HU226767B1 - Arylpiperidinopropanol and arylpiperazinopropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same - Google Patents

Arylpiperidinopropanol and arylpiperazinopropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU226767B1
HU226767B1 HU0000719A HUP0000719A HU226767B1 HU 226767 B1 HU226767 B1 HU 226767B1 HU 0000719 A HU0000719 A HU 0000719A HU P0000719 A HUP0000719 A HU P0000719A HU 226767 B1 HU226767 B1 HU 226767B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
optionally substituted
halogen
formula
compound
straight
Prior art date
Application number
HU0000719A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirokazu Annoura
Kyoko Nakanishi
Shigeki Tamura
Original Assignee
Asubio Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asubio Pharma Co filed Critical Asubio Pharma Co
Publication of HUP0000719A2 publication Critical patent/HUP0000719A2/hu
Publication of HUP0000719A3 publication Critical patent/HUP0000719A3/hu
Publication of HU226767B1 publication Critical patent/HU226767B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány új aril-piperidinopropanol- és aril-piperazinopropanol-származékokra, ezek gyógyászatilag elfogadható sóira, hidrátjaira, a hidrátok sóira és a szolvátokra, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti hatóanyagok felhasználhatók ischaemiás megbetegedések, például agyi infarktus, agyi ödéma, intracerebrális vérzések, tranziens ischaemiás roham, subarachnoidealis vérzés, fejsérülés, agyműtét utáni állapotok, agyi arterioszklerózis utáni állapotok és más cerebrovaszkuláris rendellenességek, vagy változó angina, nem stabil angina, miokardiális infarktus, úgynevezett perkután transzluminális koszorúéri érműtét (angolszász rövidítéssel: PTCA), perkután transzluminális koszorúéri újraereződés (angolszász rövidítéssel: PTCR) és koszorúéri bypass műtét (angolszász rövidítéssel: CABG) során fellépő újraereződéssel kapcsolatos érrendszeri panaszok, malignáns szívritmuszavarok és miokardiális ischaemia-reperfúzió következtében fellépő károsodások, továbbá szervátültetésnél az átültetett szervekkel kapcsolatos rendellenességek és műtét során a szervekben a véráram időleges blokkolódása, a neurodegeneratív megbetegedések, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór és Huntington-kór, az úgynevezett amyotrop laterális, tehát egyoldali szklerózis (angolszász rövidítéssel: ALS) és más neurodegeneratív rendellenességek vagy tünetek, éspedig epilepsziás roham, epilepszia, migrén jellegű fejfájás, diabétesz, érelmeszesedés és gyulladásos tünetek kapcsán jelentkező szimptómák kezelésére. A találmány továbbá a fentiekben felsorolt vegyületek előállítására vonatkozik.
A technika állása
Az előrehaladott ischaemia által okozott sejtrendellenességek az ATP kiürítése, a sejtekben a pH csökkenése, továbbá a sejten belül és kívül az energiafüggő ionhomeosztázis fenntartásának mechanizmusában bekövetkező károsodás mind a sejten belül a kétértékű kalciumionok (Ca2+) nagy mennyiségének felhalmozódását eredményezik. Feltételezik, hogy a Ca2+-túlterhelés a mitokondrium funkcionális rendellenességeit okozza, továbbá véletlenszerűen aktivál különböző enzimreakciókat, és további Ca2+-túlterhelést okoz [Meyer, F. B.: Brain Rés. Rév., 14, 227 (1989); Bodekke, E. és munkatársai: Trends Pharmacol. Sci., 10,397 (1989)]. Másrészt aktív oxigén és szabad gyökök, például a szuperoxid-anion gyöke (O2_), hidrogén-peroxid (H2O2), hidroxilgyök (OH ) és peroxinitrit (ONOO-) kis mennyiségeit (mely mennyiségek a szervezetben az energiaképződés és a metabolikus folyamatok során képződnek) hatékonyan lebontják enzimek, például a szuperoxid-diszmutáz (angolszász rövidítéssel: SÓD) és a kataláz, továbbá a szervezetbe bejutó más természetes antioxidánsok, például az a-tokoferol. Ugyanakkor ismeretes, hogy aktív oxigén és szabad gyökök fölös mértékben képződnek ischaemiás megbetegedések, neurodegeneratív megbetegedések, diabétesz, érelmeszesedés, gyulladásos megbetegedések és más megbetegedések esetén, és ez a fölös mennyiség vissza nem fordítható károsodást okoz a sejtmembránon az extenzív lipidperoxidáció vagy más gyökös reakciók következtében. Ismeretes továbbá az is, hogy a sejtmembránon a foszfolipidek lebomlása következtében képződő arachidonsav a képződéssel egyidejűleg egy peroxidációs lépés (arachidonsavkaszkád) következtében tromboxán A2 jelölésű anyaggá alakul, amely érösszehúzó és vérlemezkék aggregálódását kiváltó hatású, miáltal trombusok képződését okozhatja, és ezáltal a sejtrendellenességeket fokozza. A fentiekben említett kétféle folyamat, éspedig a Ca2+-túlterhelés és az aktív oxigén, illetve szabad gyökök túlzott mértékű képződése az ischaemia által okozott sejtrendellenességek következtében egymást kölcsönösen súlyosbító faktorokat jelentenek, és ismétlődően rosszindulatú ciklusokat váltanak ki, amelyek következtében végül sejtpusztulás lép fel [McCall, J. M. és munkatársai: Ann. Rep. Med. Chem., 27, 31 (1992); Andersson, C.-M. és munkatársai: Advances in Drug Research, 28, 65 (1996)].
A fentiekben ismertetettekre tekintettel a nemcsak a citotoxikus Ca2+-túlterhelést visszaszorító, hanem egyidejűleg aktív oxigént, illetve szabad gyököket lebontó vagy lipidperoxidációt visszaszorító gyógyszereket olyan gyógyszereknek tekintik, amelyek alkalmasak különböző ischaemiás megbetegedések, például agyi infarktus, agyi ödéma, intracerebrális agyvérzés, tranziens ischaemiás roham, subarachnoidealis vérzések, fejsérülés, agyműtét utáni állapotok, cerebrális érelmeszesedés utáni állapotok és más cerebrovaszkuláris rendellenességek, vagy változó angina, nem stabil angina, miokardiális infarktus, PTCA/PTCR/CABG által okozott revaszkularizáció céljából végrehajtott műtéteket kísérő kardiovaszkuláris rendellenességek, malignáns aritmia és miokardiális ischaemia, valamint reperfúziós sérülések kezelésére vagy megelőzésére, továbbá szervátültetések idején az átültetett szervek rendellenességei, műtétek esetén a szervekben fellépő időleges véráram-blokkolódás, különböző neurodegeneratív megbetegedések, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Huntington-kór, valamint epilepsziás rohamok, epilepszia, migrénszerű fejfájások, diabétesz, érelmeszesedések és gyulladásos megbetegedések kezelésére.
A Ca2+-túlterhelés visszaszorítása vonatkozásában hatékony aril-piperidin- és aril-piperazin-származékokra példaképpen megemlíthetjük a WO 96/22977 és WO 96/26924 számú nemzetközi közrebocsátási iratokban ismertetett vegyületeket. Nem ismeretes azonban ezekből a publikációkból egyetlen olyan vegyület sem, amely egyidejűleg képes lenne a lipidperoxidációt, valamint a Ca2+-túlterhelést visszaszorítani.
A találmány ismertetése
Következésképpen a találmány kidolgozásakor célul tűztük ki olyan vegyületek előállítását, amelyek képesek a citotoxikus Ca2+-túlterhelést és a lipidperoxidációt visszaszorítani, így hatásosak olyan szimptómák enyhítésére és kezelésére, mint az ischaemiás megbetegedések, neurodegeneratív megbetegedések által okozott szimptómák, valamint epilepsziás rohamok, epilepszia,
HU 226 767 Β1 migrénszerű fejfájás, diabétesz, érelmeszesedés és gyulladásos megbetegedések, ugyanakkor biztonságosan alkalmazhatók és alkalmasak például injektálható készítmények formájában történő beadásra.
Előállítottunk és vizsgáltunk különböző vegyületeket abból a célból, hogy sikerüljön olyan vegyületeket találnunk, amelyek egyidejűleg visszaszorítják a citotoxikus Ca2+-túlterhelést és az ischaemiás sejtrendellenességeket okozó lipidperoxidációt, és e kutatómunkánk eredményeképpen felismertük, hogy az (I) általános képletű aril-piperidinopropanol- és aril-piperazinopropanol-származékok - a képletben
R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxi-, alkoxi-, halogénatommal adott esetben szubsztituált alkil-, halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált aril- vagy halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált aralkilcsoportot jelent;
R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált alkil-, halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált aril- vagy halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált aralkilcsoport;
E1 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR6 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált alkil-, halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált arilvagy halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált arai ki lesöpört;
E2 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR7 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R7 jelentése hidrogénatom vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált alkil-, halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált arilvagy halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált aralkilcsoport;
A jelentése CH, C(OH) vagy nitrogénatom;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkoxivagy halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoport; és
Q jelentése fenil-, fenoxi-, fenil-metil- vagy cikloalkoxicsoport, és ezek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet);
azzal a megkötéssel, hogy ha
E1 jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor E2 jelentése oxigén- vagy kénatomtól eltérő nemcsak úgy fejtik ki hatásukat, hogy blokkolják a Ca2+-túlterhelés manifesztációja során a Pauwels, P. J. és munkatársai által a Life Science, 48, 1881 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett módon a nem L típusú Ca2+ csatornákat és Na+ csatornákat, hanem ezzel egyidejűleg erőteljes hatást mutatnak a lipidperoxidáció visszaszorításában. Igazoltuk továbbá, hogy ezek a vegyületek a legkülönbözőbb farmakológiai kísérletekben hatékonyak, ugyanakkor biztonságosan alkalmazhatók, és ezért gyógyászati készítmények hatóanyagaiként felhasználhatónak bizonyulnak.
A találmány végrehajtásának legkedvezőbb módja Ismeretes, hogy az agyi vérkeringés fokozására használt fluranazin [Pauwels, J. P. és munkatársai: Life Science, 48, 1881 (1991); Billman, G. E.: Eur. J. Pharmacol., 212, 231 (1992)] azzal a jelentős hátránnyal rendelkezik, hogy alkalmazása során mellékhatásként Parkinson-kórra jellemző szimptómákat vált ki a dopamin D2 receptorokat blokkoló hatására tekintettel. Ugyanakkor a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek esetében megállapítottuk, hogy extrém mértékben csekély affinitást mutatnak a fluranazin mellékhatásait okozó dopamin D2 receptorok vonatkozásában.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a következő megbetegedések kezelésére: ischaemiás megbetegedések, például agyi infarktus, intracerebrális vérzések, tranziens ischaemiás roham, subarachnoidealis vérzés, fejsérülés, agyműtét utáni állapotok, agyi arterioszklerózis utáni állapotok és más cerebrovaszkuláris rendellenességek, ischaemiás szívbetegségek, például változó angina, nem stabil angina, miokardiális infarktus, PTCA, PTCR és CABG so3
HU 226 767 Β1 rán fellépő újraereződéssel kapcsolatos érrendszeri panaszok, malignáns szívritmuszavarok és más típusú miokardiális ischaemia-reperfúzió következtében fellépő károsodások; továbbá szervátültetésnél az átültetett szervekkel kapcsolatos rendellenességek és műtét során a szervekben a véráram időleges blokkolódása, neurodegeneratív megbetegedések, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Huntington-kór és ALS.
Az (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják a (la), (Ib) és (le) általános képletű vegyületeket.
Az (la) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5, E1, E2, X és Q jelentése a korábban megadott; R1, R2, R3 és R4 jelentésében a halogénatom fluor-, klór- vagy brómatom lehet; az alkoxicsoport 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, például metoxi- vagy etoxiesoport lehet; az adott esetben szubsztituált alkilcsoport halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy trifluor-metil-csoport lehet. R1, R2, R3 és R4 jelentésében az adott esetben szubsztituált arilcsoport arilcsoportjaként megemlíthetjük az olyan,
4- 14 szénatomot tartalmazó árucsoportokat, amelyek egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhatnak. Előnyös példaként említhetjük a fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil- vagy indolilcsoportot. Az adott esetben szubsztituált arilcsoportok előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klórvagy brómatomot; hidroxilcsoportokat; 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxiesoportot; valamint halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot.
R1, R2, R3 és R4 jelentésében az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport aralkilrésze olyan
5- 12 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport, amely a gyűrűjében egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat. Előnyös példaként megemlíthetjük a benzil-, fenetil-, piridil-metilvagy piridil-etil-csoportot. Az adott esetben szubsztituált aralkilcsoportok előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetjük a halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, a hidroxilcsoportot, az 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxiesoportokat, például a metoxi- vagy etoxiesoportot, valamint a halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot.
