HUT54616A - Process for producing new benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT54616A HUT54616A HU891160A HU116089A HUT54616A HU T54616 A HUT54616 A HU T54616A HU 891160 A HU891160 A HU 891160A HU 116089 A HU116089 A HU 116089A HU T54616 A HUT54616 A HU T54616A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- amino
- hydrogen
- propyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
RjL ée Rg együtt alkilén-dloxleoepcrtot képen,
Rj hidrogénatomot, alkil- vagy alkenilcsoportot Jolánt· R^ (a) általán©· képlettt csoportot jelent· a képletben n értéke 0 vagy 1 lehet·
Rj hidrogén-· halogénatomot· alkil-· nltro*, amin©-· al* kil-emino-, dialkil-amino-, alkanoil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, alkíl-szulfonil-omino-, bisz(alkil* -szulfonil)-amino-, N-alkil-íalkil-szulfonil-amino)-, ciano-, alkil-tiο-, alkil-szulfinll-, alkil-szulfonll* csoportot vagy adott esetben egy alkil-· fenil-alkil-,
2-hidxOxi-etil-· 3-hidroxi-n-propil-, 2-hidroxl-n-pi?opil-, alkil-szulfonil*· ciano-olkil-, alkoxi-karbonil-, karboxi-alkil*·, alkoxi-karbonil-o.lkil-, trifluor-metil*, difluor-mstil* vagy trifluor-metil-szulfonilcsoporttal szubsztituált hidroxicsoportot jelent,
R$ hidrogén-, halogénatomot, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, ciano* vagy trifluor-metilcsoportot jelent, vagy
R$ éa Rg együtt alkllén-dioxlcsoportot képez, és
Ηγ hidrogén··, halogénatomot, alkil- vagy alkoxicsoportot jelent,
A^ adott esetben egy alkilosoporttal szubsztituált egyenes szénláncu· alkiléncsoportot jelent, amelynek a benzoclklohepténgyűruhöz kapcsolódó etilénrészét etenilén- vagy etinllénrész he^ttesítheti, és
Ag adott esetben egy alkilosoporttal szubsztituált egyenes szénláncu alkiléncsoportot jelent, amelynek, ha n értéke 0, az R^ csoporthoz kapcsolódó etilénrészét etenilénrész helyettesítheti.
a»/ (II) ős (III) általános képletű vegyületet egymással reagál tatnak, / b»/ (II) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogő* néznék, / (V) általános képletű vegyületből HZ^ általános képletű vegyületet hasítanak ki^Z
4·/ (VI) és (VII) által^d^s képletű vegyületet egymással reagál tatnak, / e·/ (VIII) és (í^Z általános képletű vegyületet egymással reágáltatna^í f·/ (X) általános képletű vegyületet redukálnak, vagy g·/ ΩΕΙ) általános képletű vegyületet katalitikuson hidi'ogé*
Az (I) általános képletű vegyületeket-főleg,as angina peotoris, az isehaemia, az arrhythmia és a magas vérnyomás le·^ kázdéaéx’e illetve megelőzésére szolgáié gyégysze^KészíUiéayék hatőanyagaként~lehet felhasználni,
BUDAPESTI NEMZETKÖZI
ÜGYVÉDI MUNKAKÖZÖSSÉG «
SZABADALMI IR8DA
DALSZÍNHÁZU 1Ö <533-73
\ 4 GO KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ·, r <2ψC 211/W i C W/S? Á 6 (K Ή(\2> 2>( /3«
Bljáyá» új batlgc^oUcloheptén-gzámazékok ^lgállítáaáTa
Dr. Kari Thomae OmbK, Biberach/Riss,
Kémet Szövetségi Köztársaság
Feltalálók i ár· PSI0R2 Haníred, Sohemmerhofen-Alberweller, dr. RBIFFKK Manfred, Biberaoh, dr. HSIŰKR Joachim, Warthausen. ' dr. BOMHARD Andreán, Biberaoh, dr. DAMMGJSM Jilrgen, Sulmingen,
Kémet Szövetségi Köztársaság dr. IíILLIB Christian. Béos, dr. KOBIKGES Walter, Béos, Ausztria, dr. TRACH Volker, Biberaoh,
Kémet Szövetségi Köztársaság
A bejelentés napjai 1989. 03. 09.
Elsőbbséget 1988. 03. 10. (F 38 07 813.9)
Kémet Szövetségi Köztársaság
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett!, új benaociklohepténszármazékok, valamint az ezeket a vegyUle* teket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az B?-A-0 177 960-ból Ismertek a 2-es helyzetben adott esetben aeilosoporttal védett hidroxiosoporttal szabsz· tituált tetrahidro-naftalinszáimazékok. Ezeknek a vegyületek· nek kifej esett káloium-antagonista hatásuk van, és ezért ezeket a vegyületeket főleg as angina peotoris, as isehamaia, as arrhythmla és a magas virayaaÁa leküzdésére illetve megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaként lehet fel· használni·
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű, új benzooiklohepténszáxmazékoknak, enantloraerj ellenek, diassterecmerjeiknék, savaddioiós sóiknak, főleg szervetlen vagy szerves savakkal képzett élottanilag elfogadható savaddieiós sóiknak más értékes famakológiai tulajdonságaik vannak, főleg a szívritmust osökkentő és a szív oxigénigényét csökkentő hatásuk.
így a találmány tárgya eljárás as (I) általános képletU, új benzooiklohepténszármazékok, enantlomorjeik, diasztoroamerjeik, savaddioiós sóik, főleg a gyógyszerkészítményekben szokásos élottanilag elfogadható szerveti®! vagy szerves savakkal képzett savaddioiós sóik, valamint as ezeket a ve· gyUleteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására·
As (I) általános képletU telített vegyületek előállításánál as (I) általános képletU telítetlen vegyUlotek köztitermékekként is szolgálnak·
As (I) általános képletben
X^ hidrogénatomot, Xg hidrogénatomot és Xj hidrogénatomot, hidroxiosoportot vagy 1-3 szénatomon alkoxlosoportot je-3lent* vagy ée X^ együtt további e*én*s*én leütést képe* ée Xg hidrogénatomot jelent» vagy ée Xg a küsüttük levő szénatommal együtt karbonilosoportot képe* ée Xj hidrogénatomot jelent,
Rj hidrogén*· halogénatomot· trifluoiMnetil·» nitro-* amino-, alkil-amino*» dialkil-amino*» alkil*· hidroxi·» alkoxi* vagy fenil-alkoxiosoportot jelent·
Rg hidrogén*· halogénatomot· hidroxi*· alkoxi*· fenil-alkoxivagy alkilcsoportot jelent* vagy
R^ é* Rg együtt 1*2 ezénatemoe alkilén-dioxicsoportot képe*· Rj hidrogénatomot· alkilcsoportot vagy 3*5 szénatomos alke* nilcsoportot jelent*
Βφ (a) általános képletű csoportot jelent· a képletben n értéke 0 vagy 1 lehet*
Rj hidrogén** halogénatomot» alkil*» nitro-» amino*» al* kil-amino*» dialldLl-emino·· alkanoil-amino·» alkoxi* -karbonil-amino·* alkil-szulfonil-amino-» hisz(alkil* •szulfonil)*amino·» N*alkll*(alkil-szulfonil-amino)*» ciano-* alkil*tio·» alkil-szulfinil*» alkil-szulfonilosoportot vagy adott esetben egy alkil·» fenil-alkil·» 2*hidroxi*etil-» 3-hidroxi-n-propil-, 2*hidroxi*&*pro* pil·, alkil-szulfonil·, oiano-alkil·» alkoxi-karbonil-» karboxi-alkil-» alkoxi*karbonil-alkil·» trifluoiMnetil-» difluor-cietil- vagy trifluor-metil-szulfonilcsoporttal szubsztituált hidroxiosoportot jelent»
Rg hidrogén*» halogénatomot» alkil·» hidroxi*» alkoxi*» oiano- vagy trifluor-metilcsoportot jelent» vagy • · · *
• · ··«
Rj ée Rg együtt 1-2 szénatomon alkilén-dioxlosoportot képes, 4a
Ηγ hidrogén·, halogénatomot· alkil· vagy alkoxlosopprtot jelent,
A^ adott esetben egy 1-3 ssénatomos alkilosoporttal ssubsstituált egyenes szénlánou, 3-4 szénatomon alkilénoaoportot jelent, amelynek s bensooiklohepténgyürűhös kapcsolódó etilénréssét etenllén· vagy etinllénréss helyettesítheti, és
Ag adott esetben egy 1 r 3 szénatomos alkilosoporttal szubsztituált egyenes szénláncu, 2 · 5 szénatomos alkiléncsopo*· tót jelent, amelynek, ha n értéke 0, as R^ csoporthoz kapcsolódó etilénréssét ptenilénréss helyettesítheti, és as értelmezésben felsorolt alkil- vagy alkoxiosoportok mindig 1-3 szénatomosak, as alkanoilcsöportok . pedig mindig 2-3 szénatomosak·
A fenti értelmezésnek megfelelően a szubsztituensek jelentései például a következők lehetnék*
R^ jelenthet például hidrogén·, fluor·, klór· vagy brómatomot, metil·, etil·, η-propil-, i-propil-, trifluor-metil·, hidroxi· , metoxi-, etoxi-· n^propoxi·, i-propoxi·, nitro-, . amino·, metil-amino·, etil-amin©·, n»propil-aaiino-· i-propll-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-· di«n-propil· •amino·, di-i-propil-amino·, metil-etil-amino·, metil·»· •propil-amino-, metil-i-propll-aoino-, etil-n-propil-amlno-, benzil-oxi·· 1-fenil-etoxi·, l-feniL-propoxi-, 2-fenll-etoxl- vagy 3-fenil-propcxioaoportot,
Rg jelenthet például hidrogén·, klór· vagy brómatomot, metil-,
• · · etil-, i>-propil-, i-propil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, i-propoxi-, benzil-oxi-, 1-fenil-etoxi-, 2*fenil-etoxi-, 2-fenil-propoxi- vagy 3-fenil-propoxio8opor* tót, vagy
R^ éa Rg együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxiosoportot ké· pes,
Ry jelenthet például hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propil-,
1- propil-, allil-, trotil- vagy n-pentén-2-iloaoportot,
Rg jelenthet például hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, metil-, etil·, η-propil-, i-propil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, i-propoxi-, amino-, metil» -amino-, etil-amino», η-propil-amino-, i-propil-amino-, dimetil-amino», dietil-amino-, di-n-propil-amlno», di-i-propil-amino-, metil-etil-amino-, motil-iwpropil-amino-, metil-i-propil-amino-, etil-n-propil-amino-, aoetil-amino-, propionil-amino-, metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, n-propoxi-karbonil-amino-, metil-azulfonil-amino-, etil-szulfonil-amino-, n-propil-szulfonil-amino-, biszCmetil-azulfonil)-amino*, biaz(etil-szulfonil)-amino-, H-metil-metil-azulfonil-amino·, oiano-, metil-tio·, etil-tio-, η-propil-tio-, metil-szulfinil-, etil-ssulfinil-, i-propil- szoltinil-, metil-azulfonil-, etil-szulfonil-, n*pro» pil-szulfonil-, benzil-oxi*, l-fenil-etoxi-, 2-fenil-etoxi-, 2-fenil-propoxi-, 3-fenil-propoxi-, 2-hidroxi-etoxi-,
2- hidroxi-n-propoxi-, 3-hidroxi-n-propoxi-, metil-szulfonil-oxi-, etil-szulfonil-oxi-, i-propil-szulfonil— oxi», metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, i-»propoxi-kar» bonil-oxi-, karboxi-metoxi-, 2-karboxi-etoxi-, metoxi-kar- • ·· ···· ·· ···· ·· · · · · · ί · ··· · · ··· ······ · ··· ·· ·· ···« ···
*...6 —..
bonil-metoxi-, etoxi-karb(»iil-metoxi*, imopropoxi-karbonil-metoxi-t 2-(metoxl-karbonil)-etoxi*, 2-(n-propoxi-karboniD-etoxi-, oianoeietoxi*, 2-eiano-etoxi*, 3-oiano-η-propoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi- vagy nitroosoportot,
R^ jelenthat például hidrogén-, lelép* vagy brómatoraot, metil-, etil-, n-propil-, ί-propil-, hidroxi*, metoxi-, etoxi-, η-propaxi-, i-propoxi-, oiano- vagy trifluor-metilosoportot# vagy
Rj és Rg együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxiosoportot képem,
R? jelenthet például hidrogénatomot, hidroxi*, metoxl-, et^ oxi-, n-propoxi- vagy i-propoxiosoportot,
A^ jelenthet például n-propilén-, l-metil-n-propilén*, 2-me* til-n-propilén-, 3-metil-n-propilén-, l*etil*»-propllén*,
2- n-propil-n-propilén-, 3*otil-n*pxopilén-, n-butllén*, 1-metil-n-butilén*, 1-etil-n-butilén-, prop-l-enilén-, n-but-l-enilén-, 1-metil-prop-l-enilén-, 2-metil*prop-l* -enilén-, 3-metil*prop-l*enilén-, prop-l-lnilén-, 3-metil-prop-l-inilén- vagy n-but-l-inllénosoportot, és
A^ jelenthet például etilén-, 1-metil-etilén-, 1-otil-etilén*, 1-propil-etilén-, 2-metil-etilén-, 2-etil-etilén-, η-propil én-, n-butilén·, n-pentilén*, 1-metil-n-propilén-, 1* -eetil-n-butilén-, l-etil*n*propilén-, 2-etil-n-propilén*, 1-etil-n-butilén-, prop-l-©nilén-, n-but-l-enilén*, n-pent-1-enilén-, 1-metil-prop-l-enilén-, 2-metil-prop-l-enilén-,
3- metil-prop-l-enilén-, 4*metil*n*hut*l*enilén* vagy 5-me* til-n-pent-l-enilénceoportot· • ·· ·«·· ·· ···· ·· · · · · · • ··· · · ··· ··«··· · ··· ·· ·· ·«·< ··· • 7*
A példákban szereplő vegyületek mellett példaként eoroljuk tel as alábbi (I) általános képletű vegyületeketi 2 B 3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-(1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino )-propin-l-11/-6,7,8, 9* tét rahidro-Sa-bonzooikloheptén,
2.3- dimetoxi -7-hi droxi-7-/( 3-(M-oinnamil-lí-<netil )-amino )-propin-l-il/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén,
213-dimetoxl-7-hidraxi-7-/3-(»-( 2-( 4-benzil-oxi-fenil )-etil )-amino )-propin-l-il/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloh©ptén,
2.3- <Hmötoxi-7-hldroxl-7-/3-(H-(2-(4-metaxi-fanil)-atil)-amino)-propin-l-il/-6,7»8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén,
2.3- dimetoxi-7-hidjroxÍ—7-/3-(K—( 2-( 3-metoxi-f enil )-etil)-amino )-propin-l-il/-6,7,8 ,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén,
2.3- dimetoxi-7-hidroxÍ-7/3*<N-(3-(3,4-dimetil-fenoxi)-propil)· -amino)-piopin-l-il/-6,7 ,8,9-tet rahidro-5H-b©nzocikloheptén,
2.3- dimetcai-7-hidroxi-7-/3*(lf-0»( 3-metoxi-f enoxi)-propil)-amino )-propin-l-il/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohep tán,
2.3- dlmetoxi-7-hidroxi-7-/3-(N-(2-(3-benzil-oxi-fenil)-etil)-amino)-propin-l-il/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-bönzooikloheptén,
2.3- dimötoxi-7-hldroxi-7-/3-(N-( 2-( 3-benzll-oxi-f enil )-etil )-amino)-propén-l-il/-6,7»8,9-tatrahidro-SK-benzóoikloheptén,
2.3- dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-(N-(2-fanil-etil)-amino)-propin-1-Í1/-6,7»8·9-tetrahidro-5H-benzooikloheptén,
2.3- dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-(N-(3-fenil-propil)-ar.ino)-propin-1-11/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzooikloheptén,
2.3- dimetoxi-7-hidroxi-7*/3-(lí-( 2-( 3-metil-fenil )-etll )-amino)-propin-l-il/-6, 7»8,9-t©trahidro-5H-benzooikloheptén,
2.3- dimetoxi-7*eetoxl*7*/3-(M-ö0til*W-( 2-( 3,4-dimetoxi-fenil )-etil)-amino )-propin-l*il/-6 ,7,8,9-tet rahidro- 5H-benzooiklo8 ·· · 9 99 9 • 999 9 9999
9 9 9 9 99
999 99 99 9999 999 heptén,
2.3- dlmetoxl-7-hidroxi-7-/3-(N-metil-H-(2-(3t4-dimetoxi-feall )-etil )-aaino )-propin-l-il/-6 »7,8,9-tet raMlro-*B-benaoeikloheptén,
2.3- dlmetoxl-7«hidrQxi-7·/ ( 3-(®-oinnainil-H-metil )-effiino>* -propin-l-il/-6,7 ,819-tet rahidro-5H-ben8ooikloheptént
