CN103819433A - 一种哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法，其具体步骤为：将式（II）化合物与式（III）化合物在有机溶剂中，在碱和催化剂的作用下，进行反应获得式（I）化合物，即得；所述有机溶剂由有机溶剂a和有机溶剂b混合而成，所述有机溶剂a为甲苯、对二甲苯、溴苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、邻二氯苯、对二氯苯、间二氯苯中的一种或两种以上的混合；所述有机溶剂b为异丙醇、正丁醇、乙醇、甲醇、丙醇、乙腈中的一种或两种以上的混合；所述有机溶剂a和所述有机溶剂b的体积比为（1～25）：1。本发明方法的原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，后处理简单，有利于大规模应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗神经中枢疾病的化合物的合成方法，具体地，涉及一种哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法。
背景技术
哌嗪-苯并呋喃类化合物（I）是治疗神经中枢方面疾病中的关键并且有效的化学片段，并且该化合物本身对5-HT2c受体具有选择性，可作为血清素激动剂，治疗哺乳动物中与血清素神经传递减少有关的各种疾病，这些疾病包括：抑郁症，肥胖症，贪食症，经前综合征或晚期黄体期综合症，老年痴呆症，社会恐怖症，注意力不集中多动症，强迫观念症，慢性疲劳综合症，早泄，***障碍，睡眠障碍，孤独症，焦虑，癫痫发作和不言症。其合成方法一般是由化合物（II）和（III）反应制备。
其中：
X为氢，苯基，氰基，C1-C6的直链或者带有支链的烷基，卤素，COOA，COOPh，COOCH2Ph，COOPy，CONH2，三氟甲基，C1-C4的烷氧基和羟基取代的C1-C6的烷基等；
A为氢，卤素，C1-C6的直链或者带有支链的烷基；
Ph为苯基；
Py为吡啶基；
X1为卤素、羟基等；
R1为氢，苄基，苯基，吡啶基，三氟甲基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，或者是被选自卤素，C1-C4烷氧基和羟基取代的C1-C6烷基，常见的氨类保护基，如：BOC，CBZ，FMOC等；
R2为氢，三氟甲基，苯基，吡啶基，或者C1-C6的烷基等；
R3为氨基，被保护的氨基，如BOC-NH-，CBZ-NH-，FMOC-NH-等；
R4为氢，卤素，二卤甲基，三氟甲基，1,1-二氟乙-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，或者是被选自卤素、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基。
专利文献CN1365359A（公开日为2002年08月21日）和CN1443162A（公开日为2003年09月17日）报道，当X是氢、卤素、三氟甲基或者C1-C6烷基；R1是氢；R2是氢、卤素、三氟甲基、苯基或者C1-C6烷基；R4是氢、卤素、二卤甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙-1-基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C6烷基、或者是被选自卤素、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基时，该化合物本身可作为血清素激动剂可用于治疗焦虑，抑郁，高血压，偏头痛，肥胖，药物滥用和成瘾，强迫性病症，精神***症，孤独症等病症。专利CN1443162A主要是对其药效进行的保护，未对其合成方法进行说明。专利CN1365359A中报道了化合物（I）的一种合成方法，即过渡金属偶合法，需要用到比较昂贵的钯催化剂以及相应的配体，生产成本高，不适用于工业化。
针对化合物（I），当R1=R2=R4=H，X=COOC2H5或CONH2时，该化合物为抗抑郁药物维拉佐酮的关键中间体，以下是公开的几种合成方法：
1).Timo Heinrich等人在J.Med.Chem.2004,47,4684-4692中报道了X=COOC2H5时的合成方法，如下所示：
该方法以5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯和N,N-双（2-氯乙基）胺盐酸盐为原料，以碳酸钾为缚酸剂，在溶剂正丁醇（沸点约124℃）中回流反应48小时，然后以甲醇为溶剂重结晶得到最终产品，其收率仅为27%，造成工业化生产成本过高，三废严重。
2).美国专利文献US5723614A(公开日为1998年03月03日)和欧洲专利EP1215210A2（公开日为2002年06月19日）公布了X=COOC2H5时的合成方法：
但该专利公开的内容在于对这类化合物在治疗神经中枢发面的疾病有一定的疗效，对其合成方法报道极为简单，其溶剂选择的是低沸点的二氯甲烷，而在实际生产中，这类闭哌嗪环的反应往往需要较高的温度，因此以二氯甲烷作溶剂时收率极低。
3).专利文献CN102633759A（公开日为2012年08月15日）公布了X=COOC2H5时的合成方法：
专利中报道其收率和纯度能达到很高，但是根据重复实验发现结果并非如此，关键原因在于其未对溶剂体系的选择进行针对性说明，因为溶剂体系的极性对产物的收率和纯度有很大的影响，该方法并不利于大规模工业化生产。
4).专利文献CN103044370A（公开日为2013年04月17日）中公布了X=CONH2时的合成方法：
该合成路线也是先通过哌嗪闭环合成出X=COOC2H5的酯，然后再将酯进行氨解得到X=CONH2甲酰胺。但其在哌嗪的闭环反应中没有使用催化剂和碱，致使其实际收率并不高，并且纯度较低，不利于大规模工业化生产。
5).专利文献CN102863413A（公开日为2013年01年09日）中公布了X=CN和CONH2的合成方法：
该合成方法和Timo Heinrich等人在J.Med.Chem.2004,47,4684-4692中报道的合成条件相同，即以正丁醇为溶剂，碳酸钾为碱，在溶剂回流温度下反应45小时，再甲醇重结晶得到产品，但其收率并不高，仅为50%左右。
6).专利文献CN1407981A（公开日为2003年04年02）中公布了X=CONH2时的一种合成方法：
上述合成方法需要在过渡金属（钯）催化和配体（膦）条件下才能发生偶联反应，由于钯催化剂和膦配体价格较昂贵，并且该偶联反应收率较低，不适合大规模工业化生产。
7).专利文献CN102964323A（公开日为2013年03月13日）中公布了X=CONH2时的另一种合成方法：
该方法虽然避开了生成哌嗪环的闭合反应，但4-哌嗪-1-基-苯酚在与多聚甲醛反应时，反应条件较为苛刻，需要在惰性气体（如氮气）保护下使用无水试剂，反应体系中一旦有水存在，则很难生成目标产物，因此该方法生产成本高，反应条件苛刻，也不利于大规模工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的的合成方法成本高、实际合成收率偏低、分离提纯困难、不利于工业化生产的缺陷，本发明提供了一种哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法。
本发明通过以下技术方案实现：一种哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法，其具体步骤为：将式（II）化合物与式（III）化合物在有机溶剂中，在碱和催化剂的作用下，进行反应获得式（I）化合物，即得；
其中
X为氢、苯基、氰基、C1-C6的直链或者带有支链的烷基、卤素、COOA、COOPh、COOCH2Ph、COOPy、CONH2、三氟甲基、C1-C4的烷氧基和羟基取代的C1-C6的烷基，A为氢、卤素、C1-C6的直链或者带有支链的烷基；
Ph为苯基；
Py为吡啶基；
X1为卤素或羟基；
R1为氢、苄基、苯基、吡啶基、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C6烷基、或者是被选自卤素、C1-C4烷氧基和羟基取代的C1-C6烷基；
R2为氢、三氟甲基、苯基、吡啶基、或者C1-C6的烷基；
R3为氨基、BOC-NH-、CBZ-NH-或FMOC-NH-；
R4为氢、卤素、二卤甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙-1-基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C6烷基、或者是被选自卤素、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；
所述有机溶剂由有机溶剂a和有机溶剂b混合而成，所述有机溶剂a为甲苯、对二甲苯、溴苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、邻二氯苯、对二氯苯、间二氯苯中的任意一种或两种以上的混合；所述有机溶剂b为异丙醇、正丁醇、乙醇、甲醇、丙醇、乙腈中的任意一种或两种以上的混合；所述有机溶剂a和所述有机溶剂b的体积比为（1～25）：1。
优选的，所述有机溶剂a和所述有机溶剂b的体积比为（8～18）：1。
优选的，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钙、氢化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺的一种或几种的混合，所述碱和所述式（II）化合物的摩尔数之比为（0.5-4）：1；更优选的，所述碱和所述式（II）化合物的摩尔数之比为（1-3）：1。
优选的，所述催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵四丁基溴化铵，十四烷基三甲基氯化铵四丁基氯化铵、18冠6、15冠5、环糊精的一种或几种的混合；所述催化剂和所述式（II）化合物的摩尔数之比为（0.05-1.5）：1；更优选的，所述催化剂和所述式（II）化合物的摩尔数之比为（0.1-1）：1。
优选的，所述式（III）化合物和所述式（II）化合物的摩尔数之比为（0.5-5.0）：1；更优选的，所述式（III）化合物和所述式（II）化合物的摩尔数之比为（0.8-1.2）：1。
优选的，所述反应的温度为20-200℃，所述反应的时间为10-40小时；更优选的，所述反应的温度为70-160℃，所述反应的时间为20-30小时。
在不违背本领域尝试的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，可得本发明各较佳的实施例。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：在本发明中，通过选择沸点较高并且有一定极性的溶剂体系来合成此类化合物，是本发明发明的主要创新点。有机溶剂a为极性相对较弱，但沸点较高的溶剂，一方面可以促进化合物II的溶解，另一方面，高沸点溶剂可使反应体系温度较高促使哌嗪加快闭环，温度越高，闭环速度越快；有机溶剂b极性相对较强，沸点也相应较低，化合物III一般为盐酸盐形式，溶剂极性增强可促使化合物III的溶解，有利于反应的进行；另一方面，反应很容易形成化合物IV的过渡态形式，溶剂b的加入使体系极性增大后，IV中剩下的X1更容易解离，使得原来与X1相连的碳原子形成碳正离子，碳正离子进攻仲氨中氮原子的孤对电子，使哌嗪闭环反应速度加快。