R5 jelentésében az adott esetben szubsztituált alkilcsoport halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy trifluor-metil-csoport lehet. R5 jelentésében az adott esetben szubsztituált arilcsoport arilrésze 4-14 szénatomot tartalmazó arilcsoport lehet, mely csoport adott esetben egy vagy több heteroatomot, éspedig nitrogénvagy oxigénatomot tartalmazhat. Előnyös példaként említhetjük a fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolilvagy indolilcsoportot. Az adott esetben szubsztituált arilcsoport előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá a hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxiesoportokat, például a metoxi- vagy etoxiesoportot, valamint halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot. R5 jelentésében az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport aralkilrészére megemlíthetünk 5-12 szénatomot tartalmazó aralkilcsoportokat, amelyek gyűrűjükben egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhatnak. Előnyös példaként említhetjük a benzil-, fenetil-, piridil-metil- vagy piridil-etil-csoportot. Az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá a hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxiesoportokat, például a metoxi- vagy etoxiesoportot, valamint halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot.
E1 jelentésében az -NR6 általános képletű csoportban és E2 jelentésében az -NR7 általános képletű csoportban R6 vagy R7 jelentésén belül az adott esetben szubsztituált alkilcsoport halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például a metil-, etil-, propil- vagy trifluor-metil-csoport lehet. R6 vagy R7 jelentésében az adott esetben szubsztituált arilcsoport arilrésze 4-14 szénatomot tartalmazó arilcsoport lehet, mely csoport egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat. Az ilyen csoportra előnyös példaként említhetjük a fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil- vagy indolilcsoportot. Az adott esetben szubsztituált arilcsoport előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxiesoportokat, például a metoxivagy etoxiesoportot, valamint halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot. R6 vagy R7 jelentésében az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport aralkilrésze 5-12 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport lehet, amely gyűrűjében egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat. Előnyös példaként említhetjük a benzil-, fenetil-, piridil-metil- vagy piridil-etil-csoportot. Az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá a hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxiesoportokat, például a
HU 226 767 Β1 metoxi- vagy etoxicsoportot, valamint halogénatom adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot.
X jelentésében a halogénatomra példaképpen megemlíthetjük a fluor-, klór- vagy brómatomot. X jelentésében az alkoxicsoport 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, például metoxivagy etoxicsoport lehet. X jelentésében az adott esetben szubsztituált alkilcsoport halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy trifluor-metil-csoport lehet.
Q jelentésében a cikloalkoxicsoport4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkoxicsoport, például ciklobutoxi-, ciklopentoxi-, ciklohexoxi- vagy cikloheptoxicsoport lehet.
Q jelentésében az adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, adott esetben szubsztituált fenil-metil-csoport vagy adott esetben szubsztituált cikloalkoxicsoport előnyös helyettesítőjére példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá a hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxicsoportot, valamint halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot. A halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok halogénatomjára példaképpen a fluor-, klór- vagy brómatomot említhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotják az (lb) általános képletű vegyületek. Az (lb) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5, Ε1, Ε2, X és Q jelentése a korábban megadott.
R1, R2, R3 és R4 jelentésében a halogénatom fluor-, klór- vagy brómatom lehet; az alkoxicsoport 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, például metoxi- vagy etoxicsoport lehet; az adott esetben szubsztituált alkilcsoport halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy trifluor-metilcsoport lehet. R1, R2, R3 és R4 jelentésében az adott esetben szubsztituált arilcsoport árucsoportjaként megemlíthetjük az olyan, 4-14 szénatomot tartalmazó árucsoportokat, amelyek egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhatnak. Előnyös példaként említhetjük a fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil- vagy indolilcsoportot. Az adott esetben szubsztituált arilcsoportok előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot; hidroxilcsoportokat; 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxicsoportot; valamint a halogénatommal adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot.
R1, R2, R3 és R4 jelentésében az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport aralkilrésze olyan 5-12 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport, amely a gyűrűjében egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat. Előnyös példaként megemlíthetjük a benzil-, fenetil-, piridil-metilvagy piridil-etil-csoportot. Az adott esetben szubsztituált aralkilcsoportok előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetjük a halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, a hidroxilcsoportot, az 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxicsoportot, valamint a halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot.
R5 jelentésében az adott esetben szubsztituált alkilcsoport halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy trifluor-metil-csoport lehet. R5 jelentésében az adott esetben szubsztituált arilcsoport arilrésze 4-14 szénatomot tartalmazó arilcsoport lehet, mely csoport adott esetben egy vagy több heteroatomot, éspedig nitrogénvagy oxigénatomot tartalmazhat. Előnyös példaként említhetjük a fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolilvagy indolilcsoportot. Az adott esetben szubsztituált arilcsoport előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá a hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxicsoportot, valamint a halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot. R5 jelentésében az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport aralkilrészére megemlíthetünk 5-12 szénatomot tartalmazó aralkilcsoportokat, amelyek gyűrűjükben egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhatnak. Előnyös példaként említhetjük a benzil-, fenetil-, piridil-metil- vagy piridil-etil-csoportot. Az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá a hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxicsoportot, valamint a halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot.
E1 jelentésében az -NR6 általános képletű csoportban és E2 jelentésében az -NR7 általános képletű csoportban R6 vagy R7 jelentésén belül az adott esetben szubsztituált alkilcsoport halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például a metil-, etil-, propil- vagy trifluor-metil-csoport lehet. R6 vagy R7 jelentésében az adott esetben szubsztituált arilcsoport arilrésze 4-14 szénatomot tartalmazó arilcsoport lehet,
HU 226 767 Β1 mely csoport egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat. Az ilyen csoportra előnyös példaként említhetjük a fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil- vagy indolilcsoportot. Az adott esetben szubsztituált arilcsoport előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxivagy etoxicsoportot, valamint halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot. R6 vagy R7 jelentésében az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport aralkilrésze 5-12 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport lehet, amely gyűrűjében egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat. Előnyös példaként említhetjük a benzil-, fenetil-, piridil-metil- vagy piridil-etil-csoportot. Az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá a hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxicsoportot, valamint halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot.
X jelentésében a halogénatomra példaképpen megemlíthetjük a fluor-, klór- vagy brómatomot. X jelentésében az alkoxicsoport 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, például metoxivagy etoxicsoport lehet. X jelentésében az adott esetben szubsztituált alkilcsoport halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy trifluor-metil-csoport lehet.
Q jelentésében a cikloalkoxicsoport4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkoxicsoport, például ciklobutoxi-, ciklopentoxi-, ciklohexoxi- vagy cikloheptoxicsoport lehet.
Q jelentésében az adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, adott esetben szubsztituált fenil-metil-csoport vagy adott esetben szubsztituált cikloalkoxicsoport előnyös helyettesítőjére példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá a hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxicsoportot, valamint halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot. A halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok halogénatomjára példaképpen a fluor-, klór- vagy brómatomot említhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további szűkebb csoportját alkotják az (le) általános képletű vegyületek. Az (le) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5, Ε1, E2, x és Q jelentése a korábban megadott.
R1, R2, R3 és R4 jelentésében a halogénatom fluor-, klór- vagy brómatom lehet; az alkoxicsoport 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, például metoxi- vagy etoxicsoport lehet; az adott esetben szubsztituált alkilcsoport halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy trifluor-metil-csoport lehet. R1, R2, R3 és R4 jelentésében az adott esetben szubsztituált arilcsoport árucsoportjaként megemlíthetjük az olyan, 4-14 szénatomot tartalmazó árucsoportokat, amelyek egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhatnak, előnyös példaként említhetjük a fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil- vagy indolilcsoportot. Az adott esetben szubsztituált árucsoportok előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot; hidroxilcsoportokat; 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxicsoportot; valamint a halogénatommal adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot.
R1, R2, R3 és R4 jelentésében az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport aralkilrésze olyan 5-12 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport, amely a gyűrűjében egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat. Előnyös példaként megemlíthetjük a benzil-, fenetil-, piridil-metilvagy piridil-etil-csoportot. Az adott esetben szubsztituált aralkilcsoportok előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetjük a halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, a hidroxilcsoportot, az 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxicsoportot, valamint a halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot.
R5 jelentésében az adott esetben szubsztituált alkilcsoport halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy trifluor-metil-csoport lehet. R5 jelentésében az adott esetben szubsztituált arilcsoport arilrésze 4-14 szénatomot tartalmazó arilcsoport lehet, mely csoport adott esetben egy vagy több heteroatomot, éspedig nitrogénvagy oxigénatomot tartalmazhat. Előnyös példaként említhetjük a fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolilvagy indolilcsoportot. Az adott esetben szubsztituált arilcsoport előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá a hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxicsoportot, valamint a halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot. R5 jelentésében az
HU 226 767 Β1 adott esetben szubsztituált aralkilcsoport aralkilrészére megemlíthetünk 5-12 szénatomot tartalmazó aralkilcsoportokat, amelyek gyűrűjükben egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhatnak. Előnyös példaként említhetjük a benzil-, fenetil-, piridil-metil- vagy piridil-etil-csoportot. Az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá a hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxicsoportot, valamint a halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot.
E1 jelentésében az -NR6 általános képletű csoportban és E2 jelentésében az -NR7 általános képletű csoportban R6 vagy R7 jelentésén belül az adott esetben szubsztituált alkilcsoport halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például a metil-, etil-, propil- vagy trifluor-metil-csoport lehet. R6 vagy R7 jelentésében az adott esetben szubsztituált arilcsoport arilrésze 4-14 szénatomot tartalmazó arilcsoport lehet, mely csoport egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat. Az ilyen csoportra előnyös példaként említhetjük a fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil- vagy indolilcsoportot. Az adott esetben szubsztituált arilcsoport előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxivagy etoxicsoportot, valamint halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot. R6 vagy R7 jelentésében az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport aralkilrésze 5-12 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport lehet, amely gyűrűjében egy vagy több heteroatomot, például nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat. Előnyös példaként említhetjük a benzil-, fenetil-, piridil-metil- vagy piridil-etil-csoportot. Az adott esetben szubsztituált aralkilcsoport előnyös szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá a hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxicsoportot, valamint halogénatom adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot.
X jelentésében a halogénatomra példaképpen megemlíthetjük a fluor-, klór- vagy brómatomot. X jelentésében az alkoxicsoport 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, például metoxi- vagy etoxicsoport lehet. X jelentésében az adott esetben szubsztituált alkilcsoport halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy trifluor-metil-csoport lehet.
Q jelentésében a cikloalkoxicsoport 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkoxicsoport, például ciklobutoxi-, ciklopentoxi-, ciklohexoxi- vagy cikloheptoxicsoport lehet.
Q jelentésében az adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, adott esetben szubsztituált fenil-metil-csoport vagy adott esetben szubsztituált cikloalkoxicsoport előnyös helyettesítőjére példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, például a fluor-, klór- vagy brómatomot, továbbá a hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi- vagy etoxicsoportot, valamint halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot. A halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok halogénatomjára példaképpen a fluor-, klór- vagy brómatomot említhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös csoportokat alkotnak az (1-1)-(1-17) általános képletű vegyületek. Ezekben a képletekben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a korábban megadott.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek izomerek formájában lehetnek. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi köre kiterjed mind az egyes izomerekre, mind ezek elegyeire. Közelebbről az (I) általános képletű vegyületek esetén előfordulhat szerkezeti izoméria a benzolgyűrű szubsztituensei helyzetéből adódó különbségre tekintettel, továbbá optikai izomerek párja képződik annak az aszimmetrikus szénatomnak a vonatkozásában, amelyhez a propanolrész hidroxilcsoportja kapcsolódik. A találmány szerinti vegyületek értelemszerűen magukban foglalják az összes ilyen szerkezeti, illetve optikai izomereket, valamint ezek elegyeit.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatok például a következőkben részletesen ismertetett módszerekkel.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az A helyén C(OH) csoportot hordozó (la) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy a következőkben részletesen ismertetett 1. lépésben egy ismert (II) általános képletű kiindulási vegyületből egy (III) általános képletű vegyületet állítunk elő, majd az utóbbit a 2. lépésben egy (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk át. A 3. lépésben valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (Via) vagy (Vlb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd egy így kapott, (Vlla), (Vllb) vagy (Vllc) általános képletű vegyületet a 4. lépésben egy megfelelő (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk az (la) általános képletű célvegyületek előállítására. Az A helyén CH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (Ib) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy az 5. lépésben egy (III) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyületté alakítunk, majd a 6. lépésben egy így kapott
HU 226 767 Β1 (Vlla), (Vllb) vagy (Vllc) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (Ib) általános képletű célvegyületet állítunk elő. Az A helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (le) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a 7., illetve 8. lépésben egy (XI) vagy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XII) vagy (XII’) általános képletű vegyületté alakítunk, majd egy ilyen vegyületet a 9. lépésben egy (Vlla), (Vllb) vagy (Vllc) általános képletű vegyülettel reagáltatunk az (le) általános képletű célvegyület előállítására.
1. lépés
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatók az
1. reakcióvázlatban bemutatott módon az ismert (II) általános képletű kiindulási vegyületekből. Az 1. reakcióvázlatban X és Q jelentése a korábban megadott, míg D jelentése benzil-, 4-metoxi-benzil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxikarbonil-, terc-butoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy acetilcsoport.
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű aril-bromid-származékot jól ismert módon egy megfelelő aril-Grignard-reagenssé vagy aril-lítiumreagenssé alakítunk, majd tetrahidrofuránban, dietiléterben, etilénglikol-dimetil-éterben, toluolban vagy más, a reakcióban részt nem vevő oldószerben -100 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1-1,5 mólekvivalens mennyiségben vett másik ismert kiindulási anyaggal, éspedig N-benzil-4-piperidonnal, N-(4-metoxi-benzil)-4-piperidonnal, N-benzil-oxi-karbonil-4-piperidonnal, N-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil)-4piperidonnal, N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-4-piperidonnal, N-terc-butoxi-karbonil-4-piperidonnal, N-etoxikarbonil-4-piperidonnal vagy N-acetil-4-piperidonnal 1-6 órán át reagáltatunk, amikor egy megfelelő (III) általános képletű vegyületet kapunk.
A jelen reagáltatásnál kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel, például a Martin, L. és munkatársai által a J. Med. Chem., 22, 1347 (1979) szakirodalmi helyen; Génét, J.-P. és munkatársai által a Tetrahedron Lett., 37, 3857 (1996) szakirodalmi helyen vagy a Faye Crr, G. és munkatársai által a J. Med. Chem., 40, 1179 (1997) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállíthatók. Példaképpen a következő vegyületek valamelyikét hasznosíthatjuk: 4-bróm-difenil-éter, 4-bróm-fenil-éter, 4-bróm-4’-fluor-difenil-éter, 4-bróm-3’-fluor-difenil-éter, 4-bróm-2’-fluor-difenil-éter, 4-bróm-difenil-metán, 4-bróm-4’-fluor-difenil-metán, 4-bróm-4’-klór-difenil-metán, 4-bróm-4’-metoxi-difenilmetán, 4-bróm-4’-trifluor-metil-difenil-metán, 4-brómbifenil, 4-bróm-2-fluor-bifenil, 4-bróm-4’-fluor-bifenil, 4-bróm-4’-metoxi-bifenil, 4-bróm-4’-meti l-bifen il, 4-bróm-4’-trifluor-metil-bifenil, 4,4’-dibróm-bifenil, 4-bróm-fenil-ciklopentil-éter és 4-bróm-fenil-ciklohexiléter.
Ami a Grignard-reagens és a lítiumtartalmú szerves reagens előállításának körülményeit illeti, hasznosíthatjuk például a „Compendium tor Organic Syntesis” című, a Wiley-lnterscience, A Division of John Wiley & Sons, kiadó gondozásában megjelent könyvben ismertetett különböző módszereket.
Az ennél a reagáltatásnál képződött vegyület azután felhasználható önmagában a következő lépésben, vagy - amennyiben ez szükséges - hagyományos tisztítási módszerek valamelyikének, például átkristályosításnak vagy oszlopkromatografálásnak vethető alá.
2. lépés
A (IV) általános képletű vegyületek a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely megfelelő, az 1. lépésben leírt módon előállítható (III) általános képletű vegyületből állíthatók elő. A 2. reakcióvázlatban X és Q jelentése a korábban megadott, míg D’ jelentése benzil-, 4-metoxi-benzil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxibenzil-oxi-karbonil- vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport.
Az 1. lépésben ismertetett módon előállítható (III) általános képletű vegyületek tehát úgy alakíthatók át a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekké, hogy hidrogénezést végzünk legfeljebb 6 atmoszféra nyomáson etil-acetátban, metanolban, etanolban, izopropanolban vagy egy másik, a reakcióban részt nem vevő oldószerben katalizátorként például szénhordozós palládiumkatalizátor, palládium-hidroxid vagy platina katalitikus mennyisége jelenlétében. A reakcióelegyhez kívánt esetben ecetsavat, sósavat vagy más savat adhatunk.
3. lépés
Az (V) általános képletű vegyületeket egy megfelelő (Via) vagy (Vlb) általános képletű vegyülettel reagáltatva a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon a (Vlla), (Vllb) és (Vllc) általános képletű vegyületek állíthatók elő. A 3. reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4, E1, és E2 jelentése a korábban megadott, R8 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált aralkilcsoport, benzilcsoport, 4-metoxi-benzil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonilcsoport, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, terc-butoxikarbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, acetilcsoport vagy formilcsoport, és L jelentése aminocsoportra könnyen lecserélhető csoport.
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, acetonitrilben, acetonban, metanolban, etanolban, izopropanolban, terc-butanolban, etilénglikolban vagy egy másik, a reakcióban részt nem vevő oldószerben keverünk, szükséges esetben egy szerves bázis, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy piridin vagy egy szervetlen bázis, például fémnátrium, nátrium-hidrid, fémkálium, kálium-hidrid, nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-metilát, kálium-terc-butilát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát, cézium-fluorid, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében -20 °C és 150 °C,
HU 226 767 Β1 előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten 1,0-1,5 mólekvivalens mennyiségben vett (Via) vagy (Vlb) általános képletű vegyülettel, amikor egy megfelelő (Vlla), (Vllb) vagy (Vllc) általános képletű vegyületet kapunk. Továbbá e reagáltatás végrehajtása során kívánt esetben több szerves bázis és szervetlen bázis kombinációját együtt használhatjuk, vagy pedig nátrium-jodidot vagy tetrabutil-ammónium-jodidot is hasznosíthatunk. L jelentése aminocsoporttal könnyen lecserélhető kilépőcsoport. Példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, így például a klór-, bróm- vagy jódatomot; alkil-szulfonil-oxi-csoportokat, például a metánszulfonil-oxi-csoportot, valamint aril-szulfonil-oxicsoportokat, például a p-toluolszulfonil-oxi- vagy 3-nitro-benzolszulfonil-oxi-csoportot.
A reagáltatásnál hasznosított (V), (Via) és (Vlb) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kapható vagy ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók. Az (V) általános képletű vegyületekre példaképpen a következőket említhetjük: 4-(tercbutoxi-karbonil-amino)-fenol, 4-(benzil-oxi-karbonilamino)-fenol, 4-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-amino)fenol, 4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-fenol, 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,3,5-trimetil-fenol, 4-(benzi l-oxi-karbonil-amino)-2,3,5-tri meti l-fenol,
4- (4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3,5-trimetilfenol, 4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3,5-trimetil-fenol, 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-klór-3,5,6trimetil-fenol, 4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-klór3.5.6- trimetil-fenol, 4-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-amino)-2-klór-3,5,6-trimetil-fenol, 4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-2-klór-3,5,6-trimetil-fenol, 4-(terc-butoxikarbonil-amino)-2,3,6-trimetil-fenol, 4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3,6-trimetil-fenol, 4-(4-metoxi-benziloxi-karbonil-amino)-2,3,6-trimetil-fenol, 4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3,6-trimetil-fenol, 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,3-dimetil-fenol, 4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3-dimetil-fenol, 4-(4-metoxi-benzil-oxikarbonil-amino)-2,3-dimetil-fenol, 4-(4-nitro-benzil-oxikarbonil-amino)-2,3-dimetil-fenol, 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,5-dimetil-fenol, 4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2,5-dimetil-fenol, 4-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonilamino)-2,5-dimetil-fenol, 4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonilamino)-2,5-dimetil-fenol, 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4,6-dimetil-fenol, 2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-4,6dimetil-fenol, 2-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-amino)4.6- dimetil-fenol, 2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)4,6-dimetil-fenol, 5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-metoxi-fenol, 5-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-metoxi-fenol,
5- (4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-amino)-2-metoxi-fenol, 5-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-2-metoxi-fenol, 5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-klór-2-metoxi-fenol, 5-(benzil-oxi-karbonil-amino)-4-klór-2-metoxi-fenol, 5-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-amino)-4-klór-2-metoxifenol, 5-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-4-klór-2metoxi-fenol, 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,6-diklórfenol, 4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2,6-diklór-fenol, 4-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-amino)-2,6-diklór-fenol, 4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-2,6-diklór-fenol, 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,3,4,6-tetrametil-anilin,
4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3,4,6-tetrametil-anilin, 4-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3,4,6-tetrametil-anilin, 4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3,4,6tetrametil-anilin és 4-metoxi-2-metil-anilin.
A (Via) általános képletű vegyületekre példaképpen a következőket említhetjük: epibrómhidrin, epiklórhidrin, (R)-epiklórhidrin, (S)-epiklórhidrin, glicidil-tozilát, (R)-glicidil-tozilát, (S)-glicidil-tozilát, (R)-glicidil-3-nitrobenzolszulfonát, (S)-glicidil-3-nitro-benzolszulfonát, (R)-glicidil-4-nitro-benzoát, (S)-glicidil-4-nitro-benzoát és glicidil-trimetil-ammónium-klorid.
A (Vlb) általános képletű vegyületekre példaképpen a következő vegyületeket említhetjük: 3-bróm-1,2-propándiol, 3-klór-1,2-propándiol, (R)-3-klór-1,2-propándiol és (S)-3-klór-1,2-propándiol.
4. lépés
A 4. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (IV) általános képletű, a 2. lépésben ismertetett módon előállítható vegyületet valamely (Vlla), (Vllb) vagy (Vllc) általános képletű, a 3. lépésben ismertetett módon előállítható vegyülettel reagáltatva A helyén C(OH) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, azaz egy megfelelő (la) általános képletű vegyületet kapunk. A 4. reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4, R5, R8, E1, E2, X, Q és L jelentése a korábban megadott.
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely, a 3. lépésben ismertetett módon előállított (Vlla) vagy (Vllb) általános képletű vegyületet benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, etilénglikol-dimetiléterben, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, acetonitrilben, metanolban, etanolban, izopropanolban, terc-butanolban, etilénglikolban vagy egy másik, a reakcióban részt nem vevő oldószerben szobahőmérséklet és 200 °C, előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten 1-24 órás reakcióidővel 0,9-1,5 mólekvivalens, a 2. lépésnél ismertetett módon előállított valamelyik (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amikor egy megfelelő (Vili) általános képletű vegyületet kapunk.
Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy valamely, a 3. lépésnél ismertetett módon előállított (Vllc) általános képletű vegyületet egy megfelelő (Vlla) vagy (Vllb) általános képletű vegyületté alakítunk ismert módon [lásd például: Sharpless, K. B. és munkatársai: Tetrahedron, 48, 10 515 (1992); Takano, S. és munkatársai: Syntesis, 503 (1985); Ghosh, A. K. és munkatársai: J. Chem. Soc., Chem. Commun., 273 (1992); Ellis, Μ. K. és munkatársai: Organic Syntesis, 7. gyűjtő kötet, 356 (1990); Takano, S. és munkatársai: Heterocycles, 16, 381 (1981); Anisuzzaman, A. K. M. és munkatársai: J. Chem. Soc., C, 1021 (1967)], majd ezután az előzőekben ismertetett módon valamely (IV) általános képletű vegyülettel végzünk reagáltatást, egy megfelelő (Vili) általános képletű vegyületet kapva.
Az utóbb említett reagáltatásnál kívánt esetben a reakcióelegyhez egy szerves bázist, például trietilamint, diizopropil-etil-amint vagy piridint; egy szervetlen bázist, például nátrium-karbonátot, kálium-karboná9
HU 226 767 Β1 tót, cézium-karbonátot, cézium-fluoridot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot; vagy egy fémsót, például nátrium-jodidot, tetrabutil-ammónium-jodidot, lítium-karbonátot, lítium-kloridot, cinkbromidot vagy magnézium-bromidot adhatunk, ezeket önmagukban vagy kombinációban hasznosítva.
Ezt követően egy, R8 helyén benzil-, 4-metoxi-benzil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonilvagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportot hordozó (Vili) általános képletű vegyületet hidrogénezésnek vetünk alá, vagy pedig egy, R8 helyén terc-butoxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, acetilvagy formilcsoportot hordozó (Vili) általános képletű vegyületet savas kezelésnek vetünk alá például sósavval, kénsavval, salétromsavval, hidrogén-bromiddal, trifluorecetsavval, metánszulfonsavval vagy trifluor-metánszulfonsavval, amikor egy megfelelő, A helyén C(OH) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet, azaz (la) általános képletű vegyületet kapunk.
Az előző reakciókban ismertetett módon előállított vegyületeket felhasználhatjuk a következő reakciólépésekben további tisztítás nélkül, vagy kívánt esetben szokásos módon végzett tisztítás, például átkristályosítás vagy oszlopkromatografálás után.
Továbbá a 3. és 4. lépés szerinti reakciók végrehajthatók úgynevezett „one-pot” módon, azaz az egyes reakciólépések során képződő vegyületek elkülönítése nélkül.
5. lépés
A (X) általános képletű vegyületek előállíthatok az
1. lépésben ismertetett módon előállított (III) általános képletű vegyületekből az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban X, Q és D jelentése a korábban megadott, míg D” jelentése hidrogénatom vagy benzil-, 4-metoxi-benzil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil- vagy 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport.
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely, az 1. lépésben ismertetett módon előállított (III) általános képletű vegyületet oldószertől mentes körülmények között vagy a reakcióban részt nem vevő oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, etilénglikoldimetil-éterben, benzolban, toluolban, metilénkloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, vízben, metanolban vagy etanolban -20 °C és 150 °C, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten 1-20 mólekvivalens mennyiségben vett szerves savval, például ecetsavval, trifluor-ecetsavval, metánszulfonsavval vagy trifluor-metánszulfonsavval; vagy egy szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy salétromsavval kezelünk 1-12 órán át, vagy pedig egy (III) általános képletű vegyületet egy, a reakcióban részt nem vevő oldószerben, például benzolban, toluolban, metilén-kloridban, kloroformban vagy szén-tetrakloridban kívánt esetben trietil-amin, piridin vagy diizopropil-etil-amin vagy más bázis jelenlétében -20 °C és 150 °C, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten 1-5 mólekvivalens mennyiségben vett tionil-kloriddal, metánszulfonil-kloriddal, trifluor-metánszulfonilkloriddal, trifluor-metánszulfonátanhidriddel, p-toluolszulfonil-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal vagy egy másik savkloridszármazékkal kezelünk 1-6 órán át, ezt követően pedig a korábbiakban ismertetett módon savas kezelést hajtjuk végre, amikor egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt azután a 2. lépésnél a védőcsoportok eltávolítására ismertetett módszerekhez hasonló módszerek valamelyikével kezeljük, amikor egy (X) általános képletű vegyületet kapunk.
A fenti reakciók során képződött vegyületek felhasználhatók további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben, de kívánt esetben szokásos módszerekkel, például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással tovább tisztíthatok.
6. lépés
A 3. lépésben ismertetett módon előállított (Vlla), (VIIb) vagy (VIle) általános képletű vegyületek valamelyikét egy megfelelő, az 5. lépésben ismertetett módon előállított (X) általános képletű vegyülettel reagáltatva a 4. lépésben ismertetett módszerhez hasonló módon A helyén metincsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (Ib) általános képletű vegyületek a képletben R1, R2, R3, R4, R5, Ε1, E2, Xés Q jelentése a korábban megadott - állíthatók elő.
7. lépés
A 6. reakcióvázlatban ismertetett módon a (XII) általános képletű vegyületek a (XI) általános képletű vegyületekből állíthatók elő. A 6. reakcióvázlatban X és Q jelentése a korábban megadott.
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (XI) általános képletű anilinszármazékot oldószermentes körülmények között vagy a reakcióban részt nem vevő oldószerben, például n-butanolban, terc-butanolban, etilénglikolban, diglimben, dimetil-formamidban vagy dimetilszulfoxidban 50 °C és 300 °C, előnyösen 150 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten 1-1,5 mólekvivalens ismert bisz-2-klór-etil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk
1-12 órán át, amikor egy megfelelő (XII) általános képletű vegyületet kapunk.
Az ennél a reagáltatásnál kiindulási anyagokként használt (XI) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert vegyületek [Suzuki, K. és munkatársai: J. Org. Chem., 26, 2239 (1961)], vagy pedig alternatív módon ismert módszerekkel, például a 6-25191 számú japán közzétételi iratban (Kokoku) ismertetett módon előállíthatok. Az ilyen vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a következőket: 4-fenoxi-anilin, 4-(4-fluor-fenoxi)-anilin, 4-benzilanilin, 4-(4-fluor-fenil)-metil-anilin, 4-(4-metoxi-fenil)metil-anilin, 4-(4-klór-fenil)-metil-anilin, 4-(4-trifluor-metil-fenil)-metil-anilin, 4-benzil-3-metoxi-anilin, 4-(4-fluorfenil)-metil-3-metoxi-anilin, 3-fluor-4-(4-fluor-fenil)-metil-anilin, 3-fluor-4-(4-metoxi-fenil)-metil-anilin, 3-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-metil-anilin és 4-amino-bifenil.
Kívánt esetben ennél a reagáltatásnál a reakcióelegyhez egy szervetlen bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátriumkarbonátot vagy kálium-karbonátot adhatunk.
HU 226 767 Β1
A fentiekben ismertetett reakció során képződött vegyületek felhasználhatók a következő reakciólépésben tisztítás nélkül, vagy kívánt esetben ismert módon, például átkristályosítás vagy oszlopkromatografálás útján tisztíthatok.
8. lépés
A (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületekből a 7. reakcióvázlatban bemutatott módon előállíthatok a Q helyén adott esetben szubsztituált fenil-metil-csoportot hordozó (XII) általános képletű vegyületek, azaz a (XII’) általános képletű vegyületek. A 7. reakcióvázlatban L és X jelentése a korábban megadott, Q’ jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport és W jelentése hidrogénatom vagy benzil-, 4-metoxi-benzil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxikarbonil-, terc-butoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy acetilcsoport.
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (XIII) általános képletű benzofenonszármazékot 1-20 mólekvivalens mennyiségben vett valamely (XIV) általános képletű piperazinszármazékkal reagáltatunk 50 és 300 °C közötti hőmérsékleten 1 óra és 20 óra közötti reakcióidővel oldószermentes körülmények között vagy egy, a reakcióban részt nem vevő oldószerben, például metanolban, etanolban, n-butanolban, terc-butanolban, acetonitrilben, nitro-metánban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-acetamidban, dimetilszulfoxidban vagy N-metil-2-pirrolidonban, amikor egy megfelelő (XV) általános képletű vegyületet kapunk. Ennél a reagáltatásnál kívánt esetben a reakcióelegyhez egy szerves bázist, például trietil-amint, diizopropiIetil-amint vagy piridint, vagy pedig egy szervetlen bázist, például fémnátriumot, nátrium-hidridet, kálium-hidridet, nátrium-etilátot, kálium-terc-butilátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, cézium-fluoridot, nátrium-hidrogén-bikarbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot vagy ezek tetszőleges kombinációját adhatjuk.
Ezt követően egy így kapott (XV) általános képletű vegyületet a 2. lépésben ismertetett módon kezelünk, vagy pedig alternatív módon 1-20 ekvivalens mennyiségben vett fémnátriummal, trietil-szilánnal vagy boránnal kezelünk egy, a reakcióban részt nem vevő oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, 1,2-dimetoxi-etánban, metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, ecetsavban, trifluor-ecetsavban, metánszulfonsavban, trifluor-metánszulfonsavban, cseppfolyós ammóniában, metanolban, etanolban vagy 2-propanolban, amikor egy (XII’) általános képletű vegyületet kapunk. Kívánt esetben ennél a reagáltatásnál katalitikus mennyiségű savat, például sósavat, kénsavat, hidrogén-bromidot, salétromsavat vagy bór-trifluoridot hasznosíthatunk. Továbbá egy, W helyén etoxi-karbonil- vagy acetilcsoportot hordozó (XV) általános képletű vegyület átalakítható egy megfelelő (XII’) általános képletű vegyületté a fentiekben ismertetett módon végrehajtott reagáltatás, majd 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten egy óra és három nap közötti reakcióidővel egy savas-vizes oldatban, például vizes ecetsavoldatban, ecetsav és sósav vizes elegyében, vizes hidrogén-bromid-oldatban vagy vizes kénsavoldatban végzett keverés útján.
A reagáltatáshoz hasznosítható (XIII) általános képletű vegyületekre példaképpen a következőket említhetjük: 2,4-difluor-benzofenon, 2,4’-difluor-benzofenon,
3,4-difluor-benzofenon, 4,4’-difluor-benzofenon, 4-bróm-4’-fluor-benzofenon, 4-klór-4’-fluor-benzofenon, 4-fluor-4’-metoxi-benzofenon, 4’-bróm-4’-metoxi-benzofenon, 4-fluor-4’-metil-benzofenon és 4-bróm-4’-metil-benzofenon. A (XIV) általános képletű vegyületekre példaképpen a következő vegyületeket említhetjük: piperazin, 1-benzil-piperazin, 1-(4-metoxi-benzil)-piperazin, 1-benzil-oxi-karbonil-piperazin, 1-(4-metoxi-benziloxi-karbonil)-piperazin, 1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)piperazin, 1-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin, 1-etoxikarbonil-piperazin és 1 -acetil-piperazin.
A fentiekben ismertetett reagáltatások mindegyikénél a képződött vegyület felhasználható a következő reakciólépésben tisztítás nélkül, vagy kívánt esetben tisztítható szokásos módszerekkel, például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
9. lépés
Valamely, a 3. lépésben ismertetett módon előállított (Vlla), (Vllb) vagy (Vllc) általános képletű vegyületet és valamely, a 7. lépésben ismertetett módon előállított (XII) általános képletű vegyületet vagy valamely, a 8. lépésben ismertetett módon előállított (XII’) általános képletű vegyületet reagáltatva A helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (le) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, E1, E2,X és Q jelentése a korábban megadottállíthatók elő a 4. lépésben ismertetett módszerhez hasonló módon.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az egyes izomerek elkülöníthetők e célra jól ismert módszerekkel, így például átkristályosítással, oszlopkromatografálással, vékonyréteg-kromatografálással, nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással vagy hasonló, optikailag aktív reagenseket hasznosító módszerekkel.
A megfelelő sók előállítása céljából valamely (I) általános képletű vegyület feloldható egy alkalmas szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban, terc-butanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, benzolban vagy toluolban, majd a kapott oldat egy szervetlen vagy szerves savval kezelhető. Az e célra hasznosítható szervetlen savakra példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy a perjódsavat, míg az e célra hasznosítható szerves savakra példaképpen megemlíthetjük a hangyasavat, ecetsavat, vajsavat, oxálsavat, malonsavat, propionsavat, valeriánsavat, borostyánkősavat, fumársavat, maleinsavat, borkősavat, citromsavat, almasavat, benzoesavat, p-toluolszulfonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, trifluor-metánszulfonsavat vagy benzolszulfonsavat.
HU 226 767 Β1
Megjegyezzük, hogy az 1-3 molekula mennyiségű savat tartalmazó sók előállíthatok szelektív módon úgy, hogy az (I) általános képletben jelen lévő bázikus nitrogénatomok számára vonatkoztatva 1-3 mólekvivalens mennyiségű, a fentiekben felsorolt szervetlen vagy szerves savat hasznosítunk.
A képződött sók nyers kristályai tisztíthatok átkristályosítással egy alkalmas oldószerből, például vízből, metanolból, etanolból, izopropanolból, terc-butanolból, dietil-éterből, diizopropil-éterből, tetrahidrofuránból, metilén-kloridból, kloroformból, diklór-etánból, hexánból, ciklohexánból, petroléterből, acetonitrilből, ecetsavból vagy etil-acetátból vagy ezek elegyeiből. A tisztítási lépés során kis mennyiségben adagolhatunk a sónak megfelelő szervetlen vagy szerves savat is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyieteknek csekély a toxicitása, és felhasználhatók önmagukban vagy - kívánt esetben - gyógyászati készítményekké átalakítva a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával. Az így előállított gyógyászati készítmények hasznosíthatók például ischaemiás megbetegedések és neurodegeneratív megbetegedések, továbbá például epilepszia, migrénszerű fejfájás, diabétesz, érelmeszesedés és gyulladásos megbetegedések okozta szimptómák enyhítésére és kezelésére. így például a hatóanyag beadható orálisan vagy nem orálisan önmagában vagy például kapszula, tabletta, injekció vagy egy más, szokásosan hasznosított hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával előállított készítmény formájában. így például a kapszulák előállíthatok úgy, hogy a por alakú hatóanyagot segédanyagként például laktózzal, keményítővel vagy ennek valamelyik származékával, vagy egy cellulózszármazékkal keverjük össze, majd a kapott keveréket zselatinkapszulákba töltjük. A tabletták előállíthatok úgy, hogy a hatóanyagot a fentiekben említett segédanyagokon túlmenően például nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, alginsavval, gumiarábikummal vagy más kötőanyaggal és vízzel keverjük össze, a kapott keveréket kívánt esetben granuláljuk, ezután talkumot, sztearinsavat vagy más csúsztatót adagolunk, végül a kapott keveréket szokásos nyomás alatt tablettázóberendezésben tablettázzuk. Például injektálás útján történő nem orális beadás céljából a hatóanyagot egy szolubilizálószerrel együtt feloldjuk sterilizált desztillált vízben vagy sterilizált konyhasóoldatban, majd a kapott oldatot ampullába töltjük injektálható készítmény előállítása céljából. Kívánt esetben az ilyen injektálható készítményekhez további segédanyagokat, például stabilizátorokat vagy pufferolóanyagokat adhatunk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények dózisa számos tényezőtől, így például a betegség szimptómáitól és a szimptómák súlyosságától, a kezelendő beteg korától és a nála jelentkező komplikációktól, valamint a beadás módjától, a gyógyászati készítmény formájától és a beadás gyakoriságától függ. Orális beadás esetén a hatóanyagból egy személyre naponta rendszerint 0,1-1000 mg, előnyösen 1-500 mg hatóanyagot adunk be, míg nem orális beadás esetén az orális beadásnál hasznosított mennyiség századrésze és fele közötti mennyiséget hasznosítunk. A dózismennyiséget megfelelően beállíthatjuk például a beteg korától és szimptómáitól függően.
A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és példákkal kívánjuk megvilágítani, anélkül azonban, hogy ezek a példák az oltalmi kört korlátoznák.
1. referenciapélda
N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-]-4piperidinol (a következőkben ismertetésre kerülő
1. táblázat 1. vegyülete - ezután a vegyületek sorszámát zárójelben feltüntetett számok jelzik) előállítása
Jeges hűtés közben 4,08 g N-terc-butoxi-karbonil4-piperidon 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 30 ml, 0,6 mol/l koncentrációjú tetrahidrofurános 4-bróm-4’-fluor-difenil-éter-oldatból előállított (4-fluor-fenoxi)-fenil-magnézium-bromid-oldatot cseppenként, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 30 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,45 g (42%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
2. referenciapélda
N-Benzil-4-(3-fluor-4-fenil)-fenil-4-piperidinol (2) előállítása
Az 1. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként N-benzil-4-piperidont és 4-bróm-2-fluor-bifenilt használva.
3. referenciapélda
N-terc-Butoxi-karbonil-4-(4-ciklopentil-oxi)-fenil-4piperidinol (3) előállítása
Az 1. referenciapéldában ismertetett módon 4-bróm-fenoxi-ciklopentánból kiindulva a cím szerinti vegyület állítható elő.
4. referenciapélda
4-[4-(4-Fluor-fenoxi)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin (4) előállítása
2,4 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított (1) vegyület 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 5 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegy pH-értékét 9 és 10 közé beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használ12
HU 226 767 Β1 va. így 1,62 g (97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. referenciapélda
4-(4-Ciklopentil-oxi)-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (5) előállítása
A 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított (3) vegyületből a 4. referenciapéldában ismertetett módon a cím szerinti vegyület állítható elő.
6. referenciapélda
4-(4-Ciklopentil-oxi)-fenil-piperidin (7) előállítása
Az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított (5) vegyületből a következőkben ismertetésre kerülő 1. példában ismertetett módon a cím szerinti vegyület állítható elő.
7. referenciapélda
4-(4-Fenoxi-fenil)-piperidin előállítása
A. lépés
Jeges hűtés közben 3,5 g N-terc-butoxi-karbonil-4piperidon 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 35 ml, 0,6 mol/l koncentrációjú tetrahidrofurános 4-bróm-difenil-éter-oldatból előállított 4-fenoxifenil-magnézium-bromid-oldatot cseppenként, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 30 ml telített vizes ammónium-kloridoldatot adunk, majd a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,92 g (45%) mennyiségben N-terc-butoxi-karbonil-4-(4-fenoxi-fenil)-4-piperidinolt kapunk.
B. lépés
772 mg, a fenti A. lépésben ismertetett módon előállított N-terc-butoxi-karbonil-4-(4-fenoxi-fenil)-4-piperidinol 3 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 3 ml trifluorecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Ezután a reakcióelegy pH-értékét 9 és 10 közé beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éter és metilén-klorid elegyéből átkristályosítjuk, amikor 250 mg (47%) mennyiségben 4-(4-fenoxifen i I)-1,2,3,6-tetrah id ropiridint kapunk.
C. lépés
3,51 g, a fenti B. lépésben ismertetett módon előállított 4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin 100 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 200 mg szénhordozós palládiumkatalizátort és 1 ml ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot metilén-kloridban feloldjuk, majd az így kapott oldat pH-értékét 9 és 10 közé beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Rázatás után a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,32 g (66%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
8. referenciapélda
4-[4-(4-Fluor-fenil)-metil-fenil]-piperidin előállítása
-78 °C hőmérsékleten 2,5 g 4-bróm-4’-fluor-difenilmetán 25 ml dietil-éterrel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 6,5 ml, hexánnal készült 1,6 mol/l koncentrációjú n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott elegyet -20 °C hőmérsékletre felmelegítjük, és egy órán át keverjük. Ezután cseppenként beadagoljuk 1,8 g N-terc-butoxi-karbonil-4-piperidon 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük, és ezután 15 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az ekkor kapott keverékből a terméket dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,69 g (77%) mennyiségben N-terc-butoxi-karbonil-4[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-4-piperidinolt kapunk.
Az így kapott N-terc-butoxi-karbonil-4-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-4-piperidinolt a 7. referenciapélda B. lépésében ismertetett módon továbbreagáltatjuk, amikor 4-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridint kapunk.
Az így kapott 4-[4-(4-fluor-feniI)-metil-feniI]-1,2,3,6tetrahidropiridint a 7. referenciapélda C. lépésében ismertetett módon továbbreagáltatjuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk.
9. referenciapélda
1-[4-(4-Fluor-fenil)-metil-fenil]-piperazin előállítása
426 mg 4,4’-difluor-benzofenon és 841 mg piperazin 10 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 395 mg trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 120 °C hőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és ezt követően kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 5 ml trifluor-ecetsavban, majd az így kapott oldathoz 520 mg trietil-szilánt és 60 mg tömény kénsavoldatot adunk. Szobahőmérsékleten egy órán át végzett keverést követően a reakcióelegy pH-értékét 9 és 10 közé beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként
HU 226 767 Β1 kloroform, metanol és 2%-os vizes ecetsavoldat 65:35:5 térfogatarányú elegyét használva. így 305 mg (58%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1. példa
4-[(4-Fluor-fenoxi)-fenil]-piperidin (6) előállítása 1,25 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított (4) vegyület 100 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 200 mg szénhordozós palládiumkatalizátort és 1 ml ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,17 g (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
2. példa
4-(3-Fluor-4-fenil)-fenil-4-piperídinol (8) előállítása 1,39 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2) vegyület 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 280 mg palládium-hidroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és 5 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 710 mg (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
3. példa (2S)-1-[4-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-fenoxi]-2,3epoxi-propán (9) előállítása
Jeges hűtés közben 60 mg nátrium-hidrid 8 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 300 mg 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután jeges hűtés közben kis adagokban beadagolunk 372 mg (S)-glicidil-3-nitrobenzolszulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Ezt követően a reakciót leállítjuk 5 ml telített vizes ammóniumklorid-oldat adagolása útján, majd a terméket dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 315 mg (83%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. példa (2S)-1-[(4-terc-Butoxi-karbonil-amino-2,3,5trimetil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán (10) előállítása A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként (4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,3,5-trimetil)-fenolt használva.
5. példa (2S)-1-[(4-terc-Butoxi-karbonil-amino2.5- dimetil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán (11) előállítása
A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulá sí anyagként (4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,5-dimetil) fenolt használva.
6. példa (2S)-1-[(4-terc-Butoxi-karbonil-amino-2,3-dimetil)fenoxi]-2,3-epoxi-propán (12) előállítása A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulá sí anyagként (4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,3-dimetil) fenolt használva.
7. példa (2S)-1-[(4-terc-Butoxi-karbonil-amino-2,3,6trimetil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán (13)
A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulá sí anyagként (4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,3,6-trime til)-fenolt használva.
8. példa (2S)-1-[(5-terc-Butoxi-karbonil-amino2-metoxi)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán (14) előállítása
A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulá si anyagként (5-terc-butoxi-karbonil-amino-2-metoxi) fenolt használva.
9. példa (2S)-1-[(2-terc-Butoxi-karbonil-amino-4,6-dimetil)fenoxi]-2,3-epoxi-propán (15)
A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulá si anyagként (2-terc-butoxi-karbonil-amino-4,6-dimetil) fenolt használva.
10. példa (2S)-1-[(5-terc-Butoxi-karbonil-amino4-klór-2-metoxi)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán (16) előállítása
A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulá si anyagként (5-terc-butoxi-karbonil-amino-4-klór-2 metoxi)-fenolt használva.
11. példa (2S)-1-[(4-terc-Butoxi-karbonil-amino2.6- diklór)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán (17) előállítása
A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulá si anyagként (4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,6-klór)-fe nőit használva.
12. példa (2S)-1-[(4-terc-Butoxi-karbonil-amino-2-klór3.5.6- trímetil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán (18) előállítása
A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulá si anyagként (4-terc-butoxi-karbonil-amino-2-klór
3,5,6-trimetil)-fenolt használva.
HU 226 767 Β1
13. példa (2R)-1-[(4-terc-Butoxi-karbonil-amino2,3,5-trimetil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán (19) előállítása
A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként (4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,3,5-trimetil)-fenolt és (R)-glicidil-3-nitro-benzolszulfonátot használva.
14. példa (2R)-1-[(5-terc-Butoxi-karbonil-amino-2-metoxi)fenoxi]-2,3-epoxi-propán (20) előállítása A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként (5-terc-butoxi-karbonil-amino-2-metoxi)-fenolt és (R)-glicidil-3-nitro-benzolszuIfonátot használva.
15. példa
1-Klór-3-[(-4-metoxi-2-metil)-fenil]-amino-2propanol (21) előállítása
300 mg 4-metoxi-2-metil-anilin és 213 mg epiklórhidrin 5 ml izopropanollal készült keverékét 80 °C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid, hexán és etil-acetát 10:2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 315 mg (63%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
16. példa (2R)-1-Klór-3-[(4-metoxi-2-metil)-fenil]-amino-2propanol (22) előállítása
A 15. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként (R)-epiklórhidrint használva.
17. példa (2S)-1-Klór-3-[(4-metoxi-2-metil)-fenil]-amino-2propanol (23) előállítása
A 15. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként (S)-epiklórhidrint használva.
18. példa
1-Klór-3-[(4-terc-butoxi-karbonil-amino2,3,5,6-tetrametil)-fenil]-amino-2-propanol (24) előállítása
A 15. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként (4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,3,5,6tetrametil)-anilint és epiklórhidrint használva.
19. példa (2S)-1-(4-Amino-fenoxi)-3-[4-(4-fenoxi-fenil)piperidin-1-il]-2-propanol (25) előállítása
300 mg, a 3. példában ismertetett módon előállított (9) vegyület és 287 mg, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin 8 ml izopropanollal készült keverékét 100 °C hőmérsékleten két órán át keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz jeges hűtés közben 5 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolt és 2 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott nyers kristályokat átkristályosítjuk. így 156 mg (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk.
20. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3[4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (26) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 4. példában ismertetett módon előállított (10) vegyületet használva.
21. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil)-piperidin-1-il]-2propanol (27) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 4. példában ismertetett módon előállított (10) vegyületet és a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperidint használva.
22. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil)-piperazin-1-il]-2propanol (28) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 4. példában ismertetett módon előállított (10) vegyületet és a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperazint használva.
23. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenoxi)-fenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (29) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként az 1. példában ismertetett módon előállított (6) vegyületet és a 4. példában ismertetett módon előállított (10) vegyületet használva.
24. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3[4-(3-fluor-4-fenil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-2propanol (30) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 2. példában ismertetett módon előállított (8) vegyületet és a 4. példában ismertetett módon előállított (10) vegyületet használva.
25. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3[4-(4-ciklopentil-oxi-fenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (31) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 6. példában ismertetett módon előállított (7) vegyületet és a 4. példában ismertetett módon előállított (10) vegyületet használva.
HU 226 767 Β1
26. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,5-dimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (32) előállítása A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként az 5. példában ismertetett módon előállított (11) vegyületet használva.
27. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,5-dimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil)-piperidin-1-il]-2propanol (33) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként az 5. példában ismertetett módon előállított (11) vegyületet és a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperidint használva.
28. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,5-dimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil)-piperazin-1-il]-2propanol (34) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként az 5. példában ismertetett módon előállított (11) vegyületet és a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperazint használva.
29. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3-dimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (35) előállítása A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 6. példában ismertetett módon előállított (12) vegyületet használva.
30. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3-dimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil)-piperidin-1-il]-2propanol (36) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 6. példában ismertetett módon előállított (12) vegyületet és a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperidint használva.
31. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3-dimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil)-piperazin-1-il]-2propanol (37) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 6. példában ismertetett módon előállított (12) vegyületet és a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperazint használva.
32. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3,6-trimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (38) előállítása A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 7. példában ismertetett módon előállított (13) vegyületet használva.
33. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3,6-trimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenoxi)-fenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (39) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként az 1. példában ismertetett módon előállított (6) vegyületet és a 4. példában ismertetett módon előállított (13) vegyületet használva.
34. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3,6-trimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil)-piperazin-1-il]-2propanol (40) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 7. példában ismertetett módon előállított (13) vegyületet és a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperazint használva.
35. példa (2S)-1-[(5-Amino-2-metoxi)-fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (41) előállítása A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 8. példában ismertetett módon előállított (14) vegyületet használva.
36. példa (2S)-1-[(5-Amino-2-metoxi)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorfenoxi)-fenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (42) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként az 1. példában ismertetett módon előállított (6) vegyületet és a 8. példában ismertetett módon előállított (14) vegyületet használva.
37. példa (2S)-1-[(5-Amino-2-metoxi)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorfenil)-metil-fenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (43) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 8. példában ismertetett módon előállított (14) vegyületet és a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperidint használva.
38. példa (2S)-1-[(5-Amino-2-metoxi)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorfenil)-metil-fenil)-piperazin-1-il]-2-propanol (44) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 8. példában ismertetett módon előállított (14) vegyületet és a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1 -[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperazint használva.
39. példa (2S)-1-[(5-Amino-2-metoxi)-fenoxi]-3-[4-(4-ciklopentiloxi-fenil)-piperazin-1-il]-2-propanol (45) előállítása A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 6. referenciapéldában ismerte16
HU 226 767 Β1 tett módon előállított (7) vegyületet és a 8. példában ismertetett módon előállított (14) vegyületet használva.
40. példa (2S)-1-[(2-Amino-4,6-dimetil)-fenoxi]-3[4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (46) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 9. példában ismertetett módon előállított (15) vegyületet használva.
41. példa (2S)-1-[(2-Amino-4,6-dimetil)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluor-fenil)-metilfenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (47) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 9. példában ismertetett módon előállított (15) vegyületet és a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperidint használva.
42. példa (2S)-1-[(2-Amino-4,6-dimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil)-piperazin-1-il]-2propanol (48) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 9. példában ismertetett módon előállított (15) vegyületet és a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperazint használva.
43. példa (2S)-1-[(5-Amino-4-klór-2metoxi)-fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (49) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 10. példában ismertetett módon előállított (16) vegyületet használva.
44. példa (2S)-1-[(5-Amino-4-klór-2-metoxi)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluor-fenil)-metilfenil)-piperazin-1-il]-2-propanol (50) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 10. példában ismertetett módon előállított (16) vegyületet és a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1 -[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperazint használva.
45. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,6-diklór)-fenoxi]-3[4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (51) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 11. példában ismertetett módon előállított (17) vegyületet használva.
46. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,6-diklór)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorfenil)-metil-fenil)-piperazin-1-il]-2-propanol (52) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 11. példában ismertetett módon előállított (17) vegyületet és a 9. példában ismertetett módon előállított 1 -[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperazint használva.
47. példa
1-[4-(4-Fenoxi-fenil)-piperidin-1-il]-3-[(4metoxi-2-metil)-fenil-amino]-2-propanol (53) előállítása g, a 15. példában ismertetett módon előállított (21) vegyület, 100 mg, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin és 109 mg kálium-karbonát 4 ml izopropanollal készült keverékét 80 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 146 mg (84%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
48. példa
1-[4-(4-(4-Fluor-fenil)-metil-fenil)-piperidin-1-il]-3[(4-metoxi-2-metil)-fenil-amino]-2-propanol (54) előállítása
A 47. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperidint használva.
49. példa
1-[4-(4-(4-Fluor-fenil)-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3[(4-metoxi-2-metil)-fenil-amino]-2-propanol (55) előállítása
A 47. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1 -[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]-piperazint használva.
50. példa (2R)-1-[4-(4-Fenoxi-fenil)-piperidin-1-il]-3[(4-metoxi-2-metil)-fenil-amino]-2-propanol (56) előállítása
A 47. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 16. példában ismertetett módon előállított (22) vegyületet használva.
51. példa (2S)-1-[4-(4-Fenoxi-fenil)-piperidin-1-il]-3[(4-metoxi-2-metil)-fenil-amino]-2-propanol (57) előállítása
A 47. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 17. példában ismertetett módon előállított (23) vegyületet használva.
HU 226 767 Β1
52. példa
3-[(4-Amino-2,3,5,6-tetrametil)-fenil-amino]-1[4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (58) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 18. példában ismertetett módon előállított (24) vegyületet használva.
53. példa (2S)-1-[(4-Amino-2-klór-3,5,6-trimetil)-fenoxi]-3[4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin-1-il]-2-propanol (59) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 12. példában ismertetett módon előállított (18) vegyületet használva.
54. példa (2R)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil)-piperazin-1-il]-2propanol (60) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 13. példában ismertetett módon előállított (19) vegyületet és 1-[4-(4-fluor-fenil)-metil-feniljpiperazint használva.
55. példa (2R)-1-[(5-Amino-2-metoxi)-fenoxi]-3[4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin-1 -il]-2-propanol (61) előállítása
A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 14. példában ismertetett módon előállított (20) vegyületet használva.
56. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil)-piperazin-1-il]-2propanol-dimetánszulfonát (62) előállítása
480 mg, a 3. példában ismertetett módon előállított (10) vegyület és 432 mg 1-[4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil]piperazin 10 ml izopropanollal készült oldatát 100 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez 0,65 ml tömény vizes sósavoldatot adunk. Ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forralást végzünk, majd a reakcióelegy pH-értékét 8 és 10 közé beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Az így kapott szabad bázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot 306 mg, azaz 2 mólekvivalens metánszulfonsavval reagáltatjuk ismert módon, majd a képződött nyers kristályokat átkristályosítással tisztítjuk. így 940 mg (88%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
57. példa (2S)-1-[(5-Amino-2-metoxi)-fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)-piperidin-1-il]-2-propanol-p-toluolszulfonát (63) előállítása
Az 56. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 8. példában ismertetett módon előállított (14) vegyületet és a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(4-fenoxi-fenil)-piperidint használva. Az így kapott megfelelő szabad bázist ezután ekvivalens mennyiségű p-toluolszulfonsavval reagáltatjuk, a cím szerinti vegyületet kapva.
58. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil)-piperazin-1-il]-2propanol-dihidroklorid (64) előállítása
Az 56. példában ismertetett módon járunk el a megfelelő szabad bázis előállítása céljából, amelyet azután 2 mólekvivalens mennyiségben kapott sósavval reagáltatunk a cím szerinti vegyület előállítására.
59. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil)-piperazin-1-il]-2propanol-1/2 szulfonát (65) előállítása A cím szerinti vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő szabad bázist 0,5 mólekvivalens kénsavval reagáltatjuk az 56. példában ismertetett módon.
60. példa (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3[4-(4-(4-fluor-fenil)-metil-fenil)-piperazin-1-il]-2propanol-szulfonát (66) előállítása A cím szerinti vegyület az 56. példában ismertetett módon a megfelelő szabad bázis és 1 mólekvivalens kénsav reagáltatása útján állítható elő.
A referenciapéldákban és a példákban ismertetett módon előállított vegyületek fizikai adatait az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
A vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok IR (CHCI3) 1H-NMR (CDCI3)
1. 0* üli színtelen olajos anyag 3020, 2402, 1617, 1199, 1430, 1368, 1249, 1168, 1089, 1029, 931, 832 1,41 (s, 9H), 1,68 (2H,m), 1,97 (2H, m), 3,19 (2H,m), 3,95 (2H, m), 6,85-7,05 (4H, m), 6,87 (2H, d), 7,35 (2H,d)
HU 226 767 Β1
1. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok IR (CHCIg) 1H-NMR (CDCIg)
2. I' Pl' OH színtelen olajos anyag 2946, 2817, 1706, 1483, 1406, 1367, 1345, 1119 1,76 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,79-2,83 (2H, m), 3,60 (2H, s), 7,29-7,45 (11H, m), 7,54 (2H, d)
3. G OH halványsárga színű olajos anyag 3011, 2971, 1682, 1609, 1509, 1478, 1430, 1367, 1279, 1269, 1086, 1030, 986 1,48 (s, 9H), 1,58-1,66 (2H, m), 1,72-1,99 (10H, m), 3,25 (2H, m), 3,97 (2H,m), 4,75 (1H,m), 6,85 (2H,d), 7,35 (2H,d)
4. 0 színtelen kristály 2926, 1498, 1249, 1206, 1191, 1100, 1012, 816 2,37 (2H, m), 3,04 (2H,t), 3,46 (2H,m), 6,01 (1H, m), 6,84 (2H, d), 6,86-6,98 (4H, m), 7,26 (2H, d)
5. sárga kristály 2963, 1606, 1509, 1438, 1358, 1317, 1274, 1177, 1114, 1090, 988 1,56-1,66 (2H, m), 1,75-1,94 (6H, m), 2,40-2,44 (2H, m), 3,09 (2H,t), 3,51 (2H, m), 4,74 (1H, m), 6,02 (1H,m), 6,82 (2H, d), 7,29 (2H, d)
6. 0' »o-n« színtelen olajos anyag 2937, 1606, 1498, 1450, 1318, 1252, 1168, 1091, 1013, 832 1,56 (2H,td), 1,77 (2H,m), 2,53 (H, tt), 2,68 (2H,td), 3,12 (2H, m), 6,83 (2H, m), 6,86-6,97 (4H, m), 7,10 (2H,d)
7. “CXh halványsárga színű kristály 2940, 1610, 1509, 1445, 1364, 1318, 1177, 1136, 1101, 1051, 989 1,55-1,64 (4H, m), 1,77-1,89 (8H, m), 2,54 (1H,m), 2,72 (2H, dt), 3,17 (2H, m), 4,72 (1H, m), 6,81 (2H,d), 7,10 (2H,d)
8. P Q-ö-ö OH színtelen kristály 3589, 2950, 1484, 1406, 1320, 1270, 1134, 1010 1,75-1,78 (2H, m), 2,01-2,08 (2H, m), 2,99-3,02 (2H, m), 3,10-3,16 (2H, m), 7,31-7,38 (3H, m), 7,42-7,46 (3H, m), 7,54-7,56 (2H, m)
9. BocN ti színtelen kristály [a]D=+2° (c=1,4, CHCIg) 3439, 3018,2981, 1720, 1596, 1518, 1457, 1412, 1368, 1157, 1041,918 1,44 (9H,s), 2,67 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,26 (1H, m), 3,87 (1H, dd), 4,09 (1H, dd), 6,24(1 H, széles s), 6,80 (2H, d), 7,19 (2H,d)
HU 226 767 Β1
A vegyület
Kémiai szerkezet
10.
BocN
II
11.
BocN
II
QvX)
12.
UocN
13.
BocN I
14.
BocN ό:' o^Xj
OMe
15.
0<Xsl
NIIBoc
16.
II .0
BocN
Cl OMe
Cl llocN zl^CI
1. táblázat (folytatás)
Tulajdonságok színtelen kristály [a]D=+3,1° (c=1,1, CHCI3) halványbarna kristály [<x]d=+2,52° (c=1,19, CHCI3) halványbarna kristály [a]D=+5,14° (c=1,05, CHCI3) színtelen habos anyag [a]D=+0,98° (c=0,82, CHCI3) halványsárga színű kristály [a]D=+0,98° (c=0,82, CHCI3) barna olajos anyag [a]D=+13,7° (c=1,21, CHCI3) színtelen kristály [a]D=+0,88° (c=0,9, CHCIj) színtelen kristály [a]D=-1.T (c=1,1, CHCI3)
IR (CHCIg)
3431,2980,2400, 1718, 1491, 1368, 1322, 1163, 1121, 1049, 929, 845
3019, 1720, 1522, 1485, 1456, 1409, 1393, 1368, 1313, 1159, 1116
3019, 1719, 1603, 1491, 1458, 1420, 1393, 1368, 1159, 1090
3436, 2981,2401, 1719, 1508, 1452, 1393, 1368, 1159, 1091, 1008,914,837
3018, 1720, 1603, 1518, 1464, 1442, 1426, 1406, 1394, 1368, 1318, 1292, 1159, 1027
3020, 1719, 1609, 1522, 1448, 1393, 1368, 1285, 1159, 1105, 1008
3425, 3019,2982, 1721, 1594, 1522, 1485, 1464, 1442, 1410, 1369, 1326, 1237, 1075
3018, 1721, 1601, 1486, 1456, 1393, 1368, 1342, 1302, 1161, 1090, 1048 1H-NMR (CDCIg)
1,54 (9H, s), 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,25 (3H, S), 2,78 (1H, dd), 2,90(1 H, dd), 3,37 (1H, m),
3,98 (1H, dd), 4,18 (1H, dd), 5,79 (1H, széles s), 6,59 (1H, d)
1,50 (9H, s) 2,20 (6H, s), 2,75(1 H, m), 2,88 (1H,m), 3,33 (1H,m), 3,94 (1H, dd), 4,15 (1H, dd), 6,01 (1H, széles s), 6,62 (1H, s), 7,39 (1H, s)
1.50 (9H s) 2,16 (3H S), 2,19 (3H,s), 2,75 (1H, dd), 2,88(1 H, dd), 3,32-3,36 (1H, m), 3,94(1 H, dd),
4,18 (1H, dd), 6,05 (1H, széles s), 6,69 (1H,d), 7,27 (1H,d)
1,53 (9H,S), 2,14 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,29 (3H,s), 2,75 (1H, dd), 2,89(1 H, dd), 3,37 (1H, m),
3,71 (1H,dd), 3,96 (1H, dd), 6,12 (1H, széles s), 7,28(1 H,s)
1.51 (9H, s), 2,75 (1H, dd), 2,88 (1H, dd),
3,38 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,05 (1H, dd), 4,24 (1H, dd), 6,32 (1H, széles s), 6,79 (2H,s), 7,17 (1H,s)
1,53 (9H,s), 2,24 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,86 (1H, dd), 2,91 (1H, dd), 3,31 (1H, m), 3,89 (1H, dd),
4,01 (1H, dd), 6,61 (1H,s), 7,40 (1H, széles s), 7,75 (1H, s)
1,56 (9H,s), 2,80 (1H, dd), 2,92(1 H, dd), 3,42 (1H, m),
3,84 (3H, s), 4,09 (1H, dd), 4,27(1 H, dd), 6,80(1 H, s), 6,87 (1H,s), 7,84 (1H,s)
1,53 (9H,s), 2,72 (1H, dd), 2,89(1 H, dd), 3,45 (1H, m),
4,05 (1H, dd), 4,16 (1H, dd), 6,42(1 H, széles s), 7,39 (2H, s)
17.
HU 226 767 Β1
1. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok IR (CHCIg) 1 H-NMR (CDCIg)
18. y'U-'O'vXj UocN TTI II színtelen kristály [a]D=-0,78° (c=1,02, CHCI3) 3019, 1721, 1484, 1456, 1393, 1368, 1321, 1161, 1094, 1045, 1015 1,55 (9H,s), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,30 (3H,s), 2,72 (1H, dd), 2,88(1 H, m), 3,40(1 H,m), 3,82 (1H, dd), 4,10 (1H, dd), 7,26 (1H, széles s)
19. II színtelen kristály [a]D=-3,1° (c=1,03, CHCI3) 3431,2980,2400, 1718, 1491, 1368, 1322, 1163, 1121, 1049, 929, 845 1,54 (9H,s), 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,25 (3H,s), 2,78 (1H, dd), 2,90(1 H, dd), 3,37 (1H, m), 3,98 (1H, dd), 4,18 (1H, dd), 5,79 (1H, széles s), 6,59 (1H, d)
20. öocN ^OMe halványsárga kristály [a]D=+3,24° (c=1,32, CHCI3) 3018, 1720, 1603, 1518, 1464, 1442, 1426, 1406, 1394, 1368, 1318, 1292, 1159, 1027 1,51 (9H,s), 2,75 (1H, dd), 2,88(1 H, dd), 3,38 (1H, m), 3,83 (3H,s), 4,05 (1H,dd), 4,24(1 H, dd), 6,32(1 H, széles s), 6,79 (2H,s), 7,17 (1H,s)
21. OH Tsz ci halványbarna olajos anyag 3019, 1509, 1466, 1444, 1420, 1380, 1289, 1162, 1082, 1050 2,17 (3H,s), 2,48 (1H,m), 3,22 (1H, dd), 3,37 (1H, dd), 3,63-3,73 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,09-4,10 (1H, m), 6,60 (1H,d), 6,68-6,71 (2H, m)
22. OH JyN\A/CI McO színtelen kristály [a]D=+5,59° (c=1,11, MeOH) 3016, 1510, 1465, 1421, 1380, 1289, 1162, 1081, 1050 2,17 (3H,s), 2,50 (1H m), 3,22 (1H, dd), 3,37 (1H, dd), 3,63-3,73 (2H, m), 3,74 (3H,s), 4,10 (1H,m), 6,60 (1H,d), 6,68-6,71 (2H, m)
23. OH Cl MeO barna kristály [a]D=-5,59° (c=1,04, MeOH) 3017, 1510, 1465, 1420, 1380, 1289, 1162, 1081, 1050 2,16 (3H,s), 2,50 (1H, m), 3,22 (1H, dd), 3,37 (1H, dd), 3,63-3,73 (2H, m), 3,74 (3H,s), 4,10 (1H,m), 6,60 (1H,d), 6,68-6,71 (2H, m)
24. OH Cl liocN Τ' II színtelen kristály 3431, 3019,2981, 1719, 1485, 1392, 1368, 1163, 1047, 1021 1,56 (3H,s), 2,23 (6H, s), 2,28 (6H, s), 2,78 (1H, széles s), 3,01 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 3,65-3,75 (2H,m), 4,05(1 H,m), 5,91 (1H, széles s)
HU 226 767 B1
1. táblázat (folytatás)
HU 226 767 B1
1. táblázat (folytatás)
HU 226 767 B1
1. táblázat (folytatás)
HU 226 767 B1
1. táblázat (folytatás)
HU 226 767 B1
1. táblázat (folytatás)
HU 226 767 B1
1. táblázat (folytatás)
HU 226 767 B1
1. táblázat (folytatás)
HU 226 767 B1
1. táblázat (folytatás)
HU 226 767 B1
1. táblázat (folytatás)
HU 226 767 Β1
Hatástani példák
Veratrizinnel kiváltott nátriumcsatorna-aktivitás vonatkozásában inhibitáló hatás
Hím, 10-12 hetes Wistar-patkányok agymembránjából készített szinaptozómák membránpotenciálját mérjük Aiuchi, T. és munkatársai által a Biochimi. Biophys. Acta, 771, 228 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel, Rhodamine 6G márkanevű, membránérzékeny fluoreszcens színezéket használva abból a célból, hogy meghatározzuk a veratrizinnel kiváltott depolarizációs hatás vonatkozásában a vizsgált vegyületekkel elérhető szuppressziót. A kapott eredményeket a II. táblázatban adjuk meg.
II. táblázat
A vegyület sorszáma Antiveratrizin hatás (%-os inhibitálás, a vegyület koncentrációja 0,1 μΜ)
25. 21
26. 42,2
27. 32,1
28. 27,9
30. 23,5
31. 20
32. 14,5
33. 19,5
34. 17,2
35. 23,2
36. 23,3
37. 24,3
38. 43,9
40. 33,9
41. 22,1
42. 10,3
43. 21
44. 12,2
46. 29,4
47. 30,5
48. 17,5
49. 15,1
51. 39,8
53. 23,8
54. 24,2
55. 21,3
56. 28,5
57. 25,8
58. 25,8
T-típusú kalciumcsatorna vonatkozásában kifejtett inhibitáló hatás
Egyhetes nőstény Wistar-patkányokból a hipokampusz felhasználásával CA1 piramidális sejteket izolálunk Takahasi, K. és munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. Ther, 256, 169 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett módon, majd a T-típusú kalciumáramot mérjük olyan körülmények között, hogy az úgynevezett „patch clamp” technika teljes sejtkonfigurációját alkalmazva rögzített membránpotenciáit hasznosítunk. A találmány szerinti vegyületek hatását kiértékeljük a koncentrált „clamp” módszert használva a beadás után egy perccel a csúcsáram szuppressziójának arányaként. A kapott eredményeket a III. táblázatban adjuk meg.
III. táblázat
A vegyület sorszáma T-típusú Ca2+-csatorna vonatkozásában inhibitáló hatás IC50 (μΜ)
26. 3,4
28. 3,0
41. 4,0
53. 2,2
Lipidperoxidációs szuppresszió hetes hím Wistar-patkányok teljes agyát eltávolítjuk, majd tízszeres térfogat mennyiségű 50 mM foszfátpufferoldattal (pH-értéke 7,4; a következőkben „PBS” rövidítés alatt említjük) homogenizálást végzünk. Ezután a felülúszót centrifugálással eltávolítjuk, majd négyszeresen hígítjuk, a kapott hígítást hasznosítjuk agymembrán-preparátumként. Ezt az agymembránpreparátumot inkubáljuk hordozóanyag (0,5%-os dimetil-szulfoxid) vagy a kiindulási vegyület jelenlétében 37 °C hőmérsékleten 30 percen át, amikor automatikus oxidációs reakció megy végbe. A reakciót 35%-os perklórsawal szakítjuk meg, majd a peroxidált lipideknek a centrifugált felülúszóban jelen lévő fő dekompozíciós termékeinek, azaz a malonaldehidnek és a 4-hidroxi-alkenáloknak az összességét az OXIS International, Inc. amerikai egyesült államokbeli cég által szállított, Bioxytech/LPO-586 márkanevű peroxidációs lipid kolorimetriás vizsgálati kittel mérjük, illetve a lipidperoxidáció indikátoraként alkalmazzuk. Az említett aldehideknek a kiindulási vegyület jelenlétében bekövetkező csökkentett mértékű termelődését mutató koncentrációk görbéjéből határozzuk meg az IC50-értékeket.
A kapott eredményeket a IV. táblázatban adjuk meg.
IV. táblázat
A vegyület sorszáma Lipidperoxidációs szuppressziós hatás IC50 (μΜ)
26. 0,25
27. 0,46
28. 0,22
29. 0,38
34. 0,80
37. 0,86
HU 226 767 Β1
IV. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma Lipidperoxidációs szuppressziós hatás IC50 (μΜ)
38. 3,6
39. 0,72
40. 3,6
41. 0,87
46. 8,6
53. 0,27
58. 0,37
Flunarizin 42
Dopamin D2 receptor blokkoló hatás 6 hetes hím Wistar-patkányok corpus striatumából készített membránfrakció 57 μΙ-nyi mennyiségét inkubáljuk a kísérleti vegyülettel és 1,0 nM [3H]-raklopriddal pufferben 25 °C hőmérsékleten. A B/F szeparálás végrehajtása céljából 0,1 %-os polietiléniminnel kezelt GF/C üvegszűrőt használunk. A radioaktivitás méréséhez beta-lemezt hasznosítunk a vegyületek hatásának kiértékelése céljából.
A kapott eredményeket az V. táblázatban adjuk meg.
V. táblázat
A vegyület sorszáma Dopamin D2 receptor blokkoló hatás IC50 (nM)
26. 5 600
27. 6 300
28. 12 000
40. 12 000
41. 11 000
53. 11 000
Flunarizin 228
Audiogén epilepsziás rohamot visszaszorító hatás
A találmány szerinti vegyületeknek az audiogén epilepsziás rohamok vonatkozásában kifejtett hatását De Sarro, G. B. és munkatársai által a Br. J. Pharmacol., 93, 247 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett módon határozzuk meg. Ennek során úgy járunk el, hogy a kiindulási vegyületet feloldjuk 10%-os 2-hidroxipropil-p-ciklodextrin-oldatban, majd a kapott oldatot intraperitoneálisan beadjuk háromhetes hím DBA/2N típusú egereknek. 20 perc elteltével szuperszonikus berendezéssel legalább 90 dB erejű hangstimulusokat juttatunk az egereknek egy percen át. Megfigyeljük az úgynevezett „wild running” jelet (ER), a rángásos epilepsziás rohamot (clonus), a tonikus epilepsziás rohamot (tónus) és a légzés megállását (RA). Az epilepsziás rohamokat visszaszorító hatást kiértékeljük a következő értékek átlaga alapján mint a szuppressziós hatást: 0=nincs válasz; 1=WR; 2=clonus; 3=tonus; és 4=RA. A kapott eredményeket a VI. táblázatban adjuk meg.
VI. táblázat
A vegyület sorszáma Epilepsziás rohamokat visszaszorító hatás (szuppressziós arány %-ban; a kísérleti vegyület ip. 10 mg/kg dózisban kerül beadásra)
25. 58
26. 74
27. 55
28. 76
30. 44
31. 74
32. 70
33. 78
34. 74
35. 74
36. 68
37. 76
38. 92
40. 80
41. 60
42. 50
43. 30
44. 80
45. 44
46. 88
47. 56
48. 70
49. 42
51. 74
53. 46
54. 58
55. 70
56. 64
57. 68
58. 68
Akut toxicitási teszt hetes hím ddY egereknek intravénásán kísérleti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket adunk be. Az akut toxicitás vonatkozásában az 50%-os letális dózist (LD50) szokásos módon határozzuk meg a beadás után legfeljebb 24 órával mérhető elhullási arányokból. A kapott eredményeket a VII. táblázatban adjuk meg.
HU 226 767 Β1
VII. táblázat
A vegyület sorszáma LD50 (mg/kg intravénás dózis)
26. 41
28. 47,3
40. 49,1
41. 36,7
Miként a fentiekből kiderül, a találmány szerinti (I) általános képletű aril-piperidinopropanol- és aril-piperazinopropanol-származékok visszaszorítják a citotoxikus Ca2+-túlterhelést és a lipidperoxidációt, ugyanakkor biztonságosan alkalmazhatók ischaemiás megbetegedések enyhítésére vagy kezelésére.

Claims (13)

1. (I) általános képletű vegyületek, sóik, hidrátjaik és szolvátjaik, valamint a hidrátok sói - az (I) általános képletben
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált aralkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált aralkilcsoport;
E1 jelentése oxigénatom, kénatom, vagy
-NR6 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben
R6 jelentése hidrogénatom, halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxivagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált aralkilcsoport;
E2 jelentése oxigénatom, kénatom, vagy
-NR7 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben
R7 jelentése hidrogénatom, halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált aralkilcsoport;
A jelentése CH,
C(OH), vagy nitrogénatom;
X jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkoxicsoport, vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoport; és
Q jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport, fenil-metil-csoport, vagy cikloalkoxicsoport, és ezek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is haloqénatommal adott esetben szubsztituált lehet);
HU 226 767 Β1 azzal a megkötéssel, hogy ha
E1 jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor E2 jelentése oxigén- vagy kénatomtól eltérő.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, sóik, hidrátjaik és szolvátjaik, valamint a hidrátok sói, ahol az (I) általános képletben R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy alkoxivagy halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent, R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, E1 jelentése iminocsoport és E2 jelentése oxigénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, sóik, hidrátjaik és szolvátjaik, valamint a hidrátok sói, ahol az (I) általános képletben R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy alkoxi- vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent, R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, E1 jelentése oxigénatom és E2 jelentése iminocsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, sóik, hidrátjaik és szolvátjaik, valamint a hidrátok sói, ahol az (I) általános képletben R1, R2, R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot és a többi egymástól függetlenül halogénatomot vagy alkoxi- vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, sóik, hidrátjaik és szolvátjaik, valamint a hidrátok sói, ahol az (I) általános képletben Q jelentése fenilcsoport vagy fenil-metil-csoport, és ezek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet).
6. Gyógyászati készítmény, főleg ischaemiás megbetegedések, neurodegeneratív megbetegedések, továbbá epilepsziás rohamokból, epilepsziából és migrénes fejfájásból adódó szimptómák enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet, sóját, hidrátját vagy szolvátját vagy a hidrát sóját és a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóanyagot tartalmaz.
7. Neurodegeneratív megbetegedésekből, továbbá diabéteszből, arterioszklerózisból és gyulladásos megbetegedésekből adódó szimptómák enyhítésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet, sóját, hidrátját vagy szolvátját vagy a hidrát sóját és a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóanyagot tartalmaz.
8. Ca2+-túlterhelés visszaszorítására alkalmas gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet, sóját, hidrátját vagy szolvátját vagy a hidrát sóját és a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóanyagot tartalmaz.
9. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet, sóját, hidrátját vagy szolvátját vagy a hidrát sóját tartalmazza.
10. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben X és Q jelentése a korábban megadott - vagy valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben X és Q jelentése a korábban megadott - vagy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben X és Q jelentése a korábban megadott - valamely (Vlla) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, R2, R3, R4, E1, és E2 jelentése a korábban megadott, és R8 jelentése halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, halogénatommal vagy hidroxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal (amely maga is halogénatommal adott esetben szubsztituált lehet) adott esetben szubsztituált arilcsoport, benzilcsoport, 4-metoxi-benzil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, terc-butoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, acetilcsoport vagy formilcsoport - vagy valamely (Vllb) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, R2, R3, R4, R8, E1 és E2 jelentése a korábban megadott, míg L jelentése amincsoportra könnyen lecserélhető csoport vagy valamely (Vllc) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, R2, R3, R4, R8, E1 és E2 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott (Vili’) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R8, E1, E2, A, X és Q jelentése a korábban megadott - a védőcsoport eltávolítására szolgáló műveletnek vetjük alá.
11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, hidrátja, szolvátja vagy a hidrát sója gyógyászati alkalmazásra.
12. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, hidrátja, szolvátja vagy a hidrát sója ischaemiás megbetegedések enyhítésében vagy kezelésében való alkalmazásra.
13. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, hidrátja, szolvátja vagy a hidrát sója alkalmazása ischaemiás megbetegedések enyhítésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
HU0000719A 1997-10-31 1998-10-30 Arylpiperidinopropanol and arylpiperazinopropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same HU226767B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30115497 1997-10-31
PCT/JP1998/004943 WO1999023072A1 (en) 1997-10-31 1998-10-30 Arylpiperidinopropanol and arylpiperazinopropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0000719A2 HUP0000719A2 (hu) 2000-09-28
HUP0000719A3 HUP0000719A3 (en) 2000-10-30
HU226767B1 true HU226767B1 (en) 2009-09-28

Family

ID=17893439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000719A HU226767B1 (en) 1997-10-31 1998-10-30 Arylpiperidinopropanol and arylpiperazinopropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same

Country Status (14)

Country Link
US (4) US6407099B1 (hu)
EP (2) EP1138678B1 (hu)
JP (2) JP4036484B2 (hu)
KR (2) KR100599022B1 (hu)
CN (1) CN1157376C (hu)
AT (2) ATE294779T1 (hu)
AU (1) AU754656B2 (hu)
CA (2) CA2681877A1 (hu)
DE (2) DE69830045T2 (hu)
DK (1) DK0958280T3 (hu)
ES (2) ES2241169T3 (hu)
HU (1) HU226767B1 (hu)
PT (1) PT958280E (hu)
WO (1) WO1999023072A1 (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119184B2 (en) * 1991-08-12 2006-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
AU710594B2 (en) * 1996-07-22 1999-09-23 Asubio Pharma Co., Ltd. Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
KR100599022B1 (ko) * 1997-10-31 2006-07-12 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤 아릴피페리디노프로판올 및 아릴피페라지노프로판올 유도체 및이를 함유하는 약제
GB9912416D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US7074934B2 (en) * 2000-06-13 2006-07-11 Tularik Limited Serine protease inhibitors
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
JP2005518346A (ja) * 2001-11-07 2005-06-23 メディカル リサーチ カウンセル ドパミン作動性ニューロンの調節
GB0130696D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Chemical Compounds
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
US7157461B2 (en) 2003-07-23 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US7504431B2 (en) 2004-04-16 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl amide inhibitors of calcium channel function
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US20100004267A1 (en) * 2006-07-31 2010-01-07 Asubio Pharma Co., Ltd. Liquid preparation
WO2008026765A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Asubio Pharma Co., Ltd. Lyophilized preparation
SG195568A1 (en) * 2008-05-09 2013-12-30 Univ Emory Nmda receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
KR101476379B1 (ko) 2011-11-30 2014-12-29 한국과학기술연구원 페녹시프로판올 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA967965A (en) * 1968-12-24 1975-05-20 Hoffmann-La Roche Limited Aromatic ethers and process for the manufacture thereof
GB1317034A (en) 1970-11-06 1973-05-16 Pfizer Ltd 1-2-hydroxy-3-phenoxy- or -phenylthiopropyl-piperazine derivatives
JPS5840551B2 (ja) 1976-08-06 1983-09-06 田辺製薬株式会社 プロパノ−ル誘導体及びその製法
JPS5321227A (en) 1976-08-09 1978-02-27 Chugoku Marine Paints Production of soilproof paints
JPS5697227A (en) 1979-12-28 1981-08-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd Intracranial hypotensor
US4882330A (en) * 1986-11-21 1989-11-21 A. H. Robins Company, Incorporated 1-aryloxy-4-[((4-aryl)-1-piperazinyl]-2-butanols useful as antiallergy agents
ES2004809A6 (es) * 1987-07-29 1989-02-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-(fenilmetil)fenil)piperazinas
US5064838A (en) 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
EP0576766A1 (en) 1992-06-29 1994-01-05 Novo Nordisk A/S Propanolamine derivatives, their preparation and use
TW275614B (hu) * 1993-02-15 1996-05-11 Senju Pharma Co
DE59303583D1 (de) 1993-04-27 1996-10-02 Siemens Ag Verbrennungsaussetzererkennung mit Schlechtwegerkennung
EP0755923B1 (en) * 1995-01-23 2005-05-04 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Ameliorant or remedy for symptoms caused by Ischemic diseases and Phenylpiperidine compounds useful therefor
KR100502229B1 (ko) 1995-02-28 2005-11-08 다이이찌 산토리 파마 가부시키가이샤 아릴피페리딘및아릴피페라진유도체,및이를함유하는약제
PT748800E (pt) * 1995-06-09 2001-10-30 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidinadiona pirimidinatriona triazinadiona como antagonistas do receptor alfa-1-adrenergico
HUT76265A (en) * 1995-10-19 1997-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US6313127B1 (en) * 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
AU710594B2 (en) 1996-07-22 1999-09-23 Asubio Pharma Co., Ltd. Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
WO1998003172A1 (fr) 1996-07-22 1998-01-29 Suntory Limited Derives arylpiperidinol et arylpiperidine et medicaments les contenant
KR100599022B1 (ko) * 1997-10-31 2006-07-12 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤 아릴피페리디노프로판올 및 아릴피페라지노프로판올 유도체 및이를 함유하는 약제

Also Published As

Publication number Publication date
KR100795326B1 (ko) 2008-01-21
CN1246110A (zh) 2000-03-01
US7642262B2 (en) 2010-01-05
DE69830045T2 (de) 2006-01-12
KR100599022B1 (ko) 2006-07-12
AU754656B2 (en) 2002-11-21
HUP0000719A2 (hu) 2000-09-28
US20030236269A1 (en) 2003-12-25
DE69830045D1 (de) 2005-06-09
CA2276373A1 (en) 1999-05-14
EP0958280A1 (en) 1999-11-24
CN1157376C (zh) 2004-07-14
CA2681877A1 (en) 1999-05-14
US6407099B1 (en) 2002-06-18
US6838470B2 (en) 2005-01-04
EP0958280B1 (en) 2005-05-04
KR20060021942A (ko) 2006-03-08
ATE285403T1 (de) 2005-01-15
EP1138678A3 (en) 2001-10-17
JP2008001712A (ja) 2008-01-10
JP4785807B2 (ja) 2011-10-05
WO1999023072A1 (en) 1999-05-14
ES2230209T3 (es) 2005-05-01
DE69828317D1 (de) 2005-01-27
ATE294779T1 (de) 2005-05-15
KR20000069806A (ko) 2000-11-25
PT958280E (pt) 2005-09-30
US6525199B1 (en) 2003-02-25
JP4036484B2 (ja) 2008-01-23
EP1138678A2 (en) 2001-10-04
DE69828317T2 (de) 2005-05-25
US20050101610A1 (en) 2005-05-12
ES2241169T3 (es) 2005-10-16
DK0958280T3 (da) 2005-08-29
AU9651698A (en) 1999-05-24
JP2001507721A (ja) 2001-06-12
CA2276373C (en) 2010-01-12
HUP0000719A3 (en) 2000-10-30
EP1138678B1 (en) 2004-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4785807B2 (ja) アリールピペリジノプロパノール及びアリールピペラジノプロパノール誘導体の製造中間体の製造方法
JP2008001712A6 (ja) アリールピペリジノプロパノール及びアリールピペラジノプロパノール誘導体の製造中間体の製造方法
US8119627B2 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of 17beta-HSD3
US6706734B2 (en) Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
EP0755923B1 (en) Ameliorant or remedy for symptoms caused by Ischemic diseases and Phenylpiperidine compounds useful therefor
CA3153529A1 (en) Brd9 bifunctional degraders and their methods of use
US20050148583A1 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands
FI85266B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat.
KR100502229B1 (ko) 아릴피페리딘및아릴피페라진유도체,및이를함유하는약제
JP3510324B2 (ja) 尿素誘導体
US5175174A (en) Phenylpiperidinylamines and drugs containing these
JPH06506920A (ja) １，３，４−トリ置換ピペリジン誘導体、その製造及び使用

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: ASUBIO PHARMA CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): DAIICHI ASUBIO PHARMA CO., LTD., JP; DAIICHI SUNTORY PHARMA CO., LTD., JP; SUNTORY LIMITED, JP

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees