorid jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, például 100 és 200 ’C között, célszerűen azonban a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Mindazonáltal lehetséges olyan kiviteli módja is az eljárásnak, amikor oldószert egyáltalán nem alkalmazunk.
• »« * ·*Φ· ·· • φ · r t t·· « · · * » * • · ·· *·
- 47 A megfelelő (XXII) általános képletű alkenilvegyület addíciója során ugyancsak célszerű valamilyen oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezni a reagáltatást.
o) Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében F jelentése karboxi-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil- vagy (aril-oxi)-karbonil-csoport, akkor eljárhatunk oly módon, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra, R^, X és Y a bevezetőben megadottakat jelenthetik, de az Ra, Rb, RQ és R^ szimbólumok egyike a CH2=CH-E-Dáltalános képlettel írható le, ahol E és D a bevezetőben meghatározott jelentésűek, oxidáljuk, és a kapott terméket adott esetben észteresítjük.
Az oxidálószer például kálium-permanganát vagy ruténium-tetroxid — ez utóbbit célszerűen a reakcióelegyben állítjuk elő valamilyen ruténiumsóból, például ruténium-trikloridból, alkalmas oxidálószerrel, például nátrium-perjodáttal — lehet, magát az oxidációt célszerű -10 és +50 °C, előnyösen 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban, acetonitrilben, acetonitril és víz, illetve acetonitril, metilén-diklorid és víz vagy szén-tetraklorid, acetonitril és víz elegyében kivitelezni.
Adott esetben az oxidációt követő észteresítést szintén valamilyen oldószerben, például a megfelelő alkoholban, piridinben, toluolban, metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, valamilyen a savat aktiváló reagens és/vagy vizel9 · • · · · ***
Λ · · ^ · · * ···· «·· ·» ·· **
- 48 vonó szer, például hidrogén-klorid, tömény kénsav, szulfinil-klorid, etil-(klór-formiát), karbonil-diimidazol vagy N,N'-diciklohexil-karbodiimid, illetve ezek izokarbamid-észterei, továbbá adott esetben a reakciósebességet fokozó reagens, például réz-klorid jelenlétében, illetve átészterezés esetén a megfelelő szénsavdiészter jelenlétében, 0 és 100 ’C, előnyösen 20 ° és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük.
p) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az F szimbólum O-alkil-foszfonil-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Ra, R^, X és Y a bevezetőben megadottakat jelentik, de F jelentése dialkoxi-foszforil-csoport, valamilyen alkálifém-jodiddal reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen alkalmas oldószerben, például etil-metil-ketonban, alkálifém-jodidként például nátrium-jodidot alkalmazva, 25 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük.
q) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében F foszfonilcsoportot jelent, előállíthatjuk oly módon, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az Ra, R^, X és Y szimbólumok a bevezetőben megadott jelentésűek, de F jelentése O-alkil-foszfonilvagy dialkoxi-foszforil-csoport, valamilyen trialkil-halogén-szilán jelenlétében valamilyen alkálifém-jodiddal reagáltatjuk.
A reagáltatás során oldószerként célszerű acetonitrilt alkalmazni, az alkálifém-jodid például nátrium-jodid, a trialkil-halogén-szilán pedig többek között klór-trimetil-szilán lehet, a hőmérséklet általában a 25 és 80 ’C közötti tartományba esik, előnyösen 30-50 ’C.
r) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében W jelentése egy helyettesítőt viselő iminocsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő egy (XXVII) általános képletű vegyülettel — a képletben F és R^ jelentése megfelel a bevezetőben közölt meghatározásnak, E' pedig 1-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent — reagáltatva azt, amelynek képletében Ra, R^, X és Y a bevezetőben megadott jelentésűek, de az Ra, R^, Rc és Rj szimbólumok közül az egyik jelentése egy Ζθ-D- általános képletű csoport, ahol D 1-3 szénatomos alkiléncsoportot, Ζθ pedig valamilyen nukleofil kilépő csoportot, rendszerint halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot, illetve egy szulfonsavészterből származtatható csoportot, így mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoportot jelent.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, például metilén-dikloridban, N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, toluolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol és tetrahidrofurán elegyében vagy dioxánban, előnyösen valamilyen savmegkötő szer, például valamilyen alkálifém-alkoholát, elsősorban kálium-(terc-butílát), alkálifém-hidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonát, mindenekelőtt kálium-karbonát, illetve valamilyen alkálifém-amid vagy alkálifém-hidrid, például nátrium-amid vagy nátrium-hidrid, továbbá valamilyen szerves tercier bázis, például N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében, 0 és 150 ’C, előnyösen 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
s) Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A jelentése amino- vagy amino-alkil-csoport, akkor követhetjük azt az eljárást, miszerint egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra, R^, Rc és R^ szimbólumok egyike a H2N-CO-T-B-C- általános képlettel — a képletben B és C jelentése megfelel a bevezetőben adott meghatározásnak, T jelentése pedig kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport — írható le, egy (XXIX) általános képletű fenil-jód(III)-vegyülettel — a képletben R7 valamilyen szerves karbonsavból származtatható acil-oxi-csoportot, például acetoxi- vagy trifluor-acetoxi-csoportot jelent — reagáltatunk.
Az eljárás egyik előnyös kiviteli módja értelmében a reagáltatást vizes közegben, így vízben vagy víz és acetonitril elegyében, 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
t) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben A jelentése egy vagy két alkilcsoporttal N-helyettesített amino- vagy amino-alkil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra, R^, X és Y a bevezetőben megadott jelentésűek, de az Ra, R^, R^ és R^ szimbólumok egyike egy A-B-C- általános képletű csoportot jelent, amely általános képletben B és C jelen51 tése azonos a bevezetőben megadottakkal, és A jelentése amino-, alkil-amino-, amino-alkil- vagy (alkil-amino)-alkil-csoport, egy (XXXI) általános képletű vegyülettel — a képletben Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül jelenthetnek hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, a Zg és Z1Q szimbólumok közül pedig az egyik egy nukleofil kilépőcsoportot, így halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot, illetve valamilyen szulfonsavészterből származtatható csoportot, például mezil-oxi- vagy tozil-oxí-csoportot jelent, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy Zg és Z1Q együttes jelentése oxigénatom — reagáltatunk.
Ha a (XXXI) általános képletben Zg vagy Ζ^θ egy nukleofil kilépő csoportot jelent, akkor fenti reakció közönséges alkilezésnek tekinthető, amit a szokásos módon eljárva, valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban vagy N,N-dimetll-formamidban, adott esetben valamilyen bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, illetve valamilyen szerves tercier bázis, például N,N-diizopropil-etll-amin vagy N-metil-morfolin — ezek egyúttal oldószerként is szolgálhatnak — jelenlétében, -30 és +100 ’C, előnyösen -10 és +80 ’C közötti hőmérsékleten végezhetünk.
Másképpen kell azonban eljárnunk, ha a (XXXI) általános képletű vegyület egy karbonilvegyület, amellyel az alkilezést előnyösen valamilyen komplex fém-hidrid, például nátrium-[tetrahidro-borát], lítium-[tetrahidro-borát] vagy nátrium-[ciano-trihidro-borát] jelenlétében, célszerűen 6 és 7 közötti pH-értéknél, szobahőmérsékleten, vagy valamilyen hidrogénező katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában végezhetjük.
u) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az A szimbólum cianocsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra, R^, X és Y a bevezetőben meghatározott jelentésűek, de az Ra, R^, Rq és Rj szimbólumok egyike egy A'-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol B és C a bevezetőben megadottakat jelenthetik, A' jelentése pedig halogénatom, például bróm- vagy jódatom, réz(I)-cianiddal reagálhatjuk .
Az eljárás egyik előnyös kiviteli módjának megfelelően járunk el, ha a reagáltatást valamilyen oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban vagy N-metil-pirrolidonban, 100 és 250 ’C közötti, célszerűen azonban 150 °C és a reakciőelegy forráspontja közé eső hőmérsékleten végezzük.
v) Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben az A szimbólum amíno-alkil- vagy aminocsoportot jelent, mindkét esetben azzal a megkötéssel, hogy az aminocsoport első- vagy másodrendű szénatomhoz kapcsolódik, a megfelelő (I) általános képletű vegyület — a képletben Ra, R^, X és Y a bevezetőben megadott jelentésűek, de az Ra, R^, RQ és R^ szimbólumok egyike egy A-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol B és
C jelentése a bevezetőben megadottak valamelyikével azonos, A jelentése pedig N-hídroxi-imino-csoportot magában foglaló csoport — redukciójával is előállíthatjuk.
A redukció történhet valamilyen alkalmas oldószerben, ilyenek például a metanol, metanol és víz elegye, metanol, víz és ammónium-hidroxid elegye, továbbá az etanol, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy Ν,Ν-dimetil-formamid, adott esetben valamilyen sav, például sósav hozzáadásával, 0 és 100 ’C, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel, platina vagy csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, katalitikusán aktivált hidrogéngázzal.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket további kémiai átalakításnak vethetjük alá. így például, ha egy (I) általános képletű vegyületet brómozunk, akkor a megfelelő (I) általános képletű brómszármazékot kapjuk; egy (I) általános képletű vegyületet nitrálással a megfelelő (I) általános képletű nitrovegyületté alakíthatunk át; azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében nítrocsoport található, aminokká redukálhatjuk; ha valamely (I) általános képletű vegyület képletében R^-NH- általános képletű csoport fordul elő, vagy W iminocsoportot jelent, akkor ezt a vegyületet acilezve vagy szulfonilezve a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek képletében az adott helyen alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkíl-szulfonil-, aralkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált R^-NH- általános képletű csoport, illetve iminocsoport áll; továbbá, ha valamely (I) általános képletű vegyület képletében X karbonilcsoportot jelent, akkor a kénatom bevitelére alkalmas, úgynevezett tionálószerekkel ebből a vegyületből előállíthatjuk a megfelelő tiokarbonilszármazékot.
Az utólagos brómozást rendszerint valamilyen oldószerben, például ecetsavban, alkalmas brómozószerrel, előnyösen elemi brómmal, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
Az utólagos nitrálást végezhetjük különböző nitrálószerekkel, például tömény kénsav és salétromsav elegyével vagy füstölgő salétromsavval, amelyek célszerűen reakcióközegként is szolgálnak, de adott esetben valamilyen oldószer, például nitro-benzol jelenlétében, 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
A nitrocsoport utólagos redukciója történhet mindenekelőtt hidrogéngázzal, alkalmas oldószerben, például vízben, víz és etanol elegyében, metanolban, ecetsavban, etil-acetátban vagy N,N-dimetil-formamidban, valamilyen hidrogénező katalizátor, így Raney-nikkel, platina vagy csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében; fémekkel, ilyen célra alkalmas a vas, az ón vagy a cink, valamilyen sav jelenlétében, így például a redukáláshoz használt rendszer lehet cink és ecetsav vagy cink és kalcium-klorid; sókkal, például vas (II)-szulfáttal, ón(II)-kloriddal, nátrium-szulfiddal, nátrium-hidrogén-szulfittál vagy nátrium-ditionittal; vagy hldrazinnal Raney-nikkel jelenlétében; 0 és 100 ’C, előnyösen 20 és 80 ’C közötti hőmérsékleten.
Egy R^-NH- általános képletű csoport utólagos acilezését vagy szulfonilezését célszerűen valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluol55 bán, acetonitrilben vagy N,N-dimetil-formamidban, adott esetben valamilyen, a savat aktiváló reagens vagy vízelvonó szer, például etil-(klór-formiát), szulfonil-klorid, foszfor-tríklorid, foszfor(V)-oxid, N,Ν'-diciklohexil-karbodiimid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid keveréke, N,Ν'-karbonil-diimidazol, N,N'-szulfonil-diimidazol vagy trifenil-foszfin és szén-tetraklorid elegye, továbbá adott esetben valamilyen szervetlen bázis, például nátrium-karbonát, vagy valamilyen szerves tercier bázis, így trietil-amin, piridin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin — ezek egyúttal oldószerként is szolgálhatnak — jelenlétében, -25 és +150 ’C, előnyösen -10 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az acilezőszer előnyösen a megfelelő savhalogenid vagy savanhidrid, amellyel rendszerint az itt leírt reakciókörülményeknek megfelelően hajtjuk végre az acílezést vagy szulfonilezést, mindazonáltal érdemes megemlíteni, hogy a reakció kivitelezése oldószer nélkül is lehetséges .
A tionálószerekkel, például foszfor(V)-szulfiddal vagy
2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal való reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, így piridinben, toluolban vagy xilolban, 50 és 150 ’C közötti hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük.
A fentiekben pontokba szedve ismertetett kémiai reakciók kivitelezése, továbbá a keletkezett vegyületek utólagos kémiai átalakítása során előfordulhat, hogy adott esetben valamilyen funkciós csoportot, például a molekulában található hidroxi-, karboxi-, amino-, alkil-amino- vagy iminocsoportot a reagáltatás idejére meg kell védenünk. E célra általában a szokásos védöcsoportokat alkalmazzuk, amelyeket azután a reagáltatást követően ismét el kell távolítanunk a molekulából.
A védőcsoportokról szólva elmondhatjuk, hogy például a hidroxicsoport átmeneti megvédésére a trimetil-szilil-, acetil-, benzoil-, terc-butil-, tritil-, benzil- vagy tetrahidropiranil-csoport lehet alkalmas, trimetil-szilil-, metil-, etil-, terc-butil-, benzil- vagy tetrahidropiranil-csoporttal a karboxicsoport, acetil-, benzoil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, benzil-, metoxi-benzil- vagy 2,4-dimetoxi-benzil-csoporttal az amino-, alkil-amino- vagy iminocsoport átmeneti védelmét biztosíthatjuk, míg a ftaloilcsoport az aminocsoport speciális védőcsoportja.
A reagáltatást követően, adott esetben a védőcsoport lehasítását végezhetjük hidrolítikus úton, valamilyen vizes oldószerben, például vízben, víz és izopropil-alkohol, víz és tetrahidrofurán vagy víz és dioxán elegyében, valamilyen sav, például trifluor-ecetsav, sósav vagy kénsav, vagy valamilyen alkálivegyület, például nátrium-hidroxid vagy kálíum-hidroxid, illetve éterkötés esetében jód-trimetil-szilán jelenlétében, 0 és 100 ’C, előnyösen 10 és 50 ’C közötti hőmérsékleten.
A benzil-, metoxi-benzil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport lehasítására alkalmas eljárás például a hidrogenolízis, amelynek kivitelezése hidrogéngázzal, valamilyen alkalmas katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy ecetsavban, adott esetben valamilyen sav, például sósav hozzáadásával, 0 és 50 C közötti, de előnyösen szobahőmérsékleten, 1-7 bar, előnyösen 3-5 bar nyomású hidrogénatmoszférában történhet.
A metoxi-benzil-csoportot lehasithatjuk oxidálószerekkel is, például cérium(IV)-szulfáttal, valamilyen oldószerben, így metilén-dikloridban, acetonitrilben vagy acetonitril és víz elegyében, 0-50 ’C-on, előnyösen szobahőmérsékleten kivitelezve a reakciót.
A 2,4-dimetoxi-benzil-csoport eltávolítását a molekulából előnyösen anizol jelenlétében, trifluor-ecetsavval végezzük .
A terc-butil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport lehasítására a savas kezelés — ezt végezhetjük trifluor-ecetsavval vagy sósavval, adott esetben valamilyen oldószert is, például metilén-dikloridot, dioxánt vagy dietil-étert alkalmazva — a megfelelő eljárás.
A ftaloilcsoport lehasítása legelőnyösebben hidrazinnal vagy primer aminokkal, például metil-aminnal, etil-aminnal vagy butil-aminnal, alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, toluol és víz elegyében vagy dioxánban, 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten történhet.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket továbbá, amint azt a bevezetőben már említettük, adott esetben enantiomerekre és/vagy diasztereomerekre választhatjuk szét. Valamely cisz-transz elegyből pél58 dául megkaphatjuk mind a tiszta cisz-, mind a tiszta transz-izomert, valamint azok a vegyületek, amelyek képletében legalább egy optikailag aktív szénatom található, optikai antipódokra választhatók szét, és így tiszta enantiomerek formájában is előállíthatok.
A cisz-transz izomerelegyből például kromatográfiás módszerekkel különíthetjük el a tiszta cisz- és tiszta transz-izomereket. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek racemát formában keletkeznek, önmagában ismert módon [lásd Allinger N. L. und Eliel E. L.: in Topics ín Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Intersclence, 1971] optikai antipódokra, míg azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében legalább két aszimmetriás szénatom található, fizikai-kémiai tulajdonságaik különbözősége alapján, önmagában ismert módon, például kromatográfiás eljárásokkal és/vagy frakcionált kristályosítással, diasztereomerekre választhatók szét, és ha racém formában kapjuk ezeket, akkor a fentebb már említett módon ugyancsak enantiomerekre bonthatók.
Az enantiomerek elválasztását előnyösen oszlopkromatográfiás eljárással királis tölteten, vagy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással végezhetjük, de eljárhatunk úgy is, hogy a racém vegyület sóját vagy valamilyen származékát, például észterét vagy amidját, optikailag aktív vegyületekkel, elsősorban savakkal, illetve ezek aktivált származékaival, valamint alkoholokkal képezzük meg, és az így kapott diasztereomer sópárokat vagy egyéb származékokat például eltérő oldhatósági tulajdonságaik alapján különválasztjuk, majd az elkülönített tiszta diasztereomerekből alkalmas reagensekkel a vegyület egységes optikai antipódjait visszanyerjük. Különösen kiterjedten alkalmazzák ilyen célra az optikailag aktív savak közül például a borkősav, a dibenzoil-borkősav, a di(o-tolil)-borkősav, az almasav, a mandulasav, a kámforsav, a glutaminsav, az aszparaginsav és a kínasav D- vagy L-formáit. Az optikailag aktív alkoholok közül a (+)- vagy (-)-mentol, míg amidok optikailag aktív acilcsoportjaként a (+)vagy (-)-mentil-oxi-karbonil-csoport a leginkább ismert.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket azonfelül sókká, elsősorban a gyógyszerészeiben felhasználható, fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakkal képzett sókká is alakíthatjuk. E célra mindenekelőtt például az alábbi savak használatosak: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, borkősav vagy maleinsav.
Azokból a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében karboxicsoport található, kívánt esetben szerves vagy szervetlen bázisokkal, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, fiziológiásán elviselhető bázisokkal — ilyenek például a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a ciklohexil-amin, a (2-hidroxi-etil)-amin, a bisz(2-hidroxí-etil)-amin és a trisz(2-hidroxi-etil)-amin — addíciós sókat képezhetünk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként használható vegyületek részben ismertek, a szakirodalomban leírták azokat, részben pedig az irodalomból jól ismert eljárásokkal — ilyen eljárásokat hivatkozási példaként is ismertetünk, de leírásuk bárki számára hozzáférhető például a DE-A-4.035.961 és DE-A-4.102.024 számú, nyilvánosságra hozott, német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentések révén — előálllíthatók.
Például a ciklusos karbamidszármazékokat előállíthatjuk a megfelelően szubsztituált karbamldszármazékok ciklizálásával, amelyek viszont ismert eljárásokkal könnyen megkaphatok, de eljárhatunk oly módon is, hogy a kívánt szubsztituenseket viselő dlaminokat foszgénnel reagáltatjuk, majd a kapott termékkel végezzük el a további átalakításokat, például adott esetben kénatomot építünk be a molekulába, és a keletkezett tiovegyületet oxidáljuk.
/kmint azt már a bevezetőben is megemlítettük, az (I) általános képletű, új ciklusos karbamldszármazékok és addíciós sóik — elsősorban a fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett sókat értve alatta — értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Azt találtuk például, hogy az (I) általános képletű, új vegyületek, amelyek képletében az A jelentésének megfelelő szubsztituens — adott esetben helyettesített — amino-, amidino- vagy guanidinocsoport, illetve in vivő körülmények között, azaz az élő szervezetben — adott esetben helyettesített — amino-, amidino- vagy guanidinocsoporttá átalakulni képes csoportot, például alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített amino-, amidino- vagy guanidinocsoportot foglal magában, továbbá az F-E-D- szimbólumokkal leírt csoportban karb61 oxi-, szulfo-, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy 5-tetrazolil-csoport, illetve in vivő körülmények között karboxi-, szulfo-, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy tetrazolilcsoporttá átalakulni képes csoport, például alkoxi-karbonil-csoport található, farmakológiai tulajdonságaikat tekintve kiemelkedően értékesek, mivel amellett, hogy gyulladásgátló és a csontritkulást gátló hatással bírnak, különösen hatékony antitrombotikus és daganatellenes szereknek bizonyultak, gátolják a vérlemezkék aggregációját, valamint a daganatok és áttétek létrejöttét.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A cianocsoportot vagy ciano-alkil-csoportot jelent, a megfelelő (I) általános képletű amino-metil- és amidinoszármazékok előállításához felhasználható, értékes köztitermékek .
Az alábbiakban beszámolunk az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatásainak vizsgálatáról.
Fibrinooén-kötődés emberi vérlemezkéken
A könyökhajlati vénából vett vért az alvadás megakadályozása végett trinátrium-citráttal (végkoncentráció: 13 mM) kezeljük, majd 10 percig 170 g-vel centrifugáljuk. A felülúszőként kapott vérlemezkékben dús plazmát felvisszük egy Sepharose 2B oszlopra (Pharmacia), és az oszlopot eluáljuk az alábbi összetételű, 7,4-es pH-értékre beállított oldattal: 90 mM nátrium-klorid, 14 mM trinátrium-citrát, 5 mM glükóz és
mM 2-amino-2-(hidroxi-metil)-1, 3-propándiol (TRIS). Az oszlopról a plazmafehérjék előtt megjelenő, gélszűréssel tisztított vérlemezkéket használjuk a kötődési vizsgálatokhoz.
μΐ 60 mM kalcium-klorld-oldat, 50 μΐ 0,6 mM adenozin-difoszfát-oldat, 100 μΐ, a vizsgálandó anyagot tartalmazó ol1 2 R dat, illetve tiszta oldószer és 50 μΐ, 3 μς I-fibrinogént tartalmazó fibrinogénoldat elegyéhez 750 μΐ fenti, vérlemezkéket tartalmazó eluátumot adunk, majd a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk. A nem specifikus kötődést 3 mg/ml, sugárzó izotópot nem tartalmazó, úgynevezett hideg fibrinogén jelenlétében határozzuk meg.
Az inkubálást követően 900 μΐ reakcióelegyet óvatosan rápipettázunk 250 μΐ szilikonolajra (1:2 térfogatarányú AP 38: AR 20; Wacker Chemie) egy Eppendorf-edényben, és 2 percig 10 000 g-vel centrifugáljuk. A vizes felülúszót, valamint az olaj egy részét leszívjuk, és az Eppendorf-edény kónuszos végét a vérlemezke-üledékkel együtt levágjuk, majd gamma-számlálóban meghatározzuk a kötött fibrinogén mennyiségét. Különböző mennyiségű hatóanyag jelenlétében végzett sorozatmérésekkel megkapjuk ezt a hatóanyag-koncentrációt, amely a fibrinogén kötődését 50 %-ban gátolja, ez a szám az IC5Q-érték.
Antitrombikus hatás
Módszer: A vérlemezke-aggregációt Born és Cross [J. Physiol. 17, 397 (1964)] szerint, egészséges kísérleti személyektől nyert, vérlemezkékben dús plazmában mérjük. A véralvadás megakadályozá-
sa végett a vérhez 1:10 térfogatarányban 3,14 %-os nátrium-citrát-oldatot adunk.
Kollagénnel kiváltott aggregáció: A vérlemezke-szuszpenzió optikai sűrűsége az aggregáciőt kiváltó reagens hatására csökken, ennek a csökkenésnek az időbeli lefutását mérjük, illetve regisztráljuk fotometriás módszerrel. A görbe hajlásszögéből az aggregáció sebességére lehet következtetni. A görbének a legnagyobb fényáteresztő képességéhez tartozó pontja szolgál az optikai sűrűség számításának alapjául.
A kollagén mennyiségét a lehető legkisebbre választjuk, azonban ezt csak úgy tehetjük, hogy irreverzibilis lefutású reakciógörbét kapjunk. Célszerű a Firma Hormonchemie (München) kollagénkészítményét használni a kísérletekhez.
A kollagén hozzáadása a plazmához minden esetben a hatóanyaggal 37 ’C-on végzett 10 perces inkubálás után történik.
A kapott mérési adatokból grafikusan határozzuk meg az ECsQ-értékeket, amelyek az optikai sűrűség 50 %-os megváltozását kiváltó hatóanyag-koncentrációnak felelnek meg, és elvben az aggregáció gátlását mutatják.
Az 1. táblázatban megadjuk a kapott eredményeket.
- 64 1. táblázat
Példa száma
Fibrinogén-kötődési (vegyület száma) teszt
Vérlemezke-aggregáció gátlása
IC5Q / nM_/
EC5o / „M z
1 1 800 9 900
1(1) 45 1 500
1(2) 96 320
1(3) 190 1 700
1(4) 3 900 >100 000
1(5) 6 100 32 000
1(6) 17 70
1(7) 2 400 10 000
1(21) 31 620
1(24) 470 1 100
1(28) 52 390
1(36) 37 100
1(46) 11 40
1(48) 210 1 100
1(49) 26 140
1(50) 45 290
1(51) 3 600 13 000
1(55) 860 60 000
1(59) 150 350
1(62) 13 40
1(66) 9,1 50
1(67) 30 60
1(77) 4 900 8 000
1(82) 17 000 29 000
1(94) 310 400
1(117) 230 5 400
1(118) 170 460
1(119) 210 730
1(137) 280
- 65 1. táblázat (folytatás)
Példa száma Fibrinogén-kötődési Vérlemezke-aggregáció
(vegyület száma) teszt IC50 ΛηΜ 7 gátlása ECso /bm 7
1(138) 21 40
1(139) 6,8 30
1(140) 21 30
1(141) 310 630
1(143) >10 000 22 000
1(144) 600
1(145) 7,7 50
1(146) 6,5 50
1(147) 27 160
1(148) 25 110
1(149) 470 1 300
1(150) 370 9 900
1(153) 150 3 80
1(154) 28 310
1(156) 3 600 4 100
2 6 000 12 000
2(2) 25 000 630
2(3) 18 000 3 100
2(4) 15 000 42 000
2(5) 5 600 25 000
2(6) 240 160
2(20) 5 700 690
2(27) 2 500 490
2(34) 7. 4 00 350
2(43) 420 100
2(45) 370 280
2(47) 32 000 >100 000
2(48) 22 000 >100 000
··
Λ · • 4· · ·· « ··· ···· *··χ • · *··* ·♦ ·· *» ·««
Λ
- 66 1. táblázat (folytatás)
Példa száma Fibrinogén-kötődési Vérlemezke-aggregáció
(vegyület száma) teszt gátlása
IC50 /“nM 7 EC5O /~nM 7
2(53) 4 500 200
2(57) 640 320
2(58) 4 700 140
2(71) 13 000 14 000
2(75) 8 000 27 000
2(81) 19 000 1 500
2(104) 7 100 2 100
2(105) 28 000 1 100
2(106) 2 700 6 600
2(115) 530 80
2(116) 59 000 49 000
2(117) 630
2(118) 2 000 70
2(119) 280 40
2(122) 1 200
2(123) 3 100 70
2(124) 1 200 130
2(127) 5 600 18 000
4(9) 2 600 9 500
4(11) 45 000 2 300
4(13) 32 310
4(14) 41 200
4(15) 42 300
4(16) 1 500 1 900
4(18) 48 210
5 9 300 32 000
5(1) >100 000 20 000
5(8) 8 000 31 000
- 67 1. táblázat (folytatás)
Példa száma Fibrinogén-kötődési Vérlemezke-aggregáció
(vegyület száma) teszt gátlása
IC5O - EC50 Z nM/
5(11) 5 700
5(12) 3 700
5(13) >10 000 24 000
5(18) >10 000 8 060
8 750 600
8(1) 68 000 21 000
8(2) 450 370
8(3) 29 000 6 200
8(5) 3 000 5 900
11(11) 210
11(12) 43 30
18 1 900 240
18(5) 420 120
30 4 400 8 300
31 250 500
31(1) 170 370
A fentieken kívül Rhesus-majmon ex vivő körülmények között vizsgáltuk a vérlemezkék kollagénnel kiváltott aggregációját, és megállapítottuk, hogy például az 5(18) jelű vegyület 1 mg/kg orális dózisa 8 óra időtartamú gátlást okoz.
Az új vegyületek a szervezet számára jól elviselhetők, például az 1(138) jelű vegyület intravénásán adott 30 mg/kg dózisaitól a kezelt három egér közül egy sem pusztult el. Hasonló eredményeket kaptunk az 1(66) és 1(139) jelű vegyületek 30 mg/kg-os dózisaival, jóllehet mindkét esetben egy állat szedált volt.
