ES2241169T3 - Derivados de arilpiperidinopropanol y arilpiperazinopropanol y productos farmaceuticos que los contienen. - Google Patents

Derivados de arilpiperidinopropanol y arilpiperazinopropanol y productos farmaceuticos que los contienen.

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ES2241169T3
ES2241169T3 ES98950482T ES98950482T ES2241169T3 ES 2241169 T3 ES2241169 T3 ES 2241169T3 ES 98950482 T ES98950482 T ES 98950482T ES 98950482 T ES98950482 T ES 98950482T ES 2241169 T3 ES2241169 T3 ES 2241169T3
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Kyoko Nakanishi
Shigeki Tamura
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE FORMULA (I) O A SU SAL, HIDRATO, SAL DE HIDRATO O SOLVATO, DONDE R 1 A R SUP,4 REPRESENTAN INDEPENDIENTEMENTE H, HALOGENO, OH, ALCOXI, UN GRUPO ALQUILO, ARILO O ARALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; R 5 REPRESENTA H, UN GRUPO ALQUILO, ARILO O ARALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; E 1 REPRESENTA O, S O NR 6 , D ONDE R 6 REPRESENTA H, UN GRUPO ALQUILO, ARILO O ARALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; E 2 REPRESENTA O, S O - NR SUP,7 , DONDE R 7 REPRESENTA H, UN GRUPO ALQUILO, ARILO O AR ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; A REPRESENTA CH, C(OH) O N; X REPRESENTA H, HALOGENO, ALCOXI O UN GRUPO ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; Y Q REPRESENTA UN GRUPO FENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, UN GRUPO FENOXI, FENILMETILO O CICLOALQUILOXI, DONDE E 1 REPRESENTA O O S Y E 2 NO REPRESENTA O O S. DICHO COMPUESTO ACTUA SUPRIMIENDO LA SOBRECARGA DE CA 2+ CIT OTOXICO Y LA PEROXIDACION LIPIDICA, Y ES EFECTIVO PARA UNA PREPARACION FARMACEUTICA DESTINADA AL ALIVIO Y TRATAMIENTO DE LOS SINTOMAS DEBIDOS A ENFERMEDADES ISQUEMICAS, ETC.

Description

Derivados de arilpiperidinopropanol y arilpiperazinopropanol y productos farmacéuticos que los contienen.
La presente invención se refiere a novedosos derivados de arilpiperidinopropanol y arilpiperazinopropanol, sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, sales de hidrato y solvatos eficaces para el alivio y tratamiento de síntomas debidos a enfermedades isquémicas, por ejemplo, infarto cerebral, edema cerebral, hemorragia intracerebral, ataque isquémico transitorio, hemorragia subaracnoidea, trauma de la cabeza, efectos secundarios de la cirugía cerebral, efectos secundarios de la arterioesclerosis cerebral, y otros trastornos cerebrovasculares, o angina variante, angina inestable, infarto de miocardio, trastornos del sistema cardiovascular que acompañan a la cirugía para revascularización mediante ACTP (angioplastia coronaria transluminal percutánea)/RCTP (revascularización coronaria transluminal percutánea)/IDAC (injerto de derivación de la arteria coronaria) etc., arritmia maligna y daño por reperfusión de la isquemia de miocardio, y además trastornos de órganos transplantados en el caso de transplantes de órgano y bloqueo temporal del flujo sanguíneo en órganos en el caso de cirugía, síntomas debido a enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, enfermedades de Alzheimer, Parkison y Huntington, ELA (esclerosis lateral amiotrófica), y otros trastornos neurodegenerativos o síntomas derivados de convulsiones, epilepsia, jaquecas, diabetes, arterioesclerosis y enfermedades inflamatorias. Además, la presente invención también se refiere al método de producción de los anteriores compuestos.
Antecedentes de la técnica
En los trastornos celulares causados por isquemia avanzada, el agotamiento de ATP, la caída del pH en las células y la destrucción del mecanismo para el mantenimiento de la homeostasis iónica dependiente de energía dentro y fuera de la célula causan la acumulación de una gran cantidad de iones de Ca divalentes intracelulares (Ca^{2+}). Se cree que la sobrecarga de Ca^{2+} causa trastornos funcionales en la mitocondria y activa al azar diversas reacciones enzimáticas e invita a una sobrecarga adicional de Ca^{2+} [F. B. Meyer, Brain Res. Rev., 14, 227 (1989); E. Boddeke et al., Trends Pharmacol. Sci., 10, 397 (1989)]. Por otro lado, aunque se capte eficazmente una pequeña cantidad de oxígeno activo y radicales libres tales como el radical de anión superóxido (O_{2}^{-}\bullet), el peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}), el radical hidróxido (OH\bullet) y peroxinitrito (ONOO^{-}) producidos junto con la producción de energía en el cuerpo y el proceso metabólico, mediante enzimas tales como SOD (superóxido dismutasa) y catalasa y antioxidantes naturales tales como el \alpha-tocoferol ingerido dentro del cuerpo, se sabe que la producción excesiva de oxígeno activo/radicales libres en enfermedades isquémicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, arterioesclerosis, enfermedades inflamatorias u otras enfermedades, imparte un daño irreparable a la membrana celular a través de la exhaustiva peroxidación de lípido o diversas reacciones radicales. Además, el ácido araquidónico producido mediante la descomposición de los fosfolípidos en la membrana celular se convierte a la vez, a través de un proceso de peroxidación (cascada de ácido araquidónico), a tromboxano A_{2}, el cual tiene unas acciones agregativas de plaqueta sanguínea y constrictoras vasculares, dando como resultado una causa de formación de trombos y, por lo tanto, agrava el trastorno celular. Los dos procesos de la anterior sobrecarga de Ca^{2+} y exceso de producción de oxígeno activo/radicales libres, en trastornos celulares causados por isquemia, actúan como factores agravantes mutuamente y se repiten en un ciclo vicioso el cual finalmente conduce a la muerte celular [J. M. McCall et al., Ann. Rep. Med. Chem., 27, 31 (1992); C.M. Andersson et al., Advances in Drug Research, 28, 65 (1996)].
Por lo tanto, los productos farmacéuticos que no solamente suprimen la sobrecarga de Ca^{2+} citotóxica sino que también captan oxígeno activo/radicales libres o suprimen la peroxidación de lípido son considerados para el alivio o tratamiento de diversas enfermedades isquémicas, por ejemplo, infarto cerebral, edema cerebral, hemorragia intracerebral, ataque isquémico transitorio, hemorragia subaracnoidea, trauma de la cabeza, efectos secundarios de la cirugía cerebral, efectos secundarios de la arterioesclerosis cerebral, y otros trastornos cerebrovasculares, o angina variante, angina inestable, infarto de miocardio, trastornos del sistema cardiovascular que acompañan a la cirugía para revascularización mediante ACTP/RCTP/IDAC etc., arritmia maligna y daño por reperfusión de la isquemia de miocardio, y además trastornos de órganos transplantados en el caso de transplantes de órgano y bloqueo temporal del flujo sanguíneo en órganos en el caso de cirugía, diversas enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, enfermedades de Alzheimer, Parkison y Huntington y ELA, y convulsiones, epilepsia, jaquecas, y diabetes, arterioesclerosis, enfermedades inflamatorias, etc.
Como derivados de arilpiperidina y arilpiperazina que tienen una acción de supresión de la sobrecarga de Ca^{2+} se conoce, por ejemplo, el compuesto descrito en la Publicación de Patente Internacional Nº WO 96/22977 y WO 96/26924. Sin embargo, no se menciona ningún compuesto que tenga una acción de supresión de la peroxidación de lípido así como la sobrecarga de Ca^{2+}.
Descripción de la invención
Por consiguiente, el objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga una acción de supresión de la sobrecarga de Ca^{2+} citotóxica y la peroxidación de lípido y eficaz para el alivio y tratamiento de síntomas debidos a enfermedades isquémicas, enfermedades neurodegenerativas y síntomas derivados de convulsiones, epilepsia, jaquecas, diabetes, arterioesclerosis, enfermedades inflamatorias y otras enfermedades, el cual es muy seguro y adecuado para usarse para preparaciones tales como inyecciones.
\newpage
Los presentes inventores sintetizaron e investigaron una serie de compuestos evaluando la acción de supresión de la sobrecarga de Ca^{2+} citotóxica y la peroxidación de lípido consideradas la causa de los trastornos celulares isquémicos y, como resultado, encontraron que los derivados de arilpiperidinopropanol y arilpiperazinopropanol que tienen la fórmula (I):
1
en los que R^{1} a R^{4} representan independientemente: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo el cual se puede sustituir con átomo de halógeno, un grupo arilo el cual se puede sustituir con: átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con átomo de halógeno, o un grupo aralquilo el cual se puede sustituir con: átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno; R^{5} representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo el cual se puede sustituir con: átomo de halógeno, un grupo arilo el cual se puede sustituir con: átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con átomo de halógeno, o un grupo aralquilo el cual se puede sustituir con: átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con átomo de halógeno; E^{1} representa: un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o grupo -NR^{6}, en el que R^{6} representa: átomo de hidrógeno, grupo alquilo el cual se puede sustituir con: átomo de halógeno, grupo arilo el cual se puede sustituir con: átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con átomo de halógeno, o un grupo aralquilo el cual se puede sustituir con: átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con átomo de halógeno; E^{2} representa: un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo -NR^{7}, en el que R^{7} representa: átomo de hidrógeno, grupo alquilo el cual se puede sustituir con: átomo de halógeno, grupo arilo el cual se puede sustituir con: átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con átomo de halógeno, o grupo aralquilo el cual se puede sustituir con: átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con átomo de halógeno; A representa: CH, C(OH) o un átomo de nitrógeno; X representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquilo el cual se puede sustituir con átomo de halógeno; y Q representa: un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilmetilo o un grupo cicloalcoxi, cada uno de los cuales se pueden sustituir con: átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno; donde, si E^{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, E^{2} no representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, no solamente tiene una acción bloqueadora de canales de Ca^{2+} tipo no L y canales de Na^{+} que parece que están implicados en la manifestación de la sobrecarga de Ca^{2+} [P. J. Pauwels et al., Life Science, 48, 1.881 (1991)], sino también una poderosa acción de supresión de la peroxidación de lípido. Además, confirmamos que estos compuestos eran eficaces en diversos ensayos farmacológicos, con alta seguridad, y eran adecuados para preparaciones farmacéuticas y, de ese modo, se completó la presente invención.
El mejor modo para llevar a cabo la invención
Mientras la flunarizina que se usa como agente para el mejoramiento de la circulación cerebral [J. P. Pauwels et al., Life Science, 48, 1.881 (1991); G. E. Billman, Eur. J. Pharmacol., 212, 231 (1992)] tiene el mayor defecto en el uso del efecto secundario de la manifestación de síntomas de la enfermedad de Parkison debido a la acción bloqueadora de los receptores de dopamina D_{2}, se encontró que el compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención tiene una afinidad extremadamente baja con respecto a la causa de los efectos secundarios de la flunarizina, los receptores de dopamina D_{2}.
En la presente invención, se pueden mencionar como enfermedades isquémicas, enfermedades isquémicas cerebrales, por ejemplo, infarto cerebral, hemorragia intracerebral, ataque isquémico transitorio, hemorragia subaracnoidea, trauma de la cabeza, efectos secundarios de la cirugía cerebral, efectos secundarios de la arterioesclerosis cerebral y otros trastornos cerebrovasculares, enfermedades cardiacas isquémicas, por ejemplo, angina variante, angina inestable, infarto de miocardio, trastornos del sistema cardiovascular que acompañan a la cirugía para revascularización por ACTP/RCTP/IDAC etc., arritmia maligna y otro daño por reperfusión de la isquemia de miocardio, y también trastornos de órganos transplantados en el caso de transplantes de órgano, y bloqueo temporal del flujo sanguíneo en órganos en el caso de cirugía; y se pueden mencionar como enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, enfermedades de Alzheimer, de Parkison y Huntington, ELA.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) de la presente invención incluyen compuestos que tienen las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic):
En la fórmula (Ia)
2
en la que, R^{1} a R^{5}, E^{1}, E^{2}, X y Q son los mismos que los anteriormente definidos, como átomo de halógeno indicado por R^{1} a R^{4} se puede mencionar un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo; como grupo alcoxi se puede mencionar un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi y un grupo etoxi, etc.; como grupo alquilo el cual se puede sustituir, se puede mencionar un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo, etc. Como grupo arilo del grupo arilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{1} a R^{4}, se puede mencionar un grupo arilo C_{4} a C_{14} el cual puede contener uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo indolilo, etc., y ejemplos del sustituyente preferible del grupo arilo el cual se puede sustituir incluyen: un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo, etc.
Como grupo aralquilo del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{1} a R^{4}, se puede mencionar un grupo aralquilo C_{5} a C_{12} el cual puede contener sobre su anillo uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo piridilmetilo, un grupo piridiletilo, etc.; como ejemplos del sustituyente preferible del grupo aralquilo el cual se pueden sustituir, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo, etc.
Como grupo alquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{5}, se puede mencionar un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo. Como grupo arilo del grupo arilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{5}, se puede mencionar un grupo arilo C_{4} a C_{14} el cual puede contener uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo indolilo, etc.; como sustituyentes preferibles del grupo arilo el cual se puede sustituir, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo trifluorometilo. Como grupo aralquilo del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{5}, se puede mencionar un grupo aralquilo C_{5} a C_{12} el cual puede contener sobre su anillo uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo piridilmetilo, un grupo piridiletilo, etc.; y como ejemplos del sustituyente preferible del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
En el grupo -NR^{6} de E^{1} y el grupo -NR^{7} de E^{2}, como grupo alquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{6} o R^{7}, se puede mencionar un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo. Como grupo arilo del grupo arilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{6} o R^{7}, se puede mencionar un grupo arilo C_{4} a C_{14} el cual puede contener uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo indolilo, etc.; y como sustituyentes preferibles del grupo arilo el cual se puede sustituir, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo. Como grupo aralquilo del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{6} o R^{7}, se puede mencionar un grupo aralquilo C_{5} a C_{12} el cual puede contener sobre su anillo uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo piridilmetilo, un grupo piridiletilo, etc.; y como ejemplos del sustituyente preferible del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, se puede mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
Como átomo de halógeno indicado por X, se puede mencionar un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo; como grupo alcoxi, se pueden mencionar un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi; y como grupo alquilo el cual se puede sustituir, se puede mencionar un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo.
Como grupo cicloalquiloxi indicado por Q, se puede mencionar un grupo cicloalquiloxi C_{4} a C_{8} tal como un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi o un grupo cicloheptiloxi.
Como sustituyentes preferibles del grupo fenilo el cual se puede sustituir, del grupo fenoxi el cual se puede sustituir, del grupo fenilmetilo el cual se puede sustituir o del grupo cicloalquiloxi el cual se puede sustituir, indicados por Q, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo. Como átomo de halógeno del grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno, se puede mencionar un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo.
En la fórmula (Ib)
3
en la que, R^{1} a R^{5}, E^{1}, E^{2}, X y Q son los mismos que los anteriormente definidos, como átomo de halógeno indicado por R^{1} a R^{4}, se puede mencionar un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo; como grupo alcoxi, se puede mencionar un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi; y como grupo alquilo el cual se puede sustituir, se puede mencionar un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo. Como grupo arilo del grupo arilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{1} a R^{4}, se puede mencionar un grupo arilo C_{4} a C_{14} el cual puede contener uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo indolilo, etc.; como sustituyentes preferibles del grupo arilo el cual se puede sustituir, se pueden mencionar, un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
Como grupo aralquilo del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{1} a R^{4}, se puede mencionar un grupo aralquilo C_{5} a C_{12} el cual puede contener sobre su anillo uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo piridilmetilo, un grupo piridiletilo, etc.; como ejemplos del sustituyente preferible del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, se puede mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo, etc.
Como grupo alquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{5}, se puede mencionar un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo. Como grupo arilo del grupo arilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{5}, se puede mencionar un grupo arilo C_{4} a C_{14} el cual puede contener uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo indolilo, etc.; y como sustituyentes preferibles del grupo arilo el cual se puede sustituir, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo. Como grupo aralquilo del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{5}, se puede mencionar un grupo aralquilo C_{5} a C_{12} el cual puede contener sobre su anillo uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo piridilmetilo, un grupo piridiletilo, etc.; como ejemplos del sustituyente preferible del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
En el grupo -NR^{6} de E^{1} y el grupo -NR^{7} de E^{2}, como grupo alquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{6} o R^{7}, se puede mencionar un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo. Como grupo arilo del grupo arilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{6} o R^{7}, se puede mencionar un grupo arilo C_{4} a C_{14} el cual puede contener uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo indolilo, etc.; y como sustituyentes preferibles del grupo arilo el cual se puede sustituir, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo. Como grupo aralquilo del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{6} o R^{7}, se puede mencionar un grupo aralquilo C_{5} a C_{12} el cual puede contener sobre su anillo uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo piridilmetilo, un grupo piridiletilo, etc.; y como ejemplos del sustituyente preferible del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, se puede mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
Como átomo de halógeno indicado por X, se puede mencionar un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo; como grupo alcoxi se puede mencionar un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi; y como grupo alquilo el cual se puede sustituir, se puede mencionar un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo.
Como grupo cicloalquiloxi indicado por Q, se puede mencionar un grupo cicloalquiloxi C_{4} a C_{8} tal como un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi o un grupo cicloheptiloxi.
Como sustituyentes preferibles del grupo fenilo el cual se puede sustituir, del grupo fenoxi el cual se puede sustituir, del grupo fenilmetilo el cual se puede sustituir o del grupo cicloalquiloxi el cual se puede sustituir, indicados por Q, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo. Como átomo de halógeno del grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno, se puede mencionar un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo.
En la fórmula (Ic)
4
en la que, R^{1} a R^{5}, E^{1}, E^{2}, X y Q son los mismos que los anteriormente definidos, como átomo de halógeno indicado por R^{1} a R^{4}, se puede mencionar un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo; como grupo alcoxi, se puede mencionar un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi; y como grupo alquilo el cual se puede sustituir, se pueden mencionar un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo. Como grupo arilo del grupo arilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{1} a R^{4}, se puede mencionar un grupo arilo C_{4} a C_{14} el cual puede contener uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo indolilo, etc.; y como sustituyentes preferibles del grupo arilo el cual se puede sustituir, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
Como grupo aralquilo del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{1} a R^{4}, se puede mencionar un grupo aralquilo C_{5} a C_{12} el cual puede contener sobre su anillo uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo piridilmetilo, un grupo piridiletilo, etc.; y como ejemplos del sustituyente preferible del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo, etc.
Como grupo alquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{5}, se puede mencionar un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo. Como grupo arilo del grupo arilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{5}, se puede mencionar un grupo arilo C_{4} a C_{14} el cual puede contener uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo indolilo, etc., y como sustituyentes preferibles del grupo arilo el cual se puede sustituir, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo. Como grupo aralquilo del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{5}, se puede mencionar un grupo aralquilo C_{5} a C_{12} el cual puede contener sobre su anillo uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo piridilmetilo, un grupo piridiletilo, etc.; y como ejemplos del sustituyente preferible del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
En el grupo -NR^{6} de E^{1} y el grupo -NR^{7} de E^{2}, como grupo alquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{6} o R^{7}, se puede mencionar un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo. Como grupo arilo del grupo arilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{6} o R^{7}, se puede mencionar un grupo arilo C_{4} a C_{14} el cual puede contener uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo indolilo, etc.; y como sustituyentes preferibles del grupo arilo el cual se puede sustituir, se puede mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometil. Como grupo aralquilo del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, indicado por R^{6} o R^{7}, se puede mencionar un grupo aralquilo C_{5} a C_{12} el cual puede contener sobre su anillo uno o más átomos hetero tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente se pueden mencionar un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo piridilmetilo, un grupo piridiletilo, etc.; y como ejemplos del sustituyente preferible del grupo aralquilo el cual se puede sustituir, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
Como átomo de halógeno indicado por X, se puede mencionar un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo; como grupo alcoxi, se puede mencionar un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi; y como grupo alquilo el cual se puede sustituir se puede mencionar un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo.
Como grupo cicloalquiloxi indicado por Q, se puede mencionar un grupo cicloalquiloxi C_{4} a C_{8} tal como un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi o un grupo cicloheptiloxi.
Como sustituyentes preferibles del grupo fenilo el cual se puede sustituir, del grupo fenoxi el cual se puede sustituir, del grupo fenilmetilo el cual se puede sustituir o del grupo cicloalquiloxi el cual se puede sustituir, indicados por Q, se pueden mencionar un átomo de halógeno tal como un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo. Como átomo de halógeno del grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno, se puede mencionar un átomo de fluor, un átomo de cloro o un átomo de bromo.
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), a continuación se enumeran los ejemplos particularmente preferibles.
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en los que, R^{1} a R^{7} y X son los mismos que los anteriormente definidos.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) de la presente invención incluyen sus isómeros. La presente invención incluye todos los isómeros individuales y mezclas de los mismos. Es decir, en la fórmula (I), hay isómeros estructurales que resultan de la diferencia en la orientación del sustituyente en el anillo de benceno y hay un par de isómeros ópticos para el átomo de carbono asimétrico al cual se une el grupo hidroxi del resto de propanol. Los compuestos de la presente invención incluyen todos los isómeros resultantes de las combinaciones de estos y mezclas de los
mismos.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se pueden sintetizar, por ejemplo, de la siguiente manera. A continuación, se explicarán estos métodos.
El compuesto (Ia) en el que, en la fórmula (I), A es C(OH), se puede obtener del siguiente modo. Es decir, es posible obtener el compuesto (III) a partir del material de partida conocido (II) (Etapa 1) y convertirlo en el compuesto (IV) (Etapa 2). La reacción del compuesto (V) y el compuesto (VIa) o (VIb) da el compuesto (VIIa), (VIIb) o (VIIc) (Etapa 3), el cual a continuación se deja reaccionar con el compuesto (IV) para proporcionar el compuesto (Ia)
(Etapa 4).
El compuesto (Ib) en el que, en la fórmula (I), A es CH, se puede obtener convirtiendo el compuesto (III) en el compuesto (X) (Etapa 5) seguido de la reacción con el compuesto (VIIa) o (VIIb) (Etapa 6).
El compuesto (Ic) en el que, en la fórmula (I), A es un átomo de nitrógeno, se puede obtener convirtiendo el compuesto (XI) o (XIII) en el compuesto (XII) o (XII') (Etapa 7, 8) seguido de la reacción con el compuesto (VIIa) o (VIIb) (Etapa 9).
Etapa 1
Es posible sintetizar el compuesto (III) a partir de la sustancia de partida conocida (II) mediante el siguiente método
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en el que, X y Q son los mismos que los anteriormente definidos, D representa: un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxi-carbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo o un grupo acetilo.
Es decir, un derivado de bromuro de arilo (II) se convierte mediante el método convencional en el correspondiente reactivo de Grignard de arilo o reactivo de aril litio, a continuación se hace reaccionar en tetrahidrofurano, dietil éter, etilénglicol dimetil éter, tolueno u otro disolvente que no participe en la reacción, a -100ºC a 50ºC, preferiblemente de -78ºC a temperatura ambiente, con 1 a 1,5 equivalentes del material de partida conocido N-bencil-4-piperidona, N-(p-metoxibencil)-4-piperidona, N-benciloxi-carbonil-4-piperidona, N-(p-metoxibenciloxicarbonil)-4-piperidona, N-(p-nitrobenciloxicarbonil)-4-piperidona, N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona, N-etoxicarbonil-4-piperidona o N-acetil-4-piperidona durante 1 a 6 horas, por lo cual se obtiene un compuesto que tiene la fórmula (III).
La sustancia de partida (II) usada en la presente reacción es un compuesto conocido o alternativamente se puede sintetizar mediante métodos conocidos [L. Martin et al., J. Med. Chem., 22, 1.347 (1979); J.P. Genet et al., Tetrahedron Lett., 37, 3.857 (1996); G. Faye Crr et al., J. Med. Chem., 40, 1.179 (1997)]. Por ejemplo, se pueden usar: 4-bromodifenil éter, 4-bromofenil éter, 4-bromo-4'-fluorodifenil éter, 4-bromo-3'-fluorodifenil éter, 4-bromo-2'-fluorodifenil éter, 4-bromodifenil metano, 4-bromo-4'-fluorodifenil metano, 4-bromo-4'-clorodifenil metano, 4-bromo-4'-metoxidifenil metano, 4-bromo-4'-trifluorometil-difenil metano, 4-bromobifenilo, 4-bromo-2-fluorobifenilo, 4-bromo-4'-fluorobifenilo, 4-bromo-4'-metoxibifenilo, 4-bromo-4'-metilbifenilo, 4-bromo-4'-trifluorometilbifenilo, 4,4'-dibromobifenilo, 4-bromofenilciclopentil éter, 4-bromofenilciclohexil éter, etc.
Como condiciones para preparar el reactivo de Grignard y el reactivo de organolitio, es posible usar los diversos métodos descritos en el "Compendium for Organic Synthesis" (Wiley-Interscience: A Division of John Wiley & Sons) etc.
El compuesto obtenido en la anterior reacción se puede usar tal como es para la próxima etapa o, si es necesario, se puede usar después de la purificación mediante un método convencional tal como recristalización o cromatografía en columna.
Etapa 2
Es posible sintetizar el compuesto (IV) a partir del compuesto (III) obtenido en la Etapa 1.
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en los que, X y Q son los mismos que los anteriormente definidos, D' representa un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo o un grupo p-nitrobenciloxi-carbonilo.
El compuesto (III) obtenido en la Etapa 1 se puede convertir en el compuesto que tiene la fórmula (IV) mediante hidrogenación en acetato de etilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico u otro disolvente que no participe en la reacción, en presencia de una cantidad catalítica de carbono sobre paladio, hidróxido de paladio, platino, etc. a una presión hasta 6 atmósferas. Además, en la reacción, si es necesario, se puede añadir ácido acético, ácido hidroclórico u otro ácido.
Etapa 3
El compuesto (V) se puede hacer reaccionar con el compuesto (VIa) o (VIb) para sintetizar el compuesto (VIIa), (VIIb) o (VIIc).
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en los que, R^{1} a R^{4}, E^{1} y E^{2} son los mismos que los anteriormente definidos; R^{8} representa un grupo alquilo el cual se puede sustituir, un grupo arilo el cual se puede sustituir, un grupo aralquilo el cual se puede sustituir, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxi-carbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo acetilo o un grupo formilo; y L representa un grupo el cual se puede intercambiar fácilmente con un grupo amino.
Es decir, el compuesto (V) se agita en benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsufóxido, acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, etilénglicol u otro disolvente que no participe en la reacción y, si es necesario, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, o una base inorgánica tal como sodio, hidruro de sodio, potasio, hidruro de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, hidrogencarbonato de sodio o hidrogencarbonato de potasio, a -20ºC a 150ºC, preferiblemente 0ºC a 100ºC, con 1,0 a 1,5 equivalentes del compuesto (VIa) o (VIb), por lo cual se obtiene el compuesto (VIIa), (VIIb) o (VIIc). Además, en esta reacción, si es necesario, se pueden combinar una pluralidad de bases orgánicas y bases inorgánicas para usarse o se puede añadir yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio. L es un grupo saliente fácilmente intercambiable con un grupo amino. Se puede ilustrar: un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, un grupo alquilsulfoniloxi tal como un grupo metanosulfoniloxi, un grupo arilsulfoniloxi tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi o un grupo 3-nitrobencenosulfoniloxi, etc.
Como compuestos (V), (VIa) y (VIb) usados en esta reacción, se pueden usar compuestos conocidos o comercialmente disponibles o alternativamente los que se pueden sintetizar mediante métodos conocidos. Como compuesto (V) se pueden ilustrar: 4-(terc-butoxicarbonilamino)-fenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-fenol, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-fenol, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-fenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,5-trimetilfenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-2,3,5-trimetilfenol, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2,3,5-trimetilfenol, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2,3,5-trimetilfenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-cloro-3,5,6-trimetilfenol, 4-(benciloxicar-
bonilamino)-2-cloro-3,5,6-trimetilfenol, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2-cloro-3,5,6-trimetilfenol, 4-(p-nitro-
benciloxicarbonilamino)-2-cloro-3,5,6-trimetilfenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,6-trimetilfenol, 4-(benciloxi-
carbonilamino)-2,3,6-trimetilfenol, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2,3,6-trimetilfenol, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2,3,6-trimetilfenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3-dimetilfenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-2,3-di-
metilfenol, 4-(p-metoxibenciloxi-carbonilamino)-2,3-dimetilfenol, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2,3-dimetil-
fenol, 4-(terc-butoxicarbonil-amino)-2,5-dimetilfenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-2,5-dimetilfenol, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2,5-dimetilfenol, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2,5-dimetilfenol, 2-(terc-butoxicarbonil-
amino)-4,6-dimetilfenol, 2-(benciloxicarbonilamino)-4,6-dimetilfenol, 2-(p-metoxibenciloxicarbonilamino) -4,6-dimetilfenol, 2-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-4,6-dimetilfenol, 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metoxifenol, 5-(ben-
ciloxicarbonilamino)-2-metoxifenol, 5-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2-metoxifenol, 5-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2-metoxi-fenol, 5-(terc-butoxicarbonilamino)-4-cloro-2-metoxifenol, 5-(benciloxicarbonilamino)-4-cloro-
metoxifenol, 5-(p-metoxibencilcarbonilamino)-4-cloro-2-metoxifenol, 5-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-4-cloro-2-metoxifenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,6-diclorofenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-2,6-diclorofenol, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2,6-diclorofenol, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2,6-diclorofenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,4,6-tetrametilanilina, 4-(benciloxicarbonilamino)-2,3,4,6-tetrametilanilina, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2,3,4,6-tetrametilanilina, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2,3,4,6-tetrametilanilina, 4-metoxi-2-metilanilina, etc.
Como compuesto (VIa), se pueden ilustrar: epibromohidrina, epiclorohidrina, (R)-epiclorohidrina, (S)-epiclorohidrina, glicidiltosilato, (R)-glicidiltosilato, (S)-glicidiltosilato, 3-nitrobencenosulfonato de (R)-glicidilo, 3-nitrobencenosulfonato de (S)-glicidilo, 4-nitrobenzoato de (R)-glicidilo, 4-nitrobenzoato de (S)-glicidilo, cloruro de glici-
dil trimetilamonio, etc.
Como compuesto (VIb), se pueden ilustrar: 3-bromo-1,2-propanodiol, 3-cloro-1,2-propanodiol, (R)-3-cloro-1,2-propanodiol, (S)-3-cloro-1,2-propanodiol, etc.
Etapa 4
Se pueden hacer reaccionar el compuesto (IV) obtenido en la Etapa 2 y el compuesto (VIIa), (VIIb) o (VIIc) obtenido en el Etapa 3 para sintetizar el compuesto (Ia) en el que, en la fórmula (I), A es C(OH).
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en los que, R^{1} a R^{5}, R^{8}, E^{1}, E^{2}, X, Q y L son los mismos que los anteriormente definidos.
Se hace reaccionar el compuesto (VIIa) o (VIIb) obtenido en la Etapa 3 en benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dietil éter, etilénglicol dimetil éter, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, etilénglicol u otro disolvente que no participe en la reacción a una temperatura ambiente hasta 200ºC, preferiblemente 50ºC a 150ºC, con 0,9 a 1,5 equivalentes del compuesto (IV) obtenido en la Etapa 2 durante 1 a 24 horas, por lo cual se obtiene el compuesto (VIII).
Además, el compuesto (VIIc) obtenido en la Etapa 3 se convierte en el compuesto (VIIa) o (VIIb) mediante métodos conocidos [por ejemplo, K.B. Sharpless et al., Tetrahedron, 48, 10.515 (1992); S. Takano et al., Synthesis, 503 (1985); A.K. Ghosh et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 273 (1992); M.K. Ellis et al., Organic Synthesis, Volumen Colectivo 7, 356 (1990); S. Takano et al., Heterocycles, 16, 381 (1981); A.K.M. Anisuzzaman et al., J. Chem. Soc., C, 1.021 (1967)], llevando a cabo después las mismas reacciones con el compuesto (IV) para dar el compuesto (VIII).
Además, en esta reacción, si es necesario, se puede añadir sola o en combinación una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, hidrogencarbonato de sodio o hidrogencarbonato de potasio, o una sal metálica tal como yoduro de sodio, yoduro de tetrabutilamonio, carbonato de litio, cloruro de litio, bromuro de cinc o bromuro de magnesio.
Además, es posible sintetizar el compuesto (Ia) en el que, en la fórmula (I), A es C(OH) mediante hidrogenación del compuesto (VIII) en el que R^{8} es un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo o un grupo p-nitrobenciloxi-carbonilo o mediante un tratamiento ácido con ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido hidrobrómico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, etc. del compuesto (VIII) en el que R^{8} es un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo acetilo o un grupo formilo.
Los compuestos obtenidos mediante las anteriores reacciones se pueden usar tal como son para la próxima etapa o, si es necesario, se pueden usar después de purificación mediante un método convencional tal como recristalización o cromatografía en columna.
Además, las reacciones en el Etapa 3 y Etapa 4 se pueden llevar a cabo a su vez en una sola operación sintética ("one-pot") sin aislar los compuestos obtenidos mediante cada reacción.
Etapa 5
El compuesto (X) se puede sintetizar a partir del compuesto (III) obtenido en la Etapa 1.
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en los que, X, Q y D son los mismos que los anteriormente definidos, D'' representa un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo o un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo.
El compuesto (III) obtenido en la Etapa 1 se trata bajo condiciones no disolventes o en un disolvente que no participe en la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, dietil éter, etilénglicol dimetil éter, benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, agua, metanol o etanol a -20ºC a 150ºC, preferiblemente 0ºC a 80ºC, con 1 a 20 equivalentes de un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico o un ácido inorgánico tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico o ácido nítrico durante 1 a 12 horas o el compuesto (III) se trata en un disolvente que no participa en la reacción, por ejemplo, benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, si es necesario, en presencia de trietilamina, piridina o diisopropiletilamina, u otras bases a -20ºC a 150ºC, preferiblemente 0ºC a 100ºC, con 1 a 5 equivalentes de cloruro de tionilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo, trifluorometanosulfonato anhidro, cloruro de p-toluenosulfonilo, oxicloruro de fósforo, u otros derivados de cloruro de ácido durante 1 a 6 horas, y se repite el posterior tratamiento ácido similar al anterior, por lo cual se obtiene el compuesto (IX). Luego, se procesa el compuesto (IX) mediante un método similar a la Etapa 2, para dar el compuesto que tiene la fórmula (X).
Los compuestos obtenidos mediante las anteriores reacciones se pueden usar tal como son para la próxima etapa pero, si es necesario, también se pueden usar después de purificación mediante un método convencional tal como recristalización o cromatografía en columna.
Etapa 6
Comenzando con el compuesto (VIIa), (VIIb) o (VIIc) obtenido en la Etapa 3 y el compuesto (X) obtenido en la Etapa 5, es posible sintetizar el compuesto (Ib) en el que, en la fórmula (I), A es CH, mediante un método similar a la Etapa 4.
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en el que, R^{1} a R^{5}, E^{1}, E^{2}, X y Q son los mismos que los anteriormente definidos.
Etapa 7
Es posible sintetizar el compuesto (XII) a partir de del compuesto (XI).
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en los que, X y Q son los mismos que los anteriormente definidos.
Es decir, se hace reaccionar un derivado de anilina que tiene la fórmula general (XI) bajo condiciones no disolventes o en un disolvente que no participe en la reacción, tal como n-butanol, alcohol terc-butílico, etilénglicol, diglime, dimetilformamida o dimetilsulfóxido a 50 a 300ºC, preferiblemente 150 a 250ºC, con 1 a 1,5 equivalentes de hidrocloruro de bis-2-clororoetilamina conocido durante 1 a 12 horas, por lo cual se obtiene el compuesto que tiene la fórmula general (XII).
La sustancia de partida (XI) usada en esta reacción puede ser un compuesto comercialmente disponible o conocido [K. Suzuki et al., J. Org. Chem., 26, 2.239 (1961)] o alternativamente se puede sintetizar mediante un método conocido tal como, por ejemplo, el descrito en la Publicación de Patente Examinada Japonesa (Kokoku) Nº 6-25191. Por ejemplo, se pueden mencionar: 4-fenoxianilina, 4-(4-fluoro-fenoxi)anilina, 4-bencilanilina, 4-(4-fluorofenil)metil-anilina, 4-(4-metoxifenil)metilanilina, 4-(4-clorofenil)-metilanilina, 4-(4-trifluorometilfenil)metil-anilina, 4-bencil-3-metoxianilina, 4-(4-fluorofenil)metil-3-metoxi-anilina, 3-fluoro-4-(4-fluorofenil)metilanilina, 3-fluoro-4-(4-metoxifenil)metilanilina, 3-metoxi-4-(4-metoxifenil)-metilanilina, 4-aminobifenil, etc.
Además, en esta reacción, si es necesario, se puede añadir una base inorgánica tal como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio.
El compuesto se puede usar obtenido en la reacción anterior tal como es para la próxima etapa pero, si es necesario, también se puede usar tras la purificación mediante un método convencional, tal como recristalización o cromatografía en columna.
Etapa 8
El compuesto (XII') entre el compuesto representado por la fórmula (XII), en el que Q es un grupo fenilmetilo opcionalmente sustituido se puede sintetizar a partir del compuesto (XIII) y el compuesto (XIV).
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en los que L y X son los mismos que los anteriormente definidos, Q' representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y W representa un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo o un grupo acetilo.
Es decir, se hace reaccionar un derivado de benzofenona (XIII) con 1 a 20 equivalentes de derivado de piperazina (XIV) a 50-300ºC durante 1 hora a 20 días bajo condiciones no disolventes, o en un disolvente que no participe en la reacción, tal como metanol, etanol, n-butanol, alcohol terc-butílico, acetonitrilo, nitrometano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N-metil-2-pirrolidona, para dar el compuesto (XV). En esta reacción, si es necesario, se puede añadir una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, o una base inorgánica tal como sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, hidrogenbicarbonato de sodio, hidrogenbicarbonato de potasio, o cualquier combinación de los mismos.
A continuación, se trata el compuesto (XV) del mismo modo que en la Etapa 2, o se trata con 1 a 20 equivalentes de sodio, trietilsilano o borano en un disolvente que no participe en la reacción, tal como éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, amoniaco líquido, metanol, etanol, 2-propanol, para dar el compuesto (XII'). Si es necesario, en esta reacción, se puede añadir una cantidad catalítica de ácido tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido hidrobrómico, ácido nítrico, trifluoruro de borano. Además, el compuesto en el cual W representa un grupo etoxicarbonilo o un grupo acetilo en la fórmula general (XV) se puede convertir en el compuesto (XII') mediante el procedimiento anteriormente mencionado seguido de agitación a 50-200ºC durante 1 hora a 3 días en una disolución ácida acuosa tal como ácido acético, ácido acético/ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico.
Como compuesto (XIII) utilizable en la presente reacción, se pueden mencionar, por ejemplo: 2,4-difluoro-benzofenona, 2,4'-difluorobenzofenona, 3,4-difluoro-benzofenona, 4,4'-difluorobenzofenona, 4-bromo-4'-fluoro-benzofenona, 4-cloro-4'-fluorobenzofenona, 4-fluoro-4'-metoxibenzofenona, 4'-bromo-4'-metoxibenzofenona, 4-fluoro-4'-metilbenzofenona, 4-bromo-4'-metilbenzofenona. Como compuesto (XIV), se pueden mencionar, por ejemplo: piperazina, 1-bencilpiperazina, 1-(p-metoxibencil)piperazina, 1-benciloxicarbonilpiperazina, 1-(p-metoxibenciloxicarbonil)-piperazina, 1-(p-nitrobenciloxicarbonil)piperazina, 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina, 1-etoxicarbonilpiperazina, 1-acetilpiperazina.
El compuesto obtenido en cada reacción anterior se puede usar tal como es para la próxima etapa o, si es necesario, se puede usar después de purificación mediante un método convencional tal como recristalización o cromatografía en columna.
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Etapa 9
Comenzando con el compuesto (VIIa), (VIIb) o (VIIc) obtenido en la Etapa 3 y el compuesto (XII) obtenido en la Etapa 7 o el compuesto (XII') obtenido en la Etapa 8, es posible sintetizar el compuesto (Ic) en el que, en la fórmula general (I), A es un átomo de nitrógeno, mediante un método similar a la Etapa 4.
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en el que, R^{1} a R^{5}, E^{1}, E^{2}, X y Q son los mismos que los anteriormente definidos.
Se pueden separar los isómeros individuales incluidos en los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina, cromatografía líquida de alta resolución, o un método similar que usa reactivos ópticamente activos.
El compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención se puede disolver en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, éter, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, y se puede tratar con un ácido inorgánico o un ácido orgánico para proporcionar la sal correspondiente. Como ácido inorgánico usado en la presente invención, se puede mencionar: ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido periódico, etc.; y como ácido orgánico: ácido fórmico, ácido acético, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido propiónico, ácido valérico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, etc.
Se debería indicar que las sales que comprenden 1 a 3 moléculas del ácido se pueden preparar de manera selectiva ajustando la cantidad del ácido orgánico o ácido inorgánico anteriormente mencionado usado entre 1 a 3 equivalentes dependiendo del número del átomo de nitrógeno básico presente en el compuesto (I).
El cristal en bruto de la sal resultante se puede purificar mediante recristalización del mismo a partir de un disolvente tal como agua, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, hexano, ciclohexano, éter de petróleo, acetonitrilo, ácido acético, acetato de etilo o cualquier mezcla de los mismos. En esta etapa de purificación, se puede añadir una pequeña cantidad de un ácido orgánico o inorgánico correspondiente a la sal.
El compuesto que tiene la fórmula (I) de la presente invención es poco tóxico y se puede usar solo, o si se desea, se puede convertir en una preparación farmacéutica con otro normal conocido farmacéuticamente disponible y vehículos generalmente usados diseñados para el alivio y tratamiento de síntomas debidos a enfermedades isquémicas y enfermedades neurodegenerativas, síntomas derivados de convulsiones, epilepsia y jaquecas, y síntomas que surgen de diabetes, arterioesclerosis y enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, se puede administrar el ingrediente eficaz de manera oral o no oral por sí solo o por una cápsula, comprimido, inyección, o una preparación adecuada junto con excipientes usualmente usados. Por ejemplo, se pueden preparar cápsulas mezclando el polvo original con un excipiente tal como lactosa, almidón o sus derivados, o un derivado de celulosa y cargando la mezcla resultante en cápsulas de gelatina. Además, los comprimidos se pueden preparar amasando, además del excipiente anterior, carboximetilcelulosa de sodio, ácido algínico, goma arábiga u otros ligantes y agua, si es necesario, granulando lo mismo, a continuación, añadiendo además talco, ácido esteárico u otros lubricantes, y preparando la forma final usando un productor de comprimido por compresión normal. En el caso de la administración no oral mediante inyección, se disuelve el ingrediente eficaz con un solubilizante en agua destilada esterilizada o disolución salina esterilizada y se sella en una ampolla para elaborar la preparación de inyección. Si es necesario, también es posible añadir un estabilizador, tampón, etc.
La dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención difiere dependiendo de diversos factores, por ejemplo: los síntomas, la gravedad de los síntomas, la edad, las complicaciones del paciente a tratar, etc., y además dependiendo de la vía de administración, la forma de la preparación, la frecuencia de administración, etc. En el caso de administración oral, como ingrediente eficaz, se puede administrar normalmente 0,1 a 1.000 mg/día/persona, preferiblemente 1 a 500 mg/día/persona, mientras que en el caso de administración no oral, 1/100 a 1/2 la cantidad del caso de administración oral. Se pueden ajustar adecuadamente las cantidades de dosificaciones de acuerdo con la edad, los síntomas, etc. del paciente.
Ejemplos
A continuación, la presente invención se explicará en más detalle con referencia a los Ejemplos de Referencia y Ejemplos, pero el alcance de la presente invención de ningún modo se limita a estos Ejemplos.
Ejemplo de Referencia 1
Síntesis de N-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-piperidinol (1) (Nota: Compuesto Nº 1 en la Tabla 1 (así sucesivamente))
A 10 ml de una disolución en tetrahidrofurano de 4,08 g de N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona, se añadió gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 30 ml de bromuro de (4-fluorofenoxi)fenil magnesio preparado a partir de 4-bromo-4'-fluorodifenil éter (disolución en tetrahidrofurano 0,6 mol/l) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió 30 ml de una disolución de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo el producto con éter. El extracto se lavó con disolución salina saturada, se secó, se filtró, a continuación, se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, el cual, a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=5:1) para dar el compuesto (1) anteriormente citado en una cantidad de 2,45 g (rendimiento al 42%).
Ejemplo de Referencia 2
Síntesis de N-bencil-4-(3-fluoro-4-fenil)fenil-4-piperidinol (2)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 1 usando N-bencil-4-piperidona y 4-bromo-2-fluorobifenil para producir el sobredicho.
Ejemplo de Referencia 3
Síntesis de N-terc-butoxicarbonil-4-(4-ciclopentiloxi)fenil-4-piperidinol (3)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 1 usando 4-bromofenoxiciclopentano para producir el sobredicho.
Ejemplo de Referencia 4
Síntesis de 4-[4-(4-fluorofenoxi)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina (4)
A 15 ml de una disolución en cloruro de metileno de 2,4 g del compuesto (I) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1, se añadió gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 5 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante toda la noche, a continuación, se ajustó mediante disolución de hidróxido de sodio acuoso al 10% a pH=9 a 10 y se sometió a extracción con éter. El extracto se secó, se filtró, a continuación, se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, el cual, a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=10:1) para dar el compuesto (4) anteriormente citado en una cantidad de 1,62 g (rendimiento al 97%).
Ejemplo de Referencia 5
Síntesis de 4-(4-ciclopentiloxi)-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (5)
Se usó el compuesto (3) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 3 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 4.
Ejemplo de Referencia 6
Síntesis de 4-(4-ciclopentiloxi)-fenilpiperidina (7)
Se usó el compuesto (5) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 5 para producir el sobredicho del mismo modo que en el posterior Ejemplo 1.
Ejemplo de Referencia 7
Síntesis de 4-(4-fenoxifenil)-piperidina
Etapa A
A 100 ml de una disolución en tetrahidrofurano de 3,5 g de N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona, se añadió gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 35 ml de bromuro de 4-fenoxifenil magnesio preparado a partir de 4-bromodifenil éter (disolución en tetrahidrofurano 0,6 mol/l) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió 30 ml de disolución de cloruro de amonio acuoso saturado. Se extrajo el producto con éter. El extracto se lavó con disolución salina saturada, se secó, se filtró, a continuación, se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, el cual, a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=3:1) para dar N-terc-butoxicarbonil-4-(4-fenoxifenil)-4-piperidinol en una cantidad de 2,92 g (rendimiento al 45%).
Etapa B
A 3 ml de una disolución en cloruro de metileno de 772 mg de N-terc-butoxicarbonil-4-(4-fenoxifenil)-4-piperidinol sintetizado en la Etapa A, se añadió gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 3 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación, se ajustó mediante disolución de hidróxido de sodio acuoso a pH =9 a 10 y se sometió a extracción con éter. El extracto se secó, se filtró, a continuación, se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, el cual, a continuación, se recristalizó a partir de cloruro de metileno/éter para dar 4-(4-fenoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en una cantidad de 250 mg (rendimiento al 47%).
Etapa C
A 100 ml de una disolución en metanol del 3,51 g de 4-(4-fenoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina sintetizada en la Etapa B se añadió 200 mg de carbono sobre paladio y 1 ml de ácido acético. Se hidrogenó la mezcla resultante bajo presión atmosférica a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción, se filtraron fuera los insolubles y se concentró el filtrado bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en cloruro de metileno, se ajustó mediante disolución de hidróxido de sodio acuoso a pH=9 a 10, a continuación, se agitó. La capa orgánica se secó, se filtró, a continuación, se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, el cual, a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=20:1) para dar el compuesto anteriormente citado, 4-(4-fenoxifenil)piperidina en una cantidad de 2,32 g (rendimiento al 66%)
Ejemplo de Referencia 8
Síntesis de 4-[4-(4-fluorofenil)-metilfenil]piperidina
A 25 ml de una disolución en éter de 2,5 g de 4-bromo-4'-fluorodifenilmetano se añadió gradualmente gota a gota, a -78ºC, 6,5 ml de n-butillitio (disolución en hexano 1,6 mol/l). Después de calentarse hasta -20ºC, a continuación, se agitó durante 1 hora, se añadió gota a gota 8 ml de una disolución en tetrahidrofurano de 1,8 g de N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora, a continuación, se añadió 15 ml de disolución de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo el producto con éter. El extracto se lavó con disolución salina saturada, se secó, se filtró, a continuación, se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1) para dar N-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]-4-piperidinol en una cantidad de 2,69 g (rendimiento al 77%).
Se usó el N-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-fluorofenil)-metilfenil]-4-piperidinol obtenido del mismo modo que en la Etapa B en el Ejemplo de Referencia 7 para producir 4-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Se usó la 4-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina obtenida del mismo modo que en la Etapa C en el Ejemplo de Referencia 7 para producir el compuesto anteriormente citado, 4-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]-piperidina.
Ejemplo de Referencia 9
Síntesis de 1-[4-(4-fluorofenil)-metilfenil]piperazina
A 10 ml de una disolución en acetonitrilo de 426 mg de 4,4'-difluorobenzofenona y 841 mg de piperazina, se añadió 395 mg de trietilamina y se agitó a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió disolución de hidrogenbicarbonato de sodio acuoso, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se secó, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 5 ml de ácido trifluoroacético y se trató con 520 mg de trietilsilano y 60 mg de ácido sulfúrico concentrado, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a pH=9 a 11 con disolución de hidróxido de sodio acuoso al 10%, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se secó, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:agua (ácido acético al 2%)=65:35:5) para dar el compuesto anteriormente citado, 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina en una cantidad de 305 mg (rendimiento al 58%).
Ejemplo 1 Síntesis de 4-[(4-fluorofenoxi)fenil]piperidina(6)
A 100 ml de una disolución en metanol de 1,25 g del compuesto (4) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 4 se añadió 200 mg de carbono sobre paladio y 1 ml de ácido acético. Se hidrogenó la mezcla resultante bajo presión atmosférica a temperatura ambiente. Después del final de la reacción, se filtraron fuera los insolubles, y se concentró el filtrado bajo presión reducida. A continuación, se purificó el residuo así obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=10:1) para dar el compuesto (6) anteriormente citado en una cantidad de 1,17 g (rendimiento al 93%).
Ejemplo 2 Síntesis de 4-(3-fluoro-4-fenil)fenil-4-piperidinol (8)
A 50 ml de una disolución en metanol de 1,39 g del compuesto (2) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 2 se añadió 280 mg de hidróxido de paladio. Se hidrogenó la mezcla resultante a temperatura ambiente bajo 5 atmósferas. Después del final de la reacción, se filtraron fuera los insolubles, y se concentró el filtrado bajo presión reducida. A continuación, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=10:1) para dar el compuesto (8) anteriormente citado en una cantidad de 710 mg (rendimiento al 68%).
Ejemplo 3 Síntesis de (2S)-1-[4-(terc-butoxicarbonil-amino)fenoxi]-2,3-epoxipropano (9)
A 8 ml de una suspensión en dimetilformamida de 60 mg de hidruro de sodio se añadió, bajo enfriamiento con hielo, 300 mg de 4-(terc-butoxicarbonilamino)fenol. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió gradualmente 372 mg de 3-nitrobencenosulfonato de (S)-glicidilo, a continuación, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se paró con 5 ml de disolución de cloruro de amonio acuoso saturado, a continuación, se extrajo el producto con éter. El extracto se lavó con disolución salina saturada, se secó, se filtró, a continuación, se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, el cual, a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=3:1) para dar el compuesto (9) anteriormente citado en una cantidad de 315 mg (rendimiento al 83%).
Ejemplo 4 Síntesis de (2S)-1-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,5-trimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (10)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,5-trimetil)fenol para producir el sobredicho.
Ejemplo 5 Síntesis de (2S)-1-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2,5-dimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (11)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,5-dimetil)fenol para producir el sobredicho.
Ejemplo 6 Síntesis de (2S)-1-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2,3-dimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (12)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,3-dimetil)fenol para producir el sobredicho.
Ejemplo 7 Síntesis de (2S)-1-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,6-trimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (13)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,6-trimetil)fenol para producir el sobredicho.
Ejemplo 8 Síntesis de (2S)-1-[(5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxi)fenoxi]-2,3-epoxipropano (14)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 usando (5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxi)fenol para producir el sobredicho.
Ejemplo 9 Síntesis de (2S)-1-[(2-terc-butoxicarbonilamino-4,6-dimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (15)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 usando (2-terc-butoxicarbonilamino-4,6-dimetil)fenol para producir el sobredicho.
Ejemplo 10 Síntesis de (2S)-1-[(5-terc-butoxicarbonil-amino-4-cloro-2-metoxi)fenoxi]-2,3-epoxipropano (16)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 usando (5-terc-butoxicarbonilamino-4-cloro-2-metoxi)fenol para producir el sobredicho.
Ejemplo 11 Síntesis de (2S)-1-[(4-terc-butoxicarbonil-amino-2,6-dicloro)fenoxi]-2,3-epoxipropano (17)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,6-cloro)fenol para producir el sobredicho.
Ejemplo 12 Síntesis de (2S)-1-[(4-terc-butoxicarbonil-amino-2-cloro-3,5,6-trimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (18)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2-cloro-3,5,6-trimetil)fenol para producir el sobredicho.
Ejemplo 13 Síntesis de (2R)-1-[(4-terc-butoxicarbonil-amino-2,3,5-trimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (19)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,5-trimetil)fenol y 3-nitrobencenosulfonato de (R)-glicidilo para producir el sobredicho.
Ejemplo 14 Síntesis de (2R)-1-[(5-terc-butoxicarbonil-amino-2-metoxi)fenoxi]-2,3-epoxipropano (20)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 usando (5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxi)fenol y 3-nitrobencenosulfonato de (R)-glicidilo para producir el sobredicho.
Ejemplo 15 Síntesis de 1-cloro-3-[(4-metoxi-2-metil)-fenil]amino-2-propanol (21)
Se agitó una mezcla de 300 mg de 4-metoxi-2-metil-anilina y 213 mg de epiclorohidrina en 5 ml de alcohol isopropílico, a 80ºC durante toda la noche. La reacción se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:hexano:acetato de etilo=10:2:1) para dar el compuesto (21) anteriormente citado en una cantidad de 315 mg (rendimiento al 63%).
Ejemplo 16 Síntesis de (2R)-1-cloro-3-[(4-metoxi-2-metil)-fenil]amino-2-propanol (22)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 usando (R)-epiclorohidrina para producir el sobredicho.
Ejemplo 17 Síntesis de (2S)-1-cloro-3-[(4-metoxi-2-metil)-fenil]amino-2-propanol (23)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 usando (S)-epiclorohidrina para producir el sobredicho.
Ejemplo 18 Síntesis de 1-cloro-3-[(4-terc-butoxicarbonil-amino-2,3,5,6-tetrametil)fenil]amino-2-propanol (24)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,5,6-tetrametil)-anilina y epiclorohidrina para producir el sobredicho.
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Ejemplo 19 Síntesis de (2S)-1-(4-aminofenoxi)-3-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (25)
Se agitó una mezcla de 300 mg del compuesto (9) sintetizado en el Ejemplo 3 y 287 mg de 4-(4-fenoxifenil)-piperidina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 7 en 8 ml de alcohol isopropílico a 100ºC durante 2 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió 5 ml de etanol saturado con ácido hidroclórico y 2 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación, se separó el disolvente bajo presión reducida para dar cristales en bruto, los cuales se recristalizaron para dar las sales de ácido hidroclórico del compuesto (25) anteriormente citado en una cantidad de 156 mg (rendimiento al 82%).
Ejemplo 20 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (26)
Se usó el compuesto (10) sintetizado en el Ejemplo 4 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 21 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperidin-1-il]-2-propanol (27)
Se usaron el compuesto (10) sintetizado en el Ejemplo 4 y 4-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperidina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 8 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 22 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (28)
Se usaron el compuesto (10) sintetizado en el Ejemplo 4 y 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 9 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 23 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)piperidin-1-il]-2-propanol (29)
Se usaron el compuesto (6) sintetizado en el Ejemplo 1 y el compuesto (10) sintetizado en el Ejemplo 4 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 24 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3-[4-(3-fluoro-4-fenilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-2-propanol (30)
Se usaron el compuesto (8) sintetizado en el Ejemplo 2 y el compuesto (10) sintetizado en el Ejemplo 4 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 25 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-ciclopentiloxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (31)
Se usaron el compuesto (7) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 6 y el compuesto (10) sintetizado en el Ejemplo 4 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 26 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,5-dimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (32)
Se usó el compuesto (11) sintetizado en el Ejemplo 5 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 27 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,5-dimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperidin-1-il]-2-propanol (33)
Se usaron el compuesto (11) sintetizado en el Ejemplo 5 y 4-[4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperidina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 8 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 28 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,5-dimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (34)
Se usaron el compuesto (11) sintetizado en el Ejemplo 5 y 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 9 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 29 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3-dimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (35)
Se usó el compuesto (12) sintetizado en el Ejemplo 6 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 30 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3-dimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperidin-1-il]-2-propanol (36)
Se usaron el compuesto (12) sintetizado en el Ejemplo 6 y 4-[4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperidina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 8 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 31 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3-dimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (37)
Se usaron el compuesto (12) sintetizado en el Ejemplo 6 y 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 9 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 32 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,6-trimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (38)
Se usó el compuesto (13) sintetizado en el Ejemplo 7 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 33 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,6-trimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)piperidin-1-il]-2-propanol (39)
Se usaron el compuesto (6) sintetizado en el Ejemplo 1 y el compuesto (13) sintetizado en el Ejemplo 7 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 34 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,6-trimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (40)
Se usaron el compuesto (13) sintetizado en el Ejemplo 7 y 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 9 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 35 Síntesis de (2S)-1-[(5-amino-2-metoxi)fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (41)
Se usó el compuesto (14) sintetizado en el Ejemplo 8 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 36 Síntesis de (2S)-1-[(5-amino-2-metoxi)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)piperidin-1-il]-2-propanol (42)
Se usaron el compuesto (6) sintetizado en el Ejemplo 1 y el compuesto (14) sintetizado en el Ejemplo 8 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
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Ejemplo 37 Síntesis de (2S)-1-[(5-amino-2-metoxi)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperidin-1-il]-2-propanol (43)
Se usaron el compuesto (14) sintetizado en el Ejemplo 8 y 4-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperidina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 8 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 38 Síntesis de (2S)-1-[(5-amino-2-metoxi)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (44)
Se usaron el compuesto (14) sintetizado en el Ejemplo 8 y 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 9 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 39 Síntesis de (2S)-1-[(5-amino-2-metoxi)fenoxi]-3-[4-(4-ciclopentiloxifenil)piperazin-1-il]-2-propanol (45)
Se usaron el compuesto (7) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 6 y el compuesto (14) sintetizado en el Ejemplo 8 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 40 Síntesis de (2S)-1-[(2-amino-4,6-dimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (46)
Se usó el compuesto (15) sintetizado en el Ejemplo 9 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 41 Síntesis de (2S)-1-[(2-amino-4,6-dimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperidin-1-il]-2-propanol (47)
Se usaron el compuesto (15) sintetizado en el Ejemplo 9 y 4-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperidina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 8 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 42 Síntesis de (2S)-1-[(2-amino-4,6-dimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (48)
Se usaron el compuesto (15) sintetizado en el Ejemplo 9 y 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 9 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 43 Síntesis de (2S)-1-[(5-amino-4-cloro-2-metoxi)-fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (49)
Se usó el compuesto (16) sintetizado en el Ejemplo 10 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 44 Síntesis de (2S)-1-[(5-amino-4-cloro-2-metoxi)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (50)
Se usaron el compuesto (16) sintetizado en el Ejemplo 10 y 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 9 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 45 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,6-dicloro)-fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (51)
Se usó el compuesto (17) sintetizado en el Ejemplo 11 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 46 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,6-dicloro)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (52)
Se usaron el compuesto (17) sintetizado en el Ejemplo 11 y 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 9 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 47 Síntesis de 1-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-3-[(4-metoxi-2-metil)fenilamino]-2-propanol (53)
Se agitó una mezcla de 91 g del compuesto (21) sintetizado en el Ejemplo 15, 100 mg de la 4-(4-fenoxifenil)-piperidina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 7 y 109 mg de carbonato de potasio en 4 ml de alcohol isopropílico, a 80ºC durante 3 horas. Se filtraron fuera los insolubles, a continuación, se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar un residuo. A continuación, éste se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=30:1) para dar el compuesto (53) anteriormente citado en una cantidad de 146 mg (rendimiento al 84%).
Ejemplo 48 Síntesis de 1-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)-piperidin-1-il]-3-[(4-metoxi-2-metil)fenilamino]-2-propanol (54)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 47 usando 4-[4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperidina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 8 para producir el sobredicho.
Ejemplo 49 Síntesis de 1-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)-piperazin-1-il]-3-[(4-metoxi-2-metil)fenilamino]-2-propanol (55)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 47 usando 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 9 para producir el sobredicho.
Ejemplo 50 Síntesis de (2R)-1-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-3-[(4-metoxi-2-metil)fenilamino]-2-propanol (56)
Se usó el compuesto (22) sintetizado en el Ejemplo 16 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 47.
Ejemplo 51 Síntesis de (2S)-1-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-3-[(4-metoxi-2-metil)fenilamino]-2-propanol (57)
Se usó el compuesto (23) sintetizado en el Ejemplo 17 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 47.
Ejemplo 52 Síntesis de 3-[(4-amino-2,3,5,6-tetrametil)-fenilamino]-1-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (58)
Se usó el compuesto (24) sintetizado en el Ejemplo 18 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 53 Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2-cloro-3,5,6-trimetil)fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (59)
Se usó el compuesto (18) sintetizado en el Ejemplo 12 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 54 Síntesis de (2R)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (60)
Se usaron el compuesto (19) sintetizado en el Ejemplo 13 y 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 9 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 55 Síntesis de (2R)-1-[(5-amino-2-metoxi)fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (61)
Se usó el compuesto (20) sintetizado en el Ejemplo 14 para producir el sobredicho del mismo modo que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 56 Síntesis de dimetanosulfonato de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metil-fenil)piperazin-1-il]-2-propanol (62)
Se agitó 10 ml de una disolución en alcohol isopropílico de 480 mg del compuesto (10) sintetizado en el Ejemplo 3 y 432 mg de 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina, a 100ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadió 0,65 ml de ácido hidroclórico concentrado y, después de calentar a reflujo durante 1 hora, se ajustó la mezcla a pH=8 a 10 con disolución de hidróxido de sodio acuoso al 10% y se extrajo la correspondiente base libre del mismo con acetato de etilo. Se separó el disolvente bajo presión reducida para dar el residuo, el cual, a continuación, se trató con 306 mg (es decir, 2 equivalentes) de ácido metanosulfónico de una manera convencional. Se purificó el cristal en bruto resultante mediante recristalización para dar el compuesto (62) anteriormente citado en una cantidad de 940 mg (rendimiento al 88%).
Ejemplo 57 Síntesis de p-toluenosulfonato de (2S)-1-[(5-amino-2-metoxi)fenoxi]-3-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (63)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 56 usando el compuesto (14) sintetizado en el Ejemplo 8 y 4-(4-fenoxifenil)piperidina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 7 para dar la correspondiente base libre, seguido del tratamiento con un equivalente de ácido p-toluenosulfónico para producir el compuesto anteriormente citado.
Ejemplo 58 Síntesis de dihidrocloruro de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)-piperazin-1-il]-2-propanol (64)
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 56 para dar la correspondiente base libre, seguido del tratamiento con 2 equivalentes de ácido hidroclórico para producir el compuesto anteriormente citado.
Ejemplo 59 Síntesis de 1/2 sulfonato de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)-piperazin-1-il]-2-propanol (65)
Se sintetizó el compuesto sobredicho tratando la correspondiente base libre con 1/2 equivalente de ácido sulfúrico del mismo modo que en el Ejemplo 56.
Ejemplo 60 Síntesis de sulfonato de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)-piperazin-1-il]-2-propanol (66)
Se sintetizó el compuesto sobredicho tratando la correspondiente base libre con un equivalente de ácido sulfúrico del mismo modo que en el Ejemplo 56.
En la Tabla 1 se muestran los datos físicos de los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia y Ejemplos.
32
33
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35
36
37
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39
40
41
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47
48
49
Efecto Inhibidor de la Actividad del Canal de Sodio Inducido por Veratrizina
Se midió el potencial de membrana de los sinaptosomas preparados a partir de la membrana cerebral de ratas Wistar (machos, de 10 a 12 semanas de edad) mediante el método de Aiuchi et al. [T. Aiuchi et al., Biochemi. Biophys. Acta. 771, 228 (1984)] usando un colorante fluorescente sensible de membrana Rodamina 6G para evaluar los efectos de supresión del compuesto sobre la respuesta de despolarización que induce la veratrizina. Los resultados se muestran en la Tabla II.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA II
Compuesto Nº Efecto Anti-veratrizina
(índice de inhibición %)
(compuesto 0,1 \muM)
25 21
26 42,2
27 32,1
28 27,9
30 23,5
31 20
32 14,5
33 19,5
34 17,2
35 23,2
36 23,3
37 24,3
38 43,9
40 33,9
41 22,1
42 10,3
43 21
44 12,2
46 29,4
47 30,5
48 17,5
49 15,1
51 39,8
53 23,8
54 24,2
TABLA II (continuación)
Compuesto Nº Efecto Anti-veratrizina
(índice de inhibición %)
(compuesto 0,1 \muM)
55 21,3
56 28,5
57 25,8
58 25,8 
\vskip1.000000\baselineskip
Efecto Inhibidor del Canal de Calcio Tipo T
Se aislaron las células piramidales de CA1 de hipocampo de ratas Wistar (hembras, 1 semana de edad) de acuerdo con el método informado por Takahashi et al. [K. Takahashi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 169 (1991)] y se midió la corriente de calcio tipo T bajo condiciones de un potencial de membrana fijo usando la configuración de toda la célula de la técnica de pinzamiento de parche ("patch clamp"). Se evaluaron los efectos de los compuestos a partir del índice de supresión de la corriente más alta después de 1 minuto de aplicación usando el método de pinzamiento ("clamp") de concentración. Los resultados se muestran en la Tabla III.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA III
Compuesto N° Efecto inhibidor del canal de Ca^{2+} tipo T
IC_{50} (\muM)
26 3,4
28 3,0
41 4,0
53 2,2 
\vskip1.000000\baselineskip
Efecto Supresor de la Peroxidación de Lípido
Se extirparon los cerebros completos de ratas Wistar (10 semanas de edad, machos) y se homogeneizaron en 10 veces los volúmenes de disolución tamponada con fosfato 50 mM (pH=7,4) (en adelante se denominará como PBS, del Inglés "Phosphate-Buffered Solution"). El sobrenadante centrifugado se diluyó cuatro veces más y el resultado se usó como preparación de membrana cerebral. La preparación de membrana se incubó en presencia de vehiculizante (DMSO al 0,5%) o compuesto a 37ºC durante 30 minutos y se promovió la reacción de oxidación automática. La reacción se paró mediante ácido perclórico al 35%, a continuación, se midió el total de los productos principales de descomposición de los lípidos peroxidados presentes en el sobrenadante centrifugado, es decir, malonaldehído y 4-hidroxialquenales, usando un kit de ensayo colorimétrico de lípido peroxidado BIOXYTECH®/LPO-586^{TM} (OXIS International, Inc.) y se usó como indicador de la peroxidación de lípido. El valor IC_{50} se encontró a partir de la curva de la concentración para suprimir la producción de estos aldehídos en presencia del com-
puesto.
Los resultados se muestran en la Tabla IV.
TABLA IV
Compuesto N° Efecto supresor de peroxidación de lípido
IC_{50} (\muN)
26 0,25
27 0,46
28 0,22
29 0,38
34 0,80
37 0,86
38 3,6
39 0,72
40 3,6
41 0,87
46 8,6
53 0,27
58 0,37
Flunarizina 42
Acción Bloqueadora del Receptor de Dopamina D_{2}
Se incubó 57 \mul de la fracción de membrana preparada a partir del estriato de ratas macho Wistar (6 semanas de edad) junto con el compuesto y [^{3}H] raclopride 1,0 nM en un tampón a 25ºC durante 1 hora. Se usó un filtro de fibra de vidrio GF/C (tratamiento con polietilenimina al 0,1%) para la separación B/F. Se usó una placa beta para la medida de la radioactividad para evaluar el efecto del compuesto.
Los resultados se muestran en la Tabla V.
TABLA V
Compuesto Acción bloqueadora del receptor de
N° Dopamina D_{2}
IC_{50} (nM)
26 5.600
27 6.300
28 12.000
40 12.000
41 11.000
53 11.000
Flunarizina 228
Efecto Supresor de Convulsiones Audiogénicas
Se evaluó el efecto supresor de convulsiones audiogénicas de los compuestos mediante el método de Sarro et al. [G. B. De Sarro et al., Br. J. Pharmacol., 93, 247 (1988)]. Es decir, se administró de manera intraperitoneal el compuesto disuelto en 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina al 10% a ratones tipo DBA/2N (machos, 3 semanas de edad). Después de 20 minutos, se usó una lavadora supersónica para suministrar los audioestímulos de al menos 90 dB durante 1 minuto. Se observaron la carrera desenfrenada (WR), las convulsiones clónicas (clono), las convulsiones tónicas (tono) y la parada respiratoria (RA). Se evaluó el efecto supresor de convulsiones a partir del índice de supresión del valor promedio de la cantidad de convulsiones encontradas como 0=no respuesta, 1=WR, 2=clono, 3=tono y 4=RA. Los resultados se muestran en la Tabla VI.
TABLA VI
Compuesto Efecto Anti-convulsión
Nº (índice de supresión %)
(10 mg/kg de compuesto, i.p.)
25 58
26 74
27 55
28 76
30 44
31 74
32 70
33 78
34 74
35 74
36 68
37 76
38 92
40 80
41 60
42 50
43 30
44 80
45 44
46 88
47 56
48 70
49 42
51 74
TABLA VI (continuación)
Compuesto Efecto Anti-convulsión
Nº (índice de supresión %)
(10 mg/kg de compuesto, i.p.)
53 46
54 58
55 70
56 64
57 68
58 68
Ensayo de Toxicidad Aguda
Se administró de manera intravenosa una preparación farmacéutica a ratones ddY (machos, 6 semanas de edad). Se calculó la dosis letal al 50% LD_{50} de la toxicidad aguda mediante un método normal a partir del índice de muerte hasta 24 horas después de la administración. Los resultados se muestran en la Tabla VII.
TABLA VII
Compuesto N° LD_{50} (mg/kg, i.v.)
26 41
28 47,3
40 49,1
41 36,7
Aplicabilidad industrial
Tal como se explicó anteriormente, los derivados de arilpiperidinopropanol y arilpiperazinopropanol representados por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención tienen efectos supresores de la sobrecarga de Ca^{2+} citotóxica y la peroxidación de lípido, son muy seguros y son útiles como productos farmacéuticos para el alivio o tratamiento de enfermedades isquémicas.

Claims (13)

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) o su sal, hidrato, sal de hidrato o solvato:
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que
R^{1} a R^{4} representan independientemente:
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un grupo hidroxi,
un grupo alcoxi,
un grupo alquilo, el cual se puede sustituir con:
átomo de halógeno,
un grupo arilo, el cual se puede sustituir con:
átomo de halógeno,
grupo hidroxi,
grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado,
grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno, o
un grupo aralquilo, el cual se puede sustituir con:
átomo de halógeno,
grupo hidroxi,
grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado,
grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno;
R^{5} representa:
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo, el cual se puede sustituir con:
átomo de halógeno,
un grupo arilo, el cual se puede sustituir con:
átomo de halógeno,
grupo hidroxi,
grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado,
grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno, o
un grupo aralquilo, el cual se puede sustituir con:
átomo de halógeno,
grupo hidroxi,
grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado,
grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno;
E^{1} representa:
un átomo de oxígeno,
un átomo de azufre, o
grupo -NR^{6}, en el cual R^{6} representa:
átomo de hidrógeno,
grupo alquilo, el cual se puede sustituir con:
átomo de halógeno,
grupo arilo, el cual se puede sustituir con:
átomo de halógeno,
grupo hidroxi,
grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado,
grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno, o
grupo aralquilo, el cual se puede sustituir con:
átomo de halógeno,
grupo hidroxi,
grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado,
grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno;
E^{2} representa:
un átomo de oxígeno,
un átomo de azufre, o
grupo -NR^{7}, en el que R^{7} representa:
átomo de hidrógeno,
grupo alquilo, el cual se puede sustituir con:
átomo de halógeno,
grupo arilo, el cual se puede sustituir con:
átomo de halógeno,
grupo hidroxi,
grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado,
grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno; o
grupo aralquilo, el cual se puede sustituir con:
átomo de halógeno,
grupo hidroxi,
grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado,
grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno;
A representa:
CH,
C(OH), o
un átomo de nitrógeno;
X representa:
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un grupo alcoxi, o
un grupo alquilo el cual se puede sustituir con:
átomo de halógeno; y
Q representa:
un grupo fenilo,
un grupo fenoxi,
un grupo fenilmetilo, o
un grupo cicloalquiloxi, cada uno de los cuales se puede sustituir con:
átomo de halógeno,
grupo hidroxi,
grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado,
grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno;
donde si E^{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, E^{2} no representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
2. Un compuesto o su sal, hidrato, sal de hidrato o solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I), R^{1} a R^{4} cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquilo, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno; R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno; E^{1} representa NH; y E^{2} representa un átomo de oxígeno.
3. Un compuesto o su sal, hidrato, sal de hidrato o solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I), R^{1} a R^{4} cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquilo, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno; R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno; E^{1} representa un átomo de oxígeno; y E^{2} representa NH.
4. Un compuesto o su sal, hidrato, sal de hidrato o solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I), uno de R^{1} a R^{4} es un átomo de hidrógeno y cada uno de los otros representan independientemente un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquilo, el cual se puede sustituir por átomo de halógeno.
5. Un compuesto o su sal, hidrato, sal de hidrato o solvato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que, en la fórmula (I), Q representa un grupo fenoxi o grupo fenilmetilo, cada uno de los cuales se puede sustituir con: átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado o grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno.
6. Una composición farmacéutica para el alivio o tratamiento de síntomas debidos a enfermedades isquémicas, enfermedades neurodegenerativas y síntomas derivados de convulsiones, epilepsia, jaquecas que contienen, como ingrediente eficaz, un compuesto que tiene la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal de hidrato o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo para los mismos.
7. Una composición farmacéutica para el alivio o tratamiento de síntomas debidos a enfermedades neurodegenerativas y síntomas derivados de diabetes, arterioesclerosis y enfermedades inflamatorias que contienen, como ingrediente eficaz, un compuesto que tiene la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal de hidrato o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo para los mismos.
8. Una composición inhibidora de sobrecarga de Ca^{2+} que contiene, como ingrediente eficaz, un compuesto que tiene la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal de hidrato o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo para los mismos.
9. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente farmacéuticamente eficaz un compuesto o su sal, hidrato, sal de hidrato o solvato tal como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
10. Un proceso para producir un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, ese proceso comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (IV):
51
en el que X y Q son los mismos que los anteriormente definidos, o un compuesto que tiene la fórmula (X):
52
en el que X y Q son los mismos que los anteriormente definidos, o un compuesto que tiene la fórmula (XII):
53
en el que X y Q son los mismos que los anteriormente definidos, con un compuesto que tiene la fórmula (VIIa):
54
en el que R^{1} a R^{4}, E^{1} y E^{2} son los mismos que los anteriormente definidos y R^{8} representa un grupo alquilo, el cual se puede sustituir con átomo de halógeno, un grupo arilo, el cual se puede sustituir con: átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C_{1} a C_{5} lineal o ramificado o grupo alquilo C_{1} a C_{5} lineal o ramificado, el cual se puede sustituir por átomo de halógeno, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxi-carbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo acetilo o un grupo formilo, o un compuesto que tiene la fórmula (VIIb):
55
en el que R^{1} a R^{4}, R^{8}, E^{1} y E^{2} son los mismos que los anteriormente definidos, L representa un grupo el cual se puede intercambiar fácilmente con un grupo amino,
o un compuesto que tiene la fórmula (VIIc):
56
en el que R^{1} a R^{4}, R^{8}, E^{1} y E^{2} son los mismos que los anteriormente definidos,
y desproteger el compuesto obtenido por la anterior reacción, que tiene la fórmula (VIII'):
57
en el que R^{1} a R^{4}, R^{8}, E^{1}, E^{2}, A, X y Q son los mismos que los anteriormente definidos.
11. Un compuesto o sal, hidrato, sal de hidrato o solvato tal como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso farmacéutico.
12. Un compuesto o sal, hidrato, sal de hidrato o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar en el alivio o tratamiento de enfermedad isquémica.
13. Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I) o su sal, hidrato, sal de hidrato o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la producción de un medicamento para el alivio o tratamiento de enfermedad isquémica.
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