因此，本发明使用的溶剂体系绝非任意溶剂体系，本发明使用的溶剂体系的极性对反应收率有显著影响，使得合成收率有大幅提高，同时本发明方法的原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，后处理简单，有利于工业化规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1:5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成
向1000mL的四口烧瓶中加入对二甲苯（600mL），异丙醇（40mL），41g（0.2mol）5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，35.7g（0.2mol）二（2-氯乙基)胺盐酸盐，32.2g（0.1mol）四丁基溴化铵，27.6g（0.2mol）碳酸钾；加热反应混合物至回流（135-137℃），反应24h；HPLC检测反应至无5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，停止反应；减压蒸掉溶剂（温度低于70℃），蒸毕，加入无水乙醇（180mL），搅拌下自然冷却至环境温度；2h后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，60℃干燥得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯57.4g，mp：243-245℃，纯度98.5%（HPLC），产率92.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ9.35(m,2H),7.63(m,2H),7.31(m,2H),4.36(q,2H),3.38(m,4H),3.25(m,4H),1.36(t,3H)
实施例2:5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成
向1000mL的四口烧瓶中加入甲苯（625mL），丙醇（25mL），41g（0.2mol）5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，35.7g（0.2mol）二（2-氯乙基)胺盐酸盐，64.4g（0.2mol）四丁基溴化铵，41.4g（0.3mol）碳酸钾；加热反应混合物至回流（106-108℃），反应30h；HPLC检测反应至无5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，停止反应；减压蒸掉溶剂（温度低于70℃），蒸毕，加入无水乙醇（180mL），搅拌下自然冷却至环境温度；2h后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，60℃干燥得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯40.4g，mp：243-245℃，纯度95.4%（HPLC），产率65.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ9.35(m,2H),7.63(m,2H),7.31(m,2H),4.36(q,2H),3.38(m,4H),3.25(m,4H),1.36(t,3H)
实施例3:5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成
向1000mL的四口烧瓶中加入对二甲苯（535mL），异丙醇（107mL），41g（0.2mol）5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，35.7g（0.2mol）二（2-氯乙基)胺盐酸盐，32.2g（0.1mol）四丁基溴化铵，27.6g（0.2mol）碳酸钾；加热反应混合物至回流（134-136℃），反应20h；HPLC检测反应至无5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，停止反应；减压蒸掉溶剂（温度低于70℃），蒸毕，加入无水乙醇（180mL），搅拌下自然冷却至环境温度；2h后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，60℃干燥得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯46.1g，mp：243-245℃，纯度97.8%（HPLC），产率74.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ9.35(m,2H),7.63(m,2H),7.31(m,2H),4.36(q,2H),3.38(m,4H),3.25(m,4H),1.36(t,3H)
实施例4:5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成
向1000mL的四口烧瓶中加入甲苯（630mL），乙醇（35mL），35.2g（0.2mol）5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺，35.7g（0.2mol）二（2-氯乙基)胺盐酸盐，33.9g（0.1mol）四丁基硫酸氢铵，30.3g（0.3mol）三乙胺；加热反应混合物至回流（106-108℃），反应20h；HPLC检测反应至无5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺，停止反应；减压蒸掉溶剂（温度低于70℃），蒸毕，加入无水乙醇（180mL），搅拌下自然冷却至环境温度；2h后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，65℃干燥得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺47.4g，纯度98.8%（HPLC），产率84.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ9.49(m,2H),7.64(m,2H),7.28(m,2H),4.97(m,2H),3.37(m,4H),3.22(m,4H)
实施例5:5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成
向1000mL的四口烧瓶中加入甲苯（560mL），异丙醇（70mL），35.2g（0.2mol）5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺，35.7g（0.2mol）二（2-氯乙基)胺盐酸盐，32.2g（0.1mol）四丁基溴化铵，27.6g（0.2mol）碳酸钾；加热反应混合物至回流（106-108℃），反应25h；HPLC检测反应至无5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺，停止反应；减压蒸掉溶剂（温度低于70℃），蒸毕，加入无水乙醇（180mL），搅拌下自然冷却至环境温度；2h后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，65℃干燥得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺50.8g，纯度99.1%（HPLC），产率90.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ9.49(m,2H),7.64(m,2H),7.28(m,2H),4.97(m,2H),3.37(m,4H),3.22(m,4H)
实施例6:5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲腈的合成
向1000mL的四口烧瓶中加入甲苯（600mL），异丙醇（40mL），31.36g（0.2mol）5-氨基苯并呋喃-2-甲腈，35.7g（0.2mol）二（2-氯乙基)胺盐酸盐，2.78g（0.01mol）四丁基氯化铵，20.7g（0.15mol）碳酸钾；加热反应混合物至回流（106-108℃），反应20h；HPLC检测反应至无5-氨基苯并呋喃-2-甲腈，停止反应；减压蒸掉溶剂（温度低于70℃），蒸毕，加入无水乙醇（180mL），搅拌下自然冷却至环境温度；2h后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，65℃干燥得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲腈38.3g，纯度91.2%（HPLC），产率72.7%。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ9.49(m,2H),7.64(m,2H),7.28(m,2H),3.37(m,4H),3.22(m,4H)
实施例7:5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲腈的合成
向1000mL的四口烧瓶中加入甲苯（600mL），乙醇（60mL），31.36g（0.2mol）5-氨基苯并呋喃-2-甲腈，35.7g（0.2mol）二（2-氯乙基)胺盐酸盐，32.2g（0.1mol）四丁基溴化铵，27.6g（0.2mol）碳酸钾；加热反应混合物至回流（106-108℃），反应26h；HPLC检测反应至无5-氨基苯并呋喃-2-甲腈，停止反应；减压蒸掉溶剂（温度低于70℃），蒸毕，加入无水乙醇（180mL），搅拌下自然冷却至环境温度；2h后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，65℃干燥得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲腈48.6g，纯度96.6%（HPLC），产率92.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ9.49(m,2H),7.64(m,2H),7.28(m,2H),3.37(m,4H),3.22(m,4H)
实施例8:7-甲氧-5-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成
向1000mL的四口烧瓶中加入对二甲苯（600mL），乙醇（40mL），47.0g（0.2mol）5-氨基-7甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，35.7g（0.2mol）二（2-氯乙基)胺盐酸盐，27.8g（0.1mol）四丁基氯化铵，27.6g（0.2mol）碳酸钾；加热反应混合物至回流（135-137℃），反应24h；HPLC检测反应至无5-氨基-7甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，停止反应；减压蒸掉溶剂（温度低于70℃），蒸毕，加入无水乙醇（180mL），搅拌下自然冷却至环境温度；2h后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，60℃干燥得7-甲氧-5-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯61.7g，纯度98.2%（HPLC），产率90.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ9.35(m,2H),7.63(m,H),7.31(m,2H),4.36(q,2H),3.84(s,3H),3.38(m,4H),3.25(m,4H),1.36(t,3H)
实施例9:7-甲氧-5-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成
向1000mL的四口烧瓶中加入甲苯（625mL），乙醇（25mL），47.0g（0.2mol）5-氨基-7甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，35.7g（0.2mol）二（2-氯乙基)胺盐酸盐，32.2g（0.1mol）四丁基溴化铵，41.4g（0.3mol）碳酸钾；加热反应混合物至回流（106-108℃），反应30h；HPLC检测反应至无5-氨基-7甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，停止反应。减压蒸掉溶剂（温度低于70℃），蒸毕，加入无水乙醇（180mL），搅拌下自然冷却至环境温度；2h后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，60℃干燥得7-甲氧-5-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯47.1g，纯度97.3%（HPLC），产率69.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ9.35(m,2H),7.63(m,H),7.31(m,2H),4.36(q,2H),3.84(s,3H),3.38(m,4H),3.25(m,4H),1.36(t,3H)
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：将式（II）化合物与式（III）化合物在有机溶剂中，在碱和催化剂的作用下，进行反应获得式（I）化合物，即得；
其中
X为氢、苯基、氰基、C1-C6的直链或者带有支链的烷基、卤素、COOA、COOPh、COOCH2Ph、COOPy、CONH2、三氟甲基、C1-C4的烷氧基和羟基取代的C1-C6的烷基，A为氢、卤素、C1-C6的直链或者带有支链的烷基；
Ph为苯基；
Py为吡啶基；
X1为卤素或羟基；
R1为氢、苄基、苯基、吡啶基、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C6烷基、或者是被选自卤素、C1-C4烷氧基和羟基取代的C1-C6烷基；
R2为氢、三氟甲基、苯基、吡啶基、或者C1-C6的烷基；
R3为氨基、BOC-NH-、CBZ-NH-或FMOC-NH-；
R4为氢、卤素、二卤甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙-1-基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C6烷基、或者是被选自卤素、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；
所述有机溶剂由有机溶剂a和有机溶剂b混合而成，所述有机溶剂a为甲苯、对二甲苯、溴苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、邻二氯苯、对二氯苯、间二氯苯中的任意一种或两种以上的混合；所述有机溶剂b为异丙醇、正丁醇、乙醇、甲醇、丙醇、乙腈中的任意一种或两种以上的混合；所述有机溶剂a和所述有机溶剂b的体积比为（1～25）：1。
2.根据权利要求1所述的哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂a和所述有机溶剂b的体积比为（8～18）：1。
3.根据权利要求1所述的哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钙、氢化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺的一种或几种的混合，所述碱和所述式（II）化合物的摩尔数之比为（0.5-4）：1。
4.根据权利要求3所述的哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于，所述碱和所述式（II）化合物的摩尔数之比为（1-3）：1。
5.根据权利要求1所述的哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵四丁基溴化铵，十四烷基三甲基氯化铵四丁基氯化铵、18冠6、15冠5、环糊精的一种或几种的混合；所述催化剂和所述式（II）化合物的摩尔数之比为（0.05-1.5）：1。
6.根据权利要求5所述的哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂和所述式（II）化合物的摩尔数之比为（0.1-1）：1。
7.根据权利要求1所述的哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于，所述式（III）化合物和所述式（II）化合物的摩尔数之比为（0.5-5.0）：1。
8.根据权利要求7所述的哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于，所述式（III）化合物和所述式（II）化合物的摩尔数之比为（0.8-1.2）：1。
9.根据权利要求1所述的哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为20-200℃，所述反应的时间为10-40小时。
10.根据权利要求9所述的哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为70-160℃，所述反应的时间为20-30小时。
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