HU226684B1 - Benzofurane derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing the compounds - Google Patents
Benzofurane derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing the compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU226684B1 HU226684B1 HU9601033A HUP9601033A HU226684B1 HU 226684 B1 HU226684 B1 HU 226684B1 HU 9601033 A HU9601033 A HU 9601033A HU P9601033 A HUP9601033 A HU P9601033A HU 226684 B1 HU226684 B1 HU 226684B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- piperazinyl
- group
- benzofuran
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 90
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical class C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 amino, 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- RXWUUFACDXGVIO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-carbamoyl-1-benzofuran-5-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(OC(=C2)C(N)=O)C2=C1 RXWUUFACDXGVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 claims description 3
- SQXGTZOQJSQCPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formyl-4-nitrophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O SQXGTZOQJSQCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ANWMNLAAFDCKMT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1C=O ANWMNLAAFDCKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZKWLHXJPIKJSJ-UHFFFAOYSA-N 5-nitrobenzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 LZKWLHXJPIKJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- ZKLDXJIVWKPASZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1N1CCNCC1 ZKLDXJIVWKPASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJBHBXXMCVEIH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-ethoxycarbonyl-1-benzofuran-5-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UGJBHBXXMCVEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IIBKBXGCIDLMOP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C2OC(C(O)=O)=CC2=C1 IIBKBXGCIDLMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ONQSUQZWOZPLHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ONQSUQZWOZPLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFFLLDHEEWSHQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 YFFLLDHEEWSHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATHBGWVHAWGMAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-nitro-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 ATHBGWVHAWGMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Az aktában kiegészítő műszaki információ található. A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
Ph jelentése fenilcsoport,
Hetjelentése imidazol-1-il-csoport, triazol-1-il-csoport vagy tetrazol-1-il-csoport,
Py jelentése piridilcsoport, ahol kivételt képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R1 jelentése aminocsoport vagy 1-piperazinilcsoport, és ezzel egyidejűleg X jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, -COOA, -COOPh, -COOCH2Ph vagy -COOPy képletű csoport.
A találmány kiterjed a fenti vegyületek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint ezek köztitermékként történő alkalmazására más gyógyszerhatóanyagok előállításához.
HU 226 684 Β1
A találmány új benzo-furán-származékokra, ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint ezek köztitermékként történő alkalmazására vonatkozik.
A találmány tárgyát képezik közelebbről az (I) általános képletű benzo-furán-származékok, és ezek sói, a képletben
R1 jelentése aminocsoport, 1-piperazinilcsoport vagy
4-R3-piperazinil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, hidroxilcsoport vagy OA csoport,
R3 jelentése benzilcsoport vagy egy amino-védőcsoport az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportok, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és aralkoxi-karbonil-csoportok, aril-, aralkoxi-metil- és aralkilcsoportok közül,
X jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, -COOA, -COOPh, -COOCH2Ph, -COOPy, -CONR4R5 vagy -CO-Het képletű csoport,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, A csoport vagy benzilcsoport,
A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Ph jelentése fenilcsoport,
Hét jelentése imidazol-1-il-csoport, triazol-1-il-csoport vagy tetrazol-1-il-csoport,
Py jelentése piridilcsoport, ahol kivételt képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R1 jelentése aminocsoport vagy 1-piperazinilcsoport, és ezzel egyidejűleg X jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, -COOA, -COOPh, -COOCH2Ph vagy -COOPy képletű csoport.
Hasonló vegyületek ismertek a DE 4.333.254 számú iratból (R1 jelentése aminocsoport vagy 1-piperazinilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és X jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, -COOMe, -COOEt vagy -COONHMe képletű csoport), valamint a Coll. Czech. Chem. Comm. 38, 1165 (1973) (R1 jelentése aminocsoport, R2 jelentése hidrogénatom és X jelentése karboxilcsoport képletű csoport) és a J. Org. Chem. 28, 2744 (1963) (R1 jelentése aminocsoport, R2 jelentése hidrogénatom és X jelentése -COOMe képletű csoport) publikációk. A jelen találmány csak az új vegyületekre vonatkozik.
A találmány feladata új vegyületek kidolgozása, amelyek előnyösen alkalmazhatók köztitermékként gyógyszerhatóanyagok előállítása során, és emellett közvetlenül felhasználhatók gyógyszerhatóanyagként.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói fontos köztitermékek gyógyszerhatóanyagok előállításához, és egyidejűleg értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek hatnak például a központi idegrendszerre.
A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű benzo-furán-származékok és ezek sói.
A találmány keretein belül R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, X1, A, Ph, Hét és Py jelentése ellenkező értelmű megjelölés hiányában azonos az (I)—(VI) általános képlet értelmezésénél megadott jelentéssel.
Ezekben a képletekben A jelentése 1-4 szénatomos, előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport. Példaként említhető a metilcsoport vagy etilcsoport, valamint propilcsoport, izopropilcsoport, továbbá butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport és terc-butilcsoport.
A Ph csoport előnyös jelentése fenilcsoport.
A Hét csoport előnyös jelentése 1-helyzetben szubsztituált imidazolilcsoport, triazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport.
A Py csoport jelentése előnyösen piridin-2-il-csoport, valamint piridin-4-il-csoport.
Az X csoport jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, -COOA, -COOPh, -COOCH2Ph, -COOPy, -CONR4R5 vagy -CO-Het képletű csoport.
R1 előnyös jelentése aminocsoport, 1-piperazinilcsoport vagy 4-helyzetben R3 csoporttal szubsztituált
1- piperazinilcsoport.
R2 előnyös jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, hidroxilcsoport vagy OA csoport.
R3 jelentése benzilcsoport, valamint előnyösen ismert amino-védőcsoport.
Az „amino-védőcsoport általánosan ismert, és olyan csoportot jelent, amely alkalmas arra, hogy az aminocsoportot megvédje a kémiai reakcióktól, de könnyen eltávolítható, ha a kívánt kémiai átalakítást a molekula másik részén elvégeztük. Az ilyen csoportokra jellemző példaként említhetők a szubsztituálatlan acilcsoportok, arilcsoportok, aralkoxi-metil-csoportok vagy aralkilcsoportok. Mivel az amino-védőcsoportot a kívánt reakció (vagy reakciósorozat) után eltávolítjuk, ennek fajtája és mérete általában nem kritikus. Előnyösen alkalmazhatók azonban az 1-20 szénatomos, elsősorban az 1-8 szénatomos csoportok. Az „acilcsoport” kifejezést az eljárás és az adott vegyületek vonatkozásában a legszélesebb értelemben értjük. Felöleli az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető alcsoportokat. Előnyös példaként említhető az alkoxi-karbonilcsoport, aril-oxi-karbonil-csoport, és elsősorban az aralkoxi-karbonil-csoport. Az ilyen acilcsoport előnyös képviselői az alkanoilcsoport, így acetilcsoport, propionilcsoport vagy butirilcsoport; aralkanoilcsoport, így fenil-acetil-csoport; aroilcsoport, így benzoilcsoport vagy toluilcsoport; aril-oxi-alkanoil-csoport, így fenoxi-acetilcsoport; alkoxi-karbonil-csoport, így metoxi-karbonilcsoport, etoxi-karbonil-csoport, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, BOC (terc-butoxi-karbonil-csoport) vagy
2- jód-etoxi-karbonil-csoport; aralkil-oxi-karbonilcsoport, így CBZ (karbo-benzoxi-karbonil-csoport, rövidítve Z), 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy FMOC (9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport); valamint aril-szulfonil-csoport, így Mtr (4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-szulfonil-csoport). Amino-védőcsoportként előnyösen alkalmazható a BOC és Mtr, valamint CBZ vagy FMOC.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrummal rendelkeznek, és ezért különböző sztereoizomer formákban fordulhatnak elő. Az (I) általános képlet felöleli az összes lehetséges formát.
HU 226 684 Β1
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű benzo-furán-származékok és ezek sói előállítására, oly módon, hogy (a) egy (I) általános képletnek megfelelő, de R1 helyén nítrocsoportot tartalmazó vegyületet a szokásos módon redukálunk, vagy (b) egy (I) általános képletnek megfelelő, de R1 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületet egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R6 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,
X1 jelentése klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképes funkciós csoporttá alakított hidroxilcsoport, vagy (c) egy (I) általános képletnek megfelelő, de R1 helyén 1-piperazinilcsoportot tartalmazó vegyületet ismert amino-védőcsoport bevitelével R1 helyén 4-R3-piperazinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol
R3 jelentése a fenti, vagy (d) egy (I) általános képletnek megfelelő, de X helyén -COOA képletű csoportot tartalmazó vegyületet, ahol
A jelentése a fenti,
X helyén -CONR4R5 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol
R4 és R5 jelentése a fenti, vagy (e) egy (I) általános képletnek megfelelő, de X helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet X helyén -CO-Het képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol
Hét jelentése a fenti, vagy (f) egy (I) általános képletnek megfelelő, de R1 helyén 4-R3-piperazinil-csoportot tartalmazó vegyületet, ahol
R3 jelentése a fenti, a védőcsoport eltávolításával R1 helyén 1-piperazinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy az (I) általános képletű bázist savval kezelve sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint ezek előállításához alkalmazott kiindulási anyagokat egyéb szempontból az ismert módszerekkel analóg módon állítjuk elő (például Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Ennek során az adott reakcióhoz ismert és megfelelő reakciókörülményeket alkalmazunk. Felhasználhatók ismert, a leírásban közelebbről nem említett változatok is.
A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is előállíthatok, amelynek során ezeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (II) általános képletben X1 előnyös jelentése klóratom vagy brómatom, valamint jódatom, hidroxilcsoport, vagy reakcióképes funkciós csoporttá alakított hidroxilcsoport, például 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport (előnyösen metil-szulfonil-oxi-csoport) vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport (előnyösen fenil-szulfonil-oxi-csoport, p-tolil-szulfonil-oxi-csoport vagy 1- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport).
A (II) általános képletben R6 előnyös jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport. A (II) általános képletű vegyületek részben ismertek, az eddig nem ismert vegyületek az ismert vegyületekkel analóg módon könnyen előállíthatók.
A (II) általános képletű vegyület és az R1 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület reakcióját aminok szokásos alkilezésével analóg módon végezzük. Ennek során eljárhatunk oldószer nélkül, amikor is a komponenseket egymással összeolvasztjuk, például egy zárt csőben vagy autoklávban. Lehetséges azonban az is, hogy a vegyületeket inért oldószer jelenlétében reagáltatjuk.
Inért oldószerként alkalmazhatók például szénhidrogének, így hexán, petroléter, benzol, toluol vagy xilol; klórozott szénhidrogének, így triklór-etilén, 1,2-diklóretán, szén-tetraklorid, kloroform vagy diklór-metán; alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol vagy terc-butanol; éterek, így dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; glikoléterek, így etilénglikol-monometil-éter vagy -monoetiléter (metil-glikol vagy etil-glikol), vagy etilénglikol-dimetil-éter (diglim); ketonok, így aceton vagy butanon; amidok, így acetamid, dimetil-acetamid vagy dimetilformamid (DMF); nitrilek, így acetonitril; szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid (DMSO); szén-diszulfid, nitrovegyületek, így nitro-metán vagy nitro-benzol; észterek, így etil-acetát, valamint ezek egymással vagy vízzel képzett elegyei.
A reakciót előnyösen savmegkötő szer jelenlétében végezzük, amely lehet például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy alkálifém vagy alkáliföldfém, előnyösen kálium, nátrium vagy kalcium gyenge savakkal képzett más sója, valamint szerves bázis, így trietil-amin, dimetilamin, piridin vagy kinolin, továbbá az aminkomponens feleslege. A reakcióidő az alkalmazott körülményektől függően néhány perc és 14 nap közötti, a reakció-hőmérséklet 0-150 °C, előnyösen 20-130 °C közötti.
Az R1 helyén nítrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek R1 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítását előnyösen hidrogéngázzal végezzük átmenetifém-katalizátor, például Raney-nikkel vagy Pd/szén jelenlétében inért oldószerben, így metanolban vagy etanolban.
Az R1 helyén 1-piperazinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek R1 helyén 4-R3-piperazinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítását a szokásos módon végezzük (például Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Példaként említhető az aminok alkilezése vagy acilezése, amit előnyösen az ilyen típusú reakcióknál szokásos és ismert reakciókörülmények között végzünk. Ennek során alkalmazhatók ismert, a leírásban közelebbről nem említett változatok is.
HU 226 684 Β1
Az X helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek X helyén -COOA, -COOPh, -COOCH2Ph, -COOPy vagy -CO-Het képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítását az ilyen típusú észterezéseknél vagy amidálásoknál szokásos módszerekkel végezzük (például Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) az ilyen típusú reakcióknál szokásos reakciókörülmények között. Ennek során alkalmazhatók ismert, a leírásban közelebbről nem említett változatok is.
Az X helyén -COOA képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek X helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítását például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végezzük vízben, víz/THF vagy víz/dioxán elegyben és 0-100 °C közötti hőmérsékleten.
Az X helyén cianocsoportot, karboxilcsoportot, -COOA, -COOPh, -COOCH2Ph, -COOPy vagy -CO-Het képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek X helyén -CONR4R5 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítását például HCONR4R5 képletű reagenssel végezzük valamely fent említett inért oldószerben, és adott esetben bázis jelenlétében. Bázisként alkalmazható például kálium- vagy nátrium-aikoholát, így kálium- vagy nátrium-metilát, -etilát vagy -terc-butilát.
Az R3 csoport lehasítását az alkalmazott védőcsoporttól függően például erős savval, előnyösen trifluorecetsawal (TFA) vagy perklórsawal, vagy valamely más erős szervetlen savval, így sósavval vagy kénsavval, erős szerves karbonsavval, így triklór-ecetsawal vagy szulfonsawal, így benzol- vagy p-toluolszulfonsawal végezzük. A reakció megvalósítható inért oldószer jelenlétében, de ez nem mindig szükséges. Inért oldószerként előnyösen alkalmazhatók a szerves savak, például karbonsavak, így ecetsav, éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, így dimetil-formamid, halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, valamint alkoholok, így metanol, etanol vagy izopropanol, továbbá víz. Alkalmazhatók a fent említett oldószerek elegyei is. A trifluor-ecetsavat előnyösen feleslegben alkalmazzuk további oldószer felhasználása nélkül. A perklórsavat előnyösen ecetsav és 70 tömeg%-os perklórsav 9:1 arányú elegye formájában használjuk. A reakció-hőmérséklet általában mintegy 0-50 °C közötti, előnyösen 15-30 °C közötti.
A BOC csoportot előnyösen trifluor-ecetsavval hasítjuk le diklór-metánban, vagy mintegy 3-5 n sósavval hasítjuk le dioxánban 15-30 °C közötti hőmérsékleten.
A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportok (például CBZ vagy benzilcsoport) lehasíthatók például hidrogénnel katalizátor, például nemesfém-katalizátor, így palládium, előnyösen hordozóra, így szénre felvitt katalizátor jelenlétében. Oldószerként ennek során a fent említett oldószereket, előnyösen alkoholt, így metanolt vagy etanolt, vagy amidot, így dimetil-formamidot használunk. A hidrogenolízist általában mintegy
0-100 °C közötti hőmérsékleten, és mintegy 1-200 bar közötti nyomáson, előnyösen 20-30 °C közötti hőmérsékleten és 1-10 bar közötti nyomáson végezzük.
Az (I) általános képletű bázis savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakítható. Ennek során például egy ekvivalens bázist és savat reagáltatunk inért oldószerben, például etanolban, majd az elegyet bepároljuk. Az átalakításhoz előnyösen fiziológiailag alkalmazható sót eredményező savat használunk. Az ilyen savakra példaként említhetők a szervetlen savak, így kénsav, salétromsav, hidrogén-halogenid, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsav, például orto-foszforsav, szulfaminsav, valamint szerves savak, előnyösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbonsav, szulfonsav vagy kénsav, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinmono- és -diszulfonsav, vagy lauril-kénsav. A fiziológiailag alkalmatlan savakkal képzett sók, így a titrátok felhasználhatók az (I) általános képletű vegyületek izolálására és/vagy tisztítására.
Emellett az (I) általános képletű vegyületek bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxíddal vagy -karbonáttal a megfelelő fémsóvá, előnyösen alkálifémvagy alkáliföldfémsóvá, valamint a megfelelő ammóniumsóvá alakíthatók.
A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan gyógyszerhatóanyag, amely lehet (I) általános képletű vegyület vagy ennek fiziológiailag alkalmazható sója.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerhatóanyagok előállítására alkalmas köztitermékként. Megfelelő gyógyszerhatóanyagokat ismertet például a DE 4.333.254 számú irat.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása 1 -[4-(5-cián-indol-3-il)-butil]-4-(2-karbamoilbenzo-furán-5-il)-piperazin és ennek sói előállítására oly módon, hogy 2-(2-formil-fenoxi)-ecetsavat nitrálunk, a kapott 2-(2-formil-4-nitro-fenoxi)-ecetsavat ciklizáljuk, a kapott 5-nitro-benzo-furán-2-karbonsavat észterezzük, a kapott (III) általános képletű vegyületet, a képletben
X jelentése -COOA, -COOPh vagy -COOCH2Ph képletű csoport, redukáljuk, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
R1 jelentése aminocsoport,
X jelentése -COOA, -COOPh vagy -COOCH2Ph képletű csoport, savaddíciós sóvá alakítunk, és ezt egy (II) általános képletű vegyület savaddíciós sójával, a képletben
XI jelentése klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképes funkciós csoporttá alakított hidroxilcsoport,
HU 226 684 Β1 (IV) általános képletű piperazinszármazékká alakítjuk, a képletben
X jelentése -COOA, -COOPh vagy -COOCH2Ph képletű csoport, a kapott (IV) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk, ezt amino-védőcsoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatjuk, a kapott (V) általános képletű vegyületet, a képletben R3 jelentése ismert amino-védőcsoport,
X jelentése a fenti, (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben R3 jelentése a fenti, a kapott (VI) általános képletű vegyületet az amino-védőcsoport eltávolításával 5-(1-piperazinil)-benzo-furán-2-karboxamiddá vagy ennek savaddíciós sójává alakítjuk, és az 5-(1-piperazinil)-benzo-furán-2-karboxamidot 3-(4-klór-butil)-5-cián-indollal 1-[4-(5-cián-indol-3-il)-butil]-4-(2-karbamoil-benzo-furán-5-il)-piperazinná alakítjuk, és ezt adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
A 3-(4-klór-butil)-5-cián-indol ismert a DE 4.101.686 számú iratból, az 1-[4-(5-cián-indol-3-il)-butil]-4-(2-karbamoil-benzo-furán-5-il)-piperazin ismert a DE 4.333.254 számú iratból.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek köztitermékként történő alkalmazása a központi idegrendszerre ható gyógyszerhatóanyag előállításához.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói felhasználása gyógyszerkészítmény előállítására, amit előnyösen nem kémiai úton végzünk. Ennek során a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félig folyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal keverjük, és adott esetben egy vagy több hatóanyaggal kombinálva megfelelően adagolható készítménnyé alakítjuk.
A találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazzák.
A készítmények gyógyszerként alkalmazhatók a humán- ás állatgyógyászatban. Hordozóanyagként alkalmazhatók szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek enterálisan (például orálisan), parenterálisan vagy helyileg adagolhatok, és az új vegyületekkel nem reagálnak. Az ilyenekre példaként említhető a víz, növényi olaj, benzil-alkohol, alkilénglikol, polietilénglikol, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrát, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum vagy vazelin. Orális adagolásra alkalmas például a tabletta, pirula, drazsé, kapszula, por, granulátum, szirup, szaft vagy csepp. Rektális adagolásra alkalmas a szuppozitóríum. Parenterális adagolásra alkalmas az oldat, előnyösen olajos vagy vizes oldat, valamint szuszpenzió, emulzió vagy implantátum. Helyi adagolásra alkalmas a kenőcs, krém vagy por. Az új vegyületek emellett liofilizálhatók, és a kapott liofilizátum felhasználható például injekciós készítmény előállításához. A megadott készítmények sterilizálhatók, és/vagy segédanyaggal, így csúsztatószerrel, konzerválószerrel, stabilizátorral és/vagy nedvesítőszerrel, emulgeátorral, az ozmózisnyomást befolyásoló sóval, pufferanyaggal, színezékkel, ízesítővel és/vagy további hatóanyaggal, például egy vagy több vitaminnal keverhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag alkalmazható sói felhasználhatók betegségek kezelésére.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban a szokásos feldolgozás azt jelenti, hogy az elegyet kívánt esetben vízzel hígítjuk, a végterméktől függően pH=2-10 értékre állítjuk, etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és Kiesel-gélen kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk. Az Rf értéket Kiesel-gélen határozzuk meg.
1. példa
2,3 g 5-nitro-benzo-furán-2-karbonsav-etil-észter 60 ml metanolban felvett oldatát Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A szokásos feldolgozás után 5-amino-benzo-furán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
Rf=0,1 (diklór-metán/etanol 9,5:0,5).
A hidrokloridsó olvadáspontja 246-248 °C.
2. példa
2,05 g 5-amino-benzo-furán-2-karbonsav-etil-észtert 80 ml diklór-metánban 1,5 g N,N-bisz(2-klór-etil)aminnal elegyítünk, és 10 órán keresztül kevertetjük. A szokásos feldolgozás után 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
Rf=0,55 (izopropanol/víz 95:5).
3. példa g 5-(1-piperazinil)-benzo-furán-2-karbonsav-etílésztert 50 ml THF-ben 1 g di-terc-butil-dikarbonáttal kevertetünk 3 órán keresztül. A szokásos feldolgozás után 5-(4-terc-butil-oxi-karbonil-1 -piperazinil)-benzo-furán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 116-118 °C.
4. példa g 5-(4-terc-butil-oxi-karbonil-1-piperazinil)-benzofurán-2-karbonsav-etil-észter 100 ml N-metil-pirrolidonban felvett oldatához 1 g formamidot és 3 g nátrium-alkoholátot adunk, és 5 órán keresztül kevertetjük. A szokásos feldolgozás után 5-(4-terc-butil-oxi-karbonil-1-piperazinil)-benzo-furán-2-karboxamidot kapunk. Olvadáspont: 198-200 °C.
5. példa g 5-(1-piperazinil)-benzo-furán-2-karbonsav-etilészter 50 ml diklór-metánban felvett oldatát 1 g benzilkioriddal elegyítjük, és 2 órán keresztül kevertetjük. A szokásos feldolgozás után 5-(4-benzil-1-piperazinil)benzo-furán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 219-222 °C.
HU 226 684 Β1
6. példa g 5-(4-terc-butil-oxi-karbonil-1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid 50 ml metanolos sósavban felvett oldatát 1 órán keresztül kevertetjük. A szokásos feldolgozás után 5-(1-piperazinil)-benzo-furán-2-karboxamidot kapunk.
Olvadáspont: 252-255 °C.
A következő példákban a gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be.
A példa: Injekciós készítmény
100 g (I) általános képletű hatóanyag és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 liter kétszer desztillált vízben felvett oldatát 2 n sósavval pH=6,5 értékre állítjuk, sterilen szűrjük, injekciós üvegekbe töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden injekciós üveg 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
B példa: Szuppozitórium g (I) általános képletű vegyület 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal készített elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük, és hagyjuk kihűlni. Minden szuppozitórium 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
C példa: Oldat g (I) általános képletű vegyületet, 9,38 g NaH^ PO4*2H2O, 28,48 g Na2HPO4x12H2O és 0,1 g benzalkónium-klorid mellett 940 ml kétszer desztillált vízben oldunk. Az oldatot pH=6,8 értékre állítjuk, 1 liter térfogatra töltjük és sugárzással sterilizáljuk. Az oldat szemcseppként alkalmazható.
D példa: Kenőcs
500 mg (I) általános képletű vegyületet 99,5 g vazelinnel keverünk aszeptikus körülmények között.
E példa: Tabletta kg (I) általános képletű vegyület, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettává préseljük úgy, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
F példa: Drazsé
Az E példában leírt módon tablettát préselünk, amit a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal látunk el.
G példa: Kapszula kg (I) általános képletű vegyületet a szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
H példa: Ampulla kg (I) általános képletű vegyület 60 liter kétszer desztillált vízben felvett oldatát sterilen szüljük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű benzo-furán-származékok és ezek sói, a képletbenR1 jelentése aminocsoport, 1-piperazinilcsoport vagy4-R3-piperazinil-csoport,R2 jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, hidroxilcsoport vagy OA csoport,R3 jelentése benzilcsoport vagy egy amino-védőcsoport az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportok, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és aralkoxi-karbonil-csoportok, aril-, aralkoxi-metil- és aralkilcsoportok közül,X jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, -COOA, -COOPh, -COOCH2Ph, -COOPy, -CONR4R5 vagy -CO-Het képletű csoport,R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, A csoport vagy benzilcsoport,A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,Ph jelentése fenilcsoport,Hét jelentése imidazol-1-il-csoport, triazol-1-il-csoport vagy tetrazol-1-il-csoport,Py jelentése piridilcsoport, ahol kivételt képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R1 jelentése aminocsoport vagy 1-piperazinilcsoport, és ezzel egyidejűleg X jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, -COOA, -COOPh, -COOCH2Ph vagy -COOPy képletű csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét képezőa) 5-(4-terc-butil-oxi-karbonil-1 -piperazinil)-benzo-furán-2-karbonsav-etil-észter,b) 5-(4-terc-butil-oxi-karbonil-1 -píperazinil)-benzo-furán-2-karboxamid,c) 5-(1 -piperazinil)-benzo-furán-2-karboxamid.
- 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű benzo-furán-származékok és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (I) általános képletnek megfelelő, de R1 helyén nitrocsoportot tartalmazó vegyületet a szokásos módon redukálunk, vagy (b) egy (I) általános képletnek megfelelő, de R1 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületet egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletbenR6 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,XI jelentése klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképes funkciós csoporttá alakított hidroxilcsoport, vagy (c) egy (I) általános képletnek megfelelő, de R1 helyén 1-piperazinilcsoportot tartalmazó vegyületet ismert amino-védőcsoport bevitelével R1 helyén 4-R3-piperazinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, aholR3 jelentése a fenti, vagy (d) egy (I) általános képletnek megfelelő, de X helyén -COOA képletű csoportot tartalmazó vegyületet, aholHU 226 684 Β1A jelentése a fenti,X helyén -CONR4R5 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, aholR4 és R5 jelentése a fenti, vagy (e) egy (I) általános képletnek megfelelő, de X helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet X helyén -CO-Het képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, aholHét jelentése a fenti, vagy (f) egy (I) általános képletnek megfelelő, de R1 helyén 4-R3-piperazinil-csoportot tartalmazó vegyületet, aholR3 jelentése a fenti, a védőcsoport eltávolításával R1 helyén 1-piperazinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy az (I) általános képletű bázist savval kezelve sóvá alakítjuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyógyszerhatóanyag és ennek fiziológiailag alkalmazható sója.
- 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerhatóanyagok előállításához.
- 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a központi idegrendszerre ható gyógyszerhatóanyagok előállításához.
- 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása 1-[4-(5-cián-indol-3-il)-butil]-4(2-karbamoil-benzo-furán-5-il)-piperazin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2-formil-fenoxi)-ecetsavat nitrálunk, a kapott 2-(2-formil-4-nitro-fenoxi)ecetsavat ciklizáljuk, a kapott 5-nitro-benzo-furán-2karbonsavat észterezzük, a kapott (III) általános képletű vegyületet, a képletbenX jelentése -COOA, -COOPh vagy -COOCH2Ph képletű csoport, redukáljuk, a kapott (I) általános képletű vegyületet, aholR1 jelentése aminocsoport,X jelentése -COOA, -COOPh vagy -COOCH2Ph képletű csoport, savaddíciós sóvá alakítjuk, és ezt egy (II) általános képletű vegyület savaddíciós sójával, a képletbenXI jelentése klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképes funkciós csoporttá alakított hidroxilcsoport, (IV) általános képletű piperazinszármazékká alakítjuk, a képletbenX jelentése -COOA, -COOPh vagy -COOCH2Ph képletű csoport, a kapott (IV) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk, ezt amino-védőcsoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatjuk, a kapott (V) általános képletű vegyületet, a képletben R3 jelentése ismert amino-védőcsoport,X jelentése a fenti, (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben R3 jelentése a fenti, a kapott (VI) általános képletű vegyületet az amino-védőcsoport eltávolításával 5-(1-piperazinil)-benzo-furán-2-karboxamiddá vagy ennek savaddíciós sójává alakítjuk, és az 5-(1-piperazinil)-benzo-furán-2-karboxamidot 3-(4-klór-butil)-5-cián-indollal 1-[4-(5-cián-indol-3-il)-butil]-4-(2-karbamoil-benzo-furán-5-il)-piperazinná alakítjuk, és ezt adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal megfelelő készítménnyé alakítjuk.
- 9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazza.
- 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag alkalmazható sói betegségek kezelésére történő alkalmazásra.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19514567A DE19514567A1 (de) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Benzofurane |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601033D0 HU9601033D0 (en) | 1996-06-28 |
| HUP9601033A2 HUP9601033A2 (en) | 1997-10-28 |
| HUP9601033A3 HUP9601033A3 (en) | 1998-10-28 |
| HU226684B1 true HU226684B1 (en) | 2009-06-29 |
Family
ID=7759973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601033A HU226684B1 (en) | 1995-04-20 | 1996-04-19 | Benzofurane derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing the compounds |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5723614A (hu) |
| EP (2) | EP1215210B1 (hu) |
| JP (2) | JP3874837B2 (hu) |
| KR (1) | KR100444385B1 (hu) |
| CN (1) | CN1181067C (hu) |
| AT (2) | ATE243689T1 (hu) |
| AU (1) | AU704495B2 (hu) |
| CA (1) | CA2174494C (hu) |
| CZ (1) | CZ294697B6 (hu) |
| DE (3) | DE19514567A1 (hu) |
| DK (2) | DK0738722T3 (hu) |
| ES (2) | ES2201143T3 (hu) |
| HU (1) | HU226684B1 (hu) |
| NO (1) | NO961579L (hu) |
| PL (1) | PL189175B1 (hu) |
| PT (2) | PT1215210E (hu) |
| RU (1) | RU2159238C2 (hu) |
| SI (1) | SI0738722T1 (hu) |
| SK (2) | SK284862B6 (hu) |
| TW (1) | TW335396B (hu) |
| UA (1) | UA45958C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA963155B (hu) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5942489A (en) * | 1996-05-03 | 1999-08-24 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | HGH-RH(1-29)NH2 analogues having antagonistic activity |
| TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
| DE19932314A1 (de) * | 1999-07-10 | 2001-01-11 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
| DE19958496A1 (de) * | 1999-12-04 | 2001-06-07 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung |
| UA76758C2 (uk) * | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину |
| DE10305739A1 (de) * | 2003-02-11 | 2004-08-19 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
| DE102005019670A1 (de) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| UA107657C2 (uk) * | 2009-03-10 | 2015-02-10 | Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед | Похідні бензофурану |
| CN102267985B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 |
| EP2809665A1 (en) * | 2012-02-01 | 2014-12-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts |
| US9969721B2 (en) * | 2012-04-12 | 2018-05-15 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form |
| WO2013175499A2 (en) * | 2012-04-20 | 2013-11-28 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of 5-(4-[4-(5-cyano-1h-indol-3- yl)butyl]piperazin-1-yl) benzofuran-2-carboxamide |
| WO2013175361A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| CN102702180A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-10-03 | 吉林三善恩科技开发有限公司 | 一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法 |
| WO2013182946A2 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| US9399630B2 (en) | 2012-07-02 | 2016-07-26 | Symed Labs Limited | Process for preparing benzofuran-2-carboxamide derivatives |
| US9533949B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-01-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| ITMI20121576A1 (it) * | 2012-09-21 | 2014-03-22 | Olon Spa | Procedimento per la preparazione di vilazodone |
| WO2014049609A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| WO2014061000A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2014061004A2 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2014064715A2 (en) * | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof |
| CN103044370A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-17 | 山东邹平大展新材料有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法 |
| CN104045608B (zh) * | 2013-03-11 | 2016-06-01 | 天津药物研究院有限公司 | 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法 |
| IN2013MU02001A (hu) | 2013-06-12 | 2015-05-29 | Lupin Ltd | |
| CN103360373B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-06-15 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮中间体及其盐的合成方法 |
| CN103819433A (zh) * | 2013-11-27 | 2014-05-28 | 上海威翼化工有限公司 | 一种哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法 |
| CN105801566A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-27 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮的制备方法 |
| CN107540646B (zh) * | 2017-08-29 | 2020-12-01 | 连云港恒运药业有限公司 | 维拉佐酮中间体合成方法 |
| CN109438403A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-08 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| JP2990042B2 (ja) * | 1994-06-06 | 1999-12-13 | 吉富製薬株式会社 | 新規縮合環カルボン酸誘導体またはその塩、およびその医薬用途 |
| US5635527A (en) * | 1994-06-06 | 1997-06-03 | The Green Cross Corporation | Carboxylic acid compound having condensed ring, salt thereof and pharmaceutical use thereof |
-
1995
- 1995-04-20 DE DE19514567A patent/DE19514567A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-04 TW TW085102640A patent/TW335396B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 DK DK96105701T patent/DK0738722T3/da active
- 1996-04-11 DE DE59610549T patent/DE59610549D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 AT AT96105701T patent/ATE243689T1/de active
- 1996-04-11 SI SI9630633T patent/SI0738722T1/xx unknown
- 1996-04-11 PT PT02006144T patent/PT1215210E/pt unknown
- 1996-04-11 EP EP02006144A patent/EP1215210B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 EP EP96105701A patent/EP0738722B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 PT PT96105701T patent/PT738722E/pt unknown
- 1996-04-11 ES ES96105701T patent/ES2201143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 ES ES02006144T patent/ES2275765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 AT AT02006144T patent/ATE342893T1/de active
- 1996-04-11 DK DK02006144T patent/DK1215210T3/da active
- 1996-04-11 DE DE59611393T patent/DE59611393D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-16 CN CNB961049839A patent/CN1181067C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-17 SK SK486-96A patent/SK284862B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 AU AU50734/96A patent/AU704495B2/en not_active Ceased
- 1996-04-17 RU RU96107419/04A patent/RU2159238C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 SK SK117-2003A patent/SK285224B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 CA CA002174494A patent/CA2174494C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-19 UA UA96041563A patent/UA45958C2/uk unknown
- 1996-04-19 KR KR1019960011858A patent/KR100444385B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 NO NO961579A patent/NO961579L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 JP JP12078196A patent/JP3874837B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-19 US US08/634,825 patent/US5723614A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-19 ZA ZA963155A patent/ZA963155B/xx unknown
- 1996-04-19 HU HU9601033A patent/HU226684B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 CZ CZ19961131A patent/CZ294697B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 PL PL96313861A patent/PL189175B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-29 US US08/960,459 patent/US5977112A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-07 JP JP2006214860A patent/JP4795889B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226684B1 (en) | Benzofurane derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing the compounds | |
| US4996224A (en) | 1-benzyl-4- or 5-pyrrolidinomethyl-pyrrolidin-2-ones and nootropic method of use thereof | |
| JP2002513013A (ja) | グアニジン誘導体 | |
| RU2168508C2 (ru) | Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| HU218918B (hu) | Piperidin- és piperazinszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| HU207311B (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU220061B (hu) | Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US5661169A (en) | 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them | |
| IE852118L (en) | Ethylenediamine monoamide derivatives. | |
| KR20050119194A (ko) | 정신병 및 신경 장애의 치료시 ５-ｈｔ 수용체 길항제로서사용하기 위한 １,３,４-치환된 피라졸 | |
| HU206107B (en) | Process for producing dihydrobenzofuran and chromancarboxamide derivatives | |
| JP2006511522A (ja) | Ｎ−（インドールエチル）シクロアミン化合物 | |
| PT94070A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperazina | |
| KR20050119195A (ko) | 피라졸 화합물 | |
| HU223046B1 (hu) | Fluortartalmú benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazására | |
| RU2278862C2 (ru) | Производные бензофурана | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| HU224011B1 (hu) | Alkil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk | |
| JP2002502414A (ja) | 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体 | |
| KR20020027502A (ko) | 피페리딘 알콜 | |
| JPH01102080A (ja) | アザクロマン誘導体 | |
| US4308270A (en) | 1,2,4-Oxadiazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4006144A (en) | 10,11-Dihydro-dibenzo(b,f)thiepin derivatives | |
| US5149808A (en) | N-heterocyclic substituted -pyrrolidin-2-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |