HUT60623A - Process for producing pharmaceutical compositions comprising tenidap, with an effect inhibiting collagenase and mieloperoxidase activity - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions comprising tenidap, with an effect inhibiting collagenase and mieloperoxidase activity Download PDFInfo
- Publication number
- HUT60623A HUT60623A HU91872A HU87291A HUT60623A HU T60623 A HUT60623 A HU T60623A HU 91872 A HU91872 A HU 91872A HU 87291 A HU87291 A HU 87291A HU T60623 A HUT60623 A HU T60623A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tenidap
- collagenase
- pharmaceutically acceptable
- acceptable base
- base salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyatenidap és gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóinak az alkalmazása kollagenáz aktiválásának gátláséra emlősökben. Szintén a talál mány tárgya tenidap és gyógyszerészetileg elfogadható bázis09 sóinak alkalmazása kollagenáz által közvetített rendellenességek és megbetegedések, úgymint csontreezorpciós rendellenességek, szaruhártyafekély, periodontális megbetegedés, a bőr gyulladásos megbetegedései és sérülései, valamint égések kezelésére emlősök esetén, A találmány további tárgya tenidap és gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóinak alkalmazása mieloperoxidáz aktivitásának gátlására emlősökben. A találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy a tenidapot vagy sóit hatásos mennyiségben adjuk be emlősöknek,
A tenidap, azaz az 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-3-(2-tienil-karbonil)-indol-1-karboxamid szerkezetét az (I) képlet mutatja be, A tenidapot és annak gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóit - más 3-szubsztituált-2-oxindol-1-karboxamidok között - a 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunk ismerteti és igényli. Az a szabadalmi leírás ismerteti, hogy azok a vegyületek azon felül, hogy gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerekként használhatók, mind a ciklooxigenáz (CO) mind a lipoxigenáz (LO) enzimek inhibitorai. Annak a leírásnak a kitanitésát e leírás referenciaként tartalmazza,
A 4 861 794 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunk ismerteti bizonyos más 3-szubsz tituált-2-oxindol-1-karboxamidok között a tenidapnak és gyógyazerészetHeg elfogadható bázisos sóinak az alkalmazását interleukin-1 bioszintézisének gátláséra emlősökben· valamint interleukin-1 által közvetített rendellenességek és diszfunkciók kezelésére·
A 4 853 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunk ismerteti bizonyos más 3-ezubsztituált-2-oxindol-1-karboxamidok között a tenidap és gyógyezerészetileg elfogadható bázisos sói alkalmazását T-sejt funkció szuppreesziójára emlősökben* és T-sejt által közvetített· az egész szervezetre kiterjedő vagy szervepecifikus tipusu autoimmun rendellenességek kezelésére·
A 277 738 számú európai szabadalmi bejelentésünk a tenidap nátriumsójának vízmentes* kristályos formáját ismerteti·
A kollagenáz egy olyan proteáz* amelyet látens formában tárolnak a neutrofil specifikus granulák EHasty, K,A. * et al. * □· Bioi, Chem· 261 : 5645-5650 (1986) és Hasty, K«A· * et al· , □. Bioi· Chem. 262: 10048-10052 (1987)]« A kollagenáz - aktivált formájában - számos rendellenességet és betegséget közvetít az emlősökben· Ezek a rendellenességek és betegségek - azonban ezekre nem korlátozódóan - a csontreszorpciós rendellenességek úgymint őszteoporózis ás mstasztatikus csont rák, szaruhártya
- 4 fekély, periodontális (fog körüli) megbetegedés, gyulladásos izületi betegség, a bőr gyulladásos megbetegedései és sérülései, valamint az égések CHarris, E.D. , et al. , NEOM 291.: 605-609 (1974) és Harris, E.D. , et al. , NEOM 291: 652-660 (1974)], A kollagenázt látens formájából hipoklórossavval lehet aktiválni [Weiss, S,J, , et al. , Science 227: 747-749 (1985)], A mieloperoxidáz enzim hidrogén-peroxidot - szuperoxid gyökök diszproporcionálódott termékét - konvertál hipoklórossavvá. Ha aktiválódott, a kollagenáz alkalmas az 1, 2 és 3 tipusu kollagén irreverzibilis hasítására [Hasty, D, , A,, et al, , □, Bioi, Chem, 262: 10048-10052 (1987)].
Beszámoltak arról, hogy bizonyos aranyvegyületek kölcsönhatásba léphetnek az aktivált kollagenázzal, de csak szerves higanyvegyűletek jelenlétében EMallya, S,K,, et al. , □. Bioi. Chem. 264: 1594-1601 (1989) és Mallya, S.K. et al. , Biochem. Biophys. Rés. Comm. 144: 101-108 (1987)]. Ismertették továbbá, hogy a penicillamin bontja a hipokloritot, és gátolja a mieloperoxidáz által előidézett képződését [Cuperus, R.A. , et al,, Arthritis Rheum, 28: 1228-1233 (1985)].
Eddig azonban nem iemertették a tenidapnak vagy sóinak az alkalmazását vagy alkalmazási szándékát a kollagenáz aktivitásának gátlására, továbbá kollagenáz által közvetített rendellenességek és betegségek - úgymint csont reszorpcióe rendellenességek, ezaruhártyafekély, periodontális megbetegedés* a bőr gyulladásos betegségei és égések - kezelését tenidappal vagy e vegyület szerepének értékelését ilyen kezelésekben. Nem ismertették továbbá a tenidapnak vagy sóinak az alkalmazását vagy alkalmazási szándékát mleloperoxidáz aktivitásának gátlására vagy a tenidapnak emlősökben való mleloperoxidáz gátló képes stégének értékelését.
Felismertük* hogy a tenidap és gyógyszerészetlleg elfogadható bázisos sói gátolják a kollagenáz aktiválását emlősökben* ennélfogva alkalmazhatók magának a kollagenáznak a gátlására és a kollagenáz által közvetített rendellenességek ée betegségek kezelésére. Ilyen* kollagenáz által közvetített rendellenességek és betegségek közé tartoznak - azonban ezekre nem korlátozódóan - a csontreszorpciós rendellenességek, a szaruhártyafekély, a perlődöntális megbetegedés, a bőr gyulladásos betegségei és sérülései, valamint az égések. Felismertük továbbá* hogy a tenidap és gyógyszerészetlleg elfogadható bázisos sói gátolják a mleloperoxidáz aktivitását emlősökben ée felhasználhatók magának a mieloperoxidéznak a gátlására.
A tenidap és gyógyezerészetlleg elfogadható bázisos sói alkalmazóéi eljárására az jellemző* hogy a vegyületek hatásos mennyiségét adjuk be emlősöknek. A vegyületeket bármely ismert módszerrel beadhatjuk, amelylyel terápiásán adagolhatunk valamely vegyületet emlősöknek, úgymint orálisan vagy parenterálisan, amint azt a következőkben részletezzük·
Az (I) képletnek megfelelő tenidapot és gyógyszerésze tHeg elfogadható bázisos sóit, valamint ezek előállítását a 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás ismerteti, amelynek kitanitását e leirás referenciaként tartalmazza, Jelen találmány a tenidap és sói uj alkalmazásaira vonatkozik, amelyekre az jellemző, hogy gátoljuk a kollagenáz aktiválását emlősökben, és gátoljuk a mieloperoxidáz aktivitását emlősökben. Szintén a találmány tárgykörébe tartoznak az emlősökben a kollagenáz által közvetített rendellenességek és megbetegedések kezelésére szolgáló eljárások. Ilyen, kollagenáz által közvetített rendellenességek és megbetegedések közé tartoznak - azonban ezekre nem korlátozódóan - a csontreszorpciós rendellenességek, úgymint oszteoporózis és metasztatikus ceontrák, szaruhártyafekély, perlődöntális megbetegedés, a bőr gyulladásos megbetegedései és sérülései valamint az égések.
Amint azt a 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás ismerteti, a tenidap savas jellegű, és bázisos sókat alkot. Valamennyi ilyen bázisos só jelen találmány tárgykörébe tartozik, és az idézett szabadalom kitanitása szerint állítható elő. Az ilyen, a találmány tárgykörébe tartozó sók mind a szervetlen, mind a szerves típusúak, és ezek közé tartoznak, azonban ezekre nem korlátozódnak, az ammóniával, szerves aminokkal, alkálifém-hidroxidokkal, alkálifém-karbonátokkal, alkálif énífiidrogén-karbonátokkal, alkálif ém-hidridekkel, alkálifém-alkoxidokkal, alkáliföldfém-hidroxidokkal, alkáliföldfém-karbonátokkal, alkáliföldfém-hldridekkel, és alkáliföldfém-alkoxidokkal képzett sók. A bázisok jellegzetes példái, melyek ilyen bázisos sókat képeznek, az ammónia, a primer aminok, úgymint az n-propil-amin, n-butil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin, p-toluldin, etanol-amin és glükamin; a szekunder aminok úgymint a dietil-amin, dletanol-amin, N-metil-glükamin, N-metll-anilin, morfolin, pirrolidin és piperidin; a tercier aminok, úgymint a trietil-amin, trietanol-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin, N-etil-piperidin és N-metil-morfolinj hidroxidok, úgymint a nátrium-hidroxidj alkoxldok, úgy mint a nátrium-etoxid és kálium-metoxid} hidridek, úgymint a kalcium-hidrid és nátrium-hidrid; és karbonátok, úgymint a kálium-karbonát és nátrium-karbonát. Előnyös sók a nátrium·; kélium^ammónium-, az etanol-amin, dietianol-amin és trietanol-amin sói. Különösen előnyösek a nátrium-sók· Egy ilyen nátriumeó vízmentes, kristályos formáját ismertetjük a 277 738 számú európai szabadalmi leírásunkban. Annak a kitanltásalt jelen leírás referenciaként tartalmazza.