2.3- dimatoxi*7-hid.roxi-7-/3-(N-metil-K-(2-(3t5-dimetoxi-feall )-etil )-amino )-ριυρ1η-1-11/·6 »7 »8,9-tet xehidro-5H-b«iiaociklohept®nt
2.3- dimatoxi-7-hld:roxi-7-/3-( IHnetil-W-C 2-( 4-benail-oxi-f ·nil )-etil)-amino )-propin-l-il/-6,7 »8,9-tet rahidro-5H-benzooikloheptén, » 3-dimetoxi-7-hldroxi-7-/3-(N-«n ®til-H-(2-( 4-«nataxi-f enil )-•til)-euaino )-propin-l-il/-6,7*819-tet nahidro-5H-bensooikloheptén, t3-dimetoxi.7-hidroxi-7-/3-( N-<netil-H-(2-( 3-matoxi-f enil)-etil)-amino)-propin-l-il/-6>7t8t9-tetj?ahldro-5H-ben2iocikloheptón#
2.3- dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-( W-raetil-I-( 3-( 3 ,4-dimetil-f enoxi )-propil )-amino )-propin-l-il/-6,7,8,9-tet rahldTO-'&-bennocikloheptén, t3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-(N-nietil-H-( 3-( 3-aatoxi-fenoxi)-propil )-omino )-propia-l-il/-6t7,8,9-tet rahidro-SK-benxooikloheptén,
2.3- dimet oxi-7-hidroxi-7-/ 3-( N-metil-K-( 2-( 3-bensil-oxi-f enil )«etil )-amino )-propin~l«il/-617 >8 » 9- tét sshidro-SK-benBeeikleheptón,
2t3-dim0toxi-7*hidroxi-7-/3-(S-metil-N-(2-(3-benBÍl-öXÍ-fe9 ·· ···· 0«···· ·· · 9 99 9 • ··· · ·999
9 9 9 9 9· ♦·· 99 91 ·0·0 ··· * 9 nil )<*e til )-aajino )-propén-l-il/-6,7,8,9-tet rahidro-5H-bensoolkloheptén,
2.3- dimetoxi-7-hidroxi-7-/ 3-(H-metil-H-( 2-fenil-etil)-amino )-propin-l~il/-6,7,8,9-tetrahidro-SH-benzooikloheptén,
2.3- dimet03d.-7-hldr«dL-7·/ 3-(N-m0til-»-( 3*f enil-propil )-amino )-propin-l-il/-6,7 ,8,9-tetrahidro-5H-benzooikloheptén,
2, 3-dimetoxi-7-hidraxi-7-/3-(N-metil-Ií-( 2-( 3-metil-f enil )-etil)-&mino)-propin-l-il/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benaooikloheptón,
2.3- dimetoxi-7-metoxi-7-/3-(N-etil-N-( 2-( 3,4-dimetoxi-f enil )· -etil )-amino )-propin-l-il/-6 ,7,8, 9-tet rahidro-5H-beiiaooikloheptén,
2.3- dimatoxi-7-hidroxi-7-/3-(N-etil-S-(2-(3,4-dimetaxi-f0nil)-etil)-amino )-propin-l-il/-6,7,8,9«tét rahidro-5H-bensooikloheptén,
7-metoxi-7-/ 3-(8-(2-(3,4-ümetoxi-f enil )-etil)-amino )-propin- 1 '
-1-U/-6,7,8,9-tet rabi dro-5H-benzooikloheptón,
7-hidroxi-7-/ 3- (K-( 2-( 3 , 4-dimetoxi-f enil )-e til )-amino )-propin-1-11/-6,7,8,9-te trahidro-SH-benzooiklohep tón,
7-hidroxi-7-/ 3-(8-( 2-( 4-benzil-oxi-í enil >*etil )-acaino )-propin-l-il/-6,7,8,9-tetrahidro-9H-benzocikloheptén,
7-hidroxi-7-/3-(8-(2-(4-metoxi-f enil)-etil )-amino)-propin-1-Í1/-6 ,7,8,9-te trahidro-SH-benzoolkloheptén,
7-hidroxi-7-/3-(8-(2-( 3-metoxi-f enil )-etil)-amino)-propin-1-Í1/-6 ,7 ,8,9-tet rahidi'O-5H-benzoeiklohep tón, 7-hidroxi-7-/3-(N-( 3»( 3,4-dlmetil-f enoxi )-propil )-amino)-propin-l-il/-6,7,8,9-te trahidro-SH-bensooiklohep tón, 7-hidxOXi-7-/ 3-(8-( 3-( 3-metoxi-f enoxi )-propil )-amino )-propin- 10 -1-Í1/-6 ,7,8,9-tet reüiidro-®-benzooiklohept4n, 7-hidroxi-7-/ 3-( N-( 2-( 3-benzil-oxi-fenil )-etil )-amino )-propin-l-Íl/-6,7»8,9-tetxehidro-SH-benaooikloheptén, 7-hidroxi»7-/3-(K-( 2-( 3->eneil-óxi-f enil )-etil )-emino )-pro· ρόη*-1-11/-ύ·7,8,^tetmhidro-SH-benzooikl^ieptén, 7-hidroxi-7-/ 3-(®-( 2-f enil-etil )-amino )-propiz>-l-il/-6,7,8,9· •tetrahidiO-5H-ben»ooikloheptán,
7-hidroxi-7-/3-( N-( 3-fenil-propil )-amino )-propin-l-il/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohept4n,
7-hidroxi-7-/3-( N-( 2-( 3-metil-fenil )-etil )-amino ]-propiii· -1-Í1/-6,7,8,9»tet 3?ahidro-5H-bensoGiklohep tón, 7«*metoxi-7-/3*(B-metil-B*( 2-( 3,4-dimetoxi-f enil )-etil) -amino )-proplxi-l-il/-6,7,8,9-tetrahidro-5H»beneooikloheptén, 7-hidroxi-7-/3-(If-<netil-M-(2-( 3,4-dimetoxi-f enil)-etil)-ami· no )-propi»-l-il/-6 · 7,8,9-tet xehidro-SS-bensociklohep t én» 7-hidroxi-7-/(3-(B-einnaail-K-metil)-amino)-propin-l-il/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-b«i8ooikloheptén, 7-hldroxi-7-/3-(S-metll-5-(2-( 3,5-dimet oxi-f enil)-etil )f^unino )-propin-l-il/-6,7,8,9-tetx*ahidro-5H-ben2ooiklóhep tén, 7-hidroxi-7-/3-(N-®etil-I-(2-(4-benail-oxi-fenil)-etil)-aaino>-propin-l-il/-6,7,8»9-tetrahidro-5H-benaooikloheptén, 7-hldroxi-7-/3-(K-metll-8-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-amino>-propin-l-il/-6,7,8,9-tetrahidro-SH-benxooikloheptén, 7-hidx*oxi-7-/ 3-(K-metil-M-( 2-( 3-<netoxi-f enil )-etil >-amino )•propixb<>l-il/*617 »8, S-tetxehidx’O-SH-bennooikleheptén* 7-hidroxi-7-/3-( B-metil-K-( 3-( 3 ,4-dimetil-f enood. )-propil )•amino )»propin-l-il/-6,7,8,9-te trahidro-^-benzooikloheptén, 7-hidroxi-7-/3-(S*<aetil-lí-( 3·( 3-metoxi-fenoxl )-propil >-ami- 11 no)-propin-l-il/-6,7 t8f9-tetrahidro-5H-benzocikloheptént 7-hidroxi-7-/3-(N-metil-H-(2-(3-benzil-oxi-fenil)-etll)-amino )-propin-l-il/-6 · 7 »8,9-te trahidro- 5H-banzooiklohep tén. 7-hidroxi-7-/>(M-metil-lí-(2-(3-benzil-oxi-f enil)-etil)-amino )-propén-l-il/-6,7»8,9-tetrahldro-5H-benzooikloheptén, 7-hldroxi-7*/3*(S-inetil-H-(2-fenil-etil )*amino)-propla*l-il/* -6t7.8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén#
7-hldroxi-7-/3*(N-metil-K*(3-fenil-propil)-amino)-propin-1-117*6·7»8e9-tetrahidro-5H-benzooikloheptént 7-Mdroxi-7-/3-(N-matil-N-( 2-( 3-metil-f enil )-etil )-amino)-propin-l-il/*6,7.8t9-tetrahidro-5H-benzooikloheptén, 7-hidroxi*7*/3*(S*etil-B-( 2*( 3-metoxi-f enil )*etil )-amino)· -propin-l-il/-6,7 »8 t9-tet rahidro-Sa-benzociklohep tént 7-metoxi-7-/3-(H-allil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino )-propin-l-il/-6 ,7.8t9-tetraMdro-5H-benzooikloheptén# 7-hidroxi-7-/3-(N-allil-N-(2-(3,4-limetoxi-f enil)-etil)-amino)-propin-l-il/-6.7,8,9-tetrahidro-51-bönzooikloheptén#
2,3-dimetoxl-7-hidroxi-7-/3-(N*( 3*( 3 »4-m0tilén~dioxi-fenoxi )-propil)-amino)-propil/-6,7»819-tetrahidro-5H-benzocikloheptón* 2, 3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-(H-<2-(4-fluor-fenil)-etil)-amino )-propil/-6,7 »8.9-t et rahidro»5H*benzooiklohept én» 93-dimet oxi-7-hidroxi-7-/ 3*( H-( 2-( 3-metoxi-f enil )-etil) -amino )*propil/*6 « 7 » 8 » 9* tét rahldro-SH-benzocikloheptén· 9 3-dime toxi-7-hidroxi-7-/ 3-(N-( 3*( 3»4-dimetil-f enoxi )-propil )* -amino )*propil/*6 * 7 »8 » 9-tot raMdro-SM-benzooiklohep tént · 3-dimetoaKÍ-7-hidroxi-7*/3-(N-( 3*( 3-metoxÍ-fenoxi )-propil )* -amino)-propil/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptent 213-dimotoxi-7-hidroxi-7*/3*(B-( 2-( 3-hidroxi-fenil )-etil)• 12 -
-amin© )-propil/-6<7,8,9-tetxahidro-SH-banzoaiklaheptán,
2.3- dimetoxi-7*hidroxi-7*/3-(N-(2-( 3-matánaaulf onil-oxi-f enil )*etil )-anino )«-pjyopil/-6»7 »8,9-tet xahidno*5B-bensooÍKlo* kaptán,
2.3- dime toxi-T-hidroxl-7-/3-(N-(2-fenil-etil)-amino)-propil/-6,7,0,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén,
2.3- dimetoxi-7—hidroxi—7-/3—(N—( 3-íonil-propil )-amino)-pro· pilZ-6 · 7 »8 « 9- tat rahidro-51-benzociklohep tán,
2.3- dim®toxi-7-hidroxi-7·/3-(5-( 2-( 3-metil-f enil )-etil )-ami· no)-propil/-6,7,8,9-tetrahldro-5H-benzocikloheptán,
2.3- dimet oxi-7-hldroxi-7·/3-( N—( 2- (3-me tánssulf onil-aiaino-f©· nil )-a til )«amino )-p ropil/-6 ,7,8,9-tet rahidro-5H-banzociklohaptán,
2, 3-dimetoűd-7-hidroxi-7-/3-(H-( 2-f enil-etil )-amino )-propil/-6t7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohaptén,
2,3-dimet oxi-7-hi<lroxl-7·/ 3- ( N-( 3-f enil-propil )-amino )-propiV*6,7t8,9-tetreMdro-5H-benzocikloheptén, ,3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-(5-(2-( 3-klór-f enil )-atil )-amino )-propil/-6,7,8,9-tet rahldro-í^benzooikloheptén,
2.3- dimet axi-7-hidroxi-7-/3-( N-( 2·( 3*aoetil-amino*í enil )· -etil )-amino)-propil/*6,7,8,9-tet x*ahidro-5H-benzooikloheptén,
2.3- dimetaxi-7-hidroxi-7-/3-(5-( 2-( 3-amino-fenil )-etil )-emi· no )-propil/-6 ,7,8,9- ta trahidro-5H-benzooiklohep tán,
2.3- dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-(H-® etil-5-(3»(3,4-metilén-diaxi· -f enoxi )-propil )-amino)-propil/-6 ,7,3,9-tetsahidno-5H»benaooikloheptén,
2.3- dimetoxL-7-hidroxi-7-/3-(5-metil-5-(2-(4-fluor-fenil)•etil )-amino )-propil/-6,7,8,9-tet rahidro-SH-benzooikloheptán,
« 3-dime toxi-7-hidroxi-7·/ 3-( W-metil-S*( 2-( 3-met coci-f enil )· «•etil )-amino)-propil/-6,7»8t9*,tetrahidro-5H-benzocikloheptén>
2.3- dimetQadl-7-hidroxi-7-/3-(N-metil-K-( 3-( 3 f4-dlmetil-f enoxi)—propil)-amino)-propil/-6,7»8 t9*tetrahidro-SH-benzocikloheptén, t3-dliaetoxi-7*hidroxi-7*/3»(e-*netil-lf-( 3-( 3-metoxi«*f enoxl )· -propil )-amino )-propil/-6 »7 »8,9-tetrahid.ro-5H-banzooikloheptén* · 3-dimetooci*7*hidroxi-7-/ 3-( N-rnetil-N-( 2-( 3-hidroxi-fenil)* -etil)-amino )-propil/-6»7 »8,9-te t rahidro-5H-benzooikloheptént 213-dime toxi-7-hidroxi-7-/3-( N-metil-N-(2-( 3-matánszulfonil—oxi—fenil )-etil )-amino )*propil/-617 »8 , 9*te trahidro*5H*benao* olkloheptén, « 3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-( N-metil-N-( 2-fenil-etil )-amino )-propll/-6,7,8, 9-te trahidro-SH-benzooikloheptén,
2»3-dimetoxi-7-hidrox±-7-/3-(N-metil-H-( 3-fenil-propil )-amino )-propil/-6,7 «8»9- tét rahidro-5H-benzooikloheptént
213-dimötoxi-7-hidroxi-7-/3-ÜJ-metil-N-( 2-( 3-metil-f enil )· •etil )-amino)-propil/-6,7|8t9-tetrahidro-5H-benzocikloheptént 2t3*dimetoxi-7-hidroxi-7-/ 3-(N-raetil-«-(2-( 3-metánszulf onil-amino-fenil )-etil )*amino )-propil/-6,7 e8e9*tetrahidro-5H-beneooiklohepténf ‘
2·3-dimetaxi-7-hidroxi-7-/3*(N-metil-N-(2-fenil—etil)-amxno )· -propil/-6,718,9-tetrahidro-Sí-benzocikloheptént · 3—dimetoxi-7—hidroxi··7—/ 3—(N—metil—N— (3—fenil—propil)—eunino )wpropil/*6,7>8»9*tet rahidro-5H-hensooikloheptént
2.3- dimetoxi-7*hidroxi-7-/3-(N-metil-N-(2-(3-klór-Xenil)* -etil)-amino )-propil/-6,7 »819-tét rahldro*5H-benzooiklohepténf • · » 3-dimetoxi—7-hidrox±-7-/ 3-(S-metil-K-( 2-( 3-aoetÍl-amino-fenil )-etil )-ckmino)-pxopil/«6»7 *8t 9-tetrahidro-5H-bena>oeikloheptén* « 3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/ 3-( »*eietil-l*( 2-( 3-emino-fenil )-etil )-amino)-propil/-6,7 »8» 9-tet rahidro-5H-bensooiklohept4nt 2 · 3-dimet oxd-7-hldroxi-7-/ 3-( K-etil-S*( 3-( 3 * 4-metllén-dioxl-fenoxi )-propil )-amino )-propil/-6 »7*8 ,9-tetrahidro-5H-benzooikloheptént
2,3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-(K-0til-N-(2-( 3-raetoxi-íenil)-etil )-amino )-propil/-6, 7«8 ,9-t et rahidro-SÍ-benzooiklohep t ént 2t3-dimetoxi-7-4iidroxi-7-/3-(N-allil-IÍ-(2-( 3-metoxi-f enil)-etil)-amino)-propil/-6,7»8t9-tetrahidro-^-benzoeiklahsptént 2 » 3-dimetoa4*7*hidrfladL-7-/3o(I*alliWf-( 3-( 3 · 4-dimetil-fenoxi )-propil )-ainino)-propil/-6 »7»8,9-tetrahidro-5i-ben«ooikloheptén, 2 * 3-dlmet oxi-7-hidroxi-7-/3«(N-allil-N- (3-( 3-metoxi-f enaxi )-propil)-amino )-propil/-6,7,3» 9-tet rahidro-5H-banzociklohep t4n, 7-hldroxi-7-/3-( N-( 3-( 3 »4-metil4n-diaxi-fenoxi )-propil )-amino )-propil/-6,7 » 819-t e tiahidro-5H-banaociklohep t én» 7-hidroxi-7-/3-( M-( 2-( 4-fluor-f enil )-etil)-amino )-propil/-6 · 7*8»9-tetrahldro-^<-benaociklohep tón»
7-hidroxi-7-/3-(S-(2-( 3-metoxi-f enil )-etil )-amino )-propil/-6 » 7 »8, 9-tetrahidro-5H-benaooiklohap tán, 2« 3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/4-(ü-(3-( 3 · 4-^netilén-dioxi-f enaxi)-propil )-amino )-butil/-6, 7<ö ^S-tetrahidro-SK-banaocikloheptAn» 2> 3—dimetoxi—7—hldroxi—7—/ 4-(M-( 3-feni.l-propil )-amino )-butil/-6t7t3t9-tetmhl<lro-5H-benzooikloheptent 213-dimetoxi-7-hiclrQXÍ-7-/ 5-(»-( 2-( 3-met axi-f enil )-e til )-amino)-pentll/«8»7*8t9-tetxBhidxo-9H-benBoaiklaheptdnt ·· ···· ♦· ···· • · · · · ··· · · ··· •••99 9 ·· ·· ·· ·· ··«
213-dimetoxi-7-hidroxi-7-Z 5-(1-( 3-f enil-propil )-amino )-peatil/-6t7t8 9 9-tet rahidro-5H-benzociklohep ténf
9 3-dime toxi-7-hidrsxi*7-/ 5-( l-aotil-»-( 3-( 3-metoxi-fenoxi )-propil )-amino )-pentil/-6 ,7 »8 ,9-t et rahidro-51-b enzooikloheptén, · 3-dlmetoxi-7-/4-( l-(3-(3 »4-dimetoxi-f enil >-propil )«amino )-batilZ*6<7»8t9*tetraliid3?o-5K-benzocikloheptént
2»3-dimetaxi*7-Z3-(l-(3-(3»4-ffletilén-dioxi-f enoxi )-propil)-amlno )-prqpil/-6t7 »8,9-tét rahidro-5H-benzooikloheptén-6-on» » 3-dime toxi-7-Ζ 3-(1-( 2-( 4-f luor-f enil )-etil )-amino )-propil/-6*7,8, 9-tét rahidro-SH-benzociklohep tén-6-on,
2.3- dime toxi-7-Ζ 3-(1-( 2-( 3-metoxi-fenil )-etil )-amino )-propil/-6 9Ί9Β ,9*tetrahidi’O-5H-benzociklohöp tén-6-on,
9 3-dimetoxi*7-Z3-(l-( 3-( 3 , 4-dimetil-f enoxi) -propil )-amino )—
-propilZ-6,7 »8 v 9-tet rahidro-SH-benzooiklohep tén-6-on,
213-dimetoxi-7-Z 3-( K-( 3-( 3-metoxi-f enoxi )-propil )-amino )•propilZ-6,7,8 9 9-tet rahidro-5H*benzocikloheptén-6-on,
9 3-dimetoxi-7-Z3-( H-( 2-( 3-hidraxi-fenil )-etil )-araino)-propil/*6f7,8,9-tet rahidro-SH-benzooikloheptén-ó-on,
2.3- dimetoxÍ-7-Z 3-(1-( 2-C 3-metánszulf onil-oxi-f enil )-etil )-amino )-propilZ-6 » 7,8,9-tet rahidro-5H-benzociklohep t én-6-on,
2, 3-dlme toxi-7-Ζ 3-(1-( 2-fenil-etil )-amino )-propil/-617 »8f 9-
-tetrahidro-SH-benzocikloheptén-ő-on, t3-dimetoxi-7-/3-( S*(3-fenil-propil )-amino )-propil/-»6 »7 »8*9-tetrahidro-5H-benso<3Íkloheptén-6-an»
2.3- dime taxi-7-Z 3-(1-( 2-( 3-me til-f enil )-e til )-amino )-propil/-
-6,7 ,8,9-tat rahidro-5H-benzocikloheptén-6-on, » 3-dimetoxi-7-Z 3-( l-( 2-( J-metánszulí onil-amino-f onil )*etil )-amino )-propil/-6 »7 »8 , 9-tet rahidro-5K«banzooikloheptéxiM6-on» » ·
-16 2« 3-dimetoxi-7-/ 3-(5-( 2-fenil-etil )-amino)-propil/-6,7,8,9-teti»hidrc>-5H-b«i»ooikloheptén-6-on,
2.3- dl»etaxi-7-/3-(5-(3-fenll-propil)-aaiino)-propil/-6,7,8,9-t· tnhidro-5H-benzooiklohep t én-6-<m,
2.3- di»etoxi-7-/3-(5-(2-( 3-klór-fenÍl)-«til)-amino)-propil/-6,7,8,9-tet rahidro-5H-benzoaiklohepcenb-6-on, .
2.3- iimetaxi-7-/ 3-(5-( 2-( 3-aoetil-a*aino-f enil )-etil)*amino)-propil/-6,7,8 * 9-tetrabidro-5K-bonsociklohaptén-6-on,
2.3- dimetoxi-7-/3-(M**( 2-( 3-amino-f enil )-etil )-amino )-propil/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-bensooikloheptén-6-on,
2.3- dÍmetoxi-7-/3-(5*metil-5-( 3-( 3,4-me tilén-dioxi-f enoxi >— -propil)-aalno)-propil/-6,7,8,9-tetrahidro-5íI-benzocikloheptén-6-on, * 3-dimetoxi-7-/3-(N-met11-5-(2-(4-íluor-fenil)-etil)-araino)-propil/-6,7,8,9-tet luhidro—5H-benzocikloheptén-6-on,
2.3- diaötaxi-7-/3-(N-mexil-5-(2-(3-metoxi-fenil)-etil)-omino>-prepil/-6,7,8, 9-tet xflMdro-5H-bezuzocikloheptén*6-an,
2.3- dim©toxl-7-/3-(N-metil-N-(3-(3,4-dimetil-fenoxi)-propil)-amino)-propil/-6,7,8,9-tetrahidro-SJ-bsnzociklohsptén-6-on,
2.3- dimetoxl-7-/3-(5-metil-S-(3-(3-aetoxi-fenoxi)-propil)-amin·)-propll/-6,7,8,9-tetrabidro-SH-bensocikloheptén-6-on,
2.3- dlmotoxi-7-/3-(N-aetil-N-(2-(3-hddroxi-fenil)-«til)-amino)-propil/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-on,
2.3- dimet oxi-7-/3-( N-metil-N-( 2-( 3-raetánazulf onil-oxi-f enil )-etil)-amino )-propil/-6 ,7,8,9-tet xahidro-5H-b©nzociklohsptén-6-on,
2.3- dimetoxi-7-/3-(N-metil-N-( 2-f enil-etil )-amino)-propil/· -6,7 ,8,9-t · trahidro-5H-benzocikl ohep t én-6-on,
2.3- dimetoxi-7-/ 3-( S-me til-N-( 3-f enil-propil )-aaino )-propil/-6,7,8,9-tetraMdro-5H-benzooiklohap tén-6-on,
2.3- dimetoxi-7-/X H-metil-B-( 2-( 3-metil-f enU )-etil )-amino )-propil/-6,7 ,ö , 9- tét rahidro-5H-ben»ooikloliepten-6-ont
2.3- dimetoxi-7-/3-(N«metil-N-(2-( 3-metánszulí onil-amino-fenil )-etil )-araino) -pro pil/-6,7,8,2- tét rahidro-SH-benzoeikloheptén-6-on,
2.3- dimetoxi-7-/ 3-( N-me til-N-( 2-fenil-etil )-amino )-propilZ* -6,7,8,9-tet rahidro-5I-benzocikloheptén-6-on,
2.3- ixmetoxi-7-/3-(N-metii-N-( 3-fenil-propil )-amino)-propil/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzoeikloheptén-6-on,
2.3- diraetoxi-7-/3-( N-raet il-N-( 2-( 3-klór-fenil )-etil )-aiaino )-propil/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-bensociklohepten-6-on,
2.3- dimetoxi-7-/3-(N-nietil-N-(2-( 3-aoetil-amino-f enil )-etll)-amino )-propil/-6,7 ,θ , 9-tet rahidro-5H-benzooiklohep tén-6-on,
2.3- dime toxi-7-/3-( á-metil-N-( 2-C 3-amino-f enil )-etil )-amino )-propil/-6,7,8,9-tet rahidro-5H-benzooiklohep tón-6-on,
2.3- dimetoxi-7-/ 3-( H-etil-N-( 3-( 3,4-metilen-dioxi-f enoxi )-propil)-amino )-propil/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-
-6-on,
2.3- dime toxi-7-/ X N-etil-N-(2-( 3-metoxi-fenil )-etil )-amino )-propil/-6,7,8,9-tet rahidro-5H-benzocikloheptén-6-on,
2.3- dimetoxi-7-/3-( N-allil-N-( 2-( 3-metoxi-fenil )-etil )-amino )-propil/-6,7,8,9-tet rahidro-5H-benzooikloheptén-6-on,
2.3- dimetoxi-7-/3-(N-allil-N-(X3,4-dimetil-fenoxi)-pronil)-amino )-propil/-6,7,8,9-te trahidro-5H-bonzooiklohep tén-6-on,
2.3- dime toxi-7-/ X H-allil-H-( 3-( 3-metoxi-f enoxi )-propil )-amino)-propil/-ó,7,8,9-tetrahidro-5H-banzooikloheptén-6-on, ··· ·· · · ·· ···« • · · · · • · • · ·· ·· ··· — 18 —
7-hidroxL-7-/3-( g*( 3-( 3 ,4-metilén-dioxi-f enoxi )-propil )-amino )-propil/-6, 7 ,Θ , 9-te trahidro-5H-benzocikloheptén-6-on, 7—hidroxi—7*/3—(N—(2—(4—fluor—fenil)—etil)—amino)—propil/* -6#7#8·9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-on, 7*hidroxi-7-/3-(N-( 2-( 3-aetoxi-f enil )-etil )-amino)-propil/· •6,7,8,9*tet rahidro-5H*benzooikloheptón*6-on és
2,3-dimetoxi-7-/4-(N-(3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-propil)-amino )-butil/-6,7 ,8,9-tet rahidxO-5H-banzociklohsptén-6-on, enantiomerjelk, Olasztereomerjeik és savaddioiós sóik·
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Χχ hidrogénatomot, Xg hidrogénatomot éa Xj hidrogénatomot, hidroxi- vagy me taxi csoportot jelent, vagy X1 X3 &6y^tt további szén-szén kötést képez és Xg hidrogénatomot jelent, vagy
X^ és Xg a közöttük levő szénatommal együtt karbonilcsoportot képez és X^ hidrogénatomot jelent, hidrogénatomot, metil* vagy metosdcsoportot jelent,
Rg hidrogénatomét, metil- vagy metoxicsoportot jelent,
Ry metilcsoportot jelent,
R^ (a) általános képletű csoportot jelent, a képletben n értéke 0 vagy 1 lehet,
Rhidrogén-, fluor-, kiőr- vagy bróanatomot, hidroxi-, metoxi-, ciano-, metil-, nitro-, amino*, metil-szulfo* nil-oxi-, trifluor-metil-szül fonil-oxi- vagy benzil* -oxicsoportot jelent, hidrogén*, klór- vagy brómatomot vagy metoxicsoportot jelent.
*··· ·· • ·· ·
- 19 hidrc^én-, klór- vagy brómatomot jelent,
Aj n-propilénosoportot jelent, amelynek a benzocikloheptón· gyűrűhöz kapcsolódó etilénrészét etenilén- vagy etinilénrésa helyettesítheti, és
Ag etilén- vagy n-propiléncsoportot jelent, vagy olyan n-propilénosoportot, amelynek, ha n értéke 0, az R^ csoporthos kapcsolódó etilénrészét etenilénrész helyettesíti, valamint enantiomerjeik, diaszteremei'jeik és savaddioiós sóik·
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű va· gyületek, amelyek képletében
Xj hidiOgénatoraot, Xg hidrogénatomot és Xj hidrogénatomot vagy hidroxicsoportot jelent, vagy
Xj és Xj együtt további szén-szén kötést képez, és Xg hidrogénatomot jelent, vagy
Xj és Xg a közöttük levő szénatommal együtt karbonilosoportot képez és Xj hidrogénatomot jelent,
Rj metoxiesoportot jelent,
Sg metoxicsoportot jelent,
Rj metilosoportot jelent,
R^ (a) általános képletU csoportot jelent, a képletben n értéke 0 vagy 1 lehet,
R(. metaxi- vagy metil-szulíonil-oxicsoportot jelent,
Rg hidrogénatomot vagy metoxiesoportot jelent,
Ηγ hidrogénatomot jelent,
Aj n-proplléncsoportot jelent, és
Ag etilén- vagy n-piopilóncsoportot jelent, valamint enantiomerjeik, diasztereomerjeik és savad liciós sóik· • · · · • ··· • · · ···· *·· *·· • · ♦ • ·
As új vegyületeket a következő, találmány szerinti eljárásokkal állíthatjuk elől a·/ (IX) és (III) általános képlett! vegyületet egymással reá* gáltatunk, a képletekben 1^, Rg, Αχ· Ag és X^ * X^ jelentése a fant megadott, és a - Zg ©söpörtök agyike Rpffl· általános képletü csoportot jelent, a képletben R^ jelentése a fenti, és a * Z2 csoportok másika pedig nukleofil eliminálódó csoportot, így halogénatomot, például klór-», bróm- vagy jódatomot, vagy szulfonil-cxiose* portot, például raetánszulfonil-oxi-, p-toluolszülionil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxiosoportot jelent·
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerelegy* ben hajtjuk végre, így acetónban, dietil-etérben, metil* -formamidban, dimetil-foimamidban, dimetil-szulf oxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidro-furánban, benzol/ tatrahidro-furán elegyben, dioxánban vagy a (II) a (III) általános képletű vegyület feleslegében, esetben savmogkötőszexnek, például alkoholátnak, lium-terc-butHátnak, alkálifém-hidroxldnak, így nátrium* •hidroxidnak vagy kálium-hidroxidnak, alkálifém-karbonátnak, így kálium-karbonátnak, alkálifém-amidnak, így nátrium-araidnak, alkálif ém-hidridnek, így nátrium-hidridnek, tercier szerves bázisnak, így trietil-aminnak vagy piridinnek a jelenlétében, ez a két utóbbi egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, vagy reaxciógy őrsi tónak, így kálium- jodiinak a jelenlétében a nukleofil eliminálódó csoport reakcióképességétől függően, célszerűen 0°C és 150 °0 közötti, előnyösen 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten.
illetve és adott így ká♦ ··· * · ··· «····· · ··· «· ·· ···« ·«· • 21 például as alkalmazott oldószer forráspontján. k reakciót azonban oldószer nélkül le végrehajthatjuk· Különösen előnyös a reakciót tercier szerves bázisban vagy a (IX) illetve (XII) általános képletű amin feleslegében végrehajtani.
b./ Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására· amelyek képletében Xj hidrogénatomot jelent· (IV) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk, a képletben R^ * Rg· Χχ, Xg, Aj, és Ag jelentése a fent megadott· azonban Xg hldroxiosoportot jelent· vagy X^ és Xg együtt további szén-szén kötést képes· vagy Xg és as A^ csoport szomszédos telített szénatomja együtt szén-szén kötést képes·
A katalislkus hidrogénezést célszerűen oldószerben· így metanolban, etanolban, jégecetbsn, etil-aetátban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, 1-5 bar· előnyösen azonban 1-4 bar nyomású hidrogénnel· hidrogénező katalizátor· így platina· palládium/szén vagy Raney-nikkel jelenlétében· adott esetben sav· így perklórsav jelenlétében· 0 °0 és 80 °C közötti· előnyösen azonban a szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten.
Ha Xg hldroxiosoportot jelent· úgy a katalitikus hidrogénesést sav jelenlétében hajtjuk végre·
A katalitikus hidrogénesés során az esetleges kettős vagy hármas kötések egyidejűleg telítődhetnek, illetve as adott esetben meglévő benzilosoportok lehasadhatnak· o·/ Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Χχ és Xj további ezén-eaén kötést képes, • ·· ···· ·· ···· ·· · · · , · · ···· « · ··· ·♦*··· · • · · ·« «♦ ,···,·,
- 22 i (V) általános képlett vegyületből * a képletben Rj - R^, Aj és ág jelenté·· a font megadott - HZj általános képlett vegyületet hasítunk ki, a képletben Zj lehasítható csőportot» így hidroxi-, alkoxi-, aoil-axi- vagy alkil-ssulfonll-axiOBoportot jelent·
A reakciót előnyösen oldószerben, így etanolban, izopropanolban, tetrahidro-furánban, dioxánban vagy piridinben hajtjuk végre, adott esetben savraegkötőszeraek, így nátrium-karbonátnak vagy piridinnek a jelenlétében, vagy savnak, így sósavnak vagy kénsavnak a jelenlétében, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °ö és 80 °0 közötti hőmérsékleten·
Végül adott esetben as így nyert olyan izomerelegyet, amelynek összetétele olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Xj és Xj együtt további ssén-ssén kötést képes, és olyan (X) általános képletű vegyület, M-lynrt Upl.téb® X, 4. a. o.oport .«ou^do. t.lített ssénatomja együtt ssén-ssén kötést képes, kromatognáfiával, például semleges aluminium-oxid tölteten végzett kromatográfiával választjuk szét, d·/ Olyan (X) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Xj hidroxiosoportot jelent, (VI) és (VXI) általános képletű vegyületeket egymással reagáltatunk, a képletekben Rj · R4, Aj és Ag jelentése a fent megadott, és He alkálitónatomot vagy MgHal általános képletű csoportot jelent, a képletben Mai klór», brómvagy jódatomot jelent·
A reakciót előnyösen oldószerben, így dietil-éterben.
···
- 23 metil-tero-butil-éterben, tetrahidro-furánban, dioxánban, n-hexánban vagy benzolban hajtjuk végre, adott esetben védőgáz, így nitrogén vagy argon alatt, 0 °0 és 50 °0 közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten· e·/ Olyan (I) általános képlettt vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ alkil-amino-, dialkil-amino-, alkanoil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, biss( alkil-szulf onil)-amino-, (K-alkil)-alkil-szulfonil-amino-, alkil-tiο-, alkoxi-, alkoxi-karbonil-oxl-, karboxi-alkoxl-· alkoxi-karbonil-alkcxi-, fenil-alkoxi-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, ciano-alkoxi-, alkil* •szulfonil-oxi* vagy trifluor-metil-zzulfonil-oxicaoportot jelent, (VIII) általános képlettt vegyületet * a képletben R^ · Rp A^, lg, X^ · X^ jelentése a fent megadott, R| (b) általá* nos képlettt csoportot jelent, a képletben n értéke, Rg és R^ jelentése a fent megadott ée Κθ hidroxi*· amino* vagy 1*3 szénatomos alkil-aminocsoportot jelent · (IX) általános képlettt vegyülettel reagáltatunk, a képletben S* nukleofil eliminálódó csoportot, így halogénatomot, pél* dául klór*, bróm* vagy jódatomot jelent, és R$ alkil*, alkanoil-, alkoxi-karbonll·, karboxl-alkil-, alkoxi-kar* bonil-alkil-, alkil-szulfonil-, fenil-alkil*, trifluor-metll*, difluor-metil- vagy oiano-alkilcsoportot jelent, és as előzőekben említett alkil- vagy alkoxiosoportok mindig 1*3 szénatomosak, az alkanollcsoportok pedig mindig 2*3 szénatomoeak·
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldóazerelegy* • ·· ··«· ·· ,··· ·· · · · · · • ··* e · · ,·· ······ · . ··· ·· *· ··*·♦ ···
-24ben, így diklór-metánban, kloroformban, széntetrakloridban, éterben, tetrahidro-furánban, dioxánban, benzolban, toluolban, aoetonitrilben vagy dimetil-f ormonidban hajtjuk végre, adott esetben a savat aktiváló szemek vagy viselvonóssernek, például klór-hangyasav-etiléeztemek, tionil-kloridnak, foazfor-trikloridnak, foszfor-pentoxidnak, Mjl’-diciklohexil-karbodümidnjk, Μ,ΙΓ-dÍGiklQhexil-karbodiimid/R-hidraxi-szukcinimidnek, BJP-karbanil-diimidasolnak vagy W,lf*-tionil-diimidazolnak a jelenlétében, és adott esetben szervetlen bázisnak, így nátrium-karbonátnak vagy tercier szerves bázisnak, így trietil-aminnak vagy piridinnek a jelenlétében, ez a két utóbbi egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, *25 °C és 250 ®C közötti, előnyösen azonban -10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Ha a (VIIX) általános képlett! vegyűletbcn as Rj hidrogénatomot jelent, úgy est a megfelelő Rg csoport helyettesíti, amennyiben es a reakció során a szokásos védőcső* portók egyikével nincs megvédve· f·/ (X) általános képletű vegyületet redukálunk, a képletben ^1 * R4· *1» X1 ée X3 a fent megadott jelentésű, ér AJ adott esetben egy 1-3 szénatomoa alktlosoporttal szubeztituált, egyenes ssénlánou, 2-4 szénatomon olyan alki* lénosoportot jelent, amelynek az Rg-R* általános képletű csoport nitrogénatomjához kapcsolódó metiléncsoportj át karbonilcsoport helyettesíti·
A redukciót előnyösen fém-hidriddel, így lítium-aluminium-hidriddel zagy diboránnal vagy a borán és tieéter • ·
- 25 komplexével, például a borán és a dlmetil-szulfid komplexével, a megfelelő oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidro-furánbon végezzük el, 0 °C és 80 °C közötti, előnyösen azonban 10 °C és 45 °G közötti hőmérsékleten· g·/ Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Aj adott esetben egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált egyenes szénláncu, 3-4 szénatomos olyan alkilénosoportot jelent, amelynek a ben* zociklohepténgyúrűhöz kapcsolódó etilénrészét etenilénrész helyettesítheti, (XI) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk, a képletben Hj - R^, Ag, Xj · Xj a fent megadott jelentésű és Aj adott esetben egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, egyenes szénláncu, 3-4 szénatomos olyan alkiléncsoportot jelent, amelynek a benzociklohepténgyűrűhöz kapcsolódó etilénrészét etenilénvagy atinilénrész helyettesíti·
A katalitikus hidrogénezést előnyösen oldószerben, így metanolban, etanolban, jégecetben, etil-aoetátban vagy dimetil-foimamidban hajtjuk végre, 1-5 bar, előnyösen 1-4 bar nyomású hidrogéngázzal, hidrogénező katalizátor, így platina, palládium/szén vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, adott esetben savnak, így per· klórsavnak a jelenlétében, 0 °C és 80 °C közötti, előnyösen azonban a szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ·· « ·· ·· • · · ·
-26 -.
··· • · · ·· ··«· ··♦ amelyek képletében az Aj kettőz kötést tartalmaz, előnyösen Raney-nikkel vagy Lindlar katalizátor jelenlétében végezzük el a megfelelő olyan (XI) általános képletű vegyület katalitikus hidrogéné zését, amelynek képletében A£ háxmas kötést tartalmas,
A katalitikus hidrogénssés során egyidejűleg telítődhet az Ag csoportban meglévő kettős kötés is·
As eddig leírt reakcióknál as adott esetben meglévő reakoióképes csoportokat, így a hidroxi·, amino· vagy imino* csoportokat a reakció során a szokásos védőcsoportokkal véd· hétj ük meg, amelyeket a reakció során ismét lehasíthatunk·
A hidraxicsoport védelmére vércsoportként szerepelhet például a trimetil-szilil-, aoetil-, benzoil-, bonzil- vagy a tétrahidro-piranilcsoport, as imino* vagy as aminoosoport védelmére pedig az aoetil*, benzoil-, etoxi-karbonil* vagy a bensilosoport·
As alkalmazott védőcsoportnak az adott esetben est követő lahasítását előnyösen hidrolízissel végezzük el, vizes oldószerben, például vízben, vizes izopropanolban, vizes tót* rahidro-furánban vagy vizes dioxánban, savnak, így sósavnak vagy kénsavnak vagy alkálifém-hidraxidnak, így nátnlum-hid* roxidnak vagy kálium-hidroxidnak a jelenlétében, 0 °0 és 100 °0 közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakoióelegy forráspontján· A benzilcsoport 1©hasítását azonban előnyösen hidrogenolízissel végezzük el, például 1*7 bar, előnyösen 3 · 5 bar nyomású hidrogénnel, katalizátor, így palládium/szán katalizátor jelenlétében, oldószerben, így metanolban, eta* nolban, etil-acetátban vagy jégecetben, az oldathoz adott • ·· ···· ·· ·«·· ·· · · · ♦ « • ··· · · ··· ······ · ··· 99 99 9999 999
- 27 * esetben savat9 így sósavat is adva, és 0 °0 és 50 °0 közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten.
Ha a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk» amelynek képletében az benzil-oxicsoportot jelent, úgy ezt a vegyületet debenziloaéssel a megfelelő hidroxivegyületté alakíthatjuk át.
Az utólagos debenzilezést előnyösen oldószerben· így vízben· vizez etanolban, metanolban, jégecetben, etil-aoetátban vagy dimetil-formamidbaa hajtjuk végre, célszerűen hidrogén gázzal, hidrogénező katalizátor, így Raneynikkel, platina vagy palládium/szén katalizátor jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten.
Λ
Az így nyert olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek legalább egy királis oantrumuk van, a szokásos módon, például oszlopkromatográfiával diasztereomerjsikké illetve enantiomer jcikké választhatjuk szét, például királis tölteten végzett oszlopkromatográfiával vagy optikailag aktív savakkal, például D- vagy Iwaonometil-borkősavval, D- vagy L-diacetil-brokősavval, D- vagy Ir-borkősawal, D- vagy L-tejsavval, D* vagy L-kámforsawal, D- vagy L-dibenzoil-borkősavval, D- vagy Ii-kámforazulfonsavval vagy ü- vagy L-kamfánsavval végzett kristályosítással·
Az így nyert (I) általános képletű vegyületeket továbbá savaddioiós sóikká, főleg gyógyászati célokra alkalmazható, élettanilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett savadUciós sóikká alakíthatjuk át· Erre a célra savként szerepelhet például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyán* *
kősav, maleinsav vagy a fumársav,
A kiindulási vegyületekként használt (XI) * (XI) ál· talánoa képletű vegyületek részben ismertek a szakirodalom· bél, illetve ezeket önmagában iámért eljárásokkal előállít· hatjuk·
Például a (XI) általános képletii kiindulási vegyül©· tét úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő benzocikloheptén-7-onszáxmazékot a meglelelő fémorganikus vegyülettel reagáltat· juk, és adott esetben az így nyert vegyületet végül dehidra· táljuk és/vagy hidrogénezzük· As adott esetben így kapott piranil-2-oxlvegyületet végül olyan (II) általános képletű re· gyűl étté alakíthatjuk át, amelynek képletében halogénatomot jelent·
A kiindulási vegyületekként használt (IV), (V), (VIII), (X) és (XI) általános képletű vegyületeket a megfelelő benső· ciklohepténszármazéknak a megfelelő alkll-halogenlddel vagy alkil-aminnal való reakciójával állíthatjuk elő·
Mint azt már a bevezetőben említettük, as (I) általános képletű, új vegyületeknek és élettanilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett suvaddlolés sóiknak értékes farmakológia! tulajdonságaik vannak, főleg csekély központi mellékhatásuk és a szívritmust és a vérnyomást csökkentő, kálelunjontagonista és/vagy thrombosis ehleni hatásuk, valamint a szívnál antiischaemiás és a szív oxigénigényét csökkentő hatásuk·
Biológiai tulajdonságaikra nézve a következő vegyülő* tokotι
A · 2,3-dimetoxi-7-/3-(N-metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fanil)· ·· ··· * 29 ·
-etil )-amino)-propil/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén
B · 2,3-dimetoxi*/ 3»(N-met11-3-( 2-( 4-metoxi-fenil )-etil )-amino )-propll/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohaptén
C · 2,3~dometoxi-7-/3*(K-metil-»-(2-(3-aetaKÍ-fenll)-etil)-amino )-propil/*6 ,7 ,8»9-tetrahidro-SÍ-beiizooikloheptén
D 2,3-dimetoxl-7-hidroxi-7-/3-(N-metil-N-(2-(3-metcai-fenil)· -etil )-amino )*propll/*6,7 ,8,9-te truhidro-5H-benzocikloheptén
B « 2 , >dinetoxi-7-hidroxi-7-/>(N-ciötil-N-( 3-( 3-metoxl-f en* oxi )-propil )-amino )-propil/-6 ,7,8,9-te trahidro*5B*benzo* oikloheptén és f « 2,3*dlmetoxi»7-hldroxi-7-/3*(N-metil-N-(2»(3-metánszulfonll-oxi-fenil )-etil)-amino)-propil/-6,7 ,8,9-tetrahiüro* -5H-benzooikloheptén a következőképp vizsgáltuk» fáját. TVjMÖ.Wi. EPWHT9^9a>
A vizsgálandó vegyületeknek a szívritmusra kifejtett hatását dózisonként két patkányon vizsgáltuk. A patkányok át* lagos testsúlya 250 · 300 g volt. A vizsgálat előtt a patkányokat 50 iag/kg i.p. és 10 mg/kg s.o. dózisa Pentobarbitallal narkotlsáltuk· A vizsgálandó vegyületeket vizes oldatban (0,1 ml/100 g) injekcióztuk a véna jugularisba.
A vérnyomást as egyik aorta earotisba bekötött kaníllön keresztül mértük, a szívverést pedig tÚelektródákról le* vesetett SKG jelek (II. vagy III, levezetés) formájában regisztráltuk. As állatok szívverése a kontrollperiódusban 350 - 400 összehúzódás/perc volt (ö/pere).
• ·· ···· ·· ···· *í Í-- · · · · • ··· · · ··· • •♦•te · ♦·· ·· ·· ···· ···
-30*
A következő táblázat tartalmazza a talált értékeketi
Hatóanyag Dózis Szíweréscsökkenés, a hatóanyag beadá* _____________;l,...........-.. (pig/teZ ............g* MWfc S..,^yp,o<„Wpw)_______
| A | 5,0 | - 173 |
| B | 5,0 | - 170 |
| C | 5,0 | - 180 |
| D | 5,0 | - 155 |
| E | 5,0 | - 167 |
| 5,0 | - 130 |
A találmány szerinti eljárással előállított új hatóanyagok a terápiás dózisban semmilyen toxikus mellékhatást sem mutattak· így például az A - P hatóanyagok egereken még 10 mg/kg !·▼· dózisban sem mutattak semmiféle toxikus mellékhatást# csekély nyugtató hatáson kívül.
Farmakológiái tulajdonságaik alapján a találmány szerinti új vegyületek alkalmasak as ischaemiás szívbetegségek, például a szívinfarktus kezelésére és megelőzésére és a sinus* taohycardia kezelésére·
A kívánt hatás eléréséhez szükséges dózis nagysága célszerűen egyszer-kétszer napi 0,03 - 0,4 mg hatóanyag/kg testsúly, előnyösen 0,07 - 0,25 mg hatóanyag/kg testsúly· A találmány szerinti eljárással előállított új hatóanyagokat illetve élettanilag elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddiciós sóikat, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációkban, a szokásos közömbös hordozó* és/vagy hígít óanyag okkal, például kukoricakeraényí tővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézi* um-sztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, citromsavval, borkő* ··. . ·. .* ···. ·· ·· ···· ··· savval· vízzel, vises etanollal, vises gllcsrinnsl, vizes szerbittál, vizes polietilén-glikollal, propilénglikollal, karboxi-metil-aellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményzsírral vagy ezeknek a megfelelő elegyeivel együtt a szokásos galenikus kiesitményekki, így tablettákká, árasaikká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká, cseppekké, ampullákká, szirupokká vagy kúpokká dolgozhatjuk fel.
Példák a kiindulási vegyületek és a hatóanyagok előállítására!
A példa y-BenzU-K-metH-pronaJ^il-amln
78,9 ml (0,6 mól) K-iuetil-benzil-aminnak és 83,6 ml (0,6 mól) tríatil-aminnak 500 ml dietil-éterrel készült oldatához, 22 °0-on jeges hűtés közben 45 pere alatt hozzáadunk
45,4 ml (0,6 mól) propargil-bromidot· Két óra múlva a reakoióelegyet szobahőmérsékleten 500 ml vízzel extraháljuk· A szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk, vákuumban bepároljuk is desztilláljuk· így 74,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelést 78 %)· Forráspontja^^ g^t 108 - 115 °0
B p é 1 d a
2.3-Dimetcacl-7-hidroxi-7-(3-(N-benzil-H-aetil-amino)—propin- ml dietil-éter és 34,3 ml (0,467 mól) etil-bromid elegyében 11,4 & (0,467 gáton) magnéziummal frissen készült etil-magnézium-bromidnak 80 ml dictil-étőrrel készült oldatába 15 oC-on becsepegtetünk 170 ml tetrahidro-furánt* Végül a reakcióelegybe 20 - 37 °0-on becsepegtetjük 74,2 g (0,467 mól)
N-benzil-S-metil-propargil-aminnak 30 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát· Az etánfejlődés befejeződése után a reakció©légybe becsepegtetjük 82,2 g (0,373 mól) 2,3-dimetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzooikloheptén-7-onnak 160 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Pél óra múlva a reakcióelegyhez körülbelül 30 °C-on 100 ml 10 %-os ammónium-klorid oldatot adunk, ietil-étőrrel extraháljuk, az éteres fázist félig telített kálium-karbonát oldattal és vízzel mossuk, A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepáxOljuk, Az így kapott nyers terméket 3 kg aluminium-oxidon (semleges, aktivitásai II,-XII,) diklór-metánnal, majd 1 %-ig növekvő etanoltartalmu diklór-metánnal tisztítjuk, így 127 g cím 3zex‘inti vegyületet nyerünk (kitermelési 90 %), R* értékei 0,2 (aluminiu£-oxid| futtatószeri 2 % etanoltartalmú diklór-metán)
C p é 1 d a
-6 «7 ·8 · 9-tet lahi dro-5H-bonzocikloheptén
24,2 g (0,064 mól) 2,3-dimetoxi-7-hidroxi-7-(3-(H-benzil-^-mQtil-amino)-propin-l-il)-6,7,8,9-tetrahidro*9EÍ-bonzocikioheptént 300 ml metanolban, 4 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 5 bar hiirogénnyomáson, szobahőmérsékleten, 20 óra hosszat hidrogénezünk, A reakcióelegyet szűrjük, vákuumban bepakoljuk, és riz így nyert nyers terméket 1600 g aluminium-oxidon (semleges, aktivitásai II.-111,) diklóiMaetánnal és 3 %-ig növekvő etanoltartalmú diklór-mötánnal tisztítjuk. így 24 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelési 98 >0.
• ·· • 33 ·
Rg értéket 0,65 (aluminium-oxid| futtatószert 3 % etanoltartalrau diklóxwnetán)
D p é 1 d a hlili-o-SH-bonsoollclohantta 4s 2.3-<llra»tCTl-7-(3-(M-b<T>^l-H^atU-amino)-proBmaén)-6.7.a.9-tetJahid«>»Sa-heiwoomo-
23,8 g (0,062 mól) 2,3-dúnstoxl-7-hl±roxl-7-(3-(B•benzil-N-raetil-amino)-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Í-benzooikloheptén és 5,5 g (0,029 mól) p-toluolszulfonsav-hidrát elegyét 600 ml toluolban vízleválasztóval ellátott visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat forraljuk· Ezután a reakcióelegyet telített nátriua-hidrogén-karboiiát oldattal extrahál* juk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal magszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és az így nyert nyers terméket 1600 g aluminium-oxidon (semleges, aktivitásai II.-III*) diklóxxnatánnal tisztítva 18,3 g cím szerinti izomerei egyet nyerünk (kitenaelesi 80 %)·
R* értékei 0,87*0,92 (aluminium*oxid| futtatószeri ciklohexán ♦ 50 % etil-aoeiát elegye) B p é 1 d a
- 5H-benzo ciki oheo tón
A D példa cím szerinti izom erei agyéból 3,3 grammot (0,0227 mól) 150 ml jégecetben, lg 10 %-os Rd/O katalizátor jelenlétében, 2 bar hidrogénnyomáson· 50 °C-on 4 óra hosszat hidrogénezünk· A vákuumban bepárolt szűrletet diklór-metánban Oldjuk, és as oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát ol- 34 * dattal mossuk· A szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és as így nyert nyers terméket aluminium-oxidon (semleges, aktivitásai II· - III·) diklór-me tannal és 15 %-ig növekvő etanoltartalmú diklór-metánhal tisztítva 2,27 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelési 36,0 %)♦
R* értékei 0,25 (aluminium-oxid| futtatószeri 10 % etanoltar· talrau dúklóiwmetán)
R p é 1 d a
2,3-Dimetaxi-7-Mdrcxi-7-C>(N-raetli^ -tatrahMro-^-benzoclklohep.tén
8,15 g (0,0215 mól) 2,3-dimetoxi«7-hidrQxi-7*(XH· -benzil-R-me til-aiaino )-nropin-l-il )-6,7,8,9*tetrahidro-5H· -benzociklöheptént 120 ml etanolban, 5 bar hidrogénnyomáson, 2 g 10 %-os Pd/O katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékletön, 7 óra hosszat hidrogénezünk· A vákuumban bepárolt szúrletet 500 g aluminium-oxidon (semleges, aktivitásai ΙΙ·-ΙΙΙ·) diklór-metánnal és 10 %-ig növekvő etanoltartalmú diklór-metán· nal tisztítva 4,55 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelési 72,1 %)·
Olvadáspontjai 94 - 96 °C
G p é 1 d a 2>3-DXmetoxi-7-hiloQxi-7-(3-(niranil-2-Qxi)-propin-l-il)-6·7·6 · 9-tet rah.ldro-5Ii-benzooikloheotón
A B páldlval analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi*6,7.8,9-tetiahidro-5H»benzoeikloheptén-7-onból és 3-(piranil•2-oxi)-?ropiából· Kitermelési 96,5 %
R* értékei 0,67 (aluminium-oxid| futtatószeri etil-acetát)
- 35 H példa
2.3- 4>lMptoai-7-Betqil-7-(3-(pi»anil-2-q»l)-p»opii>-l-il)-
8,7 al (13,9 mmól) n«butll-litium 15 %-os n-hexános oldatának és 9,6 al tetraMdro-furáimak olegyéb® «30 °C-oa beosepegtetünk a G példa cím szerinti vegyületének 4,7 grammjából (13 mmól) 80 ml tetrahidro-furánnal készült oldatot, 10 perc múlva a reakcióéiegybe -25 °C-on becsepegtetünk 41,4 ml dimetil-szulfoxidot, majd újabb 8 perc múlva 1,22 ml (19,6 maól) metil-jodidot· A reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük még 0 — 15 °C-os hőmérsékleten, majd újabb egy óra hosszat 50 °0-on· A reakcióelegyet telített nátrium-klorid oldatba öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk· A szerves fázist vízzel mossuk, magnézlu i-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk· Az így kapott nyers terméket 400 g alumínium-oxidon (semleges, aktivitásai II.-III.) diklórMnetánnal és 3 %-ig növekvő etanoltartalmú dlklór-metánnal tisztítva 3,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelési 72,0 %)· Olvadáspontjai 67 - 72 °C
Σ példa
2.3- 0imetoxi-7-metoxi-7..(3-lclór-aronln-l-ll )-6.7.8.9-tPtrahi<teo-5H-benzooW.oheptén ml (82 mmól) tionil-kloid.dnak és a H példa cím szerinti vegyül ötéből 3,25 grammnak (8,68 mmól) 30 ml kloroformmal készült oldatát egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, A vákuumban bepárolt nyers terméket 350 g aluminiunwoxidon (semleges, aktivitásai ΙΙ,-ΙΙΙ,) diklőr-metánnal és 50 % ciki©hexánnal tisztítva 2,0 g cím szerinti vegyületet • ·· ···· ·· ···· • · · · · · · ···· · · · · · nyelünk (kitermelést 74,6 %)· Olvadáspontjai 66 * 70 %
Jpélda
2,3-dimö toxi-7-hilroxi-7-( 3-( piiwiil-2*oxi )-propin-l-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-bcnzociklohepténből és mezil-kloridból, piridinben állítjuk elő, 45 °0-on· Kitermelést 68,2 % Rj értéke» 0,62 (aluminium-oxid| futtatószeri diklór-motán) K példa
-6·7·8·9-ία tra>iidro-5H-benzoeikloheptén
A J példa cím szerinti vegyületéből 27 grammot (0,078 mól) 800 ml kloroformban oldunk, és ehhez az oldathoz adjuk
36,6 g (0,2 mól) m-klór-poroxibenzoesavnak 1000 ml kloroform* mai készált oldatát, majd a reakcióéiegyet szobahőmérsékleten 14 éra hosszat keverjük, A maradék peroxidot 400 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-szulfit oldattal elbontjuk, A szerves fázist telített nátrium-hi drog én-karbonát oldattal majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepárol* juk. Az így nyert nyers terméket 1600 g aluminiuia-oxidon (semleges, aktivitásai II,-III,) diklór-metánnal tisztítva 9,3 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelési 33 $),
R* éx’tékei 0,43 (alumínium-oxid| futtatószeri diklór-metán)
L példa 2A3?Mmetőxi-7-í3-(pirsuUl*2-oxi)-propin-l-il)*6>7>a,9-Jetra^ hidro- 5H-be nzoc ilcl ohe p t én- 6-on
A K példa cím szerinti vegyületéből 9,25 grammot
-37(25,8 mmól) 700 ni toluolban oldunk, az oldathoz 2 g (10,5 mmól) p-toluolszulf onsav-hidrátot adunk, ée a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 13 ára hosszat keverjük· A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbanát oldattal ezt rehál juk, mag· nézium-szulfáttal megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és as így nyert nyers terméket 1000 g aluminium-oxidon (semleges, aktivitásai II•-III.) 50 % ciklohexán és 50 % diklór-metán elegyével tisztítva 1,9 g oím szerinti vegyületet kapunk (kitermelési 20,5 %)·
Rj értékei 0,64 (oluminium-oxid; futtatószert 3 % etanoltartalmú diklór-metán)
M példa
2,3-Dlmetcxl-7-ί 3-metáMtwironll-<ai-propto.l-a )-6.7.6.9-t9tCT.i1lfÍiT0-5a-benzoollüoh9ptfa-6-on
Az Ι példa oím szerinti vegyületéből és mezil-kloridból, piridinben állítjuk elő, 45 °C-on. Kitermelési 12,7 % N példa •amino)-pronin~l-il/-6.7.8,9-tet r^hldro-5H-benzocikloheptén-6-on
Az M példa cím szerinti vegyületéből éa 2 ekvivalens H-metil-M*( 2*( 3«4-dimetaxi-fenil )-etil )-aminból állítjuk ölő, 80 °0-on· Kitermelési 7,0 %
1· p é 1 d a
3,2 g (0,0079 mól) 2,3*dimetoadL«7-hidroxi-7-(3-(S-cinnamil-N-raetil-mino)—propin-l-il )-6,7,8,9-tetrahidro»5H· • · • ··
- 38 -benzooikloheptént 40 ml jégeoet és 2 ml perklórsav öl egyében, 0,5 g 10 %-os Pd/0 katalizátor jelenlétében, 3,5 bar nyomáén hidrogénnel, 60 °C-on, 2 óra hosszat hidrogénezünk· A vákuumban bepárolt szárié tét diklórwnetánban oldjuk, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk· A szervez fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk, és a vákuum· bán bepárolt nyers terméket 280 g alurainium-oxidon (semleges, aktivitásai II.-IXI.) diklór-metannal tisztítjuk· Az oldathoz etil-aoetát/sósavas éter ©legyet adva 1,77 g oím szerinti vegyület válik ki (kitermelési 51,9 %)·
Olvadáspontjai 159 · 160,5 °C
2» p é 1 d a
2,3-Dimetoxj.-7-/3-(B-<netil-N-(2-(3i4-dimetoxi-fenil)-etil)·
1,1 g (0,0025 mól) 2,3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-(N-me· til-N—( 2-( 3,4-dime t oxi-f enil)-etil )-amino )-propin-l-il/-6,7,8,9*tetrahidro-5H-benzociklohepténnek 15 ml piridinnel készült oldatához szobah&iérsékleten 0,2 ml mezil-kloridot adunk, és a reakoióelegyet 45 °0-on 2 óra hosszat keverjük, A vákuumban bepárolt nyers terméket diklórwnetán/víz kétfázisú ©legyében oldjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és az így kapott nyers terméket 100 g aluminium-ozidon (semleges, aktivitásai ΣΣ,-ΣΣΣ») 1 %-lg növekvő etanoltartalmú liklór-inetánnal tisztítva 0,66 g oím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelési 60,6 %), elemi összetétele (%)t
Számított* 0 74,45 Η 7,64 » 3,22 Talált! 74,30 7,49 3,02 • · · · ······ · ··· ·· ·· ···· ···
- 39 3* ρ é 1 d a íáEbMá£2&22M
1,0 g (3 mmól) 2,3-dimetcxi-7-hldraxi-7-/3-(K-metil-oniino)-propil/-6»7t8,9-t0trahidro-5H-benzoaiklohepténf 0,5 g (3 mmól) cinnarail-klorid és 0,34 g (3 miól) trietil-amin elegyét egy óra hosszat 80 °C-on tartjuk. A lehűtött reakció elegyhez 2 mólos nátrium-hidroxid oldatot adunk, és diklór-metánnal extraháljuk* A szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk* As így kapott nyers terméket 160 g alurainiuhi-oxidon (semleges* aktivitása: II.-III.) diklór-metánnal tisztítjuk* majd a termék acetonos oldatához sósavas étert adva 300 ing cím sserinti vegyület válik ki (kitemelést 24%)·
Olvadáspontja: 234 °C
4* p 6 1 d a « 3-Dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-(N-metil-N-(3-(4-bróm-fonil)-nroρη^-^ΙηοΙ-^ΡΡίΙ/.-β.Τιΰ^ΛαΙ^ΜαΓο-^-^οηζοαίη.οηθΡίόητ
A 3* példával analóg módon állítjuk elő 3-(4-bróm-fenil)-l*bróm-propánból és 2,3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-(N-metil-amino )-propi V-6 *7,8 * 9-tetraMdro-5H-benzociklohepténből* Kitermelés: 25 %
Olvadáspontja: 174 °C
5. p é 1 d a ^>^atoM-7-metoxi-7-/>(n^til-H-(2.(3.4-dUwtQXÍ-fenll)-etil)-amiao)-oro oin-l-il/-5.7.8*9-tetrahidro-Sg-beazoQiklahentén ·· · · · · · • · ·· · · · ·· ······ · ··· ·· · · ·· * · ···
1,75 g (5,67 mmól) 2,3-dimetoxi-7-metoxl-7-(3-klór-propin-l-il)-6,7,3,9-tetrohidro-5H-bcmzocikloh0ptén és 2,21 g (11,3 mmól) ü-raotil—2-(3,4-dimötoxi-ÍGnil)-etil-amin elegyét másfél óra hosszat 95 °C-on tartjuk· A lehűtött nyers terméket 400 g aluminium-oxidon (semleges, aktivitása: II.-III.) diklór-raetannal ás 1 75-ig növekvő etanoltartalmú diklór-me— tannal tisztítva 2,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 90,6 /)·
Olvadáspontja: 67 - 70 °C
6· p é 1 d a
2»3-Dim ot oxi-7-hidroxi-7-/3-(N-metil-N-(2-(3-trifluor-metánszulfonil-oxi-fenil)-etil)-amino )-propil/-6,7.8.9-tetrahidro-5H-benzooikloh6ptén-hidroklorid
1,0 g (2,4 mmól) 2,3-dLmetoxi-7-hidroxi-7-/3-(N-metil-N-(2-(3-hidrcxi-fenil)-etil)-amino)-propil/-6,7,3,9-tetlahidro-SH-bensocikloheptónt és 0,5 g (4,8 esnél) trietil-amint 20 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatba becsepegtetünk 0,59 g (3,5 mmól) trifluor-metánszulfonsav-kloridot. A reakcióelogyet 16 óz^ múlva vákuumban bepároljuk, és a nyers terméket 160 g aluminium-oxidon (semleges, aktivitásai II.-III.) diklór-metannal tisztítjuk, majd a termék aoetonos oldatához sósavas étert adva 490 mg oím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelést 97 X)· Olvadáspontja: 160 °C
7· p ό 1 d a a·/ 3-(2.3-Dim0tQXi-7-hidroxL-6.7.8.9-tetraliidro-5H-benzocikl^eptón^-il^propnX^eUl^.A-toetoxi^f^i^^ amid ·· · · · · · • · ·· · · ··· ·····* · ·«· ·· ·· ·♦·· ··· • 41 ·
1,2 g (6 mmól) 3,4-dimetoxi-fahéj savat 60 ml etll-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenzióhos hozzáadunk 1,0 g (6 mmól) S,E*-karbonil-diimidazolt, és a reakcióelegyet 40 °G-on negyed óma hosszat keverjük· Ehhez a szuszpenzióhoz hozzácsepeg tét étink 2,0 g (6 mmól) 2,3*dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-( M-metil-amino )-propil/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzooikÍ oheptént, majd a reakoióelegyet 28 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk· A lehűtött roakoióelegyhez 2 mólos nátrium-hidroxid oldatot adunk, és etil-acetáttal többszőr extraháljuk. Az egyesített szervez fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk, vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 380 g aluminium-oxidon (semleges, aktivitásai II.-III.) diklór-metánnal tisztítva 1,3 g oím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelési 45 %)· Olvadáspontjai 145 · 146 °C
R* értékei 0,6 (aluminium-oxid| futtatószeri 5 % etanoltartalmú diklór-metán)
b./ 2.3»Dlaatmd-7-hl<lT<«l-7-/3-tg-matU-g-(3.4-dlmatoyL-glnrwnll)-anlgo)-nroplV-6.7.8.9-t«trahl<lro-Sa-banBool.klohaptén-bllroklorld
0,11 g (} uffiól) litlim-alualnlun-hlárld 4. 15 ni ví»mantaa tatrahldro-furán alanyéba 5 °0-on becsepagtet^ilk 1,3 g (2,7 mmól) 1-(3-(2,3-dimetoxi-7-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-SH-bmsooiklohept én-7-11)-propll)-H-metil-3,4-dimetoxi-fahéjsavamidnak 10 ml vízmentes totrahidro-furánaal készült oldatát· A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegybe jeges hűtés közben egymásután bocsopegtétünk 0,1 ml vizet, 0,1 ml 15 ^-os nátrlum-hidroxid • »t ··«· tt ···* • · · · · · · • ··· · * ··· ······ · ··· ·· ·· ···· ···
-42 « oldatot 4a 0,3 ml vizet· A csapadékot leszivatjuk, totsekldro-furánnal mossuk, 4s a szdrletet vákuumban bepároljuk· A nyers terméket 160 g aluminium-oxidon (semleges, aktivitásai
II.-III·) diklór-metánnal üss ti tjük, majd a termék aoetonos oldatáhos sósavas étert adva 80 mg cím szerinti vegyület válik ki (kitermelési 6 %)·
Olvadáspontjai 199 °C
8« p é 1 d a hantén ml dietil-éterben 0,26 g (10,6 mgatom) magnéziumból és 1 ml dietil-é torben 0,83 ml (10*6 mmól) etU-bromldból frissen előállított etil-sagnézium-bromid oldatba 13 °C-on beosepegtétünk 3,8 ml tetrahidro-furánt· Végűi az elegybe 20 - 27 °C-on beosepegtetjűk 2,47 g (10,6 mmól) 3-(K-meül-K-(2-( 3,4-dimetoxi-f enil )-otil)-amlno)-propinnak 2 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát· Az etánfejlődés befejeződése után a reakoióelegybe beosepegtetjűk 1,87 g (8,3 mmól) 2,3«dimetoxi-6,7,Q,9-tetrahidro-^-benzooikloheptén-7-onnak 4 ml tetrahidro-furánml készült oldatát· Fél óra múlva a reakoiÓelegybe körülbelül 30 °O-on becsepegtotünk 13 ml 10 %-os ammónium-klorid oldatot. Az elegyet dietil-éterrel extr&háljuk, az éteres fázist félig telített kálium-karbonát oldattal majd vízzel mossuk· A szerves fázist magnézium-szulfáttal megaaárítjuk, vákuumban bepároljuk· As így kapott nyers terméket 400 g aluminium-oxidon (semleges, aktivitásai II.-III·) diklór-metánnal majd 3 %-ig növekvő etanoltartalmu diklór-metán• ·· • · · · · » ···· • · · · • ♦ ··· • · · · ·· ···· ···
-43 · nal tisztítva 2,27 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelési 59,0 %).
Olvadáspontjei 114 - 117 °0
9. pilla
2.3- 01m.tovl-7-h|0r»rl-7-/(3-(S-olfflT«m<.l-B-.aetll)-amlno)-oroBln-l-ll/-6.7«8.9-tetgaM<lro-5iI-t>«nzooilü.obsat<n-hlOroklorid
A 8· példával analóg módon állítjuk elő 3-(B-oinnamil* -!Umetil-amÍno)-prop-l*inbŐl és 2,3-dimetaxi-6,7,8t9-tetrahidro-5H-beuzocikloheptén-7-onból· Kitermelést 39 % Olvadáspontjai 214 °0
10» példa
2.3- Oto»t<MCl-7-hlOroxl-7-/3-(lt-neUl-»-(2-(3.5-atoatovl-f^1|li-otll)-wnlno)-p]B>pto.l-ll/-6.7.8.9-t<itraliiaro-5g-bsngoomohantén
A 8» példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dlmetaxi-6t7,3,9-tetrahidro-5H-benzooikloheptén-7-oriból és 3-(&-metil—K—(2—( 3,5-dimet axi-f enil )-etil )-amino )-propinból · Kitermelési 42,7 %
Olvadáspontjai 112 * 113 ö0
11· p é 1 d a
-stll>-amlno)-BÍOPla-l-iV-6.7.8.9-t»tn»J>iaw5H-b«iMai^ahentén
A 8* példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dÍmetoxl-6,7»8,9-tetiahidro-5H-benzooikloheptéz>7-onból és 3-(M~metil-N-( 2-( 4-bcnzil-oxi-fenil )-etil )-amino )-propinból · Kitermelési 81,8 %« Olvadáspontjai 36 - 88 °0 ·· · · · · · • ··· · · ··· ······ · ··· ·· ·· *·9· ···
- 44 12 · példa
2.3-Dto«tIgi-7-tdÍarOzl-7-/3-(ll-g8tll-S-(2-(4-matnxl-fBnllU r_«tÍll-aatno)-Broplj»-l-U/-6.7.a.9-tatiahiaTO-5a-bongaa<irl0hantén
A 8« példával analóg módon állítjuk aló 2,3-dimetaxi•6,7,8,9-tet rahidro-5H-benzocikloheptén-7-onból és 3-( Hmbot il-N-( 2-( 4-me tcnci-f enil )-etil )-amino )-propinból · Ki termelés t
64,4 % Olvadáspontjai 101 - 104 °C
13. p é 1 d a
-oxalát
3,3 g (8 mmól) 2,3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-(N-metil-M-( 2-( 4-me tooci-f enil )-et 11) -amino) -propln-l-il/-6,7,8,9-te trahidro-5H-benzocikloheptént 40 ml jégecetben, 0,3 g 10 %-os Pd/C katalizátor jelenlétében, 1 bar nyomású hidrogénnel, szobahőmérsékleten fél óra hosszat hidrogénezünk. A vákuumban bepárolt szűrietet diklór-metánben oldjuk, majd az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttál megszárítjuk, vákuumban bepároljuk és az így kapott nyers terméket 300 g alumlnium-oxidon (semleges, aktivitásai XX.-IU.) diklór-metánnal és 15 %-ig növekvő etanoltartalmu diklór-metánnal tisztítjuk. Végül a termék etil-aoetát/dietil-éteres oldatához oxálsavat adva 1,64 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelési 73,9 %)· Olvadáspontjai>40 °C (zsugorodás)
Elemi Összetétele (%)i • · • · ··· * 45 —
Számított! 0 64,97 Η 7,59 Μ 2,71
Talált! 65,00 7,72 2,52
14, Ρ 4 1 d a
2.3- 01^81081-7-1111^-7-/3-(8-^.111-8-(2-( 4-hld««l-f <mtl 1i^tUl-aalno>-proiill/-6.7^9.>-tatrahldro-5H-t>9ngoalklohept<n-oxalát ,
A 13, példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi-7-hidroacÍ-7-/ 3-( N-metil-BM 2-( 4-benzil-oxi-f enil )-etll )-amino)-propin-l-il/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzooiklohepténből. Kitermelési 81,3 % értéket 0,28 (aluminium-oxidi futtatóezeri 3 % etanoltartalon dlklóxHnetán)
15· p é 1 d a
2.3- 01a»lqxl-7-/3-(8~ta.tll-0-(2-(4-<tiotoxl.-fanll)-etll)-atnlno)-propll/-6.7.8.9-tetrallldro—5H-bTOZ0Cllclohm>tén-hllrokloyld
A lé, példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi-7-/3-( ®-metÍl-H-( 2-( 4-metoxi-f enil )-etil )-amino)-propil/-ö,9•dihidro-5H-benzooikloheptén és 2f3-dimetoxi-7-/3-(N-niotil-!í-(2-( 4-metoxi-f enil )-etil )-amino)-propilidén/-5,6,8,9-tetrahidro-bensooikloheptén isomerelegyéből· Kitermelési 55,6 % Olvadáspontjai 158 - 160 °C
16, példa
2.3- Dtoetori.-7-/3-(8-n.Ul-H-(2-(3.»-llmetaxl-fanll)-etll)-aralno)-propll/-6.7.e.9-t9tTahllro-g-benaoplklol>optén-hllTOklori.1
2,3-Olmetoil-7-/3-(S-aetll-B-(2-(3,4-dlmatoxl-fenll)-etÍl)-sKiino)-propil/-8,9-dihidro-5H-benzooikloheptén és 2,3-dimetccd.-7-/3-(N-mötil-N-(2-( 3»4-dimetoxi-£enil )-etil)-ami- « ·· eeee ·· ···· ee e · e « · ♦ ··· e · ··· ······ · ··· ·· ·· *··· ··· — 46 * no )-propilidén/-5 »6,8,9-tetrahidro-benzooikloheptén iscoev» •legyéből 1,65 milligrammot (3,75 mm<51) 20 ml etanolban, 0,2 g 10 %-os Pd/G katalizátor jelenlétében, 5 bar nyomása hidrogénnel, szobahőmérsékleten, 7 éra hosszat hidrogénezünk, A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a termék aoetonos oldatához sósavas étert adva 0,85 g áfa szerinti vegyület válik ki (kitermelési 47,5 %)·
Olvadáspontjai 155 - 156 °C
17* p é 1 d a
A 13, példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dlmetaxi-7-hidroxi-7-/3-( H-metil-lf-( 2-( 3,4-dimetaxl-f enil )-etil )-amino)-propin-l-il/-6,7,8,9-tet rahidro-SSi-benzoclklohept énből. Kitermelési 60,6 % Olvadáspontjai 91 °0
18. példa
-PrgplV-6.7«8.9-t.trmiro-g-baa»oamoh»otfa-hllroi<J.ori.A
A 16« példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi-7*/3-(H-metil-M-( 2-( 3-metoxi-f enil)-etil )-amino)-propil/-8,9-dihidro-5H-benzocikloheptén ée 2,3-dimetoaci-7-/>(W-metil-»· -(2-(3-metaxi-fenil)-etil)-amino)-propilidén/-5,6,8,9-tetrahidro-benzooikloheptén izomerelegyéből* Kitermelési 76,9 % Olvadáspontjai 164 - 165 °C
19. pé Ida
-oropil/-6.7.a.9-t«traMdro-a<-benzoomahOTt<n-iaafOiQorl<l ··♦ • *·' »47 -r
A 16* példával analóg módon állítjuk elő 2t3-dimetoxi-7-/ 3-( 1-me t il-N-( 2-(4-hidroxi-fenil )-etil )-amino )-propil/-8,9-diMdxx>-5S-benzooikloheptén ée 2,3-dimetaxi-7-/3-(K-me* til-N-(2- (4-hidroxi-f enil )-et il )-amino )-propilidén/~ 5,6 ,8,9-tetrahidro-benzocikloheptén izomerei egyébéi. Kitermelés: 55»8 % Olvadáspontjai 204 - 206 °0
20. p 4 1 d a
2^.7-¾ rtJi9to»l-7-/3-(H-meta-M-(2-(3.4-<Um«t°ri.-tenll)-etilU ^ealaoJ-propll/-6.7.8.3-t<ítTahldro-g-banaoolUlohantán-hldroklorid ...
A 13· példával analóg módon állítjuk elő 2,3,7-trimetaxi-7*/3*(H-<netil-N-(2-( 3»4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino)* -propin-l-il/-6 · 7,8,9-t®trahldro-5íI-benzooikloheptén-hidrokloridból. Kitermelés: 83*1 %
Olvadáspontja: 135 - 137 °C
21· példa
-pxopilA6.7»a>9-tetrahidro-5H-beiizooiklQhGptén-hidroklorid
A 3« példával andóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoaci· -7- ( 3- (TJ-me til-amino )-propil )-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzooiklohapténből és metánszulfonsav-2-( 4-fluor-fenil )-etilészterből* Kitermelést 30*3 %
Olvadáspontja: 122 - 124 °C
22· példa
2.3-Otoetoxl-7-hifaoxl-7»/3-(»-mstll-g-(2-(4-bansn-ozl-toaJ.l)-atll)-amlno)-propll/-6.7.8.»-tetrohldro-sa-bansQn]|ií'^£-
A 3« példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetaxi« · · ···· ·· · · · · • · · * · · · • · · · · · · *· ······ · ···/·· ·· ·······
- 48 *
-7*hidroxi-7*( 3-( B-m0til-amlno)-pi,opll )-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-ben30oiklohepténből és metánszulfonsav«»2-(4-benzil-oxi-fenil)-etiléazterből· Kitermelési 30,1 %
Olvadáspontjai 170 - 171 ®C
23· példa
A 3« példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi-7-hidroxi-7-( 3-( M-metil-amino )-propil )-6,7,8,9-t etrahidro-5H-benzociklohepténből és 2-(4-amino-3,5-diklór-f enil)-etil-bromldból. Kitermelési 36,8 %
Olvadáspontjai >75 ®C (bomlik)
Blemi összetétele (%)i
Számított! 0 56,74 H 6,35 I 4,90 Cl 12,41
Talált» 56,57 6,58 4,74 12,59
24. p é 1 d a
2.3-0.tmetoxi-7-hiAroxl-7-/3-(3-aatll-N-(3-(4-aml^3.5-Íl·t>_»ÍB-f9noxjiy-CFOnll)-Milno)-TiropiV-6.7.8.a-tatTahld.TO-5Hbenz oalk] ohap tln—t
A 3· példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi-7-hidroxÍ-7*»( 3-( N-metil-amino )-propil )-6,7,8,9-tét rahldro-5H-bsnzoolklohepténből és 3*(4-amino-3,5~dibróm*f enoxi )-pro* pil-kloridból. Kitermelési 44,9 %
Olvadáspontjai> 80 °C (bomlik)
Blemi Összetétele (%)t
Számított» C 48,71 H 5,55 » 4,06 Br 23,15
Talált! 48,59 5,70 3,91 23,42 • · ··· ·· ·· ···· ···
25· példa
A 3« példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi-7-hidroxi* *7-( 3-( W-metil-amino)-propil )-6,7 ,8,9-tetrahidr©· -SH-benzooiklohepténből ée 3-( 4-ciano-fenil )-propil*bromXdból· Kitermelési 36,2 %
Olvadáspontjai 79 * 81 °C
| 26« példa ♦ |
aa3a0inetagte7««tolágS9a^^3^
A 3« példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi·
-7-hidroxi-7-( 3-(N-metil*amino)-propil )-6,7,8,9-tetrahidro·
-SH-benzociklohepténből és 2-(4—nitro-fenil)-etil-bremidből·
Kitermelési 46,3 %
Elemi összetétele (%)i
Számított! 0 67,85 H 7,74 H 6,33
Talált» 67,75 7,98 6,55
R* értékei 0,25 (alumlnium*oxid| futtatószeri oiklohexán ♦ % etil-acetát)
27« példa
A 3« példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetcoi*7*( 3-(5-me til-amino)-propil )-6 ,7 »8 ,9-tet rahidro-5H-benzocik· lohepténből éa 3-(4-amino-3,5-dibróra-fenoxi)-l-klór-pTopánból· Kitermelési 21,8 % • ·· ··· · ·· ···· ·· · « · · · • · ·· · · · · · «·· ·· · · ·····♦·
Olvadáspontjai 80 °0 (bomlik)
28« példa
A 3· példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dlmetoxi-7-( 3-( U-metil-amino )-propil)-6,7,8,9-tet rahidro-5H-benzocik* loh.epténből és 3-(3,4-motllén-dioxi-fenoxi)-l-klőr-propánból· Kitermelési 21,1 %
Olvadáspontjai 146 - 147 °C
29· példa
2.3-Dlm9t<gl-7-/3-(M^Í9 til-S-<3-( 3-metll-f anad.)- •ben!
ne )-ptop11/-6.7.6. g-tetrahldro-Si-bangoollclQheptén-hiaiOM.ccm
A 3· példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimet oxi-7-( 3-(N-tae til-amino )-propil )-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-ben»ocik lohepténből és 3-( 3-metil-fenaxi í-l-klói'-propánból· Kitermelést 9,7 56
Olvadáspontjai 126 - 127 °C
30· p é 1, d a
2.3-01metqxi-7-/3-(3-a9tll-3-(2-(4~trUluaj-n^»yml^7^-f»nll )-9tll )-amlno )-prop 1I/-6.7 .8.9-tatrald.to>-9B-WnsoaiM.ahOPtén-hiaroUorll
A 6· példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi-7-/3-(8-metil-K-(2-(4-hidroxi-fenil )-etil )-amino)-propil/
-6«»7,8,9-tetrahidro-5H-benzooiklo]iepténből és trifluor-metánszulfonsav-kloridból. Kitermelési 76,4 %
Olvadáspontjai 144 - 14$ °0
31· p é 1 d a « ·
- a .
2.3-01natcacl-7-/3-(»-getll-l-(a-(4-metáns»xironll-oxl-fanlll-9tll)-amlno)-BroBU/-6.7.8.»-tatrald.<lro-Si-benzoollcloh«>ttaáUáEJiaaElA ▲ 6· példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxl-7-/3-(N-me til-H-( 2-( 4-hidroxi-f enil )-etil )-«a»ino)-propil/-6,7,8,9*tetrahidro-5H*ben3ociklohepténből és mctánszulfonsav-kloridból. Kitermelési 73,2 %
Olvadáspontjai 162 · 164 °G
32» példa
-eAlU-aa;Uo)-prcp^
Az 1» példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi-7-Mdroxi-7*/3-( N-me til-H-( 2-( 4-benzil-oxi-3-flie toxi-f enil )* •etil )·βα1ηο)·ρΓορίη·1·11/·6,7 ,3,9-tstrabidro-5H-benzooiklohepténből· Kitermelést 67,2 %
Olvadáspontjai 47 °G
33» p é 1 d a
A Θ· példával analóg módon állítjuk elő 3-(H-metil-H· -(3«(3,4-metilén-dioxi-fenaxi-propil)-amino)«-propinból és 2,3-dimetoxi-6,7,3,9-tetrahldro-5H-benzocikloheptén?»7-onból· Kitermelést 30 %
| Elemi Összetétele (%)i | |||
| Számított! 0 64,34 | H 6,80 | » 2,78 | 01 7,03 |
| Találti 64,25 | 6,79 | 2,57 | 7,04 |
| 34» p | é 1 d a |
- 52 2 «3—Dimetoxi—7—hidroxi—7-/ 3—(M-metil—S—( 3—( 3 »4—metilén—dioxi— -fenoxl)-propil)-amlno)-p^^
A 13· példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxl-7-hldraxi-7-/3-(X-®etil-R-(3-(3·4-metilén-dioxi-fenoxi)-propil )-amino)-propin-l-il/-6,7,8,9-tetraMdro-5H-benzooiklohepténből# Kitermelést 18 %
Olvadáspontjai 167 °C
35· példa
2#3-3Mmetoxi-7-hidroxi-7-/3-(ff-metil-N-(2-( 4-f luor-f enil )-etil )-amino )-propin-l-11/-6 · 7 · 3 · 9-1 et i^ahidro- gl-benaocikloA 8# példával analóg módon állítjuk ölő 3-(K-metil-H-(2-( 4-f luor-f enil )-etil)-amino)-propinból és 2,3-dimetoxi-6,7,8í9-teti,ahidro-5H-benzooiklohoptén-7-onből. Kitermelési 42 %
Olvadáspontjai 231 °C
36» példa .3-Oimetaxi-7-hidroxi-7-/3-(N-metil-N-( 2-(4-fluor-fenil)-etil )-amÍno )-propil/-6 >7.8 > 9-tet ráhidxo-511-benzociklohep tén-hidroklorid
A 13· példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/3~(N-metil-N~(2-(4-fluor-fenil)-etil)-amino )-propin-l-il/-6,7·8,9-tetrahidro-5H-bensocikloheptónből· Kitermelés: 28 %
Olvadáspontjai 178 °C
37# p é 1 d a
2.3-Dimetoxl-7-hidroxi-7-/3-(fl-metil-N-(2-(3-me»oxi-f 3nill53 toa)-Piopto.l*ll/-6.7.8.9-tetiahld«>.5B-bmBO<>lltlo-
A 8, példával analóg módon állítjuk elő 3-(N-metil-H-( 2-( 3-®etozi-fenil )-etil )-amino)-propinból és 2,3-dimetoxii
-6,7,8,9-t etrahidro-5H-bsnzociklolieptén-7-onból. Kitermelési 40 56
Olvadáspontjai 187 °C
38· példa
2.3- Plinotail-7-hito»xl-7-/3-(tl-m3tll-H-(2-(3-matmJ.-f.mlH-8W)-oiUno)-propil/-6.7.a.a-1;9traMitoo-5a-banac>omolwptto.
A 13· példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-( H-me txl-H-( 2-( 3-metoxi-fenil )-e til )-amino )-propin-l-il/-6,7,8,9-totrahidro-5H-benzooikloliepténből· Kitermelési 65 %
Olvadáspontjai 149 - 150 °0
39· p é 1 d a ^•3-DiinelQxir7-Mdr^-W3^(^etJl-n-(>(3<4-dimetil-fenoxi)képién
A 8« példával analóg módon állítjuk elő 3-(N-metil-H-(3-(3,4-dimetil-fenoxi)-propil)-amino>-propinból és 2,3-dimetoxi-6 ,7,8 t9-i©traMdro-5K-b©nzocikloheptén-7-oriból· Kitermelési 58 %
Olvadáspontjai 99 - 100 °C
40· p é 1 4 a
2.3- mmetCTl-7-hlteÍxl-7-/3-tS-«i9Ul-H-(3-Q.4-diiiiatU-teiyi34)« • · · ♦ • · · · • · · láadJlása&asU
A 13· példával analóg módon állítják elő 2,3-dlmetoxi-7-hldroxi-7-/3-(N-metil-M-(3-(3,4-dimetll-íenoxi)-propll)-emlno)-propin-l-il/-6,7.8.9-tetrahidro-^-benzooikloheptán* bői· Kitermelési 63 %
Olvadáspontjai 179 °0
41. p é 1 d a
2.3-Olmetosi-7-hidroxi-7-/3-(H-mQtil-N-( 3-( 3-metoxi-fenoxi)^j^il)-amino)-propin-l-il/-6A7>8.9-tetrQMdro-^-benzQclk-
A 8. példával analóg módon állítjuk elő 3-(E-metil-lí-( 3-( 3-metoxi-fenoxi )-propil )-amino)-propánból és 2«3-dimetoxl-6,7t8,9-tetrahidro-5K-b<anzooÍkloheptén-7-onból· Kitermelési 28 %
Olvadáspontjai 168 °0
42· példa é^Simetexl-T-Mdroxl^^^^
-propil)-aminoWropil/-6J7,8>9-tetrahidro-5H-benzoolklQheDA 13· példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxl-7-hidroxi-7-/3-(N-metil-N-(3-(3-metoxi-fenoxi)-propil)-amino )—propin-l-il/-6 ,7 ,8,9-tetrahidro-5K-bensocikloheptén-hld— rokloridból. Kitermelési 41 %
Olvadáspontjai 168 °C
43· p é 1 d a
-atH)-anl»p)-BS0Pto-l-il/-6.7.3.9- tetrahltoo-M-benzoolMah.ptén-hlároklorid ·····*· • ,«· · · ··· ······ · ··, ·· ·· ···· ···
- 55 e
A 8. példával analóg módon állítjuk elő 3-(N-metil-S-(2-(3-benzil-oxi-fenil)*etil)-amino)-propinból és 2,3-dimet* 0X1*6,7,8,9-tetx?ahidro-^-benzooikloheptéa-7-onból. Kitermelést 36 %
Olvadáspontjai 188 * 189 °C
44» példa *eMl)-mlnQ)-J3^é^l-iVT6,,7J8,9-tGtr^idro-^*banzociklo1,0 g (0,002 mól) 2,3-dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-(H-m©— til-K-(2-( 3-benzil-oxi-f enil )-etil)-amino )-propin-l-il/-6,7,e,9-tetrahidro*5H*benzocikloheptént 15 ml ©tanodban, 0,15 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 1 bar nyomású hidx?o* génnel, szobahőmérsékleten, 3 és fél óra hosszat hidrogénezünk, A reakolóele^yet szúrjuk, vákuumban bepároljuk, ©s a nyers terméket 360 g alumlnium-osidon (semleges, aktivitása» II,-111,) üklóxMuetánnal, majd 2 %-ig növekvő etanoltartalmú diklór-ae* tánnal tisztítjuk. Végül a termék acetonos oldatához sósavas étert adva 180 mg oím szerinti vegyület válik ki (kitermelési 19 %).
Olvadáspontjai 165 * 166 °C
45, példa
2. 3-Dlmetoxi-7-hidro:d.-7-Z 3-( A-metil-H-(2-( 3*hidro3d.-f enil )* -etil )-amlno )-pronil/-6 >7 >8 · 9-tet rahidro-5B-benzooii:lohentón
A 13, példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi-7-hidroxi-7*/3-(N-metil-H-( 2-( 3-benzil-oxi-f enil )-etil )-amino)-propin*l-il/-6,7,8,9-tetrahidro-SH-benzooiklohepténből. Kitermelést 50 % ··· • 56 Blemi összetétele (%)i
Számított! 072,61 H 8,53 13,39
Talált! 72,44 8,51 3,29
R* * értékes 0,33 (aluminium-oxid> futtatószeri 5 % etanoltar· talmu diklór-metán)
46, példa ,3-Dljnetógi-7-hidroxi-7-/3-(N-metil-N-( 2·( 3-metánszulf onil·
A 6» példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dimetoxi·
-7-hidroxi-7-/3-( H-metÍl-N-( 2-( 3-hidrOx±-fenil )-etil )-tunino )· *propil/*6,7,8,9-tetinhidro-5H-bönsociklohepténből és metán· szulfonsav-kloridból, Kitermelés: 20 %
Olvadáspontjai 146 · 148 °0
47, példa
A 8, példával analóg módon állítjuk ele 3-/S-metil-N-(2-fenil-etil)~araino/-piOpinból és 2,3-'iimetoxi-6,7,B,9-tet· rahldro-^I-benzooiklolieptén-7-onból, Kitermelés: 97 % Olvadáspontjai 217 °C
48· példa ^róPU/^A7A8.,>te±r^dro-.5H-b^
A 13· példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dlmetoxi•7*hidroxi-7-/3—(N-metil-N-(2-fcnil-etil)-amino)-propin-l-il/· *6,7,8,9-tetx*ahidro-5H-benzooikloheptenből· Kitermelés: 47 % ♦ 57 *
Olvadáspontjai 194 · 195 °C
49· p é 1 d a η^-^Ρ1χ>Χ-α/-6·7·8,^^^ klorid
A 8, példával analóg módon állítjuk aló 3-Gí-metil-H-(3~fenil-propil)-amino)-propinból és 2,3-dimetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5fi-ba2izooiklohoptón-7-onból, Kitornaiésr 76 % Olvadáspontjai 184 - 135 °C
50» példa
2^>jnmotoxi-7--lii3 ro:ó.-7-Z3-( i!-metiW-(3-f cnil-pro.AiD-amiηρ1-ΡΓορΐν-6·7·8·9^^^
A 13· példával analóg módon állítjuk elő 2,3-ümetoxi* -7-Mdrood.-7-/3-(lMiotil-N-( 3-fenil-p aropil)-amino )-propin«l-11/-6,7,8,9-tetaMhidro-5H-bmzocikloh©pténből· Kitermelés» · 40 %·
Olvadáspontjai 187 °0
51. példa
-Aml-aminoJ-jaron:^
A 8· példával analóg módon állítjuk slő 3-(N-metil-N-(2-(3-motil-fenil)-etil)-amino)-propinból és 2,3-dimetoxi-6,7»8,9-t©t3»liidro-5H-bonzocikloh.eptén-7-onból· Kitermelési ír %.
Olvadáspontjai 185 * 186 °C
52. p éld a
2>>^imQtoü-7~liidr€LÜ-7-/J^ ·· · A · β ♦ ♦ ·· A · «·Α ······ · ··· «· ·· ···· ···
- 58 -»tll)~anino)-pJOPll/-6.7.8.9.ftnüiidro-9a-b»'«ftaiirT
A 13· példával analóg módon állítjuk aló 2,3-dimetoxi·
-7-hldraxi-7-/3-(N-metil-JI-( 2-( 3-metll-f enil )-etil )-amlno)-propin-l-il/-6,7,8,9-tetrahidro-5H*benzooiklohepténből. Kitermelési 42 %
Olvadáspontjai 169 °C
53· példa «^l^QtoropilAetTea^g-tatrgMÁi^SH^bejzgQGikloheptén-ó-on
A 13· példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dlmetaxi· -7-/3-( U-metil-N-í 2-(3,4-dimetaxi-fenil )*etll )-amino )*propin* -1-11/-6,7,3,9-totrahidro-5H-benzooikloheptén-6-onból hidrogénnel· Kitermelést 22,4 %
IR spektrum (KBr)i CO 1725 cm*1
Μ* ι 455
54· p é 1 d a 2x>Wetcgi-7*/>lK-meUl-N-^^^^ -aminol^roplV-6^^ &£&á
A 3· példával analóg módon állítjuk elő 2,3-dlmetoxi*· •7-/3»(K-metll-amino)-propil/*6, 7,8,9-tetrahidro-5H*bonzooik·· lohepténből és metánszulfonsav-2»(4~bGnsil-oxl-f®nil)*etil· észterből· Kitermelést 47,4
Olvadáspontját 160 - 161 °ű
55· p é 1 d a
Midro^-T*/^^ no)-nropin-l-ll/-6t7a8.9-tetrahidro-gi-benzooikloheptén • · · *
A 8. példával analóg módon állítjuk elő 3-CK-motil-S-(2*(3,4*dimetoxi-fenil)-etil)-ainino)-propinból és6,7,8,9-tötiahldro-5H-benzoolklohepten-7-onból, Ki termelést 56 >2 % Olvadáspontjai 85 - 89 °C
56. pé 14 a
7.^d.roxly7*Z>ÍJH^ejy^*^X2-(3<.4*dime.toxl-fanii)^atil)-sjninol-propiV-G^.O.J-j^tgtWr^n-^^
A 13» példával analóg módon állítjuk ölő 7-hidroxi-7* -/ 3*( ii-metil-N-( 2-( 3 · 4-dimetoxi-f enil )-ot 11 )-amino )-p ropin-1-iV*6,7,8,9-tetraMdro-5H-bcmzooiklohepténből« Kitermelést
64,6 %·
Olvadáspontjai 147 · 148 °C
57· példa ZWJd(><g^«^2*(3^4g*diffieto^*f.enW*etil)-«^ing)*i)yopll/e ^7«8,9rtetraM<^r58?!LbenzooiMQW
A 16. példával analóg módon állítjuk elő 7-/3-(H-metil-N—(2—(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino)-propil/-8,9-dihidro-5H-benzooikloheptén és 7-/3*(H-metil-H-(2-(3,4-diraetoxi-f enil )-et 11 )-timino )-propilidén/-5,6,8,9-tet rabi iro-bensoOikloheptén izoraerelegyéből· Kitermelés» 52,8 % Olvadáspontjai 141 - 142 °C
Példák a gyógyszerkészítmények előállításáról
I. p é 1 d a ?AblAtták,..^y e^óat 10 jig
-C3 ^dtotoacl-f enil )-etll )-amino )-ogopil/-6 .7 .8 .9-1 etrahidroösszetételi tabletta tartalmaz»
| Hatóanyag | 10*0 mg |
| Kukorioaköinenyí tő | 57*0 mg |
| Tejcukor | 48*0 mg |
| Polívinil-pirrolidon | 4*0 mg |
| Magnésium-sztearát | „Amfi.M |
| 120,0 mg | |
| BlSállitasi elJáráa. |
A hatóanyagot* a kukoricakemán'/ítőt* a tejcukrot ág a polivinil-pirrolidont Összekeverjük ág vízzel megnedvesítjük· A nedves elegyet 1,5 mm lyukboségü szitán átnyomjuk, ós a granulátumot körülbelül 45 °0-on megazárítjuk. A száras granulátumot 1*0 mm lyukboségü szitán átdörzsöljük* és az elegyet a magnézlum-sstearáttal összekeverjük. A kész keveréket tablettá bó gépen 7 ma átmérőjű* osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük·
Tablettasálys 120 mg
11« példa
drazsém^ tartalmaz ι
| Hatóanyag | 5«0 mg |
| Kukoricakeményítő | 41,5 mg |
| Tejcukor | 30,C mg |
| íolivinil-pirrolidon | 3*0 mg |
| Magnéziiun-aztearát | 80*0 mg |
Ajárág»
- 61 *
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt, a tejcukrot és a polivinil-pirrolidont egymással jól elkeverjük, és a keveréket vízsel megnedvesítjük. A nedves elegyet 1 mm lyukbőségü Baltán átnyomjuk, 45 °C-on megszárítjuk, és a ssáras granulátumot ugyanezen a szitán átdörzzöljük. Ezután as elegyhez hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, összekeverjük, és a késs keveréket tablettásó gépen 6 mm átmérőjű, dombosé drazsémagokká préseljük· As így előállított drassémagokat ismert módon bevonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és talkumból áll· A késs drazsékat viasszal polírozzuk· Drazsésdly* 130 mg
III· példa wrmMw*S >-.tll )-<OTlno)-nropUy-6.7.8.9-t«tralildro-5K-bmgocllcloh.pUn hatóanyaaUrtalaMMl ampulla tartalmast
Hatóanyag 5,0mg
Szerbit 50,0mg
Injekcióhoz alkalmas víz ad 2,0 ml aWiíl^L-Jllásál·
Megfelelő készülékben feloldjuk a hatóanyagot as injekcióhoz alkalmas vízben, és as oldatot a szorbittal izotóniássá tesszük· As oldatot mambránszdrőn keresztül szűrjük, és a ssűrletet nitrogén védőgás alatt tisztított és sterilizált ampullákba töltjük· As ampullákat autoklávba helyezzük, és áramló vízgőzzel 20 percig sterilizáljuk·
Π. p é 1 d a nlcfat 15 M g.3-diaetoxl-7-/3-(»-m«tll-»-(2-Í3.4• · · · • · · ··· ·· ·· ··9· • · · • ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · *
-bensoalklohsBtén hatóanvaatartalomaal kúp tartalma»»
Hatóanyag 0,015 g
Keményzsír (pl. Witepeol H19 és 145) 1.685 μ
1,700 g Előállítási «Kávás.
A keményzsírt megolvasztjuk. A 38 °0-oa olvadékban aa őrölt hatóanyagot homogénre diszpergáljuk. Kantán as olvadékot 35 °0-xe bltjUk és snyhén elOhatatt Mpfoasákba töltjük.
T. p i 1 4 a
0»»DDSk. 0.2 z
ml koncsntráaWd 2.3-dlmsttgl-7-/3-(»-<a—
-t«trahldro-«-benzoolkloh<rotén hatdanvaztartalccmal
100 ml oldat tartalmaz ι
Hatóanyag 0,2 g
Hidraxi-etil-oellulós 0,15 g
Borkősav 0,1 g
Szorbitoldat (szárazanyagtartalmai70 %) 30,0 g Glicerin 10,0 g
Benzoesav 0,15 g
Desztillált víz ad 100 ml ^állítási
A desztillált vizet 70 °0-ra melegítjük, majd a vízben keverés közben feloldjuk a hidroxi-etil-cellulózt, a benzoesavat és a borkősavat· Ezután az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjükv és a lehűtött oldathoz keverés közben hozzáadjuk a glicerint és a szrobitoldatot. Az oldathoz szobahőmérsékleten, / -Ί ,·»·»·«· • · · · · · · · · * ······· ··· ·· ·· ···· ···
- 63 keverés közben hozzáadjuk a hatóanyagot» ée as oldatot a teljes feloldódásig keverjük· Bzután as oldatot légtelenítő· oéÍjából vákuumban keverjük· anatewtalal Mtomtefc
Claims (20)
1. Bljáráe aa (I) általának képlett! benzooiklohapfténszármazékok - a képletben hidrogénatomot» Xg hidrogénatomot ég hidrogénatomot» hidroxiosoportot vagy 1-3 esénatomos alkoxiosoportot jelent» vagy és Xj együtt további esén-esén kötést képes és Xg hidrofénatomot jelent» vagy
Xj és Xg a kösöttük levő szénatommal együtt karbonilosoportot képes és X^ hidrogénatomot jelent» hidrogén-, halogénatomot» trifluor-metil-, nitro-» amino-, alkil-amino-, dialkil-amlno-, alkil-» hidroxi-, alkoxivagy fenil-alkaxicaoportot jelent»
Rg hidrogén-» halogénatomot» hidroxi-, alkoxi-» fenil-alkoxivagy alkiloeoportot jelent, vagy
R^ és Rg együtt 1-2 szénatomos alkilén-dioxiosoportot képes» Rj hidrogénatomot» alkiloeoportot vagy 3 - 5 szénatomos alkeniloaoportot jelent»
R4 (a) általános képletű csoportot jelent» a képletben n értéke 0 vagy 1 lehet»
Rn hidrogén-» halogénatomot» alkil-» nitro-, amino-, alkil—amino—, dialkil—amino—, alkanoil—amino—, alkoxi—karbo— nil-amino-» alkil-szülfonil-amlno-, biss(alkil-azulfonil)-amino-» K-alkil-(alkil-szulfonil-amino)-, ciano-, alkil-tio-, alkil-ssulfinil-» alkil-azulfonllcsoportot • · • 64 vagy adott esetben egy alkil*, fsnil*alkil·, 2-hidroxi· «etil·, 3*hidroxi-np>propil-, 2-hidroxi-n-propil-, al* kil-ssulfonil-, oiano-alkil*, alkoxi-karbonil-, karb* oxi-alkil·, alkoxi-karbonil-alkil·, trifluox*metil·, difluor-netil- vagy trifluor-eietil-ssulfonilosoporttal ssubsstituált hidroxiesoportot jelent, hidrogén-, halogénétcmot, alkil-, hidroxi·, alkoxi·, ciano- vagy trifluor-aetilcsoportot jelent, vagy Hg és R$ együtt 1 · 2 ssénatcmos alkilén-diaxicsoportot képes, és
R? hidrogén·, halogénatomot, alkil* vagy alkoxicsoportot jelent,
A^ adott esetben egy 1*3 szénatomoa alkilcsoporttal szubsstituált egyenes ssénláneu, 3*4 szénatomé* alkilénosopor» tót jelent, amelynek a benzociklohepténgydrdhös kapcsolódd etilénrészét etenilén- vagy etinilénréss helyettesítheti,
- és
Ag adott esetben egy 1*3 szénatomé* alkilcsoporttal ssubss* tituált egyenes ssénláneu, 2*5 ssénatamos alkilénosopor* tót jelent, amelynek, ha n értéke Θ, as csoporthos kap* esolódó etilénréssét etenllénréss helyettesítheti, és as értelmezésben felsorolt alkil* vagy alkoxiesoportok mindig 1*3 szénatemosak, as alkanoíleseportek pedig mindig 2*3 ssénatomosak * valamint enantlomerjeik, diasztereomerjeik és/vagy savaddiciós sóik, főleg sservotlen vagy ssorvos savakkal képsott életta* nilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására aszal jelle* menve, hogy • 65 * a·/ (II) és (III) általános képlett! vegyületet egymással reagáltatunk, a képletekben R^, Rg, A^, Ag és X^ - X.j jelentése a tárgyi körben megadott, és a 2^, Zg csoportok egyike R^-HH- általános képlett! csoportot jelent, a képlétben Rj J.leaW.. a táreyl karben megadott, « a X, csoportok másika pedig nukleofil eliminálódó csoportét jelent, vagy b·/ olyan (I) általános képlett! vegyületek előállítására, amelyek képletében Xj hidrogénatomot jelent, (IV) általános képlett! vegyületet katalitikusán hidrogénezünk, a képletben R^ - R^, X^, Xg, A^ és Ag jelentés· a tárgyi körben megadott, azonban X$ hidroxiosoportot jeleit, vagy
Xj és X* együtt további szén-szén kötést képez, vagy X4 ée “ h oaoport telített esfaatoaja együtt szén-szén kötést képez, vagy c·/ olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X^ és X^ további szén-szén kötést képez, (V) általános képletű vegyületből - a képletben - R<f A^ és Ag jelentése a tárgyi körben megadott * HZ^ áltálé* nos képletű vegyületet hasítunk ki, a képletben Zj lehasítható csoportot jelent, vagy
d./ olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X^ hidroxlcsoportot jelent, (VI) és (VII) általános képletű vegyületet egymással reá* gáltatunk, a képletekben R^ * R^, A^ és Ag jelentése a tárgyi körben megadott, és Me alkálifématomot vagy -ÉágHal általános képletű csoportot jelent, a képletben Hal klór·,
66 · bróm- vagy jódat οποί j alant, vagy ·«/ olyan (I) általános képletű vegyül·tok előállítására, amelyek képletében Rg alkil-amino·, dialkil-amino·, al· iranMi , alkoxi—karbonil—amino— , alkil—szulfonll·
-amino-, bisz(alkil-szulfonil)-amino·, (R-alkil)-alkil•szulfonil-amino·, alkil·tio·, alkoxi-· alkoaci-karbonil-oxi-,karboxi-alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi·, fenil-alkoxi·, trifluor-metoxi·, difluor-matoxi·, ciano-alkaxi-, alkil-szulfonil-oxi- vagy trifluor-metil*szulfonil-oxioso· portot jelent, .
(VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R^ - Rg, A^, Ag, X^ - Xg jelentése a tárgyi körben megadott, R| (b) általános képletű csoportot jelent, a képletben n értéke, Rg és R? jelentése a tárgyi körben megadott és Rg hidroxi·, amino· vagy 1-3 szénatomos alkil-aminoosoportot jelent · (IX) általános képletű vegyülettel reagál tatunk, a képletből 2^ nukleofil eliminálódó csoportot jelent, és Rg alkil·, alkanoü-· alkoxi-karbonil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil·, alkil^szulfonil·, fenil· •alkil·, trlfluoiMaetll-, difluoiMoetil· vagy oiano-alkil· csoportot jelent, és az előzőekben említett alkil- vagy alkoxicsoportok mindig 1-3 szénatomosak, as alkanoil· csoportok pedig mindig 2-3 szénatomosak, vagy f,/ (X) általános képletű vegyületet redukálunk, a képletben * r4» Χχ és Xj a tárgyi körben megadott jelentésű, és Aj adott esetben egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált egyenes szénláncu, 2-4 szénatomos olyan alkiléncsoportot jelent, amelynek az Rg-5« általános kép• · ··· * 67 * letü csoport nitrogénatomjához kapcsolódó metiléncsoport* ját karbonilcsoport helyettesíti, vagy g·/ olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A^ adott esetben egy 1*3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált egyenes szénláncu, 3-4 szénatomos olyan alkilénosoportot jelent, amelynek a ben* zociklohopténgyűrűhöz kapcsolódó etilénrészét etenilénrész helyettesítheti, (XX) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk, a képletben Rj * Ag, X^ * Xj a tárgyi körben megadott jelentésű, és A| adott esetben egy 1*3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, egyenes szénláncu, 3*4 szénatomos olyan alkilénosoportot jelent, amelynek a benzooiklohepténgyűrűhöz kapcsolódó etilénrészét otenilén- vagy etinilénrész helyettesíti, és ha szükséges, az a·/ · g·/ eljárás során a reakoióképes csoportok védelmére használt védőcsoportot a reakció végén lehasítjuk, és végül kívánt esetben az így kapott olyan (X) általános képletü vegyületet, amelynek képletében Rg banzil-oxícsoportot jelent, debenzilezéssel a megfelelő hidroxivegyületté alakítjuk át és/vagy az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek legalább egy királis centruma van, diasztereomerjeiro vagy enantiomerjeire választjuk szét és/vagy as így kapott (X) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává, főleg szervetlen vagy szerves savval képzett, életta* nilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk át· • · • 68 —
2, Az 1« igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képlett! vegyületek, amelyek képletében hidrogénatomot, Xg hidrogénatomot és Xj hidrogénatomot, hidroxi- vagy metoxiosoportot jelent, vagy
X^ és Xj együtt további szén-szén kötést képez, és Xg hidrogénatomot jelent, vagy
X^ és Xg a közöttük levő szénatommal együtt karbonilosoportot képez és X3 hidrogénatomot jelent,
R^ hidrogénatomot, metil* vagy metoxicsoportot jelent,
Rg hidrogénatomot, metil* vagy metaxiasoportot jelent,
Rj metilcsoportot jelent,
R^ (a) általános képletű csoportot jelent, a képletben n értéke 0 vagy 1 lehet,
R^ hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, hidroxi-, metoxi», ciano-, metil*, nitro-, amino-, metil-azulfonil-axi-, trifluorwnetil-ezulfonil-oxi- vagy benzil-oxi03oportot jelent,
Rg hidrogén», klór- vagy brómatomot vagy metoxioaoportot jelent,
R? hidrogén», klór* vagy brómatomot jelent,
A^ n*propilénosoportot jelent, amelynek a benzooikloheptén* gyűrűhöz kapcsolódó etilénrészét etenilén» vagy etinilénrész helyettesítheti, és
Ag etilén» vagy n-propilénosoportot jelent, vagy olyan n-propiléncsoportot, amelynek, ha n értéke 0, az R^ csoporthoz kapcsolódó etilénrészét etenilénrész helyettesíti, valamint enantiomerjeik, diasztereomerjeik és/vagy savaddioi* ós sóik előállításúra azzal jellemezve, hogy a megfelelő ki* • · · • · · · • ··· — 69 · indulási vegyületeket reagáltatjuk.
3· Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X^ hidrogénatomot, Xg hidrogénatomot és hidrogénatomot vagy hidroKiosoportot jelent, vagy
X^ és együtt további szén-szén kötést képez, és Xg hidrogénatomot jelent, vagy
X^ és Xg a közöttük levő szénatommal együtt karbonilcsoportct képez és X^ hidrogénatomot jelent,
R^ metoxicsoportot jelent,
Rg metoxiosoportot jelent,
Rj metilosoportot jelent,
R^ (a) általános képletű csoportot jelent, a képletben n értéke 0 vagy 1 lehet, metoxl- vagy metil-szulfonil-oxiosoportot jelent,
Ηθ hidrogénatomot vagy motoxicsoportot jelent,
Κγ hidrogénatomot jelent,
A^ n-propiléncsoportot jelent, és
Ag etilén- vagy n-propiléncsoportot jelent, valamint enantiomerjelk, diasztereomerjeik és/vagy savaddiclós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk·
4· Az 1· igénypont szerinti eljárás
2.3- dimetcxi-7-/3-(5-metil-5-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino >-propil/-6,7,8,9-tetiahidi’O-5H-benzocikloheptén, vagy
2 , 3-dimet oxi-7-/ 3-( H-me til-N-(2-( 4-metoxi-f enil )-etil )-amino)* -propil/-6,7,8,9—tetrahidro-SK-benzocikloheptén, vagy
2.3- dimetoxi-7*/3-( 5-me til-R-( 2-( 3-metoxi-f enil )-etil )-amino)70 • «· ···· ·· ·«·· ·· · · · · · • ··· · · ··· ······ · ··· ·· ·« ···· ···
-propil/-6,7,3,9-tetrahidro-5H-benzociklohsptén, vagy
2.3- di.metoxi-7-hidroxi-7-/3-( N-metil-N-( 2-( 3-metcxi-fenil )-
-etil)-amino)-propil/-6,7»3,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén, vagy
2.3- <Umetoxi-7-hidroxi-7-/3-(N-metil-IJ-( 3-( 3-metoxi-f enoxi)—
-propil)-amino)-propil/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén és
2.3- dimetoxi-7-hidroxi-7-/3-( N-metil-N-( 2—(3-me tánszulf onil-
-oxi-f enil)-etil)-amino)-propil/-6,7,3,9-tetrohidro-5H-benzooikloheptén, valamint enantiomerjeik, diasztereomarjeik és/vagy savaddiciós sóik előállítására azzal Jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
5· Az 1. igénypont szerinti a./ vagy e./ eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót savraegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre.
6. Az 1. igénypont szerinti a./ eljárás azzal jelle- mezve, hogy a reakciót 0 °C és 190 °0 közötti, előnyösen azonban 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre*
7. Az 1. igénypont szerinti b./ vagy g·/ eljárás az- zal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést platina, palládiom/szén vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hajtjuk végre.
8. Az 1* igénypont szerinti b./ eljárás azzal jelle- mezve, hogy a katalitikus hidragénezéat sav, így perklórsav jelenlétóban hajtjuk végre,
9. Az 1* igénypont szerinti b./ vagy g./ eljárás az- zal jellemezve, hogy a katalitikus hidrog&nezést 0°0 és 80 °0 e
9 · · · ·
999 9 9 999
9 9 9 9 9 · « ·« 99 9999 ·99
- TI 999 kösötti* előnyösen azonban a szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre·
10» Az 1· igénypont szerinti c./ eljárás azzal jellemezvet hogy a reakciót savmegkötőszer vagy sav jelenlétében hajtjuk végre.
11· Az 1« igénypont szerinti o./ eljárás azzal jellemezve* hogy a reakoiót 0 °C és 100 °ö közötti* előnyösen azonban 20 °0 és 80 °ű közötti hőmérsékleten hajtjuk végre*
12. Az 1· Igénypont szerinti o./ eljárás* a 10· és a
11· Igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve* hogy a kapott izomerelegyet kromatográfiás módszerrel választjuk szét·
13. As 1· igénypont szerinti d./ eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót védőgáz alatt és 0 °0 és 50 °0 közötti* előnyösen azonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre·
14· Az 1· Igénypont szerinti e·/ eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót a savat aktiváló szer vagy vízelvonószer jelenlétében hajtjuk végre· .
15· As 1· igénypont szerinti e·/ eljárás azzal jellemezve* hogy a reakciót -25 °C és 250 °0 közötti* előnyösen azonban -10 °C és as alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre·
16« Αλ 1. igénypont szerinti f·/ eljárás aszal jellemezve* hogy a redukciót fém-hidriddel vagy borán és tioéter komplexével hajtjuk végre*
17· Az 1« igénypont szerinti £·/ eljárás azzal jellemezve* hogy a redukciót ű °0 és 80 °C közötti* előnyösen azonban 10 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
······ · ··· ee ·· ·»·* ess
- 72 *
18» Al 1. - 17· igénypontok bármelyike szerinti eljárás aszal jellemeire, hogy a reakciót oldószerben hajtjuk ▼égre· \
19· Ai 1· - 18· igénypontok bármelyike szerinti eljárás aszal jeliemesve, hogy a reakció után az alkalmazott védőcsoport Igazítását hidrolízissel» vagy ha a védőosoport benzilcsoport, úgy hldrogenölízissel végezzük el·
20» Bljáxás as (I) általános képletű vegyületeket, enantiómenjeiket, dlasztereomerj siket és/vagy szervetlen vagy szervez savakkal képzett, élettanilag elfogadható savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük·
A Dn· Kari Thotnae GmbH
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3807813A DE3807813A1 (de) | 1988-03-10 | 1988-03-10 | Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT54616A true HUT54616A (en) | 1991-03-28 |
Family
ID=6349282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891160A HUT54616A (en) | 1988-03-10 | 1989-03-09 | Process for producing new benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0332064A3 (hu) |
| JP (1) | JPH024739A (hu) |
| KR (1) | KR890014446A (hu) |
| AU (1) | AU612471B2 (hu) |
| DD (1) | DD279238A5 (hu) |
| DE (1) | DE3807813A1 (hu) |
| DK (1) | DK114189A (hu) |
| FI (1) | FI891115A (hu) |
| HU (1) | HUT54616A (hu) |
| IL (1) | IL89533A0 (hu) |
| NO (1) | NO891009L (hu) |
| NZ (1) | NZ228277A (hu) |
| PH (1) | PH26473A (hu) |
| ZA (1) | ZA891797B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE467076B (sv) * | 1989-06-16 | 1992-05-18 | Gunnar Martin Natanael Staalma | Saett och anordning foer teorembevisning |
| SE9103745D0 (sv) * | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Wikstroem Haakan | Aryl-triflates and related compounds |
| AU729415B2 (en) | 1996-07-12 | 2001-02-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| ATE390404T1 (de) * | 1997-02-27 | 2008-04-15 | Takeda Pharmaceutical | Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta |
| WO2001074756A1 (fr) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de production de derives d'amine |
| AR035431A1 (es) | 2001-02-13 | 2004-05-26 | Aventis Pharma Gmbh | 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos |
| NZ545547A (en) * | 2003-08-29 | 2009-07-31 | Mitsui Chemicals Inc | Insecticide for agricultural or horticultural use and method of use thereof |
| PL2354134T3 (pl) * | 2008-12-05 | 2016-07-29 | Astellas Pharma Inc | Pochodne 2h-chromenowe jako stymulatory receptora 1-fosforanu sfingozyny |
| JP6088595B2 (ja) | 2015-07-24 | 2017-03-01 | ファナック株式会社 | カバーの開口部の一部を遮蔽する仕切り部材を備える工作機械、仕切り装置、およびロボットシステム |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ213651A (en) * | 1984-10-11 | 1989-07-27 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments |
-
1988
- 1988-03-10 DE DE3807813A patent/DE3807813A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-03-03 EP EP19890103721 patent/EP0332064A3/de not_active Ceased
- 1989-03-08 NZ NZ228277A patent/NZ228277A/en unknown
- 1989-03-08 IL IL89533A patent/IL89533A0/xx unknown
- 1989-03-08 DD DD89326371A patent/DD279238A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 ZA ZA891797A patent/ZA891797B/xx unknown
- 1989-03-09 NO NO89891009A patent/NO891009L/no unknown
- 1989-03-09 JP JP1057681A patent/JPH024739A/ja active Pending
- 1989-03-09 HU HU891160A patent/HUT54616A/hu unknown
- 1989-03-09 DK DK114189A patent/DK114189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-09 KR KR1019890002880A patent/KR890014446A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-03-09 FI FI891115A patent/FI891115A/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-10 PH PH38311A patent/PH26473A/en unknown
- 1989-03-10 AU AU31189/89A patent/AU612471B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO891009L (no) | 1989-09-11 |
| FI891115A (fi) | 1989-09-11 |
| DD279238A5 (de) | 1990-05-30 |
| JPH024739A (ja) | 1990-01-09 |
| NZ228277A (en) | 1991-06-25 |
| PH26473A (en) | 1992-07-23 |
| KR890014446A (ko) | 1989-10-23 |
| DK114189A (da) | 1989-09-11 |
| EP0332064A3 (de) | 1990-12-05 |
| ZA891797B (en) | 1990-11-28 |
| NO891009D0 (no) | 1989-03-09 |
| AU612471B2 (en) | 1991-07-11 |
| AU3118989A (en) | 1989-09-14 |
| EP0332064A2 (de) | 1989-09-13 |
| FI891115A0 (fi) | 1989-03-09 |
| IL89533A0 (en) | 1989-09-10 |
| DE3807813A1 (de) | 1989-09-21 |
| DK114189D0 (da) | 1989-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU769081B2 (en) | NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US20020169174A1 (en) | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| CA2325587A1 (en) | Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives | |
| JP2002525371A (ja) | Ｃｇｒｐリガンドとしてのベンゾイミダゾリニルピペリジン | |
| US20040048883A1 (en) | Novel fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors | |
| DE69215965T2 (de) | Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| MXPA03006597A (es) | Derivados de glutaramida sustituida con n-fenpropilciclopentilo como inhibidores de nep para fsad. | |
| NZ206236A (en) | 3-(4-(1-carboxyalk-3-yl)-alpha-aminoalkanoyl)-3-azatricyclo-(5.2.1.0 2-6 ) decan-4-ylcarboxylic acids | |
| DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
| FR2698873A1 (fr) | Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant. | |
| JP2003529595A (ja) | ５−ｈｔ受容体リガンドとしてのフェニルスルホニルピペラジニル誘導体 | |
| IE51736B1 (en) | Imidazoline derivative | |
| HUT54616A (en) | Process for producing new benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2656594B2 (ja) | ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬 | |
| NO154495B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en benzopyranforbindelse. | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| HU177120B (en) | Process for producing 4,5-dichloro-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6h-indeno-square bracket-5,4-b-square bracket closed-furane-2-carboxylic acid | |
| IL112364A (en) | Pharmaceutical preparations containing 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo [1.3.3] nonanan compounds for the treatment of heart rhythm disorders and certain new compounds and their preparation | |
| EP1440075A1 (fr) | Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| SU1017170A3 (ru) | Способ получени производных 3-амино-1-бензоксепина или их стереоизомеров, или их солей | |
| US4503058A (en) | Therapeutically useful 3,7a-diazacyclohepta[j,k]fluorene derivatives | |
| EP0127143B1 (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| IL90043A (en) | Sulfonanilides, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |