HU230490B1 - Multivalens, meningokokkusz-eredetű poliszaccharid és fehérje konjugátumát tartalmazó vakcina - Google Patents

Multivalens, meningokokkusz-eredetű poliszaccharid és fehérje konjugátumát tartalmazó vakcina Download PDF

Info

Publication number
HU230490B1
HU230490B1 HU0302999A HUP0302999A HU230490B1 HU 230490 B1 HU230490 B1 HU 230490B1 HU 0302999 A HU0302999 A HU 0302999A HU P0302999 A HUP0302999 A HU P0302999A HU 230490 B1 HU230490 B1 HU 230490B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
conjugate
vaccine
polysaccharide
protein
dose
Prior art date
Application number
HU0302999A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert P. Ryall
Original Assignee
Sanofi Pasteur Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23001755&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230490(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Pasteur Inc. filed Critical Sanofi Pasteur Inc.
Publication of HUP0302999A2 publication Critical patent/HUP0302999A2/hu
Publication of HUP0302999A3 publication Critical patent/HUP0302999A3/hu
Publication of HU230490B1 publication Critical patent/HU230490B1/hu
Priority to HUS1600040C priority Critical patent/HUS1600040I1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

ΜΙΊ/m ΛΪ.ΕΝ5, MEMNGOKOKKVSZ-l’.REüETÍ' POUSZACCHAKín ÉS 5-F.HERJE XOXJl GAi f’M ÁT FARI AlAíAZÚ \ AKCÍNA
A lálálofeny áhaiáuosságbaa a gyógyászat, kepkrétabbat) a mikrobiológia, immunológia, vakcinák és a 5 bakteriális pafögének okoz* i < u xfes immnmzáslássai történő megelőzésének rétére tartozik.
A AMsmi'z'ií «uínmgkúfw a bakteriális meténg itta e> szepszis elsőszámú okozója a világszerte, Az utóbbi harminc· évben az sndesuikns metüngokokkasz betegség előfordulása, 100.000 személyre vonatkoztatva, a fejkítt világban 1.-5,. :msg. a fejlődő világban ÍÖ--2.S eset [Retdo és mtsaí, Fed, íafect. D-is. I Iá... 643-657 (1955)1:, llrvány esetén, a menmgokokkusz betegség előfordulása - 1 .ÖŐÖ.ÖÖO fóré vonatkoztatva, elérheti asz ezret Az lő Egyesült Áilasnokbaa évente mintegy 2.600, a fejlődő országokban átlagosan 330.000 bakteriális ssmíngBszes· eset fordul elő, A halálozási arány M és 20% közötti.:
A patogén meníttgokokkuszokat, a miloOorgaítizmus külső metnhránlelszlnéhez kapcsolódott poiiszaeabarid-kapszala burkolja. ííarmiuc különféle meaiagekokkusz szerocsoportot azonosítottak: a kspsímiáris pohszaoeharid Innöunöiőgísi specíűehásánsfc alapján (I'raseh és tntsai., Rév. íufoct Ois. 7,504-510 (1.98.5)3, E haimfee szsröcsoportbol őt ··· az A. fí, C, W135 és Y. okozza a ménisgokokkusz betegségek legnagyobb -részét. Az „A szmesoport tehető felelőssé a legtöbb járványos megbetegedésért A „il’, ..C és ,A okozsn.az endemikus betegségek ős a lokálizáií kitörések túlnyomó részéi
Az emberi orr-garaíürög nyálkahártyája a A’ó/wiwfe »etii»gzí/& egyetlen Ismert természetes rezervcárjá. A kolonizáeíö a nyálkahártya-sejt és az orr-garaíüreg szubepitétsáiis szövetének külső telszmén történik. A mesingofcokknszofc hortlosása: eltarthat hónapokig, -A rneningokokkuszok közvetlen éraúkezéssel vagy cseppfertőzd» Ma® tesjedaek. Á «wtngokokkuszok behatolása úgy történik, hogy a nyálkahártya epitélíumán endíXítOii'. x νκΟί'^Λί'Ι beknxttku/< tt. mtOz vsa? jitwő r* A ga_d. őemolo tncn 'gok' kkus/ ok clto< védekezése a.komplement által km vetített bakterioiizistől fogg. A komplement által közvetített bakteriolfeisért: felelőSv szsrum-andtestek a külső kapszulám políszaccharid nagy része ellen irányulnak.
A liíípszakiris pellszseehartd ellen immunválaszt kiváltani képes, mmagokokkasz-eredefó po&sacchartdokmi alapuló vakcinák már ismertek. Ezen antitestek képesek & meningokokkuszok speciltk® szeroesoportfa-i elleni koröplment által közvetíteti bakrerlolfeist kiváltani, A meamgokokknsz-eredetn po&zae.chnrldokat tartabnazó vakektáteöl már kimutatták. hogy bár gyermekekben ős felnőttekben hatékonyak flfeltída és mísal, New Eng. 3,. Med. 297, <Aó-691 (199?g Artenstein és mísal, New Eng. j, Med. 282,417-420 (1997)3, a hatékonyság az újszülöttekben és fiatal gyermekekben korlátozott [Remgolá és mtsai, -táncét.2,. 114118 (19:85)3. Fiatalokból álló populációnak, egymást követő dózisokban beadott políszaccharid gyenge rthsgho: választ, vagy semmilyen válasz? sem váltott ki [Gokfeehneiáer és mrai, J. Intőét. Dis. 128,769-776 (1973);: Goid ás mlsai, J. iafees. Dis. i 36. 5.31-S35 (1 $77)]. A íueningokokknsz-srodelő pohszacchürtdot tartalmazó vakolnák ahal kiváltott vedelem időtartama nem hosszú, és a becslések szerint felnőttekben és 4 évnél idősebb gyertnekek.35 ben 3-5 év (Brartdí ős Artemvo' í bu.ict. Díx 131.567-S72 (I9't5); Siiybíy és srtsal, X. infect Dis, 192. Sól-dök (19S0!; Ceesey és intsai,, J. Infect Dis, 167,1212 -1216 (199 3 ) j, Az 1 és 4 óv közötti korú gyermekekben a védettség Időtartama kevesebb, mbt 3 év [Reingold és mtsas., Láncéi 2, 114-1 I S (Í.9S5)]:,
Fodszaccbsridok nem képesek kötődni a fő hiszlokompattbíittást kunartev molekuláihoz - amely folyamat előfeltétele az aMigőn-bemutatásaak és a T-helper limfoeiták serken tcsenek. azaz a pobszaechartdek T49 sejtektől nem függő aníigősok. Foliszácchnridök a T-helper limfectiák segnsege nélkül képesek sértettem a B992óíi-n5bl7SG:
P0302999 llmfecitákaí. A T-sejtektöl függetlenül történő, ö-imnoeii&k serkentése eredményeként, az ezea antigénekkel végzett femmnizálás; köveiéért hiányozni fog az immunrendszer „emlékezésének” Wttkátósa. A poiiszaocharíd smigéuek képesek igen hatékony, ^'-sejteki’öí független válaszokat kiváltani felnőttekben, tie e T-sejtektöl független váfeszífe gyengék a csecsemők és fiatal gyermekek éretlen ínrínunrcnászerébert, ífe a poks,,uArtí'iltikn texaleue·' kapcsoltuk fehéré»» kkulákiM? pénoröo.o.< vag\ „horáozofeőcrjek''h akkui t-seitekíoi ütegeken, pohs/aeckard amigem*-. ytafekíthatok J-sejtekte! függő anogenekko, A koajagáttanot tartalmazó vakcina poiiszaccharid-kumpotmasét megkötő B-se;t akuvaihafe a kogtsgslt honiozofehérje valamely részét képező pepiidre spectiikus T-hdper sejttel. .A hordozórehérjere adott 1-heipe; sejtek, általi válasz a poteacchartd efletti tóitesi-imaclés Tokozására szolgál,
KI A „B” poliszaccharid-szefoesöpsxrtrói kimutatták, hogy az emberi populációban gyengén immunogén (Wvle és mts&i., J. Infect. Dia.. 126, 514-522 fl§72)'j. E szerocsoport poltsaccharidjéttek fehérjékkel történő kémiai összekapcsolása nem eredményezte .az lmm»váiasz lényeges mértékű változását laboratóriumi állatokban (jemíisgs és Lugowskí, J. Immunoi 127, 1011-1818 (1881)1 a? e szetocsoportra adott gyenge munuma· feszt fellétslezhetöen az okozza, hogy a „B poiiszaceh&tid szetocsoport és a gazda polisztitiók glikoproteinjei 15 pefeati deg>ep κ'λ/’S .«Μονή 5x- x;?·.. t*·mtwmsts hasé 'k-og ' gsZittem mez
Meuiugokekkösz elleni:, polfezaceharte oerocsoporton alapuló koujugsii vakcina az irodalombig mór ismeri. B mosovgfens vakcina erős, timkeionálfe antitest-választ vált ki a „€ szeroesoportba tartozó Λ1 wnmgiífeti törzseken lévő kapszuláris pofeastebariő ellen, ilyen, vakcina csak .a ozeroesononba tartozó msi u ο só- . t u -'„χ. o t bi s, >\o> c. cr A^epes vedfemU irt» \m
Campagne <3 és mísai (bediatile feíeetieus Disease Journal i.20Ö€:); 19, 14-1-1581 raeaingoooceus A+G pohszaeharid és dtfiátia-ioxteö konjügáhimvakcmát (ÁienD) tárnak fel. A MenD-t stabilnak felültük gyermekek, kőidben Nigerben, és az mwmözátós jelentősen nagyobb fijnkcionális antitest-aktivrtáAfsg. vezeteti, mint a megfelelő :miisz.acfearid-vakclna esetében, lói Q. h. és misai jöeveiopmeste is. biofogicals (208(5): 183, 259-264] ieíravalens konjugá-umvkkcmst tárnak fel, amely kölört-külő», áiBöria-texolöhoss konjugált, Neisseria mertíngitidts Á-ből, C-böl, W135-bŐl és V-M elnu'teott pohsmcfemcooktt írrt.tlrn·’ Λ szer/ek ömouvoNavlk'l afeiímtzswal konsugalt feoaüüásí í mm le ntnefee hatAmvar '«iV’ia'it'k s. ,> vuban e- a \ofett pelrtz,clarulte -i tehavaiem kon;j ugámnivakcsiába®.
.Lamh D. ti. és ártsák (pevelopsnenis is bsoiogicals (2600); 183, 251-258) a Lei Q, P, és. mtsaj által is38 mérteiéit xnentegococcus pollszachariő és ótfiéria-tosoid alkotta kortjugánmvakcma kapíllatis-elektroferézis arfehziség írják: le..
Perktós 8. Á, [.íournatef feh .American Módiéul Assocíaltett (288Ö): 283, 2842-:2843) ismerteti a rendel«.Λ,' e i ΐ'ΛΛΠ’Λ^α'.ρΙίν. Jj’d'lm i a te- Kfe íren m -vnn g < un \akcmat a amelyeket afer kifejlesztettek és amelyet tnég ki kell fejleszteni, köztük A-, C-, W13S- és, Y-koniugáiuiHvakcmaeat is.
A már meglévő, ^^fogofe?kfewz-s#ed«tá poiiszaecharidőri .alapuló vakcinák használhatósága korlátozod a fiatal gyermekek köreben és felnőttekben nem biztosit hosszé ideig tarte védelmet,. Az egyetlen elvan mettbgohekkusz vakcina, amely rőt kunotatiák, hogy képes minden, reefengokokkusz általi fertőzés veszélyének knett csoportban - xgy a gyermekek esetében tó - hosszú ideig tartó védelmet kiváltóm, az Aí nmöőtgrtmfe egyetlen szeroesoportjubói szármázó poHszacehsddon alapul, és más szerocsopefe sifea nem biztosít védelmet.
<>92ő8-B9bl/SÖ
P8302989
Így,. igény mutatkozik széleskörű, bosszú Ideig tartó véúelraal biztosító, mcnmgpkokkusz konjxtgált vakcinára a mettlagohotosz betegség elleni védekezéshez a rsíeríhtgefcök&usz álfeth fertőzés veszélyének kitett gyermekek és hritsőliek számára. A tálálutásv szerinti mukiyafeus ureamgokokkusz-eredetü polis2acehsxidokkal e probléma megoldható oly mádon, hogy az .V »«?rtmgií«&s fő szeroesopor-jaiból származó hnmunogén políszacch&ridokat, boKlozófehéíjékkei tőrtérső korgugáhatásskl T-sojtektol föggó a-rdgásekke .alakítjuk és ezeket vskekuikészítrttéoyekbe építjük be.
_< 'iOi í·'·'1’ 'Jí *_5b t>QG rtíi’n’ 1 l_o
A találmány tárgya négy kSfönállö fehéfje^odszacchmd.konjugáium immunolögiatiag hatékony menyayiseget tartalmazó. úrultrvuleas jueuiugoeooeus-vskeiae, embert A, otoítiárghóéls általi fertőzés elleni védelemiá ben K«rten>» alkalmazásra. amelyben, a kofeugstumuk mindegyike különbözik bordozofehérjéhez kmyugált kapszulán? fvhszacharidot tartalmaz, ..és-.ahol a kapszulám pobszacharidok ;V. w»?«gtth&s A, C, W-135 es Y ve oi.-op-'vtaaso «. o. h.ot á est»<'bt t, \> u h<> dorufet* . s v dikert,-tevődd gr CivriN
A leírásban ismertetünk két vagy több poltszsceharid. és valamilyen ieherie konjugátumát tartalmassáimmunológiai késztfcnényekt, atnelyben a konjugátursok: mindegyike /V. mcttingirtífís-eredetü kapszulám
IS poliszaceharid valamilyen honiozőtebójével képzelt kss-ugátymá· tartahuazza.
A leírásban ismertetünk továbbá: két vagy lőbbpobszíioeharid és valamilyen fehérje konjngtenát tartalma-zö immunológiai készítményt, arnelybesi a koajugástírtiok mindegyike zV z??t?»>jg.úíí/« különböző szeroosoportjaiból származókapszulám pobszam&arid vaferöilyeu Ivs-dozófehórses el képzett konjugátomát tartalmazza.
,3 találmány tárgyát patogén őúA.w'í'ö mesmgífnfe ák&l okozott betegség kezelésére szolgáló, meningo· 2Ö kokkasz-eredetű poiiszaceharld és fehérje kosjugáiustsát tartateasó vakcinák képezik, A találmány tárgyát mnltivalens. meairgokokhosz-vakcinák, képezik, amelyek 2-4 elkülönült, fehérje-pohszaccharíd koajugámmok tmmtmoiógiailag hatásos mennyiségét taríalínaisza, ahol -a kenjugátamok mindegyike különféle kapszulán? poliszaecharid ós hordozófehétje konjugátumát tartalmazza, és ahol az egyes poliszaecharidokaí az A. C. W-l'35 es ú «χίΟκνοροι tőkből s,.ti ha'o AigszuljTts pobscuduóul A korul vala,-’buk hu í.bol i boron, ofebótje rags dlfsér ía-toxoid vagy CRM19?.
A. leírásban Istuerfetutsk továbbá multívaiens, tnertíngokökkuszröredebi pölíszaeossrtá-lehsrje készítmény előállítására szolgáié eljárásokat, amely eljárások: végrehajtása sorás patogeu Muksar/ö wriffigWA-böl két vagy több kapszuiárls poliszaccharidot tisztítunk,a tiszhíok políszsoehttridokat egy vagy több hordozóiéhériével koniugáltotiuk és a konjagátumokat. kombinálva mhidvaleaa, röetilugokokkasz-eredető poliszaeehsríd30 iehérjtí készítményt Részltünk.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás ember <V. mertmgttfdíS általi fertőzésével: szeshbent védelemben történő alkalmazásra szolgáló vakcina előállítására, /k-Z/ofaarro. éngr (s): hordozéíehérje: és ?V. .wnfeg&ú&s A sacxoesepörtjából származó kapszuláris poliszsteharld köíjjugátursát' (ű) bordozófehétje és A .v!ív;.ó;g;;';h;.< C szeröv sportjából származó kapsznláris poliszachand kpsűugátoát;
fik) hordozófebégs és < vtesösgúhfe? W-135 szeroesopőrdából származó kapszulám poliszae&arld kotgugáíiunáí; és (ív) hordozófehérje és .A tfsevúngúGk's Y szetocsoportjóból származó kapszulám pohszacharid 42 korrjagáíamát alkalmazzak;
Y>2őá-159ol SG to A a; J, íos urtiHizo 5 k w t Mi row kuké ku o’ fe k κ u oelíttM ex a xra tgtttrack k>nnbtsnlasát alkalmas hordozóval,. higiíószerrei -vagy exeípísnssel keverékbe®, ahol s boráozőfetóje vagy dritérs»tasoiá vagy CRM; 97.
A leírásban ismertetőnk továbbá eljárást Λ’. w#t«gtzi<Zis-eredetfi kapszuláris poltszsedtóá «Seat tm5 manválasz ioáükálására, amely eljárásban a találtnánv szerinu immunológiai.tórtimény immunolögbilag hatásos níesmyiségét srnfecmek vagy átlátnák aránk be.
Λ 1 va- xt 5 μ 3« tótunk továbbá vhora< 5 ,μ <0* «{' A^hc „erto/cxra Jogékor v tr;bcr rrays aAk re deimére; -amely eljárásba# a találmány szerinti vakcina iatrautmlógtatlag.'hatásos mennyiségéi embernek vagy állatnák sójuk be.
A leírásban .ismertetünk két vagy több fehérje-pölíszacsharid konjogátiínsoí iariátraazó imniunológiaí késczíraráiyek&h «melyben a konjngátutnok mindegyike kapszulázik pohteaecbartd· vstatíyea hordozóíehétjéveí képzett koajingétarnát tartalmazza. Égy például rámerteiask két vagy több .'kapszrááds potaaccharid kei. vagy több hordozőfehérjével képzett konjngátuxnát tartalmazó; készítmények»!:is.
IS Kapszulára poliszaccharidok elkülöníthetők a. szakember számára isnwf standard eljárásokkal (ref.ji. A találmány szerint előnyösek a N tneningindis A, G, W-135 és Y szerocssíporíokból előállított feapszoiárrs poliszaccharidok.
A talál-rráty előnyös megvalósítási módjában, e meningokokkssz szerocsopcrfekbó! készüli knajagátumokat elkülönült folyamatokban áll ifjúk elő és ezeket egyetlen dozfeismáha; fomtulázzuk. Féldául, az zk, C, W-135 és Y szerocsoportokbol tisztított kapszulám poliszaccharidckat eíkülösSifen riszííJjnk:.
A találmány előnyös megvalósítást módjában, a hordozófehétjébez történő kmíjagállgtás eiütt a tíszttfetí G i-A ö^p'boctt’ál” x A \t tik 5 <*’dn ns O’vos megx A s <x> noOjr'-í! a ?é
W8:btgf?rá«r zk, C, W-135 és Y szerccsoportjaibóí származó· kapszulám poliszacchartdokaí gyenge oxidatív kórühuesyek aMalmazásával részlegesen depolimerzáljuk,
A gölíszaceharídok depolimerizációja vagy részleges áepclirasrizácíója után következhet az aktiválási lépés. A. bírás szerinti értelemben, az ..aktiválás” a poüszaccitarid olyan kémiai kezelését jelenti, -amelyben a hofeozófehérjéve! reagálni képes kémiai csoportok jönnek. léire. A találmány előnyős megvafesttási módjában, az eljárás sorás fiziológiai sóoldstban ípH 5,0 * 0,1) a&pinssv-dxbidraziddaJ körülbelül két órás kezelési: végzünk 15-3Ö“C-en. Az egyik aktiválási eljárás, az US 6.965.714 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban: wt leírva,
Aküváiás után. a kapszulára políszaccbaridökáí égy vágy több hötdozófehérjével konjugáltathatjuk. A találmány előnyös megvalósítási módjában, az egyes kapszstárís pefeaceharídokat egyetlen fehéíjcripnssal küiön\,<lo~t Kor ox·., fet,ok \ klin.'tv e’cnvO' n i.g\ n»s Juvj η·\ρ\ίθ m b roG'tra tntix A G 3> ex Y szerocsopopgaiból származó kapszulám pokszaechariáokaí azonos fehérjstijwsal, külön-külön konjugáh&tjuk.
Hordozőfehétjék lehetnek inakiivált. baktéríumerederá loxínok, például dífiéria toxoid. CRM197, tetanusz toxoid, periussb toxoid. £. coli LT, A. co/í ST, és P^adomönas aeruginosti oxotoxlojs, Baktériumokból szarra uo körió membmn fehérjék, például ,,C” feirió raeínbrattkoruplex tOMPCk poríook, trattszfinmi kötő ráérek ρναηο1..!-, nnetmi'kok-'Vxz-e.cdelu \ l/te'K <P->p'> .agx pnetmohok'w sd'vun iebene’e (PsaA), szintén afelmazlratók. iferdozófebérjék más léhétjék, például ováibasma, kötáősestga-oredets hemoeiamn ΑΓ ) borjóerederá szérumalbumin ÍBSA) vagy a tubetkulin tisztított fehérjeszármazéka tPPD), is
99300-13961. SG »02999 tehetnek. Előnyős, ha a herdozófehériék nem toxikus és oem reaktív, megfelelő ntennylségbea és tisztaságban elérhető fehérjék. A hordozöfebétjék standard konjugációs eljárásokban alkalmazhatók kelt. hagy tegyenek. A találmány előnyös msgvaíösitssí mödjábap, '{jot^e^awrerfe jf/jsármíte tenyészetekből tisztítóit,, és kóntíaí úton, formaldehiddel rtetoxiííkáit difoéria toxhit alkahnázasli hordczőféhérjeként.
A kspszaláris pohszaccharid heKfezófelteijéhez törtéül konlugáltatósa «ián, a pcfeszaecharidl-fodteije ksngjgáhtmot feüíoníete eljárásokkal hszdífesguk: fa poKszaccbaríd-féhége konjugátuxn tekintetébe» foldásithaijakj, A tisztítási lépés «gyík célja a jmiisxaccfesrid-fenerie temingátnínekröl elkülöníteni: a nem kötött poliszacchsridoí, Az egyik bsstításí eljárásban snjmőjámristf’díát jelenlétében ulteaszűtést végzünk [US 6.146,902 sz, amerikai egyesük államokbeli szabadalmi irat]:, Esetleg, az: eí xtem magáit: fehérjétől és: peéiszuoebaridtól a lő kosíugátumokat bármely számú standard eijátással - ideértve, többek között, a méretkízárásos kzoKtaíográtiál, htteföb-teötes&áhatásí kiwrsiográSát vagy ammóniumszolfattal végzett feakcfenálást - válasrihaájuk el (lásd például, Andersen és mtsai.. 1 Immunot. 137, 1181-1186 0ö86y Jeonmgs és Lugowskk J. Immunot j.2.7,
1011-1.018 (IÖ8 I }j.
A políszaecharid és fehérje koajugáltatása öten, a különléte poliszaecharid-fohérjs koRjugáistnok komit 5 btsáiásával elkészítjük a találmány szerinti imtnauolögíui készítményeket A leírásban ismertetett immunológiát készítmények két vagy, egy vagy több hordozófehérjéhez konjugált, kapszulárís pohszacebsridot tartalmaznak. A leírás szerint az Λ’ wew?gÍ.’Íí& A és C szerocsoportjaiból származó, dihéria toxoldhoz küíön-kűión konjugált kapszuláris poliszaccharídokat tartalmazó, blváiéhs imáutRöIegí:® készítményt állítunk elő. Előnyösebb, ha a nhdmam. előnyős megvaiősííasi utódjában a? V A, ( , V,-175 es \ szesoesopnt inból származó, dfeteria toxmdhez külön-kűlőn konjugált kapsztdárís poliszacchanüokat tartalmazó,. tetravaiens ünmoímiógiai késsiisteayt állítunk elő.
Idördozöfebéí-ték elősMrtása és alkalmazása, és különféle lehetséges konjugálást, eljárások ismertek a szatenber számára, A találmány szerinti töaoitások és az általános irodalomban leírtak tsajerelóbes a találmány szertHÓ: líóujugámmokat ilyen szakember elő tudja állítani. Útmutatások elérhetők az alábbi amerikai egyesüli államokbeli szabadakul iratok bármelyikéből vagy mindegyikéből: US 4,356.570 sz., US: 4.6 i 02# sz., US 5.153.812 sz.. US 5.422,427 sz., és US 5.445,017 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi balok:,
A találmány szerinti Immunológiai készítményeket ügy készítjük el. hogy különféle mefengokokkuszszéroíipuaokbői küiön-külön pohszaccharid-íehérje konjugátunsokar állítunk elő és a konjugasumokst kombináljak, A találmány szerinti immunológiai készítményeket vakcinaként alkalmazzuk. A találmány szerinti vakcinák.
ferúíbifeásn történhet a technikában ismertek alkalmazásával. A találmány szerinti vak ctnake>ruaxém ek tártálm.·?! atnaK ,£·. wg;. tv'O ad u\ m\t s dfes rsánsn' ke e tirte/oJ polcául nvmteo kvlatozáx nU\o, - az aláöfebk:. alumínium adjuvánsok, Freuad-féie adjuváns, BÁY. DC~ehol, pepp, notojeszsos d bpad A. UpU, QS15, koieraíexsxt és fornui-taeriosil popod fVaccine Design, the Subánk and Adjuvant Aporpaeb, szerk.: Powell es Neowaa. kiad.: Plonum Press. NY (löfeájj. Az adjováss előnyösen slntekMniüadjuváns, példáid alumínium35 hidroxid vagy alumtuiumfoszíát.
Ahogyan a fentiekben bemutattuk, á találmány szerinti vakcinák T-sejítöl fnggebóz hasonló: immunválaszt: váltanak ki különféle állaimodeHekben, míg a ponszaeeharid-vakc'ma T-xgjriöl függetlenhez hasonló immunválaszt vált ki így a leírásban ismerteiéit készítmények olyan kutatási célokra ?s alkalmasak, amelyek az M wrisgifiófe antigénekre adóit, 7-ssjttől függőhöz hasonló imnmnválaszokban résztvevő biológiai útvonalak és folyamatok tenubnáuj.mzasara uanyufesk.
Öödöil-WbUSÖ
P0302W
A találmány szériád vakerna embernek vagy állatnak beadandó mennyiségét és beadási tsttdjói a gyógyszerem»! és álimgyőgyászah technikákba» jártas azskernber, az alábbi faktorok figyelembe vételével, madard olíátősok alkalmazásával meg ímija lurtáiosm: ilyen faktor a körívéi antlgéts, az adtuvátu (ha jelen vaut, a faj, annak kora, neme, tömege, és a konkrét állat vagy páciens állapota, és a beadás módja. A találmányba», a pohszacchartd-hőrtlozófehéríe, K j»e«t«gtW& elleni vskcínákisra hatékony dózis biztosítására alkalmas meoysyisége tesdömcg-kilogmmmeítként körülbeinl $,02-5 ág: közök lehet A találmány szentül előnyös készít ménybe» és eljárásban a dózis íesíioineg-kilogtaemmnlíéíl kőruihehlí 13.1 -3 pg közötti. Például, egy adott hatékony dózis a fertőződ kővető tdosznk c-íeln-tel kewsebh antiteste'· igények nősei a mákén unióknak kevesebb idő áll rendelkezésükre a prolíferácíóhoz,. Hasonlóképpen, a hatékony dózis függ a diagnózis idején a páeiensW; ben mén bttktérmm mennyiségétől íkchány nap alatt beadöii, töbőszörós injekciók terápiás alkalmazásnak tmnősüluek,
A míálmsay szerinh lefrávalens koplugátumak beadhatók egyeben dózisban s agv os;ozatbar <a taz, „rásegítőként’' vagy „rásegítőkként’ j. Példást egy adóit gyermek kaphat egyeben dózist ez v\u kot ti szakaszában. majd rásegítő dózist adhatunk akár ló év mfilva, ahogyan ez jelenleg, a gyermekkort böegss, m k n egeiozél5 sére szolgáló vakcinák esetében javasolt.
A rásegítő dózis elsődlegesen aktívák („primed} B-sejíekből antitesteket generál, azaz anamnesztíkus választ váll ki, Vagyis, a usaittvídens vakcina az engedélyezett poiiszaccharid vakcinával összehasonlítva, magas primer (azaz, a vakcina egyeben beadását kő ve tó) funkcionális antitest-választ vált ki a iiatólabb populációban, és képes anamnesztiktts választ tazaz, a vakcina egyetlen beadását, követő választ} is kiváltani, amely de2ö monstrálja, hogy a találmány szerinti muldvsiens kospugásímvakeífiu által kiváltott védő imntnnváíusz hosszú idótartanm.
A. találmány szerinti készítmények lehetnek tesmyiláAni át, például szájon át, orrom anáksan, va^aáltsa®, perorallsau történő bevitelre szolgáló, gyomorból, nyálkahártyán (példánk nyelvntattí területről, aiveoiasokhól, msem szsglószervj vagy légzőszerv! nyálkniüztyán} át, stb. ihiszlvódö lőlyadéhkészárttények; headbaiók szósz25 penziókként, szirupokként: vagy ölűitekként; és lehetnek psrenteráiis, szobkoihn, innsdermaks, iuíramuszkálárB, iníínpobtoneáils vagy intravénás ülőn beadható (például kpcktálvn beadható) készihusuyek, például steril szoszpenzíóz vagy emulziók. Előnyösek az intravénás és parentehhk beadási módok, ilyen készítmények összekeverhetók slkalmss hordozóval, díluenssel, vagy adaiékanyaggtít mini: például steril vízzel, ílzáelóginl sóoldahaí, glükózzal o\ w i !χ d \ k rund &\i Md z dMok sv kd\>ηκ \ ,cs >t ϊsérvek ttrta n zJumaK κe^sz ki
3Ő anyagokat p. Idám nevesítő vagy emelgeáiö szereket, pH beállítására szolgáló púdereket, gélképző vagy viszkozitás foko.O adakkenogokat, tartósítószereket, Ízesítő szereket, színezékeké· és hasonlókat, attól függően. hogy miben kes/«tmvov kbauunk előállítani, és hegy azt miképt kl'vánjttk beadni. Standard leírások ftnint például a Kcmmpton's Phurmaccutieal Science, 17. kiadás (1985)], kísérletezés nélkül alkalmazhatók a megfelelő készítmények: előállításához.
A taiáhnárty szerkók vakcinaként aíkaintazoll fcésaihnéayek kényelmesen eiőálilthatók folyadékkésziímenyként, azaz ízotómás vizes oldatokként, szoszpenzlókkérti, emulziókként vagy viszkózus készítményekként, amelyek pH-ját a kiválasztó értékre púderrel beállíthatjuk. Ha az emésztőrendszeren ál történő felszívódást részesítjük előnyben, a találmány szerinti készítmények lőhetnek „szilárd formában, például lehetnek pirulák, kapszulák, tabletták, kapleíták („papiéi} és hasonlók, ideértve az olyan „szilárd’ készítményeket is, amelyeke
4Ö fokozatos (időben eltolódó} íéíszáhaduiást teszik lehetővé és azokat is, amelyeknek folyadék tölteléke van (pél99zőO-139ő:l(SG
P0ÓÖ2999 datd, zselatinnal borkői?: folyadék, a .zselatin a gyontorbaa feloldódik és a töltelék a bélrendszerbe juthat), H'a nazális vagy légzőszerv! (nyálkahártyán át történő) beadásra van szükség, a készítmények lehetnek nyomöfíaiionos dfezpenzerből, pompás dlszpenzerbő) vagy aeroszol diszperzedből dtszpsrgálhatő formában. Az aeroszolok kíperroetezése szükséges íólnyomásí általában szénludrogénekkel biztosítjuk. Λ pompás: dfezgenzersk elő5 tsvösen megbatározott róeímylaóget vagy egy adott konkfot szetóeseméreíet diLszpergáiettk.
folyadékkészihuényfilifit sousálts esetben hőmsyehbeo fokét elkészítési, mist géletek suás viszkózus készítményekét vagy szilárd készítményeket. Ezenfelül, a folyadékkészsötenyekef valahogy kénysltnesebbeu ifiket · kölönösen iojekcióvai vagy orálisa;?, - tearloi állatoknak, g.vennetete.ek, .tómóseo. kisgyertnekeknek. és másoknak, akiknek problémát okoz egy ártott tabletta, pirula kapszula vagy hasonlók lenyelése, 'vagy több1:0 szórós dózisok esetében. Másfelei viszöot, a viszkózus készítményekéi a megfelelő viszkozitást tartományén bem! formtüázva elérhettük, hogy « készítményés & nyálkahártya ~ példáéi a gyomor belsejének vagy az ormuk a nyálkahártya-rétege - közötti érintkezés hossztsbb ideig tartson,
Nyilvánvaló, hogy az alkalmas hordozók és fess átfelskanyagok kiválasztása függ a beadás pontos módjától és a konkrét dózísforma - példán; folyékony dózis (pékiátd, hogy vajon, a készítményt oldattá, szusz,penzfe óvá, géllé vagy más folyékony formává foonulsztakh vagy szilárd dózis (például, hogy vajon a készdmtényí pirulává, tablettává, tepiettává. időben elhúzódó féiszalfedtdást lehetővé tevő vagy felyadékkal töltött formává formaláztuk)- természetétől.
odúm- szrxzpvmrof v g\ go , ; <kto óxxzefovö veled ot m tte „vrtheu o s? vszet tete sósért tisztítod vizet! tarral matattak. Más összetevők, például a pH beállítására szolgáló: anyagok (példáid, bázisok,
2Ő rálát példát;; NoOBs, etmdgeálók vagy dlszpergálő ágensok, ptríferképzo ágensek, tartósítószerek, ntevesitösze·· tok, rtetetto ageítsok tpekiatd 'urtnafiiktkte s/írtozofov vsvigv uuMv .)toáeo« k-s mennyregben s/mten jelen lehetnek. A készítmények fehérnek Izofőníásak, azaz: az ozmotikus nyomásek. megegyezők a vér vagy könny ozmotikus nyomásával,
A találmány szermE készíltuónyek kivámttos tzotoniáját beállíthat luk náfounnaösrák propilénglikol vagy más szervetlen vagy szerves oldott anyagok alkalmazásával. Nátríurokforid előnyösen alkalmazható óátrlnmíoö.ekat tartalmazó gaffersk esetében..
.A készítmények viszkozitása a knábs-rtoh értékén tartható gyégyásznőfeg elfogadható sürősltö szerek alkalmazásával. Előnyös a metiieeifolóz, misül köntrysn és gazdaságosam elérhető és könnyű dolgozni vele. Más alkalmas sörösbe szerek: például az alábbiak:; sántán gtron, kmhöximetíi-eellulőz, lúdroaipropíl-eellnlóz, kafemner, és hasotdók, A sarttsűo szer előnyös kooeentráeiőja a kiválasztott ágenstól függ. Alkalmazzunk olyan n,x.rvtsege, vmlb.1 a kn dtszrort 0--000 . - etelW \ v-ZOvms Sv.olr-nn'-fis', no* ;Ή \ esetten eldtt tokból állítjuk elő az ibvr súrüsstő szerek hozzáadásával.
öyégyásziihfeg elfogadható tartósítószer fofcihnazhstő a készítmény életidejének fokozására. E célra mégis zlo ÓM. vn'1 ,dko tol < a In őrsiek m >» át xtfo, <. a se refeaUp. sr.uvfot krotóvunelt v.,gv henzalkómnm-kloridot is alkalmazhatunk. A tartósítószer megfelelő koncentraekja az osszkm-eg 0,02-2%-a, bár a kiválasztod ágens függvényében bizonyos ellbgadhtttó mértékű variáció Is. elképzelhető,
A. szsttember felismeri, hogy a készítmények összetevőit úgy teli: kiváííiszísm, hogy az '< meumgőátebel származó poiiszaechartd-bordozöfehéíje konjogámmok szempontjából semlegesek legyenek,
A ialáhaányt: az alábbi, illusztratív, a találmányt semmiben sem korlátozó, és a találmány újszerű .kon4ő eepesŐjástak: számős előnyös megvalósítási módját rstner.utő példákkal részletesebbek lerrjuk, A ialáiusáf-y más.
:992ő0-n9ől:/SG
P0302999 példás, a találmány igéeypostokfean meghatározott oltalmi kikéiül való eltérés nélkül világosak szakember SZÍSHlSíS..
FÉL1JÁK
ΐ..1ΐ tLJköáeAA..»i4ywd05---Á,...iA„302A.-es...Y.JO>eih^
OlÖnállb Aéi.ö'ífí'iá réíosfogiróAv A, C, W-I35 és Y wt'ócs^ortok nedvesen fagyasztott téayeszetó felöl vasztettbk -és folyékony W.a$sőa fofoeíp tájaidat segítségével vtmanysréűk és Mudlcr Hintna agartápeláístot tartalmazó Blakc-féle üvegekbe oliettuk, A Biake-fole üvegeket 3-5-37X-ÓÖ, GGs. atmoszférában,
15-19 órás ál. íokubsltuk. Az inkubációs penődus máit - & szaporulatot eltávolítóitok a Blske-fele Üvegekből és
Watsoo. Sckerp tápoldatót tartalmazó, 4 literes Sáskákba eiíottsk. A. Baskákát 35-27<:C-ott, 3-7' óra® át, horizontális rifodgépben inknbálttik, A 4 literes fiaskók tartalmát Watsos Scfeetp lápeldettít tartalmazó fenitantertartályba transzferáltuk, A. fenmdörianályt 5?-í7*C-oa,. 7-12 órán át jnkabáítuk, szabályozva az okfott oxigén koncentrációját, a pki-t az adalékok és a habképző elleni .anyagok hozzáadását Az inkubációs .periódus után,. a fennentorisrtály ártalmát 500 literes tartályba transzfebttek, ehhez Cetavlont adtunk, és az anyagút 1 őrár; át kevertük, A Cettívfeínibl .kezelt szaporulatot leoeutrittígáliuk körülbelül 150(8)-17000 g-vei kötüífeeisi 30--70 Iríerfero átfolyási arány mellett, .A nyers peliszacekaAdo; a feiülöszóból precipitáltattuk Ceiavlorml végzett juásodik 'lecsapással, Getavlont adtunk & felüluszolfoz és az anyagól, legalább egy órán át keverWk smbahőmürsékiélen^ Az anyagot l-SX'-ott, 8-12 érán át tároltuk A lecsapott poliszaccharidot körül20 belül 450ŐÖ-50ŐOO g-vel, 300-4(10 miiperc áifoiyással végzett cmrifegálwai gyűjtöttük. össze. Az összegyűjtött pasztét a ipvabbí íélbaszoélásig: -öO’C'-on tarelluk.
Az laakkvált pasztát felelvasatolkik és aprítógépbe tettük. A pasztát 0,9 M kalclaoddoriádal tnrmixoltuk homogén szuszpeszfo előállítása céljából, A szaszpeszíót körülbelül 10000 g~vel 15 percig centti ingattuk, A folüittszót gézlapon át egy konténerbe dékániéivá jutottunk az első kivonathoz. Második térfogai 0,9 M ksicHöPklorájpí adtunk a pasztához és homogén szsszpenziő'vá tntmixohuk. A szuszpenziót a fentiek szerűd lecentrlfogáltük, és a feíüluszöi kombináltuk az első kivonattak Összesen négy extrakciói végezi link, és a foiölnszékat őaszosaíöttak. Az összeoptSö kivonatokat spirálisan ősszehogssztoít, 10-30 kDA M3VCO ckrasziűo«gységek alkabnsznsával végzett pltraszárés»! hetoményttcíhlk.
-A koaeeatmutnboz magnéziutnktoodm adtunk és a pH-t náaiunddíroaiddal 7,2-7.5-re állítottuk be, A fcotteenttáíttmbozönásí és kuázt adtunk, ós 25-280C-txn, 4 őtán át kevertük. A keverékhez esanolt adtunk 30-5030os véglíoneenttációbati, A lecsapott nukíemsavakat és fehérjéket l'ÖSOO-g-vet, 2 órán át végzett ceníőfegáisssai eltávoifetiuk. A felűiüszó; kinyertük, és a pokszacchsttáofci!· 88M-OS végkotKierédeMhatt hozzáadott eténolkd ;>.v « ptuk > í * t iY < i' 1 in í i <tu\ 9 '.kV Ή a v > í \n loxhll a í -,,, b„s ,o < XK> i?
3.5 vei. 5 percig cííiúrí&gálttík. A kicsapódott poliszuceharidot alkohollal mostuk. A poliszaocharídet..acetottnal mostuk, 1ÖŐOÖ g-vd 15-20 percig tvmotthgal’uk, A polűzaccharidoi vákuumban sxáíiisttak, A kiindulási pchszscefetóáport nátnumaceiái oldaá'un öloklottak. Ehhez magnézluatkfcridot adtunk és pli-t náiriumhidrosid·dai 7,2-7,5-re áihioitnk be, A koneentréréuAmDohai: és Rnázi adtunk, és 25-28cC-oft? 4 érár· át kevertük a mars-clék niAiehtsavsk ehávölitása céljából, Az eaaimekkeí végzett fokubálás után, azonos térfogat oátriumacetát-fettol
4(5 ókláíöt ástok: a poiisMseWtávwám: keverékhez, és feörízösíális rázógépre helyezőik l-S^G-on, 30 percre. A
9)200-13761 SG keveréket lóOOö g-vel 15-20 percig centrifugáltok, A fotsó vizes ideget kinyertük és tároltok. A vizes ideghős azcmös térfoga; «áteujoaceíát-fenol oláh»» aitefsk, és a fentiek szerük extoüátiök. A pohsKfoeldrid-eióadői a lelkűje és endoíoxfo eltávolítása céljából összesen 4 extiafcciót végeztönk. A kotabioáh vizes: káwmtokst,· ikjekíéIssrs szolgáié vízzel, tízszeresére higitottok, és tízszeres térfogak i?óeksálssra szolgáló vészel szemben ddlizálblk,
A dí&lrfálr pofaaccfemdtez. fodctotopriorkfoí adtunk. A poilszaeeharlóot 80%-os végfotoceotíáeiébau tezáaáoti et&noiisl lecsaptok: és 1 -5:>C:<»r, 12 órás; át áötti hagytok. Az: alkoholos -feBífiszól ehávohtottuH és a poliszstcehusidot löööö g~veí 15-20 percig eetorriogálássai Összegyűjtöttük. A tisztított pohszaeeharkfo; kétszer ei&no&l, egyszer pedig seefeanal mostok. A mosott port vákuum alak, deszikkátorhart száritoltok. A szárinál: port a kodogáOairitoé alakításig -3trfC-ea tároltuk.
ló 2. pékki
A.. ókorin, wowí’gwdü iMÜéküWYA.sÍAééh^X‘^-'-é sója
A készítmény előáliiíásábaít sz alábbi anyagokat aíkalosnztük; Aórizsvü? anytótgriísA A, ü, W-155 és Y szeroesispoi'gssből származó, tisztított, kapszulám- pokszacehariíipur (az: 1. példában leírtak szériái elkészítve),
IS- steril 50 ttiM uáírhaoseetáí periét (óéi ó.öi, steril 1 H sósav, steril 1 hí hd.ridhiriík'óxió, 38%-ls hitirogéóperöxkk es steril tsztológtai sooláat (0,85% nátriushdond}.
Az egyes szeroesoportokböl származó poiiszacehuriáot: külősvkülon végzett reakciókba®. áepohtoerizáítuk. Rozsdamentes acélból készül; tartályba 60 g tisztított, kapszularís pohszaecharidper; toltöttitok. A políszacehariához steril 50 tnM náiriuruacetái pullerrel 2,5 g.l koneesitrációjú poliszaeeharid-oldatot áHítottunk ele, A pohszaeeharid-oldatoí h-SAl-ets,. 12-t3 óién át keveredd hagytuk. A reakciós toriályt höcseídó ^ységhez esátfekuztattoL Tovább; 50: mM nátriumacetál pufíér (pH 0,0) hozzáadásával a pohszacehariri-oldatoí 1,25 gél kooeeoííáeiórs. hígítottuk, A pohszaecharfd-oldstoí 5ó°C-ra (±0,!A2) melegítettük fel. A ívakctokeverékhez rfzífoos hídrogénperozídot autónk öiyaa toesnyiségbem hogy a hídrogénperoxiá a keverékben 1 %-os végkonceti Rációim tegyoK jelen , '25 A reakció lefetásáí a pohszaccharló mérete időbeli változásának vizsgálatával követtük nyomon, Minden
15-20 percben mintái vettünk a teakciókexerekböi. és HPSEC oszlopra injektáltuk a poíixzaccharió tnolekulatnéreX't negál a v foto a Vvw a go ’<a„>'ha' o mól·* Jureuto elet e a n yeefooü roo eltkutudet, t keltté > egysége: kikapcsoltok: és a pofisssaccfeariri-oldatot, jegesvlzes iljrdövel gyorsan 5’C-ra foíttofok is. A depolimerizálí pohszaecharid-uldafot 1.6 g/1 ksneeasóeió.ra tóményóetoak be oly módon, hogy a íXtokdőtarttllyt regenerált cella58 iözbői készült, 38Ó8 MWCö szűrőbetéttel ellátóik nltraszhrö-egyxéggel kötőtűik össze. .A koncentrált, depelitnerizáh poliszaceharld-oldatot ló térfogai steril fiziológiai sóeldattal tp.$5% mítrfumkioridj szembe® dializáiüsk. A depolimetizál: póBzavCCa’ triót t 'óhajtott kővetkező lépéséig l-Sü-es tároltuk.
A depoíHséí'foáilí pníiszseebtná o.o.ekdarttorctet „Ultrahydf<»gePM 258'' gélszűrö kromatográfiás oszlopon végzeh krodötegrátiával határoztuk meg. Az oszlopé; dexminból készüli molekuknriéret-ssandat'dokkal kalforáítok és az átfolyó oiriato: több szögű lézerfény-szórással vizsgáitok. A pofozaceh&rid mennyiségét az „A” szetecsopori {ötsrifo;, í. Bioi. Cbem. 254,466-468 (18591J, és a C, VV-13S és Y szerocsoportofc szlátssv-toríabhangk Sveanethölsv-iefo eljárással (Svennerholm, Biodáxa, Btophys. Acta 24, 604-611 (1955)] fortém megbutáKizásávfo állgpifopuk meg, Az Oxfoetíkártahna· Mesterin szerinti (Hésteria, 1. Biok Chem, 180, 249 (1949)] eljárásul mértük, A redukáló aktivitást Park és Jobatsoo eljárásával (Park és .lolmsotg k Biok Chent, fo ÍS» Ifo tJS>- k< ApatO’ tf-g 1 iíití topó Z3v0 V ri Sx.r.Ae?’, ’ í StoítíS t .'-he, v He ü
Ó92ŐiM30öiÓSG
PÖ3Ö2999
- 10 H'MS-rsí. a depói ínjörfeák Jólíszaeehariá· tisztaságál. pedig: & LAL (eadötosia) tartakmr és a visszsértiradt peroxidtanalotn mérésével határoztak meg.
3, példa
Befeg^h^^^dgriyadzádőja
A készítmény előállításában az alábbi anyagokat alkalmaztuk; AbAsem feauótgííáfc A, €, W-135 és Y sz-snocsopot^aiből származó, hidrogéspesomdásl b^oliroertzák:, kagszalárts pebszaschnnti (a 2. példában kártsk szériát élkószlive),. adíp&t'Sav-hts&sszíd,. essk az ,,A szerocsojiört esetében Aetlbo-io-dtmetilanrmöfrt'ZtljkaeK'étímid.<H>AC), oáirínni-cianoboröhídrid, steril 1 N sósav, steril 1 N nátrlunóddröxld, steril 1 N iO oáo nmiklorm, es steril Sriológiaí soold&t (0,85% KátriunÁloridj.
Az egyes szeroesr^örtokból ssmrnazó götiszacebartóöi: különAnlön végzett reakciókban dsrivá-isáhnk. Rcizsdameutes acélból készült tartályba 60 g fiszdtoít, degolimeriKák: polimoeteí^ori: töltöttünk, és ehbss: steril, 0A5%-ös fiztölegiat sóddatoí adtunk 6 g'i pohsztceWtd koncentráció eléréséig. Étihez az oldathoz koncentrált, steril, Q,85%«os fiziológiai sóoldatban ,» doh ad p^sa^-htífcaud;adtunk 1 gll végkoncenitáció eléréséig,
15· Csak:az ,Á szerocsoporínál adipitsssv-hldrazul hehet 4 V iszíolégtat sóoldátfean okirat KDAC-nt adtató az i g 1 '.egkeneentraetv Jerésetg. .A plí < 0<> 1 ertckn alt tettük be, es e píí-ί starti 1 \’ sósat es steril í N nAriínnbiámztd .alkalmazásával, aznbabőrnérsókleten ff:S-36°Cy 2 órás át hmntartoituk A két éra elteltével, ksnceHírált, 0,83%-ös fiziológiai söoldaiban oldott tráfeiijm-eianohnrehióridet adtuttk reakcióké verálíhez C gél végkooesatráclő eléréséig, A reakciót szoAtliőntérsékfeíen (l:S-3ö°C), 44±4 érés át keveríettak, eközben a pkht 5,510,5 értéken tartottuk:, A reakció istán, & pH-t ő,6±0,1 értékre állítottak be, és a derlvartzált pólss?záCchartd<st 12 gó koncentrációra tőmenvadták ke oh módba, begy a rsakeiótartslyf regenerált celhdózből Wv t ' iMlUOui rS-crtel e '>»« o ío’-zu-> 'u> »u>on* osx/e <\ k<^\-' ’ ,\t\ te t pollszsccbartdot .30 sérteget ' M «itt rnntklonddal. ma;d 10 tértbgss 0,15 M natrbmklorlátbl szeíttbeo d, t tvr A 'srtt''\'v .'„vTíívrtenr»·--'™esvsecro' es χ <. v»> * n p ». > Anh < tart’ vt e>,j ov«>' kötöttük ts regenerált cellulózból készüli, 3600 MWCO szüröbetétiel ellátott, ohraszőró-egységgel, és diafilíráittik 38 téribgzt 1 M náirtumkloriddak sittjei 10 térfogat 6,15 M nátrlumkioriódai szemben.
A deriváftmtít poliszaeckártd ntnlekülítatéretéí, a pohszaccharid mennyiségér & O-avefiltarialMáf a dKoolgnerízáli pollszaecbarld előállításánál alkaitnazoft eljárásokkal mértük. A hídrazidtartaimaí a Snyder és SchöCötski féle SAi-Usrutrobenzolszulfonsav eljárással ISoyder és Sohochrskr, Antii. Bioehem. :Ó4, 282-388 (1975)1 állapítottuk még A áepoíirrsertzálf poliszacchsrtd szerkezeti integritását fehérje JH és iJC MMR-rel, a tfeix’lörterízált pnllszacefearid tisztaságát pedig a nent kotor f -emz-d a ' 31 gmtk !o\ n, ,< tv v υ es «* ' ,\\z, saradi. cíímnborohlárid-títrialora mérésé vel határoztuk nteg, iJÁhC kiöííilzáií kilndülásí tenyészeteket rekonstittjátfonk és 1 ó-18 órán át inkubáltaíik. A tenyészetből vett nimfák íáööidatöi iartafnsazó 6,5 literes flaskába rtassztéráitintk, ás a tenyésztő Sáskát 34,5-3Ő,SöC-on. rotációs rázógépbos 7-8 órán át: tskabáltek.. A tenyésztő Sáskából vett tntatát, tápoldatot tartatoaző 4 literes flaskába irsrtszieráiíítsií, és a tenyésztőitekül 34,5--36,5-€~<m,/rotációs rázógépben 14-22 órán ál infcubáltnk. A4 literes flssksból származó tenyészetet alkalmaztuk tápokkttei tartalmazó fortnentor beoltáséin. A fermentprt o4,S8$ 2 68-13 9ó 1 ’SG P0362090
- 11 3b,M€-en. ?{(. {44 ótáo ás mkubálmk. A fertnenlor tartalmat fenésszurün át: egy gyüjttertályba. szűrtök. Az Összegyűjtött anyaghoz 37%-o$ formaldehidet adjunk 0.28a-os vegkoneestráció eléréséig. A pll-t 7,4-7,-6 értekre állítottuk be Az őmzegyiijíött snjago) 0,2 mikronos szúróbetstcEt, steril 20 literes üvegekbe szűrtükát, .Az üvegeket 34,5-3t»,5%'--on napig mkubáhuk. Mindért egye? 20 litere? üveghez ;3'7?á-os· formaldehidet: adtartk
0(4%~ös végkoacenttáció eléréséig, A keverék pl-l-ját 7,4-7.6 értékre úllitertub be. Az: üvegeket 34,5-36»5°C-«a.
napig rázógépen hrkubáltok. Minden egyes 20; literes üveghez 37%-os formaldehidéi adtunk 0,5%-os végkostceutráeio eléréséig. A keverék pH-ját 7,4-7,() értékre állítottuk be. Az üvegeket 34,5-3ő.5cG-ön 8 hétig ktkubaltuk. A nyers főseidet dátemitilíálásra nézve teszteltük. Az üvegeket a tesztelés 'időtartama alsttt l-5nC-on tároltuk.
A. gyers.didéauMg^iehéijegiszgtesg
A jjyers toxcúd&t szobahőmérsékleten kíoívasztottuk, és a 20 literes üvegek tartalmát egy tisztitótartályba öntöttük össze. A toxoid pB-iáí 7,2-7,4-re állítottuk be, a nyers toxoiához aküvszeaet adtunk és 2 percig keverjük. A szén-toxotd keveréket 1 érán át állni hagytuk, maid a tartály alján levő szörötöltelen át egy második tartályba szűrtük át. A szürlethez szilárd ammóttinjuszalfóíot adtunk O'A-os telítettség eléréséig. Λ pll-t b,8-?,2-re j mUk’ro es íz n d.tií o e->it <* ti n h tg\ .k 0 k «.sápo fott te üvget szntesssl gyűjtötték oss^c e- tee-os teeteusegis a.mnemt.n.szthahö' IpP 7 (h s matek \ csap tdé-rof $foj desztillált w’bcj' tetoldotn.k ex ·» feltérjeoidatot rozsdamentes acélból készült gyűjtőtartályba szűrtük, A pH~t 6,8-7,2-re állítottuk be, és az oldathoz amntemumszuilátoi adtunk 40%-os telítettség eléréséig, .A pH-i 7,0-7,2-re állítottuk be, és az oldatot 16 oran at állni hagytuk. A kicsapódott anyagot szűréssel eltávolitottuk és kidobtuk. A szőriéihez tmtmómumszulúhírt
215 adtunk 60%-os telítettség eléréséig, és a pH-t 7,0-7,2-re állítottuk be, A keveréket 16 órán át ájfej. hagytuk, és a kicsapódott íéhériét szőrössel összegyűjtöttük. z\ csapadékot steril, desztillált vízben feloldotok, a nstn oldódó fehérjéket szűréssel eltávoíitothA, és 0,85%-os fiziológiai sőoldaítal szemben dfolízáiíuk.
A fohésjeoidatot: 15 gól koncentrációra betoményítóíük és KI térfogat fo8S%-es ffoiológim sóoldattal:
szembej'., regenerált cellulózból készült, 10990 MWCÖ szűrőbetét alkalmazásával diaiizáliuk,. Á betöményiieíí feherjeoldajci 0.2 mikreu membrán át végzett szűréssel sterilizáltuk, A Ibhérjeöidaiöi: s könjugáhmimá alakításig l~5aC~on tároltuk:,
A fohértskoncesírttolót a Lowry es munkatársai altul kidolgozott elja-ássál jl.oary és tsitsai. J. Biot vtu-u 1 2'V’ 2'' 1 « >i>' ,>·, ou \Uhvrun-, 'gi - uru t Vb aívA tovus) roi.. \>m ex visszamaradt formaldehid mennyisegéguek mérésével állapítottuk meg
5. példa téhé)jeközöttkmtwvaknskon.ugátumck,et(fejtiiÍisu
A készűmégy élüálhtásábiS! az alábbi anyagokat alkalmaztak; wwtgtWts A. €, W-135 és Y
-^erosso’Ot eme' \z<) Jite> kotΐχ.\\λ deronttml pe stexeh rm (< 3 p<lruxm Imitek '.wt ekeszüse> steril dtrtórtstozoid-fehérjs (a 4, példába» fostak szerint elkészítve), EDAC, ammóniám szulfát, stetil 1 N sósav, steril 1 N nátiíumhidrtrttidj. steril. 1 N sáüinmklorid, és steril íjziológiis sóoldat (0.85%-osi.
\ vgvov -te ocroportovbel vartva/é pehs/axhindoka .artahmro koguurtar>»k t kulo’' rolón ,egzert reakciókban állttottek elő. Rozsdamentes acélból készült tartályba töltöttük a tisztflott, adiplnsavval derívahzálf. poliszasehartdet és oldtez literesként 790-1(590 tűnői hldraziot és 3,8-4,0 g áiíforiatoxoid-fehériét
O92öO-Í39ói;ÓSÖ
PÖ3O2OO9 adtunk. A khndalási anyagokat 0.85%-os fiziológiai sóoldattal bighothtk a kijelöli kortcotittáclőra: ás a pH S,ö±O,i -re állitotmk ix:. A poliszaccfeand-fehérje keverékhez literenként 2.22-2.4 g EIMC-et adtunk. A reakció pH-jái 15-3ö°€-on, pH 5,ö±0.1 értéken tartottuk 2 órán át. A 2 óra elteltével a pö-i steril 1 N nátrtumkldroxid<kii ?,ö±ö,l~re· állítottak be. és a reakeióelegyet 3-5cC-on 16-20 órán át tároltuk.
A reafcetókeveréket 15-3ö°C-r& hagytuk felmelegedni és a tartályt regenerál cellulózból készült 30ÖÖÖ
MWCO szűrőbetéttel ellátott. nltraszüró-egységgrt kötöttük össze. Az..elegéhez sztíárd ammóniarnsznlfátot adtunk 60%-os telítettség (A, W-135 és Y számcsoportok} és 50%-os telítettség (€ szeroesoporí} eléréséig. A kööjugátnmot tartalmazó reakoíókeverókct 20 térfogat 6C>%-osen telített anxmóawnszulföt oldattal {A. W-135 és Y szerécsoptírtak) és 5Q%~ osan telííert awnoaiamszuífái oldattal (C szcrocsííport}, mmd 20 térfogat 0,85%·· lö os iZK'ivua ‘-Ootó „ v.--1’,. ! d só tt i fnk kdrtétr. t λ igát, uvt eios/ot 12 u k< >tt Cs 2 -b y n'” poA vereti,-Aittttrirtüm/. v “volí se^en mi u o na‘\ ott s? γοώο-μΟΛ
\.ροΚ κι h< itt e t4 íxctitti tdntt ϊ 0' j,al v-.?ii<ttipj')/?Li.í r J/i Ys tak szerfal mértük, A fehére raemtyisegét a Lowry eljárással határoztuk meg. A keajugáwa. mofekuíwéretét „TSrféOööFW” oszlopon végzett géiszöreses kromatográfiával áfl<3pli«3ttrl< meg. A krsmatogiáfiáóarí a holttérIS tógát tuegáhapítására DNS-t,. a. teljes térfogathoz ATP-t, referenciamarketkéot horjtosáetü tiroglobehaí alkaimarfank,'Ezenfelül,. a.TSK6ŐÖÖPW osslöprói oltsák konjugátumot több szögű lézerfény-szórással mértük. A kv^gatun sttig't e'Yovvet po νι,ό) 'd-vciofi, t v s spev iK. f'^sdíict rab khode-^i .mp < szendvics fiI.4SA-vat mértük; A konjugáturn tisztaságát a nem kötött (nem koojugálií póliszaccisartd, hldröíöb söícsöshaiíísj öszlopróí történt eiáelójávaí, a nem kötött fehérje kapilláris elektmfóréztsével, sterilitás, 1A1.·· (endotoxin) tartatom,. maradvány lEÖAC-tartalom, és visszamaradt ammóniumion mennyiségének mérésével Jtiuibíírfk meg
6, példa tsz szeroesopcrtokból szármázó pellsasgpharíd.
m fiér.· ;üo vmddai kg^gett. kőfijttgóteái
A készíMéa.y elöáltkásáhen az alábbi attyagökat alkalmaztak; A, C, W-OS és Y szeroesopottokból származó, pofaaceharid, difrériatoxotddal képzett konjugátuma (az 5 példában leírtak szerbi elkészítve), és „steril, lOÖtnM.nártlttmíosz tártai pufTemlt, fiziológiai sóoldat (0,85% náirinraklorid).
tezsdam^tes acélból készült tartályban, fiziológiai sóoldathoz (0,85%) annyi ióö-SfiÖ mM -aátriumiosziattal puftereit. frfjológiaí sóoldawn adtunk, hogy a vakchíában a nátriumfoszfát végkoocenlrációja 10 οΆΙ legyen. Két vagy négy, steril, monovaieus, metungokokkosz eredetú pohszaceharld-difiénatoxotd konjugátumot transzferáltunk a steril, 10 mívl-os tiártiumíoszfattal pufferek, fiziológiát sóoldatot tartalmazó tartályba olyan mennyiségben, hogy az egyes szefoesoportökböl származó- pófeaecfearidok kottcentraciója ktilón-külön & ttglml íegyes, A íórröalázott, tetrav&lens kenjugárantot összekevertük és 0,2 pm szőrön al egy második tartályba szűrtük.
A muhivalens készítményben lévő egyes szerocsoportokból származó poliszáért tarídok mennyiségét komponens szaecharxi analízissel, magas ρίί-η veszett untot teserélő kromatopufiával es pulzalo aínperometfiás eletekub\O htt.tczü í\g \ íz\\-e j'enncscgv· < I ott - ehajev-a ktta·\tt<k mv Λ -akiu ρΓ-ta4 pú mcvbór kapcsolt kombinációs elektróddal mértük. A konjugatttm aníigen-jellemzőiét pídiszaccktxtd-szerou'pusra speeifikös «testekhez való kötődéssel, dupla .wsdvfes HdSA-wl Kiértük. .A mukivalens kosjugátumvakema inwnnogwtásst ágy méttök speg, hogy tttégliatáirtztttk, hogy ygjen a. vakcinában lévő egyes konjugátutnok képe99260-1396 l.'SG sék~s a poliszseehariri élte primer ós tásegbó IgG immunválaszt kiváltani áliatmodeiíbes, A ntóivalens vml· 'uinAaui'vvSi’i a >xn xotot uun w'i'jgij md z n And 'xa> Ή-t <veA‘t míoncserélö brimalográSával ás pufeáiő ampetotséiriás detektálással végzett analízisével, a sterilitás, LAL ióttáewtsl tartslosn, pitogóntamloH!. ás általános britoassg m^batórazdsával.á'S^dtoUuk
ALri r 11, οχ,. u^,A,\i.,bv,ik.kjt2io( t r > c v - .u Ά
A készltrttétiy elöáliításahsa az alábbi anyagokat alkalmaztak; A, C, W-135 és Y szerocsoportokítói származó, poLszaecbsrid, ditlóriatoxobidal képzett kenjogámma <az 5 példába» leírtak szériái elkészítve),. és steril, SziolAgiaí sóoldax (6,85% sáíritankloridL es steril Szioiógiai sóoldatfaun (0,85% nátrhunklorid) oldott afeObiiöíStbjd.tOXtií.
Az egyes steril, moaovafens. sneaingiAokkasz-eredetd poltszaccbmd-dlíiériam.wá .koBjugáíastokből feiológiai sóoldatot tartalautző tartályba olyan mennyiségeket adtunk, hogy az: egyes szeroesoportókból szár.15 mastó ptbiszaeehariáok'koscestónöja kólón-kólón 8 μ& ml légyen, A multivaless kosiugáíüntxakcűtatez íiziotágjai sásjáatban (¢1))5% jiátrtamklorsdi oldott alumsnasúüdmxxdet adtenk 6,44 mg afamfesundonóid vakcina koöcestrásíó eléréséig.
A késAirnóöy előállításában az alábbi aayagötet alkafeaztak: A, G, W-135 és ¥ szerocsoportokitól szsriítasá, poliszsccbasíid, díS&sstóxoiddsil képzett tajagfem (az 5 példában leírtak szerint elkészítve), ás steril., Srioiégkö sdoldat (©,8584 náfeiumfcloritl), és steril fiziológiai séoldatbtm tö,85% nálriuadtiorid) óidöít ataikriwribssifst.
Az': egyes steril, monövafens, sseajnaokokkasz-eredotá poliszaceltarid-diílériatöjtoid konjugáíumckhót fiziológiai sóoitfekjt tartalmazó tartályba olyan mennyisógéket adtunk, hogy az egyes szereesopcnokbol saártaszó priliszaechmdok .koaesstrácirijíi fetUönütóída 8 rigóid legyen, A rttehivaietts kmjngámmvakdnához fíztólöglal sóoldatbtm (0,85% uaíriumklorid} oldott: almniíriamü-szlatoi adtunk 0,44 tag alumtómaienZmí vakéba· kotjéepkrieiá eléréséig,
Aáókfe >© AJ-állAL^^
A klinikai értékelés elért megvizsgáltuk, hogy a tetravalens vakcina képes-e IniKamvásaszi kiváltani laboratóriumi kisáilatokoa. Egereket, pttAáttyoLat és nyulakal alkalmaztunk a fca^ngálntnvakdna poliszáét baridvakcinákhoz viszonyított immunogenításának tanulmányozására. Ezen áliaíssAielisk slkaltaosak erre a vizsgálattá,. mert ezekkel képesek vagyunk tnegköíöuböztemt a konjugátumvakeiuát a megfelelő poiiszaocharid.33 vakcinától a vakcinákra adott immunválasz mintázata alapján. A konjugátanxvaksina T-sejttél (aggó immunválaszt, ezzel szemben a políszaceh&rid-vakcina T-seittol független immunválaszt vált ki s modellekbett.
Az egómel íblytatöd intmunogsaitósí kiaérieiekben, a konjugátumot fiziológiai söoldaltal (0,85% rsái~ riomkferiá) ielirigíiotrttk az emberi, dózis A-dídó-ára. Az egereknek egy vagy két dózis— koaiugátum vagy poliszaecteid - vakéinál adtunk be, és a vsfcdsálás okán kei héttel vérmintát gyűjtöttünk. Az egyik egdrcsopöí40 tót nem immunizált kootrolcsoporiKak jelöltök fej.. Az egyes szerocsoportokhól származó poliazacekaridok elleni
99266-1396LSG
PÖ302999 amitestet EUSA-elíárással vizsgáltuk, Á sszérammhíákai slya« BUSA ruikrödter-iemezeken inkxt&áltok, amebc\ lsek, *. ,r eg, v- k'p4t\*' . no 487 eleze ez. öctot. ,κ \ betmvnv, ru',i - k a \ < \ »\u j, albumhtt alkalmaztunk, bduibálás után a suikrmiter-letoKí puiíerrel. mestok, és az aatüesí-poiiszaccharid komplexhez & ztmiug&kotówz-eTédetü 0Msa»&cfeaná: eted antitestei megkötni képes szekuaáer amttsst-eaót» ktnptigátttKmt adtok. A. tnikrötlter-lemezi mustok, és kémiai szakss&átozot adtok a metogekcédmsz-eredeiu peltezacehabd elleni antitest és szbtasder antitest-emum kmbegátertr kvímptexéhez. Az enzim a kémiai szubszíráísm egy részét bídmitzálta, minek e:redntényeként szín képződik. A képződött szín arányos a odkrotder-lemez falához kötődőit, tneningökpkkusz-estedsin ptdlszsccharid elleni antitest és szekettber auíitest-eszim kösmgáito fempfa mennyiségével. A vakcina göicnehgát sz ugyanazon rnikroíííerdentezes inért, égyes szeteesoperíokto vonatkozó retererteíá anttsiíéraínokbő!, négy paraméteres illeszkedés alkalmazásával számított lineáris görbével történt összehasonlítással állapítottuk meg. Az egérereáetn rslef&neiatotiszéraruöí ugyanabból az cgétíörssböl generáltok, amely törzset az egyes szsrocseporthöi készített bvgugáíumvskcma bárom dózisával hmmmiaáhuk. Az egéreredetü teAreneia-antíszémínmal meghatározott literek I ,0 optikai dmrziíást eredményező, inverz hígításon alapultak,
Az 1. táblázásban összefoglaltuk: sut egyes szeroesoportok esetében a pobszaecbarláök elicrsí: lg:G litereket. A Svziss-Webster egereket két dózisban vagy a tetravalens komugáiumvakelnévál - íóiysdék és altoiehrto fernadáelőbsa - vagy pedig: a megfelelő tetravalens pollszaecbarld-vakeiaával úmsuaizáihrk, Az IgG literek 1.8 egérből veti, majd összeöníöít szérumból származnak. Kétezer 10 egerei alkalmaztunk az egyes vakeinafr-rntuláclők elleni inmumválasz mérésére. Mindkét egéresoportot az 1. napon vakcsmiltottk. .A 15, na2ö pon (2 héttel a vakemálás után) 10 egérből vérmintát vettünk, es a második 1Ö egeret a 15, napon második 'to<.'n<'toOtol vöks-t' íö j\ ette s<.vo,o i\ 5ip<.»» ven kv „s qf>ttón\, η\·ο\® Ide^erm nem nunmuzaá konno.ccponbol A, ossac ,torost»· oo libben t tsáknk, a C es 2q napon sert \emun;akut a nem immunizált kontrolokkal és az egéreredetü refereneia-antiszéromtírsn egyidmbleg: vizsgáltok, ldá|4áz&t
Tettoyablá kotgpgáhnstnal yagy
SOhszaceimHd.dteíii.lgtátoerei
Ember elleni A Bmber elleni (7 Ember ellent W135 Ember ellesi Y
Vaku mse söpört Dózis p.g ps Dl 5 1)29 Dl 5 D29 1915 1.)29 Dl 5 »29
konjugátum (adiuváus nélkül) 0.25 131 2641.» 250 1510 1750 ; 6100 5060 4830:
koniugábim (admváns nélkül) 0,58 171 6220 446 2050 W : 26000 5988 1/12080
kOHiUgíittifb (adjuváus nélkül) 1,0 249 4500 525 2740 1450 16600 11800 59100
kenyugátom (alom, hidr.) 0,25 2020 4500 1018 2980 2500 58700 11600 1.24000
konjugátum (alom. hidr.) 030 5800 0550 2280 1010 4810 21800 26400 8.30000
§8266-139:613»
P0382999
- IS -
kon; ugatom {alum. Cdr s LO 62K? 9358 2630 12800 7S7fi i 94680 32700 392000
Fotiszacchariö (adjuváns nélkül) L0 136 Π3 i 184 205 612 60b 4470: 3910
nem immunizált nincs adat - í GO - 145 - 623 - 777
A l&tmvafcus kotiptgátótstvakcirta, adjuvánssaí. és adjaváBS. nélkül is. képes poliszaccharid elleni, erős ígö inxítvtutváSasKí kiváltam ebfeea az egémodAben. Az alutníniumhldrtxxld adjuváns az a négy szerocsoporlbo ''ícnxui'i pu v'ií trk ke?jtiVí-furv^ ellen elsődleges v tuscg.o' \a' is fekooisa a szolgai tbbet u egérmoáelibep, a tettavaíeus -polfszMíehmtl-vákémia, sz isrnmmizálatlan kontrollal összehasonlítva jelentéktelen immunválasz; vált ki az A, Céfe W135 szerocsopotíCs «Fen, míg az Y szeroesoport elfogadható immunválaszt, de rásegítő választ nem, vált ki. Ebben a medeliben, a tetxavalens poiiszaccharid-vakcina nem tudort rásegítő választ kiváltani mind a négy szerrtesopoAböl származó polbzaeeharidofe ellen. E modellel könnyön lehet különbséget tenni a poliszaeeharíd-vafesisa és a kee^agátótavakcina között, .mivel az egyes szerocsopostokböl származó konjugánímvaketnák uagyságreuddei nagyobb immunválaszt és rásegítő választ indukáltak.
A. íetevafeíüí kmf&gátnmvakelna nem adjnváh formáját fiatal felnőtteken és fiatal egészséges gyerekeken végzett klinikai vizsgálatban tanulmányoztok a biztonságos alkalmazás és antnunogeniiás szempontjából. A. fetóitékkel végzett vizsgálatban. Anyókát vaksináMimk egyetlen vakehadózissah amelyet ügy készitertóA, hogy tartalmazzon 4-4 pg-t a négy kenjugátmu vagy peliszaechatid mindegyikéből. A vakdnáíást közvetlenül megelőzően és a vakcíxtálás mát; 28 nrpal vérmintákat vettünk. Az egyes szerocsoportokat tartalmazó ksaijíígákmmk elleni asíiíéstekoí, a pol&zuccbarídük ellesi IgC mennyiségi meghatározására szolgáló EtlSAv&l: .mértük,· Az EEíA -eljárás: igen hasonlít az sgéreredetö: szérumban lévő lg<5 antitest mérésére alkalmazott eljáráshoz.
Rövides, a szénnsHiiatákaí meniugokekkusz-eredstű pobszscobariddal bevont (a pöfiszaeeharidokat
2ő rnetiiált emberi szsrumalbumísnal kötöttük, fel) ELISÁ rntksofiísr-lemezen inkbhálbtk. A kötött aídítest menny tségét perövídázzai jelzett, sgérereáetü, emberi ígö-re specifikus, monekkaiáfis antitesttel végzett rézkoréval határoztuk meg 4 reakció során alkaltnazoít peroxidáz-szubsztráítítttbói spektrofótomeíriával merhető kromogén térré és képződik, A képződött' kre-mafár optikai denziíása összefüggésben van a szérumban lé vő - a mikrotites lemezen lévő, mén ingok okkusz-eredetű poliszaecharidhoz kötött - IgG aaíiíest mennyiségével. Az antitest mennyiségét 4-pararoéteres togisztífeus görbe eljárás alkalmazásával meghatározott értékű, emberi réténe-ocíaszétummal (CRC 1 922): történt dstsaabasíOnEíással állapítottuk meg. Ezenfelül, megvizsgáltuk azt is, hogy az antitestek képesek-e saerocsoportra specifikus baktériumokat lizální. A szérummintákat először bővel inaktíváltuk a korupíeusent inaktiválása céljából, Á szérmammtákból kétszeres hígítással, 96-lyukó uiikrutiterleőüezém hígitási sOrözatókut kévziíeöüBk. Szeröcsoporita specifikus baktériumokat és újszülött nyálból származó > kei'ípbmen. et adonx a hgtoí \ é.tmtokhoz e- az -„Hegyeket inkubáliuk. Az inkuhálás után, a szérunkkomplemenVbakíériüin keverékre agait tartalmazó iápoldatot réíegeztünk, az agait hagytuk megdermedni, és 12 órán át 37aC-ös, 5%-as CGy atmoszférabstn isktibáítuL A következő napon, a lyukakban lévő b&ktéríu;»telepeket megszámoltuk, A végpost-fitert, a kontrol lyukak átlagához képest, 50%-osxtál nagyobb pusztulási eredményező, rsciproeiáils szértstdiígháském határozásk meg..
A 2- Ádázaiban bemutaiiuk a öözísonksut 4 pg poliszaccbaridot 'úrtateáző, teCavakms komugátum'öCob-lJdo -hű
Pö38299§ vakcinával vakcináit felnőttekből származó szérumban, az egyes szerocsoportokbóí származó políszaccbsriáok simái Magos IgG konceattációit és az átlagos, szeru«redet§ baksericid antitest (S8A) fitert a vakcináiás dőtt és után. Az engedélyeztstett poltss&ccharid^vakcíaákksl .kiváltott i«as«utválass2al óssseh&soalitva, a négy -szcroesoport-kottjagátuítt nttitdegyike elleni immunválasz, stind. az: IgG nntiíest-válasz és md pedig a fuskcio5 ásíts baktencíd antitest válasz tek intetébets, kielégítő vök, A vakcinát e ksresopöfÉsaa biztonságosnak találtak és biztonság?, profiljukat hasonlónak találtuk sz engedébemeiett pöitszaccbarki-vákcirtáéboz,
AJábtozM
Má2££íÉd2<MGlSSÍ.^^ l ö k>k.askkSAaik i^y§i
í immunvákisz 1 szerocsoport alapján IgG GM€ igg/ml) (95% Cl) SB/\ GM Ϊ [95%Clj
Elölte Utána Elölte Utána
Á 2828 3.3(23-4,81 38:,4 (22,2-66,4) 48? (231-1022j 6720 (46663 54281
c 28/28 03(0,2-031 53 (3,0-10,1) 16,4 131373 1560 (800-4042)
W- í 55 28/28 0,6 0533,0) 5.8(2,9-11.71 10.0 (5őM<m>( 609(25(5-1481)
¥ 28/28 13 103-2.5) 6.8! 5,2-14,61 1.9,0 (8,0-4 i .2) 390(143-10611
Fiatalabb kotn csoportokba», .2 évesnél óatalafeb gyermekeknél, a pobszscöbarid-v&kcina. elleni jímnan·· vábsa: gyenge: ás egy év más lőcsükben oatv et tt erm te-napos gvunekA* doz sónként & <,g«es szeroesoporioiibóf származó 4-4 pg poliszaecharidot tartalmazó, tetravaleas koajagátotavakcfaa egyetlen dózí15 savai, majd az első dózis mán két hónappal a teíravalens konjugátutnvakcina második dózisával oltottunk. Az első és második yafccinótós döfi, és a második vakclnaiás után egy hónappal vértsiaíát vettünk, A négy szeröesöpört-könjegáimn ellett! axstiteat-válasaokal. a 3. táblázatban foglaltuk össze, Mindegyik s?zeroasöport esetében, a femmless kosjogátmn második dózisa után rásegiíő IgG antitest-választ és iknkclonáitS: bakíeridd aaiiísktváfesA figydtösk meg, A konjugátontvakcina által indukált IgG antitestek színje összevethető sz e
2ő ksresöpörtbaa az •engedélyezett poliszacehariddal kiváltott szmttei; 6 hét után 2,34 ne/»;! (2,96-4,49> IgG antitesi-sjáasz a í szerek söpöri pobs«ae.n,t£ídja ellen Azonban, koujugafuutvakeuia ölni indukált bakáméul mtnesí -válás sokkal magasabb vek. mint nnvt normáin. esetben ,v engedély esen poiiazseeharíd-v.tkeson kh altot’ c laresopóttban; 6 hét után az SBA tifer 7,2 (5,15-10,4):, Az ifjabb populációkban, az IgG antitestek és bakten.k· n úttestek között fettnálló dísszottaiteta oka fdíehetögn az, hogy a poliszaedtarid a fiatalabb populációkban inkább az alacsony aviditású antitestek keletkezését váltja kb míg. ezzel szentben a konjugátunt feltehetően inkább & magas aviditású trábeste.két. A magas aviditású antitesteket tartják felelősnek a baktetfcid nktívitssétt,
3, táblázat lA bv.xdenalvkv'.em fgG GMk..Ud-jj.te köriemfra, .«..^.ssepertnenA, szu xr.rjviMrt.tc.d.u?: tea GM 1 k
ÍÍteOfa3*é£rths«O^
315
09260-13961/SG
8(5302990
Immunválasz .szerccsoport afepjáti MA te M:: ; IgftÓMC fggi'ndí :(9570 Ci! : SBA GlvH f9S% Cl]:
1. dózis előtt: 2. dózis előtt: 3, dózis titán: 1. dózis előtt 2. dózis előtt 3. dózis után
A $/8/8 6.2(9204! 2,1 [Ő,-M.C 1 WWí..... 8.7(1,4-55.1} 1328( STW/Sj 3158 (1357-5371}
C Os- tCl'ttUí: telte-XJt 47(2,0-230} Í-7(37--307( 301(128-221}
A-135 5-A8 telte-te} ttehU-tet 15 ite-5,?( 6,2122-0,2} 22A(28-ÍSő} 450(172--076}
¥ 0,3102414} íöhcstek •lóteteA: 5.7(32-5,0 >s.-p(>44-v 304(101400}
Amellett. hogy az eagedélyetéö- póliszseeiíartd-vakchnihoz képest a •iet-mualew köttjggáttttttvskcina képes magas funkcionális aadtesí-váiasrt kiváltási rtatalekbői álló populációkban, a tetevaleus kcttjttgátumvakema awtmessdfcus választ képes· kiváltam, dem&astólva ezzel azt, .hogy a telálinány saertníi tétmvatet kpxyugátemvakeisával kiváltott védelem fetssszü ideig tennáh. A tetrsvalens koaingateinvtikcina kifejlesztésében, először bivalens AC kenmgammd* tartsfentzö készdtméayt vizsgáiteuk. A vakcina az engedélyezett, menovaierts C konjagáttanho^ tsepe-rt :széle»öbb -védelmet -biztosít,. de sexa véd a W-135 és ¥ szerocsoporíok ál te 1 okozok betegség elten.
Osaíkai kísérletekei végezitek ájszSlód alanyokkal:, hegy őssí'ehaseoihSHk: a hsvalens AC potíszaetea1Ö rid-vakemjte adott immunválaszt a bívaleas konjugátmnvakein&ra adottal. £ vizsgálatok során, egy csecsemőkből egy h&rroudik, kőikről! csoportot állítottunk össze és őket ks/h«?fí::íjo b típusú kortjugáíammal kezeltük. Mindhárom vakehavzoit csoport ugyanazt a gyemekgyógyászad vakcinákat kapta A bivaless AC .koHfHgátoxcwpertRak kntpugátesvakciíjst adtunk he 3 -áő-zsfeban (4 pg pe>hszaccharsá/-ddzisí, 6. 10 és 1-4 hetes xneat t b sál v- tv \)<>>< r ,i m. v.!''mo? o '·> , s-^s sv1 vakuta sao-ott 2 u.z!- >ar y>, ,g pohszacchand/dőzís):, lő és 14 -hetes karban. A .??«-íwJpá$«s' teteennns b típusa kotgagáíaímaíd kezek esőpörtnak koptagáhawakcisái adtunk be 3 dózisban, 6, 10 és 14 hetes kórban. Véteththákai győphíttek a d. hétét·, vakeinálás élőd, 18- és 4 héttel a vakclnalás után. Amikor a .gyermekek elérték a 11 - 12 hónapos: kort, vértntruakat gyogóköttk es a hivulens AC kosjngátnmtd vagy a hivtetns AC pohszstehsrtevakctnás kapok gyermekekéi AC puitszaccteridot Ízrtótnste rásegítő dózist adtunk he, A rásegítő políszaceharid-doals beadásával «tekekúk, hogy az aksr.v képes volt-e vagy sem attamrtessdikus választ kiváltani.
A kiset let, a primer és polisaaeehariddal végzett rásegítő immun válasz, eredményeit az ígö antitestekre vonstkozé-atí a 4, táblázat az: SBA antitestre vonalkozakat pedig sz- 5. táblázat tartalmazza. A primer sorozatta adott ígö söíkest-vabsz nagyjából azonos volt a poliszttecharlel- és a konjugátumvakema tekiaíetébes. Azonban, a kongigált késziíttiénttysl vakcinák alanyokban & feaktericid antitest-válasz sokkal magasabb volt, mist-&
.25 políszaechsAádsi vakcinák alanyoknál, Az egyéves alanyok esetében megilgyelték, hogy djsziitótek pőlíszasehsnddui történt vakeinálásé igen kevés funkcionális bakterícid antitesí-tersuelésl eredményezett Giszölőltekben a poliszaeehaxtd-vakcína ellen termelt antitestek ahgteneui alacsony avidításü antitestek, míg á konjagátamvakcina inkább magas avitlháso antitestek megjelenését eredményezte, ez magyarázza a sokkal magasabb bsktmcíd amitest-űert. Az első vtecktette soíozstbsx; konjugáiumvakcmával kezeli személyekben.
3S íáscg.te dóz skojc aóoít poh-zaeshrtfid vektn 3 shal teákért nag,;;-v ♦onketonj. s antitest szart ;cfe . hogy e;en alanyokban betelte az emlékező vagy T-stetöl fhggö snittest Az: első vakteteásí sorozatban pohszaechartd-vateiasvid késéit szentéiyekbett rásegdo dousfcte' «tos pohszuceterid-vatelna ntérsékeh yá99260-1396 GSG
FC3e2''<te
- 13 feszt váltott ki. amely Ϊ-se]írni isggmien választ jelez.
UalÉbai
I&biÍSC9brÍÉÉ„teíSÉjííO®5í(te
Immunválasz szemeseimet alapján Furnér vskcmáíásí GMC (95% en ................................ PS rásegítő vakémálásí GMC (95% Cl] 1
N esése öíáda N előtte «Sáéa
: ..A.” szefoesepoA
AC kesjagáítmt 34 54122-5,4] 53(4, Wi 31 03(0,)45,3] 7,0(4342,0]
AC peliszaecbadd 35 3,9(1,7-53] 5,5C<t-7.e 39 >(9544] 3,1 (2.4-13]
: Hs8 kötífegáttire 36 3-2(22-4,5] cmo-wi rsaerfxkt: XKaessöst : feies sebt
,,C szetocsopo!'!
0A” azetocsopori: 3· SAjíWj 2.3(2,933 51........... Ü, 110.1 -92] % (4.5-143)
AC konjugátum 35 2344-3,91 53136-231 59 03915-1,0] 22 ;%,η
AC poliszasehariá 36 2.9(13-5.5] :9310,3-0,7] ísaeKíslsS mesaáát : sfecssáa
gÜ»feÍM3Í
S8JsAÜÍÍÍM<WWfeöOí«í:32SSWiÉite^ va^átexelmLéLmárs
teíítttivákísz szemcseperl alapján Furnér v&keiríá- iámGMT (95% Cl] FS fáségjbi vakcirntfesi GMT (95% Cl}
N efette N eteiie ijtáíisi
,3% siscrocsepert.
AC kemjugámm 34 : HA [73-)93] : 177(09%%) 24 I0J (5%; 351] 375 (162-353]
AC peliszaeeharid 32 14,7(53354] 7,0(4,7-):0,5] 26 6,!:[3,MSj: 24,1(11-53]
: H(B kóKjtsgtstat ™3S:.........: , :113(6,3-18,3] 6,7(4,339,5] nincs adat rancssdat
: ,4? szerócsepott
: „A” szeroesoport 34 : 59,3 {24-197] 130(128-27% : 2? 4,6(33-5,0] 287 (96,2-853]
: AC köntngátttm 32 62,7(29-13:1] 254(144-44,6] 26 4,1(3.0-13] 144 (7A8o 1 ]
AC pofaace&aritt 30 45.3(21:9-133]: 7,3(43-! i ,3] «femadat est ses adat tsoes adat
A tt-láktfeny által, ijatslökfeől állá popttfedokbat! a tsxeaisgekokkusz betegség ellen fokozott és az A, C, W-t.35 és Y szerocsopotíok ellenszéles köm védelmei biAoslíé elétsvbk mellett, a íetravaiens kotyugámm a hordozöfehótje elleni antitest-válasz iivinkálásávai védelmet biztosíthat más patogénekkel szembet! is. Ha a
99269-· 1396 CSC
PO3O2.999
- 19 teiMVafoas koBjngátmavakcthát (téSámtoxoid-konjegátnm formájában) újszülötteknek adjuk be, ezen alanyok cgvbco megkapjak a ».»kabO\, JnVns^wdo: íuul3i.'?v gs ütnek/', .vass >tn tmnuetZA. oM m bért, ca·) abmokh>.n nne*. cjsertJma tnko/oduv u d\Utuowtd dicm .kíh'vstvAU'/Am A.mnh.m, ha a drt:e;ute\mi knnjugáíumot olyan alanyoknak adtak be, akik kísérőként nent kaptak diftériatosoidot tartahnazó vakcinákat.
dirtsmícxoiá ellem erős rásegítő -választ tapasztaltunk. Ezen alanyok három dózisban. 2, 3 és 4 hónapos korban kaptak DTP-t Ebben a kísérletben, az alanyok vagy hivalens AC konjngátnmot, vagy pedtg bivalens AC pokszsceiiaría-vttfectoáí kaptak gyeden dózisban a 2. és 3, éves, kor között. A vakcinálá-skor és a vakcinálás után 30 nappal vérmintái vettünk, A bivsletts k<snjugátnmh&n hordozófehéneként dtftériatoxoidot alkaltnazínrtk.
A kei vakcina csoportban tapasztalt, dlftériatoxold elleni immunválaszt a 6. táblázatban tnwtatjak be.
A vártaknak megfelelően, s políszaccharid nem serkenti a diftéria elleni Immunválaszt, azonban dii'téria eileai erős bnnuiuválaszt figyeltünk meg az AC .konjagátummal kezelt alanyokban. így. a meningokokkusz elleni tenjagáiumvakehsa további: előnye lehet sz, hogy antnnmálaszt serkent a hordozőfehérje ellen is, ezáltal - ha ditjérs:»í»soKÍo·: alkalmaznak bordozófeh&jekcnt - védelmet biztosít a Co>y«e&?eím« xfytóe/ár által okozod betegség ellen.
ójáblázas §g*feMldg.Mis^£feE3doUAriKh?2íi^ ben
VoktaöacBóport által adott immunválasz D iítéria el leni antitest (mSA~Wml>P5%aj
előtte utána
AC kösjugátma 104/103 0,647 [&Ö36>0,Ö6bj 21,2 [11,6-38,6}
AC políszsccharid 103/192 8,859 [6,645-0.076j 0,059 [0.645-0,077}
99260-13961/5(2

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    I, Aíögy khípaállö íshefje-poliszaccbarid konjugétusn nmmmologtailag hatékony mennyiségét tártál·· mázé, Hiiíiiivákuxs: tóeniégoepeess-vákcisá, esöber.<Y.· me»ÍMg&«&? általi fertőzés ellet» védelmében történő
    5 alkalmazásra, amelyben a. konjsgátsmök ssisősgytke különböző, herdozófehétjéhez konjiigálr kapszulára pobszacliariőot: taWimttz, és ahol a kapszaíáris poliszaohariiiók AZ rneufeyfeófe A, C. W-135 és Y szöroesopmljaihél eiőálíbehak, és továbbá áhoí a Isordozőféh érje vagy diííéria-toxoiá vagy CRAI197,
  2. 2 5c i tg, Λιχτί χ xiVi, oussclt \a\uu z , mtgnano gs zikJota „-ra aneAbe* a kapszniárís pcslisxaehsnidők mindegyike kblőn-khísfe. ugyanahhoz a hotdozöfekérie-feteséghez kesriugált.
    10 5 3.' 1 \aöv 2 tgervOv u wm sgerveb vas»* 3/ eb nete\ak»cootí rkehna,axta ume'y aájwáast is tartalmaz.
    - \5 <.u xp<.!: \ \3*Ό vákvOG, > »1 n i-tte 11 ολ» <<ikdp<izc o< ez ad’ tvajx 2 nn ms-hiároxié.
  3. 5, A 3., igénypont: szerinti vakolna az ott megbatározott. alkalm«rásra, amelyben sz aájaváns alamíni1$ esbfeszfst
    ö. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vakcina az ob mezhatárszob alkalmazásra, amely -nem tartalmaz adjaváast.
  4. 7. Eljárás ember AI nraferápfeífe ákafi fertőzésével szembesti védelemben -történő afealfeasásés szolgáló vakcina előállítására, azzal jellemezve, hogy
    20 <i) hordozőfehérje és- Aí í?K?ítíHgfezfe? A szerassoportiábél származó kapszulára poiíszaeharid feosfegáhubáb (íty hordozófehérie és Ai znenfegfffeA € szerocsspoxtjáből származó fespszsláds pókszaohnrkl taijugátoraát;
    (lii) horőozőfeliérfe és AI /KíVífegMiiAs W-135 szerocsőportjából Származó kapsxáíátis poliszaenarid 25 ira-sjngáuiosá-, és (tv) feortíözáfehérfe és A, íHefeáglfeSs Y szeroesoportláből száramé kapszulára pebszaeharid konjtigábínKtt alk-almazmk·', álról az eljárás tartalmazza a konjugámmok külon-kőlő» történő előállítását, és -a konjugsistsok kombináláséit alkalmas hordozőval tógítöszerrel vagy exe-ipienssei keverekbejr, ahol a hordozőfehéíje vagy diftéria30 toxoid vagy CR.M 190
  5. 8. A 7, igénypont szerinti eljárás, ahol mindegyik fespszbláris poltszschatíd tfelős-fcüíőö ngysnalíboz a Iwdözó&héne-féleséghez koringéit.
    ϊ A” % tg\ 8 tgen> xm wrtsat vljoras ara^A -irt n na^za továbbá sdp·» anx lo / u-dásat a \ak(,<rsilhoz.
    35 A* \ 1 jgen'p m xrtu t <.!,? <x <ír!.h»ze , λ bart»,t<3t őö'ov ,!
    II. A 9. igénypont szeristi eljárás,..amelyben..az-aájováns aítmdnmráfesz&b
  6. 12. A 7. vagy 8. igényporitszerisbíeljárás, amelyben a vakcina nem tartalmaz·: adjevánst.
HU0302999A 2001-01-23 2002-01-22 Multivalens, meningokokkusz-eredetű poliszaccharid és fehérje konjugátumát tartalmazó vakcina HU230490B1 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUS1600040C HUS1600040I1 (hu) 2001-01-23 2016-10-14 Multivalens, meningokokkusz-eredetû poliszaccharid és fehérje konjugátumát tartalmazó vakcina

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26343501P 2001-01-23 2001-01-23
US60/263,435 2001-01-23
PCT/US2002/001963 WO2002058737A2 (en) 2001-01-23 2002-01-22 Multivalent meningococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302999A2 HUP0302999A2 (hu) 2003-12-29
HUP0302999A3 HUP0302999A3 (en) 2011-05-30
HU230490B1 true HU230490B1 (hu) 2016-08-29

Family

ID=23001755

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302999A HU230490B1 (hu) 2001-01-23 2002-01-22 Multivalens, meningokokkusz-eredetű poliszaccharid és fehérje konjugátumát tartalmazó vakcina
HUS1600040C HUS1600040I1 (hu) 2001-01-23 2016-10-14 Multivalens, meningokokkusz-eredetû poliszaccharid és fehérje konjugátumát tartalmazó vakcina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1600040C HUS1600040I1 (hu) 2001-01-23 2016-10-14 Multivalens, meningokokkusz-eredetû poliszaccharid és fehérje konjugátumát tartalmazó vakcina

Country Status (38)

Country Link
US (9) US8722062B2 (hu)
EP (3) EP2332581B1 (hu)
JP (6) JP2005504718A (hu)
KR (2) KR100947751B1 (hu)
CN (1) CN100556459C (hu)
AP (1) AP1897A (hu)
AU (2) AU2007216743A1 (hu)
BE (3) BE2012C050I2 (hu)
BR (1) BRPI0206672B8 (hu)
CA (1) CA2435681C (hu)
CR (1) CR7035A (hu)
CY (2) CY1113072T1 (hu)
DK (2) DK2332581T3 (hu)
EA (1) EA006947B1 (hu)
EC (1) ECSP034701A (hu)
ES (3) ES2544979T3 (hu)
FR (3) FR12C0072I2 (hu)
GE (1) GEP20053691B (hu)
HR (1) HRP20030598B1 (hu)
HU (2) HU230490B1 (hu)
IL (3) IL157060A0 (hu)
IS (1) IS6881A (hu)
LT (1) LT5177B (hu)
LU (1) LU92108I2 (hu)
LV (1) LV13128B (hu)
MX (2) MXPA03006561A (hu)
NO (1) NO20033816L (hu)
NZ (2) NZ602682A (hu)
OA (1) OA12590A (hu)
PL (1) PL226184B1 (hu)
PT (2) PT2332581E (hu)
RO (1) RO122761B1 (hu)
SI (1) SI21352A (hu)
TN (1) TNSN03041A1 (hu)
UA (1) UA92579C2 (hu)
WO (1) WO2002058737A2 (hu)
YU (1) YU66103A (hu)
ZA (1) ZA200306176B (hu)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9928196D0 (en) 1999-11-29 2000-01-26 Chiron Spa Combinations of B, C and other antigens
EP2332581B1 (en) 2001-01-23 2015-07-01 Sanofi Pasteur Inc. Tri- or tetravalent meningococcal polysaccharide-CRM197 conjugate vaccine
AU2014218428B2 (en) * 2001-06-20 2016-08-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Capsular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
GB0115176D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
GB0302218D0 (en) 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
DE60328481D1 (de) * 2002-05-14 2009-09-03 Novartis Vaccines & Diagnostic Schleimhautapplizierter impfstoff, der das adjuvanz chitosan und menigokokkenantigene enthält
WO2004033623A2 (en) * 2002-05-16 2004-04-22 Aventis Pasteur, Inc. Animal component free meningococcal polysaccharide fermentation and seedbank development
AU2003257003A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-16 Baxter Healthcare S.A. Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines
BR0316271A (pt) * 2002-11-14 2005-10-11 Inst Finlay Ct De Investigacio Método para a obtenção de preparados vacinais conjugados multivalentes, composição vacinal multivalente e uso da mesma
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
CN101926988B (zh) * 2003-01-30 2014-06-04 诺华疫苗和诊断有限公司 抗多种脑膜炎球菌血清组的可注射性疫苗
JP5102487B2 (ja) * 2003-03-07 2012-12-19 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション 院内感染に対する免疫化のための多糖ブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質接合体
CA2524853A1 (en) * 2003-05-07 2005-01-20 Aventis Pasteur, Inc. Method of enhanced immunogenicity to meningococcal vaccination
US9107831B2 (en) * 2003-06-02 2015-08-18 Novartis Vaccines And Diagonstics, Inc. Immunogenic compositions containing microparticles comprising adsorbed toxoid and polysaccharide-containing antigens
AU2004251734B2 (en) * 2003-06-23 2010-11-04 Baxalta GmbH Vaccines against group Y neisseria meningitidis and meningococcal combinations thereof
AU2004251742A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Sanofi Pasteur, Inc. Immunization method against Neisseria meningitidis serogroups A and C
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
ATE506963T1 (de) * 2003-10-02 2011-05-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis
GB0406013D0 (en) 2004-03-17 2004-04-21 Chiron Srl Analysis of saccharide vaccines without interference
GB0408977D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Chiron Srl Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins
GB0408978D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Chiron Srl Meningococcal fermentation for preparing conjugate vaccines
AU2011204789B2 (en) * 2004-04-22 2013-07-11 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins
PL1740217T3 (pl) 2004-04-30 2012-03-30 Novartis Ag Szczepienie koniugatem meningokokowym
GB0409745D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0413868D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Chiron Srl Dimensional anlaysis of saccharide conjugates
WO2006026689A2 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Sanofi Pasteur, Inc. Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and vaccine
GB0419846D0 (en) 2004-09-07 2004-10-13 Chiron Srl Vaccine adjuvants for saccharides
AU2005286798A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Sanofi Pasteur, Inc. Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and vaccine
GB0428394D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Chiron Srl Saccharide conjugate vaccines
GB0505518D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
EP2329843A3 (en) 2005-04-18 2011-09-14 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Expressing Hepatitis B Virus surface antigen for vaccine preparation
HUE031380T2 (hu) 2005-06-27 2017-07-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Eljárás vakcinák gyártására
AU2006286228A1 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg Multiple vaccination including serogroup C meningococcus
US20070065462A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-22 Ryall Robert P Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and vaccine
KR101947794B1 (ko) 2006-03-17 2019-02-13 더 거버먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카 에즈 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 더 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈 복합 다가 면역원성 콘쥬게이트의 제조 방법
US10828361B2 (en) 2006-03-22 2020-11-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regimens for immunisation with meningococcal conjugates
GB0605757D0 (en) 2006-03-22 2006-05-03 Chiron Srl Separation of conjugated and unconjugated components
ES2670231T3 (es) * 2006-03-22 2018-05-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Regímenes para inmunización con conjugados meningocócicos
US8414899B2 (en) 2006-04-11 2013-04-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Vaccines comprising multimeric HSP60 peptide carriers
CA2688268A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Novartis Ag Formulation of meningitis vaccines
SI2200642T1 (sl) 2007-10-19 2012-06-29 Novartis Ag Formulacije meningokoknega cepiva
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
AU2009329193A1 (en) 2008-12-17 2011-07-14 Novartis Ag Meningococcal vaccines including hemoglobin receptor
US8003112B2 (en) * 2009-04-16 2011-08-23 Howard University Meningococcal and pneumococcal conjugate vaccine and method of using same
EP2519265B1 (en) 2009-12-30 2018-11-14 GlaxoSmithKline Biologicals SA Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
CA2793510A1 (en) 2010-03-18 2012-02-16 Novartis Ag Adjuvanted vaccines for serogroup b meningococcus
EP3831406B1 (en) 2010-08-23 2024-06-05 Wyeth LLC Stable formulations of neisseria meningitidis rlp2086 antigens
US9057716B2 (en) * 2010-09-04 2015-06-16 Novartis Ag Bactericidal antibody assays to assess immunogenicity and potency of meningococcal capsular saccharide vaccines
AU2011300409B2 (en) 2010-09-10 2015-03-26 Wyeth Llc Non-lipidated variants of Neisseria meningitidis ORF2086 antigens
US20130315959A1 (en) 2010-12-24 2013-11-28 Novartis Ag Compounds
CA2828844C (en) 2011-03-02 2020-07-14 Novartis Ag Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant
CN103764171B (zh) 2011-07-08 2016-08-17 诺华股份有限公司 酪氨酸连接方法
JP6170932B2 (ja) 2011-11-07 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ｓｐｒ００９６抗原およびｓｐｒ２０２１抗原を含むキャリア分子
JP2015509963A (ja) 2012-03-08 2015-04-02 ノバルティス アーゲー Ｔｌｒ４アゴニストを含む混合ワクチン
EP2823312B1 (en) 2012-03-08 2019-08-07 GlaxoSmithKline Biologicals SA In vitro potency assay for protein-based meningococcal vaccines
MX351993B (es) 2012-03-09 2017-11-03 Pfizer Composiciones de neisseria meningitidis y metodos de las mismas.
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
CN102660602B (zh) * 2012-04-17 2015-03-25 江苏康泰生物医学技术有限公司 快速纯化细菌荚膜多糖的方法
SG11201407440WA (en) 2012-05-22 2014-12-30 Novartis Ag Meningococcus serogroup x conjugate
US9517274B2 (en) * 2012-08-16 2016-12-13 Pfizer Inc. Glycoconjugation processes and compositions
AU2013311702A1 (en) 2012-09-06 2015-02-19 Novartis Ag Combination vaccines with serogroup B meningococcus and D/T/P
CN102861326A (zh) * 2012-09-19 2013-01-09 天津康希诺生物技术有限公司 流脑多糖-蛋白质缀合疫苗及制备方法
JP2016502994A (ja) 2012-12-18 2016-02-01 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ジフテリア及び／又は破傷風から防御するためのコンジュゲート
CA2903716C (en) 2013-03-08 2019-04-09 Pfizer Inc. Immunogenic fusion polypeptides
CN105188743A (zh) * 2013-03-18 2015-12-23 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 治疗方法
KR20160040556A (ko) 2013-07-11 2016-04-14 노파르티스 아게 미생물 트랜스글루타미나제를 사용한 리신-특이적 화학효소적 단백질 변형
MX369534B (es) 2013-09-08 2019-11-11 Pfizer Composiciones de neisseria meningitidis y sus metodos.
ES2865485T3 (es) 2014-05-24 2021-10-15 Biological E Ltd Nueva vacuna de conjugado meningocócico semisintético
RU2723045C2 (ru) 2015-02-19 2020-06-08 Пфайзер Инк. Композиции neisseria meningitidis и способы их получения
EP3258850B1 (en) 2015-02-20 2020-06-24 Bayer HealthCare LLC Contrast imaging agent with dissolved gas-evolving fluid
KR20160011136A (ko) 2015-03-25 2016-01-29 한국기계연구원 내식성이 향상된 마그네슘 합금 및 이를 이용하여 제조한 마그네슘 합금 부재의 제조방법
GB201518668D0 (en) 2015-10-21 2015-12-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic Comosition
WO2017114906A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Ascendis Pharma A/S Auto injector with cartridge locking system
KR102204927B1 (ko) 2016-07-25 2021-01-19 에스케이바이오사이언스(주) 피막 다당류-단백질 접합 백신의 품질 평가 방법
SG11201901394XA (en) 2016-09-02 2019-03-28 Sanofi Pasteur Inc Neisseria meningitidis vaccine
US20190282684A1 (en) 2016-09-02 2019-09-19 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccines for neisseria gonorrhoeae
JP7010961B2 (ja) 2017-01-31 2022-02-10 ファイザー・インク 髄膜炎菌組成物およびその方法
WO2019198096A1 (en) * 2018-04-11 2019-10-17 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. Tetravalent meningococcal vaccine composition and process to prepare thereof
EP3632465A1 (en) 2018-10-03 2020-04-08 Sanofi Pasteur Inc. Combined immunization against meningococcal disease and human papillomavirus
WO2020168146A1 (en) * 2019-02-14 2020-08-20 University Of Florida Research Foundation, Inc. Honeybee commensal snodgrassella alvi vaccine against pathogenic neisseriaceae
CN110903388B (zh) * 2019-12-03 2024-01-02 兰州生物制品研究所有限责任公司 一种将脑膜炎球菌抗血清去交叉反应的方法
BR112022011714A2 (pt) 2019-12-17 2022-09-06 9286 3620 Quebec Inc Sistemas de distribuição oral com base em formação in situ de coacervados de proteína/polissacarídeo
KR102610292B1 (ko) 2021-02-10 2023-12-04 에스케이바이오사이언스(주) 스트랩토코커스 뉴모니애 다당류와 운반체 단백질의 접합체 제조 방법
MX2023009728A (es) 2021-02-19 2023-08-30 Sanofi Pasteur Inc Vacuna recombinante meningococica b.
WO2023200704A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Sanofi Pasteur Inc. Protein-saccharide conjugation with sodium cyanoborohydride
WO2024030931A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Sanofi Pasteur Inc. Adjuvanted immunogenic composition against neisseria meningitidis b

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4351761A (en) 1978-05-15 1982-09-28 Research Corporation Purified antigen to test for Neisseria gonorrhoeae antibodies
US4404371A (en) 1981-01-14 1983-09-13 Battelle Memorial Institute Carboxymethylcellulose with carbonate bridges and preparation thereof
US4351762A (en) * 1981-03-10 1982-09-28 Bioresearch, Inc. Rapid, quantitative peptide synthesis using mixed anhydrides
US4356170A (en) 1981-05-27 1982-10-26 Canadian Patents & Development Ltd. Immunogenic polysaccharide-protein conjugates
US4902506A (en) 1983-07-05 1990-02-20 The University Of Rochester Immunogenic conjugates
US4619828A (en) 1982-07-06 1986-10-28 Connaught Laboratories, Inc. Polysaccharide exotoxoid conjugate vaccines
EP0109350B1 (en) 1982-11-10 1991-10-16 Mitsubishi Jukogyo Kabushiki Kaisha Nickel-chromium alloy
US4762713A (en) 1983-07-05 1988-08-09 The University Of Rochester Boosting of immunogenic conjugate vaccinations by unconjugated bacterial capsular polymers
US4761283A (en) 1983-07-05 1988-08-02 The University Of Rochester Immunogenic conjugates
ATE38064T1 (de) 1985-04-17 1988-11-15 Akzo Nv Verfahren zum anbringen einer wegmarkierungszusammensetzung.
DE3518706A1 (de) 1985-05-24 1986-11-27 Kernforschungszentrum Karlsruhe Gmbh, 7500 Karlsruhe Verfahren zur herstellung von formkoerpern mit verbesserten, isotropen eigenschaften
US4814276A (en) 1986-04-25 1989-03-21 Becton, Dickinson And Company Selective medium for growth of neisseria
EP0449958B9 (en) * 1988-12-19 2003-05-28 American Cyanamid Company Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine
US4963534A (en) 1989-05-19 1990-10-16 Merck & Co., Inc. Process for solubilizing polyanoinic bacterial polysaccharides in aprotic solvents
NZ239643A (en) * 1990-09-17 1996-05-28 North American Vaccine Inc Vaccine containing bacterial polysaccharide protein conjugate and adjuvant (c-nd-che-a-co-b-r) with a long chain alkyl group.
US5153312A (en) 1990-09-28 1992-10-06 American Cyanamid Company Oligosaccharide conjugate vaccines
EP0630260B1 (en) 1991-03-12 2001-01-24 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Polysaccharide-protein conjugates
US5314811A (en) 1992-07-13 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Process for converting lipid-containing bacterial capsular polysaccharide into lipid-free polysaccharide
WO1993004183A1 (en) 1991-08-16 1993-03-04 Merck & Co., Inc. Process for converting lipid-containing bacterial capsular polysaccharide into lipid-free polysaccharide
US5422427A (en) 1991-09-17 1995-06-06 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Health And Human Services Pneumococcal fimbrial protein A
FR2682388B1 (fr) 1991-10-10 1995-06-09 Pasteur Merieux Serums Vacc Procede de preparation d'un oligoside par depolymerisation d'un polyoside issu d'un agent pathogene, oligoside ainsi obtenu et son utilisation notamment comme agent vaccinal.
HU220236B (hu) * 1992-05-23 2001-11-28 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Hepatitis B felszíni antigént és egyéb antigéneket tartalmazó, kombinált oltóanyagok
US5445817A (en) 1992-08-21 1995-08-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pertussis toxin used as a carrier protein with non-charged saccharides in conjugate vaccines
DK0658118T3 (da) 1992-08-31 2002-05-06 Baxter Healthcare Sa Vaccine mod Neisseria meningitidis, gruppe C
US20030157129A1 (en) 1995-06-23 2003-08-21 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccine comprising a polysaccharide antigen - carrier protein conjugate and free carrier protein
US5811102A (en) * 1995-06-07 1998-09-22 National Research Council Of Canada Modified meningococcal polysaccharide conjugate vaccines
DE69637597D1 (de) 1995-06-07 2008-08-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Vakzine mit einem Polysaccharide Antigen-Trägerprotein Konjugat und freiem Trägerprotein
BRPI9609414B8 (pt) 1995-06-23 2021-05-25 Smithkline Beecham Biologicals S A combinação de vacina e kit para produzir a mesma.
US20020054884A1 (en) 1995-06-23 2002-05-09 Smithkline Beecham Biologicals, Sa Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
US6248334B1 (en) 1997-01-08 2001-06-19 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Process for preparing conjugate vaccines including free protein and the conjugate vaccines, immunogens, and immunogenic reagents produced by this process
ES2335557T3 (es) * 1997-01-21 2010-03-29 Sanofi Pasteur Conjugados de peptido-polisacarido.
EP0975790B1 (de) 1997-01-24 2004-09-29 Schweiz. Serum-&amp;Impfinstitut Bern Neues verfahren zur isolierung von polysacchariden
US6403306B1 (en) * 1997-04-09 2002-06-11 Emory University Serogroup-specific nucleotide sequences in the molecular typing of bacterial isolates and the preparation of vaccines thereto
DE69826851T2 (de) 1997-04-24 2005-02-10 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Kopplung unmodifizierter proteinen an haloacyl- oder dihaloacyl-derivatisierten polysacchariden zur herstellung von protein-polysaccharide impfstoffen
EP0983342B1 (en) 1997-05-28 2007-09-05 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Culture medium with soy bean extract as aminoacid source and no protein complexes of animal origin
EP0994723A1 (en) * 1997-06-24 2000-04-26 Chiron Corporation Methods of immunizing adults using anti-meningococcal vaccine compositions
US5965714A (en) 1997-10-02 1999-10-12 Connaught Laboratories, Inc. Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules
EP1051506B2 (en) 1997-12-23 2019-08-21 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Procedures for the extraction and isolation of bacterial capsular polysaccharides for use as vaccines or linked to proteins as conjugates vaccines
US7018637B2 (en) * 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
US6146902A (en) 1998-12-29 2000-11-14 Aventis Pasteur, Inc. Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions
JP4698027B2 (ja) 1999-02-01 2011-06-08 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 免疫アジュバント化合物
CA2365296A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Pierre Michel Desmons Vaccine
EP1179072A2 (en) 1999-05-19 2002-02-13 Chiron S.P.A. Combination neisserial compositions
GB9918319D0 (en) 1999-08-03 1999-10-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9925559D0 (en) 1999-10-28 1999-12-29 Smithkline Beecham Biolog Novel method
EP2292263A3 (en) 1999-12-02 2011-07-27 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compositions and methods for stabilizing biological molecules upon lyophilization
US6800455B2 (en) * 2000-03-31 2004-10-05 Scios Inc. Secreted factors
MXPA03000198A (es) 2000-06-29 2004-09-13 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion de vacuna multivalente.
EP2332581B1 (en) * 2001-01-23 2015-07-01 Sanofi Pasteur Inc. Tri- or tetravalent meningococcal polysaccharide-CRM197 conjugate vaccine
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014043475A (ja) 2014-03-13
US20150174259A1 (en) 2015-06-25
PT1355673E (pt) 2012-08-31
AP1897A (en) 2008-10-10
LU92108I9 (hu) 2019-01-15
US8734813B2 (en) 2014-05-27
NZ602682A (en) 2014-05-30
KR100947757B1 (ko) 2010-03-18
US20180154010A1 (en) 2018-06-07
US20160000928A1 (en) 2016-01-07
BE2012C050I2 (hu) 2021-03-23
HUS1600040I1 (hu) 2019-05-28
JP2005504718A (ja) 2005-02-17
KR20030084913A (ko) 2003-11-01
PL373710A1 (en) 2005-09-05
NZ622900A (en) 2015-11-27
CY2012030I1 (el) 2015-08-05
EA200300827A1 (ru) 2004-06-24
EA006947B1 (ru) 2006-06-30
IL157060A0 (en) 2004-02-08
WO2002058737A2 (en) 2002-08-01
IL157060A (en) 2013-04-30
IS6881A (is) 2003-07-22
KR100947751B1 (ko) 2010-03-18
CY2012030I2 (el) 2016-08-31
CR7035A (es) 2008-11-25
OA12590A (en) 2006-06-08
EP1355673A2 (en) 2003-10-29
HRP20030598B1 (hr) 2013-05-31
CY1113072T1 (el) 2015-08-05
US10143757B2 (en) 2018-12-04
RO122761B1 (ro) 2010-01-29
CA2435681A1 (en) 2002-08-01
US9173955B2 (en) 2015-11-03
EP2332581A1 (en) 2011-06-15
US20130224241A1 (en) 2013-08-29
PT2332581E (pt) 2015-10-16
ES2544979T3 (es) 2015-09-07
FR15C0094I1 (hu) 2016-01-22
MXPA03006561A (es) 2004-10-15
NO20033816D0 (no) 2003-08-27
CA2435681C (en) 2011-06-21
ES2388848T3 (es) 2012-10-19
US9844601B2 (en) 2017-12-19
PL226184B1 (pl) 2017-06-30
BE2015C077I2 (hu) 2021-02-04
JP2014043474A (ja) 2014-03-13
IL225522A0 (en) 2013-06-27
ZA200306176B (en) 2005-03-30
HUP0302999A3 (en) 2011-05-30
NO20033816L (no) 2003-09-11
JP2016128526A (ja) 2016-07-14
UA92579C2 (ru) 2010-11-25
LV13128B (en) 2004-07-20
BRPI0206672B1 (pt) 2018-11-06
US8741314B2 (en) 2014-06-03
MX341760B (es) 2016-09-02
KR20090029857A (ko) 2009-03-23
LT5177B (lt) 2004-11-25
EP2332581B1 (en) 2015-07-01
US8999354B2 (en) 2015-04-07
BE2022C502I2 (hu) 2023-04-12
IL225522A (en) 2016-04-21
ES2892316T3 (es) 2022-02-03
SI21352A (sl) 2004-06-30
US20190060475A1 (en) 2019-02-28
US20130177588A1 (en) 2013-07-11
JP5795721B2 (ja) 2015-10-14
HRP20030598A2 (en) 2005-06-30
ECSP034701A (es) 2003-10-28
US20030068336A1 (en) 2003-04-10
FR12C0072I2 (fr) 2013-11-01
FR22C1001I1 (fr) 2022-02-18
JP2014065745A (ja) 2014-04-17
US20130216571A1 (en) 2013-08-22
EP2957300A3 (en) 2016-03-30
WO2002058737A3 (en) 2003-05-22
GEP20053691B (en) 2005-12-12
AU2010219288A1 (en) 2010-09-23
HUP0302999A2 (hu) 2003-12-29
AP2003002829A0 (en) 2003-09-30
EP2957300A2 (en) 2015-12-23
DK1355673T3 (da) 2012-09-17
AU2007216743A1 (en) 2007-10-04
FR12C0072I1 (hu) 2013-01-04
LU92108I2 (fr) 2013-01-29
CN1610560A (zh) 2005-04-27
EP1355673B1 (en) 2012-05-30
LT2003071A (en) 2004-08-25
US20140308311A1 (en) 2014-10-16
EP2957300B1 (en) 2021-07-14
BRPI0206672B8 (pt) 2021-05-25
YU66103A (sh) 2006-05-25
US10617766B2 (en) 2020-04-14
DK2332581T3 (en) 2015-10-05
US8722062B2 (en) 2014-05-13
CN100556459C (zh) 2009-11-04
FR15C0094I2 (fr) 2017-05-19
TNSN03041A1 (en) 2005-12-23
BR0206672A (pt) 2005-05-10
JP2011140522A (ja) 2011-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230490B1 (hu) Multivalens, meningokokkusz-eredetű poliszaccharid és fehérje konjugátumát tartalmazó vakcina
HU229968B1 (hu) Sztreptokokkusz oltóanyag
IE58977B1 (en) Covalently-modified neutral bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such plysaccharides and immunogenic proteins, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates
JP2014193929A (ja) 多価髄膜炎菌誘導体化多糖−タンパク質複合体およびワクチン
JP2010209122A (ja) キトサンアジュンバントおよび髄膜炎菌抗原を用いる粘膜ワクチン
AU2010246390A1 (en) Immunization method against neisseria meningitidis serogroups A and C
CN110214022A (zh) 免疫原性缀合物及其用途
JP2008517876A (ja) 髄膜炎菌由来の誘導体化多糖類−タンパク質の多価コンジュゲートおよびワクチン
AU2014201676A1 (en) Multivalent meningococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine
AU2011226941A1 (en) Immunization method against neisseria meningitidis serogroups A and C
AU2002241951A1 (en) Multivalent meningococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine
MX2007002430A (en) Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and vaccine

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: SANOFI PASTEUR INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): AVENTIS PASTEUR, US

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PROTEIN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/10/614/001 20100317

Spc suppl protection certif: S1600040

Filing date: 20161014

Expiry date: 20220122

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: S1600040

Filing date: 20161014

Expiry date: 20220122

Extension date: 20250917