Szintén a találmány tárgykörébe tartoznak a szolvátok is, úgymint a fent leirt vegyületek hemlhidrátjai és monohidrátjai.
A találmány szerinti eljárásokra jellemző, hogy a tenidapot és gyógyszerészetileg elfogadható bázikue sóit adjuk be emlősöknek. Az ilyen vegyületeket és sóikat adagolhatjuk az emlősnek vagy önmagában, vagy előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal vagy higitókkal kombinálva a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. Az ilyen adagolás orális vagyparenterális lehet. Jelen esetben a parenterális adagolás magában foglalja - de nem korlátozódik erre - az intravénás* intramuszkuláris, intraperitonsális, szubkután* transzdermális és helyi adagolást, a helyi (topikális) adagolásba beleértve, de erre nem korlátozva a szájöblitést és inhalációt. Bár általában előnyős az ilyen vegyületeknek és sóiknak az orális adagolása, más módszerek is előnyösek lehetnek attól az adott, kollagenáz által közvetített rendellenességtől vagy megbetegedéstől függően, amelyet kezelünk.
A tenidapot és sóit általában a legkedvezőbben napi kb. 20 mg-tól kb 200 mg-os dózisokban adagoljuk, előnyösen napi kb. 40 mg és 120 mg között orális adagolás esetében és kb. 1 mg és kb 200 mg napi dózis között parenterális adagolás esetében, bár szükség szerint változtatunk ezen a kezelendő személy súlyának megfelelően. A megfelelő dózist, amely inhibeálja egy emlősben a mieloperoxidáz aktivitását és/vagy inhibeálja a kollegenáz aktiválását és alkalmas a kollagenáz éltal közvetített rendellenességek és betegségek tenidappal és sóival történő kezelésére* könnyen megállapíthatja a szakember* aki jártas az ilyen vegyületek gyógyszerészeti rendelésében és/vagy adagolásában. Mindamellett még figyelembe kell venni, hogy ilyen vonatkozásban más változtatások is előfordulhatnak* melyek a kezelendő emlős fajtájától és a gyógyszerre való egyéni reagálástól függnek* valamint a kiválasztott gyógyszerészeti formulázás sajátos típusától és az időperiódustól és időköztől* melyeknél az adagolás történik. Bizonyos esetekben a fenti megadott alsó határ alatti dózisszint inkább megfelel* mig más esetekben még nagyobb dózisokat alkalmazhatunk anélkül* hogy bármilyen ártalmas vagy káros mellékhatások keletkeznének* feltéve, hogy azjilyen nagyobb dózisokat először több kisebb dózisra osztjuk* melyeket a nap folyamán kell beadni.
Orális adagolás céljából olyan tablettákat használhatunk «melyek kötőanyagokat tartalmaznak* mint amilyen a nátrium-citrét, kalcium-karbonát és dikalcium-foszfát különböző szétesést elősegítő anyagokkal együtt* mint amilyen a keményítő és előnyösen a burgonya-* vagy tápiókakeményitő* alginsav és bizonyos komplex szilikátok* olyan kötőanyagokkal együtt* mint a polivinil-pirrolidon* a répacukor* zselatin és akácia. Ezenfelül kenőanyagok* mint pl. - de ezekre nem korlátozva - magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát ée talkum gyakran igán hasznosak tablettázáscéljára. Hasonló típusú szilárd kompozíciókat szintén alkalmazhatunk töltetként lágy elasztikus és kemény zselatin kapszulákban; ilyen vonatkozásban előnyös anyagok például* de ezekre nem korlátozva, a laktóz, vagy tejcukor, valamint a nagy molekulatömegü polistilén-glikolok, Ha vizes szuezpsnziót és/vagy elixireket kívánunk használni orális adagolás céljából, a lényeges hatóanyagot kombinálhatjuk különböző édesítő- vagy Ízesítő anyagokkal, színező anyaggal vagy festékekkel és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló anyagokkal, hígítókkal együtt, mint amilyen a viz, stanol, propilén-glikol, glicerin és ezeknek különböző kombinációi.
Bár a tenidap, vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sóinak adagolása általánosan orális módon előnyös* ezeket párénterálisan is adagolhatjuk. A parenterális adagolás előnyös adagolási mód lehet bizonyos kollagenáz által közvetített rendellenességek vagy betegségek esetén.
Parenterális adagolás céljából a tenidap vagy sójának szezám-, vagy földimogyoró-olajos, vagy vizes propilén-glikolos oldatait alkalmazhatjuk, valamint az előbbiekben felsorolt vízben oldható bázisoe sók steril vizes oldatait. Az ilyen vizes oldatokat, ha szükséges, megfelelően pufferolni kell és a folyékony higitószert izotóniássá kell tenni elegendő sóoldattal, vagy glükózzal. Ezek a speciális vizes oldatok különösen alkalmasak intra11 vénás, intramuszkuláris és szubkután injekciós célokra. Ebben a vonatkozásban az alkalmazott steril vizes közeget könnyen előállítjuk standard technikákkal, melyeket a gyakorlatban jártas szakemberek jól ismernek. Például a desztillált vizet közönségesen használjuk folyékony higitóanyagként ésXvégső preparátumot egy alkalmas baktériumszűrőn bocsátjuk át, mint amilyen egy zsugorított üvegszűrő, vagy egy diatomafőld, vagy mázatlan porcelánszürő. Ilyen tlpusu előnyös szűrők a Berkefeld a Chamberland- és az Asbentos Disk-Metal Seitz féle szűrő, melyekben a folyadékot egy steril edénybe szívatjuk szivószivattyu segítségével, A szükséges lépéseket meg kell tenni az ilyen injekciós oldatok készítése során, hogy biztosítsuk azt, hogy a végső termékeket steril állapotban kapjuk meg. Transzáé rmál is kezelés céljára a speciális vegyület adagolási formái lehetnek pl, oldatok, öblitőoldatok, kenőcsök, krémek, gélek, kúpok, és ezeknek sebességkorlátozó tartósan felszabadító formulái és eszközei. Az ilyen adagolási formák magukban foglalják a speciális vegyületeket és tartalmazhatnak etanolt, vizet, penetráció növelőt és inért hordozókat, mint gélképző anyagokat, ásványolajat, emulgeáló szereket, benzil-alkoholt és hasonlót.
Specifikus transzdermális fluxust növelő kompozíciókat a 271 983 ée 331 382 számú európai szabadalmi bejelentéseink ismertetnek, amelyek kitanitásait a Jelen leírás referenciaként tartalmazza.
Helyi adagolás céljából a speciális vegyület adagolási formái lehetnek például az oldatok, öblitőoldatok, kenőcsök, krémek és gélek, ezekre azonban nem korlátozódnak.
A tenidapnak a kollagenáz aktivációt gátló és a mieloperoxidáz aktivitást gátló képességét a következőkben ismertetett eljárással határoztuk meg.
Teljes humán várt vettünk normál önként jelentkezőktől vénapunkcióval, heparinizált fecskendőkbe. A vörösvértestek többségét dextrán szedimentációval eltávolítót tűk és a neutrofileket sürüségcentrifugálással hypaque ficollon szeparáltuk. A neutrofilben gazdag frakciót mostuk és a visszamaradt vörösvértesteket hipotóniás lizissel eltávolítóttűk Blackburn, W.D. et. al., Arthritis Rhsum. 30:100-1014 (1987) eljárása szerint. Az igy előkészített neutrofilekst a következőkben ismertetett meghatározásban használtuk fel, és a sejtek vlabllitását (életképességét) úgy bizonyítottuk, hogy meghatároztuk trypan-kék exkluziós képességüket. A sejtek viabllitása minden meghatározásban rutinszerűen meghaladta a 95 %-ot.
A neutrofilek aktivált kollagenáz kibocsátásának az inhibicióját az alábbi meghatározás szerint állapítottuk meg. Neutrof11 sejtszuszpenziót inkubáltunk 37 °C-on 15-30 percig változó koncentrációjú tenidap vagy más vizsgált vegyület jelenlétében. A tenidapot vízben oldottuk, és közvetlenül az oldatból adtuk a sejtekhez. Más vizsgált vegyületeket először feloldottunk 0,1 mólos NaOH oldatban majd vízzel hígítottunk mielőtt azokat hozzáadtuk a sejtekhez. Miután a sejteket inkubáltuk tenidap vagy más vizsgált vegyület jelenlétében, a sejtszuszpenziókat (5 x 10 sejt/ml,
1/cső) mikrotiter lemezek lg G-val bevont és bovin szérum elbuminnal (BSA) blokkolt csöveibe adagoltuk, ée 45 percig inkubáltuk 37 °C-on, Kontrollként hasonló inkubációt végeztünk IgG távollétében. Az inkubációt követően a sejtszuszpenziókat centrifugáltuk (750 x g) 5 percig 4 °C-on, A felüluszókat eltávolitottuk és DFP-t (diizopropil-fluoro-foszfátot) adtunk hozzájuk 103 M végső koncentrációig a szerin proteázok inaktiválása céljából.
Ezután a OFP-vel kezelt felűluszókban meghatároztuk a kollagenáz aktivitást inkubálással, három párhuzamos mintával úgy, hogy a felüluszó 200/ul-es alikvot részeit 3H-mal jelzett, rekonstituált I-tipusu kollagén fibrillumokkal inkubáltuk 7 mm-es laposfenekű sejtkultura csövekben (LinbroR, Cat. No. 76-032-05, Flow Laboratories McLean, Va), amint azt Oohnson-Wint, B., Anal. Blochem, 104:175-181 (1980) közleménye ismerteti, A rekonstituált fibrilumok mindegyik csőben ^H-mal, jel zett és jelzetlen kollagén 75/ug-nyi elegyét tartalmazták, az elegy aktivitása 7 000 cpm volt.
A fibrillumokból minden kísérlet során potenciálisan kibocsátott teljes radioaktivitás meghatározása céljából, a rekonst_ituélt fibrillumokat szintén inkubáltuk clostridialis kollagenáz eleggyel [250 mg/ml HBSS (Hank-féle kiegyenlített sóoldat, GIBCO, Grand Island, New York)], A meghatározás érzékenységének és specifikusságának maximálása céljából az inkubációkat 18 órán ét végeztük, három párhuzmoa mintával, 37 °C-on, Az inkubálási periódus végén a felüluszókat kiszívtuk mindegyik csőből, és meghatároztuk a radioaktivitást folyadékszintillációs számlálóval végzett számlálással. A mindegyik csőhöz adott radioaktivitás több mint 99 %-ét visszanyertük a bakteriális kollagenázzal inkubált csövekből, Azt a percenkénti beütésszámot, amit egyedül a pufférral (HBSS) inkubált fibrillumok bocsátottak ki, levontuk a mindegyik felüluszóval mért cpm-ből. A kapott három párhuzamos értéket minden egyes felüluszó esetén átlagoltuk, és elosztottuk azzal az átlagos cpm értékkel, amelyet a bakteriális kollagenáz bocsátott ki, hogy meghatározzuk a fibrillum lizis százalékot, amit az egyes felüluszók idéznek slő, A 18 órás inkubáció során kibocsátott összes aktivált kollagént ezután kiszámítottuk, és elosztottuk az inkubációs idővel, hogy megkapjuk a kollagenáz aktivitás értékeket (ng elbontott kollagén/min) minden felüluszó esetén.
Párhuzamos kísérleteinkben a felüluszókba való teljes kollagenáz kibocsájtást úgy határoztuk meg, hogy látens • <·»· * ·♦·» ·» * · » * ·· • * · · · · · ·· ····· · · · • Λ · ·· ·4 ·· ·· ·
- 15kollagenázt aktiváltunk a felüluszókban 0,1 mmól mersalyllal (Harris, E.D, and Vater, C.A, , Methodology of collagenaaa research: Substrate purification, enzyme activation and purification. Collagenase in Normál Pathological Connective Tissues. Szerk,: D.E. Woolley, O.M, Evansón, Chichester, John Wiley and Sona, 1980) azt megelőzően, hogy a felüluszókat hozzáadtuk a radiojelzett kollagén fibrillumokhoz, Annak érdekében, hogy elkerüljük annak az összes kollagenáznak az ilulbecslését, amely annak következtében szabadul fel, hogy a proteáz aktivitást inhibeálják azok az oxidativ metabolitok, amelyek a neutrofil aktiváció során keletkeznek, az e meghatározásokban használt felüluszók olyan neutrofilekből származtak, amelyek 1,0 mmól nátrium-azid (a mleloperoxidáz inhibitora) jelenlétében voltak aktiválva. Az inkubációkat és a kollagenáz aktivitás számítását a meraalyllal kezelt felüluszók esetén a fentiek szerint végeztük.
Ha a fenti meghatározást elvégeztük tenidappal, piroxicammal, indometacinnal, ibuprofénnel és naproxénnel a hatóanyag koncentráció csúcsértékeinél, az (I) táblázatban bemutatott adatokat kaptuk.
1,táblázat
Az aktivált neutrofil kollagenáz kibocsátás inhibiciója
| Vegyület | Koncentráció csúcsérték (/UM) | Inhibició % |
| Tenidap | 87,5 | 64 |
| Piroxacam | 25,0 | 18 |
| Indometacin | 2,5 | 14 |
| Ibuprofen | 175,0 | 0 |
| Naproxen | 80,0 | 0 |
Amint azt az 1. táblázat mutatja, az ibuprofénnek és a naproxénnek - melyek ciklooxigenáz inhibitorok - semmilyen inhibitor hatása sem volt a neutrofilek általi aktivált kollagenáz kibocsátásra. A piroxicamnak és az indometacinnak - melyek szintén ciklooxigenáz inhibitorok - volt némi inhibeáló hatása az aktivált kollagenáz kibocsátásra, de ezen vegyületek szuprafiziológiai koncentrációi esetén. A tenidap klinikaileg releváns koncentrációkban szignifikánsan gátolta az aktivált kollagenáz kibocsátását a neutrofilekből.
Egy további vizsgálatban aTfentiek szerint előállított neutrofileket tenidap jelenlétében és tenidap távol• ♦··· ·· ·«<· «· • · · · 9 »· • · · f ♦··* ♦ <·*··*« A ·♦ * ·« ·« 9 99· *
- 17létében inkubáltunk, majd IgG jelenlétében végzett lnkubálással stimuláltunk úgy, amint azt a fentiekben leírtuk· A felüluszókat ezután aktiváltuk szerves higany-mereasyHal.
E vizsgálat eredményeként azt találtuk, hogy a tenidap %-kal csökkentette a neutrofilek által kibocsátott kollagenáz teljes mennyiségét. Ennélfogva arra következtettünk, hogy az aktivált kollagenáz kibocsátásának tenidap inhibiciója a kollagenáz aktiválás inhibiciójának következtében lép fel.
A tenidap azon képességét, hogy gátolja a mieloperoxidáz aktivitását, a következő vizsgálattal mutattuk ki. Neutrofileket (1,25 x l06/ml, a fentiek szerint előállítva) inkubáltunk 60 percig 37 °C-on vagy BSA-val vagy IgG-tel bevont sejttenyészet csövekben, amelyeket BSA-val blokkoltunk. Az inkubációt követően a csöveket leszivattuk,és a sejteket cantrifugálással eltávolítót tűk. Elkülönítve mialoperoxidázt extraháltunk a teljes neutrofilekből 1 mólos NaCl-dal, és centrifugáláesal elválasztottuk a sejtmaradványtól. A felüluszókat HBSS oldattal szemben dializáltuk. Ezután a dializált felüluszóhoz különböző koncentrációban adtunk tenidapot. Ezután meghatároztuk a mieloperoxidáz aktivitást úgy, hogy 20/ul mennyiségű felűluszót adtunk 300/ul-nyi 0,2 mólos nátrium-acetát pufferhez (pH 4,5), amely 17 mg 2,2'-azino-di(3-etil-benztiazolin)-szulfonsavat tartalmaz és 600/ul-nyi 0,003 %-ős hidrogén-peroxidhoz. Ezután meghatároztuk a mielo4 ♦ *·» 99 *····· •· · 9 9 ·· « · 9 · ♦··«·
9*9*9 9 99
99* 99 99 9*9··
- 18 peroxidáz aktivitását a felüluszóban a 412 nm-nél mért abszoropcióváltozás alapján* spektrofotométer alkalmazásával* amint azt Shindler* 3.S. et. al. * Eur. □. Biochsm. 65: 325-331 (1976) közleménye ismerteti.
Claims (10)
1. Tanidap vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sójának alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására, emlősök kollagenáz aktiválásának gátlására.
2. Tenidap vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sójának alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására emlősök kollagenáz által közvetített rendellenességének vagy megbetegedésének a kezelésére.
3. Tenidap vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sójának a 2. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a kollagenáz által közvetített rendellenesség csontreszorpciós rendellenesség.
4. Tenidap vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sójának a 3. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a csontreszorpciós rendellenesség oszteoporózis vagy metasztaticus csontrák.
5. Tenidap vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sójának a 2. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a kollagenáz által közvetített rendellenesség vagy megbetegedés szaruhártyafekély, periodontális megbetegedés, a bőr gyulladásos megbetegedése vagy a bőr sérülése.
6. Tenidap vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sójának az alkalmazása gyógyszerkészítmény előállító- • ···· eb ···· ·· •· · · · · « • · > · ··· ·· ····· ··· ··· ·· ·· ··
Sára a bőr égéseinek kezelésére emlősökben·
7· Tenidap vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sójának alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására emlősök mieloperoxldáz aktivitásának gátlására·
8· Tenidap vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sójának az 1-7· igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása* ahol a gyógyszerkészítmény orális adagolásra alkalmas·
9· Tenidap vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sójának az 1-7· igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása* ahol a gyógyszerkészítmény parenterális adagolásra alkalmas.
10* Tsnidap vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sójának az 5· vagy 6. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a gyógyszerkészítmény topikélis adagolásra alkalmas·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/495,868 US5008283A (en) | 1990-03-19 | 1990-03-19 | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU910872D0 HU910872D0 (en) | 1991-09-30 |
| HUT60623A true HUT60623A (en) | 1992-10-28 |
Family
ID=23970312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91872A HUT60623A (en) | 1990-03-19 | 1991-03-18 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising tenidap, with an effect inhibiting collagenase and mieloperoxidase activity |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008283A (hu) |
| EP (1) | EP0448253A3 (hu) |
| JP (1) | JPH04234815A (hu) |
| KR (1) | KR930010581B1 (hu) |
| AU (2) | AU625409B2 (hu) |
| CA (1) | CA2038409C (hu) |
| HU (1) | HUT60623A (hu) |
| IE (1) | IE910860A1 (hu) |
| IL (1) | IL97521A (hu) |
| MY (1) | MY107235A (hu) |
| NZ (1) | NZ237451A (hu) |
| PT (1) | PT97061B (hu) |
| SG (1) | SG48397A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA911979B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5122534A (en) * | 1991-02-08 | 1992-06-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to reduce total serum cholesterol, ldl cholesterol and triglycerides |
| TW438798B (en) * | 1992-10-07 | 2001-06-07 | Pfizer | 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions |
| US5298522A (en) * | 1993-01-22 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
| ES2076106B1 (es) * | 1993-08-26 | 1996-06-16 | Pfizer | Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas |
| US5795902A (en) * | 1993-09-02 | 1998-08-18 | Pfizer Inc. | 3-substituted 2-oxindole-1 carboxamide pharmaceutical compositions |
| US5516699A (en) * | 1994-02-16 | 1996-05-14 | Institute Of Molecular Biology, Inc. | Pyridinoline crosslinks as markers of periodontal and peri-implant disease activity |
| US5545656A (en) * | 1995-04-05 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease |
| US5827840A (en) * | 1996-08-01 | 1998-10-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines |
| AU4084599A (en) * | 1998-05-18 | 1999-12-06 | Oklahoma Medical Research Foundation | Resveratrol inhibition of myeloperoxidase |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| JP2009529057A (ja) | 2006-03-08 | 2009-08-13 | コートリア・コーポレーシヨン | Ｃｏｘ−関連胃損傷を予防するための非−選択的ｃｏｘ阻害剤との組み合わせ療法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4678802A (en) * | 1985-07-09 | 1987-07-07 | Pfizer Inc. | 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents |
| UA25898A1 (uk) * | 1987-02-02 | 1999-02-26 | Пфайзер Інк. | Спосіб одержаhhя кристалічhої hатрієвої солі 5-хлор-3-(2-теhоїл)-2-оксііhдол-1-карбоксаміду |
| DE3852145T2 (de) * | 1987-02-18 | 1995-04-06 | Beecham Group Plc | Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten. |
| US4861794A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis |
| US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
| DE3814504A1 (de) * | 1988-04-29 | 1989-11-09 | Bayer Ag | (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5006547A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils |
-
1990
- 1990-03-19 US US07/495,868 patent/US5008283A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-07 EP EP19910301890 patent/EP0448253A3/en not_active Withdrawn
- 1991-03-07 SG SG1996009351A patent/SG48397A1/en unknown
- 1991-03-12 IL IL9752191A patent/IL97521A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-15 NZ NZ237451A patent/NZ237451A/en unknown
- 1991-03-15 IE IE086091A patent/IE910860A1/en unknown
- 1991-03-15 CA CA002038409A patent/CA2038409C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-18 KR KR1019910004236A patent/KR930010581B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-18 HU HU91872A patent/HUT60623A/hu unknown
- 1991-03-18 AU AU73587/91A patent/AU625409B2/en not_active Ceased
- 1991-03-18 ZA ZA911979A patent/ZA911979B/xx unknown
- 1991-03-18 PT PT97061A patent/PT97061B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-18 MY MYPI91000438A patent/MY107235A/en unknown
- 1991-03-19 JP JP3130750A patent/JPH04234815A/ja active Pending
-
1992
- 1992-07-09 AU AU19574/92A patent/AU637745B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ237451A (en) | 1997-02-24 |
| JPH04234815A (ja) | 1992-08-24 |
| EP0448253A3 (en) | 1992-04-01 |
| EP0448253A2 (en) | 1991-09-25 |
| SG48397A1 (en) | 1998-04-17 |
| KR910016326A (ko) | 1991-11-05 |
| HU910872D0 (en) | 1991-09-30 |
| PT97061B (pt) | 1998-07-31 |
| IL97521A (en) | 1995-12-31 |
| AU637745B2 (en) | 1993-06-03 |
| US5008283A (en) | 1991-04-16 |
| KR930010581B1 (ko) | 1993-10-30 |
| AU1957492A (en) | 1992-09-10 |
| PT97061A (pt) | 1991-10-31 |
| AU7358791A (en) | 1991-12-12 |
| IL97521A0 (en) | 1992-06-21 |
| MY107235A (en) | 1995-10-31 |
| AU625409B2 (en) | 1992-07-09 |
| CA2038409C (en) | 1995-01-24 |
| ZA911979B (en) | 1992-10-28 |
| IE910860A1 (en) | 1991-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU758147B2 (en) | The use of MMP-13 selective inhibitors for the treatment of osteoarthristis and other MMP-mediated disorders | |
| Golub et al. | Doxycycline inhibits neutrophil (PMN)‐type matrix metalloproteinases in human adult periodontitis gingiva | |
| Chung | Leukotriene receptor antagonists and biosynthesis inhibitors: potential breakthrough in asthma therapy | |
| Birmelin et al. | Synthesis of prostanoids and cyclic nucleotides by phagocytosing rat Kupffer cells | |
| JP3478821B2 (ja) | ペルオキシダーゼの予防および治療への応用 | |
| Golub et al. | Low‐dose doxycycline therapy: Effect on gingival and crevicular fluid collagenase activity in humans | |
| HUT60623A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising tenidap, with an effect inhibiting collagenase and mieloperoxidase activity | |
| Kettle et al. | Superoxide is an antagonist of anti-inflammatory drugs that inhibit hypochlorous acid production by myeloperoxidase | |
| CA1225033A (en) | Opthalmic anti-inflammatory agents | |
| Giblin et al. | The relative roles of the glutathione redox cycle and catalase in the detoxification of H2O2 by cultured rabbit lens epithelial cells | |
| Chapman Jr et al. | Co-operation between plasmin and elastase in elastin degradation by intact murine macrophages | |
| MA26956A1 (fr) | Pyrimidine-2,4,6,triones inhibitrices de metalloproteinases. | |
| Skurska et al. | Evaluation of the influence of ozonotherapy on the clinical parameters and MMP levels in patients with chronic and aggressive periodontitis | |
| JP2001524948A (ja) | 疎水性テトラサイクリンによるセリンプロテイナーゼ阻害活性 | |
| Müller-Peddinghaus et al. | The amplified chemiluminescence test to characterize antirheumatic drugs as oxygen radical scavengers | |
| CA2230970A1 (en) | Specific cyclooxygenase 2 inhibitor and anti-inflammatory agent | |
| DeCarlo et al. | Induction of matrix metalloproteinases and a collagen‐degrading phenotype in fibroblasts and epithelial cells by secreted Porphyromonas gingivalis proteinase | |
| Kroegel et al. | Platelet-activating factor-induced human eosinophil activation. Generation and release of cyclo-oxygenase metabolites in human blood eosinophils from asthmatics. | |
| MA27798A1 (fr) | DERIVES DE BENZIMIDAZOLE COMME INHIBITEURS DU FACTEUR Xa | |
| MA27891A1 (fr) | Composition pharmaceutique orodispersible d'un compose antithrombotique | |
| EP0620737A1 (en) | A THERAPEUTIC AGENT AGAINST RHEUMATISM CONTAINING LACTOFERRINE AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING SUCH AGENTS. | |
| MA27799A1 (fr) | DERIVES DE L'AZAINDOLE COMME INHIBITEURS DU FACTEUR Xa | |
| Shinguh et al. | Biochemical and pharmacological characterization of FK706, a novel elastase inhibitor | |
| JPH0678230B2 (ja) | 好中球によるエラスターゼの遊離の阻害剤としてのテニダップ | |
| Steinmeyer et al. | Pharmacological influence of antirheumatic drugs on proteoglycanases from interleukin-1 treated articular cartilage |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |