HUT53597A - Process for production of protected amin acids - Google Patents
Process for production of protected amin acids Download PDFInfo
- Publication number
- HUT53597A HUT53597A HU902423A HU242390A HUT53597A HU T53597 A HUT53597 A HU T53597A HU 902423 A HU902423 A HU 902423A HU 242390 A HU242390 A HU 242390A HU T53597 A HUT53597 A HU T53597A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- preparation
- triphenylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 8
- -1 4-monomethoxytrityl Chemical group 0.000 claims abstract description 114
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 18
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 3
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 7
- IZKGGDFLLNVXNZ-KRWDZBQOSA-N (2s)-5-amino-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 IZKGGDFLLNVXNZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRRPJQYCERAMFI-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-azaniumyl-4-oxo-4-(tritylamino)butanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NC(=O)C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 BRRPJQYCERAMFI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- XIFFJPJZPDCOJH-NRFANRHFSA-N (2s)-2-azaniumyl-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 XIFFJPJZPDCOJH-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 3
- YUGBZNJSGOBFOV-INIZCTEOSA-N (2s)-4-amino-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YUGBZNJSGOBFOV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JIMLDJNLXLMGLX-JTQLQIEISA-N (2s)-5-amino-5-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JIMLDJNLXLMGLX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- DZBLSFHCYQQLST-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-dithiol;2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound O.SCCS.OC(=O)C(F)(F)F DZBLSFHCYQQLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HBGPNLPABVUVKZ-POTXQNELSA-N (1r,3as,4s,5ar,5br,7r,7ar,11ar,11br,13as,13br)-4,7-dihydroxy-3a,5a,5b,8,8,11a-hexamethyl-1-prop-1-en-2-yl-2,3,4,5,6,7,7a,10,11,11b,12,13,13a,13b-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]chrysen-9-one Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C(C)(C)[C@@H]1[C@H](O)C[C@]([C@]1(C)C[C@@H]3O)(C)[C@@H]2CC[C@H]1[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H]1C(=C)C HBGPNLPABVUVKZ-POTXQNELSA-N 0.000 description 1
- OLYKAAWLZTVISS-DHUJRADRSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CCC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OLYKAAWLZTVISS-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- RGZYXRAMAQAJGQ-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-[(2,4,6-trimethoxyphenyl)methylamino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1CNC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 RGZYXRAMAQAJGQ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- FPVBKISSJULIGI-MHZLTWQESA-N (2s)-4-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FPVBKISSJULIGI-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C(C(C)=C1C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)CC2 QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- CBZSVHFNEMONDZ-QHCPKHFHSA-N (3s)-3-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)O)OCC1=CC=CC=C1 CBZSVHFNEMONDZ-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECXRRMHOQBOIE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichloro-5-(2,4,5-trichlorophenoxy)benzene Chemical class C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl PECXRRMHOQBOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;methanol Chemical compound OC.ClCCCl DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAYKWVVEINTEQW-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethyl)piperidine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1CN1CCCCC1 DAYKWVVEINTEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRGGOIBYLYVKM-UHFFFAOYSA-N 15alpha-hydroxylup-20(29)-en-3-one Natural products CC(=C)C1CCC2(C)CC(O)C3(C)C(CCC4C5(C)CCC(=O)C(C)(C)C5CCC34C)C12 PFRGGOIBYLYVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGOCPRLOMWVLP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(CO)C1=CC=CC=C1 KXGOCPRLOMWVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanyl)phenol Chemical compound CSC1=CC=C(O)C=C1 QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 6-diazo-4-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound [N-]=[N+]=C1C(O)C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- QWFASVMDRABRSL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C(=O)O.N1CCCCC1 Chemical compound C(C)(C)C(=O)O.N1CCCCC1 QWFASVMDRABRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000228957 Ferula foetida Species 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191405 Lewia Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOKRNBGSNZXYIO-UHFFFAOYSA-N Resinone Natural products CC(=C)C1CCC2(C)C(O)CC3(C)C(CCC4C5(C)CCC(=O)C(C)(C)C5CCC34C)C12 SOKRNBGSNZXYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical class C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQZTVWVYCLIIJY-UHFFFAOYSA-N diethyl(propyl)amine Chemical compound CCCN(CC)CC PQZTVWVYCLIIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- SFDJFIPLFHTPHA-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1-dithiol;2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(S)S.OC(=O)C(F)(F)F SFDJFIPLFHTPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VSWJGNSGIKBEHZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;piperidine Chemical compound CN(C)C(C)=O.C1CCNCC1 VSWJGNSGIKBEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000005461 organic phosphorous group Chemical group 0.000 description 1
- QUBQYFYWUJJAAK-UHFFFAOYSA-N oxymethurea Chemical group OCNC(=O)NCO QUBQYFYWUJJAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O.ClP(Cl)(Cl)=O BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001701 trimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
- C07K1/064—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for omega-amino or -guanidino functions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány különféle K-trlti1-karbamoil-csoportokát tartalmazó aminoeev-származókokra, ezek előállítási eljárá sára és peptidszintézisnél történő alkalmazásokra vonatkozik.
Az aszparagin és a glutamin olyan aminosavak» melyek
- 2 amidcsoportjai a pöptidszintézisnél gyakran nem kivánt mellékre akciókhoz vezetnek. Ilyen például a dehidratáció nitrillé, az intramolekuláris gyűrűzáródás (ciklizáció) iáiddá, valamint a glutamin esetében a pirrolidonképződés. Ezen túlmenően glutamixmal végzett szilárd fázisú szintézisnél gyakran megfigyelhető, hogy a péptidgyanték intramolekuláris hidrogénhidak kialakulása miatt többé már nem duzzadnak, aminek az a következménye, hogy a kapcsolási kitermelés rossz lesz.
A fenti hátrányokat el lehet kerülni az aszparagin és a glutamin karbamollcsoportJónak megvédésével. Védőcsoportként a következőket szokták alkalmazni ι 4,4*-dimetoxi-difenil-®etil-, azaz(di-[4-metoxi-fenil]-metil)-csoport, 4,4*-dimetoxi-banzhicLril-( rövidítve: Mbh) és 2,4,6-trimetoxi-benzil- (rövidítve: Tmob)-csoport.
A jelen találmány feltalálóitól származik az a felismerés, hogy as eddig ismertté vált karbamoil-védőosoportok a lehasitásuk során bizonyos esetekben önaaguktól is nem kivánt mellékreakciókat okoznak. Az acidolizissel történő lehasitásnál képződő karbokationok ugyanis nagyon könnyen és irreverzibilis módon reagálnak triptofánnal.
Ezen felismerésből kiindulva — amely bizonyos mértékben a Jelen találmány kiindulási pontja — a találmány feladata és célkitűzése az volt, hogy olyan karbamoil-védőceoportot (vagyis karbamoilcsoport megvédésére szolgáló csopor• · ··
- 3 tót) találjanak, melynek alkalmazása esetén a fent nevezett mellékreakciók nem fordulnak elő és megfelelően védett amino sav-származékokat lehessen előállítani·
A találmány igy az (I) általános képletű vegyületekre, továbbá a sóképzésre alkalmas csoporttal rendelkező (I) általános képlotü vegyületek sóira, valamint az R2 szinbólua helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek reakcióképes karbonsavszármazókaira vonatkozik, ahol n érték· 1 vagy 2 ι
R^ hidrogénatom vagy valamilyen amino-védőcsoport ;
R2 hidrogénatom vagy valamilyen karboxil-védőcsoport és
Rj trifenil-metil-, 4-monometoxi-tritil- vagy 4,4*-dimetoxi-tritil-csoportot Jelent.
As iSzimmetriás szénatomon (HC) a konfigurációt (D,L), (D) vagy előnyösen (L).
Az (I) általános képletű vegyületeknek a peptidszintézis során nincs alkilező hatásuk a triptofán indoljának oldalláncára. Ezen túlmenően az olyan analóg vegyületekhez képest, ahol R^ trimetoxi-benzil-(Tmob) vagy di-(4—metoxi-fenil)-metil-(Mbh)-csoportot képvisel, könnyebben hozzáférhetők, szerves oldószerekben Jobban oldhatók és amid-védőcsoportjukat is könnyebben le lehet hasítani trifluor-ecetsav val· így például trifluor-eceteawal [trifluor-ecetsav : 1,2-diklór-etán (1:1)] 22 °C-on történő hasításnál a felezési idő Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-GlnCfmobJ-OH és Fraoc~Glc( Mbh) -OH vonatkozásában 2 perc, 9 perc, illetve 27 perc·
Az (X) általános képletű vegyületek reakciőképes karbonsavszármazékai kapcsolási körülmények között — vagyis kapcsolási katalizátorok, mint például 1-hidroxi-lü-benztriazol (HOBt) és a peptidszintézis kapcsolási reakciójához szokásosan alkalmazott oldószerek, mint például dimetil•acetamid (IMA) vagy 1,2-diklór-etán (DltíA) jelenlétében —· lényegesen stabilabbak az olyan analóg vegyöleteknél, ahol hidrogénatomot jelent· így például az Fmoc-Asn-O-Tcp és az Fmoc-Aan-Ü-Pfp bomlási idejének félértéke (Fmoc 9-fluor•nil-metoxi-karbonil-ceoport, Pfp - pentafluor-fenil-csoport, Tcp · 2,4,5-triklór-fenil-csoport ) DMA * 1 ekvivalens HuBt + *1,7 ekvivalens DIáA elegyben csupán 2 perc, illetve még 1 percnél is kevesebb, miközben az olyan analóg vegyületek, ahol R^ tritilcsoportot jelent, ugyanilyen körülmények között teljesen stabilak·
Meglepő módon a teret kitöltő tritil-védŐcsoportok nem lassítják a kapcsolási reakciókat, hanem a kapcsolási sebes· séget gyakorlatilag nem befolyásolják·
Védőcsoportokat, bevitelüket és lehasitásukat ismertetnek például az alábbi irodalmi forrásokban: Frotective
Groups in Urganic Chemietry’*, Plenum Press, London» New York 1973 1 Methoden dér organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4. kiadás» 13/1 kötet» Georg Thieme Ver lati, Stuttgart, 1974 1 Theodora W. Greene, Protective Groups in ür^anic fíynthesis”, John Wiley and Sons, New York 1981. A védőcsoportok Jellemző tulajdonsága, aogy könnyen* vagyis nem kívánt mellékreakciók bekövetkezése nélkül» például szolvolizissel, reduktív utón* fotolitikusan, továbbá fiziológiai körülmények között is lehasithatók.
Egy védett aminocsoport (R-^-NH-) példának okáért valamilyen könnyen 1©hasítható acli-amino-csoport· aril-metil-amino-csoport· éterezett merkapto-amino-csoport· 2-acll-(rövidszénlyncu)-alk-1-enll-aoüno- vagy szllil-anino-ceoport alakjában fordulhat elő.
Bgy megfelelő acil-amino-csoportban az acllcsoport például egy legfeljebb 18 szénatomos szerves karbonsav» igy különösen egy adott esetben például halogénatommal vagy árucsoporttal helyettesített alkánkarbonsav» vagy adott esetben például halogénétómmal, rövidszénláacu alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzoesav, vagy pedig egy szénsav-félészter acllcsoportját Jelenti· Ilyen acilesöpörtök példának okáért a rövidszénláncu alkanoilcsoportok, igy a formil-· az acetil- vagy a propionilesoport, a halogén-(rövidszénláncu)-alkanoii-csoportok· igy a 2-halogén-acetil-csoportok, különösen a 2-klór-» a 2-bróm-» a 2-Jód-, a ·· · ·· ·« · ·»
............................... ...................·. · 9 .
• ·· * ·· · · · • · ···· · ····· ·
2,2,2-trifluor- vagy a 2,2,2-triklór-acetil-csoport, az adott esetben például halogénatommal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoport, igy a benzollesöpört» a 4-klór-benzoll- » a 4—metoxi-benzoil- vagy a 4—nitro-benzoil-ceoport. További acllcsoportok a rövidszénláncu alkllrész 1-helysetében elágazd» illetve az 1- vagy 2-helyzetben alkalmas módon helyettesített rövidszénláncu alboxl-karbonil-csoportok, különösen a tercier-(rövidszénláncu)-alkoxi-karbonil-csoportok, mint pl· a tarc-buti1-oxi-karbonil-csoport, még továbbá az egy vagy két árucsoportot tartalmazó áril-metoxi-karbonii-csoportok, ahol az áriÍrész adott esetben előnyösen például rövidszénláncu alkilcsoporttal, különösen egy terc-(rövidszénláncu)-alkil-csoporttal, igy terc-butil-csoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttál, igy metoxicsoporttal» hidroxilesöpörttal, halogénatommal, pl· klóratommal és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoportot képvisel· 3z utóbbiakra példaképpen az adott esetben helyettesített benzil-oxi-karbonil-osoportokat, igy pl· a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportot, illetve a helyettesített difenil-metoxi-karbonll-csopőrtokát, igy a benzhidril-oxi-karbonil- vagy a di-(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonil-csoportot említjük. Alkalmas aoilcsoportok még az aroil-metoxi-karbonil-csoportok, melyek aroilesöpörtja adott esetben előnyösen pl· halogénatómmal, igy brómatómmal helyettesített benzoilcsoport, mint például a fenacil-oxi-karbonll-csoport,
- 7 valamint a 2-halogén-(rövidszénláncu)-alkoxi-karbonil-csoportok, igy például a 2,2,2-trlklór—etoxi-karbonil-, a 2-bróm-etoxi-karbonil- vagy a 2-jód—etoxi-karbonil-csopőrt. Alkalmas aoilcsoportok végül a 2-( triszubsztitűéit szili U-etoxi-karbonil-csoportok, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül maguk Is helyettesítve lehetnek például^rövldrhalogenat ómmal szénláncu alkil-, rövidszénláncu alkoxi-, aril- vagy nitrocsöpörttál» mimellett a szubsztituens valamilyen legfeljebb 15 szénatomot tartalmazó alifás· aralifáa, cikloalifás vagy aromás szénhidrogéngyök, igy egy megfelelő, adott esetben helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, fenil-(rövidBzénláncu)-alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport. Ilyenek például a 2-tri-(rövidszénláncu)-alkil-8zilil-etoxi-karbonil-csoportok, így pl. a 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonll-oaoport vagy a 2-(di-n-butil-aietil-szilil)-etoxl-karbonil-csoport, vagy pedig a 2-triaril-Bzilil-etoxl-karbonil—csoportok, igy pl. a 2-trlfenil-azilil-etoxi-karbonll-csoport.
Még további amino-védő csoportként a megfelelő szerves foszfor-, foszfon- vagy foszfinsavakból származó acilosoportok ia ssóba jönnek· Ilyenek pl. a di-(rövidszénláncu)-alkil-foszforil-csoportok, mint például a dimetil-foszforil-, a dietil-főszforil-, a di-n-propil-foszforil- vagy a diizopropil-foszforil-csoport > a dicikloalkil-foszforil-caoportok, például a diclklohexil-foszforil-csoport ι az adott esetben helyettesített difenil-foszforil-csoportok, igy például maga • *
...,: ...
• · · · • ···· · • · · · · ·
- 8 a difenil-foszforil-ceoport ; az adott esetben például nitrocsoporttal helyettesített di-[fenil-(rövidszénláncu)-alkil]-foszforil-csoportok, mint például a dibenzil-foszforll- vagy a di-(4-nitro-benzil)-foszforil-csoportj továbbá az adott esetben helyettesített fenll-oxi-fenil-foszfonil-csoportok, így például a fenil-oxi-fenil-foszfonil-csoport ; valamint a di-(rövidszénláncu)-alkil-foszfinil-csoportok, aint például a dietil-foszfinil-csoport, illetve az adott esetben helyettesített difenil-foszfinil-osopőrtok, igy például a difenil-foszfinil-csoport.
Az aril-ííietil-amino-caoport valamilyen aonoaril-, diaril- vagy különösen trlaril-metil-amino-csoport lehet, ahol az arilcsoport különösképpen fenilcsoportot jelent, amely helyettesítőt is hordozhat. Ilyen például a benzil-amino-, a dlfeni l-metil-amino- és különösen a tritil-amino-csoport.
Az éterezett merkaptocsoport — ilyen csoporttal védett aminocsoportban — elsősorban egy aril-tio-csoport vagy egy aril-(rövidszénláncu)-alkil-tio-csoport lehet, melyekben az arilcsoport különösen adott esetben például rövidszénláncu alkilcsoporttal, mint pl. metilcsoporttal vagy terc-butil-csoporttál, rövidszénláncu alkoxicaoporttal, igy metoxlcsoporttal, halogénétómmal, igy klóratommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent. ágy ilyen megfelelő amino-védőcsoport pl. a 2-nitro-fenil-tio-csoport.
Az aminocsoport védőcsoportjaként alkalmazható 2-acil-(rövidszénláncu)-alk-l-en-l-il-csoportokban levő acilcsoport például egy rövidszénláncu alkánkarbonsavnak megfelelő csoport, továbbá a benzoesav acilcsoportja lehet, mely utóbbi adott esetben például rövidszénláncu alkilcsoporttal, igy Betűcsoporttal vagy ter^butil-csoporttal* rövidszénláncu alkoxicsoporttal, igy metoxicsoporttai, halogénatomnál, igy klóratommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesítve is lehet* de a szóban forgó acllesöpört különösen egy szénsav-félészterből, igy egy szánsav-Crövidszénláncu)-alkil-féiészterből származó csoportot jelent. Megfelelő védocsoportok elsősorban az 1—(,rövidszénláncu)-alkanoil-prop-l-eű-2-il-csoportok, Ifcgy pl*aa-l-aoetil-pgep-S-on-a-ll-oeepegtokj igy pl. az l-acetil-prop-l-en-2-il-csoport, vagy pedig az l-(rövidszénláncu)-alK.uxi-karbonil-prop-l-en-2-il-c8oportok, igy pl. az l-etoxi-karbonil-prop-l-en-2-il-csoport.
Aminocsoport védőcsoportjaként előnyösek a szénsav-félészterekböl származó acilesöpörtök, különösen a terc-butil-oxi-karbonil-csoport, az adott esetben például a már megadott módon helyettesített benzil-oxi-karbonil-csoportok, igy pl. a 4-nitro-benzil-oxi-karüoxiil-csoport vagy a difenll-aetoxi-karbonil-csoport. Ugyancsak előnyösek a 2-halogén-( rövidszénláncu)-alkoxi-karbonil-csopőrtoc, igy a
2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, vagy az allil-oxi- ···· · ·· • ·Λ * * * · ♦ · · ·«« -· Λ ··♦· · ···« · · • · · · · · ·
- 10 -karbonil-csoport, valamint a felsoroltakkal rokonazerkesetü védőcsoportok, mindenekelőtt a 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport.
A karboxilcsoportot védő R2 védőcsoportok rendszerint észterező csoportok· elsősorban az 1-helyzetben elágazó· illetve az 1- vagy 2-helyzetben megfelelő módon helyettesített rövidézénlánou alkilcsoportok· Az észterezett formában levő karboxilcaoportok közül előnyösek — többek között — a terc-(rövidszénláncu)-alkoxi-karbonil-caoportok» mint például a terc-butil-oxi-karbonil-csoport, az aril-metoxi-karbonil-csoportok, melyek egy vagy két árucsoportot tartalmaznak· miméilett az arilcsoport egy vagy két fenilcsoport, amely(ek) adott esetben például rövidszénláncu alkilcsoporttal» igy egy terc-(rövidszénláncu)-alkil-csoporttal, mint például terc-butil-csoporttal· rövidszénláncu alkoxicsoporttal· igy metoxicsoporttal* hidrox11csoporttal, halogénatommal· mint pl. klóratommal és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet(nek). Ilyenek például az adott esetben a fentiekben már megadott módon helyettesített benzil-oxi-karbonil-csoportok· mint pl· a 4-metoxi-benzll-oxi-karbonil- vagy a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csöpört, illetve a fentiekben szintén megadott módon helyettesített difenil-metoxi-karbonil-csoportok· igy pl. maga a difenil-metoxi-karbonil-csoport vagy a di-(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonil-csoport. További védőcsoportok az l-(rövid11 szinláncu)-alkoxi-(rövidszénláncu)-alkoxi-karbonll-GSoportok, így a metoxi-metaxi-karbonll-, az 1-aetoxl-etoxi-karbonll- vagy as l-etoxi-metoxi-karbonil-csoport. Itt kell megemlíteni az l-(rövidszénláncu)-alkil-tio~(rövidszénláncu)-alkoxi-karbonil-csopőrtokát, igy as 1-metil-tio-metoxi-karbonil- és az 1-etil-tlo-etoxi-karbonil-csoportot, további az aroil-metoxi-karbonil-ceoportokat, melyek arollceoportja adott esetben például halogénatoamal, így brómatomaal helyettesített bensőilesöpört, mint például · fenacll-oxi-karbonil-csoport, illetve a 2-halogén-( rövidszénláncu)-alkoxi-karbonll-osoportokat, igy például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, a 2-bróm-etoxi-karbonil- vagy a 2-Jód-etoxi-karbonil-csoportot. Alkalmas acilcsoportok végül a 2-(triezubsztituált szillD-etoxi-karbonil-csoportok, ahol a ssubeztltuenaek egymástól függetlenül maguk is helyettesítve lehetnek például rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxlesoporttál, árucsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal, miméllett maga a ssubsztituens a megadott módon helyettesített alifás, aralifás, oikloalifám vagy aromás ssénhldrogéngyök, igy egy megfelelő, adott esetben helyettesített rövidszénláncu alkilasoport, fenil-(rövidszénláncu)-alkil-csoport, cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport. Ilyenek például a 2-trl-( rövidszénláncu)-alkil-szllil-etoxi-karbonil-ceoportok, igy pl· a 2-trliaetil-ssilil-etoxi-karbonll-csoport vagy a 2-(di-n-butil-metil-azilil) -etoxi-karbonil-csoport, vagy pedig a 2-trlaril-azilll-etoxi«· <
-12-karbonil-os oport ok, igy pl· a 2-trifenil-ssilil-etoxi-icarbonil-caoport·
A védett karboxilcsoportok előnyös képviselői a kővetkezők » terc-(rövidszénláncu)-alkoxi-karbonil-csoportok, igy a terc-butoxi-karbonil-osoport és elsősorban a fentiekben már említett módon helyettesitett benzil-oxi-karbonil-osoportok, igy a 4-nitro-bensil-oxi-osoport, valamint a difenll-metoxi-karbonil-oaoport, de mindenekelőtt a 2-(trimetil-szilil)-etőxi-karboni1-csoport·
As (I) éltalánoa képletű vegyietekben a sóképzésre alkalmán csoport például egy szabad aminocsoport r&gy egy asabad karboxilcaoport (R^idS) lehet· Ásókból as (I) általános képletű vegyületekből» melyekben R^ hidrogénatomot képvisel» például szervetlen savakkal» igy sósavval» kénsavval vagy foszforsavval, illetőleg alkalmas szerves karbonsavakkal vagy szifoné svakkal, példának okáért trlfluor-ecetsavval aavaddiGiós sókat képezhetünk· Azon (I) általános képlett vegyületekből, ahol Rg hidrogénatomot jelent» fémsóJtat vagy ammóniumaókat, igy például alkálifémsókat vagy alkáliföldfém-sókat, mint pl. nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumaókat képezhetünk· Ugyanezen vegyületekből ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal ammóniumsókat ia lehet képezni, mimellett ezen aóképzésre elsősorban as alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás vagy aralifás primer, szekunder vagy tercier mono-, di- vagy poliaminok, valamint heterociklusos básisok jönnek tekintetbe· Ilyen aminok a rövldssénláncu alkil-aminok, például a trietil-amin, a hidroxi-(rövidsxénláacu)-mlkil-aainok» mint például a 2-hidroxi-etil-amin, a bias—( 2—hidroxi—etil) -amin, a 2-hidrcal-etil-dietil-aiain vagy a tri-(2-hidroxi-etil)-amin, továbbá bizonyos karbonsavak básisos jellegű alifás észterei, mint például a 4-amino-benzossav- 2-dietil-amino-otll-észter· Itt kell aeganllteni továbbá a rövidssénláncu alkilénaainokat» például as 1-etil-piperidint, a cikloalkil-aminokat, igy például a diciklohoxil-amint» valamint a benzil-aminokat, mint például as N,N*-dibonsil-otilén-dlamlnt» végül a piridintlpusu bázisokat, Így például a piridint, a kollidint vagy a kinolint.
ásókból as (I) általános képletű vegyülőtökből, melyekben mind R^, mind R£ hidrogénatomot Jelent, belső sók képződhetnek·
Mseket a sókat, ahol és/vagy R2 hidrogénatomot Jelent —· egyebek mellett — ss (I) általános képletű vegyületek izolálására vagy tisztítására lehet alkalmazni·
As Rg helyén hidrogénatomot tartalmasó (I) általános képletű karbonsavak reakoióképes karbonsavszármazékai elsősorban reakcióképesen aktivált észterek vagy reakcióképes anhidridek, továbbá ugyancsak reakcióképes ciklikus amidok lehetnek·
A savak aktivált éssterei különösen as észtereső cső·» e
- 14 port kapcsolási szénatomja tekintetében telítetlen észterek lehetnek* például valamilyen vlnléozter-tipusu észter, így a tulajdonképpeni vinil-észter (melyet például egy megfeleld észternek vinil-acetáttal végzett átészterezésével kaphatunk meg i aktivált vinil-észteres módszer)» karbaaoil-vínil-éaaterek (melyeket például a megfeleld savnak valamilyen izoxazoliua-reagensael végzett kezelésével kaphatunk meg i 1,2-oxazolium- vagy Woodward-módazer), vagy l-(rövidszénláncu)-alkoxi-vinil-észterek (ezeket például úgy kaphatjuk meg* hogy a megfeleld aavat egy rövidszénláncu alkoxl-acetilénnel kezeljük; etoxiacetilén-módazer)* amidinotipusu észterek* igy például e*N*~dÍ8Zubsstituált amidino-észterek (melyeket például a megfeleld savnak valamilyen alkalmas Μ,Η’-diazubsztltuált karbodiiaiddel* mint pl. M,N*-diaiklohoxil-karbodiiaiddel végzett reagáltatásával kaphatjuk meg ; karbodiimid-aódazor), vagy M*M -diszubsztituált amidino-észterek (ezeket például úgy kaphatjuk meg* hogy a Mgfeleld savat valamilyen Ν,Ν-dlszubeztituált-ciánamiddal reagáltatjuk; ciánamid-módszer), alkalmas aril-észterek, különösen elektronvonzó ssubsstituensekkel alkalmas módon helyettesített fenil-észtorek (ezeket például a megfeleld savnak valamilyen alkalmas módon helyettesített fenollal* mint például 4-nitro-fenollal* 4-metil-azulfonil-fenollal* 2,4,5-triklór-fenollal, 2,3,4,5,6-pentaklór-fenollal* 2,3,4,5,6-pentafluor-fenollal vagy 4-fenil-diazo-fenollal valamilyen kondenzálóezer· mint például H,N*-diciklohexil-karbodllmid Jelenlétében végzett roagáItatás ···· · ···» · « ♦ * · ·· utján kaphatjuk meg ι aktivált aril-észtoj^a módszer), ciánmetil-észter (ezt például a megfelelő savnak valamilyen bázis jelenlétében kiór-acetonitrillel végzett reagáltatásával kaphatjuk meg ; ciánmetil-észteres módszer)» tioészterek, különösen adott esetben például nitrocsoporttal helyettesített fenil-tioészterek (ezeket például úgy kaphatjuk meg, hogy a megfelelő savat adott esetben például nitroosoporttal helyettesített tiofenolokkal reagáitatjuk — egyebek között az anhidrldes vagy a karbodiimides módszerrel —; aktivált tioléssterea módszer), amino- vagy amido-észterek (ezeket például a megfelelő savnak valamilyen N-hldroxl-amino- illetve N-hidroxi-smido-vegyülettel, mint például N-hidroxi-s zukoinimidde1, N-hidroxi-5-norbornen-2,5-dikarboximiddel, X-hidroxi-piperidinnel, H-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-benztriasóllal vagy 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-l,2,3-ben/>otriasinnal végzett reagáltatásával állíthatjuk elő, például az anhidrldes vagy a karbodiimides módszerrelι aktivált B-hidroxl-észteres módszer), végül a szilil-észterek (melyeket például a megfelelő savnak valamilyen szililezősserrel, például hexametll-diszilasánnal végzett reagáltatásával kaphatjuk meg és esek hidroxilcsoporttal könnyen reagálnak, mig aminocsoportokkal egyáltalán nem lépnek reakcióba) ·
A savak anhidridjei lehetnek szimmetrikus anhidridek, vagy előnyösen as említett savak vegyes anhidridjei, Így például szervetlen savakkal alkotott anhidridek, Így savhalogenidek, különösképpen savkloridok lehetnek (es utóbbiakat • · • · · · például a megfelelő savnak foszfor-triklorid-oxiddal /tionilklorlddal/, foszfor-pentakiorlddal vagy oxalil-kloriddal végzett kezelésével kaphatjuk meg ι savkloridos módszer), azldok (ezeket például valamilyen megfelelő savésstérből a megfelelő hidrazidon keresztül és ez utóbbinak salétromba» savval végzett kezelése utján kaphatjuk meg { azid-raódszer), ezénaav-félszármazékokkal, például szénsav-( rövidszénláncu)-alkil-félészterekkel alkotott anhldridek (ezeket például a megfelelő savnak valamilyen halogén»hangyasav»(rövidesén» láncú)-alki1-észtérré1, igy klór-hangyaaav-(rövidszénláncu)» »alkil»é8zterrel vagy valamilyen l-(rövidszénláncu)»alkoxi» »karbonll»2»( rövidszénláncu)»alkoxi»l,2»dihidro»kinollnnal, mint például l-(rövidszénláncu)-alkoxi-karbonll-2-etox1-1,2» -dihidroklnolinnal végzett reagáitatásával kaphatjuk meg ι vegyes ü»alkil»azénsav»anhidrides módszer)· továbbá dihalo» génezett, különösen diklórozott foszforsawal képezett anhidridek (ezeket például a megfelelő savból állítjuk elő foszfor-triklorid-oxiddal (foszforoxikloriddal) végzett ke» zeléasel ι foszforoxlkioridos módszer), még továbbá szerves savakkal, igy szerves karbonsavakkal képezett vegyes anhidridek (ezeket például a megfelelő savnak adott esetben helyettesített rövidszénláncu alkánkarbonsav-halo^eniddel vagy fenll»alkánkarbonsav»halogeniddel, mint például fenil» -•cetsav-kloriddal, pivalinsav-kloriddal vagy trifluor-ecet sav-kloriddal végzett keselésével állítjuk elől vegyes kar bonsavanhldride’óaódszer), vagy pedig szerves szulfonsavakkal • · · · • · · ·
- 17 képezett vegyes anhldridek (ezeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő sav valamilyen sóját* igy alkálifémmóját egy alkalmas szerves szulfonsav-halogeniddel» igy egy rö~
I vidszénláncu alkánszulfonsav-kloriddal vagy arilszulfonaav-
-kloriddal» mint pl. metánszulfonsav-kloriddal vagy p-toluolszulfonsev-kloriddal reagáltatjuk; vegyes szulfonsav-anhidrid-módszer)· végül a szimmetrikus anhidrideköt (ezeket például a megfelelő savnak valamilyen karbodiimid vagy 1-dietll-amino-propin jelenlétében végzett kondenzálásával kaphatjuk meg; szimmetrikus anhldrid-módszer) említjük meg·
Az alkalmas ciklusos aaldok különösen aromás karakterű öttagú diazaciklénekkel képezett amidok lehetnek· Ilyenek az imidazólokkal» mint pl. az imidazollal képezett amidok (ezeket például a megfelelő savnak N»N·-karbonil-diimldszollal végzett kezelésével lehet megkapni; imidazolid-módszer)» vagy pirazolokkal képezett aaldok» mint pl. a 3t5-dimetil-pirazollal képezett amidok (ezeket például savhidrazidokon keresztül» acetil-acetonnal végzett kezeléssel kaphatjuk meg; p iraz olid-módezer)·
A jelen leírás szövegében használt és aiainosavakra vonatkozó rövidítések az általában szokásosak. I^y Asp » aszparaginsav» Asn - aszparagin· Gin - glut arain, Ser « szerin» Leu leucin» Gly « glicin» Lys « lizin, Hls - hisztidin» Pro - prolin» Tyr - tirozin» Trp · triptofán» Arg · arginin» Val * valin és Ile - izoleucín.
• « • · · ·
- 18 A nemzetközileg elismert nóaenklaturaazabályokkal összhangban a jelen bejelentés szövegében levő aminosav-röviditések, mint pl· a fentiekben megnevezett rövidítések szabad savakra vonatkoznak, melyek más megjelölés hiányában L-konfigurációval rendelkeznek· ügy kell elképzelni, hogy az a-aminocsoport van a rövidítés bal oldalán, mig a karboxilcsoport a rövidítés jobb oldalán helyezkedik el. Ha az a-amino csoportból egy hidrogénatom hiányzik, agy ezt az aminosav rövidítésétől balra álló kötőjel, míg a két hidrogénatom hiányát ugyancsak balra mutató két kötőjel fejezi ki· Ha a karboxilceoportból hiányzik a hidroxilcsoport, úgy ezt a tényt jobbra mutató kötőjel fejezi ki· Aa amlnosavak oldalláncában levő szubsztituensek közvetlenül az aminoaav-ssimbólum után zárójelekbe téve szerepelnek* Így például a Z-Asn(Trt)-OH képletű vegyület a csatolt rajsón levő (la) szerkezeti képletnek felel meg*
Az (X) általános képletű vegyületek péptidszintézisnél történő alkalmazásának előnyeit a leírás azon részében mutatjuk be, ahol a kiviteli példák vannak. így például a H-Gln-Gln-Gln-Gln-Gln-Sar -Leu-Gly-OH képletű peptidet nyers termék formájában 92 Λ-οβ tisstasággal kapjuk meg, ha a Gln-ceoportok karbamoilcsoportját az előállítási eljárás során tritilosoporttal védjük* Ilyen védelem nélkül, Merrifield-ssintézissel a nyers termék nem a fentiekben megadott 92 hanem csupán csak 30 % kivánt terméket tartalmaz·
A ^moc-Iiys-Gln-His-Aen-Pro-I^re-Tyr-Gla-Trp-Aen-QH kép.. . . n·» ♦. . · ..........
····«· * t ...··· • ···· · ····· · • · · · · · » .
- 19 letti peptid szintézisénél kapott nyers termék, ha az Asn és a Gin karbamoilcsoportjait tritilGsoporttal védjük (a nyer· termék) egyfelől, és 2,4,6-trimetoxi-benzil-caoporttal történő védés esetén (3”) nyers termék) másfelől, az ”A” nyers termékben kb. 95 mig a ”Brt nyers termékben csupán kb. 8 % mennyiségben fordul elő a kívánt termék.
Az (I) étalános képletű vegyületeket glutamin- és/vagy aszparaginmaradékot tartalmazó tetszőleges peptidek szintézisénél építőelemként, vagy ezen építőelemek előállításánál köztitermékként lehet alkalmazni· Merrifield szerinti peptidszlntézishez olyan (I) általános képletű vegyületeket és reakcióképes karbonsavszármazékaikat használunk, melyekben egy amino-védőcsoportot, különösen 9-fXuorenil-metoxi-karboniX- vagy terG-butiX-axi-karboniX-csoportot, Rg hidrogénatomot és Rj trifenil-metil-, 4-monometoxi-tritiX- vagy
A.V-dimetoxi-tritil-csoportot jelent.
Előnyösek as olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol benziX-oxi-karboniX-caoportot, 9~fXuorenil-metoxi-karbonii-csoportot, aXXiX-oxi-karboniX-csoportot vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoportot, Rg hidrogénatomot és R3 trlfeniX-metil-csoportot jelent.
Különösen előnyösek a kiviteli példákban leirt (1) általános képletű vegyületek.
/
A fentiekben közelebbről is leirt reakcióképes karbonsav- * · · r· · · · ·<
♦ * '· * · · »«« »·,··· • ···« ·’ ··«·· ·
- 20 származékok közül különösen a 2,4,5-triklór-fenll-é8ztereket, a pentafluor-fenil-észtereket, az 1-hldroxi-benztriazollal, a 3,4-dihidro-5*hÍdroxi-4-oxo-l,2,3-benztriazinnal vagy as N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboximiddel képezett észtereket, valamint a savklorldokat és a szimmetrikus anhidrideket, de kiváltképpen azokat a reakcióképes karbonsavszármazékokat kell megemlíteni, melyek az előbbiekben már előnyösnek mondott (I) általános képletű vegyületek ilyen származékai·
Meglepő módon a találmány szerinti R^ amid-védőcsoport katalitikus hidrogénézéskor stabilan viselkedik olyan körülmények között, amikor az R^ benzll-oxi-karbonil-csoport amino-védőosoportként· vagy a benzilcsoport mint karboxil-védőcsoport már lehasad· Az védőcsoportot például trifluor-ecetsav —- viz — 1,2-etándltiol (90i5*5) eleggyel szobahőmérséklet és +50 °ű közötti hőmérséklet-tartományban, igy például +30 °0-on lehet lehaeitanl·
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban véve ismert módszerekkel állítjuk elő· A találmány szerinti előállítási módszerre jellemző, hogy •
a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R^ hidrogénatomot vagy a reakciókörülmények között stabil amino-védőcsoportot jelent, mig n és R^ jelentése a fentiekben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R^ a fentiekben megadott jelentésű —
- 21 reagáltatunk, majd & kapott termékből lehasítjuk mindazokat a védőcsoportokát, melyek a kívánt (I) általános képletű vegyületnek nem képezik alkotó részét, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására· ahol R^ valamilyen amino-védőcsoportot képvisel, egy (IV) általános képletű vegyületbe» ahol n, R^ és R^ a fentiekben megadott jelentésű, beviszünk egy amino-védőcsoportot, vagy
c) valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol n jelentése a fentiekben megadott, R^ a reakció Körülményei között stabil aaino-védóceoportot és Βθ a reakció körülményei között stabil karboxil-védőcsoportot jellent, agy (VI) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben a fentiekben megadott jelentésű — reagáltatunk, majd a kapott termékből lehasitjuk mindazokat a védőcsoportokat, melyek a kívánt (I) általános képletű vegyületnek nem képezik alkotó részét, és ezt követően az a), b) vagy c) eljárás megvalósítása után kívánt esetben a kapott és sóképzésre alkalmas csoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületet ennek sójává alakítjuk át, vagy egy kapott sőt szabad vegyületté· vagy pedig egy olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben Rg hidrogénatomot jelent,valamilyen reakcióképes karbonsavszármazékká alakítunk át·
A fentnevezett eljárásváltozatokat az alábbiakban közelebbről is megmagyarázzuk »
- 22 Az a) el járást valamilyen alkalmas szerve a oldószerben,..
\katalitikus mennyiségű/
Így például ecetsavban valósítjuk meg, valamilyen^vízmentes erős Lewia-aav, mint például bór-trifluorid, trlfluor-metánszulfonaav vagy előnyösen kénsav· valamint egy vizelvonóazer, mint például ecetsavanhidrld jelenlétében és körülbelül 0 °C éz *100 °0 közötti, előnyösen szobahőmérséklet ( kb· 20 °0) éa +70 °0 közötti hőmérséklet-tartományban· Így pl· +50 °C-on dolgosunk· Amennyiben hidrogénatomot jelent· úgy célszerűen több vízmentes kénsavat használunk» mint abban as esetben· amikor R^ valamilyen amino-védöcaoportot jelent. így például
1,1 ekvivalens mennyiségű vízmentes kénsavat használunk és a reakciót előnyösen kb. +60 °0-on valósítjuk meg, különösen akkor, ha olyan (XI) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyben R^ hidrogénatom éa n értéke ι 1.
As R^ amino-védőcsoport valamilyen savas körülmények között stabil amino-védőcsoport lehet, igy például allll-oxi-karbonil-, trifluor-acetil-, vagy előnyösen benzll-oxl-karbonil- vagy 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport·
Amennyiben olyan (I) általános képletű végterméket kívánunk előállítani, melyben R^ éa/vagy Rg egyaránt hidrogénatomot jelent, úgy az R4 és/vagy Rg védőcsoportokat le kell hasítani·
A legtöbb Rg karboxil-védőcsoport már a reakció körül-
ményei között Is lehasad. Az R2 karboxil-védőcsoportok közül csupán a metil-· az etil- vagy az allilcsoport stabil, ezeket például bázissal katalizált hidrolízissel lehet lehasitanl.
Az R^ amino-védőcsoportként használt trifluor-acetil-csoportot enyhe alkálikus hidrolízissel, igy például vizes ammóniaoldattal, nátrium- vagy bárium-hidroxiddal, továbbá bázisos ioncserélő gyantákkal hasítjuk le.
Az R4 amino-védőcsoportként használt benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogénézéssel hasítjuk le, melyet vizet tartalmazó metanolos-sósavas oldatban, szobahőmérsékleten és normális nyomáson végzünk palládium/szén katalizátor jelenlétében.
Az R^ amino-védőcsoportként használt 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoportot piperidin — dimetil-acetamid (1:4) elegygyel szobahőmérsékleten hasítjuk le.
Az a) eljárásnál elérhető kitermelés az elméletinek 60-95 %-a.
A b) eljárást valamilyen alkalmas, adott esetben vizet tartalmazó oldószerben vagy oldószerelegyben valósítjuk meg, kb. 0 °0 és +80 °0 közötti hőmérséklet-tartományban,előnyösen szobahőmérséklettől +50 °C-ig terjedő hőmérsékleten, de szuszpenzióban is dolgozhatunk. Így például a 9-fluorenil-metoxi4* · <««· · ·* • » · » · · • · · »«·«*· * »··· · ····* »
F .......” <
- 24 -karbonil-csoportot R^ minő-védőcsoportként úgy visszük be, hogy a (XV) általános képletű kiindulási vegyületet valamilyen szerves oldósserben, igy tetrahidrofuránban vagy dioxánban, viz és valamilyen szervetlen bázis, mint például nátrium-hidrogén-ksrbonát vagy nátrium-hidroxid, valamint szükséges esetben egy tercier sserves amin, igy trietil-amin Jelenlétében 9-fluorenll-metil-N-azukcinisi<J-karbonáttal reagál tat juk. A terc-butil-oxl-karbonll-csoportot — aint amino-védőcsoportot —- például 90 '^-os vizes tetrahidrofuránban, trietil-amin Jelenlétében, szobahőmérsékleten vihetjük be, ekvimoláris mennyiségű di-terc-butil-dikarbonáttal· A b) eljárás során as elméleti kitermelés 90 - 99 >-át lehet elérni·
Az a) eljáráshoz képest különbség, hogy a b) eljárás tetszőleges R^ minő-védőcsoport bevitelét teszi lehetővé·
A o) eljárást valamilyen alkalmas szerves oldószerben, igy 1,2-diklór-etánban valósítjuk meg, -20 °C és +70 °G közötti hőmérsékle^artományban, igy pl· 0 °G hőmérsékleten és előnyösen valamilyen védőgáz, pl. argonatmoszféra alatt dolgosunk. Ehhez szükséges, hogy as (V) általános képletű kiindulási vegyülstben levő ssabad karboxil^psoportot in sltu aktiváljuk, például l-klór-N,K,2-trlmetil-prop-l-enil-amin segítségével. A c) eljárásnál az elméletire számítva kb.
- 25 40 - 70 >-08 kitermelés érhető el·
A reakciókörülmények között stabilan viselkedő amino-védőcsoportok közül például a 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoportot, mig hasonló körülmények között stabil Ηθ karb^oxll-védőcsoportként például a benzilcsoportot említjük meg.
Azokat a karboxil- és/vagy amino-védőcsoportokat, melyek nem alkotóelemei a kívánt (I) általános képletű végterméknek, önmagában véve isaert módszerekkel, igy például szolvolisissel, különösen hidrolízissé1, továbbá alkohollsisael vagy acidolisissel, valamint redukcióval, igy különösen hidrogenolizissel vagy kémiai redukcióval hasítjuk le, amit adott esetben lépésenként vagy egyidejűleg végzünk, de erre a célra enzimatlkus módszereket is alkalmazhatunk.
így különösen egy Ηθ benzilcsoportot szobahőmérsékleten végzett hidrogénezéasel lehet lehasit&ni palládium/ssén katalizátor jelenlétében, miközben a 9-fluorenil-metoxi-karbonll-csoport (R^), valamint az Rj védócsoport érintetlenül megmaradnak· A 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport (R^) lehasitását az a) eljárással kapcsolatban leírtak szerint végezhetjük el. A védőcsoportok lehasitásánál elérhető kitermelések as elméletileg számítottnak 90 - 99 z*-át teszik ki·
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen ab), de leginkább az a) eljárással állítjuk elő·
A sózépsésre alkalmas csoportokkal rendelkező (I) álta• 9· « * · » ·♦ · »·*
- 26 lánoe képletű vegyületek sóit önmagában véve Ismert módszerekkel lehet előállítani· így a savas csoportokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek sóit valamilyen alkalmas bázissal történő reagáltatással állítjuk elő· A bázisokra példaképpen az alkalmas fémvegyületeket, igy a megfelelő szerve· karbonsavak alkálifémsóit· mint például sz m-etil-kapronsav nátriumsóját· továbbá az alkalmas szervetlen alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat nevezzük meg· különösen az olyanokat· melyeket valamilyen gyenge és előnyösen illékony savból lehet levezetni· ilyen például a nátrium-hidrogén-karbonát, de ammóniával vagy valamilyen alkalmas szerves aminnal is képezhetünk sókat és a sóképzésre használt szerből előnyösen sztöchlometrikus mennyiséget vagy csak csekély felesleget használunk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiclós sóit is szokásos módon kapjuk meg· igy például valamilyen savval, vagy alkalmas snionoaerélő-reagonasel történő reagáltatás utján· Azon (I) általános képletű vegyületekből, melyek például egy szabad karboxilcsoportot és egy szabad aminocsoportot tartalmaznak· belső sókat képezhetünk, például sóik, igy savaddiclós sóik isoelektromos pontra történő semlegesítésével, melyet például gyenge bázisokkal vagy folyékony ioncserélőkkel történő kezeléssel végzünk. A sóképzési reakció gyakorlatilag kvantitatív eredménnyel megy végbe·
A sókat a szokásos módon, kvantitatív kitermeléssel, szabad vegyületekké lehet átalakítani) igy a fémsókat és as aaunóniumsókat például valamilyen alkalmas savval, mig a eavaddl«·· »♦···· • ···· · 9 9 99 · · ««·· · · ♦ ·· *
- 27 ciós sókat például egy alkalmas bézlsos szerrel keceljük.
Azon (I) általános képletű vegyületekből, melyekben Rg hidrogénatomot jelent, reakcióképes karbonsavszármazékokat lehet előállítani, amit úgy végzünk, ahogyan azt as előbbiekben a reakcióképes karbonsavszármazékok tüzetesebb jellemzése kapósán már leírtuk. Ennek érdekében például olyan (I) általános képletű vegyületből indulhatunk ki, ahol R^ valamilyen alkalmas amino-védőosoportot ée Rg hidrogénatomot jelent. A reakcióképes karbonsavszármazékra nézve az elméleti kitermelés 85 - 98 /«-ét lehet elérni.
Amennyiben nincs másféle utalás, úgy a fentiekben leirt eljárásokat —- a védőcsoportok lehasitását és az utólagos műveleteket is beleértve —- önmagában véve ismert módon valósítjuk meg, igy például előnyösen inért oldószerek és hígítóé serek jelenlétében vagy ilyenek távollétében és ha szükséges kondenzálószerek vagy katalizátorok jelenlétében, továbbá csökkentett vagy felemelt hőmérsékleten, igy például kb. -20 °ű és kb. 150 °C kösötti hőmérséklet-tartományban, különösen kb. 0 °C és + 70 °C közötti, előnyösen kb. +10 °ű ée kb. +50 °C közötti hőmérsékleten, főleg szobahőmérsékleten dolgozunk, valamilyen megfelelően alkalmas edényben és szükséges esetben valamilyen inertgáz, mint pl. nitrogénatmoszféra alatt.
Emellett tekitettel kell lenni a molekulában levő valamennyi szubsztituensre és ha ez szükséges, igy például köny• ·· · · • · 1
- 2 8 ilyen hidrolizálható csoportok esetén, különösen kíméletes reakciókörülményeket, igy rövid reakcióidőket, enyhén savas vagy bázisos ssereket alkalmasunk alacsony koncentrációban, továbbá a mennyiségi viszonyokat sztöohiometrikusnak, a katalizátorokat, az oldószereket, a hőmérsékleti és/vagy nyomásviszonyokat pedig alkalmas módon választjuk meg·
A találmány az eljárásnak azon megvalósítási formáira is vonatkozik, melyeknél az eljárás bármelyik fokozatában köstitermékként megkapható vegyületből indulunk ki éa a még hátralevő eljárási lépéseket valósítjuk meg, vagy az eljárást annak bármelyik lépésénél megszakítjuk, vagy pedig egy kiindulási anyagot a reakciókörülmények között képezünk, vagy azt valamilyen reakoióképes származéka vagy sója alakjában alkalmazzuk. Emellett előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmasunk, amelyek as eljárás értelmében a fontiekben különösen értékesnek mondott vegyületekhez vezetnek.
A találmány még as (I) általános képletű vegyületek, valamint esen vegyületek reakcióképes karbonsavszármazékainak alkalmazására, igy peptidek, különösen szilárd fázison történő szintézisénél, mint például a Merrifield-azintéziánál történő alkalmazáaára^vonatkozik· így különösképpen azon (I) általános képletű vegyületek alkalmazására, melyekben R^ valamilyen amino-védőcsoportot, igy benzil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, terc-butil-oxi-karbonil- vagy különösen 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoportot, R2 hidrogénatomot <
♦· · ···· · ·· · · · · · ··· ····*« • ···· · ···* · * ···* · * » ··
- 29 és R, 4-monometoxi-trltil-, 4,4*-dimetoxi-tritil- vagy különösen trifenil-metil- (vagyis tritil-) csoportot jelent.
A találmány aa olyan anyagokra la vonatkozik, melyek legalább egy (VXI) általánsa képletű blvalens csoportot tartalmasnak, ahol n értéke 1 vagy 2 és R- trifenil-metil-,
4-monometoxi-tritil- vagy 4,4*-dimetoxi-tritil-csoportot jelent. A találmány as ilyen anyagok előállítására és peptidszintésíénél történő alkalmasáéra is vonatkozik. Ezen anyagok esetében elsősorban peptidssármazékokról van sző, ahogyan azok például peptidazintézis során köztitermékként keletkeznek. Ennek megfelelően ezek a peptidszármazékok valamilyen szintézisgyantán megkötve ia lehetnek.
A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről bemutatják anélkül, hogy a találmány csupán ezekre korlátozódna. A hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva.
gövidltésekj.
Bút · terc-butilBoc · terc-butoxi-karbonilBsl - benzilill. illetve vagy illetőleg Dhbt - 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-l,2,5~benzotriazinilFAB-Mfí gyorsított atomokkal történő bombázással meghatározott tömegspektrum (Fást atom bombardment Massenspektrum) •9 · 9··· · ··
9 9 9 9 · · · · ♦ 9··· • »99· 9 9999 ·· « ··· · · ··9
- 30 Tmoc « 9-fluorenil-metoxi-karbonilHPLO nagy nyomáson végzett folyadékkromatografálas konc. · koncentrált vagy tömény
Pfp m penta-fluor-fenilPmc « 2,2,5»7,8-pentametil-kromán-6-szulfonilOp vagy
O.p. - olvadáspont
Tép · 2,4,5-triklór-fenilTHF tetrahidrofurán
Tmob « 2,4,6-triíaetoxi-beűzilTrt · tritil- (vagyis trifenil-metil-)
Z · benzil-oxi-karbonil13»3 g Z-Asn-Qri (5Q mmól), 26 g trlfenil-metanol (1UU mmól)· 150 ml ecetsav és 9*5 ml (100 mól) eceteavanhidrid elegyét 50 0 hőmérsékleten 15 percig keverjük. ü,25 ml tömény kénsav hozzáadása után 5 perc múlva tiszta sárga oldat keletkezik. Ezt 1 1/2 óra múlva lehűtjük és 1,5 liter Jeges vízre Öntjük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk, majd körülbelül 500 ml éti1-acetótban oldjuk. A szerves fázist telített vizes nétriuia-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt 250 g súlyra betöményitjük. A Z-Asn(Trt)-UH-t 125 ml hexán hozzáadásával kristályosodásra késztetjük, o.p. t 195 - 196 ·* · • · · · · · • ♦ ♦ ·*···« • ···· · ···· · * «·,· · 4 · ·· ί
- 31 2· példa j H-Asn(Trt),-OH
10,2 g Z-Asn(Trt)-UÍ (2u mmól) 120 ml ne taxiul és 20 ml In vizes sósav elegyévei készített szuszpenzióját 0,5 g 10 >-00 pelládium/szén katalizátor jelenlétében szobahömérsóleten és normális nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, metanollal kimossuk, majd a ezürletet csökkentett nyomás alatt 10u g súlyúra betöményitjük. Ekkor 2,8 ml trietil-amint (2u mmól) adunk hozzá és a betöményitést 50 g súlyig tovább folytatjuk. a kapott kristályos csapadékot ekkor leszúrjuk, majd metanol-víz (lil) eleggyel és ezt követően vízzel kloridmenteare mossuk. A tí-nsn(Trt)-OH ü,5 mól vizet tartalmaz és a vegyület 220 0 hőmérséklettől fogva lassan bomlik.
őt példa i Fmoc-Asn(Trt)-OH
3»8 g H-Asn(Trt)-OH . 0,5 HgO-t (10 mmól) feloldunk ml tetrahidrofurán, 10 ml viz és 1,4 ml trietil-amin (10 mmól) elegy^ben, majd az oldathoz erőteljes keverés közben 5,4 g 9-fluorenil-metil-N-szukcinimidil-karbonátot (10 mmól) adunk és ezzel egyidejűleg 1,4 ml trietil-amint csepegtetünk a reakcíóelegyhez, hogy annak pü-értéke 8,3 - 8,7 legyen. 20 perc múlva a reakcióelegyet jégfördőben lehetjük, majd etil-acetátot és 25 ml 1 mólos vizes kálium—hidrogén-szulfát —oldatot adunk hozzá, uzutan a szerves fázist vízzel Bzulfátmentesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt mintegy 50 g súly el·· V 4 44 • · · 4 4 · • ·· · ···»«· • ···· · ···· * ···* · Λ » ·« * I • 32 éréséig betöményitjük. Diizopropil-éter lassú hozzáadására kristályok formájában megkapjuk a Fmoc-Aen(Trt)-OH-t amelynek o.p.-ja : 210 - 211 0 (bomlás közben).
4. példa : Fmoc-Asn(Trt)-0H
3,5*+ g Fmoc-Asn-OH-t (10 mmól) és 5,2 g trifenil-metanolt (20 mmól) felszuszpendálunk 30 ml ecetsav és 1,9 ml ecetsavanhídrid (2u mmöl) elegyében, majd a szuszpenziót 15 percig 5o °-on keverjük és ezután hozzáadunk 5 ml ecetsavban levő 0,05 ml konc, kénsavat. Körülbelül agy óra múlva 50 °-on oldat keletkezik, melyből 1 1/2 óra múlva csapadék kezd kiválni. További 3 óra múlva a szuszpenziót jeges hűtés közben lassan ml jéghideg vízzel elegyítjük, rövid ideig keverjük, majd a csapadékot leszűrjük és vízzel alaposan kimossuk· A nedves anyagot etíl-acetátban oldjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt betöményitjük· Mielőtt a termék kikristályosodása megkezdődne az etil-acetátos oldatot 1,2-diklór-etónnal hígítjuk, újból betöményitjük és 50 g szílikagélen keresztül szűrjük. Ezután a trifenil-metanol feleslegét 20u ml 1,2-diklór-etánnal eluáljuk, majd előbb 500 ml 98»2, majd ugyancsak 500 ml 96t4 arányú 1,2-diklór-etán — metanol eleggyel eluáljuk a Fmoc-Asn(Trt)-OH-t.
A szárazra történő bepárlással kapott maradékot 10 al tetrahidrof uránban oldjuk, 30 ml etil-acetatot adunk hozzá, mindezt 20 g súlyúra betöményitjük éa diizopropil-éter hozzá44 4 »»♦· ··♦ • ♦ · · * · • · · 4 4 «»4* , *·** « * 4 44 ·4 1 ·♦·♦ · · ♦·4
- 55 adáséval kristályosítjuk. Az igy kapott Fnoc-Asn(Trt)-OH 210 - 211 °-on (bomlás közben) olvad.
S,t „ ,ρ,^ιμ,ι......
0,69 g Fmoc-Asa(Trt)-OBsl 10 ml metanol-víz (9il) elegygyel készített oldatát 0,07 g 10 z^-os palládium-ősén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normális nyomáson hidrogénezzük mindaddig, estig a vékonyrétég-krómatogrammon [oldószer ι toluol-aceton (ltl) elegy] kiindulási anyagot mér nem látunk. A katalizátort kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, majd a maradékot 1,2-diklór-etán metanol (96iá) elsgyben oldjuk és kevés ssilikagélen keresztül szűrjük. a szürlet bepárlása után megkapjuk a Fmoc-Asn(Trt)-OH-t, melynek olvadáspontja t 210 - 211 0 (bomlás közben).
A kiindulási anyagot a következőképpen lehet előállítanit
5.1 lépés t 1,12 g H-Asp-OBsl-t (5 mraói) és 1,05 g nátrium-hidrogén-karbonátot felssusspendálunk 25 al 9il arányú dioxán-viz elegyben, ehhez szilárd állapotban 1,85 g 9-fluo renil-»etil-N-szukcinÍEaidil-karbonátot adunk és a reakciókeveréket 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután betöményitjük, majd otil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist 0,5 mólos vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és viszel mossuk, végül nátrium-szulfát felett száritjuk és bepároljuk. Potroléter hozzáadására kikristályosodik az
Tmoc-Asp-OBsl.
·♦·· ί I
- 5* 5·2 lépés ι 2»09 g Fmoc-Asp-OBzl 20 ol 1»2-dlklór-etannal készített oldatához 0 °-on és argonataoszféra alatt végzett keverés közben 0,8 al 1-klór- N,N,2-trimetll-prop-l-enil-aaint ( A. Devos és aások» J. Chea. Soo.» Chea. Ooarnun., Bd. 1979» 1180. oldal) adagolunk* Ehhez 10 perc aulva 4 al 1,2-diklór-etánban oldva 1,2 g tritil-amint adunk éa a reakcióelegyet 2 óra hoaasat keverjük, aajd etil-acetáttal hígítjuk éa vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kloroformba felvoaazük és 250 g szilikagélen kromatográfáijuk. A Fmoc-Asn(Trt)-OBzl-tartalmú frakciókat egyesítjük, aajd bepároljuk. A terméket amorf hab alakjában kapjuk meg.
6, péla. . Z^81ntTrt)-<JH al ecetsavban levő 2,8 g 2-Gln-ÜH (10 mmól) és 5,2 g trifenil-metanol (20 maól) elegyhez 1,1 al ocetaavanhidridet adunk és ezt a reakcióelegyet 15 percig 50 °-on keverjük, majd 0,05 ml konc* kéneavat ( kb. 1 mmól) adunk hozzá. Néhány perc múlva tiszta sárga ssinü oldat keletkezik, Ezt 2 óra elteltével keverés és jogos hűtés kőaben 500 al vízbe csepeg tétjük, a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és viszel alaposan mossuk. Ezután a nedves anyagot etil-aoetátban oldjuk, a vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist telített vises nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, aajd nátriua-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt 20 g súly eléréséig botöményitjük. A Z-Gln(Trt)-QH hexán részletek-
- 35 ben történő hozzáadásának hatására kristályosán kiválik i o.p. l 161 - 162
7. Példa » H-QWTrtü-UH
180 ml metánol-vla (9»1) elégyben és 20 ml In sósavban felszuszpendálunk 10,4 g Z-Gln(Trt)-QH-t (20 mmól) és est a szuszpenziót szobahőmérsékleten és normális nyomáson hidrogénezzük 0,5 g 10 %-oz palládium-szén katalizátor jelenlétében. A hidrogénfelvétel befejeződése után a kiindulási anyag oldatba megy· Ezután a katalizátort kiszűrjük és metanollal mossuk, majd a szürletet 200 g súlyra betöményltjük és ehhez 60 °-on 2,8 ml trietil-amint (20 mmól) adunk, mire a termék azonnal kristályosodni kezd, az oldatot ekkor 10U g súlyra betöményltjük és egy ideig kb. 4 °-on állni hagyjuk, majd a kristályokat szűréssel elkülönítjük és metanol-viz eleggyel kleridaéntesre mossuk. As llymódon megkapott H-Gln(Trt)-OH 0,5 mól vizet tartalmaz és 253 °-on (bomlás közben) olvad.
^é ida i Fmoc-Gln(Trt)-QH ml tetrahidrofurán és 10 ml In vizes nátrium-hldroxid-oldat elegyében feloldunk 4 g H-Gln(Trt)-OH-félhidrátot (10 mmól) és ebhez erőteljes keverés közben 5,4g9~fluorenll-raetil-N-zzukcinlmidll-karbonátot (10 mmól) adunk és eközben 1,4 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá úgy, hogy a pH-érték krülbelül 8,5 legyen. 20 perc múlva a reakoióele < - 36 gyet jégfürdőben lehűtjük, aajd etil-acetátot rétegesünk föléje és 25 ml 1 mólos vizes káliua-hldrogén-szulfát-oldattal 2-2,5 pH-értékre megsavanyitjuk. A szerves fázist ezután vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt >0 g súlyúra betöményitjük. A terméket 35 al diizopropil-éter részletekben történő hozzáadásával kristályosodásra késztetjük. Hidegen történő hozszabb állás után ezt s kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük és előbb egyszer etil-acetát — dilzopropil-éter (1:4) elégyben, majd három alkalommal dlizopropll-étarral mossuk, a Fmoo-Gln(Trt)-OH nagy vákuumban 60 °-on történő hosszasabb szárítás után is aég 0,5 aól dilzopropil-étert tartalmaz. Az olvadáspont 125 °-nál kezdődik ( as olvadás lassú és eközben as anyag dilzopropil-étert ad le).
7,4 g Fmoc-Gln-OH (20 aaól) és 10,4 g trifenil-metanol (40 mmól) keverékét 300 al ecetsavban 10 percen át 100 0 hőmérsékleten keverjük. Ezután 0,1 al konc, kénsavat adunk hozzá és további 15 percen át 100 °-on keverjük, amikor is sárga szijjü/oldat keletkezik. Ezt csökkentett nyomás alatt 60 0 hőaérséxleten bepároljuk és a kapott maradékot aég 10 percig csökkentett nyomás alatt száritjuk. A szilárd maradékot 60 °-on 60 ml ecetsavban feloldjuk és továbbra is 60 9 hőmérsékleten 20 percig állni hagyjuk as oldatot, est köve···::
e e · • ···· • · • · ···· ee • · ···· et ··· • · ee
- 57 tőén 2 ml ecetsavanhidridet (20 mmól) adunk hozzá és egy óra múlva, továbbra Is 60 °-on, csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az olajos maradékot 10 percig 60 0 hőmérsékleten szárítjuk, majd feloldjuk 100 ml ecetsavban és az oldatot belecsepegtetjük 500 ml jéghideg vizbe. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk, majd etil-acetátbán oldjuk. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett végzett szárítás után a szerves oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 5° ml 1,2-diklór-etanban oldjuk és ezt felvisszük 100 g szilikagélre. Az eluálást 1,2-diklór-etánnal, majd 2 % és ezt követően 4 % metanolt tartalmazó 1,2-diklór-etánnal végezzük. A Fmoc-Gln(Trt)-OH-t tartalmazó frakciókat csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a terméket etil-acetát — diizopropil-éter elegyből kristályosítjuk. O.p.
125 °-töl kezdődően.
10, példa ι H—Gin—Gin—Gin—Gin—Gin—Ser—I«eu—Gly—OH
A peptidet kétszer állitjuk elő a Merrifield-féle szilárdfázis-szintézissel, mimellett az egyik szintézis során Fmoc-Gln-OH-t, mig a másiknál Fmoc-Gln(Trt) -OH-t alkalmazunk.
g úgynevezett ymoc-Gly-p-benzil-oxi-benzil-észter-polisztirolgyantából ( 1 % mértékben térhálósított ) indulunk ki. A nevezett gyanta a Novabiochem cég (Láufelfingen, Svájc) terméke, melyben a glicln karboxilcsoportja • « • ·
4-motoxl-benzil-alkohollal észteresve van és aminocsoportja
9-fluorenil-aetoxi-karbonil-csoportal (Fmoc) védett, miméΙΙο tt a metoxlosoport szénatomja össze van kötve az 1 % dlvinilbenzollal térhálósított polisztlrolgyanta egyik aromás gyűrűjével, amely gyanta egyúttal hordozóanyagként szolgál· A fentiekben ismertetett kiindulóanyagból a peptidmolekulát MerrifleId-ssintézis szerint építjük fel· Ehhez egy automatikus poptidszintézis-kéezüléket alkalmazunk, amely alkalmas as amino-védőcsoportok váltakozó lehasitására — Jelen esetben a Fmoc-csoport lehasitására —· valamint az N-Fiaoc-csoporttal védett sminosawegyülotek kapcsolására· Az első lépésben emellett a Fmoo-Gly-p-benzil-oxi-benzil-észter-polisstirolgyantában lévő Fmoo-védőcsoportot eltávolítjuk és a Fmoc-Leu-OH-t az igy kapott H-Gly-p-benzil-oxi-benzll-észter-polisztirolgyantával kapcsoljuk és azután a további N-Fmoc-aminosavakat fokozatosan a következő sorrendben t Fmoc-Ser(But)-OH, majd vagy Fmoo-Gln-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Gln-OH és Fmoc-Gln-OH, vagy pedig Fmoo-Gln(Trt)-QH, Fmoc-Gln(Trt)-QH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH és Fiaoc-Gln(Trt)-QH, a kapott mindenkori peptid/gyanta-köstitermékre kapcsoljuk· Az egyes lépéseket as alábbi séma szerint végezzük, mimellett esetenként kb· 10 ml mosófolyadékot alkalmazunk és az egyes műveleteket —» hacsak nincs más megadva ~~ szobahőmérsékleten végezzük és a reakoióelegyet minden esetben szabályszerűen rázatjuk· g fentiekben leirt Fmoc-Gly/gyanta kiindulási anyag’·. : ···; ;
• * · · · ♦ ··· • ···· · ···*· · ··· · · · ·· ból (terhelési 0,47 nuaól/g ) kiindulva az alábbiakban következő éa minden fokosaknál Ismétlődő eljárási lépéseket végezzük i
1. izopropanolK végzett egyszeri mosás 0,8 percig ;
2· háromszori mosás csökkentett nyomás alatt gázmentesltett dimetll-acetamiddal (dimotil-amintól mentes), esetenként 0,5 percig i
3. ötszöri kezelés lt4 arányú piperidin — dlmotil-acetamld eléggyel, alkalmanként 1,7 porcig (a Fmoo-védőcsoport le- hasítása ) |
4. izopropanollal végzett egyszeri mosás 0,8 percig i
5· háromszori mosás csökkentett nyomás alatt gázmentesltett dimetll-acetamiddal (dimetil-amintól mentes)· esetenként 0,5 percig i
6. isopropanollal végzett egyszeri mosás 0,8 percig <
7. háromszori kezelés li4 arányú piperidin — dimetil-acetaaid eléggyel, alkalmanként 1,7 percig (a Fmoc-védőcsoport teljes lehasltása céljából) i
8« kétszeri mosás csökkentett nyomás alatt gázmentesltett dlmetil-acetamlddal (dimotil-amintól mentes), esetenként 0,5 percig i
9. izopropanollal·végzett egyszeri mosás 0,6 percig l
10. hatszor végzett mosás csökkentett nyomás alatt gázmente- il ···· · ····· * • · · ··
- 40 sitett dimetil-acetamiddal (dimetil-amintól mentes), esetenként 0,3 percig ;
11. Az időközben elkészített kapcsolási reagens hozzáadása [ezt a reagenst következőképpen kapjuk meg ι 1,4 oimól mindenkori Fmoc-L-aminosavat, 1,4 mmól 1-hidroxi-lH-benztriazolt és 1,55 mmól diizopropil-karbodiiaidet ml (dimetil-amintól mentes) dimetil-acetamidbaxi körülbelül 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd utána ezt alkalmazzuk]. Maga a kapcsolási reakció szobahőmérsékleten 60 percig tart t
12. egyszeri acetilénén 5 percig, Ιιΐιβ arányú ecetsavanhidrid — piridin — dimeti 1-ecet amid (dimetil-amintól mentes) eleggyel ;
13. háromszori mosás csökkentett nyomás alatt gázmentesitett dimetil-acetamiddal (dimetil-amintól mentes), esetenként 0,5 percig ;
14. izopropanollal végzett egyszeri mosás 0,Ő percig és
15. kétszeri mosás csökkentett nyomás alatt gázmentesitett dimetil-acetamiddal (dimetil-amintól mentes), esetenként 0,5 percig.
Az utolsó aminosav kapcsolása után a fenti 1.-10. kezelési lépéseket a Fmoc-caoport lehasitása végett lemételten végbezvisszük. A Fmoc-Gln-OH-val, ill. a í‘moc-Gln( Trt) -OH-val
·♦··
-kivégzett utolsó öt kapcsolási lépés kitermelését a í’moc-csoport miMenkori 1 «hasításánál melléktermékként képződő l-(9-fluorenil-metil) -piperidin alapján határozzuk meg· Jennek érdekében a mindenkori 3· - 10. lépés egyesitett ezürletelt egy bizonyos térfogatra hígítjuk és UV-ban fotomotriásan értékeljük. (A · 29^,8 nm, f « 7800 ). A Fiuoc-Gln-ÜH-val végmcLA zett sorozat kitermelései 99 /·, 97 /»· 98 >, 49 és 72 míg a Fmoc-Gln(Trt)-OH-val végzett sorozaté í 100 /^,^99 99 % σόο%?
és Ívű .”>♦
A peptidet a gyantáról körülbelül 10 ml trifluor-ecetsav — viz —- 1,2-etánditlol (9θ«5«5) eléggyel 8 percig végzett kezeléssel hasítjuk le. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet csökkentett nyomás alatt betöményitjük és a peptidet diizopropil-éter — hexán (lil) eleggyel kicsapjuk,majd megszáritjuk. b fentiekben megnevezett, trifluor-ecetsav — — viz — etánditiol eleggyel végzett kezeléssel-részben már a tritilcsoportokat (amennyiben ilyenek vannak) és a terc-butil-ceopoi'tokat is lehaeitjuk· Azt a lehasitást a peptidcsapadéknak 30 percen át 30 °-on trifluor-ecetsav *— — viz — 1,2-etánditiol (90i5*5) elegyben történő melegítésével teljessé tesszük. A tritll-védőcsoportokkal és ilyen védőcsoportok nélküli szintézisekből kapott nyers termékeket Hx-LC-iaódszerrel vizsgáljuk (oszlop i Nucleosil 5018» 250 x
4,6 am, futtatószer A” »0,1 ρ trifluor-ecetsav vízben | ű” «0,1 a- trifluor-ecetsav acetonitrilben. Gradiens í
- 40 ”K' 30 perc alatt i folyás 1 ml/perc. Detektálás :
215 nm ).
A • ···· · ···«· « ···· · · · ··
- 42 A kívánt ci* szerinti teraék retenciós ideje 17*98 perc· A glutaminesoportok tritil-védelaével végzett szintéziséből kapott nyers terméknek HPLC-profilja a cim szerinti vegyület (92 λ) mellett egy további jelet műtét (8/ú), melynek retenciós ideje i 18,65 perc· A glutaminmaradékok tritil-védelem nélküli azintéziséből származó nyara termék HPLO-profilja a cím szerinti vegyület (csak 30 ?») mellett egy további jelet mutat (70 /4» melynek retenciós ideje t 18*38 perc·
11. péld^j fl-Ar^Arg^,er-Asn-Q.ln-Val--Ser-Gln«Asn-Tyr-Pj.Q-Ile-Val-Gln.-Asn-Xle-G.ln-Gly-Arg~Arg-OH
A cím szerinti peptidet kétszer állítjuk elő s 10· példában leirt szintézisséma szerint ; először nem védett Fmoc-Asn-OH-val* ill. Fmoc-Gln-OH-val éa másodszor Fmoc-Asn(Trt)-OH-val, illetve Fmoc-Gln(Trt)-őH-val. Fmoc-Arg(Pma)-gyantából (Kovabiochem) kiindulva egymást követően a következő aminosavakat kondenzáljuk hozzá: Fmoc-Arg(Fmc), Fmoo-Gly* Fmoo-Gln ill. Fmoc-Gln(Trt)* Fmoc-Ile* Fmoc-Asn ill. Fmoc-Asn(Trt)· Fmoo-Gln ill. Fmoc-Gln(Trt)* Fmoc-Val* Fmoc-Ile* Fmoc-Pro, Fmoo-Tyr(But)* Fmoc-Aan ill. Fmoc-Asn(Trt)* Fmoc-Gln ill. Fmoc-Gln(Trt) * Fmoc-6er( Bút) * Fmoc-Val* Fmoc-Gln ill. Fmoc-Gln(Trt)* Fmoo-Asn ill. Fmoc-Asn(Trt)* Fmoc-8er(But)* Fmoc-Arg(Fmc) és Fmoc-Arg(Pmc) ·
A peptidet az N-terminális Fmoc-csoport lehaeitása után percig trifluor-ecetaav — viz — 1,2-etánditiol (90:5*5) eleggyel kezelve lehasitjuk a gyantáról ée est követően trifluor-ecetsav — viz — - 1,2-etándltiol — 4-metil-merkapto-fenol (9O«5»3«2) eleggyel 90 percig tartó 30 °-on történő kezeléssel megszabadítjuk a még megmaradt védócsoportoktól. Az a szintézieból (trltil-védelem) származó nyers termék FAB-KS vizsgálatnál 2414,1-nél mutat (M+H)*-jelet (számított molekulasúly » 2413,7). A HPLC-profilOkat (Oszlop: Nucleosil 7C18, 125 x 4,6 mm | futtatószer : ”A*‘ »0,1 trifluor-eoetsav vízben, “B** «0,1 » trifluor-ecetsav acetonltrllban. Gradiens : Ο - 9θ * B” 30 perc alatt, 1,5 ml/perc. Detektálás t 215 nm) mindkét szintézis nyers termékének vonatkozásában az 1· ábra ábrázolja ( a « az Asn és a Gin tritil-védelmévsl ι b az Asn és a Gin trltll-védalme nélkül), ahol as abszcisszaskálán a retencióe Idő van megadva percekben.
S úgynevezett 4-benzil-oxi-benzil-alkohol-polisztirol (0,78 mmól OH/g l 1 7* divinll-benzollal térhálósltva | a polisztirol fenilcsoportjai a 4-helyzetben 4-hidroxi-metil-fenil-oxi-metil-csoporttal helyettesítve vannak ; Novabioehem), 9»3 (15»f» mmól) F®oc-Asn(Trt)-üÖ és 3»1 ml (3θ·5 mmól) piridln 60 ml dimetil-acetamiddal készült szuszpenziójához négy részletben, 5 óra leforgása alatt hozzáadunk 3,35 ml ( 23,4 mmól) 2,6-diklór-benzoil-kloridot (Fluka) és a reakcióelegyet ezután 24 óra hosszat keverjük, A r.yanát kiszűrjük.
• · ♦ · · · *·· ·····« • · ·· · · · ·0· · « ··»· « · · ·· ·» I
- 44 majd metanollal éa 1,2-dlklór-etánnal igen alaposan kimosauk. A gyanta 0,46 auaól/g terhelést mutat (fotometriám Fmee-meghatározás). A megmaradt hidrexilosoportokat a paptidszintézis megkezdése előtt 2 óra hoaazat acetilezsük ecetsavanhidrid — piridin — dimetil-aaetamid (Isii3) eléggyel. Analóg módon (a Fmoc-Asn(Trt)-OH helyett Fmoc-Asn(Tmob)-OH-t használunk ) állítjuk elő a Fmoc-Asn(Tmob)-gyantát· Hnnek terhelése 0,44 mmól/g· 0,5 g Fmoc-Asn(Trt)-gyantát (0,24 mmól Asn), 111· 0,5 g Fmoc-Asn(Tmob)-gyantát (0,22 mmól Asn), a 10,példában leirt asintésisséma szerint egymás után as alábbi amlnosavakkal kapcsoljuk ι Fmoc-Trp, Fmoe-Oln(Trt) ill. Fmoc-Gln( Tmob), Fmoc-Tyr( Bút), Fmoc-Ly*(Boc), Fmoc-Pro, Fmoa-Asn(Trt) ill. Fmoc-Aen( Tmob), Fmoc-His(Trt), i'moc-Gln(Trt) ill. Fmoc-Gln(Tmob) és Fmoe-Lys(Boc)·
A kapott peptidgyantákat 15 percig trifluor-eeetaav —— dlaetil-szulfid — 1,2-etánditiol (77l20i5) elegyben rálátjuk, a peptidnek a gyantáról való lehasitása végett· A még Mgmaradt védőeaoportokat asután ssobahőmérsékloten trifluor-ecetsav — vis — etánditiol (90i5»5) eleggyel végső tt 40 percig tartó késeléssel hasítjuk la·
As Asn és a Gin tritilcsoporttal történő védelmével végsett ssintésiséből kapott nyers terméket egyfelől ( A nyers termék) és as Asn és a Gin tekintetében Tmob-védelemmel kapott nyers terméket ( * **BM nyers termék) másfelől HPLC-módssorrel vizsgáltuk ( Osslops Nucleosil 5018, 250 x *
· V • ·· · · ♦ · * * • ···· · ····· · ···· · · · · · >1
4,6 mm ι futtatószer ι A - 0,1 trifluor-ecetsav vízben ι B« 0,1 > trifluor-eceteav acetonitrilben. Gradiens 0 - 90 % B 50 perc alatt, 1 ml/perci detektálás ι 215 cm)· A cl® szerinti kívánt termék retenciós idejeι 29,8 perc· A tritilvédelemmel véghezvitt szintézisből származó nyers termék (A nyara termék) a cim szerinti termék mellett (95 >» (M+H)* FAB-ölS-ben 1565»4 ι számított molekulasúlyι 1564,7) még egy másik jelet (5 $) is mutat, melynek retenciós ideje ι 30,9 perc, ami a csatolt rajz (1) képletének megfelelő peptid
A ”BM nyers termék (Tmob-védelem) HPLC-profilja a cim szerinti vegyület (csak kb. 8>) jele mellett, továbbá a fentnevezett jel (kb. 3 >, a retenciós idő - 3θ·9 perc ) mellett még egy további jelet (89 /0 ie mutat, melynek retenciós ideje ι 33»7 perc és ez a csatolt rajzon szereplő (2) képletű peptidnek felel meg· [ A FAB-ÜS-ben (M+B)* « 1745,6 | számított molekulasúly ι 1744,9]· A HPLC-profil még további nagyon kicsiny jeleket is mutat·
1.5 g (2.51 mmól) Fmoc-A*n(Trt)-OH és 0,54 g (2,75 mmól) 2,4,5~triklór-fenol 10 ml tetrahidrof uránnál készített oldatát 0 °-ra lehűtjük. Ehhez hozzáadunk szilárd alakban levő 0,57 g (2.75 mmól) diciklohexil-karbodiinidet és az elegyet 0 °-on 30 percig, ezután 2 órán át szobahőmérsékleten, majd ismét 0 °-on >0 percig keverjük és a kelet-
- 46 kőzett diciklohexil-karbamidot kiszűrjük· A szűrlétből 60 ml hexán hozzáadásának hatására kikristályosodik az Fmoc-Asn(Trt)-OTop» melynek olvadáspontja ι 133 - 135 °· [α]ρ2ϋ· ♦ 51»1 ° ( THF )*
14· példa ι Fmoc-Gln(Trt)-QTcp g (15.1 mmól) Fmoc-Gln(Trt)-OH x 0,5 dllzopropil-étert és 3,26 g (16,6 mmól) 2,4,5-triklór-fenolt feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban éa az oldatot 0 °-ra lehűtjük·
3.41 g (16,6 mmól) szilárd formában levő diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után az elegyet egy órán át 0 °-on, 2 órán keresztül szobahőmérsékleten és ismét 0 °-on 30 percig keverjük. Ezután a kristályosán kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szürlethez 750 ml petrolétert adunk, aminek hatására a Fmoc-Gln( Trt)-OTcp kocsonyás anyag formájában kiválik· Est szűréssel elkülönítjük, szárítjuk és metilén-diklorid — hexán ©légyből kristályosítjuk. O.p. t 166 °, [«]d 2U - -16,1 0 (THr).
15. Példa « yaoe-AantTrtl-OPfp
1,5 g (2,51 mmól) Fmoc-Asn(Trt)~OH-t feloldunk 15 ml tetrahidrof urán bán. Ehhez 0,51 g (2»76 mmól) pentafluor-fenolt adunk, az oldatot 0°-ra lehűtjük, majd 0,57 g (2,76 mmól) szilárd formában levő diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá· Ezt a reakcióelegyet 30 percig 0 °-on, β «
- 47 majd 2 óra hosszat szobahőtaérséKleten és lemét 50 percig 0 °-on keverjük. A kristályosán kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, majd a szürletet szárazra pároljuk és az anyagot 40 ml diizopropil-éterrel porrá dörzsöljük. A poralaku maradékot ezután szűréssel elkülönítjük, száritjuk és metilén-dlklorld — petroléter elegybői átkristályősitjuk. Így megkapjuk az Fmoc-Asn(Trt)-UPfp terméket, melynek olvadáspontja : 154 - 156 °. ía]ö 2ü - -7.8 0 (THF).
16, példa » Fmoc-Gln(Trt)-OPfD
1,5 £ (2,27 mmól) Fíaoc-Gln(Trt)-uH χ 0,5 dilzopropil-étert és 0,46 g (2,5 mmól) pentafluor-fenolt feloldunk 35 ml etil-acetátbán. Az oldatot 0 °-ra lehűtjük és keverés közben 0,52 g (2,5 mmól) diciklohexil-karbodiimldet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °-on, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezután az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és azt tetrahidrofuránnal mossuk. A szürletet ezután szárazra pároljuk és a maradékot feloldjuk 50 al tetrahidrofuránban. Az Fmoc-Gln(Trt)-OPfp petroléter keverés közben történő lassú hozzáadásának hatására kikristályosodik. O.p. 1 185 - 187 °, LaJj)20 - -16,4 0 (THF).
17, példa 1 Fmoc-AsníTrt)-ODhbt
1,5 g (2,51 mmól) Fmoc-Asn(Trt)-OH-t feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban és ehhez hozzáadunk 0,45 g (2,76 mmól)
3,4-dihidro-3-hidroxi-~4-oxo-l,2,3-benzotriazint 5 ml dlmetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet 0 °-ra lehűtjük, majd szilárd formában levő 0,57 g (2,76 mmól) diciKlohexil-karbodiImidet adunk hozzá és 1 órán át Q °-on, 3 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd újból 1 óra hosszat C°-on keverjük. A kivált dieiklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml diizopropi1—étérré1 eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. A nyers terméket metilén-diklorid — hexán elégyből végzett átcsapássál tisztítjuk. így amoi^por formájában megkapjuk a Fmoo-A8n( Trt)-ODhbt terméket, melynek olvadáspontja körülbelül 140 [aju20 « -40,8 ® (THF).
18, példa ι Fmoc-Gln(Irt)-ODhbt g (1,51 mmól) Fmoc-Gln(Irt)-OH x 0,5 diizopropil-étert feloldunk 10 ml etil-acetátbán. Ehhez porított formában 0,27 g (1,66 mmól) 3»4-dihidro-3-hidroxi-4-oxO-l,2,3-benzotriazint adunk, majd a szuszpenziót ü °-ra lehűtjük ée szilárd alakban u,34 g (1,66 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Egy órán át tartó 0 °-on történő keverés után az elegyhez további 10 mi etil-acetátot adunk, majd 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután kiszűrjük a diciklohexil-karbamidot és azt etil-acetáttal mossuk. A szürletet körülbelül 10 ml térfogatra betöményitjük és ebből 50 ml petroléter hozzáadására kikristályosodlk a. Faoc-Gln(Trt)-ODhbt. O.p. I ljü - 133 °, [a],,20 * - -55,7 0 (TW).
··♦ ♦
19. példa t H-Asn(Trt)-OH . 0,5 ^0 g (0,1515 mól) H-Asa-0d-t és 78.8 g ( 0,303 mól) Trt-OH-t felszuszpendálunk 455 ml jégecetben· Ehhez 9.28 ml (0,174 mól) koncentrált kénsavat, majd 28,6 ml (0,303 mól) ecetsavanhidridet adunk és az elegyet 75 percig 60 0 hőmérsékleten keverjük· Körülbelül 40-50 perc múlva az összes anyag feloldódik· A reakciótérmékét 910 ml Jéggel hütött vizbe történő laetu beadagolással csapjuk ki· Ezután a pH-értéket mintegy 850 ml 10η nátriua-hidroxid-oldattal kb·
6-ra beállítjuk· Körülbelül egy órán át tartó 0 °C-on végzett keverés után az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot vízzel, majd toluollal addig mossuk, amíg a sziirletbea már nincs több Trt-UH. A kapott cim szerinti termék 220 °-tól fogva lassan bomlik·
3.83 g (10 mmól) H-Asn(Trt)-OH .0,5 HgO-t és 1,37 ml (10 mmól) trietll-amint feloldunk 38 ml 90 %-os tetrahidrofuránban· Ehhez 2,2 ml (10 mmól) di-terc-butil-dikarbonétót ée ezt követően további 1,37 ml trietil-amint adunk. Az elexszobahőmérsékleteü/ gyet hagyjuk 2 és 1/2 órán át^reagáini, majd azt 250 ml etil-acetáttal és 125 ml 1 mólos vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal extraháljuk· A szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk· A maradékot metanol — etil-acetát — hexán elegyből kris- 50 • ···· · ·· • · > · • · *«···· • · · · ♦ »···· · • · · · · tályositjuk. A cím szerinti termék olvadáspontja i 201 -
- 203 0 · («Ip20 - -17.7 ± 1 0 (THf).
21, Példa i Boc-GlnCTrt)-OH
5.98 g (10 mmól) H-Gln(Trt)-OH . 0,5 H^O-t és 1,38 ml (10 mmól) trietil-amint felszuszpendálunk 60 ml 90 %-os tetrahidrof uránban, ezután a szuszpenzióhoz 2,28 ml (10,2 mmól) (800)2 0-t éa további 1,38 ml trietil-amint adunk, majd az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, miközben kb. 30 pere múlva valamennyi anyag tisztán oldatba megy. A továbbiakban a 20. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, azzal az eltéréssel azonban, hogy a maradékot metanol — motilén-diklorid — petroléter elegyból kristályosítjuk. A kapott cim szerinti termék olvadáspontja 1 kb. 112 °, [a]D 20 . -2 t 1 0 (THE).
Claims (21)
1* Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, a βóképzésre alkalmas csoporttal rendelkező (I) általános képlete vegyületek sói, valamint az Rg szimbólum helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek reakcióképes karbonsavszármazékai előállítására — ebben a képletben n értéke 1 vagy 2 ι hidrogénatom vagy valamilyen amino-védőcsoport i &2 hidrogénatom vagy valamilyen karboxii-védócsopőrt és R_ trifenil-metil-, 4-monometoxi-tritil- vagy 4,4*-di3 metoxi-tritil-osoportot Jelent — azzal Jellemezve, hogy
a) valamely (XI) általános képletű vegyületet, ahol hidrogénatomot vagy a reakciókörülmények között stabil amino-védőcsoportot Jelent, míg n és Jelentése a fentiekben megadott, egy (XII) általános képletű vegyülettel — — ebben a képletben R^ a fentiekben megadott Jelentésű —· reagáltatunk, majd a kapott termékből lehasltjuk mindazokat a védőcsoportokat, melyek a kivánt (I) általános képletű vegyületnek nem képezik alkotó részét, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R·^ valamilyen amino-védőcsoportot képvisel, egy (IV) általános képletű vegyületbe, ahol n, éa a fen- ·· · r «
- 52 tlekben megadott Jelentésű, beviszünk egy amino-védőceoportot, vagy
c) valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol n jelentése a fentiekben megadott, R^ a reakció körülményei között stabil amino-védőcsoportot és R^ a reakció körülményei között stabil karboxil-védőcsoportot jelent, egy (VI) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Rj a fentiekben megadott jelentésű —· reagáltatunk, majd a kapott termékből lehasitjuk mindazokat a védőcsoportokát, melyek a kívánt (I) általános képletű vegyületnek nem képezik alkotó részét, és ezt követően az a), b) vagy c) eljárás megvalósítása után kívánt esetben a kapott és a sóképzésre alkalmas csoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületet ennek sójává alakítjuk át, vagy egy kapott sót szabad vegyít letté, vagy pedig egy olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben Rg hidrogénatomot jelent, valamilyen reakcióképes karbonsavszármazékKá alakítunk át·
2. Az 1· igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy R^ helyén benzil-oxi-karbonil- vagy 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet valamilyen alkalmas szerves oldószerben, továbbá katalitikus mennyiségben levő vízmentes erős Lewis-sav éa valamilyen vizelvonószer jelenlétében reagáltatunk +2u °C éa
999
99 9
99 9
9999 · • · ·· ·
9999 9 99
-9 9 - 9- ...
• · *· ·· • 9999 ·· ♦ 999
- 53 +70 °0 közötti hőmérsékleten.
J. As 1. vagy a 2. igénypont ezerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve fém- vagy ammóniumsóik előállítására, ahol valamilyen amino-védőcsoportot, fig hidrogénatomot és R^ trifenil-metil-, 4-monometoxi-tritil- vagy 4,4*-dimetoxi-tritil-osoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a fentieknek megfelelően helyettesített vegyűlet(ek)ből indulunk ki és a megfelelő reagensteke)t alkalmazzuk, majd kívánt esetben as (I) általános képletű vegyületből valamilyen fém- vagy ammóniumsót képezünk.
4. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve fém- vagy ammóniumsóík előállítására, ahol R^ benzll-oxi-karbonil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil- vagy terc-butil-oxl-karboníl-caoportot, Rg hidrogénatomot és R^ trifenil-metil-csoportot jelent, azzal Jellemezve, hogy a fentieknek megfelelően helyettesített vegyülettek)ből indulunk ki és a megfelelő reagenst eke)t alkalmazzuk, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületből valamilyen fém- vagy ammóniumsót képezünk.
5. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol 9-fluorenil-metoxi-csoportot Jelent, illetve az Rg helyén hidrogénatom ···· ♦ • · ♦ ..... · '··-·€· • «·*· · ··«·· · ···· * « · ·· * *
- 54 helyettesítőt hordosó vegyületek fém- és ammóniumeói élőéHité 8 ára, azzal jellemezve, hogy a fentieknek megfelelően helyettesített vegyület/ek)bői Indulunk ki és a megfelelő reagens/ eke)t alkalmazzuk, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületből valamilyen fém- vagy ammóniumsót képezünk.
6. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás benzil-oxi-karbonil-Afln/trifenil-metil)-OH, illetve ennek valamilyen fém- vagy ammóniumsója előállítására, azzal jellemezve, hogy a fentieknek megfelelően helyetteaitett vegyület/ek)bői indulunk ki és a megfelelő reagens/eke)t alkalmazzuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületből fém- vagy ammóníumsót képezünk.
7. az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 9-fluorenil-tnetoxi-karbonil-Asn/trifenil-metil)-OH, illetve ennek valamilyen fém- vagy ammóniumsója előállítására, azzal jellemezve, hogy a fentieknek megfelelően helyettesített vegyület/ek)ből indulunk ki és a megfelelő reagens/eke)t alkalmazzuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületből fém- vagy ammóniumsót képezünk.
8. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás H-Asn/trifenil-metil)-uH vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a fentieknek megfelelő kiindulási vegyületet az alkalmas reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületből kívánt esetben sót képezünk.
• · • ·-···♦-··· • ···* · 4 4 444 4 ···· 4 * 4 ·· » e
9. Az 1. vagy a 2· igénypont szerinti eljárás tere-butil-oxi-karbonil-Asn( trifenil-metil)-OH vagy ennek valamilyen sója előállítására· azzal jellemezve· hogy a fentieknek megfelelő kiindulási vegyületet az alkalmas reagenssel reagáltatjuk, majd, a kapott vegyülétből kívánt esetben sót képezünk.
10. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás benail-oxi-karbonil-Gln(trifenil-metil)-őH, illetve ennek valamilyen fém- vagy ammóniuiasója előállítására, azzal jellemezve, hogy & fentieknek megfelelően helyettesített vegyület(ek)bői indulunk ki és a megfelelő reagens( eke)t alkalmazzuk, majd kívánt eaetben a kapott vegyülétből fém- vagy ammóniumsót képezünk.
11. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 9-fluorenil-metoxi-karbonll-Gln(trifenil-aetil)-OH, illetve ennek valamilyen fém- vagy ammónlumaója előállítására, azzal jellemezve, hogy a fentieknek megfelelően helyettesített vegyület(ek)ből indulunk ki és a megfelelő reagens(eke)t alkalmazzuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületbol fém- vagy ammóniumsót képezünk.
12. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás H-GXn(trifenil-metil)-üK vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a fentieknek megfelelő kiinduτw w * v * w v • · · · · ·
- · · -· ♦ ·· -··· • »·· · · ···· ♦ · ···· · · · ·« _
- 56 lási vegyületet az alkalmas reagense^. reagáltatjuk, majd a kapott vegyületből kívánt esetben sót képezünk·
13· Az 1. vagy a 2· igénypont szerinti eljárás tere-butil-oxi-karbonil-Gln( trifenil-nietil)-ΌΗ vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal Jellemezve, hogy a fentieknek megfelelően helyettesített vegyület(ek)bői indulunk ki és a megfelelő reagenst eke)t alkalmazzuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületből sót képezünk·
14· Az 1« vagy a 2· igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek reakcióképes karbonsavszármazékainak előállítására, azzal Jellemezve, hogy az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeket reakcióképes származékaikká, igy előnyösen reakcióképesen aktivált észterekké, reakcióképes anhidridekké vagy reakoióképes ciklusos amidokká alakítjuk át·
15· Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás az (X) általános képletű vegyületek reakcióképes karbonsavszármazékainak előállítására, azzal jellemezve, hogy ezeket
2,4,5-triklór-fenil-észterek, pentafluor-fenil-észterek, savkloridok, szimmetrikus anhidridek, valamint 1-hidroxi-benztriazóllal, 3,4-dihi<iro-3-hidxoxi-4-oxo-l,2,3-benztriazínnal vagy N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboxlmiddel képezett észterek formájában állítjuk elő· _____ ι”· · '· · · '
....... -· · a ·..♦.· f ο· • ···· · ···· · ο ···· · · · ·<
4 *
16. Az 1* vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 9-fluorenil-metoxi-karbonil-Asn( trif onil-tnetil) -0-2,4,5-triklór-fenil-észter előállítására, aszal Jellemezve, hogy a megfelelő védett aminosavat 2,4,5-triklór-fenil-észterré alakítjuk át.
17. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 9-fluorsnil-metoxl-karbonii-Gln(trifeni1-me til)-0-2,4,5-triklór-fenil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő védett aminosavat 2,4,5-triklór-fenll-észterré alakítjuk át,
18. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 9-fluorenll-metoxi-karbonil-Asn(trifenil-metil)-0-penta- fluor-fenll-éazter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő védett aminosavat pentafluor-fenil-észterré alakítjuk át.
19· Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 9-fluorenil-metoxi-karbonil-Gln(trifenil-metil)-ü-pentafluor-fenil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő védett aminosavat pentafluor-fenil-észterré alakítjuk át,
20. Az 1. va^y a 2. igénypont szerinti eljárás 9-fluorenll-metoxi-karbonil-Asn( trif enll-iaetil)-G-J,4-dihicLro-3-
f·
-hidroxi-4-οχo-l,2,3-benzotriazinil-észter előállítására, aszal jellemezve, hogy a megfelelő védett aminosavat 3,4-dihidro-3-hidroxi-4~oxo-l·2,5-benzotriazinil-éeztérré alakítjuk át.
21. az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 9-fluorenil-metoxl-karboxiil-Gln( trifenil-metil)-0-3,4-dihidro-J--hiJroxi-4-oxo-l,2,3-benzotriasinil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő védett aainosavat J,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazinil-éssterré alakítjuk át.
22. Kijárás bármilyen anyag előállítására, amely legalább egy (VII) általános képletű bivalens csoportot — ahol n értéke : 1 vagy 2 és R^ trif enil-ine til-, 4-monometoxi-tritil- vagy 4,4’-dimetoxi-tritil-csoportot jelent tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a peptidszintézist szilárd fázison valósítjuk meg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH143989 | 1989-04-17 | ||
| CH230089 | 1989-06-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU902423D0 HU902423D0 (en) | 1990-08-28 |
| HUT53597A true HUT53597A (en) | 1990-11-28 |
Family
ID=25687659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902423A HUT53597A (en) | 1989-04-17 | 1990-04-12 | Process for production of protected amin acids |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5324833A (hu) |
| EP (1) | EP0394194B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0751549B2 (hu) |
| AT (1) | ATE93228T1 (hu) |
| AU (1) | AU633070B2 (hu) |
| CA (1) | CA2014491A1 (hu) |
| DE (1) | DE59002361D1 (hu) |
| DK (1) | DK0394194T3 (hu) |
| ES (1) | ES2060123T3 (hu) |
| FI (1) | FI901847A0 (hu) |
| HU (1) | HUT53597A (hu) |
| IE (1) | IE901345L (hu) |
| IL (1) | IL94080A0 (hu) |
| NO (1) | NO901646L (hu) |
| PT (1) | PT93773A (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE137741T1 (de) * | 1991-10-11 | 1996-05-15 | Bachem Feinchemikalien Ag | Aminosäurederivate zur peptidsynthese |
| US5656456A (en) * | 1992-07-13 | 1997-08-12 | Bionebraska, Inc. | Chemical method for selective modification of the N- and/or C-terminal amino acid α-carbon reactive group of a recombinant polypeptide or a portion thereof |
| DK0651761T3 (da) * | 1992-07-13 | 2003-02-10 | Bionebraska Inc | Fremgangsmåde til modifikation af rekombinante polypeptider |
| WO1995005192A1 (en) * | 1993-08-13 | 1995-02-23 | Merck & Co., Inc. | SUBSTITUTED KETONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME |
| EP0880598A4 (en) * | 1996-01-23 | 2005-02-23 | Affymetrix Inc | RAPID EVALUATION OF NUCLEIC ACID ABUNDANCE DIFFERENCE, WITH A HIGH-DENSITY OLIGONUCLEOTIDE SYSTEM |
| US5782938A (en) * | 1996-05-23 | 1998-07-21 | Huntsman Petrochemical Corporation | Fuel composition |
| US6114468A (en) * | 1998-06-01 | 2000-09-05 | Novartis Ag | Synthetic resins for use in solid phase synthesis |
| JP4555415B2 (ja) * | 1999-09-01 | 2010-09-29 | ダイセル化学工業株式会社 | 含窒素複素環化合物で構成された触媒、及びこの触媒を用いた有機化合物の製造法 |
| WO2006054310A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Biosight Ltd. | Activated labeling reagents and methods for preparing and using the same |
| JP4679981B2 (ja) * | 2005-07-01 | 2011-05-11 | エヌ・イーケムキャット株式会社 | ９−フルオレニルメトキシカルボニル基の脱保護基方法 |
| CN113979886B (zh) * | 2021-10-25 | 2024-05-24 | 成都市科隆化学品有限公司 | 一种侧链为酰胺的保护氨基酸及其制备方法 |
| CN114163354B (zh) * | 2021-12-17 | 2023-05-05 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种n-芴甲氧羰基-n-三苯甲基-l-天冬酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1065424B (de) * | 1959-09-17 | UCLAF, Paris | Verfahren zur Herstellung von Pepfiden | |
| DE1768047C3 (de) * | 1968-03-26 | 1979-09-27 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Dimethoxybenthydryl-asparagin- und glutamin-derivate sowie Verfahren zur Herstellung von asparagin- und glutaminhaltigen Peptiden |
| US4871870A (en) * | 1987-03-16 | 1989-10-03 | Biomeasure, Inc. | Immunomodulators and method of making same |
| CA1337433C (en) * | 1987-05-21 | 1995-10-24 | Derek Hudson | Protecting groups for asparagine and glutamine in peptide synthesis |
-
1990
- 1990-04-10 EP EP90810289A patent/EP0394194B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-10 DK DK90810289.0T patent/DK0394194T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-04-10 ES ES90810289T patent/ES2060123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-10 AT AT90810289T patent/ATE93228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-10 DE DE9090810289T patent/DE59002361D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-11 FI FI901847A patent/FI901847A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 NO NO90901646A patent/NO901646L/no unknown
- 1990-04-12 HU HU902423A patent/HUT53597A/hu unknown
- 1990-04-12 IE IE901345A patent/IE901345L/xx unknown
- 1990-04-12 CA CA002014491A patent/CA2014491A1/en not_active Abandoned
- 1990-04-13 IL IL94080A patent/IL94080A0/xx unknown
- 1990-04-13 US US07/509,102 patent/US5324833A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-16 PT PT93773A patent/PT93773A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-17 AU AU53274/90A patent/AU633070B2/en not_active Ceased
- 1990-04-17 JP JP2099477A patent/JPH0751549B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5324833A (en) | 1994-06-28 |
| CA2014491A1 (en) | 1990-10-17 |
| JPH0751549B2 (ja) | 1995-06-05 |
| EP0394194B1 (de) | 1993-08-18 |
| IL94080A0 (en) | 1991-01-31 |
| DE59002361D1 (de) | 1993-09-23 |
| JPH02292245A (ja) | 1990-12-03 |
| PT93773A (pt) | 1990-11-20 |
| AU633070B2 (en) | 1993-01-21 |
| FI901847A0 (fi) | 1990-04-11 |
| NO901646D0 (no) | 1990-04-11 |
| DK0394194T3 (da) | 1994-01-10 |
| NO901646L (no) | 1990-10-18 |
| HU902423D0 (en) | 1990-08-28 |
| ATE93228T1 (de) | 1993-09-15 |
| IE901345L (en) | 1990-10-17 |
| ES2060123T3 (es) | 1994-11-16 |
| AU5327490A (en) | 1990-10-18 |
| EP0394194A1 (de) | 1990-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5359115A (en) | Methods for the synthesis of phosphonate esters | |
| JP2513775B2 (ja) | 固相ペプチド合成用支持体 | |
| US5420328A (en) | Methods for the synthesis of phosphonate esters | |
| HUT53597A (en) | Process for production of protected amin acids | |
| KR102479601B1 (ko) | 용액상 gap 펩타이드 합성을 위한 시스템 및 방법 | |
| CA2190570C (en) | Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives | |
| JPH0832717B2 (ja) | グルタミン誘導体の製造方法 | |
| JPH0357118B2 (hu) | ||
| IL173272A (en) | Preparation of somatostatin peptides | |
| GB2028342A (en) | Peptides derivatives of 4-methylcoumarin | |
| WO2022115825A1 (en) | Compositions and methods for chemical synthesis | |
| JP2549704B2 (ja) | ペプチド合成用担体 | |
| JP2888991B2 (ja) | Ｎα−２−（４−ニトロフェニルスルフォニル）エトキシカルボニル−アミノ酸 | |
| JP5014148B2 (ja) | ペプチドチオエステルの製造方法 | |
| HU192206B (en) | Process for preparing novel peptides | |
| HU208838B (en) | Method for producing peptones containing aza aminoacides by means of solid-phase synthesis | |
| CS207383B2 (en) | Method of transitory protection of the carboxyle groups in the organic carboxyle acids | |
| EP0001174B1 (en) | A peptide and the salts thereof, processes for their preparation and compositions containing them | |
| AU729889B2 (en) | N alpha-2-(4-nitrophenylsulfonyl)ethoxycarbonyl-amino acids | |
| JP2748897B2 (ja) | 新規なアルギニン誘導体およびこれを用いるペプチドの製造方法 | |
| CA2412787A1 (en) | Process for the preparation of 5-phenylpentanoyl-ala-argl-{2-[3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionyl}-ala-arg-ala-4-aminophenylacetamide | |
| AU2006219790B2 (en) | Novel derivatives of phosphinic amino acids, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP3855323B2 (ja) | ３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法 | |
| TW201605782A (zh) | 具有硫醇基之ｄ－體或ｌ－體胺基酸衍生物的製造方法 | |
| WO1995008561A1 (en) | Syntheses of azapeptides by the fmoc/tert-butyl/polyamide technique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NOVABIOCHEM AG., DE |
|
| DFC9 | Refusal of application |