A sejt-sejt, illetve sejt-sejtközi állomány kölcsönhatásra gyakorolt gátló tulajdonságaik alapján az (I) általános képletű, új ciklusos karbamidszármazékok és fiziológiásán elviselhető addíciós sóik alkalmasak mindazon betegségek kezelésére, amelyeknél kisebb vagy nagyobb sejtaggregátumok jönnek létre, vagy a sejt-sejtközi állomány kölcsönhatásnak bármiféle szerepe van. így például ezekkel a hatóanyagokkal kezelhetjük vagy megelőzhetjük az artériás vagy vénás trombózist, az agyérrendszeri betegségeket, a tüdőembóliát, a szívinfarktust, az érelmeszesedést, a csontritkulást és a daganatos áttétek képződését. Ugyancsak alkalmazhatjuk ezeket a hatóanyagokat trombolítikus vagy fibrinolítikus szerek kiegészítő terápiájaként, továbbá érsebészeti beavatkozásoknál, például érplasztikai műtéteknél, valamint sokkos állapotok, cukorbetegség vagy gyulladásos folyamatok gyógyszeres kezelésére.
A felsorolt betegségek kezelésére vagy megelőzésére a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat naponta legfeljebb négyszer, a testtömeg kilogrammjára számítva 0,1 gg és 20 mg, előnyösen 1 μς és 10 mg közötti dózisban adhatjuk a páciensnek. E célból a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket — adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva — egy vagy több közömbös gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, szacharózzal, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz és etanol, víz és glicerin, víz és szorbit vagy víz és polietilénglikol elegyével, propilénglikollal, sztearil-alkohollal, (karboxi-metil)-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményzsírral, illetve ezek megfelelő keverékeivel összedolgozzuk, és a szokásos galenikus készítmények — ilyenek például a tabletta, a drazsé, a kapszula, a porok, szuszpenziók és oldatok, valamint a permet és a kúp — valamelyikévé alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást a jobb megértés végett az alábbiakban példákon mutatjuk be, előtte azonban hivatkozási példákban közöljük az eljárás kiindulási anyagaiként szolgáló vegyületek némelyikének előállítását.
1. hivatkozási példa
1-(3-Butenil)-3-(4'-ciano-bifenil-4-il)-2-imidazolidinon g 1-(4'-ciano-bifenil-4-il)-2-imidazolidinont 50 ’C-on feloldunk 300 ml N,N-dimetil-formamidban, majd kis részletekben beadagolunk 1,6 g 55 %-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziőt. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd mintegy 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 4,16 ml l-bróm-3-butén 15 ml N,n-dimetil-formamiddal készült oldatát, azután szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 3 napon át. A reakcióidő leteltével az elegyet 400 ml vízre öntjük, a kivált csapadékot vízzel mossuk, majd kromatográfiás eljárással szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 171-175 ’C-on olvadó termék tömege 3,6 g, vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,54 (szilikagél; ciklohexán; etilacetát = 1:1 ). A kitermelés 33 %-as az elméletileg számítottnak.
Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) N-{4-[2-(Metoxi-karbonil)-etil]-fenil}—N—[2-(2tetrahidropiranil-oxi)-etil]-trifluor-acetamid
A reakcióelegyet 20 órán át 70-80 ’C-on keverjük. A kapott termék vékonyréteg-kromatográdiás R^-értéke: 0,47 (szilikagél; diizopropil-éter).
(2) N-{4-[2-(Metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-N-[3-(2tetrahidropiranil-oxi)-propil]-trifluor-acetamid
A reakcióelegyet 40 óra hosszáig 60 ’C-on keverjük. A kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás F^-értéke: 0,49 (szilikagél;
diizopropil-éter].
(3) 1—[(Metoxi-karbonil)-metil]-2(3H)-benzimidazolon
A reagáltatás során báziskéánt kálium-(terc-butilát)-ot használunk, az oldószer metanol. A kapott termék vékonyrétegkromatográdiás R^-értéke: 0,89 (szilikagél; metiléndiklorid:metanol = 85:15).
(4 1-(3-Butenil)-3- (4'-ciano-3'-fluor-bifenil-4-il)-2-imidazolidinon (5) 1-(3-Butenil)-3-(4'-ciano-3Ó-klór-bifenil-4-il)-2-imidazolidinon (6) 1-(3-Butenil)-3- (4'-ciano-3-metoxi-bifenil-4-il)-2-
-imidazolidinon (7) 1-(3-Butenil)-3-[4'-ciano-3-(metil-tio)-bifenil-4-il]-2-imidazolidinon (8) 1-(3-Butenil)-3- (4'-ciano-2,3-dimetil-bifenil-4-il) -2-imidazolidinon (9) 1-(3-Butenil)-3-[4- (5-ciano-piridin-2-il)-fenil]-2-imidazolidinon (10) 1-(3-Butenil)-3-[4- (5-ciano-pirazin-2-il)-fenil]-2-imidazolidinon (11) 1-(3-Butenil)—3—[4— (5-ciano-pirimidin-2-il) -fenil]-2-imidazolidinon (12) 1-(3-Butenil)—3—[6—(4-ciano-fenil)-piridazin-3-il]-2-imidazolidinon (13) 1-(3-Butenil)-3-[2 - (4-ciano-fenil)-pirimidin-5-il]-2-imidazolidinon (14) N-{2-Fluor-4-[2- (metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-N-[2-(2-
-tetrahidropiranil-oxi)-etil]-trifluor-acetamid (15) N-{2-Klór-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-N-[2-
-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil]-trifluor-acetamid (16) N-[2-Metoxi-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil)-N-
-[2-(2-tetrahidro-piranil-oxi)-etil]-trifluor-acetamid
A trifluor-acetil-csoportot trifluor-ecetsavanhidriddel visszük be a molekulába, amihez az acilezendő
3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-propionsav-metil-észtert úgy állítjuk elő, hogy 3-(3-metoxi-fenil)-propionsavat nitrálunk, a terméket észteresítjük, majd metanolban, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében redukáljuk.
(17) N-{2-Metil-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-N-[2 - (2-tetrahidropiranil-oxi)-etil]-trifluor-acetamid
A 3-(4-amino-3-metil-fenil)-propionsavat a (16) jelű vegyületnél megadottak szerint 3-(3-metil-fenil)-propionsavből állítjuk elő.
(18) N-{2-(Metil-tio)—4—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-N-
-[2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil]-trifluor-acetamid
A 3-[4-amino-3- (metil-tio)-fenil]-propionsavat
3-(4-amino-fenil)-propionsavből állítjuk elő, a későbbiekben, a
3. hivatkozási példában a (10) jelű vegyület előállításával kapcsolatban ismertetendő módon.
(19) 1— [ 6—(4-Ciano-fenil)-piridazin-3-il]-2-imidazolidinon
A vegyületet 2-imidazolidinonból és 6-(4-ciano-fenil)-3-klór-piridazinból dimetil-szulfoxidban állítjuk elő. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,30 (szilikagél; metilén-diklorid: metanol = 19:1).
(20) 1—(4—Ciano—fenil)—3—[ (etoxi-karbonil)-metil]-2-imidazoli- dinon
A vegyület olvadáspontja: 112-115 ’C.
2, hivatkozási példa
1-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-2-lmidazolidinon
N-(4’-Ciano-bifenil-4-il)-Ν' -(2-klór-etil)-karbamid 100 ml
N,N-dimetil-formamidos oldatához mintegy 10 perc alatt, cseppenként beadagolunk 5,7 g kálium-(terc-butílát)-ot 15 ml
N,N-dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml vízre öntjük, és a kivált csapadékot szűrjük. Ilyen módon 13 g terméket kapunk, amely 200 °C felett olvad, és amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,12 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1). A kitermelés 98 %-a az elméletinek.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H-)-pirimidinon
A vegyület 200 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,44 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1).
(2) 1-(4'-Ciano-3'-fluor-bifenil-4-il)-2-imidazolidinon (3) 1-(4'-Ciano-3'-klór-bifenil-4-il)-2-imidazolidinon (4) 1-(4'-Ciano-3-metoxi-bifenil-4-il)-2-imidazolidinon (5) 1-[4'-Ciano-3-(metil-tio)-bifeni1-4-il]-2-imidazolidinon (6) 1-(4'-Ciano-2,3-dimetil-bifenil-4-il)-2-imidazolidinon (7) 1-[4-(5-Ciano-piridin-2-il)-fenil]-2-imidazolidinon (8) 1-[4-(5-Ciano-pirazin-2-il)-fenil]-2-imidazolidinon (9) 1-[4-(5-Ciano-pirimidin-2-il)-fenil]-2-imidazolidinon (10) 1-[2-(4-Ciano-fenil)-pirimidín-5-il]-2-imidazolidinon (11) 1-[2-(4’-Ciano-bifenil-4-il)-etil]-2-imidazolidinon (12) 1-(l-Benzil-piperidin-4-il)—3—{4—[2—(metoxi-karbonil-etil] -
-fenil}-2-imidazolidinon (13) 1-(4-Ciano-fenil)-2-imidazolidinon
Bázisként kálium-karbonátot alkalmazunk, és a reagáltatást 60 ’C -on végezzük, a reakcióidő 6 óra. A kapott termék olvadáspontja: 172-175 °C, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,23 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:3).
(14) 1-(4-Ciano-fenil)—3—{4—[2—(dimetoxi-foszforil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon
A vegyületet a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő.
(15) 1—{4—[2—(Metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon
A vegyület olvadáspontja: 171-172 ’C.
(16) 2 —{4—[2—(Metoxi-karbonil)-etil]-fenil)-3,4-dihidro-2H,5H-tiadiazol-1,1-dioxíd
A vegyület olvadáspontja: 110-112 ’C.
(17) 1-(4-Bróm-2-metil-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2-imidazolidinon
A vegyületet N-(4-bróm-2-metil-fenil)-Ν'-(2-hidroxi-etil)-Ν'—{4—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamidból, mezil-oxiés jódszármazékon keresztül állítjuk elő, a köztitermékek tisztítása nélkül. A termék olvadáspontja: 164-166 ’C.
3. hivatkozási példa
N- (4 1-Ciano-bifenil-4-il)-Ν’ -(2-klór-etil)-karbamid
4-amino-4'-ciano-bifenil 15 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 1,1 ml (2-klór-etil)-izocianátot adunk, és a reakcióelegyet 3 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 50 ml vízre öntjük, további 3 órán át folytatjuk a keverést, majd a kivált csapadékot szűrjük. Az így kapott termék tömege 1,4 g, vékonyréteg-kromagotráfiás R^-értéke: 0,40 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1). A kitermelés 91 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) N-(4’-Ciano-bifenil-4-il)-N-(2,2-dietoxi-etil)-Ν'-[2- (etoxi- karbonii) -etil]-karbamid
A reagáltatást dioxánban, Ν,Ν-dilzopropil-etil-amin jelenlétében, 50 ’C-on végezzük. A terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kiindulási vegyületként szolgáló etil-(3-izocianáto-propionát)-ot toluolos oldatban β-alanin-etilészter-hidrokloridból és foszgénből állítjuk elő.
A termék olvadáspontja: 85-88 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,28 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1).
(2) N-[(terc-Butoxi-karbonil)-metil]-N-(4'-ciano-bifenil-4-il)-
-N'-[2-(etoxi-karbonii)-etil]-karbamid
A vegyületet az (1) jelű vegyülettel kapcsolatban megadottak szerint állítjuk elő. A termék (terc-butil)-metil-éterből átkristályosítva 118-120 °C-on olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,46 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1).
(3) N-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-Ν'-[2-(etoxi-karbonii) -etil]-
-N-[3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-propil]-karbamid
A vegyületet az (1) pontban megadottak szerint állítjuk elő. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,49 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:3).
« « · · · (4) Ν-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-Ν' -(3-klór-propil)-karbamid
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,39 (szllikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1).
(5) N—(4-Ciano-fenil)-Ν' - (2-hidroxi-etil)—N*-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil)-karbamid
Az oldószer dioxán. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^értéke: 0,32 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 3:7).
(6) N-(4-Ciano-fenil)-Ν'- (3-hidroxi-propil)-N'-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid
Az oldószer dioxán. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,27 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 3:7), olvadáspontja: 86-89 °C.
(7) N-(4 ' -Ciano-3'-fluor-bifenil-4-il) -Ν' -(2-klór-etil)-karbamid
A kiindulási vegyületként használt 4-amino-4'-ciano-3'-fluor-bifenilt úgy állítjuk elő, hogy 4-bróm-2-fluor-benzonitrllt palládium/II/-acetát és trisz(o-tolil)-foszfin jelenlétében fenil-bórsavval reagáltatunk, majd a kapott terméket nitráljuk, és a nitrocsoportot etil-acetátos oldatban, 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében redukáljuk.
(8) N-(4'-Ciano-3'-klór-bifenil-4-il)-Ν' -(2-klór-etil)-karbamid
A kiindulási vegyületként szolgáló 4-amino-4'-ciano-3'-klór-bifenilt a (7) pont alatt megadottak szerint állítjuk elő.
(9) N-(4'-Ciano-3-metoxi-bifenil-4-il)-Ν' -(2-klór-etil)-karba- mid
A kiindulási vegyületként szolgáló 4-amino-4'-ciano-3-metoxi-bifenilt a (7) pont alatt állítjuk elő.
(10) N-[4'-Ciano-3-(metil-tio)-bifenil-4-il]-Ν'-(2-klór-etil)• ·
-karbamid
A kiindulási vegyületként szolgáló 4-amino-4'-ciano-3-(metil)-tio)-bifenilt 4'-amino-4-bifenllkarbonsavból állítjuk elő oly módon, hogy azt először ammónium-tiocianáttal és brómmal reagáltatjuk ecetsavban, majd a keletkezett 2-amino-benztiazol-származékot híg kálium-hidroxiddal elhidrolizáljuk, ezután metilezzük a merkaptocsoportot ftaloilszármazékot képezve védjük, átalakítjuk a karboxicsoportot cianocsoporttá, előbb savkloridot, majd savamidot képezve és végül foszfor-triklorid-oxid és piridin elegyében kihasítva a vizet a molekulából, majd mindezek után vizes metil-amin-oldattal lehasítjuk a ftaloilcsoportot.
(11) N-(4'-Ciano-2,3-dimetil-bifenil-4-il) -N'-(2-klór-etil) -karbamid
A kiindulási vegyületként szolgáló 4-amino-4'-ciano-2,3-dimetil-bifenilt a (7) pont alatt leírtakat követve állítjuk elő.
(12) N- [ 4-(5-Clano-piridin-2-il)-fenil]-Ν' -(2-klór-etil)-karbamid
A kiindulási vegyületként szolgáló
2-(4-amino-fenil)-5-ciano-piridint a (7) pont alatt megadottak szerint állítjuk elő, azonban itt a reagens [4-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszila-ciklopentán-l-il)-fenil]-bórsav, amelyet [4-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszila-ciklopentán-l-il)-fenil]-lítium és trimetoxi-borán reagáltatásával kapunk, és a szililszármazék védőcsoportot hidrolítikus úton távolítjuk el a molekulából.
(13) N-[4-(5-Ciano-pirazin-2-il)-fenil]-N'-(2-klór-etil)-karbamid
A kiindulási vegyületet, vagyis a 2-(4-amino-fenil)-5-ciano-pirazint úgy állítjuk elő, hogy 4-nitro-fenil-glioxiált glicin-
- 78 -amiddal kondenzálunk, a kapott terméket foszfor-tribromid-oxiddal reagáltatjuk, majd lecseréljük a brómot réz(I)-claniddal reagáltatva a vegyületet, és végül a nitrocsoportot a (7) pontban megadottak szerint redukáljuk.
(14) N-[4-(5-Ciano-pirimidin-2-il)-fenilJ-N’-(2-klór-etil)-karbamid.
A kiindulási vegyületként szolgáló 2-(4-amino-fenil)-5-ciano-pirimidint úgy állítjuk elő, hogy 4-nitro-benzamidint
3-(dimetil-amino)-2-formll-akrilnitrillel reagáltatunk, ezt követően a nitrocsoportot a (7) pontban megadottak szerint redukáljuk.
(15) N-[2-(4-Ciano-fenil)-pirimidin-5-il]-Ν' -(2-klór-etil)-karbamid
A kiindulási vegyületként szolgáló 5-amino-2-(4-ciano-fenil)-pirimidin előállítása végett először etil-(4-amidino-benzoát)-ot nátrium-metilát jelenlétében dietil-malonáttal kondenzálunk, a keletkezett pirimidindiont nitráljuk, majd foszfor-triklorid-oxid és foszfor/V/-klorid elegyével klórozzuk, és a terméket katalitikusán hidrogénezzük. A kapott 5-amino-2-[4-(etoxi-karbonil)-fenil]-pirimidint karbamoilvegyületté alakítjuk, majd azt foszfor-triklorid-oxid és piridin elegyével reagáltatjuk, amikor is a víz kihasítása a kívánt nitrilt eredményezi.
(16) N-[4-]4-Ciano-fenil)-ciklohexil]-N-(2,2-dietoxi-etil)-Ν' -
-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-karbamid
A kiindulási vegyületként szolgáló N-[4-(4-ciano-fenil)ciklohexil]-N-(2,2-dietoxi-etil)-amin úgynevezett reduktív • *
aminálással állítjuk elő 4- (4-ciano-fenil) -ciklohexanonból és
2, 2-dietoxi-etil-aminból nátrium-[ciano-trihidrido-borát] jelenlétében.
(17) N-[2-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-etil]-Ν'-(2-klór-etil)-
-karbamid
A szintézis kiindulási vegyülete a 2-(4'-ciano-bifenil-4-il)-etil-amin, amelyet 2- (4'-ciano-bifenil-4-il)-etil-bromidbólkálium-ftálimiddel állítunk elő, vizes metil-amin-oldattal hidrolizálva a kapott terméket.
(18) N-(4-Ciano-3-fluor-fenil)-N’-(2-hidroxi-etll)-Ν' -{4-[2-
-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid
A 4-amino-2-fluor-benzonitrilt, amelyből az (1) pontban megadottak szerint kapjuk az izocianátot, úgy állítjuk elő, hogy 2-fluor-4-nitro-benzoesavat savamiddá alakítunk, majd a savamidot foszfor-triklorid-oxid és piridín elegyével melegítve kihasítjuk a molekulából a vizet és a terméket etil-acetátos oldatban 5 %-os csontszenes palládiumkataliziátor jelenlétében hidrogéngázzal redukáljuk.
(19) N-(4-Ciano-3-klór-fenil)-Ν' -(2-hidroxi-etll)-Ν' -[4-[2-
-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil)-karbamid
Az izocianát előállítását az (1) pontban megadottak szerint végezzük.
(20) N-[4-ciano-2-(metil-tio)-fenil]-Ν'-(2-hidroxi-etil)-Ν'-
-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid
A 4-amino-3-(metil-tio)-benzonitrílt, amelyet az (1) pontban megadottak szerint alakítunk át izocianáttá, 4-amino-3-(metil-tio)-benzoesavból állítjuk elő, a (10) pontban leírt eljárást
- 80 követve.
(21) Ν-(4-Ciano-2-metil-fenil)-Ν'-(2-hidroxi-etil)-N'-{4-
-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil]-karbamid
Az izocianát előállítását az (1) pontban megadottak szerint végezzük.
(22) N-(4-Ciano-2-metoxí-fenil)-Ν' -(2-hidroxi-etil)-Ν' -[4-
-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid
A kiindulási vegyületként szolgáló 4-amino-3-metoxi-benzonitrilt, amelyet az (1) pontban megadottak szerint alakítunk át izocianáttá, 3-metoxi-4-nitro-benzoesavból állítjuk elő, a (18) pontban közöltekkel azonos módon eljárva.
(23) N-(4-Ciano-fenil)-Ν'-{2—fluor-4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil]-Ν' -(2-hidroxi-etil)-karbamid (2 4) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' -(2-hidroxi-etil)-N'-{2-klór-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil]-karbamid (25) N-]4-Ciano-fenil)-Ν'-(2-hidroxi-etil)-Ν'-{2-metoxi-4-
-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid (26) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' -(2-hidroxi-etil)-Ν' -(2-metil-4-
-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil]-karbamid (2 7) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' -(2-hidroxi-etil) -Ν' -{2-(metil-tio)-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid (28) N-(4-Ciano-fenil)-N- (2-hidroxi-etil)—N' — {5—[2—(metoxi-
-karbonil)-etil]-piridin-2-il]-karbamid (29) N-(4-Ciano-fenil)-N-(2-hidroxi-etil)-Ν' -{4-[2-(metoxi-
-karbonil)-etil]-ciklohexil}-karbamid (30) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' -(2-hidroxi-etil)-Ν' -[4-{[(metoxi-
-karbonil)-oxi]-metoxi]-fenil]-karbamid (31) N—{4—[{[(terc-Butoxi)-karbonil]-metil}-tio]-fenil)-N'-
-(2-hidroxi-etil)-karbamid
A vegyület olvadáspontja: 111-114 °C.
(32) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' -(2-hidroxi-etil)-Ν'-{4-[2-metil-3-
-(metoxi-karbonil)-propil]-fenil}-karbamid
A vegyület olvadáspontja 113-116 °C.
(33) N-(4-Ciano-fenil)-Ν'-{4-[2-(dimetoxi-foszforil)-etil]-
-fenil]-N'-(2-hidroxi-etil)-karbamid (34) N-(4-Ciano-fenil)-N'-{2-[4-(etoxi-karbonil) -fenil]-
-etil}-N'-(2-hidroxi-etil)-karbamid (35) N-(4-Ciano-fenil)-Ν'-(2-hidroxi-etil)-Ν'-{4-[2-(metoxi-
-karbonil)-vinil]-fenil}-karbamid (36) N-(5-Ciano-piridin-2-il)-Ν'-(2-hidroxi-etil)-Ν' -{4-
-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid (37) N-(l-Benzil-piperidin-4-íl)-Ν'-(2-hidroxi-etil)-Ν'- —{4—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid (38) N-(4-Ciano-fenil)-Ν'-2-hidroxi-etil)-Ν' -(4-[3-(metoxi-
-karbonil)-propil]-fenil}-karbamid (39) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' -(2,2-dietoxi-etil)-Ν' -[4-[2- (metoxi-karbonil)-etil]-fenil]-karbamid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,60 (szllikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1).
(40) N-(4-Ciano-fenil)-Ν'-(2-klór-etil)-karbamid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke a kromatogram háromszoros kifejlesztése után: 0,29 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 40:1).
(41) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' -(2,2-dimetoxi-etil) -Ν' -{2-[4-(metoxit ·
- 82 -karbonil)-fenil]-etil}-karbamid
A vegyület olvadáspontja: 109-110 ’C.
(42) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' -(2-hidroxi-propil) -Ν' -{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil)-karbamid
A reagáltatást dioxánban végezzük, bázis jelenléte nélkül. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,40 (szilikagél; etil-acetát:ciklohexán = 2:1).
(43) l-Acetil-4-(4-ciano-fenil)-2-{4-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-fenil}-szemikarbazid
A reagáltatást dioxánban végezzük, bázis jelenléte nélkül. A kapott termék olvadáspontja: 126-128 ’C.
(44) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' -(2-hidroxi-propil) -Ν' -{4-[2-(metoxikarbonil) -etil]-fenil]-karbamid
A reagáltatást dioxánban végezzük, bázis jelenléte nélkül. A kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,25 (szilikagél; ciklohexán: etil-acetát = 1:1).
(45) 4—(4-Ciano-fenil)-l-formil-2-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-szemikarbazid
A reagáltatást dioxánban, bázis hozzáadása nélkül végezzük.
A termék olvadáspontja: 166-168 ’C.
(46) 2- (4-Ciano-fenil)-1-formil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-szemikarbazid
A vegyület olvadáspontja: 180-183 ’C.
(47) l-Acetil-2- (4-ciano-fenil)-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-szemikarbazid
A vegyület olvadáspontja: 153-155 ’C.
(48) N-(2-Klór-etil)-N'-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}9 ·
- 83 -karbamid
A vegyület olvadáspontja: 124-125 ’C (49) N-[1-(4-Ciano-fenil)-piperidin-4-il]-N-(2,2-dimetoxi-etil)-
-Ν' -[2-(etoxi-karbonil)-etil]-karbamid
A vegyület olvadáspontja: 90-92 °C.
(50) 2-(4-Ciano-fenil)-4-(-(2- (etoxi-karbonil)-etil]-fenil}-1-propionil-szemikarbazid
A vegyület olvadáspontja: 149-153 ’C.
(51) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' -(2,2-dietoxi-etil) -Ν' -{4-[2-(metoxi-karbonil)-vinil]-fenil}-karbamid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,68 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1).
(52) N-(4-Ciano-fenil)-Ν'-{4-[2-(N,N-dibenzil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-N'-(2,2-dietoxi-etil)-karbamid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,52 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 2:1).
(53) N-{4-(2-((terc-Butoxi-karbonil) -amino]-2-(metoxi-karbonil.1 -etil]-fenil]-fenil)-Ν' - (4-ciano-fenil) -Ν' -(2,2-dietoxi-etil)-karbamid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,15 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 2:1).
(54) N-(4-Bróm-2-metil-fenil)-Ν' -(2-hidroxi-etil)-Ν' -{4-[2-
-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid
A reagáltatást dixonában szobahőmérsékleten végezzük. A termék olvadáspontja: 101-104 ’C.
4, hivatkozási példa
N-(4'-Ciano-bifeni1-4-11)-N-(2,2-dietoxi-etil)-amin g 4-amino-4'-ciano-bifenil, 8,3 ml bróm-acetaldehid-dletll-acetál, 13,9 ml N,N-diizopropil-etil-amin és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 160 C-os fürdőbe merítve keverjük 16 óra hosszáig. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék 88-90 ’C-on olvad, a tömege 3,0 g, és a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,54 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 2:1). A kitermelés 19 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) N-[(terc-Butoxi-karbonil)-metil]-N-(4'-ciano-bífenil-4-il)-
-amin
A reagáltatást szobahőmérsékleten végezzük, és a terméket ciklohexán és etil-acetát 20:2 arányú elegyéből kristályosítjuk át. A vegyület olvadáspontja: 151-153 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,76 (szilikagél; ciklohexán: etil-acetát = 1:1).
(2) N-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-N-[3-(2-tetrahidropiranil)-propil]-amin
A reagáltatás 110 °C-on végezzük. A termék olvadáspontja: 111-113 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,65 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1).
(3) N-(2,2-Dietoxi-etil)-N-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil] —
-fenil}-amin
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,35 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 8:2).
(4) Ν-(2z 2-Dimetoxi-etil)-Ν-{2-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-
-etil)-amin
Kiindulási vegyületként a 2Z2-dimetoxi-etil-amin és a metil-[4-(2-klór-etil)-benzoát]-szolgálnak, a reagáltatást 50 °C-on végezzük, a reakcióidő 72 óra. A kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,46 (szilikagél; etilacetát :metanol = 4:1).
(5) N-(4-Ciano-fenil)-gllcin-(terc-butil)-észter
A termék olvadáspontja: 110-112 “C.
(6) 4-[(2,2-Dimetoxi-etil)-amino]-fahéjsav-metil-észter
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,79 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1).
(7) 2-(N,N-Dibenzil-amino-3-{4-[(2,2-dietoxi-etil)-aminoJ-
-fenilj-propionsav-metil-észter
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,59 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 2:1).
(8) 2-(N,N-Dibenzil-amino)-3-(4-nitro-fenil)-propionsav-metil-észter
A reagáltatást metanolban végezzük. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,65 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát 61 2:1) .
(9) 2-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-3-{4-[(2,2-dietoxi-etil)-
-amino]-feni1}-propionsav-metil-észtér
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,45 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 2:1).
5. hivatkozási példa
N-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-Ν' -[2-(etoxi-karbonil)-etil 1-N-Í3-Í(metil-szulfonil)-oxi1-propil)-karbamid
Bemérünk 2 g N-(4'-ciano-bifenil-4-il)-N'-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-N-(3-hidroxi-propil)-karbamidot, 0,45 ml metánszulfonil-kloridot és 15 ml metilén-dikloridot. Az elegyet lehűtjük 0°C-ra, majd mintegy 15 perc alatt 0,8 ml trietil-amint adunk hozzá. 1 óra hosszat 0 ’C-on, azután még 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd hozzáadunk még 25 ml metllén-dikloridot és vízzel mossuk. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradó anyagot (terc-butil)-metil-éterrel eldörzsölve 1,9 g terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,47 (szilikagél; etil-acetát). A kitermelés 79 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) N-(4-Ciano-fenil)-N'-{2-[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}- —Ν'— {4—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,39 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 3:7).
(2) N-(4-Ciano-fenil)-Ν'-{3-[(metil-szulfonil)-oxi-]-propil}-
-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,43 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 3:7).
(3) N-(4-Ciano-3-fluor-fenil)-N'-{2-[(metil-szulfonil)-oxi]-
-etil)-Ν' — {4—[2— (metoxi-karbonil)-etil]-fenil)-karbamid (4) N-(4-Ciano-3-klór-fenil)-Ν'-{2-[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-Ν' -{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid (5) Ν-[3-Ciano-2-(metil-tio)-fenil]-Ν’-{2-[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-Ν' -{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid (6) N—(4-ciano-2-metil-fenil)-Ν'-(2-[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-N'-{4-[2- (metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid (7) N-(4-Ciano-2-metoxi-fenil)-N'-{2-[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-Ν'-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil}-fenil}-karbamid (8) N-(4-Ciano-fenil)-N'-{2-fluor-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-{2-[ (metil-szulfonil)-oxi]-etil}-karbamid (9) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' -{2-klór-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-Ν'-{2-[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-karbamid (10) N-(4-Ciano-fenil)-Ν'-{2-[ (metil-szulfonil)-oxi]-etil}-N'-{2-metoxi-4-[2- (metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid (11) N-(4-Ciano-fenil-N'-{2-[2-(metil-szulfonil) -oxi]-etil}Ν' -(2-metil-4-[2- (metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid (12) N-(4-Ciano-fenil)-N'-{2-[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-
-N'-(2-(metil-tio)-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil}-fenil}-karbamid (13) N-(4-Ciano-fenil)—N—[2—[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-
-N’-{5-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-piridin-2-il}-karbamid (14) N-(4-Ciano-fenil)—N—[2—[(metil-szulfonil)-oxi}-etil)-
-N'-[4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-ciklohexil}-karbamid (15) N-(4-Ciano-fenil)-Ν'-{2-[ (metil-szulfonil)-oxi]-etil}-Ν'-
-{4-[(metoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-karbamid (16) N—[4—{[ (terc-Butoxi-karbo'nil) -metil ] -tio}-fenil ]-N' (4-ciano-fenil)-N-{2-[(metil-szulfonil)-etil}-karbamid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,35 (szilikagél; metilén-diklorid:etil-acetát = 95:5).
(17) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' — {4—[2-metil-3-(metoxi-karbonil)-propil]-fenil}-{2-[ (metil-szulfonil)-oxi]-etil)-karbamid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,57 (szilikagél: ciklohexán:etil-acetát = 3:7).
(18) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' -(4-[2-(dimetoxi-foszforil)-etil]-fenil}-Ν' -{2-[ (metil-szulfonil)-oxi]-etil}-karbamid (19) N-(4-Ciano-fenil)-Ν' -[2-[4-(etoxi-karbonil)-fenil}-etil}-
-N'-{2-[(metil-szulfonil)-oxi}-etil}-karbamid (20) N-(4-Ciano-fenil)-N'-{2-[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-
-N'-{4-[2-(metoxi-karbonil)-vinil]-fenil}-karbamid (21) N-(5-ciano-piridin-2-il)-Ν'-[2-[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-Ν' -{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamid (22) N-(l-Benzil-piperidin-4-il)—Ν' — {2—[ (metil-szulfonil)-oxi] -etil}-Ν' -{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil}-fenil}-karbamid (23) N-(4-Ciano-fenil)-Ν'-[2—[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-
-N'-{4-[3-(metoxi-karbonil)-propil]-fenil}-karbamid (24) 1-(4-Ciano-fenil)-3- {2-[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-2-imidazolidinon
A vegyület olvadáspontja: 98-100 °C.
(25) N-[(4-Ciano-metil)-fenil]-N'-{2-[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-Ν' -{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-fenil}-karbamid
6. hivatkozási példa
N-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-Ν'-Γ 2-(etoxi-karbonil)-etil 1-N-(3-hidroxi-propil)-karbamid
4,1 g N-(4'-ciano-bifenil-4-il)-N2-(etoxi-karbonil)-
-etil]-N-[3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-propil]-karbamidot feloldunk 15 ml etanolban, 0,2 ml dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd szárazra pároljuk. A párlási maradékot felvesszük 200 ml metilén-dikloridban, 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist ismét szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot, amikor is 2,1 g 120-122 °C-on olvadó terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,36 (szilikagél; etil-acetát). A kitermelés 64 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 1-(4-Ciano-fenil)-4-piperidinon
A vegyületet a megfelelő etilén-acetálból állítjuk elő oly módon, hogy vizes acetonban piridínium-toluolszulfonáttal reagáltatjuk 100 ’C-on. A termék olvadáspontja: 102-104 ’C.
7. hivatkozási példa
N-(2-Hidroxi-etil)-4-í2-(metoxi-karbonil)-etil1-anilin
Bemérünk 1,5 g N-{4-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}-N-[2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil]-trifluor-acetamidot, hozzáadunk 20 ml metanolt és 2,5 ml 4 M nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldatot ecetsavval semlegesítjük, bepároljuk, majd toluolt adunk hozzá, és vízleválasztó feltéttel visszafolyató hűtő alatt forraljuk a víz teljes eltávolítása végett. A toluolt ledesztilláljuk, a maradékot felvesszük 20 ml metanolban, 2 ml metanolos hidrogén-klorídot adunk az elegyhez, és 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, a szürletet betöményitjük, majd 10 ml metilén-dikloriddal és 5 ml 0,1 M nátrium-hidroxid-oldattal összerázzuk. Elválasztjuk a szerves fázist, bepároljuk, majd az így kapott olajat tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. A termék tömege: 0,65 g, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,43 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 3:7). A kitermelés 78 %-a a számítottnak.
Azonos módon eljárva álklítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) N-(3-Hidroxi-propil)—4—[2—(metoxi-karbonil) -etil]-anilin
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,44 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 3:7).
(2) 2-Fluor-N-(2-hidroxi-etil)-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-anilin (3) N-(2-Hidroxi-etil)-2-klór-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-anilin (4) N—(2-Hidroxi-etil)-2-metoxi-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-anilin (5) N-(2-Hidroxi-etil)-2-metil-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil] -
-anilin (6) N-(2-Hidroxi-etil)-2-(metil-tio)-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-anilin
8, hivatkozási példa
3-(4-Ciano-fenil)-3H-imidazoí 4,5-b1piridin-2-on
4,5 ml metilén-dikloridban feloldunk 0,21 g 3-amino-2-[ (4-ciano-fenil)-amino]-piridint és 0,26 g N,N-diizopropil-etil-amínt, majd jeges hűtés közben, kis részletekben beadagolunk
0,5 ml 20 %-os toluolos foszgénoldatot. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, azután további 0,3 ml foszfénoldatot adunk hozzá, és folytatjuk a keverést még 20 percig. A kivált csapadékot szűrjük és metilén-dikloriddal mossuk. Ilyen módon 0,17 g terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,47 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 19:1). A kitermelés 72 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 3-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-on
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,44 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1).
9. hivatkozási példa
1— í 4— í 2—(Metoxi-karbonil)-etil 1-fenil)-3-(4-piperidil)-2-imidazolidinon
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-{1-[(benzil-oxi)-karbonil]-piperidin-4-il}-3-{4-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}-2-imidazolilidinont metanolban, 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 3 bar nyomású hidrogéngázzal redukálunk.
10, hivatkozási példa
2- í(N-í 2-(Etoxi-karbonil)-etil 1-szulfamoil)-oxi1-fenol ml N,n-dimetil-formamidban feloldunk 1,54 g β-alanin-etil-észter-hidrokloridot és 1,9 g 1,2-(szulfonil-dioxi)benzolt, 1,55 g Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk az oldathoz, majd 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveredeni hagyjuk. Ezt követően vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot
kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kapott termék tömege 1,4 g, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,31 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 7:3). A kitermelés 48 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 4-ciano-4'-[{N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-szulfamoil)-amino]-bifenil
A reagáltatást bázis hozzáadása nélkül, 80 ’C-on végezzük, a reakcióidő 15 óra. A kapott termék olvadáspontja: 103-105 °C, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,21 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 7:3).
11. hivatkozási példa
3-(4-((2-Hidroxi-propil)-amino1-fenil)-propionsav-metil-észter g 3-(4-amino-fenil)-propionsav-metil-észter-hidrokloridot metilén-dikloridban felszuszpendálunk, majd hozzáadunk 27,9 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal, majd az oldószeres oldatokat egyesítve bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 50 ml metanolban, és 1,9 ml propilén-oxidot, valamint 2 ml vizet adunk hozzá. 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, azután elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 3,5 g terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,40 (szilikagél;
• ···*
- 93 ciklohexán:etil-acetát = 1:1). A kitermelés 54 %-a a számítottnak.
12. hivatkozási Példa
4-í (2-Hidroxi-propil)-amino1-benzonitril
12,1 g 4-fluor-benzonitril, 7,5 g 2-hidroxi-propil-amin és
17,4 g N,N-diizopropil-etil-amin elegyét 2,5 óra hosszáig 100 C-on reagáltatjuk, majd 250 ml vízre öntjük és ötször 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázist bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott anyagot (terc-butil)-metiléterrel eldörzsölve 2,2 g kristályos terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 70-73 ’C. A kitermelés 13 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 1-(4-Ciano-fenil)-4,4-(etilén-dioxi)-piperídin
A vegyület olvadáspontja: 136-138 ’C.
13. hivatkozási példa
1-í 4-í 2-(Metoxi-karbonil)-etil 1-ciklohexil)-2-imidazolidinon
Bemérünk 2 g 1—{4—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2imidazolidinont, 20 ml metanolt, valamint 30 ml ecetsavat adunk hozzá, és platina-ródium katalizátor jelenlétében, 5 bar nyomáson, 50 C-on, 50 percig hidrogénezzük. Ezután kiszűrjük a katalizátort, és a szűrletet bepároljuk, majd a így kapott terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 2,03 g, vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értéke: 0,29 (szilikagél; etil94 • ζ ·: · ··· tU* ti· ·» ·* ·*
-acetát:ciklohexán = 9:1). A kitermelés azonos az elméletileg számítottal.
14. hivatkozás példa
3-í 4-(ÍN-(2-Klőr-etil)-szülfamoi11-amino)-fenil1-propionsav-metil-észter
8,6 g 3-(4-amino-fenil)-propionsav-metil-észter-hidroklorid és 12,9 g N,N-diizopropil-etil-amin 40 ml metilén-dikloríddal készült oldatához -30 'C-on, cseppenként beadagolunk 6,7 g N-(2-klór-etil)-szulfamoil-kloridot 10 ml metilén-dikloridban oldva. További 2 óra hosszáig keverjük a reakcióelegyet, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vízzel összrázzuk, a szerves fázist bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 8,3 g termék olvadáspontja: 97-99 ’C, a kitermelés 65 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) N-(4-Ciano-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-glicin-(terc-butil)-észter
A reagáltatást kálium-karbonát és 4-(dímetil-amino)-piridin jelenlétében kloroformban végezzük. A kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,42 (szilikagél; ciklohexán:etilacetát = 7:3).
15. hivatkozási példa
1-(4-Ciano-fenil)-4-í (2,2-dimetoxi-etil) -amino1-piperidin ml acetonitrilben feloldunk 11 g 1-(4-ciano-fenil)-4-piperidinont, előbb 10 ml vizet és 6,9 amino-acetaldehid-dimetil-
-acetált adunk az oldathoz, majd cseppenként beadagolunk 18,3 mg
M sósavat, és végül 4,5 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adunk a reakcióelegyhez. 20 percnyi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist azután bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 100:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 10,8 g terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,34 (szilikagél; metilén-diklorid:metanolt:tömény ammónium-hidroxid = 95:5:0,1). A kitermelés 74 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 3—{4—[(2-Hidroxi-etil)-amino]-fenil]-3-metil-vajsav-metil-észter
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,35 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1).
(2) {4—[(2-Hidroxi-etil)-amino]-fenil]-ecetsav-metil-észter
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,25 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1).
16. hivatkozási példa
N-(4-Ciano-fenil)-N- (metoxi-karbonil)-glicin-Í4-Í 2-(metoxi-karbonil)-etil1-anilid)
Bemérünk 3,7 g N-(4-ciano-fenil)-N-(metoxi-karbonil)glicint, 2,4 g 1-hidroxi-benzo-triazolt, 150 ml tetrahidrofuránt, 2,81 g 3-(4-amino-fenil)-propionsav-metil-észtert, 4,2 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet és 1,62 g trietil-amint, azután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 64 órán át. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát előbb 1:1, majd 2:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 5,5 g termék olvadáspontja: 100-110 ’C, a kitermelés 88 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) Ν'-(4-Ciano-fenil)-propionsavhidrazid
A reagáltatást tetrahidrofuránban, karbonil-diimidazol jelenlétében végezzük, a termék olvadáspontja: 143-145 ’C.
17. hivatkozási példa
N-(4-Ciano-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-glicin g N-(ciano-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-glicin-(terc-butil)-és feloldunk 70 ml metilén-dikloridban, és cseppenként hozzáadjuk 18 ml trifluor-ecetsav és 18 ml metílén-diklorid elegyét. Az oldatot 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk, a párlási maradékot felvesszük (terc-butil)-metil-éterben és vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, 50 ml dietil-éterrel rövid ideig forraljuk, azután jeges fürdőben lehűtjük és szűrjük. Az anyaglúgból még egy további frakciót lehet kinyerni. Az így kapott termék 3,85 g, az olvadáspontja: 134-137 ’C. A kitermelés 68 %-a a számítottnak.
18. hivatkozási példa
3-(4-Amino-fenil)-2-(n.N-dibenzil-amino)-propionsav-metil-észter
5,35 g 2-(N,N-dibenzil-amino)-3-(4-nitro-fenil)-propionsav-metil-észtert feloldunk 100 ml metanolban, és az oldatot 1 g • · ·
Raney-nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük 5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában 8 órán át. Ezután kiszűrjük a katalizátort, elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó 4,9 g nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 2:1).A kitermelés 92 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 3-Amino-2-[(4-ciano-fenil)-amino]-piridln
A redukálást etil-acetát és metanol 3:1 arányú elegyében, 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében végezzük. A kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 2:1).
(2) 3-Amino-2-[(4'-ciano-bifenil-4-il)-amino]-piridin
A kiindulási vegyületet etil-acetát és metanol 3:1 arányú elegyében hidrogénezzük, 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,66 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 19:1).
19. hivatkozási példa
1-(4-Ciano-fenil)-3- (2-hidroxi-etil)-2-imidazolidinon
8,8 g 1-(4-ciano-fenil)-3-[(etoxi-karbonil)-metil]-2imidazoldinon 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, kis részletekben 0,71 g lítium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk. A reakcióelegyet az adagolást követően 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd további 2 órán át 60 °C-on keverjük, azután lehűtjük egy jeges fürdővel, 16,5 ml 2 M sósavat adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml metanollal extraháljuk, azután elpárologtatjuk a metanolt, és a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 5,0 g 112-114 ’C-on olvadó terméket kapunk, a kitermelés 67 %-a az elméletileg számítottnak.
20, hivatkozási példa
N-í4-(Ciano-metil)-fenill-N’-(2-hidroxi-etil)-N'-[4-í(metoxi-karbonil)-metil)-fenil)-karbamid
1,46 g N,Ν'-karbonil-diimidazolt és 1,04 g imidazolt feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot lehűtjük 0 ’C-ra, hozzáadunk 1,18 g (4-amino-fenil)-acetonitrilt, majd mintegy 3 perc múlva gyors ütemben becsepegtetjük a {4-[(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-ecetsav-metil-észter 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Eltávolítjuk a jeges fürdőt és szobahőmérsékleten hagyjuk az elegyet keveredeni 16 óra hosszáig, miközben az összeöntéskor képződött csapadékot kiszűrjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot felvesszük etil—acetátban és mossuk 1 M sósavval, valamint vízzel, majd a szerves fázist ismét bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és metiléndiklorid 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 140-142 ’C olvadáspontú terméknek a tömege 1,4 g, a kitermelés 42 %-a az elméletileg számítottnak.
21, hivatkozási példa
1-Í4-Í1—(Hidroxi-imino)-etil 1-fenil)-3-í4-[2-(metoxi-karbonil)-etil 1-fenil)-2-lmldazolidinon ml dioxán és 10 ml metanol elegyében felszuszpendálunk
1,1 g 1-(4-acetil-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}-2-imidazolidinont, a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 0,25 hidroxil-ammónium-klorid 4 ml vízzel készült oldatát, majd a reakcióelegyet 2,5 órán át vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő letelte után vákuumban bepároljuk az elegyet és a maradékot vízzel eldörzsöljük, amikor is kristályos anyagot kapunk. A termék, amelynek a tömege 1,1 g, 235 C-on zsugorodik, 241-243 °C-on olvad. A kitermelés 92 %-a a számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 1-[1-(Hidroxi-imino)-indán-5-il]-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imídazolidinon
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,13 (szilikagél; metilén-diklorid:etil-acetát = 9:1).
22, hivatkozási példa
1-(4-Acetil-fenil)-3-í4-Γ2-(metoxi-karbonil)-etil1-fenil)-2-imidazolidinon
A vegyületet a 25. példában megadott eljárást követve 1—{4—
-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil)-2-imidazolidinonból és 4'-bróm-acetofenonból állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 198-200 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,33 (szilikagél; metilén-diklorid:etil-acetát = 25:1).
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 1—{4—[2—(Metoxi-karbonil)-etil]-fenil)-3-(l-oxo-indán-5-il)-2-imidazolidinon
A termék olvadáspontja: 204-206 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,39 (szilikagél; metilén-diklorid:etil-acetát =
9:1) .
100
1, példa
1-(41-Amidino-bifenil-4-il)-3-(karboxi-metil)-2-imidazolidinon
0,35 g 1-(4'-amidino-bifenil-4-il)-3-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot 9 ml metanolban felszuszpendálunk, a szuszpenziőhoz hozzáadunk 2,7 ml 1 M nátrium-hidroxi-oldatot és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 10 ml vízzel elkeverjük, és ammónium-klorid hozzáadásával pufféróljuk.
A kivált csapadékot kiszűrve 0,19 g, 200 ’C felett olvadó terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,61 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; 10 %-os nátrium-klorid-oldat:metanol = 4:6). Elementáranalízis alapján a vegyület 1 mól kötött vizet tartalmaz.
A kitermelés 62 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-(4'-Amidino-bifenil4-il)-3-(2-karbatoxi-etil)-2-imidazolidinon
A vegyület 200 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,58 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez;
%-os nátrium-klorid-oldat:metanol = 4:6). Elementáranalízis alapján a termék 0,5 mól kötött vizet tartalmaz.
(2) 1-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-2-(2-karboxi-etil)-2,4-imidazolidindion
A vegyületet 1-(4'-amidino-bifenil-4-il)-3-[2-(etoxi-karbonil)-etil]—2,4-imidazolidinon-hidrokloridból állítjuk elő. A termék, amely elemnetáranalízis alapján 0,25 mól kötött vizet tartalmaz,
101
200 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,66 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; 10 %-os nátrium-klorid-odlat:metanol = 4:6).
(3) 1-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-(2-karboxi-etil)-2(3H)-imidazolon
A vegyületet 1-(4'-amidino-bifenil-4-il)-3-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-2(3H)-imidazolon-hidrokloridból állítjuk elő. A termék, amely elemanalízis alapján 0,25 mól kötött vizet tartalmaz, 200°C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,68 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; 5 %-os nátrium-klorid-oldat:metanol = 4:6).
(4) 1-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3,4,5,6-tetrahidro-3-(2-karboxi-etil)-2(1H)-pirimidinon
A vegyületet l-(4'-amidino-bifenil-4-il)-3-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-3,4,5, 6-tetrahidro-2 (1H)-pirimidinonból állítjuk elő, oldószerként etanolt alkalmazunk. A termék, amely elemanalízis alapján 0,25 mól kötött vizet tartalmaz, 200 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,54 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez: 10 %-os nátrium-klorid-oldat:metanol = 4:6) .
(5) 1-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3,4,5,6-tetrahidro-3-(karboxi-metil)-2(1H)-pirimidinon
A termék, amely elemanalízis alapján 0,75 mól kötött vizet tartalmaz, 200 °C felett olvad,a vékonyréteg-kromatográfiás R^értéke: 0,63 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; 10 %-os nátrium-klorid-oldat:metanol = 4:6).
(6) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4- (2-karboxi-etil) -fenil]-2-
102 imidazolidlnon
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, az oldószer tetrahidrofurán és víz 5:4 arányú elegye. A termék 270 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,68 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez: 10 %-os nátrium-klorid-oldat:metanol 4:6) .
(7) 1-(4-Amidino-fenil)-3,4,5,6,-tetrahidro-3-[4-(2-karboxi-
-etil)-fenil]-2(1H)-pirimidinon
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, az oldószer tetrahidrofurán és víz 5:4 arányú elegye. A termék 270 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,60 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez;
%-os nátrium-klorid-oldat:metanol = 4:6).
(8) l-[2-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-etil]-3-(karboxi-metil)-
-2(3H)-benzimidazolon
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,55 (szilikagél; metilén-díklorid:metanol = 6:4).
(9) 1-(4'-Amidino-3'-fluor-bifenil-4-il)-3-(2-karboxi-etil)-
-imidazolidlnon (10) 1-(4' -Amidino-3'-klór-bifenil-4-il)-3-(2-karboxi-etil)-2-
-imidazolidinon (11) 1-(4' -Amidino-3-metoxi-bifenil-4-il) -3-(2-karboxi-etil) -2-
-imidazolidinon (12) 1-(4'-Amidino-3-bróm-bifenil-4-il)-3-(2-karboxi-etil)-
-2-imidazolidinon (13) l-[4'-Amidino-3-(metil-tio)-bifenil-4-il]-3-(2-karboxi- «« * *««««*«· ·· • · · · · · · • · · · · ♦ · • ······ ···· ··· ·· · · · ·
103 -etil)-2-imidazolidinon (14) 1—[4’-Amidino-3-(metil-szulfonil)-bifenil-4-il]-3-(2-
-karboxi-etil)-2-imldazolidinon (15) 1-[4'-Amidino-3-(metil-szulfinil)-bifenil-4-il]-3-
- (2-karboxl-etil)-2-imidazolidlnon (16) 1-(4'-Amidino-2,3-dimetil-bifenil-4-il)-3- (2-karboxi-
-etil)-2-imidazolidinon (17) 1-(4'-Amidino-3-nitro-4-il)-3-(2-karboxi-etil)-2-imi- dazolidinon (18) 1-(4'-Amidino-3-amino-bifenil-4-il)-3-(2-karboxi-etil)-2-
-imidazolidinon (19) 1-[3-(Acetil-amino)-4'-amidino-bifenil-4-il]-3-(2-karboxi-
-etil)-2-imidazolidinon (20) 1-[4'-Amidino-3-(benzoil-amino)-bifenil-4-il]-3-(2-kar- boxi-etil)-2-imidazolidinon (21) 2-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3,4-dihidro-5-(2-karboxi-
-etil)-2H,5H-1, 2,5-tiadiazol-l,1-dioxid
A vegyület 260 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,63 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez;
metanol:10 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(22) 1-[4-(4-Amidino-fenil)-ciklohexil]-3-(2-karboxi-etil)-2- (3H)imldazolon (23) 1—[4—(4-Amidino-fenil)-ciklohexil]-3-(2-karboxi-etil)-
-2-imidazolidinon (24) 1-[1-(4-Amidino-fenil)-piperidin-4-il]-3-(2-karboxi-
-etil)-2-imidazolidinon
A vegyület 275 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás ·« · ·*«« ·»*·
I « · · * · * · * · · • · 4 · · · · «·«· ··· *· · ·
- 104 Rf-értéke: 0,66 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4). A termék elemanalízis alapján 0,5 mól kötött vizet tartalmaz.
(25) 1—(4—(5-Amidino-piridin-2-il)-fenil]-3-(2-karboxi-etil)-
-2-imidazolidinon (26) l-[4-(5-Amidíno-pirazin-2-il)-fenil]-3-(2-karboxi-etil)-
-2-imidazolidinon (27) 1—[4—(5-Amidino-pirimidin-2-il)-fenil]-2-(2-karboxi-etil)-
-2-imidazolidinon (28) 1— [ 6—(4-Amidino-fenil)-piridazin-3-il]-3-(2-karboxi-
-etil)-2-imidazolidinon
A vegyület 300 °C-tól bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,47 (szilikagél; butanol:ecetsav: víz = 4:1:1).
(29) 1-[2-(4-Amldino-fenil)-pirimidin-5-il]-3-(2-karboxi-etil)-2-
-imidazolidinon (30) 1—[2 —(4 *-Amidino-bifenil-4-il)-etil]-3-(karboxi-metil)-2-imidazolidinon (31) 1-(4-Amidino-3-fluor-fenil)—3—[4—(2-karboxi-etil)-fenil]-
-2-imidazolidinon (32) 1-(4-Amidino-3-klór-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-
-2-imidazolidinon (33) 1-[4-Amidino-2-(metil-tio)-fenil]-3-[4-(2-karboxi-etil)-
-fenil]-2-imidazolidinon (34) 1-[4-Amidino-2-(metil-szulfinil)-fenil]-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon
105 (35) l-[4-Amidino-2-(metil-szulfonil)-fenil]-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon (36) 1-(4-Amidino-2-metil-fenil)—3—[4—(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon
A vegyület 270 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,56 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(37) 1-(4-Amidino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-
-2-imidazolidinon (38) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[2-fluor-4-(2-karboxi-etil)-fenil]-
-2-imidazolidinon (39) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-2-klőr-fenil]-
-2-imidazolidinon (40) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-2-metoxi-fenil]-
-2-imidazolidinon (41) 1-(4-Amidino-fenil)—3—[4—(2-karboxi-etil)-metil-fenil]-
-2-imidazolidinon (42) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-2-(metil-tio)-fenil]-2-imidazolidinon (43) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-2-(metil-
-szulfinil)-fenil]-2-imidazolidinon (44) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-2-(metil-szülfőni)-fenil]-2-imidazolidinon (45) 1-(4-Amidino-fenil)—3—[5—(2-karboxi-etil)-piridin-2-il]-
-2-imidazolidinon (46) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-ciklohexil]-
-2-imidazolidinon
106
A vegyület 200 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,59 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4). Elemanalízis alapján a termék 0,4 mól kötött vizet tartalmaz.
(47) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4- (karboxi-metoxi)-fenil]-2imidazolidinon (48) 1-(4-amidino-fenil)—3—{4—[(karboxi-metil)-tio]-fenil}-2-imidazolidinon
A vegyület 275 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4). Elemanalízis alapján a termék 0,5 mól kötött vizet tartalmaz.
(49) 1-($-Amidino-fenil)—3—{4—[(karboxi-metil)-szulfinil]-fenil}-2-imidazolidinon
A vegyület 252-254 ’C-on bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,79 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4). Elemanalízis alapján a termék 1,5 mól kötött vizet tartalmaz.
(50) 1-(4-Amidino-fenil)—3—{4—[(karboxi-metil)-szulfonil]-
-fenil)-2-imidazolidinon
A vegyület 260 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke:0,82 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4). A termék elemanalízis alapján 0,5 mól kötött vizet tartalmaz.
(51) 1-(4-Amidino-fenil)—3—[4— (3-karboxi-2-metil-propil)-fenil]-2-imidazolidinon
107
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük. A kapott termék 260 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,76 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(52) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-2-metil-propil)-
-fenil]-2-imidazolidinon (53) 1-(4-Amino-ciklohexil)-3-{4-[N-(2-karboxi-etil)-karbamoil]-fenil}-2-imídazolidinon (54) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-fenil-1-(2-karboxi-etil)-2-imidazolidinon (55) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[2-(4-karboxi-fenil)-etil]-2-imidazolidinon
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, az oldószer metanol és dioxán 2:1 arányú elegye. A kapott termék 320-325 ’C-on bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,55 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(56) 1-(4-Amidino-fenil)—3—[4—(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon (57) 1-(5-Amidino-piridin-2-il)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon (58) 1-(l-Amidino-piperidln-4-il)-3-[4-(2-karboxi-etil)-
-fenil]-2-imidazolidinon (59) 1— [ 4—(Amino-metil)-fenil]-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon
A vegyület 260 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,61 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez;
108 metanol:10 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4). Elemanalízis alapján a termék 1 mól kötött vizet tartalmaz.
(60) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-
-imidazolidintion (61) 1-(4-Amidino-fenil)-2-imino-3-[4-(2-karboxi-etil) -
-fenil]-imidazolidin (62) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2,4-imidazolindion
A hidrolízis lítium-hidroxiddal végezzük. A vegyület 260 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke:
0,83 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4). Elemanalízis alapján a termék
0,5 mól kötött vizet tartalmaz.
(63) 3-(4-Amidino-fenil)-1-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2,4-imidazolidindion (64) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-4,4-
-dimetil-2,5-imidazolindion (65) 3-(4-Amidino-fenil)-1-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-4,4-
-dimetíl-2,5-imidazolindion (66) 2-(4-Amidino-fenil)-3,4-dihidro-5-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2H,5H-1,2,5-tiadiazol-l,1-dioxid
A vegyület 275 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,53 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez;
[etanol:10 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(67) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2(3H)imídazolon
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük. A vegyület 260 ’C
109 felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,58 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; 10 %-os nátrium-klorid-oldat‘.metanol = 4:6).
(68) 1-(4-Amidino-fenil)—3—[4—(2-karboxi-etil)-fenil]-2-(metil-imino)-imidazolidin (69) 1-(4-Amidino-fenil)-2-(fenil-imino)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-imidazolidin (70) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-
-(3-piridil-imino)-imidazolidin (71) 3- (4-Amidino-fenil)-l-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-4-
-(trifluor-metil)-2(3H)-imidazolon (72) 1-(4-Amidino-fenil)-4-fenil-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-
-2(3H)-imidazolon (73) 1-(4-Amidino-fenil)-4-fenil-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon (74) 1—[(4-Amidino-benzoil)-metil]-3-(3-karboxi-propil)-2-imidazolidinon (75) 1—[2—(4-Amidino-fenil)-etil]-3-(3-karboxi-propil)-2-
-imidazolidinon (76) 1—[2—(4-Amidino-fenil)-2-hidroxi-etil]-3-(3-karboxi-propil)-2-imidazolidínon (77) 1-(4-Amidino-fenil)-3-(4-karboxi-butil)-2-imidazolidinon
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,50 (szilikagél; butanol:ecetsav:víz = 4:1:1) (78) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[2-[(karboxi-metil)-tio]-etil}-
-2-imidazolidinon (79) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{2-[(karboxi-metil)-szulfinil]-
- 110 -etil}-2-imidazolidinon (80) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{2-[(karboxi-metil)-szulfonil]-etll)-2-imidazolidinon (81) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[2-(karboxi-metoxi)-etil]-2-imidazolidinon (82) 1-(4-Amiidno-fenil)—3—{2—[(karboxi-metil)-amino]-etil)-2-imidazolidinon
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük. A vegyület 285 °C-nál zsugorodik, 298 ‘C-on bomlás közben olvad. A vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,14 (szilikagél; metanol:2 M ammóniumhidroxid =5:1), a kromatogramot háromszor egymást követően felfuttatjuk.
(83) 1-{2-[N-Acetil-N-(karboxi-metil)-amino]-etil)-3-(4-amidino-fenil)-2-imidazolidinon (84) 1- (4-Amidino-fenil)-3-{2-[N-benzoil-N-(karboxil-metil)-
-amino]-etil}-2-imidazolidinon (85) 1-(4-Amidino-fenil)-2-[1-(2-karboxi-etil)-2-oxo-lH-piridin-4-il]-2-imidazolidinon (86) 1—{4—[(Etoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon (87) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(3-karboxi-propil)-fenil]-2-imidazolidinon (88) 1-{4'-Amidino-3-[(metil-szulfonil)-amino]-bifenil-4-il)-
-3-(2-karboxi-etil)-2-imidazolidinon (89) 1-(4-Amidino-fenil)—3—[4—(2-karboxi-etil)-fenil]-4H-
1,2,4-triazol-5-on (90) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-4-
-metil-4H-l,2,4-triazol-5-on
111 (91) 3-(4-Amidino-fenil)-1-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-
4H-1,2,4-triazol-5-on (92) 3-(4-Amidino-fenil)-1-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-5-on (93) 4—(4-Amidino-fenil)-1-[4-(2-karboxi-etil)-fenil] -2(3H)-imidazolon (94) 4-(4-Amidino-fenil)-1-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-3-metil-2(3H)-imidazolon-hidroklorid
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük. A kapott termék 288-294 ’C-on bomlás közben olvad.
(95) 4-(4-Amidino-fenil)-3-fenil-1-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2 (3H)-imidazolon (96) 4-(4-Amidino-fenil)—1—[4—(2-karboxi-etil)-fenil]-2(3H)-imidazoltion (97) 4-(4-Amidino-fenil)-1-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-
-3-metil-2(3H)-imidazoltion (98) 4-(4-Amidino-fenil)-3-fenil-1-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-
-2(3H)-imidazoltion (99) 4-(4-Amidino-fenil)-l-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-5-metil-2(3H)-imidazolon (100) 4-(4-Amidino-fenil)-l-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-3,5-
-dimetil-2(3H)-imidazolon (101) 4-(4-Amidino-fenil)-3-fenil-l-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-5-metil-2(3H)-imidazolon (102) 4-(4-Amidino-fenil)-1-[4- (2-karboxi-etil)-fenil]-2-
-imidazolidinon (103) 4-(4-Amidino-fenil)—1—[4—(2-karboxi-etil)-fenil]-3-
112
-metil-2-imidazolidinon (104) 4-(4-Amidino-fenil)-3-fenil-l-[4-(2-karboxi-etil) -
-fenil]-2-imidazolidinon (105) 1-(4-Amidino-fenil)—4—[4—(2-karbox8i-etil)-fenil]-
-2 (3H)-imidazolon (106) 1-(4-Amidino-fenil)—4—[4—(2-karboxi-etil)-fenil]-
-3-metil-2(3H)-imidazolon (107) 1- (4-Amidino-fenil)-3-fenil-4-[4-(2-karboxi-etil) -
-fenil]-2(3H)-imidazolon (108) 1-(4-Amidino-fenil)—4—[4—(2-karboxi-etil)-fenil]- (3H)-imidazoltion (109) 1- (4-Amidino-fenil)-4-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-3-metil-
-2 (3H)-imidazoltion (110) 1- (4-Amidino-fenil)-3-fenil-4-[4-(2-karboxi-etil) -fenil-
-2 (3H)-imidazoltion (111) 1-(4-Ammidino-fenil)-3-fenil-4-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]
-5-metil-2-(3H)-imidazolon (112) 1-(4-Amidino-fenil)-4-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-3,5-
-dimetil-2(3H)-imidazolon (113) 1- (4-Amidino-fenil)-4-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-5-
-metil-2(3H)-imidazolon (114) 1- (4-Amidino-fenil)-4-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-
-2-imidazolidinon (115) 1-(4-Amidino-fenil)—4—[4—(2-karboxi-etil)-fenil]-3-metil-
-imidazolidinon (116) 1-(4-Amidino-fenil)-3-fenil-4-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-
-2-imidazolidinon
113 (117) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-1-(2-karboxi-etil)-2(3H)-
-imidazolon-hidroklorid
A termék elemanalízis alapján 1 mól kötött vizet tartalmaz,
280 °C felett olvad.
(118) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-1-(2-karboxi-etil)-3-metil-2 (3H)-imidazolon-hidroklorid
A termék elemanalízis alapján 1 mól kötött vizet tartalmaz,
280 °C felett olvad.
(119) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-fenil-l-(2-karboxi-etil)-2 (3H)-imidazolon-hidroklorid
Elemanalízis alapján a termék 1 mól kötött vizet tartalmaz,
280 °C felett olvad.
(120) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-1-(2-karboxi-etil)-2-
- (3H)-imidazoltion (121) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-1-(2-karboxi-etil) -3-metíl-
-2 (3H)-imidazoltion (122) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-fenil-l-(2-karboxi-etil)-
-2 (3H)-imidazoltion (123) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-1-(2-karboxi-etil)-5-metil-2 (3H)-imidazolon (124) 4- (4'-Amidino-bifenil-4-il)-1-(2-karboxi-etil)-3,5-
-dimetil-2(3H)-imidazolon (125) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-fenil-l-(2-karboxi-etil)-
-5-metil-2(3H)-imidazolon (126) 4- (4'-Amidino-bifenil-4-il)-1-(2-karboxi-etil)-2imidazolidinon (127) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-1-(2-karboxi-etil)-3-metil-
114
-2-imidazolidinon (128) 1-(3-Guanidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-
-2-imidazolidinon (129) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[(2-karboxi-etil)-piperidin-4-il]-2-imidazolidinon (130) 1-[4-(2-Karboxi-etil)-fenil)-3-[4-(N-metil-amidino)-fenil]-
-2-imidazolidinon (131) 1—[4—(N-Butil-amidino)-fenil]-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenilj-
-2-imidazolldinon (132) 2-(4'-Amidino-bifeni1-4-il)-4-(2-karboxi-etil)-4H-1,2,4-triazol-3-on (133) 2-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-4-(2-karboxi-etil)-5-metil-4H-1,2, 4-triazol-3-on (134) 4-(4’-Amidino-bifenil-4-il)-2-(2-karboxi-etil)-4H-1, 2,4-tirazol-3-on (135) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-2-(2-karboxi-etil)-5-metil-
-4H-1,2,4-triazol-3-on (136) 3-(4-Amidino-fenil)-1-(4-karboxi-butil)-3H-imidazo- [4,5-b]piridin-2-on-hidroklorid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,23 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 19:1).
(137) 4-(4-Amidino-fenil)-2-[4 - (2-karboxi-etil) -fenil]-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-on
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,60 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(138) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4- (2-karboxi-etil)-fenil]-4-metil-
115
-2-(3Η)-imidazolon
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,54
RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4). A termék elemanalízis alapján 1,8 mól kötött vizet tartalmaz.
(139) 2-(4-Amidino-fenil)-4-[4-(2-karboxi-etll)-fenil]-5-metil-4H-1,2,4-tríazol-3-on
A termék olvadáspontja: 303-305 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,63 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(140) 2-(4-Amidino-fenil)-5-etil-4-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-on
A vegyület 250 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,53 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4). Elemanalízís alapján a termék 1,5 mól kötött vizet tartalmaz.
(141) 1—[4—(Amino-metil)-fenil]-3-[4-(karboxi-metoxi)-fenil]-2-imidazolidinon
A vegyület 250 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,58 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez;
metanol:5%-os nátríum-klorid oldat = 6:4). Elemanalízis alapján a termék 0,5 mól kötött vizet tartalmaz.
(142) 1-[4-(Amino-metil)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-3-[4 - (2karboxi-etil)-fenil]-2(1H)-pirimidinon
A termék olvadáspontja: 229-231 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,56 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
116 (143) 3- (4'-Amidino-bifenil-4-il)-1-(2-karboxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-on
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,28 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 8:2).
(144) 3-(4-Amidino-fenil)—1—[4—(2-karboxi-etil)-fenil]-4-
-metil-2(3H)-imidazolon
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,54 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(145) 2-(4-Amidino-fenil)—4—[4—(2-karboxi-etil)-fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-on
A vegyület olvadáspontja: 310-313 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,58 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(146) 4-(4-Amidino-fenil)-2-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-
-4H-1,2,4-triazol-3-on
A vegyület 313-316 °C-on olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,61 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátrium-klorid-odlat = 6:4).
(147) 1-(4-Amidino-fenil)—3—[4—(2-karboxí-vinil)-fenil]-2(3H)-imidazolon
A vegyület 350 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,45 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(148) 1- (4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-amino-2-karboxi-etil)-fenil]-2 (3H)-imidazolon
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük. A termék vékonyréteg-
117
-kromatográfiás Rf-értéke: 0,06 (szilikagél; metilén-diklorid: metanol:tömény ammónium-hidroxid = 8:4:1).
(149) 1—[4—(2-Amino-2-karboxi-etil)-fenil]-3-[4-amino-metil)fenil]-2-imidazolidinon
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,15 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 16:4:1).
(150) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-(N, N-dibenzil-amino)-2-karboxi-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon.
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, a kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,50 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 4:1).
(151) l-[4-(Amino-etil)-fenil]-3-[4-(karboxi-metil)-fenil]-2-imidazolidinon
A vegyület 250 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,41 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol: 5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(152) 1-&4-(2-Amino-propil)-fenil]-3-[4-(2-karboxi-etil)-
-fenil]-2-imidazolidinon (153) 1-[4-(1-Amino-etil)-fenil]—3—[4—(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon
A vegyület 267-269 ’C-on bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,40 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4) .
(154) 1-(l-Amíno-inádn-5-11)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon
118
A vegyület 234-236 ’C-on bomlás közben olvad.
(155) 1-(1-Amino-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalin-6-il)-3-
-[4-(2-karboxi-etll)-fenil]-2-imldazolidlnon (156) 1—[4—(Amino-metil)-2-metil-fenil]-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon
A vegyület 237-239 ’C-on bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,50 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4). A termék elemanalízis alapján 0,8 mól kötött vizet tartalmaz.
(157) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-(dimetil-amino)-2-karboxi-
-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon (158) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-karboxi-l-(karboxi-metil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (159) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[3,4-bisz(karboxi-metoxi)-fenilj-2-imidazolidinon (160) 3-[4-(Amino-metil)-fenil]-1-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-4-metil-2(3H)-imidazolon (161) 1-(4-Amino-ciklohexil)-3-[4-(3-karboxi-propil)-fenil]-
-2-imidazolidinon (162) 1-(4-Amino-ciklohexil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-
-2-imidazolidinon (163) 1-[4'-(Amino-metil)-bifenil-4-il]-3-(2-karboxi-etil)-2-imidazolidinon (164) 1-[4-(Amino-metil)-3-fluor-fenil]-3-[4-(2-karboxi-etil) -fenil]-2-imidazolidinon (165) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-4-
119
-metil-2-imidazolidínon (166) 1-[4-(Amino-metil)-fenil]-3-[3-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon (167) 1-[4-(Amino-metil)-fenil]-3-{4-[2-karboxi-l-(karboxi-metil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (168) 4—[4-(Amino-metil)-fenil]-2-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-on (169) 1-[4-(2-Amino-etil)-fenil]-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon
A hidrolízist azonos térfogatú vízzel hígított tömény sósavval végezzük szobahőmérsékleten. A termék 250 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,57 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; ecetsav:víz = 4:6).
(170) 1—[4—(l-Amino-2-metil-propil)-fenil]-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon (171) l-{4-[N-(2-Karboxi-etil)-karbamoil]-fenil]-3-(4-piperidinil)-2-imidazolidinon (172) 3-{4-[(Dimetil-amino)-metil]-fenil}-1-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon (173) 1—[4—(2-Karboxi-etil)-fenil]-3-{4-[(metil-amino)-metil]-fenil}-2-imidazolidinon (174) 1—[4—(2-Karboxi-etil)-fenil]-3-{4-[(propil-amino)-metil]-
-fenil}-2-imidazolidinon (175) 2-[4-(Amino-metil)-fenil]-4-[4-(2-karboxi-etil)-fenil] -5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-on (176) 1-[4-(1-Amino-ciklopropil)-fenil]-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon
120 (177) l-[4-(1-Amino-ciklopentil)-fenil]-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon (178) 1-(4-Amidino-fenil)—3—[4—(2-amino-2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,07 (szilikagél; metilén-diklorid: metanol:tömény ammónium-hidroxid = 8:4:1).
(179) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-hidroxi-2-karboxi-etíl)-fenil]-2 (3H)-imidazolon (180) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-2-metoxi-etil)-fenil]-
-2 (3H)-imidazolon (181) 1—[4—(2-Amino-etil)-fenil]-3-[4-(karboxi-metoxi)-fenil]-
-2-imidazolidinon
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az etil-észter-hirdoklorid vizes oldatát forraljuk. Az így kapott termék 350 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,58 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; ecetsav:víz = 4:6).
(182) 1—[3—(2-Amino-etil)-fenil]-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon
A vegyület 250 ’C felett olvad, a véákonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,42 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4). Elemanalízis alapján a termék 0,3 mól kötött vizet tartalmaz.
(183) 1— {4—[ — (2-karboxi-etil)-karbamoil]-fenil}-3-(1-metil-piperídin-4-il)-2-imidazolidinon (184) 1-[4-(Amino-metil)-ciklohexil]-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolidinon ’··!
- 121 - (185) 2-(4-Amidino-fenil)-4-[4-(2-karboxi-2-metil-propil)-
-fenil]-5-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-on (186) 2-(4-Amidino-fenil)-4-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-5-
-(trifluor-metil)-4H-1,2,4-triazol-3-on (187) 2-(4-Amidino-fenil)-5-fenil-4-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-
-4H-1,2,4-triazol-3-on
2. példa
1-(41-Amldino-bifenil-4-il)-3-Γ(metoxi-karbonil)-metil1-2-imidazolidinon-hidroklorid
Bemérünk 3,1 g 1-(4'-ciano-bifenil-4-il)-3-[(metoxikarbonil)-metil ]-2-imidazolidinont és 85 ml, jeges hűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanolt, majd a kapott szuszpenzióra petrolétert rétegzünk és szobahőmérsékleten keverjük 3,5 óra hosszáig. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot 1 mbar nyomáson 15 percig szárítjuk, majd felszuszpendáljuk 80 ml vízmentes metanolban, 2,7 g ammónium-karbonátot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 16 órán át. Ekkor a csapadékot kiszűrjük, az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és tömény ammónium-hidroxid 3:1:0,2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,7 g termék 200 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke:
0,53 (szilikagél;metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 3:1:0,2). A kitermelés 20 %-a az elméletileg számítottnak, zonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-(4-'-Amidino-bifenil-4-íl)-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-2-imidazolidinon-hidroklorid &
·< · •••j ♦••f *·· « y · « ·>· * ♦»*··· • * · · «·« · · * · · ·
- 122 A reagáltatást négyszeres feleslegben vett ammónium-klorid jelenlétében végezzük, 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva az elegyet. A termék 200 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,40 (szilikagél; metiléndiklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 5:1:0,2).
(2) 1-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-
-2,4-imidazolidindion-hidroklorid
A reagáltatás elős fázisában etanolos hidrogén-kloridoldatot alkalmazunk. Az ammónium-kabonát hozzáadása után a reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük és 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Tisztítás céljából a párlási maradékot vízzel elkeverjük. A kapott termék 200 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,50 (szilikagél; metiléndiklorid:metanol =4:1), és elemanalízis alapján 1 mól kötött vizet tartalmaz.
(3) 1-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-2- (3H)-imidazolon-hidroklorid
A reagáltatás első fázisában etanolos hidrogén-kloridoldatot alkalmazunk. Az ammónium-karbonát hozzáadása után etanol szolgál oldószerként. A vegyület 200 ‘C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,27 (szilikagél; metiléndiklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 3:1:0,2).
Elemanalízis alapján a termék 1 mól kötött vizet és 1,2 mól hidrogén-kloridot tartalmaz.
(4) 1-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-
3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-hidroklorid
A reagáltatás első fázisát etanolos hidrogén-klorid-oldattal « *
- 123 végezzük. Az ammónium-karbonát hozzáadása után 50 ’C-ra melegítjük a reakcióelegyet és 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Tisztítás céljából a párlási maradékot vízzel elkeverjük. A kapott termék olvadáspontja: 212-215 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,47 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol-tömény ammónium-hidroxid = 3:1:0,2).
(5) 1-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3,4,5,6-tetrahidro-3-[(metoxi-
-karbonil)-metil]-2 (1H)-pirimidinon-hidroklorid
A vegyület 200 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,50 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 3:1:0,2).
(6) 1-(4-Amidino-fenil)—3—{4—[2—(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid
A vegyület 260 °C-tól bomlás közben oviad. A terméket úgy is előállíthatjuk, hogy 1-(4-amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)fenil]-2-imidazolldinont metanolos hidrogén-klorld-oldattal reagáltatunk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,49 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás R^-értéke: 0,49 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; 10 %-os nátrium-kloridoldat:metanol = 4:1).
(7) 1-(4-Amidino-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-3-{4-[2-(metoxi-
-karbonll)-etil]-fenll}-2(1H)-pirimidinon-hidroklorid
A veyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,08 (szilikagél; metilén-dlklorid:metanol = 95:5).
(8) 1—[2—(4'-Amidlno-blfenil-4-il)-etll]-3-[(metoxi-karbonil)-
-metil]-2(3H)-benzimidazolon
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,18
124 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 8:2).
(9) 1-(4'-Amidino-3'-fluor-bifenil-4-il)-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (10) 1-(4'-Amidino-3'-klór-bifenil-4-il)-3-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (11) 1-(4'-Amidino3-metoxi-bifeni1-4-il)-3-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (12) 1-(4'-Amidino-3-bróm-bifenil-4-il)-3-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (13) 1-[4'-Amidino-3-(metil-tio) -bifenil-4-il]—3—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (14) 1-[4'-Amidino-3-(metil-szulfonil)-bifenil-4-il]-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (15) 1-(4'-Amidino-2,3-dimetil-bifenil-4-il) -3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (16) 1-(4'-Amidino-3-nitro-bifeni1-4-il)-3-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (17) 1-(4'-Amidino-3-amino-bifenil-4-il)-3-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (18) 1— [ 3—(Acetil-amino)-4'-amidino-bifenil-4-il]-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (19) l-[4'-Amidino-3-(benzoil-amino)-bifenil-4-il]-3-[2-(metoxi-
-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (20) 2-(4'-Amidino-bifenil-4-il) -3,4-dihidro-5-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2H,5H,1,2,5-tidiazol-l,1-dioxid-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja: 243-245 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás
125
Rf-értéke: 0,43 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(21) 1- [ 4-(4-Amidino-fenil)-ciklohexil]-3-[2-(metoxi-karbonil)-
-eil]-2(3H)-imidazolon-hidroklorid (22) 1—[4—(4-Amidino-fenil)-ciklohexilJ-3-&2- (metoxi-karbonil)-
-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (23) 1-[1-(4-Amidino-fenil)-piperidin-4-il]-3-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (24) 1-[4-(5-Amidino-piridin-2-il)-fenil]-3-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (25) 1— (4—(Amidino-pirazin2-il)-fenil]-3-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (26) 1—(4-(5-Amidino-piridimidin-2-il)-fenil]-3-(2-(metoxi-
-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (27) 1-[6-(4-Amidino-fenil)-piridazin-3-il]-3-[2-(metoxi-
-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid
A vegyület 303-305 °C-on bomlás közben olvad, 240 °C-tól zsugorodik. A vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,42 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 8:2:0,1) .
(28) 1—[2—(4-Amidino-fenil)-pirimidin-5-il]-3-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (29) 1—[2—(4'—Amidino—bifenil—4—il)—etil]—3—[ (metoxi-karbonil)-
-metil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (30) 1-(4-Amidino-3-fluor-fenil)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid (31) 1-(4-Amidino-3-klór-fenil)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)-
- 126 -etil ] -fenil} -2-imidazolidinon-hidroklorid (32) 1-[4-Amidino-2-(metil-tio)-fenil)-3-(4-(2-(metoxi-kar- bonil) -etil]-fenil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (33) 1-[4-Amidino-2- (metil-szulfonil) -fenil]-3-{4-[2-(metoxi-
-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid (34) 1-(4-Amidino-2-m etil-fdenil)-3-{4-(2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja: 143-146 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,37 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(35) 1-(4-Amidino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid (36) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{2—fluor-4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid (37) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{2-klőr-4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid (38) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{2-metoxi-4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid (39) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{2-metil-4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid (40) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{2-(metil-tio)-4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid (41) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{2-(metil-szulfonil)-4-(2-(metoxi-
-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid (42) 1-(4-Amidino-fenil)—3—{5—[2—(metosi-karboil)-etil]-pi- ridin-2-il}-2-imidazolidinon-nhidroklorid (43) 1-(4-Amidino-fenil)-3-(4-(2-(metoxi-karboil)-etil]-ciklo- g
127 hexil}-2-imidazolidinon-hidroklorid
A vegyület 200 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,44 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrlum-klorid-odlat = 6:4).
(44) 1-(4-Amidino-fenil)-3-(4-((metosi-karbonil)-metoxi]-fenil}-
-2-imidazolidinon-hidroklorld (45) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-{[(metoxi-karbonil)-metil]-tio}-
-fenil]-2-imidazolidinon-hidroklorid
A vegyület 197 °C-tól bomlás közben olvad, a vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,25 /RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metnaol:10 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4) .
(46) 1-(4-Amidino-fenil)-3-(4-( [(metoxi-karbonil)-metil]-szul- fonil}-fenil]-2-imidazolidinon-hidroklorid
A vegyület 249 °C-tól bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,43 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 8:2).
(47) 1-(4-Amidino-metil)-3-(4-[2-metil-3-(metoxi-karbonil)- propil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid
A vegyület 228-236 °C bomlás közben olvad, a vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,19 (szilikagél; metíléndikloríd:metanol = 9:1).
(48) 1-(4-Amidino-fenil)-3-(4-(-(metoxi-karbonil)-fenil]-etil}-2-imidazolidinon-hidroklorid
A vegyület 226-228 °C-on bomlás közben olvad, a vékonyrétegkromatográfiás Rp^rtéke: 0,40 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátrium-klorid oldat = 6:4).
128 (49) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-vinil]-fenil}-
-2-ímidazolldinon-hidrokloríd (50) 1-(5-Amidino-piridin-2-il)-3-{4—[2-(metoxi-karbonil)-etil]- fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid (51) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil} -
-2-imidazolidintion-hidroklorid (52) 1-(4-Amidino-fenil)-2-imino-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil ] -
-fenil}-imidazolidin-hidroklorid (53) 1-(4-Amidino-fenil)—3—(4—[2—(metoxi-karbonil)-etíl]-fenil}-
-2,4-imidazolidindion-hidroklorid
A vegyület 260 C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^értéke: 0,19 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1).
(54) 3-(4-Amidino-fenil)-1-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-
-2,4-imidazolidindion-hidroklorid (55) 1-(4-Amidino-fenil)-4,4-dimetil-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2,5-imidazolidindion-hidroklorid (56) 3-(4-Amidino-fenil)-4,4-dimetil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2,5-imidazolidindion-hidroklorid (57) 2-(4-Amidino-fenil)-3,4-dihidro-5-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2H,5H,1,2,5-tiadiazol-l,1-dioxid-hidroklorid
A vegyület 245-248 °C-on bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,44 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10%-os nátrium-korid-oldat = 6:4).
(58) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-
-2(3H)-ímidazolon-hidroklorid
A vegyület 240 ’C-on bomlás közben olvad, 208 ’C-tól zsugorodik.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,33 (szilikagél;
&
129 metilén-diklorid: metanol = 5:1).
(59) 1-(4-Amidino-fenil)-2-(metil-imino)-3-{4-[2-(metoxi-karbo- nil) -etil]-fenil}-imidazolidin-hidroklorid (60) 1- (4-Amidino-fenil)-2-(fenil-imino)-3-{4-[2-(metoxi-karbo- nil) -etil]-fenil}-imidazolidin-hidroklorid (61) 1-(4-Amidino-fenil)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-
-2—(3-piridin-imino)-imidazolidin-hidroklorid (62) 3-(4-Amidino-fenil)-2-(4-(2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-
-4-(trifluor-metil)-2(3H)-imidazolon-hidroklorid (63) 1-(4-Amidino-fenil)-4-fenil-3-(4-(2- (metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2(3H)-imidazolon-hidroklorid (64) 1-(4-Amidino-fenil)-4-fenil-3-(4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid (65) 1-[(4-Amidino-benzoil)-metil]-3-[3-(metoxi-karbonil)-propil ] -
-2-imidazolidinon-hidroklorid (66) 1-[2-(4-Amidino-fenil9-etil]-3-[3-(metoxi-karbonil)-pripil ] -
-2-imidazolidinon-hidroklorid (67) 1-(4-Amidino-fenil)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil} -
-4H-1,2,4-triazol-5-on-hidroklorid (68) 1-(4-Amidino-fenil)-4-metil-3-(4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-4H-1, 2,4-triazol-5-on-hidroklorid (69) 3-(4-Amidino-fenil)-1-(4-(2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}-
-4H-1,2,4-triazol-5-on-hidroklorid (70) 3-(4-Amidino-fenil9-4-metil-l-(4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-4H-1,2,4-triazol-5-on-hidroklorid (71) 1-(4-Amidlno-fenil)—3—{4—(metoxi-karbonil)-butil]-2-imidazo- lidinon-hidroklorid
130
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,72 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 2:1).
(72) 1-(4-Amldino-fenil)—3—{2—[(metoxi-karbonil)-tio]-etil}-2-imidazolidinon-hidroklorid (73) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[2-{[(metoxi-karbonil)-metilj-szulfonil}-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (74) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{2-[(metoxi-karbonil)-oxi]-etil)-2-imidazolidinon-hidroklorid (75) 1-(4-Amidino-fenil)-3-(2-(((metoxi-karbonil)-metil]-amino)-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid-acetát
A vegyület 197 ’C-on bomlás közben olvad, 172 °C-tól zsugorodik.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,44 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 8:2:0,1), ha a kromatogramot kétszer futtatjuk fel.
(76) 1-[2-(N—Acetil—N—[ (metoxi-karbonil) -metil]-amino]-etil]-3-
-(4-amidino-fenil)-2-imidazolidinon-hidroklorid (77) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[2-{N-benzoil-N-[(metoxi-karbonil)-metil]-amino]-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid (78) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{1-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-oxo-lH-piridin-4-il}-2-imidazolidinon-hidroklorid (79) 1-{4'-Amidino-3-[ (metil-szulfonil)-amino]-bifenil-4-il}-3-
-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imldazolidinon-hidroklorid (80) 4-(4-Amidino-fenil)-1-(4-(2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H) -imidazolon-hidroklorid (81) 4-(4-Amidino-fenil)-3-metil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil]-2(3H)-imidazolon-hiroklorid
A vegyület 242-246 ’C-on bomlás közben olvad, a vékonyréteg-
131 kromatográfiás Rf-értéke: 0,50 (szilikagél; metiléndiklorid:metanol = 4:1).
(82) 4—(4-Amidino-fenil)-3-fenil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil ] -fenil}-2(3H)-imidazolon-hidroklorid (83) 4-(4-Amidino-fenil)—1—{4—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-
-2(3H)-imidazoltion-hidroklorid (84) 4-(4-Amidino-fenil)-3-metil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil ] -
-fenil}-2(3H)-imidazoltion-hidroklorid (85) 4-(4-Amidino-fenil)-3-fenil-1-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2(3H)-imidazoltion-hidroklorid (86) 4-(4-Amidino-fenil)-5-metil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2(3H)-imidazoltion-hidroklorid (87) 4-(4-Amidino-fenil)-3,5-dimetil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)—
-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon-hidroklorid (88) 4-(4-Amidino-fenil)-3-fenil-5-metil-l-{4-[2-(metoxi-karbo- nil) -etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon-hdiroklorid (89) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3,5-dimetil-l-[2-(metoxi-karbo- nil) -etil]-2(3H)-imidazolon-hidroklorid (90) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-fenil-5-metil-l-[2-(metoxi-
-karbonil)-etil] -2 (3H)-imidazolon-hidroklorid (91) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-5-metil-l-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2(3H)-imidazlon-hidroklorid (92) 1-(4-Amidino-fenil)—4—{4—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-
2(3H)-imidazolon-hidroklorid (93) 1-(4-Amidino-fenil)-3-metil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil ] -
-fenil}-2(3H)-imidazolon-hidroklorid (94) 1-(4-Amidino-fenil)-3-fenil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
132
-fenil}-2(3H)-imidazolon-hidroklorid (95) 1-(4-Amidino-fenil)-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-
-(3H)-imidazoltion-hidroklorid (96) 1-(4-Amidino-fenil)-3-metil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil)-2(3H)-imidazoltion-hidroklorid (97) 1-(4-Amidino-fenil)-3-fenil-4-[4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2(3H)-imidazoltion-hidroklorid (98) 1-(4-Amidino-fenil)-3-fenil-5-metil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon-hidroklorid (99) 1-(4-Amidino-fenil)-3,5-dimetil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon-hidroklorid (100) 1-(4-Amidino-fenil)-5-metil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil)-2(3H)-imidazolon-hidroklorid (101) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-1-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-2(3H)-imidazoltion-hidroklorid (102) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-metil-l-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2(3H)-imidazoltion-hidroklorid (103) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-fenil-1-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2(3H)-imidazoltion-hidroklorid (104) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-l-[2-(metoxi-karbonil-etil]-
-2(3H)-imidazolon-hidroklorid
A vegyület 278-282 °C-on bomlás közben olvad, a vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,30 (szilikagél; metiléndiklorid:metanol = 4:1).
(105) 4-(4’-Amidino-bifenil-4-il)-3-metil-l-[2-(metoxi-karbonil-
-etil]-2(3H)-imidazolon-hidroklorid
A vegyület 258-260 ’C-on bomlás közben olvad, a vékonyréteg133
-kromatográfiás Rf-értéke: 0,56 (szilikagél; metiléndiklorid: etanol = 4:1).
(106) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-fenil-l-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2(3H)-imidazolon-hdiroklorid
A vegyület olvadáspontja: 250-253 °C, vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,55 (szilikagél; metilén:diklorid:etanol = 4:1).
(107) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[3-(metoxi-karbonil)-propil]-
-fenil}-2-imidazoldionon-hidroklorid (108) 1-(4-Amidino-fenil)—3—{1—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-piperidin-4-il}-2-imidazolidinon-hidroklorid (109) 2-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-4H-1,2,4-triazol-3-on-hidroklorid (110) 2-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-5-metil-4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hidroklorid (111) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-2-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-4H-1,2,4-triazol-3-on-hidroklorid (112) 4-(4’-Amidino-bifenil-4-il)-5-metil-2-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hidroklorid (113) 3—[4—(N-Metil-amidino)-fenil]-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2-imidazolidinon
Az imidátot vízmentes metanolban vesszük fel és húszszoros feleslegben alkalmazott metanolos metil-amin-oldattal reagáltatjuk.
(114) 1—[4—(N-Butil-amidino)-fenil]-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil}-fenil}-2-imidazolidinon
Ugyanúgy járunk el, mint a (113) jelű vegyületnél, azonban butil-amint reagáltatunk.
134 (115) 1-(4-Amidino-fenil)-4-metil-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil)-2(3H)-imidazolon-hidroklorid
A vegyület 248 ’C-on bomlás közben olvad,a vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,40 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(116) 3-(4-Amidino-fenil)—1—[4—(metoxi-karbonil)-butil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-oin-dihidroklorid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,34 (szilikagél; metilén-dikloridjmetanol = 19:1).
(117) 4-(4-Amidino-fenil)-5-metil-2-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-on-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja 273-275 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,55 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 4:1).
(118) 2-(4-Amidino-fenil)-5-metil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil)-4H-l,2,4-triazol-3-on-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja: 272-274 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,37 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(119) 2-(4-Amidino-fenil)-5-éti1-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]— -fenil)-4H-l,2,4-triazol-3-on-hidroklorid
A vegyület 250 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke; 0,36 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez;
metanol:10%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(120) 3-(4'-Amidino-bifenil-4-il)—1—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-
-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-on-hidroklorid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,61 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 8:2).
135 (121) 1-(4-Amidino-fenil)-3-(4-(2-(etoxi-karbonil)-etil]-fenil}-
-2(3H)-imidazolon-hidroklorid
A vegyületet 1-(4-ciano-fenil)-3-(4-[2-(metoxi-karbonil-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolonból állítjuk elő. A köztitermékként keletkező imidátot etanolos hidrogén-klorid-oldattal kapjuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,54 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4) .
(122) 3-(4-Amidino-fenil)-4-metil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon-hidroklorid-víz (1/1)
A vegyület olvadáspontja: 95-100 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,57 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 4:1).
(123) 2-(4-Amidino-fenil)-4-(4-(2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-
-4H-1,2,4-triazol-3-on-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja: 275-277 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,55 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(124) 4-(Amidino-fenil)-2-(4-(2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-
-4H-1,2,4-triazol-3-on-hidroklorid
A vegyület 289-291 °C-on bomlás közben olvad, a vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,49 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(125) l-[1-(4-Amidino-fenil)-piperidin-4-il]-3-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-2(3H)-imidazolon-hidroklorid
A vegkyület 275 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,53 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
136 (126) 1- (4-Amidino-fenil)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)-vinil]-
- fenil}-2(3H)-imidazolon-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja: 253-264 C, a vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,28 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(12 7) 1- (4-Amidino-fenil)-3-(4-(2-(dibenzil-amino)-2-(metoxi-karbonil-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon-hidroklorid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,37 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
(128) 1-(4-Amldino-fenil)-3-{4-[2-amino-2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon-hidroklorid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,18 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxi- = 16:4:1).
(129) 1- (4-Amidino-fenil)-3-(4-(2-(dimetil-amino)-2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}-2 (3H)-imidazolon (130) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-(metoxi-karbonil)-1-[(metoxi-
-karbonil)-metil]-etil}-fenil]-2-imidazolidinon (131) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{3,4-bisz[(metoxi-karbonil)-metoxi]-
-fenil)-2-imidazolidinon (132) 1-(4-Amidino-fenil)-4-metil-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (133) 1-(4-Amidino-fenil)-3-(4-(2-metil-2-(metoxi-karbonil)-
-propil]-fenil}-2-imidazolidinon (134) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2—foszfonil-etil)-fenil]-2-imidazolidinon
137 (135) 1-(4-Amidino-fenil)-3-(4-(2-(O-metil-foszfonil)-etil]-
-fenil]-2-imidazolidinon (136) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-(5-tetrazolil)-etil]-fenil]-2-imidazolidinon (137) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil]-2(3H)-imidazolon (138) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-metoxi-2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon (139) 2-(4-Amidino-fenil)-5-metil-4-{4-[2-metil-2-(metoxi-karbonil) -propil]-fenil)-4H-l,2,4-triazol-3-on (140) 2-(4-Amidino-fenil)-4-[4-(2—foszlfonil-etil]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-on (141) 2-(4-Amidino-fenil)-5-metil-4-{4-[2-(0-metil-foszfonil)-
-etil]-fenil}-4H-l,2,4-triazol-3-on (142) 2-(4-Amidino-fenil)-4-(4(2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-
-5-(trifluor-metil)-4H-1,2,4-triazol-3-on (143) 2-(4-Amidino-fenil)-5-fenil-4-(4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-on (144) 2-(4-Amidino-fenil)-5-metil-4-(4-[2-(5-tetrazolil)-etil]-
-fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-on
3. példa
1— Γ 41-Amidino-3-(metil-szulfonil)-bifenil-4-ik1-3-Γ 2-(metoxi-karbonil)-etil 1-2-imidazolldinon
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-[4'-amidino-3-(metil-tio)-bifenil-4-il]-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2imidazolidinont ecetsavban, nátrium-acetát jelenlétében, szobahőmérsékleten brómmal oxidálunk.
138
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-[4-Amldino-2-(metil-szulfonil)-fenil]-3-{4-[2-(metoxi-kar- bonil) -etil]-fenil}-2-imidazolidinon (2) 1-(4-Amidino-fenil)—3—[2—(metil-szulfonil)-4-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}-2-imidazolidinon (3) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[2-{[(metoxi-karbonil)-metil]-szulfinil}-etil]-2-imidazolidinon
4. példa
1- (4-Ciano-fenil)-3-Í2-Í4-metoxi-karbonil)-fenil1-etil)-2-imidazolidinon
8,1 g 1-(4-ciano-fenil)-3-{2-[4-metoxi-karbonil)-fenil]-etil}-2(3H)-imidazolont feloldunk 750 ml ecetsavban, majd az oldatot 2 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 50 ’C-on, 5 bar nyomás alatt, 2,5 óra hosszáig hidrogénazzük, Kiszűrjük a katalizátort, a szűrletet hozzávetőlegesen 100 ml-re bepároljuk, majd 100 ml (terc-butil)-metil-étert adunk hozzá, jég és aceton keverékével lehűtjük, a kívánt csapadékot szűrjük és (terc-butil)-metil-éterrel mossuk. Ilyen módon 6,4 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 194-197 °C, a vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,63 (szilikagél; metiléndiklorid:etil-acetát:ciklohexán = 3:1:1). A kitermelés 79%-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-(4-Amidino-fenil)—1—{4—[2—(metoxi-karbonil-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (2) 4-(4-Amidino-fenil)-3-metil-l-(4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon ·· * ««·· *»»· ♦ · • · · · * * • ► · · « · ·
139 (3) 4-(4-Amidino-fenil)-3-fenil-1-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil)-2-imidazolidinon (4) 1-(4-Amidino-fenil)—4—{4—[2-metoxi-akrbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (5) 1-(4-Amidino-fenil)-3-metil-4-{4—[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2-imidazolidinon (6) 1-(4-Amidino-fenil)-3-fenil-4-{4-[2-]metoxi-karbonil)-etil]-fenil]-2-imidazolidinon (7) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-1-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon (8) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-metil-l-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon (9) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-3-fenil-1-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid
A szabad sav hidrokloridjából indulunk ki, és azt szobahőmérsékleten metanolban redukáljuk. A kapott termék 225-235 “C-on bomlás közben oviad.
(10) 1-[4-(4-Amidino-fenil)-ciklohexil]-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon (11) 1-[1-(4-Amidino-fenil)-pipeiridin-4-il]-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid
Híg metanolos hidrogén-klorid-odlatot alkalmazunk, és szobahőmérsékleten dolgozunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,47 (fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(12) 1-(4-Ciano-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid
140
A vegyület olvadáspontja: 160-162 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,59 (szlllkagél; ciklohesán:etil-acetát - 7:3).
(13) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-íl)-3-fenil-l-(2-karboxi-etil)-2-imidazolidinon-hidroklorid
A reagáltatást szobahőmérsékleten, etanolban végezzük. A termék olvadáspontja: 236-240 ’C.
(14) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-1-(2-karboxi-etil)-3-metil-2-
-imidazolidinon-hidroklorid
Etanolban, szobahőmérsékleten dolgozunk. A kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,55 (RP18 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(15) 4-(4'-Amidino-bifenil-4-il)-1-(2-karboxi-etil)-2-
-imidazolidinon-hidroklorid
Etanolban, szobahőmérsékleten dolgozunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,61 (RP18 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(16) 4-(4-Amidino-fenil)-1-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-3-metil-2-imidazolidinon-hidroklorid
Dioxán és víz 1:1 arányú elegyében dolgozunk, a termék olvadáspontja: 208-210 ’C.
(17) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-amíno-2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid
Metanolban, szobahőmérsékleten dolgozunk. Az így kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,37 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 8:4:1).
(18) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-amino-2-karboxi-etil)-fenil]-
-2-imidazolidinon
- 141 - .............
A vegyület 295 ’C-on bomlás közben olvad, a vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,07 (szilikagél; metilén-diklorid: metanol:tömény ammónium-hidroxid = 8:4:1).
5. példa
1-Í4-ÍN-(Etoxi-karbonil)-amidinol-fenil)-3-í4-í2-etoxl-karbonll)-etil1-fenil)-2 (3H)-Imidazolon
0,3 g 1-(4-amidino-fenil)—3—[4—[2—(etoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon-hidroklorid, 0,07 ml etil-(klór-formiát) és 40 ml metilén-diklorid elegyéhez szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben 10 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. Félórányi keverés után a metilén-dikloridos fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott termék tömege: 0,29 g, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,48 (szilikagél;
metilén-diklorid:metanol - 15:1). A kitermelés 90 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) l-(4-[N-(Metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil)-2-imidazolidinon
A vegyület 260 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,73 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 95:5).
(2) 1—[4—[N—[(Benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-fenil}-3-(4-
-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (3) 1-[4-[N-(Izopropoxi-karbonil) -amidino]-fenil}-3-{4-[2-
-(metoxi-karbonil)-etil}-fenil}-2-imidazolidinon (4) 1—{4—[N—(Izobutoxi-karbonil)-amidino}-feníl}-3-{4-[2-
- (metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (5) 1-[4-[N-&Etoxi-karbonil)-amidino}-fenil}-3-{4-[2-(metoxi142 • · · «
-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidlnon (6) 4-(4—[N—(Metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-2-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-4H-l,2,4-triazol-3-on
A vegyület olvadáspontja: 296-298 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,46 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 15:1).
(7) 4-(4-(2-(Izopropoxi-karbonil)-etil]-fenil}-5-metil-2- — {4—[N—(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-4H-l/ 2,4-triazol-3-on
A vegyület 175-188 ’C-on bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,28 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 95:5).
(8) 1—{4—[N—(Metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-3-{4-[2-
-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon
A vegyület 260 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,27 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 95:5).
(9) 1—{4—[N-(Etoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-3-{4-[2-(etoxi-
-karbonil)-etil]-fenil}-2-lmidazolidinon
A vegyület 335 ’C feletti hőmérsékleten olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,49 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol 15:1).
(10) 5-Metil-2-{4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-3- —(4—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-4H-l,2,4-triazol-3-on
A vegyület 211-213 ’C-on bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfIás R^-értéke: 0,54 (szilikagél; metilén143
-diklorid:metanol = 15:1).
(11) 2—{4—[—(Metoxi-karbonil)-amidino)-fenil}-3-(4-[2-
-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-4H-l/2/ 4-triazol-3-on
A vegyület 340 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,45 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol 61 15:1).
(12) 1—(4—[N—(Metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-3-{4-[2-
-(metoxi-karbonil)-etil]-ciklohexil}-2-imidazolidinon
A vegyület vékonyréteg-kromatgoráfiás R^-értéke: 0,29 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat 61 6:4).
(13) 1—{4—[N—(Metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-3-(4-[2-
-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2,4-imidazolidindion
A vegyület 250 ‘C-on bomlás közben oviad, 198 °C-tól zsugorodik.
A vékonyréteg-kromatográfis R^-értéke: 0,45 (szilikagél; etil-acetát).
(14) 4-Metil-l-(4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-3-
-(4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon
A vegyület olvadáspontja: 212-213 °C, vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,58 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1) .
(15) 1-(4-[N-(Etoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-4-metil-3-
-(4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon
A vegyület olvadáspontja: 198-199 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,58 (szilikagél; metílén-diklorid:metanol 61 9:1) .
(16) 3,4-Dihidro-2-(4-[N-(metoxi-karbonil)-amidinoj-fenil}-
144 • · ··· • · · * φ
-5-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2Η,5H-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid
A vegyület 275 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,23 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 100:3) .
(17) 2-{4-[N-(Etoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-3z 4-dihidro-
-5-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil)-2H,5H,1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid
A vegyület 275 ’C felett olvad,a vékonyréteg-kromatográfiás R^értéke: 0,22 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 100:3).
(18) 4-(4-(2-(Izobutoxi-karbonil)-etil]-fenil}-5-metil-2-(4-
-(N-(metoxi-karbonil)-amikno]-fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-on
A vegyület olvadáspontja: 200-201 ’C, vékonyréteg-kromatográfisá Rf-értéke: 0,43 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 95:5).
6. példa
1-(4-Amidino-fenil)—3—<4—Γ2—(butoxi-karobnil)-etil 1-fenil)-2-imldazolidinon-hidroklorid
A vegyületet 2-(4-amidino-fenil)-3-(4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenll}-2-imidazolidlnon-hldrokloridból állítjuk elő oly módon, hogy 3 napon át szobahőmérsékleten butanolos hidrogén-kloridoldattal kevertetjük.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 1-(4-Amidino-fenil)-3-(4-{2-[(2—fenil-etoxi)-karbonil]-
-etll]-fenil]-2-imidazolidinon-hldroklorld
7. példa
1-(2-Aidino-piperidin-4-il)-3-(4-í 2-(metoxi-karbonil)-
-etil 1-fenil1-2-imidazolidinon • · ·
145
A vegyületet úgy állítjuk elő,hogy 1-[4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-3-(4-piperidinil)-2-imidazolidinont és S-etil-tiourőnium-hidrobromidot N,N-dimetil-formamidban, nátrium-karbonát jelenlétében, 100 ’C-on reagáltatunk 4 óra hosszáig.
8, Példa
1— Γ 4—(Amino-metil)-fenil1-3-(4- í(metoxi-karbonil)-metoxil-fenil)-2-imidazolidínon-hidroklorid g 1-(ciano-fenil)-3-[4-[(metoxi-karobnil)-metoxi]-fenil}-2-imidazolidinont 40ml metanol és 4 ml metanolos hidrogén-klorid-oldat elegyében, 0,5 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 5 bar nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk 2,5 óra hosszáig. Ezután 200 ml metanolt, valamint 50 ml vizet adunk az elegyhez és forrón szűrjük. A termék hűtés közben kikristályosodik, a tömege: 1,38 g, 250 ’C felett olvad, és a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,40 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4). A kitermelés 62 %-a az elméletileg számítottnak. Azonos módon eljárva állítjuk elő a kövekező vegyületeket:
(1) 1-[4-(Amino-metil)-fenil]-3,4,5-tetrahidro-3-{4-[2-(metoxi-
-karbonil)-etil]-feníl}-2(1H)-pirimidinon-hidroklorid A vegyület 272-274 “C-on bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,30 (szilikagél; toluol:dioxán:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:5:2:1).
(2) 1-[4-(Amino-metil)-fenil]-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil)-2-imidazolidinon-hidroklorid
A vegyület 250 'C felett oviad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^értéke: 0,47 (szilikagél; tolul:dioxán-metanol:tömény ammónium146
-hidroxid = 4:10:4:1).
(3) 3-[4-(Amino-metil)-fenil]-2-{4-[2-amino-2-(metoxi-karbo- nil) -etil]-fenil)-2-imidazolidinon-hidroklorid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,66 (szilikagél; metilén-diklorid:m,etanol:tömény ammónium-hidroxid = 16:4:1).
(4) 1—[4—(2-Amino-etil)-fenil]-3-{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-fenil)-2-imidazolidinon
A hidrogénezést 40 ’C-on végezzük. A termék 250 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,31 (szilikagél; toluol:dioxán:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:10:4:1).
(5) 1—[4—(Amino-metil)-2-metil-fenil]-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon
A vegyület 275 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,38 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(6) 3-[4-(Amino-metil-fenil]-4-metil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon (7) 1-[4'-(Amino-metil)-bifenil-4-il]-3-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2-imidazolidinon (8) 1—[4—(Amino-metil)-3-fluor-fenil]-3-{4-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}-2-imidazolidinon (9) 1-[4-(Amino-metil)-fenil]-3-{3-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}-2-imidazolidinon (10) 1—[4—(Amino-metil)-fenil]-3-[4-{2-(metoxi-karbonil) —1—[(metoxi-karbonil)-metil]-etil}-fenil]-2-imidazoli- dinon
147 (11) 4-[4-(Amino-metil)-fenil]-2-(4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-on (12) l-(4-(2-Amino-etil)-fenil]-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil]-2-imidazolidinon
A vegyület 200 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,63 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; ecetsav:víz = 1:1).
(13) 1-[4-(l-Amino-2-metil-propil)-fenil]-3-(4-[2-metoxi-karbonil)-etil]-fenil]-2-imidazolidinon (14) 2-(4-(Amino-metil)-fenil]-5-metil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}-4H-l,2,4-triazol-3-on (15) 1-[4-(2-Amino-etil)-fenil]-3-(4-((metoxi-karbonil)-
-metoxi]-fenil]-2-imidazolidinon (16) 1-[3-(2-Amino-etil)-fenil]-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil]-2-imidazolidinon-hidroklorid
1-[3-(Ciano-metil)-fenil]-3-(4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolonból indulunk ki, és a redukálást ml dioxán, 10 ml metanol, valamint 1 ml metanolos hidrogén-klorid-oldat elegyében végezzük. A termék 260 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromagráfiás Rf-értéke: 0,29 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(17) 1—[4—(Amino-metil)-ciklohexil]-3-(4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon
9. példa — Γ 2—(4-Amidino-fenil)-2-hidroxi-etil1-3-í 3-(metoxi-karbonil)-propil1-2-lmidazolidinon
148
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-[(4-amidino-benzoil)-metil]-3-[3-(metoxi-karbonil)-propil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot metanolban, 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál redukálunk.
10. példa
1-(3-Guanidino-fenil)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)-etill-fenil)-2-imidazolidinon-hidroklorid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-(3-amino-fenil)-3— {4—[2 — (metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidrokloridot ciánamiddal reagáltatunk dioxánban, visszafolyató hűtő alatt forralva 3 órán át.
11. példa
1— (41-Ciano-bifenil-4-il)-3-(2-(metoxi-karbonil)-etil)-2-imidazolidinon
150 ml metanolban felszuszpendálunk 2 g 3-(4'ciano-bifenil-4-il)-1-(2-karboxi-etil)-2-imidazolidinont, a szuszpenzióhoz 6 ml tömény, metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk és 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően kiszűrjük a csapadékot és kromatográfiás eljárással szilikagélen megtisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 150-155 ’C olvadáspontú termék tömege: 0,5 g, a kitermelés 23 %-a az elméletileg számítottnak. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,50 (szilikagél; metilén-diklorid:etil-acetát = 9:1).
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1- (4'-Ciano-3'-fluor-bifenil-4-il)-3-[2-(metoxi-karbonil)149
-etil]-2-imidazolidinon (2) 1- (4'-Ciano-3'-klór-bifenil-4-il)-3-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2-imidazolidinon (3) 1-(4'-Ciano-3-metoxi-bifenil-4-il)-3-[2-(metoxi-karbonil)
-etil]-2-imidazolidinon (4) 1-[4'-Ciano-3-(metil-tio)-bifenil-4-il]-3-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-2-imidazolidinon (5) 1-(4'-Ciano-2,3-dimetil-bifenil-4-il)-3-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-2-imidazolidinon (6) 1-[4-(5-Ciano-piridin-2-il)-fenil]-3-[2-(metoxi-karbonil)
-etil]-2-imidazolidinon (7) 1-[4-(5-Ciano-pirazin-2-il)-fenil]-3-[2-(metoxi-karbonil)
-etil]-2-imidazolidinon (8) 1-[4-(5-Ciano-pirídmidin-2-il)-fenil]-3-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-2-imidazolidinon (9) 1-[6-(4-Ciano-fenil)-piridazin-3-il]—3—[2—(metoxi-kar- bonil) -etil]-2-imidazolidinon (10) 1-[2-(4-Ciano-fenil)-pirimidin-5-il]-3-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-2-imidazolidinon (11) 2-(4-Amidino-fenil)-4-{4-[2-(izopropoxi-karbonil)-etil]-fenil}-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-on hidroklorid
A reagáltatáshoz izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatot használunk. A vegyület olvadáspontja: 255-257 °C, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,33 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátríum-klorid-oldat = 6:4) .
(12) 2-(4-Amidino-fenil)-4-{4-[2-(izobutoxi-karbonil)-etil]-
150
-fenil}-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-on-hidroklorid
A vegyület 250 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf~ értéke: 0,22 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez;
metanol:5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(13) 2-(4-Amidino-fenil)-5-etil-4-{4-[2-(izopropoxi-karbonil)-etil]-fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-on
A vegyület 250 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^értéke: 0,27 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol: 5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(14) 1- (4-Amidino-fenil)-3-(-4-[2-(izopropoxi-karbonil)-etil]fenil}-4-metil-2(3H)-imidazolon
A vegyület olvadáspontja 246-249 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,34 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(15) 4-(4-Amidino-fenil)-2-{4-[2-(izopropoxi-karbonil)-etil]-fenil}-4H-l,2,4-triazol-3-on (16) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-(izopropoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (17) 1-(4-Amidino-fenil)—3—(4—[2—(izopropoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon
A vegyület 250 ’C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,28 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(18) 1-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-(izopropoxi-karbonil)-etil}-fenil}-2,4-imidazolídindion
12. példa
3-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-1-(2-karboxi-etil)-2imidazolidinon
151
3,4 g 1-(3-butenil)-3-(4'-ciano-bifenil-4-il)-2-imidazolidinont feloldunk 20 ml metilén-diklorld és 20 ml acetonltril elegyében. Az oldathoz előbb 25 mg ruténium/III/-klorld-víz (1/3) katalizátort, majd 65 ml vízben oldva 16 g nátrium-metaperjodátot adunk, azután 2,5 órán át keverjük. A reakcióidő leteltével 100 ml metilén-díkloridot és 20 ml vizet adunk az elegyhez, elválasztjuk a nem elegyedő fázisokat, és a vizes részt többször egymás után metilén-dikloríddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázist bepároljuk, és a visszamaradó porszerű anyagot minden további tiszítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. Az így kapott termék tömege 2 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,12 (szilikagél; ciklohexán:etilacetát = 1:1). A kitermelés 56%-a az elméletileg számítottnak. Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-(4'-Ciano-3'-fluor-bifenil-4-il-3-(2-karboxi-etil)-2-
-imidazolidinon (2) 1-(4’-Ciano-3'-klőr-bifenil-4-il)-3-(2-karboxi-etil)-2-imidazolidinon (3) 1-(4'-Ciano-3-metoxi-bifenil-4-íl) -3-(2-karboxi-etil)-
-2-imidazolidinon (4) 1-]4'-Ciano-3-(metil-tio)-bifeníl-4-]-3-(2-karboxi-etil)-2-imidazolidinon (5) 1-(4'-Ciano-2,3-dimetil-bifenil-4-il)-3-(2-karboxi-etil)-2-imidazolidinon (6) 1—[4—(5-ciano-piridin-2-il)-fenil]-3-(2-karboxi-etil)2-imidazolidinon (7) 1—[4—(5-Ciano-pirazin-2-il)-fenil]-3-(2-karboxi-etil)-
152
-2-ímídazolídínon (8) l-[4- (5-Ciano-pirimidin-2-il) -feníl]-3-(2-karboxi-etil)-
-2-imidazolidinon (9) 1-[6- (4-Ciano-fenil)-piridazin-3-il)-3-(2-karboxi-etil)-
-2-imidazolidinon (10) 1—[2— (4-Ciano-fenil)-pirimidin-5-il]-3-(2-karboxi-etil)-
-2-imidazolidinon
13, példa
1-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-3-í(metoxi-karbonil)-metil1-2-imidazolidinon g 1-(4-'-ciano-bifenil-4-il)-2-imidazolidinont feloldunk 150 ml 50 ’C-os N,N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 0,73 g 95 %-os, olajban szuszpendált nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet hagyjuk visszahűlni szobahőmérsékletre, majd hozzácsepegtetünk 1,7 ml metil-(bróm-acetát) 15 ml N,N-dimetilformamiddal készült oldatát, 64 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, végül 300 ml vízre öntjük. A kivált csapadékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 3,2 g terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,54 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:2). A kitermelés 63 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-3,4,5,6-tetrahidro-3-[(metoxi-
-karbonil)-metil]-2(1H)-pirimidínon
A vegyület olvadáspontja: 145-150 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás
153
Rf-értéke: 0,28 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát =
1:2).
(2) 1—[2—(4'—Ciano—bifenil—4—il)—etil]—3—[(metoxi-karbonil)-
-metil]-2(3H)-benzimidazolon
Bázisként kálium-(terc-butilát)-ot alkalmazunk. A kiindulási vegyületként szolgáló 4-ciano-4'-ciano-bifenilt szobahőmérsékleten, acetonban nátrium-jodiddal reagáltatunk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,89 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 95:5).
(3) 1-[2-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-etil]-3-[(metoxi-karbonil)-
-metil]-2-imidazolidinon (4) 2-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-5-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-
-3,4-dihidro-2H,5H-1,2,5-tiadiazol-l,1-dioxid
A reagáltatást N,N-dimetil-formamidban végezzük, a bázis kállum-(terc-butilát), az alkilezőszer pedig l-bróm-2-klór-etán. A vegyület olvadáspontja: 183-185 ’C.
(5) 1-(4-Ciano-fenil)—3—[4—(etoxi-karbonil)-butil]-2-imidazolidinon
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,62 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:3).
(6) 3-(4-Ciano-fenil)-1-[4-(etoxi-karbonil)-butil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-on
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,78 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1).
14. oélda
1-(41-Ciano-bifenill-4-il)-3-í 2-(etoxi-karbonil)-etil 1-3.4,5,6-tetrahldro-2(1H)-Dirimidin
154
1,9 g l-(4'-ciano-bifenil-4-il)-3-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-1-(3-[(metil-szulfonil)-oxi]-propilj-karbamidot feloldunk 2 ml
N, N-dlmetil-formamldban, shzobahőmérsékleten 0,18 g 55 %-os, olajban szuszpendált nátrium-hidrádét adunk az oldathoz, és folytatjuk a kvertetést szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig. Ezután 20 ml vizet adunk a reakciőelegyhez, és a kivált csapadékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Ilyen módon 1,0 g 137-138 ’C-on olvadó terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke:
O, 57 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:5). A kitermelés 64%-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-(4-Ciano-fenil)—3—{4—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon
A vegyület olvadáspontja: 160-162,5 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,59 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 3:7).
(2) 1-(4-Ciano-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-3-(4-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}-2(1H)-pirimidinon
A vegyület olvadáspontja: 149-152 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,25 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1).
(3) 1-(4-Ciano-3-fluor-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil)-2-imidazolidinon (4) 1-(4-Ciano-3-klór-fenil)—3—{4—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2-imidazolidinon (5) 1-[4-Cíano-2-(metil-tio)-fenil}-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (6) 1-(4-Ciano-2-metíl-fenil)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)• >«*«
- 155 -etil ] -fenil}-2-imidazolidinon (7) 1-(4-Ciano-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (8) 1-(4-Ciano-fenil)-3-{2-fluor-4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (9) 1-(4-Ciano-fenil)-3-{2-klór-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2-imidazolidinon (10) 1-(4-Ciano-fenil)-3-{2-metoxi-4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2-imidazolidinon (11) 1-(4-Ciano-fenil)-3-{2-metil-4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (12) 1-(4-Ciano-fenil)-3-{2-(metil-tio)-4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (13) 1-(4-Ciano-fenil)-3-{5-[2-(metoxi-karbonll)-etil]-pirldin-2-il}-2-imidazolidinon (14) 1-(4-Ciano-fenil)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)-etil]-ciklohexil}-2-imidazolidinon (15) 1-(4-Clano-fenil)-3-(4-((metoxi-karbonil)-metoxi]-
-fenil}-2-imidazolidinon (16) 1-(4-(((terc-Butoxi-karbonil) -metil]-tio}-fenil]-3-(4-
-ciano-fenil)-2-imidazolidinon
A vegyület olvadáspontja: 169-171 ’C.
(17) 1-(4-Ciano-fenil)-3-{4-[2-metil-3-(metoxi-karbonil)-
-propil]-fenil}-2-imidazolidinon
Nátrium-jodidot adunk a reakcióelegyhez, és bázisként kálim-(terc-butilát)-ot alkalmazunk. A vegyület olvadáspontja:
177-179 °C.
- 156 - (18) 1-(4-Ciano-fenil)-3-(2-(4-(etoxi-karbonil)-fenil]-etil}-
-2-imidazolidinon (19) 1-(4-Ciano-fenil)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)-vinil]-
-fenil}-2-imidazolidinon (20) 1-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-(4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (21) 1-(4-Ciano-fenil)-3-(4-(3-(metoxi-karbonil)-propil]-
-fenil]-2-imidazolidinon (22) 1-[4-(Ciano-metil)-fenil]—3—(4—((metoxi-karbonil)-
-metil]-fenil}-2-imidazolidinon
A jodidot reagáltatjuk, amelyet a megfelelő metánszulfonátból állítunk elő, és amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,30 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 4:6).
15, példa
1— (4 1-Ciano-bifeni1-4-il)—3— Γ 2—(etoxi-karbonil)-etill-2(3H)-imidazolon
Bemérünk 2,8 g l-(4'-ciano-bifenil-4-il)-l-(2,2-dietoxi-etil)-3-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-karbamidot, 2,8 ml 2 M sósavat és 28 ml etanolt, majd az elegyet 45 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet 0 °C-ra, a kivált terméket szűrjük és 0 °C-ra hűtött etanollal mossuk. Az így kapott 140-142 ’C-on olvadó anyag tömege 1,4 g, a kitermelés 63 %-a az elméletileg számítottnak. A vegyület vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,40 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1).
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-[4-(4-Ciano-fenil)-ciklohexil]-3-[2-(etoxi-karbonil)• ·· ·
157
-etil]-2(3H)-imidazolon (2) 1-(4-Clano-fenil)—3—{4—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon
A reagáltatáshoz metanolos hidrogén-kloridot alkalmazunk, a termék olvadáspontja: 153-155 ’C.
(3) 1-(4-Ciano-fenil)—3—{2—[4—(metoxi-karbonil)-fenil]-
-etil}-2(3H)-imidazolon
A vegyület olvadásontja: 181-183 °C.
(4) 1-[1-(4-Ciano-fenil)-piperidin-4-il]-3-[2-(etoxi-karbo- nil) -etil]-2(3H)-imidazolon
A vegyület ovladáspontja: 153-155 ’C.
(5) 1-(4-Ciano-fenil)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)-vinil]-fenil}-2(3H)-imidazolon
A vegyület olvadáspontja: 210-212 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,76 (szilikagél; metilén-diklorid:edtil-acetát = 9:1).
(6) 1 —(4-Ciano-fenil)-3-(4-(2-(dibenzil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,40 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 2:1).
(7) 1-{4[2-Amino-2~(metoxi-karbonikl)-etil]-fenil)-3-
-(4-ciano-fenil)-2 (3H)-imidazolon-hidroklorid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,82 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 16:4:1) .
16. példa
1- (41-Ciano-bifenil-4-il)— 3— Γ 2—(etoxi-karbonil) -etil 1-2,4-imidazolldindion
158 ··»« ·«· · g 1-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-1-(4'-ciano-bifenil-4-11)-3-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-karbamidot feloldunk 30 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 30 ml trifluor-ecetsavat, majd 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, azután szárazra pároljuk. A párlási maradékot vízzel digeráljuk, majd a szilárd anyag (terc-butil)-metil-éter és etil-acetát 1:1,3 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,9 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 177-178 ’C, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,57 (szilikagél; metilén-diklorid:etil-acetát = 7:1). A kitermelés 55 %-a sz elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) l-[4-(Amino-metil)-fenil]-3-{4-[2-(5-tetrazolil)-etil]- fenil]-2-imidazolidinon
17. példa
1-(3-Bróm-4 *-ciano-bifenil-4-il)—3— Γ 2—(metoxi-karbonil)-etil1-2-imidazolidinon
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-(4'-ciano-bifenil-4-il)-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinont ecetsavban, szobahőmérsékleten brómmal reagáltatunk.
18. példa
1-(4-Amidino-fenil)-3-Γ(í(metoxi-karbonil)-metlll-szulfonill-fenil1-2-imidazolidlnon
2,1 g 1-(4-amidino-fenil)-3-[{[(metoxi-karbonil)-metil]-tio]-fenil]-2-imidazolidinont felszuszpendálunk 10 ml hangyasavban, 1,3 ml 30 %-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután kiszrűrjük a csapadékot (lásd a 2. példában leírtakat), majd a
159 szűrlethez nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adva elbontjuk a peroxid feleslegét, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml metilén-diklorid és 60 ml metanol elegyével megforraljuk, az extraktumot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, az így kapott 0,25 g termék 1 mól vizet, 0,5 mól hidrogén-kloridot és 1 mól hangyasavat tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,43 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 8:2). A kitermelés 10 %-a a számítottnak. Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-(4-Ciano-fenil)-3-[2-(metil-szulfonil)-4-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil)-2-imidazolidinon (2) 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-{[(metoxi-karbonil)-metil]-szulfonil}-fenil]-2-imidazolidinon
A vegyület a 18. példában leírt eljárás kivitelezése során melléktermékként keletkezi, az olvadáspontja: 246-249 ’C.
(3) 1—[4—Ciano—2—(metil-szulfonil)-fenil]-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon (4) 1—[4'-Ciano-3-(metil-szulfonil)-bifenil-4-il]-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-ímidazlidinon (5) 1-(4-Amidino-fenil)-3-[4-{[(metoxi-karbonil)-metil]-szulfinll}-fenil]-2-imidazolidinon
A reagáltatást ecetsavban, 10 ’C-on végezzük, és a hidrogénperoxidot számított mennyiségben alkalmazzuk. A termék 215 °C-tól bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,48 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:10 %-os
160 nátrium-klorid-oldat = 6:4).
19, Példa
1- (4'-Ciano-3-nitro-bifenil-4-il)-3-í 2-(metoxi-karbonil)-etil1-2-imidazolidinon
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-(4'-ciano-bifenil-4-il)-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinont füstölgő salétromsavval reagáltatunk 0 ’C-on.
20, példa
1-(3-Amino-4'-ciano-bifenil-4-il)-3-&2-(metoxi-karbonil)-etil 1-2-lmidazolidinon
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-(4'-ciano-3-nitro-bifenil-4-il)-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinont etil-acetátban, 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 3 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten redukálunk.
21, példa
1-í 3-(Acetll-amino)-4'-ciano-bifeni1-4-il1 —3— Γ 2 —(metoxi-karbonil)-etil 1-2-imidazolidinon
A vegyületet 1-(3-aminoi-4'-ciano-bifenil-4-il)-3-[2-(metoxikarbonil) -etil ] -2-imldazolidlnonból állítjuk elő, amelyet -metllén-dikloridban, Ν,Ν-diizopropíl-etil-amin jelenlétében, szobahőmérsékleten acetíl-kloriddal reagáltatunk.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-[3-(Benzoil-amino)-4'-ciano-bifeni1-4-il]—3—[2—(metoxi-
-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon (2) 1-{4'-Ciano-3-[(metil-szulfonil)-amino]-bifenil-4-il}-
-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-2-imidazolidinon
161
22. példa
1-(4-Ciano-fenil)—3— Γ 4—(2-foszfonil-etll)-fenil1-2-imidazolidlnon
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-(4-ciano-fenil)-3—{4—[2—(dimetoxi-foszforil)-etil]-fenil}-2-imidazolidlnon, nátrium-jodld, klór-trimetil-szilán és acetonitril elegyét 40 ’C-on keverjük.
Azonos módon állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 1-(4-Ciano-fenil)—3—{4—[2—(0-metíl-foszfonil)-etil]-f enil}-2-imidazolidinon
A reagáltatást csak nátrium-jodiddal, etil-metil-ketonban, visszafolyató hűtő alatt forralva végezzük.
23. példa
1-(4-Ciano-fenil)-3-(4-Γ 2-(metoxi-karbonil)-etil1-fenil)-2-imidazolidlntion
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-(4-ciano-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinont xilolban 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal reagáltatunk.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-(4-Ciano-fenil)—1—{4—[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-feníl}-2(3H)-imidazoltion (2) 1-(4-Ciano-fenil)-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2(3H)-imidazoltion
24. példa
4- (41-Ciano-bifenil-4-il)-3-metil-l-Γ 2-(metoxi-karbonil) -etil1-2(3H)-imidazolon • ·
162
8,4 g 4-ciano-4'-[{[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amino}-acetil]-bifenil-hidroklorid, 2,8 ml metil-izocianát és 50 ml piridin elegyét visszafolyatő hűtő alatt forraljuk 3 óra hosszáig, majd jég és sósav keverékére öntjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot etil-acetát és dietil-éter 1:1 arányú elegyében kapargatással megkristályosítjuk. Az így kapott 128-130 °C-on olvadó anyag tömege: 2,1 g, a kitermelés 35 %-a az elméletileg számítottnak. Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket;
(1) 4- (4-Ciano-fenil)-1-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2(3H)-imidazolon
A reagáltatást (trimetil-szilíl)-izocianáttal végezzük.
(2) 4-(4-Ciano-fenil)-3-fenil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2(3H)-imidazolon (3) 4- (4-Ciano-fenil)-3-metil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2(3H)-imidazoltion
A reagáltatást metil-izotiocianáttal végezzük.
(4) 4- (4-Ciano-fenil)-3-fenil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2(3H)-imidazoltion
A reagáltatást fenil-izotiocianáttal végezzük.
(5) 4- (4-ciano-fenil)-5-metil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2(3H)-imidazolon (6) 4-(4-Ciano-fenil)-3,5-dimetil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil}-fenil}-2(3H)-imidazolon (7) 4-(4-Ciano-fenil)-3-fenil-5-metil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon (8) 1-(4-Ciano-fenil)-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil}-fenil}-
163
-2 (3Η)-imidazolon (9) 1-(4-Clano-fenil)-3-metil-3-(4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-enil}-2(3H)-imidazolon (10) 1-(4-Ciano-fenil)-3-fenil-4-{4-[2-(metoxi-karobnil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon (11) 1-(4-Ciano-fenil)-3-metil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2(3H)-imidazoltion (12) 1-(4-Ciano-fenil)-3-fenil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil](3H)-imidazoltion (13) 1- (4-Ciano-fenil)-3-fenil-5-metil-4-[4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon (14) 1-(4-Ciano-fenil)-3,5-dimetil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon (15) 1-(4-Ciano-fenil)-5-metil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2(3H)-imidazolon (16) 4-(4'-Ciano-bifeni1-4-il)-1-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-2(3H)-imidazolon
Kálium-izocianátot reagáltatunk, és oldószerként vizet alkalmazunk. A termék olvadáspontja: 235-240 ’C.
(17) 4-(4-Ciano-fenil)-3-metil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon
A vegyületet a 4. hivatkozási példában leírtak szerint, bázis hozzáadása nélkül keletkező 4-{[(4-ciano-fenil)-acetil]-amino)-fahéjsav-metil-észterből, annak in situ reagáltatásával állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 140-144 ’C.
(18) 4-(4'-Ciano-bifeni1-4-il)-3-feni1-1-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2 (3H)-imidazolon
164 (19) 4-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-1-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-2(3H)-imidazoltion (20) 4-(4'-Ciano-bifeni1-4-il)-3-metil-l-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2(3H)-imidazoltion (21) 4- (4'-Ciano-bifeni1-4-il)-3-fenil-1-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2(3H)-imidazoltion (22) 4-(4’-Ciano-bifenil-4-il)-5-metil-l-[2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-2(3H)-imidazoltion (23) 4- (4'-Ciano-bifenil-4-il)-3,5-dimetil-l-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-2(3H)-imidazolon (24) 4-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-3-fenil-5-metil-l-[2-(metoxi-
-karbonil)-etil]-2(3H)-imidazolon
25. példa
1-(4-Ciano-fenll)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)-etill-ciklohexil)-2-imidazolidinon
2,25 g 1—{4—[2—(metoxi-karbonil)-etil]-ciklohexil}-2imidazolidinon, 2,25 g 4-jód-benzonitril, 0,29 g trisz[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-amin, 2,46 g kálim-karbonát, 0,2 g réz/I/-klorid és 60 ml xilol elegyét egy vízleválasztó-feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő alatt, nitrogéngáz atmoszférában forraljuk 4 óra hosszáig. Ezután a rekcióelegyet lehűtjük 50°C-ra, 150 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd a csapadékot melegen kiszűrjük az oldatból és forró etil-acetáttal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így
165 kapott termék 1,7 g, a kitermelés 54 %-a az elméletileg számítottnak. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:1).
Azonos módon állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 2-(4-Ciano-fenil)-3,4-dlhidro-5-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2H,5H,1,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxid
4-fluor-benzonitrilt és nátrium-hidridet reagáltatunk N-metil-pirrolidonban, rézsó hozzáadása nélkül. A termék olvadáspontja: 160-162 ’C.
26. Példa
3-(4-Ciano-fenil)-4-metil-l-(4-[2-(metoxi-karbonil)-etil1-fenil)-2(3H)-imidazolon g 1-(4-ciano-fenil)-3-(2-hidroxi-propil)-3-(4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-karbamidot feloldunk 40 ml metiléndiklorid és 20 ml dimetil-szulfoxid elegyében, majd egymás után 0,64 ml piridint, 0,61 ml trifluor-ecetsavat és 4,9 g N,N'diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük 4,5 órán át, majd további 5 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, felmelegítjük 50 ’C-ra és 1 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet, majd 150 ml metilén-dikloriddal meghigitjuk és többször egymás után vízzel mossuk. A szerves oldószeres fázist bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid, ciklohexán és etil-acetát 2:1:1 arányú elegyével eluávla az oszlopot. Az így kapott 0,8 g termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,55 szilikagél; metilén• · *
166
-diklorid:ciklohexán:etil-acetát = 3:1:1), a kitermelés 28 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 1-(4-Ciano-fenil)-4-metil-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2(3H)-imidazolon
A vegyület olvadáspontja: 168-170 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,55 (szilikagél; metilén-diklorid:ciklohexán:etil-acetát = 2:1:1).
27, példa
4-(4-Ciano-fenil)-2-(4-f 2-(etoxi-karbonil)-etil1-fenil)-5-metil-4H-l.2.4-triazol-3-on
1,75 g 1-(acetil-amino)-3-(4-ciano-fenil)-1-{4—[2—(etoxi-karbonil) -etil]-fenil]-karbamidot felmelegítünk 180 'C-ra és ezen a hőmérsékkleten tartjuk 1,5 óra hosszat, majd 8 ml etanollal eldörzsölve a kivált anyagot szűrjük. Az így kapott 0,66 g termék olvadáspontja: 170-172 'C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,91 (szilikagél; etil-acetát: ciklohexán - 2:1). A kitermelés 40 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-(4-Ciano-fenil)—2—{4—[2—(metoxi-karbonil) -etil]-
-fenil]-4H-l,2,4-tríazol-3-on
A vegyület olvadáspontja: 213-215 ‘C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,69 (szilikagél; metilén-diklorid:etil-acetát = 9:1).
(2) 2-(4-Ciano-fenil)-4-(4-(2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}-
-4H-1,2,4-triazol-3-on
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,62
167 (szilikagél; metilén-diklorid:etil-acetát = 9:1).
(3) 2-(4-ciano-fenil9-5-metil-4-(4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil]-4H-l/2,4-triazol-3-on
A vegyület olvadáspontja: 163-164 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,65 (szilikagél; metilén-diklorid:etil-acetát = 9:1).
(4) 1-(4-Ciano-fenil)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil9-etil]-fenil}-2,4-imidazolindion
A vegyület olvadáspontja: 188-190 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,57 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 4:6).
(5) 2-(4-Ciano-fenil)-5-etil-4-(4-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-
-fenil]-4H-l,2,4-triazol-4-on
A kiindulási vegyületet xilolban, toluolszulfonsav jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A termék olvadáspontja: 159-161 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,68 (szilikagél; metilén-diklorid:etil-acetát = 9:1).
28, példa
1— Γ 6—(4-Ciano-fenil)-pridazin-3-il1-3-í 2-(metoxi-karbonil)-etil 1-2-imidazolidinon
Bemérünk 2,2 g 1-[2-(4-ciano-fenil)-piridazin-3-il]-2-imidazolidinont, 160 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot és 0,33 g 60 %os, olajban szuszpenált nátrium-hidridet. A rekciőelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 ml metil-akrilátot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 16 órán át. Ekkor 300 ml víz és 8 ml 1 M sósav elegyére öntjük a reakcióelegyet, kiszűrjük a csapadékot és metanollal megforraljuk, majd lehűlés után ismét szűrjük. Az így kapott 1,6 g termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,46 (szilikagél;
168 metilén-diklorid:metanol = 15:1), kétszer egymás után kifejlesztve a kromatogramot. A kitermelés 60 %-a az elméletileg számítottnak. Azonos módon állítjuk elkő az alábbi vegyületet:
(1) 3- (4’-Ciano-bifenil-4-il)-l-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-on
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,81 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 19:1).
29, példa
1— Γ2— í í(terc-Butoxi-karbonil) -aminol-metil)-etil1-3(4-ciano-fenil)-2-imidazolidinon
4,6 g 1-(4-ciano-fenil)—3—{2—[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-2-imidazolidinon 75 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához előbb 2,1 g kálium-karbonátot, majd cseppenként 2,1 ml glicin-(terc-butil)-észtert adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten, majd 30 óra hosszáig 60 ’C-on keverjük, azután az oldósezrt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml metilén-diklorid, valamint 150 ml jeges víz keverékében felvesszük. A metiléndikloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd a vizes részt még egyszer extraháljuk metilén-dikloriddal, és az egyesített szerves fázist bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát, metanol és tömény ammónium-hidroxid 9,5:0,5:0,1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,4 g, 104-106 °C olvadáspontú terméket kapunk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,32 (szilikagél; etil-acetát:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 9:1:0,1), a kitermelés 27 %-a az elméletileg számítottnak.
*
·· * * · < » »·· -Ζ· ·« ·· ν«
30. példa
1—(2—ίΝ—Acetil—Ν—(karboxi-metil)-amino1-etil)-3-(4-amidino-fenil)-2-imidazolidinon
0,3 g 1-(4-amidino-fenil)-3-{2-[(karboxi-metil)-amino]-etil]-2-imidazolidinon, 20 ml víz és 2,35 ml ecetsavanhidrid jeges hűtés mellett készült elegyét keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanol, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,2 g termék 302-304 ’C-on bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,54 (szilikagél; metanol:2 M vizes ammónium-hidroxidoldat = 4:1). A kitermelés 57 %-a az elméletileg számítottnak.
31. példa
1-)4-(1-Amino-etil)-fenil1—3— <4—[2—(metoxi-karbonil)-etil 1-fenil)-2-imidazolidlnon-hidroklorid
0,5 g 1—{4—[1—(hidroxi-imino)-etil]-fenil}-3-{4-[2-(metoxikarbonil) -etil]-fenil}-2-imidazolidinont 50 ml metanol és 1 ml metanolos hidrogén-klorid-oldat elegyében, 100 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 5 bar nyomáson hidrogénezünk 3,5 óra hosszáig. Az oldatot ezután bepároljuk, és a maradékot 20 ml metiléndiklorid, 15 ml metanol, 20 ml víz és 0,1 ml 6 M sósav elegyével összerázzuk. A vizes részt elválasztjuk és eredeti térfogatának mintegy harmadára bepároljuk, aminek eredményeképpen a termék az oldatból kikristályosodik. Az így kapott 0,28 g, 264-266 ’C-on
170 • · · olvadó anyag vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,51 (RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-kloríd-oldat = 6:4). A kitermelés 53 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-(l-Amino-indán-5-il)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil}-2-imidazolidinon-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja: 223-226 ’C, 208 °C-tól zsugorodik.
(2) 1-(1-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-6-il)-3-(4-(2-
-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon-hidro-klorid
32, példa
1-(4-Amino-ciklohexil)-3-(4-( 3-(metoxi-karbonil)-pro-pill-fenil)-2-imidazolidinon
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-(4-karbamoil-ciklohexíl)-3-{4-[3-(metoxi-karbonil)-propil]-fenil}-2-imidazolidinont acetonitril és víz elegyében, shzobahőmérsékleten bisz((trifluor-acetoxi)-jód]-benzollal reagáltatunk.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-(4-Amino-ciklohexil)-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)-etil]-
-fenil]-2-imidazolidinon (2) 1—(4—(2-Amino-propil)-fenil]-3-{4-(2-(metoxi-karbonil)-
-etil]-fenil]-2-imidazolidinon
23, példa
1— Γ 4— í N— Γ 2 —(Metoxi-karbonil-etil1-karbamoil)-fenil1-3-(4-piperidinil)-2-imidazolidinon
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-(1-((benzil-oxi171
-karbonil]-piperidin-4-il}-3-[4-{N-[2-(metoxi-karbonil)-etil}-karbamoil}-fenil]-2-imidazolidinont metanolban, 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 3 bar nyomáson hidrogénezünk.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-(4-Aminio-cíklohexil)-3-[4-{N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-karbamoil}-fenil]-2-imidazolidinon (2) 1—{4—[(metil-amino)-metil]-fenil}-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinon
34, példa
1-í 4-(1-Amino-ciklopropil)-fenil1-3-(4-(2-(metoxi-karbonil)-etil1-fenil1-2-imidazoldinon
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-[4-{1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-ciklopropil]-fenil]-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-2-imidazolidinont metilén-diklorid és trifluor-ectsav 1:1 arányú elegyében 2 óra hosszat kevertetünk.
Azonos módon kapjuk a következő vegyületet:
(1) 1-[4-(1-Amino-ciklopentil)-fenil]-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil]-2-imidazolidinon
35, példa
1-(4-((Metil-amino)-metil) -fenil)-3-(4-[2-(metoxi-karbonil) -etill-fenil)-2-imidazolidinon
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-[4-(amino-metil)-fenil]-3-{4-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-fenil]-2-imidazolidinont dimetil-szulfoxldban metil-jodiddal alkilezünk.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1—{4—[2—(Metoxi-karbonil)-etil]-fenil]-3-{4-[(propil172
-amino)-metil]-fenil}-2-imidazolidinon (2) 1-(l-Metil-piperidin-4-il)-3-[4-{N-[2-(metoxi-karobnil)-etil]-karbamoil}-fenil]-2-imidazolidinon
36. oélda
1-(4-Ciano-2-metil-fenil)-3-f 4 — Γ 2—(metoxi-karbonil]-etil1-fenil)-2-imidazolidinon
3,0 g 1-(4-brőm-2-metil-fenil) -3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil)-2-imidazolidinont és 1,3 g réz/I/-clanidot 10 ml N,N-dimetil-formamidban reagáltatunk 175 ’C-os fürdőhőmérsékletnél 10 órán át. Ezután az N,N-dimetil-formamidot vákuumban elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot kloroformmal digeráljuk és szűrjük. A kloroformos extraktumot vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 100:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,4 g termék olvadáspontja: 151-153 ’C, a kitermelés 54 %-a az elméletileg számítottnak.
37. példa
1— f 4— í(Dimetil-amino)-metil1-fenil)-3-(4-Γ 2-(metoxi-karbonil)-etil1-fenil)-2-imidazolidinon
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-[4-(amino-metil)-fenil]-3-{4-[2—(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-2-imidazolidinont formaldehiddel és nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-tál reagáltatunk.
38. példa
Milliliterenként 2,5 mg hatóanyagot tartalmazó porampulla
173
Összetétel:
Hatóanyag 2,5 mg
Mannit 50,0 mg
Injekciós minőségű vízzel 1,0 ml-re feltöltve.
Elkészítés:
A hatóanyagot és a mannitot feloldjuk a vízben, ampullába töltjük, majd liofilizáljuk.
Felhasználáskor az ampulla tartalmát injekciós minőségű vízben feloldjuk.
39. Példa ml oldatban 35 ma hatóanyagot tartalmazó porampulla
Összetétel:
Hatóanyag 35,0 mg
Mannit 100,0 mg
Injekciós minőségű vízzel 2,0 ml-re feltöltve.
Elkészítés:
A hatóanyagot és a mannitot a vízben feloldjuk, az oldatot ampullába töltjük, majd liofilizáljuk.
Felhasználáéskor az ampulla tartalmát injekciós minőségű vízben feloldjuk.
40. példa ma hatóanyagot tartalmazó tabletta
Összetétel:
Hatóanyag 50,0 mg
Tejcukor 98,0 mg
Kukoricakeményítő 50,0 mg
174
15,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon)
Magnézium-sztearát 2,0 mg
215,0 mg
Elkészítés:
A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, majd a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A megszárított granulátumhoz keverjük a magnézium-sztearátot, és a keveréket sík lapokkal határolt, mindkét oldalon leélezett és egyik oldalon rovátkolt tablettává préseljük. A tabletta átmérője: 9 mm.
41. példa
350 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta
Összetétel:
Hatóanyag 350,0 mg
Tejcukor 136,0 mg
Kukoricakeményítő 80,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 30,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
600,0 mg
Elkészítés:
A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, majd a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A megszásírott granulátumhoz keverjük a magnézium-sztearátot, és a masszából mindkét oldalán sík lapokkal határolt, két oldalt leélezett és egyik oldalon rovátkolt tablettát préselünk. A tabletta átmérője: 12 mm.
175
42. példa ma hatőanvvCTot tartalmazó kapszula
Összetétel:
Hatóanyag
Kukoricakeményítő,szárított
50,0 mg
58,0 mg
Tejcukor, elporított
50,0 mg
Magnézium-sztearát
2,0 mg
160,0 m,g
Elkészítés:
A hatóanyagot a tejcukorral eldörzsöljük, majd intenzív keverés közben hozzáadjuk a kukoricakeményítőből és a magnéziumsztearátból készített keverékhez. Az így kapott porkeveréket egy kapszulatöltő berendezéssel 3-as méretű, keményzselatinból készült, két egymásba csúsztatható részből álló kapszulába töltjük.
43, példa
350 ma hatóanyagot tartalmazó kapszula
Összetétel:
Hatóanyag 350,0 mg
Kukoricakeményítő, szárított 46,0 mg
Tejcukor, porított 30,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
430,0 mg
176
Elkészítés :
A hatóanyagot a tejcukorral eldörzsöljük, majd intenzív keverés közben a kukoricakeményítőből és a magnézium-sztearátból készített keverékhez adjuk, az így kapott porkeveréket egy kapszulatöltő berendezéssel 0-ás méretű, keményzselatinból készült, két egymásba csúsztatható részből álló kapszulába töltjük.

Claims (12)

1. Az (I) általános képletű ciklusos karbamidszármazékok — beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint az addíciós sókat is — , amelyek képletében
X jelentése adott esetben a nitrogénatomon alkil-, aralkil-, aril-, heteroaril- vagy cianocsoporttal szubsztituált imino-metilén-csoport, illetve karbonll-, tiokarbonil-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport;
Y jelentése 2-4 szénatomos, adott esetben az Rc vagy R^, illetve Rc és Rj szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, egyenes láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport, amely bármely szénatomján fluor-, klór- vagy brómatommal, valamint alkil-, trifluor-metil-, aralkil-, aril-, heteroaril- vagy alkil-karbonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket egyaránt megengedve, továbbá egy vagy két metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat;
4-7 szénatomos, adott esetben az Rc vagy R^, illetve RQ és R^ szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált 1,2-cikloalkllén-csoport;
4-7 szénatomos 1,2-cikloalkenilén-csoport vagy 1,2-fenilén-csoport, ahol egy vagy két metincsoport helyén nitrogénatom állhat, és a gyűrűtag szénatomok fluor-, klór- vagy brómatomot, valamint 1-4 szénatomos alkilcsoportot, trifluor178
-metil-, hídroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, alkoxi-karbonil-, karboxi- vagy nitrocsoportot, (R1)2N-, (R1)2N-CO- vagy (R1)2N-SO2~ általános képletű csoportot, amely általános képletben a két R^ szimbólum azonos vagy különböző jelentésű, és R^ jelentése hidrogénatom, valamint alkil-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsoport lehet, továbbá alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált R|-NH- általános képletű csoportot viselhetnek helyettesítőként, azonfelül egy vagy két viniléncsoportot a gyűrűben -CO-NR^általános képletű csoport helyettesíthet; vagy adott esetben egy, az Rc vagy szimbólumoknak megfelelő csoporttal szubsztituált -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- vagy -N=CH- képletű csoport;
az Ra, Rfc, Rc és Rj szimbólumok egyike egy -A-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol
A jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú amino-alkil-csoport, illetve amino-, amidino- vagy guanidino-csoport, amely csoportokban a nitrogénatomhoz kapcsolódó egy vagy két hidrogénatom helyett 1-4 szénatomos alkil-csoport, illetve a hidrogénatomok egyike helyett egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, valamint alkil-karbonil-, aril-karbonil-, (aril-oxi)-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport állhat, továbbá ciano- vagy az alkil179 láncot tekintve 1-4 szénatomos ciano-alkil-csoport, illetve ha A a B vagy C szimbólumoknak megfelelő, de laktámcsoporttól különböző csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, hidrogénatom vagy alkilcsoport;
B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal; alkilén- vagy alkeniléncsoport;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (R1)2N-, (R1)2N-CO-, (R1)2N-SO2- és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoporttal helyettesített R^NHáltalános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztítuált lehet, megengedve, hogy a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek;
piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, piridazíndiil- vagy triazindiilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR^- általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához az R1 szimbólummal jelölt csoport helyett a C szimbólumnak megfelelő csoport kapcsolódhat, feltéve, hogy az heteroatomtól vagy karbonilcsoporttól különböző csoporton keresztül kapcsolódik B-hez;
180 adott esetben alkil-, aralkil- vagy árucsoporttal szubsztituált ciklopropiléncsöpört;
4 vagy 5 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkllvagy arilcsoporttal szubsztituált cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme helyén nitrogénatom, és a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat;
6 vagy 7 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy arilcsoporttal szubsztituált cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyén nitrogénatom, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat; vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttal, valamint (alkil-karbonil)-NR^- vagy (alkil-szulfonil)-NR^általános képletű csoporttal — ahol R^ jelentése a fenti — mono- vagy diszubsztituált bifeniléncsoport, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve; és C jelentése adott esetben hidroxi- vagy alkoxicsoporttal, illetve (R1)2N- általános képletű csoporttal szubsztituált alkilén- vagy alkeniléncsoport;
karbonilcsoporton keresztül a B szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódó alkilén-karbonil-csoport;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor181
-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (R^)2N-, (R1)2N-CO-z (R1)2N-SO2- és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoporttal helyettesített R^-NH- általános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy díszubsztituált lehet, megengedve, hogy a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek;
indanilén- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-naftilén-csoport, ahol a telített gyűrű az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz, az aromás gyűrű pedig a ciklusos karbamid-szerkezethez kapcsolódik;
piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, piridazindiil- vagy triazindiilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesitőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR^- általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához az R^ szimbólummal jelölt csoport helyett a B szimbólumnak megfelelő csoport is kapcsolódhat, feltéve, hogy az vegyértékvonaltól különböző jelentésű, és heteroatomtól eltérő csoporton keresztül kapcsolódik C-hez;
4 vagy 5 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy
182 árucsoporttal helyettesített cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme helyén nitrogénatom, és a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat; vagy
6 vagy 7 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy árucsoporttal helyettesített cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyén nitrogénatom, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat;
az Ra, R^, Rc és Rj csoportok közül a második egy F-E-D- általános képletű csoportot jelent, amely általános képletben D jelentése 1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkenilénesöpört;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, karboxi-alkoxi-, (alkoxi-karbonil)-alkoxi-, (aralkoxi-karbonil)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (R1)2N-, (R1)2N-CO-, (R1)2N-SO2- és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfoníl-csoporttal helyettesített Rj^-NH- általános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, megengedve, hogy a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek; piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, piridazin183 diil- vagy triazindiilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR^- általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához R^ helyett az E szimbólumnak megfelelő csoport is kapcsolódhat, feltéve, hogy E vegyértékvonaltól különböző jelentésű, és a kötés heteroatomtól eltérő csoporton keresztül jön létre;
4 vagy 5 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy árucsoporttal helyettesített cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme helyén nitrogénatom, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoport helyén pedig karbonilcsoport állhat;
6 vagy 7 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy árucsoporttal helyettesített cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyén nitrogénatom, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat; vagy
2-6 szénatomos, egy közbeékelt, W szimbólummal jelölt csoportot magában foglaló alkiléncsoport, ahol W oxigénvagy kénatomot, illetve szulfiníl- vagy szulfonilcsoportot, továbbá helyettesítőként egy, az R^ szimbólumnak megfelelő csoportot, vagy az alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-,
184 alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoportok valamelyikét viselő iminocsoportot, illetve iminocsoportot és vele szomszédos karbonilcsoportot jelenthet;
E jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal;
1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkenlléncsoport, amely egy vagy két alkilcsoportot, illetve a hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, aralkil-amino-, dialkil-amino-, bisz(aralkil)-amino-, karboxi-alkoxi-, (alkoxi-karbonil)-alkil- vagy (aralkoxi-karbonil)-alkil-csoportokból egyet viselhet helyettesítőként;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil- vagy nltrocsoporttal, továbbá az (R1)2N-/ (R1)2N-CO-/ (R1)2N-S02- és alkil-karbonil-, aralkil-karbonll-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonllvagy aril-szulfonilcsoporttal helyettesített R^^-NHáltalános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve;
piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, piridazindiil- vagy triazindiilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR^- általános képletű csoport állhat, és egyik
185
Ilyen csoport nitrogénatomjához helyett a D szimbólumnak megfelelő csoport is kapcsolódhat;
4 vagy 5 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy arilcsoporttal helyettesített cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme helyén nitrogénatom, és a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat;
6 vagy 7 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkilvagy arilcsoporttal helyettesített cikloalkiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyén nitrogénatom, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat; aromás részével a D szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódó alkilén-arilén-csoport; vagy egy, a W szimbólumnak megfelelő csoporton keresztül a D-vel jelölt csoporthoz kapcsolódó alkiléncsoport, ahol W az előzőekben megadott jelentésű; és
F jelentése karboxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport, ha 1-3 szénatomos, akkor 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy heteroarilcsoporttal, illetve 2- vagy 3-helyzetben 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolinovagy tiomorfolino-l-oxíd-4-il-csoporttal helyettesített lehet; vagy szulfo-, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy 5-tetrazolil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése cianocsoport, illetve • 4 • .· .* · ;··.
• · · * ' . * >· «· a « ··· *·
- 186 a nitrogénatomon benzoll- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált amino- vagy amino-alkil-csoport, akkor ezen csoportok nitrogénatomja és az F szimbólumnak megfelelő csoport között a legrövidebb távolságot kitevő molekularész legkevesebb 10 kémiai kötést foglal magában;
az Ra, R^, Rc és R^ szimbólumok közül a harmadik hidrogénatomot, valamint alkil-, perfluor-alkíl-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsoportot, illetve, ha ez a bizonyos harmadik az Ra, R^, Rc és Rj szimbólumok közül az Y által szimbolizált molekularész valamely telítetlen szénatomjához kapcsolódik, alkoxi- vagy alkil-tio-csoportot, továbbá (R1)2N- általános képletű csoportot is jelenthet; és az Ra, R^, Rc és R^ szimbólumok közül a negyedik jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; illetve Ra vagy a vele szomszédos Rc vagy R^ szimbólumokkal kémiai kötést is jelenthet;
elfogadva továbbá, hogy hacsak az adott helyen más meghatározás nem szerepel, az itt felsorolt és általános néven említett csoportok közül az alkil-, alkilén-, alkenilén- és alkoxicsoportok 1-3 szénatomosak;
arilcsoport alatt fenilcsoportot értünk, amely trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, vagy nitrocsoporttal, továbbá az (R1)2N-/ (R1)2N-C0-z (R1)2N-SO2- és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoportokkal
187 helyettesített R^-NH- általános képletű csoportok bármelyikével monoszubsztituált, illetve fluor-, klór- vagy brómatommal, valamint hidroxi-, alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet; és heteroarilcsoport alatt 5-tagú, heteroatomként egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, egy nitrogénatomot és egy oxigén-, kén-, valamint másik nitrogénatomot, illetve két nitrogénatomot és egy oxigén-, kén- vagy még egy nitrogénatomot magában foglaló gyűrűs vegyületből, vagy 6-tagú, heteroatomként egy, két vagy három nitrogénatomot magában foglaló gyűrűs vegyületből, ahol egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NRj- általános képletű csoport állhat, származtatható csoportot értünk, amely heteroaromás gyűrűk egy vagy két alkilcsoportot, illetve mindössze egy fluor-, klór- vagy brómatomot, valamint hidroxi- vagy alkoxicsoportot viselhetnek helyettesítőként .
2. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű ciklusos karbamidszármazékok — beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint az addíciós sókat is — , amelyek képletében
X jelentése adott esetben a nitrogénatomon alkil-, aralkil-, aril-, heteroaril- vagy cianocsoporttal szubsztituált imino-metilén-csoport, illetve karbonil-, tiokarbonil-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport;
Y jelentése 2 vagy 3 szénatomos, adott esetben az Rc vagy R^, illetve Rc és R^ szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, egyenes láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport,
188 amely fluor-, klór- vagy brómatommal, valamint alkil-, trifluor-metil-, aralkil-, aril-, heteroaril- vagy alkil-karbonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket egyaránt megengedve, továbbá amelynek egy vagy két metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat;
adott esetben az Rc vagy R^, illetve Rc és R^ szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált 1,2-ciklohexilén-csoport;
1,2-ciklohexenilén- vagy 1,2-fenilén-csoport, ahol egy vagy két metincsoport helyén nitrogénatom állhat, és a gyűrűtag szénatomok fluor-, klór- vagy brómatomot, valamint 1-4 szénatomos alkilcsoportot, trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, alkoxi-karbonil-, karboxi- vagy nitrocsoportot, (R1)2N-, (R1)2N-CO- vagy (R1)2N-SO2- általános képletű csoportot, amely általános képletekben a két R^ szimbólum azonos vagy különböző jelentésű, és R^ jelentése hidrogénatom, valamint alkil-, aril-, aralkil- vagy heteroarilcsoport lehet, továbbá alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált R^-NH- általános képletű csoportot viselhetnek helyettesitőként, azonfelül egy vagy két viniléncsoportot a gyűrűben -CO-NR1~ általános képletű csoport helyettesíthet; vagy .-. ,Í ’Ί '·' • · * *· ·» · • »··**· « · « · ··· ·· ·· ··
- 189 adott esetben egy, az Rc vagy Rj szimbólumoknak megfelelő csoporttal szubsztituált -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- vagy -N=CH- képletű csoport;
az Ra, R^, RQ és Rj szimbólumok egyike egy -A-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol
A jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú amino-alkil-csoport, illetve amino-, amidino- vagy guanidino-csoport, amely csoportokban a nitrogénatomhoz kapcsolódó egy vagy két hidrogénatom helyett 1-4 szénatomos alkil-csoport, illetve a hidrogénatomok egyike helyett egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, valamint alkil-karbonil-, aril-karbonil-, (aril-oxi)-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport állhat, továbbá ciano- vagy az alkilláncot tekintve 1-4 szénatomos ciano-alkil-csoport, illetve ha A a B vagy C szimbólumoknak megfelelő, de laktámcsoporttől különböző csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, hidrogénatom vagy alkilcsoport;
B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal; alkilén- vagy alkeniléncsoport;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (R1)2N-, (R^)2N-CO~, (R1)2N-SO2~ és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroJ
- 190 aril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoporttal helyettesített R^-NHáltalános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, megengedve, hogy a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek;
piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil- vagy piridazin diilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR^- általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához az R^ szimbólummal jelölt csoport helyett a C szimbólumnak megfelelő csoport kapcsolódhat, feltéve, hogy az heteroatomtól vagy karbonilcsoporttól különböző csoporton keresztül kapcsolódik B-hez;
3-5 szénatomos cikloalkiléncsoport; ciklohexiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyén nitrogénatom, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat; vagy bifeniléncsoport; és
C jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilén- vagy alkeníléncsoport;
karbonilcsoporton keresztül a B szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódó alkilén-karbonil-csoport;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-
- 191 -metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinll-, alkil-szulfonil- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (R^)2N-, (R^)2N-CO-, (R^)2N-SO2- és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoporttal helyettesített R^-NH- általános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, megengedve, hogy a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek;
indanilén- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-naftilén-csoport, ahol a telített gyűrű az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz, az aromás gyűrű pedig a ciklusos karbamid-szerkezethez kapcsolódik;
piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil- vagy piridazindiilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR^- általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához R^ helyett a B szimbólumnak megfelelő csoport kapcsolódhat, feltéve, hogy az vegyértékvonaltól különböző jelentésű, és heteroatomtól eltérő csoporton keresztül kapcsolódik C-hez; vagy ciklohexiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyén nitrogénatom, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat, kizárva azonban azt az esetet, amikor egy ilyen
192 * ···« »···χ ,·· *. » ’ ··· .:. ·..· .· nitrogénatom és a ciklusos karbamid nitrogénatomja között közvetlen kapcsolat létesül;
az Ra, Rb/ Rc és Rj csoportok közül egy másik az F-E-D- általános képletű csoportot jelent, amely általános képletben D jelentése 1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsöpört;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulflnil-, alkil-szulfonil-, karboxi-alkoxi-, (alkoxi-karbonil)-alkoxi-, (aralkoxi-karbonil)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal, továbbá az (R1)2N-, (R^)2N-CO-, (R1)2N-SO2- és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoporttal helyettesített R^-NH- általános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, megengedve, hogy a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek; piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil- vagy piridazindiilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR^általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához R^ helyett az E szimbólumnak megfelelő csoport is kapcsolódhat, feltéve, hogy E vegyértékvonaltól különböző jelentésű, és a kötés heteroatomtól eltérő csoporton keresztül jön létre;
193
9 · f 999 • · · · · · · ·« 4* *4 99 ciklohexiléncsoport, amelynek valamely CH-eleme, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-eleme helyét nitrogénatom foglalhatja el, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat; vagy
3-6 szénatomos, egy közbeékelt, W szimbólummal jelölt csoportot magában foglaló alkiléncsoport, ahol W oxigénvagy kénatomot, illetve szulfinil- vagy szulfonilcsoportot, továbbá helyettesitőként egy, az szimbólumnak megfelelő csoportot, vagy az alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoportok valamelyikét viselő iminocsoportot jelenthet, és ahol a ciklusos karbamid nitrogénatomjához kapcsolódó alkilénlánc két vagy három szénatomos;
E jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal;
1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoport, amely egy vagy két alkilcsoportot, vagy a hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, aralkil-amino-, dialkil-amino-, bisz(aralkil)-amino-, karboxi-alkil-, (alkoxi-karbonil)-alkil- vagy (aralkoxi-karbonil)-alkil-csoportok közül egyet viselhet helyettesítőként;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, valamint trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil- vagy nitrocsoporttal, toX ·· • » ··«· ···
....
• · ·<
- 194 vábbá az (R1)2N-Z (R^N-CO-, (R1)2N-SO2~ és alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkll-szulfonilvagy arll-szulfonilcsoporttal helyettesített R^-NHáltalános képletű csoportok bármelyikével mono- vagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket egyaránt megengedve;
piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil- vagy pirídazindiilcsoport, ahol a gyűrűtag szénatomok helyettesítőként alkilcsoportot viselhetnek, azonfelül egy vagy két -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NR^általános képletű csoport állhat, és egyik ilyen csoport nitrogénatomjához R^ helyett a D szimbólumnak megfelelő csoport kapcsolódhat;
ciklohexiléncsoport, ahol valamely CH-elem helyét, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-elem helyét nitrogénatom foglalhatja el, és egy vagy két, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat;
aromás részével a D szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódó alkilén-arilén-csoport; vagy egy W' szimbólumnak megfelelő csoporton keresztül a D-vel jelölt csoporthoz kapcsolódó alklléncsoport, ahol W' oxigén- vagy kénatomot, illetve szulfinilvagy szulfonilcsoportot, továbbá helyettesítőként egy, az R^ szimbólumnak megfelelő csoportot, vagy az alki1-karbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-,
195 aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoportok valamelyikét viselő iminocsoportot, illetve az alkiléncsoporthoz kapcsolódó iminocsoportot és vele szomszédos karbonilcsoportot jelenthet;
F jelentése karboxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport, ha 1-3 szénatomos, akkor 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy heteroarilcsoporttal, illetve 2- vagy 3-helyzetben
2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolinovagy tiomorfolino-l-oxid-4-il-csoporttal helyettesített lehet; vagy szulfo-, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy 5-tetrazolil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése cianocsoport, illetve a nitrogénatomon adott esetben benzoil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált amino- vagy amino-alkil-csoport, akkor ezen csoportok nitrogénatomja és az F szimbólumnak megfelelő csoport között a legrövidebb távolságot kitevő molekularész legkevesebb 10 kémiai kötést foglal magában;
az Ra, R^, RQ és R^ szimbólumok közül a harmadik hidrogénatomot, valamint alkil-, trifluor-metil-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsoportot, illetve, ha ez a bizonyos harmadik az Ra, R^, Rc és Rj szimbólumok közül az Y által szimbolizált molekularész valamely telítetlen szénatomjához kapcsolódik, alkoxi- vagy alkil-tio-csoportot, továbbá (R1)2N- általános képletű csoportot is jelenthet; és
197 hoz kapcsolódó egy vagy két hidrogénatom helyett 1-4 szénatomos alkilcsoport, illetve a hidrogénatomok egyike helyett egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport állhat, továbbá, ha A a C szimbólumnak megfelelő, de laktámcsoporttól különböző csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, hidrogénatom vagy metilcsoport;
B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal;
feniléncsoport, amely egy vagy két metilcsoportot, de csak egy fluor-, klór- vagy brómatomot, illetve metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, nitro-, amino-, acetil-amino-, benzoil-aminovagy (metil-szulfonil)-amino-csoportot viselhet helyettesítőként;
3-6 szénatomos clkloalkiléncsoport; vagy piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, piridazlndiil- vagy bifeniléncsoport; és
C jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált etiléncsoport;
karbonil- és vele szomszédos metiléncsoport, ahol a karbonilcsoport a B szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódik;
feniléncsoport, amely egy vagy két metilcsoportot, de csak egy fluor-, klór- vagy brómatomot, illetve metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, nitro-, amino-, acetil-amino-, benzoil-amino- vagy (metil-szulfonil)-amino-csoportot viselhet helyettesítőként;
196 az Ra, R^, Rc és R^ szimbólumok közül a negyedik jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű ciklusos karbamidszármazékok — beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint az addiciós sókat is — , amelyek képletében
X jelentése adott esetben a nitrogénatomon metil-, fenilvagy piridllcsoporttal szubsztituált imino-metilén-csoport, illetve karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport ;
Y jelentése 2 vagy 3 szénatomos, adott esetben az Rc vagy Rj, illetve Rc és R^ szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, egyenes láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport, amely még további helyettesítőket, így egy klóratomot, egy vagy két metilcsoportot vagy egy trifluor-metil-, fenil- vagy acetilcsoportot viselhet, azonfelül egy metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat;
adott esetben az Rc vagy R^ szimbólumoknak megfelelő csoportok valamelyikével helyettesített -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- vagy -N=CH- képletű csoport; vagy
1,2-fenilén-, illetve 2,3-piridindiil-csoport;
az Ra, R^, Rc és R^ szimbólumok egyike egy A-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol
A jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú amino-alkil-csoport, illetve amino-, amidino- vagy guanidíno-csoport, amely csoportokban a nitrogénatom198 indanilén- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-naftilén-csoport, ahol a telített gyűrű az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz, az aromás gyűrű pedig a ciklusos karbamid-szerkezethez kapcsolódik; vagy piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, piridazindiil-, ciklohexilén- vagy piperidindiilcsoport, kizárva azonban azt az esetet, amikor egy nitrogénatom a ciklusos karbamid nitrogénatomjával állna közvetlen kapcsolatban;
az Ra, Rfc, Rc és Rj csoportok közül a második egy F-E-D- általános képlettel leírható csoportot jelent, amely általános képletben
D jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, karboxi-metoxi-, metoxi-karbonil-metoxi-, nitro-, amino-, acetil-amino-, benzoil-amino- vagy (metil-szulfonil)-amino-csoporttal szubsztituált lehet;
ciklohexilén-, piridindiil- vagy piperidindiilcsoport, ahol a piridingyűrűben a -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NH- képletű csoport állhat, és az így létrejött csoport a hidrogénatomnak a nitrogénatomról való eltávolítása által nyert szabad vegyértékével az E szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódhat, feltételezve, hogy E vegyértékvonaltól különböző jelentésű, és a kötés heteroatomtól különböző cső199 porton keresztül jön létre; vagy 3-5 szénatomos, egy közbeékelt, W szimbólummal jelölt csoportot magában foglaló alklléncsoport, ahol W oxigén- vagy kénatomot, illetve szulfinil-, szulfonil-, imino-, metil-imino-, acetil-imino-, benzoil-imino- vagy (metil-szulfonil)-imino-csoportot jelenthet, és ahol a ciklusos karbamid nitrogénatomjához kapcsolódó alkilénlánc két vagy három szénatomos;
E jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal;
adott esetben egy vagy két metilcsoporttal, illetve hidroxi-, metoxi-, amino-, dimetil-amino-, dibenzil-amino-, karboxi-metil- vagy metoxi-karbonil-metil-csoporttal szubsztituált, 1-3 szénatomos alkilénvagy két, illetve három szénatomos alkeniléncsoport; feniléncsoport; vagy egy W szimbólumnak megfelelő csoporton keresztül a D-vel jelölt csoporthoz kapcsolódó alklléncsoport, ahol W' oxigén- vagy kénatomot, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot, illetve az alkiléncsoporthoz kapcsolódó iminocsoportot és vele szomszédos karbonilcsoportot jelenthet; és
F jelentése karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilvagy, az alkilláncot tekintve 1 vagy 2 szénatomos, (fenil-alkoxi)-karbonil-csoport; vagy foszfonil-, O-metil-foszfonil-, illetve 5-tetrazolil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése a nitrogénatomon adott esetben benzil-oxi-karbonil200
-csoporttal szubsztituált amino- vagy amino-alkil-csoport, akkor ezen csoportok nitrogénatomja és az
F szimbólumnak megfelelő csoport közötti molekularész, a legrövidebb távolságot véve alapul, legkevesebb 10 kémiai kötést foglal magában;
az Ra, R^, Rc és szimbólumok közül a harmadik hidrogénatomot, illetve metil-, etil-, trifluor-metil- vagy fenilcsoportot jelenthet; és az Ra, Rfc, Rc és Rj szimbólumok közül a negyedik jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű ciklusos karbamidszármazékok — beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint az addíciós sókat is — , ame lyek képletében
X jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport;
Y jelentése 2 vagy 3 szénatomos, adott esetben az Rc vagy R^, illetve Rc és szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport, amely még további helyettesítőket, így egy vagy két metilcsoportot, illetve a trifluor-metil- és fenilcsoportok közül egyet viselhet, azonfelül valamely metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat; vagy adott esetben az Rc vagy R^ szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált -N=CH- vagy -CH=N- képletű csoport;
az R , R^, Rc és Rj szimbólumok közül egyik egy A-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol
A jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú amino-alkil-csoport, illetve amino- vagy amidino201 csoport, amely csoportokban az egyik nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport állhat;
B jelentése vegyértékvonal vagy adott esetben fluorvagy klóratommal szubsztituált feniléncsoport, illetve ciklopropilén-, piridindiil-, pirimidindiil-, pirazlndiil- vagy piperazindiilcsoport; és
C jelentése feniléncsoport, amely egy vagy két metilcsoportot, de csak egy fluor-, klór- vagy brómatomot, illetve metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, amino-, acetil-amino-, benzoil-aminovagy (metil-szulfonil)-amino-csoportot viselhet helyettesítőként; vagy ha A jelentése aminocsoport, és B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, indanilén-, illetve
1,2,3,4-tetrahidro-naftilén-csoportot is jelenthet, ahol a telített gyűrű az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz, az aromás gyűrű pedig a ciklusos karbamid-szerkezethez kapcsolódik; vagy piridindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, piridazindiil-, ciklohexilén- vagy piperidindiilcsoport, annak az esetnek a kizárásával, amikor egy nitrogénatom a ciklusos karbamid nitrogénatomjával állna közvetlen kapcsolatban;
az R , Rb, Rc és Rd szimbólumok közül a második egy F-E-D- általános képlettel leírható csoportot jelent, amely általános képletben * ·
- 202 D jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoporttal szubsztituált feniléncsöpört;
ciklohexilén-, piridindiil- vagy piperidindiilcsodiil-csoport, ahol a piperidingyűrűben a -CH=N- képletű csoport helyén -CO-NH- képletű csoport állhat, és az így létrejött csoport a hidrogénatomnak a nitrogénatomról való eltávolítása által nyert szabad vegyértékével az E szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódhat, feltéve, hogy E vegyértékvonaltól különböző jelentésű, és a kötés heteroatomtól különböző csoporton keresztül jön létre; vagy -CH2-CH2-N(CVO-CHg)-CH2- képletű csoport, ahol az etiléncsoport a ciklusos karbamidhoz kapcsolódik;
E jelentése vegyértékvonal vagy adott esetben egy vagy két metilcsoporttal, illetve amino- vagy dibenzil-amino-csoporttal szubsztituált etiléncsoport; vinilén- vagy feniléncsoport; vagy egy W' szimbólumnak megfelelő csoporton keresztül a D-vel jelölt csoporthoz kapcsolódó metlléncsoport, ahol W oxigén- vagy kénatomot, illetve szulfinilvagy szulfonilcsoportot jelenthet; és
F jelentése karboxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, illetve foszfonil-, O-metil-foszfonil- vagy 5-tetrazolíl-csoport; azzal a megkö203 téssel, hogy ha A jelentése a nitrogénatomon adott esetben benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált amino- vagy amino-alkil-csoport, akkor ezen csoportok nitrogénatomja és az F szimbólumnak megfelelő csoport közötti molekularész, a legrövidebb távolságot véve alapul, legkevesebb 10 kémiai kötést foglal magában;
az Ra, R^, Rc és Rj szimbólumok közül a harmadik hidrogénatomot, illetve metil-, etil- vagy fenilcsoportot jelent; és az R , R^, Rc és R^ szimbólumok közül a negyedik jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű ciklusos karbamidszármazékok — beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint az addiciós sókat is — , amelyek képletében
X jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport;
Y jelentése adott esetben egy, az Rc vagy R^ szimbólumoknak megfelelő csoporttal, továbbá adott esetben metilvagy fenilcsoporttal szubsztituált etilén- vagy viniléncsoport, illetve adott esetben metilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport és vele szomszédos karbonilcsoport, vagy adott esetben egy, az Rc vagy R^ szimbólumoknak megfelelő csoporttal szubsztituált -CH=N- vagy -N=CH- képletű csoport;
az R , R^, Rc és R^ szimbólumok egyike egy A-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol
204
A jelentése adott esetben egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált amino-metil-, amino-etil- vagy amidinocsoport;
B jelentése vegyértékvonal vagy 1,4-fenilén-csoport; és
C jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált
1.4- fenilén-csoport, illetve 3,6-piridazindiil- vagy
1.4- píperidindiil-csoport, kizárva azonban, hogy ezen csoportok nitrogénatomja és a ciklusos karbamid nitrogénatomja között közvetlen kapcsolat jöjjön létre; vagy ha A jelentése aminocsoport, és B vegyértékvonalat szimbolizál, indaniléncsoport, ahol a telített gyűrű az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz, az aromás gyűrű pedig a ciklusos karbamid-szerkezethez kapcsolódik;
az R , R^, Rc és R^ szimbólumok közül a második egy F-E-Dáltalános képlettel leírható csoportot jelent, amely általános képletben
D jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, illetve 1,4-fenilén- vagy 1,4-ciklohexilén-csoport;
E jelentése vegyértékvonal, adott esetben amino- vagy dibenzil-amino-csoporttal szubsztituált etilén- vagy viniléncsoport, 1,4-fenilén-csoport, illetve egy W szimbólumnak megfelelő csoporton keresztül a D-vel jelölt csoporthoz kapcsolódó metiléncsoport, ahol W' oxigén- vagy kénatomot, illetve szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelenthet; és
205
F jelentése karboxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése amino-metil-csoport, akkor annak nitrogénatomja és az F szimbólumnak megfelelő csoport közötti molekularész, a legrövidebb távolságot véve alapul, legkevesebb 10 kémiai kötést foglal magában;
az R , R^, Rc és R^ szimbólumok közül a harmadik nitrogénatomot, illetve metil-, etil- vagy fenilcsoportot jelent;
és az R , R^, Rc és R^ szimbólumok közül a negyedik jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű ciklusos karbamldszármazékok — beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint az addiciós sókat is — , amelyek képletében az Ra, R^, R , R^, X és Y szimbólumok az 1-5. igénypontokban meghatározott jelentésűek, és az R , R. , R ,
CL Ij C valamint R^ szimbólumok közül az A-B-C- és F-E-D- általános képletekkel leírható kettőnek a kapcsolódási pontjai között a ciklusos karbamidban még egy további gyűrűtag található.
7. Név szerint a következő (I) általános képletű vegyületek :
(a) 1-(4-amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2-imidazolídinon, (b) 1-(4-amidino-fenil)—3—[4—(2-karboxi-etil)-ciklohexil]-2-imidazolidinon, (c) 1-(4-amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil) -fenil]-2,4-imidazolidindion, • Σ · · ··' • ! , · · · * • -1- .. -* ·
206
(Φ 2-(4-amidino-fenil)-3,4-dihidro-5-[4- (2-karboxi-etil)-fenil]- -2H,5H-1,2, 5-tiadiazol-l,l-dioxidz (e) 1-(4-amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-2(3H)-imi- dazolon, (f) 1-(4-amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-4-metil- -2 (3H)-imidazolon, (g) 2-(4-amidino-fenil)-4-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-5-metil- -4H-1,2,4-triazol-3-on, (h) 2-(4-amidino-fenil)-5-etil-4-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]- -4H-1,2,4-triazol-3-on, (i) 2-(4-amidino-fenil)-4-[4-(2-karboxl-etil)-fenil]-4H-1,2,4- -triazol-3-on, (j) 4-(4-amidino-fenil)-2-[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-4H-1,2,4- -triazol-3-on, (k) 1-(4-amidino-fenil)-4-metil-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]- -fenil}-2(3H)-imidazolon, (1) 2-(4-amidino-fenil)-5-metil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]- -fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-on, (m) 2-(4-amidino-fenil)-5-etil-4-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]- -fenil}-4H-l,2,4-triazol-3-on, (n) 2-(4-amidino-fenil)—4—{4—[2—(metoxi-karbonil) -etil]-fenil}- -4H-1,2,4-triazol-3-on, (o) 5-metil-2-{4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-3-{4-[2- -(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-on, (P) 2-{4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil]3-{4-[2-(metoxi- -karbonil)-etil]-fenil)-4H-l/2/4-triazol-3-on, (q) 4-{4-[2-(izobutoxi-karbonil)-etil]-fenil)-5-metil-2-{4 —[N— -(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-on
207 ·· · és (r) 2-(4-amidino-fenil)—4—{4—[2—(izobutoxi-karbonil)-etil]-fenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-on, valamint ezek tautomerjei, sztereoizomerjei, a keverékeket is beleértve, és addíciós sói.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett, fiziológiásán elviselhető addíciós sói.
9. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, illetve a 8. igénypont szerinti, fiziológiásán elviselhető addíciós sók közül legalább egyet és adott esetben egy vagy több, a gyógyszerészeiben általánosan alkalmazott, inért vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagot tartalmaz.
10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása olyan gyógyszerkészítmények előállításához, amelyek alkalmasak mindazon betegségek kezelésére, illetve megelőzésére, amely betegségeknél kisebb vagy nagyobb sejtaggregátumok jönnek létre, vagy a sejt-sejtközi állomány kölcsönhatásoknak bármiféle szerepük van.
11. Eljárás a 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok szerinti vegyületek közül legalább egyet egy vagy több közömbös vivő-, hígító- és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal nem kémiai úton összedolgozunk.
12. Eljárás az 1-8. igénypontok szerinti ciklusos karbamidszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy • · · ·
208
a) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében F jelentése karboxicsoport, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra, R^, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de az Ra' Rb' Rc ®s Rd szimbólumok egyike egy F'-E-D- általános képletű csoportot jelent, ahol E és D jelentése megfelel az 1-7. igénypontok valamelyikében megadott meghatározásnak, F' viszont egy hidrolízis, savas kezelés, termolízis vagy hidrogenolízis által karboxicsoporttá alakítható csoportot jelent, a megfelelő karbonsavvá alakítunk; vagy
b) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A jelentése adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amidinocsoport, akkor egy olyan — adott esetben a reakcióelegyben képződött — (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R , R^, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de az R , R^, Rc és Rj szimbólumok egyike egy Z^-C(=NH)-B- általános képletű csoportot jelent, ahol B jelentése az 1-7. igénypontokban közölt meghatározásnak felel meg, és jelentése alkoxi-, aralkoxi-, alkil-tio-, aralkil-tio- vagy aminocsoport, egy (IV) általános képletű aminnal — a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — vagy egy (V) általános képletű amin valamely savaddíciós sójával reagáltatunk; vagy
c) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében az Y, B, C, D és E szimbólumoknak megfelelő csoportok legalább egyike szulfinil- vagy szulfonilcsoportot foglal magában, akkor a megfelelő (I) általános képletű vegyületet,
209 amelynek képletében R , R^, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésnek, de az Y, B, C, D vagy E szimbólumokkal jelölt molekularészben az adott helyen tio- vagy szulfinilcsoport található, oxidáljuk; vagy
d) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében Y 2-4 szénatomos, adott esetben az RQ vagy R^, illetve RQ és Rj szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, azonfelül adott esetben alkil-, trifluor-metil-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsoportokkal mono- vagy diszubsztituált, egyenes láncú alkiléncsoportot jelent, akkor egy (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R , R^ és X jelentése az 1-7. igénypontokban megadottakkal azonos, Y' jelentése pedig 2-4 szénatomos, adott esetben az Rc vagy Rj, illetve Rc és szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, valamint azonfelül adott esetben alkil-, trifluor-metil-, aralkil-, aril- vagy heteroarilcsoportokkal mono- vagy diszubsztituált, egyenes láncú alkeniléncsoport — hidrogénezünk; vagy
e) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A jelentése egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, illetve aralkoxi-karbonil-, (aril-oxi)-karbonil-, alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoporttal szubsztituált amino-, amidino- vagy guanidinocsoport, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R , Rb, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de az R , R^, Rc és R^ szimbólumoknak megfelelő csoportok egyike A'-B-C- általános képlettel jellemezhető, amely általános képletben B és C jelentése azonos az 1-7. igénypon-
210 tokban megadottakkal, és A' jelentése 1-5 szénatomos amino-alkil-, illetve amidino- vagy guanídinocsoport, egy (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R5 egy mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, illetve aralkoxi-karbonil-, (aril-oxi)-karbonil-, alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoportot, Z2 pedig valamilyen nukleofil kilépő csoportot jelent — reagáltatunk; vagy
f) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében F jelentése egy, az alkoxicsoportot tekintve 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport, ha 1-3 szénatomos, 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy heteroarllcsoporttal, illetve 2- vagy 3-helyzetben 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino- vagy tiomorfolin-l-oxid-4-il-csoporttal helyettesített lehet, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R , R^, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de az R , R^, Rc ®s Rd szimbólumok egyike egy F-E-D- általános képletű csoportot jelent, ahol E és D jelentése azonos az 1-7. igénypontokban megadottak valamelyikével, F pedig karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportot jelent, egy (X) általános képletű alkohollal — a képletben Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy heteroarilcsoportot, illetve 2- vagy 3-helyzetben 2-oxo-pirrolidín-l-il-, morfolino-, tiomorfolino- vagy tiomorfolin-l-oxid-4-il-csoportot viselhet helyettesítőként — reagáltatunk; vagy
g) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A amidinocsoportot jelent, és B, illetve ha B kémiai
211 kötést szimbolizál, C jelentése 4 vagy 5 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkil- vagy árucsoporttal szubsztituált cikloalkiléncsoport, amely cikloalkiléncsoportban egy CH-elem helyét nitrogénatom foglalja el, Illetve 6 vagy 7 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált cikloalkiléncsoport, amely cikloalkiléncsoportban valamely CH-elem, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-elem helyén nitrogénatom áll, és ahol a B, illetve ha B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, a C szimbólumnak megfelelő csoport a nitrogénatomjával kapcsolódik az A-val jelölt csoporthoz, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra' Rb' x és Y az 1~7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de az R , R^, Rc és R^ szimbólumok egyike egy H-B’-Cvagy H-C- általános képlettel leírható csoportot — a képletekben C jelentése az 1-7. igénypontokban megadott meghatározások valamelyikével azonos, B' vagy C' jelentése pedig 4 vagy 5 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált cikloalkiléncsoport, amely cikloalkiléncsoportban egy CH-elem helyét nitrogénatom foglalja el, illetve 6 vagy 7 szénatomos, adott esetben alkil-, aralkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált cikloalkiléncsoport, amely cikloalkiléncsoportban valamely CH-elem, illetve két, egymáshoz képest 1,4-helyzetű CH-elem helyén nitrogénatom áll, és ezen csoportokban a nitrogénatomhoz hidrogénatom kapcsolódik — jelent, egy (XII) általános képletű vegyülettel — a képletben egy nukleofil kilépő csoportot jelent — reagáltatunk; vagy
212
h) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A jelentése H2N-CH2-V- általános képletű csoport, és
V vegyértékvonalat vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R , R^, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de az R , R. , R és Rj szimbólumok közül az egyik egy NC-V-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol B és C az 1-7. igénypontokban megadottakat jelenthetik, V jelentése pedig kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, redukálunk; vagy
i) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében C jelentése hidroxícsoporttal szubsztituált alkiléncsoport, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra, R^, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűedk, de az R , R^, Rc és R^ szimbólumok egyike egy A-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol A és B jelentése megfelel az 1-7. igénypontokban megadott meghatározások valamelyikének, viszont C egy olyan alkiléncsoportot jelent, amelynek valamely metiléncsoportja helyén karbonilcsoport áll, redukálunk; vagy
j) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A guanidinocsoportot jelent, akkor a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében Ra, R^, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de az Ra' Rb' Rc ®s Rd szimbólumok egyike egy H2N-B-C- általános képletű csoportot jelent, ahol B és C jelentése megfelel az
213
1-7. igénypontokban leírt meghatározások valamelyikének, ciánamiddal, illetve annak valamely savaddíciós sójával, S-alkil-izotiokarbamiddal, O-metil-izokarbamiddal vagy l-amidino-2,3-dimetil-pirazollal reagáltatjuk; vagy
k) egy (XVI) általános képletű vegyületet — a képletben R , Rb X az l-7· igénypontokban meghatározott jelentésűek, az és U2 szimbólumok egyike hidrogénatomot, a másik pedig egy Z^-Y- általános képletű csoportot jelent, ahol Y jelentése 2-4 szénatomos, adott esetben az RQ vagy Rj, illetve Rc és R^ szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, egyenes láncú alkilén- vagy alkeniléncsoport, amely bármely szénatomján alkil-, trifluor-metil-, aralkil-, aril-, heteroaril- vagy alkil-karbonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket egyaránt megengedve; vagy adott esetben az Rc vagy R^, illetve RQ és R^ szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált, 4-7 szénatomos 1,2-cikloalkilén-csoport, illetve 4-7 szénatomos, 1,2-cikloalkenilén-csoport; vagy adott esetben az Rc vagy R^ szimbólumoknak megfelelő csoportok valamelyikével szubsztituált -CH=Nképletű csoport, amelynek a nitrogénatomja a (XVI) általános képletű vegyület nitrogénatomjához kapcsolódik; vagy adott esetben az Rc és R^ szimbólumoknak megfelelő csoportok valamelyikével szubsztituált -CH2-NH- képletű csoport; és egy nukleofil kilépőcsoportot, valamint az Y szimbólumnak megfelelő csoportból származó, szomszédos metiléncsoporttal együttesen karbonil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- vagy dialkoxi-metil-csoportot jelent — ciklizálunk; vagy
214
l) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R vagy R_ egy E-F-D- általános képletű csoportot jelent, akkor egy (XVII) általános képletű, adott esetben a reakcióelegyben képződő vegyületet — a képletben R_, Ry., R_ és R^ az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek — ciklizálunk, és az így kapott terméket adott esetben hidrogénezzük; vagy
m) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében X jelentése karbonilcsoport, akkor egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy (XIX) általános képletű vegyülettel — a képletekben R , és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, Z5 és Ζθ pedig azonos vagy különböző, nukleofil kilépő csoportokat jelentenek — reagáltatunk; vagy
n) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében az Ra, Rb, R és R^ szimbólumok jelentése az 1-7. igénypontokban meghatározottakkal azonos, de Rfi és R^ legalább egyike hidrogénatomtól különböző jelentésű, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentéssel bír, továbbá az R_ és <3.
Rb szimbólumok közül az egyik hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig szintén megfelel az 1-7. igénypontokban megadottak valamelyikének, egy (XXI) általános képletű vegyülettel — a képletben R' jelentése hidrogénatom kivételével azonos az 1-7. igénypontokban az Ra és Rb szimbólumokra közölt meghatározások valamelyikével, és Z7 valamilyen nukleofil kilépő csoportot jelent — , illetve ha az Rfi és R^ szimbólumok egyike egy alkil-O-CO-D- általános képletű csoportot jelent, ahol a ciklu215 sos karbamid és az alkoxi-karbonil-csoport között két szénatom található, egy (XXIII) általános képletű vegyülettel — a képletben D' jelentése azonos az 1-7. igénypontokban a D szimbólum jelentéseként megadottakkal, feltéve, hogy az alkoxi-karbonil-csoport közvetlenül szén-szén kettős vagy hármas kötéssel szomszédos — reagáltatunk; vagy
o) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében F jelentése karboxi-, alkoxl-karbonll-, aralkoxi-karbonil- vagy (aril-oxi)-karbonil-csoport, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R , R^, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de az Ra, R^, Rc és R^ szimbólumok egyike a CH2=CH-E-D- általános képlettel írható le, ahol E és D az 1-7. igénypontban megadottakat jelentik, oxidálunk, és a kapott terméket adott esetben észteresítjük; vagy
p) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében F O-alkil-foszfonil-csoportot jelent, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra, R^, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de
F jelentése dialkoxi-foszforil-csoport, valamilyen alkálifém-jodiddal reagáltatunk; vagy
q) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében F jelentése foszfonilcsoport, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R , R^, X és
Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de F 0-alkil-foszfonil- vagy dialkoxi-foszforil-csoportot jelent, valamilyen trialkil-halogén-szilán jelenlétében valamilyen alkálifém-jodiddal reagáltatunk; vagy
216
r) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület kép- letéten W jelentése egy R helyettesítőt viselő iminocsoport, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra, R^, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de az Ra, R^, Rc és R^ szimbólumok közül az egyik jelentése egy Ζθ-D- általános képletű csoport, ahol D 1-3 szénatomos alkiléncsoportot, Ζθ pedig egy nukleofil kilépő csoportot vagy szulfonsavészterből származtatható csoportot jelent, egy (XXVII) általános képletű vegyülettel — a képletben F és R^ jelentése megfelel az 1-7. igénypontokban közölt meghatározások valamelyikének, E' pedig 1-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent — reagáltatunk; vagy
s) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A jelentése amino- vagy amino-alkil-csoport, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
R , R^, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de az R , R^, Rc és R^ szimbólumok egyike a H2N-CO-T-B-Cáltalános képlettel — a képletben B és C jelentése megfelel az 1-7. igénypontokban közölt meghatározásnak, T jelentése pedig kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport — írható le, egy (XXIX) általános képletű feníl-jód(III)-vegyülettel — a képletben R7 valamilyen szerves karbonsavból származtatható acilcsoportot jelent — reagáltatunk; vagy
t) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A jelentése egy vagy két alkilcsoporttal N-helyettesített amino- vagy amino-alkil-csoport, akkor egy olyan (I) • M* «*»··· • · · r ·· · · • » · ·· • * λ «· ·
- 217 általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra, R^, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de az Ra' Rb' Rc és Rd szlmbólumok egyike egy A-B-C- általános képletű csoportot jelent, amely általános képletben B és C jelentése azonos az 1-7. igénypontokban adott meghatározások valamelyikével, és A jelentése amino-, alkil-amino-, amino-alkilvagy (alkil-amino)-alkil-csoport, egy (XXXI) általános képletű vegyülettel — a képletben Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül jelenthetnek hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, a Zg és Z1Q szimbólumok közül pedig az egyik egy nukleofil kilépő csoportot, míg a másik hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, vagy Zg és Ζ^θ együttes jelentése oxigénatom — reagáltatunk; vagy
u) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A cianocsoportot jelent, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R , R^, X és Y az 1-7. igénypontokban meghatározott jelentésűek, de az R , R. , R és szimbólumok egyike az A’-B-C- általános képlettel adható meg, ahol B és C jelentése az 1-7. igénypontokban közölt meghatározások valamelyikének felel meg, A ’ jelentése pedig halogénatom, réz(I)-cianiddal reagáltatunk; vagy
v) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A jelentése amino-alkil- vagy aminocsoport, mindkét esetben azzal a megkötéssel, hogy az aminocsoport első- vagy másodrendű szénatomhoz kapcsolódik, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R , R^z X és Y az 1-7. igénypontokban megadott jelentésűek, de az R_, R. , R cl ÍJ C
- 218 • · <· ···· ··«« ·· • · ·* ·4 · • · ♦t • ······· ···· ··♦ «· ·«·· és Rq szimbólumok egyike egy A-B-C- általános képletű molekularészt szimbolizál, ahol B és C az 1-7. igénypontokban megadottakt jelenthetik, A jelentése pedig N-hidroxi-imino-csoportot magában foglaló csoport, redukálunk;
és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet brómozva előállítjuk a megfelelő (I) általános képletű brómvegyületet; vagy a kapott (I) általános képletű vegyület nitrálásával előállítjuk a megfelelő (I) általános képletű nitrovegyületet; vagy ha a kapott (I) általános képletű vegyületben nitrocsoport található, a megfelelő aminoszármazékká redukáljuk; vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^-NH- általános képletű csoport található, illetve W iminocsoportot jelent, acilezéssel vagy szulfonilezéssel olyan származékká alakítjuk át, amelynek képletében az adott helyen alkil-karbonil-, aralkil-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált Rj^-NHáltalános képletű csoport áll; vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X karbonilcsoportot jelent, a kénatom bevitelére alkalmas, úgynevezett tionálószerekkel reagáltatva a megfelelő tiokarbonilszármazékká alakítjuk át; továbbá, ha szükséges, az a)-v) pontokban leírt kémiai reakciók kivitelezése során, a reaktív csoportok megvédésére alkalmazott védőcsoportokat eltávolítjuk a molekulából; és/vagy kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületeket cisz-transz izomerjeikre, enantiomerjeikre és/vagy diasztereo merjeikre választjuk szét; és/vagy az így kapott (I) általános ·· « ·*«· «··· ·· • r ·ν ·· · ♦ · · ···· • ·····*· ···· ·«« «»»· ··
219 képletű vegyületeket sóikká, mindenekelőtt a gyógyászatban felhasználható, fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett sóvá alakítjuk.
HU9200823A 1991-03-12 1992-03-11 Process for producing cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HUT60722A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4107857A DE4107857A1 (de) 1991-03-12 1991-03-12 Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9200823D0 HU9200823D0 (en) 1992-05-28
HUT60722A true HUT60722A (en) 1992-10-28

Family

ID=6427033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200823A HUT60722A (en) 1991-03-12 1992-03-11 Process for producing cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5276049A (hu)
EP (1) EP0503548B1 (hu)
JP (1) JPH04368372A (hu)
KR (1) KR920018031A (hu)
AT (1) ATE154013T1 (hu)
AU (1) AU654340B2 (hu)
CA (1) CA2062655A1 (hu)
CZ (1) CZ74592A3 (hu)
DE (2) DE4107857A1 (hu)
DK (1) DK0503548T3 (hu)
ES (1) ES2104754T3 (hu)
FI (1) FI921030A (hu)
GR (1) GR3024504T3 (hu)
HU (1) HUT60722A (hu)
IE (1) IE920781A1 (hu)
IL (1) IL101203A (hu)
MX (1) MX9201068A (hu)
NO (1) NO920957L (hu)
NZ (1) NZ241928A (hu)
PL (1) PL293795A1 (hu)
SK (1) SK74592A3 (hu)
TW (1) TW221811B (hu)
ZA (1) ZA921804B (hu)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
USRE37781E1 (en) 1991-10-11 2002-07-02 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
WO1993018058A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 G.D. Searle & Co. Peptides mimics useful as platelet aggregation inhibitors
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR940005271A (ko) * 1992-04-28 1994-03-21 디터 라우딘, 게르하르트 후버 표지된 피브리노겐 수용체 길항제, 이의 용도 및 이의 제조방법
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
SK94393A3 (en) * 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
FR2700337B1 (fr) * 1993-01-11 1995-04-14 Lafon Labor Dérivés d'imidazopyridine-2-one, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5563141A (en) * 1993-03-29 1996-10-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
EP0825184B1 (en) * 1993-03-29 2001-06-20 AstraZeneca AB Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5430043A (en) * 1993-08-24 1995-07-04 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
DE4407961A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Thomae Gmbh Dr K Imidazolidin-2-one, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5814636A (en) * 1994-07-15 1998-09-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Compounds with platelet aggregation inhibitor activity
DE4424974A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Thomae Gmbh Dr K Harnstoff- und Carbaminsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4427838A1 (de) * 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) * 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
AU6318896A (en) * 1995-07-06 1997-02-05 Japan Tobacco Inc. Benzamidoxime derivatives and medicinal use thereof
ZA966885B (en) * 1995-08-22 1998-02-16 Du Pont Merck Pharma Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors.
DE69729583T2 (de) * 1996-04-17 2005-06-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren
US5925635A (en) * 1996-04-17 1999-07-20 Dupont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors
EP0920345A4 (en) * 1996-06-19 2006-05-10 Vyteris Inc IONTOPHORETIC ADMINISTRATION OF CELL ADHESION INHIBITORS
US6340687B1 (en) 1997-09-03 2002-01-22 American Home Products Corporation Substituted tetrahydro-pyrimidine-2(1H)-thione HDL-C elevators useful as antiatherosclerotic agents
WO1999011630A1 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 American Home Products Corporation Substituted tetrahydro-pyrimidine-2(1h)-thione hdl-c elevators useful as antiatherosclerotic agents
TWI239847B (en) * 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6313110B1 (en) 1999-06-02 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted 2H-1,3-diazapin-2-one useful as an HIV protease inhibitor
JP4015954B2 (ja) * 2001-04-16 2007-11-28 大鵬薬品工業株式会社 トシル酸スプラタスト結晶
CA2467857C (en) 2001-11-26 2010-08-24 Duane A. Burnett Piperidine-based mch antagonists for treatment of obesity and cns disorders
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20040097569A1 (en) * 2002-07-31 2004-05-20 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted hydantoin compounds and their use as sodium channel blockers
US7354933B2 (en) 2003-01-31 2008-04-08 Aventis Pharma Sa Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
WO2005035551A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
US7241787B2 (en) * 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP1765412A2 (en) 2004-07-08 2007-03-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multivalent vla-4 antagonists comprising polyethylene glycol moieties
WO2006127584A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Imidazolone phenylalanine derivatives as vla-4 antagonists
JP5250967B2 (ja) * 2005-11-30 2013-07-31 三菱化学株式会社 有機化合物、電荷輸送材料、電荷輸送材料用組成物および有機電界発光素子
US8022617B2 (en) * 2005-11-30 2011-09-20 Mitsubishi Chemical Corporation Organic compound, charge-transporting material, composition for charge-transporting material and organic electroluminescent device
KR101423898B1 (ko) * 2005-12-14 2014-07-28 암브룩스, 인코포레이티드 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 함유하는 조성물, 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 포함하는 방법, 및 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드의 용도
DE102006024024A1 (de) * 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
TW200831080A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
MA34019B1 (fr) 2010-02-27 2013-02-01 Bayer Ip Gmbh Aryltriazolone liée à un bis-aryle et son utilisation
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
SG11201608710TA (en) * 2014-04-28 2016-11-29 Jiangsu Kanion Parmaceutical Co Ltd Anti-enterovirus 71 thiadiazolidine derivative
ES2697902T3 (es) 2014-11-03 2019-01-29 Bayer Pharma AG Derivados de feniltriazol sustituido con hidroxialquilo y sus usos
WO2017139414A1 (en) * 2016-02-09 2017-08-17 Inventisbio Inc. Inhibitor of indoleamine-2,3-dioxygenase (ido)
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US11292782B2 (en) 2018-11-30 2022-04-05 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA697572A (en) * 1964-11-10 W. Luckenbaugh Raymond Substituted imidazolinones
NL97724C (hu) * 1956-11-21
US3989707A (en) * 1974-06-21 1976-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazolinone derivatives
US4055410A (en) * 1976-03-15 1977-10-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted bromo- or chloroacetamide herbicides
DE2724819A1 (de) * 1977-06-02 1978-12-07 Hoechst Ag Bis-phenyl-triazolone und verfahren zu ihrer herstellung
US4677131A (en) * 1985-11-01 1987-06-30 Merck & Co., Inc. Cyclic ureas as dermal penetration enhancers
DE3604040A1 (de) * 1986-02-08 1987-08-13 Hoechst Ag 1-aryl-imidazolin-2-thione, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
US4724261A (en) * 1986-11-24 1988-02-09 Stauffer Chemical Company Cyclic ureas
FR2618779B1 (fr) * 1987-07-31 1991-01-04 Poudres & Explosifs Ste Nale Nouveau procede de preparation des 1,2,4-triazol-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
DK0503548T3 (da) 1997-11-03
IL101203A (en) 1995-12-31
NZ241928A (en) 1994-06-27
FI921030A (fi) 1992-09-13
AU654340B2 (en) 1994-11-03
ES2104754T3 (es) 1997-10-16
AU1280392A (en) 1992-09-17
NO920957D0 (no) 1992-03-11
US5478942A (en) 1995-12-26
EP0503548B1 (de) 1997-06-04
MX9201068A (es) 1992-09-01
HU9200823D0 (en) 1992-05-28
TW221811B (hu) 1994-03-21
DE4107857A1 (de) 1992-09-17
CA2062655A1 (en) 1992-09-13
DE59208559D1 (de) 1997-07-10
EP0503548A1 (de) 1992-09-16
IE920781A1 (en) 1992-09-23
KR920018031A (ko) 1992-10-21
FI921030A0 (fi) 1992-03-10
PL293795A1 (en) 1993-03-08
IL101203A0 (en) 1992-11-15
GR3024504T3 (en) 1997-11-28
NO920957L (no) 1992-09-14
SK74592A3 (en) 1993-12-08
US5650424A (en) 1997-07-22
ZA921804B (en) 1993-09-13
JPH04368372A (ja) 1992-12-21
CZ74592A3 (en) 1993-03-17
ATE154013T1 (de) 1997-06-15
US5276049A (en) 1994-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT60722A (en) Process for producing cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
KR101258504B1 (ko) 히스톤 데아세틸라제의 억제제
AU695957B2 (en) Benzimidazole compounds and their use as modulators of the GABA A receptor complex
US5519036A (en) Cyclic derivatives pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
HUT61747A (en) Process for producing 5-member-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
HUT61984A (en) Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP5180099B2 (ja) 置換イミダゾール誘導体、組成物ならびにｐｔｐアーゼ阻害剤としての使用方法
HUT59129A (en) Method for producing azocyclic compounds
JPH0625227A (ja) 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
HU223754B1 (hu) Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
CZ18194A3 (en) Five-membered heterocycles, processes of their preparations and medicaments in which they are comprised
CZ188193A3 (en) Cyclic derivatives of urea, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
KR100283363B1 (ko) 벤즈이미다졸 화합물 및 감마-아미노부틸산 수용체 복합체의 조절인자로 그들의 용도
WO2003033478A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors
US5852192A (en) Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
HUT76484A (en) Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same
EP0229922A2 (en) Novel 2,2&#39;-BI-1H-imidazoles
JP2005298333A (ja) 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
HU200756B (en) Process for producing aralkyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
TWI415606B (zh) 組蛋白去乙醯基酶之抑制劑
HU187450B (en) Process for preparing heterocylic compounds
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu
JP2003048875A (ja) １，２−エタンジアミン誘導体の製造法
EP1465878A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors