HU226635B1 - Piperidine and piperazine derivatives, medicines containing them as active ingredient and their use - Google Patents
Piperidine and piperazine derivatives, medicines containing them as active ingredient and their use Download PDFInfo
- Publication number
- HU226635B1 HU226635B1 HU9602601A HUP9602601A HU226635B1 HU 226635 B1 HU226635 B1 HU 226635B1 HU 9602601 A HU9602601 A HU 9602601A HU P9602601 A HUP9602601 A HU P9602601A HU 226635 B1 HU226635 B1 HU 226635B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkoxy
- hydroxy
- halogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 392
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 191
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 179
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 165
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 163
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 160
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 156
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 140
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 121
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 101
- -1 hydroxyiminomethylene Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 30
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 23
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 21
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 19
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 14
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 14
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 7
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 84
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 230000000745 ion overload Effects 0.000 claims 5
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 223
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 description 72
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 49
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 47
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 39
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 38
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 37
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 36
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 33
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 0 **(CC1)CCC1C(C=C*(*c1ccc(*)cc1)C=C1)=C*1N Chemical compound **(CC1)CCC1C(C=C*(*c1ccc(*)cc1)C=C1)=C*1N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- RXJJOGDVEOECJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromoprop-1-enyl)-2,3,4-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=CCBr)C(OC)=C1OC RXJJOGDVEOECJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPEHBUDGRZOFBP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromoprop-1-enyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C=CCBr)C=C1 XPEHBUDGRZOFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEDIEUVYUSGIDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CEDIEUVYUSGIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVCSPSWUNMPMT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Br)CC2=C1 UXVCSPSWUNMPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 3
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N methyl bromide Substances BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJVHDXULZUFZSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-benzylphenyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=C(N2CCNCC2)C=1CC1=CC=CC=C1 PJVHDXULZUFZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAXHGPCUAFNAQS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VAXHGPCUAFNAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWQYYAIDROPGTC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 QWQYYAIDROPGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDCXJYSXUXZUAS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IDCXJYSXUXZUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPMPQYGUAKDGAE-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1CCCCN1CC(O)COC1=CC=CC=C1 QPMPQYGUAKDGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTUXUGXIFRVGX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1OC UCTUXUGXIFRVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRBZVDLXAIFERF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C=O)C(OC)=C1 CRBZVDLXAIFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARJOJUQBOMFBDN-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC(CBr)=CC2=C1 ARJOJUQBOMFBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJZUQUDJKWJEPM-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 RJZUQUDJKWJEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy 4-Methoxy Cinnamic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDUYPUMQALQRCN-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenyl phenyl ether Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JDUYPUMQALQRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GSTSTIGWDCLDHZ-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-1,1-diethoxyethyl)benzene Chemical compound CCOC(CBr)(OCC)C1=CC=CC=C1 GSTSTIGWDCLDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUICHSZBNGJHF-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-1-methoxyethyl)benzene Chemical compound COC(CBr)C1=CC=CC=C1 XLUICHSZBNGJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QNYBOILAKBSWFG-JTQLQIEISA-N (2r)-2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C([C@@H]1OC1)OCC1=CC=CC=C1 QNYBOILAKBSWFG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YVCOJTATJWDGEU-APPZFPTMSA-N (2r,3r)-2-methyl-3-phenyloxirane Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 YVCOJTATJWDGEU-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- QNYBOILAKBSWFG-SNVBAGLBSA-N (2s)-2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C([C@H]1OC1)OCC1=CC=CC=C1 QNYBOILAKBSWFG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- YVCOJTATJWDGEU-IONNQARKSA-N (2s,3s)-2-methyl-3-phenyloxirane Chemical compound C[C@@H]1O[C@H]1C1=CC=CC=C1 YVCOJTATJWDGEU-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- YDZSYRFPGNMHHZ-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2-methylprop-1-enyl)benzene Chemical compound BrCC(C)=CC1=CC=CC=C1 YDZSYRFPGNMHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- AMVYAIXPAGBXOM-AATRIKPKSA-N (E)-2-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C(F)(F)F AMVYAIXPAGBXOM-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- KSBWHDDGWSYETA-SNAWJCMRSA-N (E)-3-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KSBWHDDGWSYETA-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- ANRMAUMHJREENI-ZZXKWVIFSA-N (E)-4-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ANRMAUMHJREENI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N (R)-styrene oxide Chemical compound C1O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-MRVPVSSYSA-N (S)-styrene oxide Chemical compound C1O[C@H]1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XNCRUNXWPDJHGV-BQYQJAHWSA-N (e)-2-methyl-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C1=CC=CC=C1 XNCRUNXWPDJHGV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- XCEGAEUDHJEYRY-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(\C=C\C(O)=O)C=C1OC XCEGAEUDHJEYRY-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- YIKHDPHTFYWYJV-GQCTYLIASA-N (e)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C(OC)=C1 YIKHDPHTFYWYJV-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- OIPVGRCXMFBNAN-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(2,6-dichlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl OIPVGRCXMFBNAN-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- JMUOYANNVIFGFN-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(2,6-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=C(F)C=CC=C1F JMUOYANNVIFGFN-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- KJRRTHHNKJBVBO-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-chlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1Cl KJRRTHHNKJBVBO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- IOUDZAFBPDDAMK-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1F IOUDZAFBPDDAMK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- RRLUFPHCTSFKNR-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-dichlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RRLUFPHCTSFKNR-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C(F)=C1 HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- MBAWRXICVNIUGY-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(3,5-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC(F)=CC(F)=C1 MBAWRXICVNIUGY-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VLSRUFWCGBMYDJ-ONEGZZNKSA-N (e)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(\C=C\C(O)=O)=C1 VLSRUFWCGBMYDJ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- RTSIUKMGSDOSTI-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(F)=C1 RTSIUKMGSDOSTI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- HXAVLDCYOCIBGP-RIYZIHGNSA-N (e)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)N2CCC(CC2)C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 HXAVLDCYOCIBGP-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGNOEGBOSLVEKC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-phenoxyphenyl)piperidine Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC=1CN(CC1)CCC1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HGNOEGBOSLVEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOCKESRCRQYCJN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-bromobutan-2-yloxy)-4-fluorobenzene Chemical compound CCC(CBr)OC1=CC=C(F)C=C1 HOCKESRCRQYCJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCBr)C=C1 JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNWCRPRWQFGGM-FMIVXFBMSA-N 1-(2-phenoxyphenyl)-4-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine Chemical compound C1CN(C=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 ZBNWCRPRWQFGGM-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- XXILDBMRKXAIDA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromoprop-1-enyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=CCBr)C=C1 XXILDBMRKXAIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZXTQOPXDHPM-DHZHZOJOSA-N 1-(3-phenoxyphenyl)-4-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine Chemical compound C1CN(C=2C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 LBVZXTQOPXDHPM-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- SESKDKZVNDEQBM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCCBr)C=C1 SESKDKZVNDEQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZIEMZFZAVKFO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1CCC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 QXZIEMZFZAVKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROGCNULZQMIRK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1CCC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 CROGCNULZQMIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEADRTSBARDMPL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 ZEADRTSBARDMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETGQJVUZBWUBF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CN1CCC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 SETGQJVUZBWUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUUGEQJUGIFJCN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenoxyphenyl)-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 IUUGEQJUGIFJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGGULYDIQTZKFF-JXMROGBWSA-N 1-(4-phenoxyphenyl)-4-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 CGGULYDIQTZKFF-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CBr TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYYZNVAUZVXBO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CBr)=C1 MYYYZNVAUZVXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1 SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)C=C1 IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEAQHTKDZPKODU-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,3,4-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C(OC)=C1OC HEAQHTKDZPKODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- GESVYXUTELGRSC-SNAWJCMRSA-N 1-[(e)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-enyl]-4-(4-phenoxyphenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1\C=C\CN1CCC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 GESVYXUTELGRSC-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- MRSFVCUUTPRIBO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(bromomethyl)cyclobutyl]-4-chlorobenzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(CBr)CCC1 MRSFVCUUTPRIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- AIOMRGHHOUOXEZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenoxy)butyl]-4-(4-phenoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCCCN1CCN(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 AIOMRGHHOUOXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- KSVBWGOZLUQFMR-UHFFFAOYSA-N 1-[cyclopropyl(phenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1CC1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCCCC1 KSVBWGOZLUQFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFOVLFUGLWWCL-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidin-4-one Chemical compound CC(=O)N1CCC(=O)CC1 NNFOVLFUGLWWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEEPGIBHWRABJA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,5-dimethylpyrazol-4-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=NN1CC1=CC=CC=C1 VEEPGIBHWRABJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC=C1 CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSBHBVHZCRXGQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropan-2-yloxybenzene Chemical compound BrCC(C)OC1=CC=CC=C1 DKSBHBVHZCRXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLWBYZTEVJBSX-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxy-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1CC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCN1CC(O)COC1=CC=CC=C1 FXLWBYZTEVJBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1F WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCEGAEUDHJEYRY-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethoxy-cinnamic acid Natural products COC1=CC(OC)=C(C=CC(O)=O)C=C1OC XCEGAEUDHJEYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJBQAYHSQIQRE-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C=O)C=C1OC IAJBQAYHSQIQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPQWWJZORKTMIZ-ZZXKWVIFSA-N 2,5-Dimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(\C=C\C(O)=O)=C1 JPQWWJZORKTMIZ-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-Benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=O)=C1 AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVCCETUPKGWPKC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)-2-phenyl-1,3-dioxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(Br)C)OCCO1 XVCCETUPKGWPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBAOMMREIQIJPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1(CBr)OCCO1 CBAOMMREIQIJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIWXUFUEQMDGTA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C2(CBr)OCCO2)=C1 MIWXUFUEQMDGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXPROBTEJTMQK-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(CBr)OCCO1 XKXPROBTEJTMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYOTJMTLCJRJN-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(CBr)OCCO1 FOYOTJMTLCJRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVKQPGVOSXECCX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(CBr)OCCO1 GVKQPGVOSXECCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTRATOUBIPAKPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-phenyl-1,3-dioxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CBr)OCCO1 NTRATOUBIPAKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAMXNFYJKGXHKI-UHFFFAOYSA-N 2-(phenoxymethyl)oxirene Chemical group C=1OC=1COC1=CC=CC=C1 UAMXNFYJKGXHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSXMDYOPXKKT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 KFUSXMDYOPXKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSLSZOOZWRMSAP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCC1OC1 KSLSZOOZWRMSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOAGNRJOCDRTA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 INOAGNRJOCDRTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPOUAXQYWCIICL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1N RPOUAXQYWCIICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRACYLRBOUBKM-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-tert-butylphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OCC1OC1 HHRACYLRBOUBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTQIXKKDMYIDX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-phenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YSTQIXKKDMYIDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPSOQIPCZPQQR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CN(CC1)CCC1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JXPSOQIPCZPQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMDFBBMMGYXPPA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 UMDFBBMMGYXPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFXZTFPDPCKCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1N(CC1)CCC1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 UXFXZTFPDPCKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- BOBATFKNMFWLFG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyano-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)C(N)C#N BOBATFKNMFWLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- HCWYAVRWYSVQPP-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-methoxyaniline Chemical compound NC1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 HCWYAVRWYSVQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWOBGCPUQNFAFB-UHFFFAOYSA-N 2-benzylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 DWOBGCPUQNFAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDMLXYWGLECEY-UHFFFAOYSA-N 2-benzyloxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CO1 JFDMLXYWGLECEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKVBZABQCCQHLD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,4-dimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C(OC)=C1 PKVBZABQCCQHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGQNFYVSEWDUEI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,5-dimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(=O)CBr)=C1 RGQNFYVSEWDUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDMZVNQKVMTCSP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=C(C=O)C=CC=C1C(F)(F)F XDMZVNQKVMTCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTQZGMBORHHGI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IOTQZGMBORHHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNLCKLGEGRKRIC-UHFFFAOYSA-M 2-iodo-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1I DNLCKLGEGRKRIC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEGVSPGUHMGGBO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy cinnamic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C=CC(O)=O FEGVSPGUHMGGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMZSXFIVSOUSU-AATRIKPKSA-N 2-methoxy-4-[(e)-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]prop-1-enyl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\CN2CCC(CC2)C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 JOMZSXFIVSOUSU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 3,4,5-trimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1OC YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 3,4-dimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXPUWGAGVERSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC(O)=O)=C1OC QAXPUWGAGVERSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEBWABJHRAYGFW-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MEBWABJHRAYGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDXPFJQTKGTFP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C(F)C=C1F PQDXPFJQTKGTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAWHCSKPALFWBI-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC(F)=CC=C1F XAWHCSKPALFWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFKGOJWPSXRALK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 FFKGOJWPSXRALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGFBCSOWOLIBNL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-3,4-dimethoxycyclohexa-1,5-dien-1-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1C=C(C=CC(O)=O)C=CC1(O)OC YGFBCSOWOLIBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-piperidin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1CCNCC1C(CC(=O)O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPNXAULYJPXEH-AATRIKPKSA-N 3-Methoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(O)=O)=C1 LZPNXAULYJPXEH-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUCYMJBFHBMTB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1C=O HSUCYMJBFHBMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRVTPUCNLZWIU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[(4-fluorophenyl)methyl]aniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 FQRVTPUCNLZWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPSTCLEKOHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=C(N)C=C1F KOPSTCLEKOHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQCZBSZZLWDGU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1F SOQCZBSZZLWDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UCSYVYFGMFODMY-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 UCSYVYFGMFODMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJXLIAFMDZHNNW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 ZJXLIAFMDZHNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRSCYMZPFCPNGL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenoxyphenyl)-1-(3-phenylpropyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN(CC1)CCC1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FRSCYMZPFCPNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJFUQJMJQIRIX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenoxyphenyl)-1-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 SMJFUQJMJQIRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQDYRCFXRYBPQK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenoxyphenyl)-1-[(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl]piperidine Chemical compound O1CCOC1(C=1C=CC=CC=1)CN(CC1)CCC1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZQDYRCFXRYBPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSRTJLUIFQFAS-JXMROGBWSA-N 4-(4-phenoxyphenyl)-1-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1CC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 ADSRTJLUIFQFAS-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- PUSXGQHPVKPISP-JXMROGBWSA-N 4-(4-phenoxyphenyl)-1-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]piperidine Chemical compound C1CC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 PUSXGQHPVKPISP-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- WLHPUFDEHRZOFF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenoxyphenyl)-1-[3-(2,3,4-trimethoxyphenyl)prop-2-enyl]piperidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CCN1CCC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 WLHPUFDEHRZOFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTMOLUVQNWNTBV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenoxyphenyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MTMOLUVQNWNTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWJBPNVDRSJCK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 XBWJBPNVDRSJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFXGNQFPFWBIK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 YIFXGNQFPFWBIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRONHUYSFVLOKG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 PRONHUYSFVLOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUFBORSVLHBMW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=C(N)C=C1 UUUFBORSVLHBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOGJVIXWTXJVOF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(4-fluorophenyl)methyl]phenyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1=CC=CC=C1C1CCNCC1 HOGJVIXWTXJVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- AEYWKSBXCCORCV-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AEYWKSBXCCORCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPKVEFIFCVJTSY-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 RPKVEFIFCVJTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDTRNCFZFQIWLM-UHFFFAOYSA-N 4-benzylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 WDTRNCFZFQIWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLISOIWPZSVIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutoxybenzene Chemical compound BrCCCCOC1=CC=CC=C1 QBLISOIWPZSVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound ClCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLIFJYFGMHYDY-ZZXKWVIFSA-N 4-chlorocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 GXLIFJYFGMHYDY-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAFDJCNDRCNZFM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3-dimethylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(C)=C1C MAFDJCNDRCNZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- DQNZWHPVFFQUII-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[(4-fluorophenyl)methyl]aniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 DQNZWHPVFFQUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXDDEWTPYTJNK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1N WYXDDEWTPYTJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROYMFWUCOLJJTG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=C(OC)C=C1N ROYMFWUCOLJJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLXPNRVNXILFPV-UHFFFAOYSA-N CBr.COC1=CC=C(C=C1)C1CCCC1 Chemical compound CBr.COC1=CC=C(C=C1)C1CCCC1 RLXPNRVNXILFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTFXBTINSOMQFP-UHFFFAOYSA-N CBr.ClC1=CC=C(C=C1)C1CCCC1 Chemical compound CBr.ClC1=CC=C(C=C1)C1CCCC1 GTFXBTINSOMQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N DMCA Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FPQWVXMEZDPZIB-UHFFFAOYSA-N N#[C-].CCOP(O)(=O)OCC Chemical compound N#[C-].CCOP(O)(=O)OCC FPQWVXMEZDPZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- YTFVRYKNXDADBI-UHFFFAOYSA-N O-Methylsinapic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC(OC)=C1OC YTFVRYKNXDADBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003691 T-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000030 T-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- ZYOPDNLIHHFGEC-FNORWQNLSA-N Trans-2, 3, 4-Trimethoxycinnamate Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C(OC)=C1OC ZYOPDNLIHHFGEC-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- QYDBZVRKADDLFQ-UWVGGRQHSA-N [(1r,2r)-2-(bromomethyl)cyclopropyl]benzene Chemical compound BrC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 QYDBZVRKADDLFQ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-chloroprop-1-enyl]benzene Chemical compound ClC\C=C\C1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- QYDBZVRKADDLFQ-UHFFFAOYSA-N [2-(bromomethyl)cyclopropyl]benzene Chemical compound BrCC1CC1C1=CC=CC=C1 QYDBZVRKADDLFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- GQRWKSOCRPULQJ-UHFFFAOYSA-N [bromo(cyclopropyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1CC1 GQRWKSOCRPULQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- DNAVOCNYHNNEQI-UHFFFAOYSA-N asaronaldehyde Natural products COC1=CC(OC)=C(C=CC=O)C=C1OC DNAVOCNYHNNEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003976 azacycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N chembl402140 Chemical compound Cl.C1=2C=C(C)C(NCC)=CC=2OC2=C\C(=N/CC)C(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N cis-2-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006261 foam material Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019948 ion homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- KKSDGJDHHZEWEP-UHFFFAOYSA-N m-hydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC(O)=C1 KKSDGJDHHZEWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMNUCMJDPWNCV-UHFFFAOYSA-M magnesium;phenoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C=1C=[C-]C=CC=1OC1=CC=CC=C1 MPMNUCMJDPWNCV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008531 maintenance mechanism Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPIZBNJPBHXWFN-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-1-phenylethylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C(CBr)C1=CC=CC=C1 CPIZBNJPBHXWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- PMOWTIHVNWZYFI-UHFFFAOYSA-N o-Coumaric acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJMTSCORVQOHS-UHFFFAOYSA-N pachypodol Natural products COc1cc(ccc1O)C2=C(C)C(=O)c3c(O)cc(C)cc3O2 UOJMTSCORVQOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YYFGIOHMKFTSEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-(4-phenoxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YYFGIOHMKFTSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- KKSDGJDHHZEWEP-SNAWJCMRSA-N trans-3-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(O)=C1 KKSDGJDHHZEWEP-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N trichloromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Cl)Cl VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUYCVXFAYWRXLS-UHFFFAOYSA-N trimethoxysilane Chemical compound CO[SiH](OC)OC YUYCVXFAYWRXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány gyógyszerekre vonatkozik, amelyek ischaemiás betegségen alapuló tünetek kezelésére vagy enyhítésére szolgálnak, ilyenek például az agyi infarktus, az agyvérzés, átmeneti ischaemiás roham, szubarachnoidális vérzés, fejsérülés, agysebészeti utóhatások, agyi arteriosclerosis utóhatásai és egyéb cerebrovaszkuláris rendellenességek, vagy a különféle anginák, instabil angina, szívizominfarktus, szív-ér rendszeri rendellenességek, amelyek a PTCA/PTCR/CABG stb. eljárással történő újraeresítés céljából végzett sebészeti beavatkozásokkal járnak együtt, rosszindulatú arrithmia, vagy a szívizom egyéb ischaemiás-reperfuziós sérülései, továbbá szervátültetés során az átültetett szervek rendellenességei miatt fellépő tünetek, a véráramlás átmeneti gátlása a szervekben a sebészeti beavatkozás során, vagy rohamokból, epilepsziából, migrénből, származó tünetek.
A találmány továbbá új piperidinszármazékokra, tetrahidropiridinszármazékokra, piperazino-difenil-éterszármazékokra, és piperazino-difenil-metán-származékokra vonatkozik, amelyek a fent említett ischaemiás betegségeken alapuló tünetek kezelésére vagy enyhítésére alkalmazhatók, a találmány tárgyát képezik továbbá a fenti vegyületek szintézisében alkalmazható köztitermékek is.
Az előrehaladott ischaemia által okozott celluláris rendellenességekben az ATP kiürülése, a pH csökkenése a sejtekben, és az energiadependens ionhomeosztázis fenntartási mechanizmusának megbomlása a sejtekben és a sejteken kívül az intracellulárís kétértékű kalciumionok (Ca2®) nagymértékű felhalmozódásához vezet (Ca2®-túlterhelés). Feltételezik, hogy a Ca2®-túlterhelés funkcionális rendellenességeket okoz a mitokondriumokban, és véletlenszerűen aktivál különféle enzimreakciókat és további Ca2®-túlterhelésre serkent, és ez az ismétlődő „ördögi kör” végül javíthatatlan sejtfalkárosodást és sejtpusztulást okoz [F. B. Meyer: Brain Rés. Rév., 14, 227 (1989); E. Boddeke és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci., 10, 397 (1989)].
Feltételezik, hogy a citotoxikus Ca ^-túlterhelést elnyomó gyógyszerek különféle ischaemiás betegségek kezelésére és enyhítésére alkalmazhatók, amilyenek például az agyi infarktus, az agyvérzés, átmeneti ischaemiás roham, szubarachnoidális vérzés, fejsérülés, agysebészeti utóhatások, agyi arteriosclerosis utóhatásai és egyéb cerebrovaszkuláris rendellenességek, vagy különféle anginák, instabil angina, szívizom infarktus, szív-ér rendszeri rendellenességek, amelyek a PTCA/PTCR/CABG eljárással történő újraeresítés céljából végzett sebészeti beavatkozásokkal járnak együtt, rosszindulatú arrithmia, vagy a szívizom egyéb ischaemiás-reperfuziós sérülései, továbbá a szervátültetés során az átültetett szervek rendellenességei miatt fellépő tünetek, a véráramlás átmeneti gátlása a szervekben a sebészeti beavatkozás során, azonban ez idáig nem találtak olyan gyógyszert, amelynek aktivitása kielégítő lett volna.
A technika állásának ismeretében a találmány célja az volt, hogy olyan gyógyszereket találjunk, amelyek erősen gátolják vagy elnyomják a citotoxikus Ca2®-túlterhelést, és ezért ischaemiás betegségeken alapuló vagy betegségrohamokból, epilepsziából, migrénből származó tünetek kezelésére és enyhítésére alkalmazhatók mellékhatások nélkül.
A találmány továbbá olyan új vegyületekre és sóikra irányult, amelyek gyógyszerként alkalmazhatók, valamint a fenti vegyületek előállítására alkalmazható köztitermékekre.
Kiterjedt szűrővizsgálatot végeztünk, hogy különféle vegyületek nem L típusú Ca2®-csatomára és Na®-csatornára kifejtett gátló hatását kiértékeljük, amelyekről ismert, hogy szerepük van a Ca2®-túlterhelés kiváltásának mechanizmusában [P. J. Pauwels és munkatársai, Life Science, 48, 1881 (1991)].
Ennek eredményeként azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Q jelentése R-A-B- általános képletű csoport, amelyben
HU 226 635 Β1
R jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
A jelentése vegyértékkötés, cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1 —5 szénatomos-alkoxij-metilén-csoport, vagy hidroxí-imino-metilén-csoport, és
B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
(a) általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos csoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy hidroxilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor
Z jelentése szénatom, míg, ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor
Z jelentése CH vagy nitrogénatom egy nem L típusú Ca2®-csatomára, azaz a T típusú Ca2®-csatomára és Na®-csatornára erős gátló hatást fejtenek ki, és különféle állatkísérleti modellekben is hatásosnak bizonyultak. A találmány ezen a felismerésen alapul.
Az agy vérkeringésének javítására szolgáló szerként alkalmazott flunarizin [P. J. Pauwels és munkatársai, Life Science, 48, 1881 (1991); G. E. Billman; Eur. J. Pharmacol., 212, 231 (1992)] hátránya, hogy mellékhatásként a Parkinson-kór tüneteit váltja ki, dopamin D2 receptorokat gátló hatása következtében. Alkalmazásának ez a fő hibája. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ezzel szemben rendkívül kis affinitást mutatnak a flunarizin mellékhatását okozó dopamin D2 receptorokhoz.
A fenti (I) általános képletű vegyületekkel megegyező szerkezeti elemeket (alapváz és szubsztituensek) tartalmazó vegyületeket írnak le a HU 179982, EP 301549 és US 5110816 számú szabadalmi iratokban. Azonban egyik dokumentum sem ismertet olyan vegyületeket, amelyekben az X szubsztituens kapcsolódása a benzolgyűrűhöz csak para-helyzetű lehet. Ezen túlmenően a fenti dokumentumok a célkitűzés tekintetében teljesen eltérőek a jelen találmánytól. Közelebbről, a HU 179982 és az EP 301549 iratok aza-cikloalkánokra, aza-cikloalkénekre és származékaikra vonatkoznak, amelyek antidepresszánsként, görcsoldóként, nyugtatóként és analgetikumként alkalmazhatók. Az US 5110816 az urológia területén alkalmazható vegyületeket ismertet. Tehát a fenti dokumentumok nem tartalmazhatnak semmiféle kitanítást vagy utalást a jelen találmány szerinti vegyületek speciális és előnyös Ca2® túlterhelést szuppresszáló tulajdonságára vonatkozóan.
A találmánnyal kapcsolatban ischaemiás betegségek közé tartoznak például az agyi infarktus, az agyvérzés, átmeneti ischaemiás roham, szubarachnoidális vérzés, fejsérülés, agysebészeti utóhatások, agyi arteriosclerosis utóhatásai és az agy egyéb funkcionális és szervi rendellenességei, ischaemiás szívbetegségek, például különféle anginák, instabil angina, szívizominfarktus, szív-ér rendszeri rendellenességek, amelyek a PTCA/PTCR/CABG eljárással történő újraeresítés céljából végzett sebészeti beavatkozásokkal járnak együtt, rosszindulató arrithmia, vagy a szívizom egyéb ischaemiás-reperfúziós sérülése, továbbá a szervátültetés során az átültetett szervek rendellenességei, és a véráramlás átmeneti gátlása a szervekben a sebészeti beavatkozás során.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak az alábbi (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (lg), (Ih) és (Ii) általános képletű vegyületek.
Az (la) általános képletben - amelyben Q jelentése R-A-B-, (a) vagy (b) általános képletű csoport,és
A, Β, E, R, R1, R2, X és Y jelentése a fent megadott az R jelentésére megadott, adott esetben szubsztitutált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, vagy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, ezek szubsztituenseiként nevezzük meg a halogénatomot, előnyösen a fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot, hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomos alkoxicsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak, ilyenek például a metoxi- vagy etoxicsoport, és az 1-5 szénatomos alkilcsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak és adott esetben halogénatommal vannak szubsztituálva, ilyenek például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben szubsztituált
1- 5 szénatomos alkilcsoport halogénatom szubsztituense előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom.
Az A jelentésére megadott cikloalkiléncsoport például 1,1-ciklopropiléncsoport, 1,2-ciklopropiléncsoport,
1,1-ciklobutiléncsoport, 1,1-ciklopentiléncsoport, 1,1ciklohexiléncsoport, előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, különösen előnyösen 1,1-ciklopropiléncsoport vagy 1,2-ciklopropiléncsoport; az adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált
2- 4 szénatomos alkiléncsoport, így például viniléncsoport vagy butadieniléncsoport, különösen előnyösen vi3
HU 226 635 Β1 niléncsoport; az adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkilcsoport előnyösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy izopropilcsoport; a dialkoxi-metiléncsoportban az alkoxicsoport 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és etoxicsoport; a dialkoxi-metilén-csoport továbbá ciklusos acetál, így például etilénacetál is lehet,
A B jelentésére megadott, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metiléncsoport, dimetiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, metil-metilén-csoport, propiléncsoport, ciklopropil-metilén-csoport, különösen előnyös a metiléncsoport, dimetiléncsoport, tetrametiléncsoport vagy ciklopropil-metilén-csoport. Az adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport.
Az R1 vagy R2 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metilcsoport és etilcsoport, valamint a trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metoxicsoport és az etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom.
Az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport; és az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport, trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (Ib) általános képletben - amelyben Q jelentése R-A-B-, (a) vagy (b) általános képletű csoport, és
A, Β, E, R, R1, R2, X és Y jelentése a fent megadott az R jelentésére megadott, adott esetben szubsztitutált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, vagy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport szubsztituenseiként említjük a halogénatomot, például a fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot, hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomos alkoxicsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak, ilyenek például a metoxi- vagy etoxicsoport, és az 1-5 szénatomos alkilcsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak és adott esetben halogénatommal vannak szubsztituálva, ilyenek például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben szubsztituált
1-5 szénatomos alkilcsoport halogénatom szubsztituense előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom.
Az A jelentésére megadott cikloalkiléncsoport például 1,1-ciklopropiléncsoport, 1,2-ciklopropiléncsoport,
1,1-ciklobutiléncsoport, 1,1-ciklopentiléncsoport, 1,1ciklohexiléncsoport stb. lehet, előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, különösen előnyösen 1,1-ciklopropiléncsoport vagy 1,2-ciklopropiléncsoport; az adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen viniléncsoport vagy butadieniléncsoport, különösen előnyösen viniléncsoport; az adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkilcsoport metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy izopropilcsoport; a dialkoxi-metilén-csoportban az alkoxicsoport 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és etoxicsoport; a dialkoxi-metilén-csoport továbbá ciklusos acetál, így például etilén-acetál is lehet.
A B jelentésére megadott, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkiléncsoport 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metiléncsoport, dimetiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, metil-metiléncsoport, propiléncsoport, ciklopropil-metilén-csoport, különösen előnyös a metiléncsoport, dimetiléncsoport, tetrametiléncsoport vagy ciklopropil-metilén-csoport. Az adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport.
Az R1 vagy R2 jelentésére megadott halogénatom előnyösen például fluoratom, klóratom vagy brómatom lehet; az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportra előnyös példaként említjük az 1-5 szénatomos alkilcsoportot, amely egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, ilyenek például a metilcsoport és etilcsoport, valamint a trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport előnyösen 1-5 szénatomos alkoxicsoport lehet, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metoxicsoport és az etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom például előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom lehet.
Az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az alkoxicsoport 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport; és az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport, trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
HU 226 635 Β1
Az (le) általános képletben - amelyben Q jelentése R-A-B-, (a) vagy (b) általános képletű csoport, és
A, Β, E, R, R1, R2, X és Y jelentése a fent megadott az R jelentésére megadott, adott esetben szubsztitutált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxiesoport, vagy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport szubsztituenseiként említjük a halogénatomot, előnyösen a fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot, hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomos alkoxiesoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak, ilyenek például a metoxi- vagy etoxiesoport, és az 1-5 szénatomos alkilcsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak és adott esetben halogénatommal vannak szubsztituálva, ilyenek például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport halogénatom szubsztituense előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom.
Az A jelentésére megadott cikloalkiléncsoport például 1,1-ciklopropiléncsoport, 1,2-ciklopropiléncsoport,
1,1-ciklobutiléncsoport, 1,1-ciklopentiléncsoport, 1,1ciklohexiléncsoport, előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, különösen előnyösen 1,1-ciklopropiléncsoport vagy 1,2-ciklopropiléncsoport; az adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkiléncsoport, így például viniléncsoport vagy butadieniléncsoport, különösen előnyösen viniléncsoport; az adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkilcsoport előnyösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy izopropilcsoport lehet; a dialkoxi-metiléncsoportban az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxiesoport és etoxiesoport; a dialkoxi-metilén-csoport továbbá ciklusos acetál, így például etilén-acetál is lehet.
A B jelentésére megadott, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metiléncsoport, dimetiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, metil-metilén-csoport, propiléncsoport, ciklopropil-metilén-csoport, különösen előnyös a metiléncsoport, dimetiléncsoport, tetrametiléncsoport vagy ciklopropil-metilén-csoport. Az adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxiesoport és az etoxiesoport.
Az R1 vagy R2 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metilcsoport és etilcsoport, valamint a trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metoxiesoport és az etoxiesoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom lehet.
Az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxiesoport és az etoxiesoport; és az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport, trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódhat.
Az (Id) általános képletben - amelyben R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
R4 és R5 jelentése együtt -0-,
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 és 6 közötti egész szám, és
Ε, X és Y jelentése a fent megadott az R3 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxiesoport és etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom. Az R4 vagy R5 jelentésére megadott alkilcsoport előnyösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport és izopropilcsoport. Az R6 jelentésére megadott 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxiesoport és etoxiesoport; az 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.
Az n értékére megadott egész szám előnyösen 1, 2 vagy 3.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (le) általános képletben - amelyben E, R3, R4, R5, R6, X, Y és n jelentése a fent megadott az R3 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxiesoport és etoxiesoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. Az R4 vagy R5 jelentésére megadott alkilcsoport előnyösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport és izopropilcsoport. Az R6 jelentésére megadott 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például
HU 226 635 Β1 a metoxicsoport és etoxicsoport; az 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.
Az n értékére megadott egész szám előnyösen például 1, 2 és 3 lehet.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (If) általános képletben - amelyben E, R3, R4, R5, R6, X, Y és n jelentése a fent megadott az R3 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. Az R4 vagy R5 jelentésére megadott alkilcsoport előnyösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport és izopropilcsoport. Az R6 jelentésére megadott 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és etoxicsoport; az 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.
Az n értékére megadott egész szám előnyösen például 1,2 és 3 lehet.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (lg) általános képletben - amelyben R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy
R8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,
R10 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport vagy alkilcsoport, m értéke 0 és 6 közötti egész szám és Ε, X és Y jelentése a fent megadott az R7 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és a trifluor-metilcsoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom. Az R8 és R9 jelentésére megadott alkilcsoport 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport. Az R10 jelentésére megadott alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport; és az alkilcsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, és ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.
Az m értékére megadott 0 és 6 közötti egész szám előnyösen 0,1,2,3 vagy 4.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (Ih) általános képletben - amelyben E, R7, R8, R9, R10, X, Y és m jelentése a fent megadottaz R7 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és a trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. Az R8 és R9 jelentésére megadott alkilcsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport. Az R10 jelentésére megadott 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport; és az alkilcsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, és ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.
Az m értékére megadott 0 és 6 közötti egész szám előnyösen 0, 1, 2, 3 vagy 4.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (Ii) általános képletben - amelyben E, R7, R8, R9, R10, X, Y és m jelentése a fent megadottaz R7 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és a trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport, 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. Az R8 és R9 jelentésére megadott alkilcsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport. Az R10 jelentésére megadott 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport; és az alkilcsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, és ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.
Az m értékére megadott 0 és 6 közötti egész szám előnyösen 0,1, 2, 3 vagy 4.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az (1-1), (I-2), (I-7), (I-8), (I-9), (1-10), (1-11), (1-12), (1-13), (1-14), (1-15), (1-16), (1-17), (1-18), (I-23), (I-24), (I-25), (I-26), (I-27), (I-28), (I-29), (I—30), (1-31), (I-32), (I-33), (I-34) és (I-35) általános képletű vegyületek, amelyekben
HU 226 635 Β1
Ar jelentése fenilcsoport és
E, X és Y jelentése a fent megadott.
A találmány továbbá az (Γ) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, amelyekben Q' jelentése R’-A-B- általános képletű csoport, amelyben
R' jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy - adott esetben halogénatommal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport, vagy hidroxi-imino-metiléncsoport, és
B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy
1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
(a) általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor
Z jelentése szénatom, míg, ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor
Z jelentése CH vagy nitrogénatom, és ha Z jelentése szénatom vagy CH, X jelentése metiléncsoport,
A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
Az R' jelentésére megadott, adott esetben szubsztitutált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, vagy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport szubsztituenseként említjük meg a halogénatomot, előnyösen fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot, hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomos alkoxicsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak, ilyenek például a metoxi- vagy etoxicsoport, és az 1-5 szénatomos alkilcsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak és adott esetben halogénatommal vannak szubsztituálva, ilyenek például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport halogénatom szubsztituense előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom.
Az A jelentésére megadott cikloalkiléncsoport, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált alkeniléncsoport vagy dialkoxi-metilén-csoport előnyös példái, a B jelentésére megadott, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoport előnyös példái, az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom, alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport előnyös példái és az R1 vagy R2 jelentésére megadott halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport és alkoxicsoport előnyös példái ugyanazok, mint amelyeket az (I) általános képletben A, B, E, Y, R1 és R2 jelentésére előnyösként említettünk.
A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, amelyekben Q’ jelentése R'-A-B- általános képletű csoport, amelyben
R' jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy - adott esetben halogénatommal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metiléncsoport és
B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport, (a) általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik,
E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan al7
HU 226 635 Β1 kiléncsoport, akkor R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
Az R’ jelentésére megadott, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenoxicsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoilcsoport előnyös példái, az A jelentésére megadott cikloalkiléncsoport, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált alkeniléncsoport vagy dialkoxi-metilén-csoport előnyös példái, a B jelentésére megadott, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoport előnyös példái, az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom, alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport előnyös példái és az R1 vagy R2 jelentésére megadott halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport és alkoxicsoport előnyös példái ugyanazok, mint amelyeket az (Γ) általános képletben R’, A, B, E, Y, R1 és R2 jelentésére előnyösként említettünk.
Az (I”) általános képletű vegyületek körébe tartoznak az (la) és (l”b) általános képletű vegyületek.
Az (l”a) általános képletben Q', E, X és Y jelentése a fent megadott.
Az (l”b) általános képletben Q’, E, X és Y jelentése a fent megadott.
A találmány továbbá az (Γ) általános képletű vegyietekre és sóikra vonatkozik, a képletben Q’ jelentése R’-A-B- általános képletű csoport, amelyben
R’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport, vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal - adott esetben halogénatommal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metiléncsoport és
B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport, (a) általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik,
E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport.
Az R' jelentésére megadott, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenoxicsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoilcsoport előnyös példái, az A jelentésére megadott cikloalkiléncsoport, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált alkeniléncsoport vagy dialkoxi-metilén-csoport előnyös példái, a B jelentésére megadott, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoport előnyös példái, az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom, alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport előnyös példái és az R1 vagy R2 jelentésére megadott halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport és alkoxicsoport előnyös példái ugyanazok, mint amelyeket az (I') általános képletben R’, A, Β, E, Y, R1 és R2 jelentésére előnyösként említettünk.
A találmány szerinti (I), (Γ), (I) és (I’”) általános képletű vegyületek különféle izomer formákban fordulhatnak elő. A találmány az összes ilyen izomerre és ezek elegyeire is vonatkozik. így például ha az (I), (I'), (I) és (Γ”) általános képletben B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoport, két optikai izomer van, ha A jelentése hidroxi-imino-metilén-csoport, vagy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált alkeniléncsoport, két geometriai izomer, (E)-forma és (Z)-forma létezik. A találmány tárgykörébe tartoznak mind az egyes izomerek, mind azok kombinációi és elegyei.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (lla) általános képletű vegyületek. A (lla) általános képletben E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és a piperidingyűrűhöz vagy tetrahidropiridingyűrűhöz és az -OC6H4Y csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű szubsztitúciója para-helyzetben van.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (llb) általános képletű vegyületek, amelyekben E jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport,
Y’ jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a tetrahidropiridingyűrűhöz és a -CH2C6H4Y’ csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű szubsztitúciója para-helyzetben van.
A találmány továbbá a (llc) általános képletű vegyületekre vonatkozik, a képletben E jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport,
HU 226 635 Β1
Y' jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a piperidingyűrűhöz és a -CH2C6H4Y' csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű szubsztitúciója para-helyzetben van.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (Illa) általános képletű vegyületek, amelyekben E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport. Az (la), (Id), (lg) és (l”a) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I), (I’) és (I”) általános képletű vegyieteknek felelnek meg, amelyekben Z jelentése szénatom, és az (Ib), (le), (Ih) és (lb) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyieteknek felelnek meg, amelyekben Z jelentése CH, a (II) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, a képletben
E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, és a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti.
A (II) általános képletű vegyületeket a (lld), (Ile), (llf) és (llg) általános képletekkel szemléltethetjük.
A (lld) általános képletben - amelyben
E és Y jelentése a fent megadott az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, így például metoxicsoport vagy etoxicsoport; az adott esetben halogénatommal szubsztituált
1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. A tetrahidropiridingyűrűhöz és az -OC6H4Y csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű helyettesítése para-helyzetben van.
A (Ile) általános képletben - amelyben
E és Y jelentése a fent megadott az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, így például metoxicsoport vagy etoxicsoport; az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. A piperidingyűrűhöz és az -OC6H4Y csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű helyettesítése para-helyzetben van.
A (llf) általános képletben - amelyben
E és Y jelentése a fent megadott az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, így például metoxicsoport vagy etoxicsoport; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. A tetrahidropiridingyűrűhöz és az -OC6H4Y csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű helyettesítése para-helyzetben van.
A (llg) általános képletben - amelyben E és Y jelentése a fent megadott az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, így például metoxicsoport vagy etoxicsoport; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. A piperidingyűrűhöz és az -CH2C6H4Y csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű helyettesítése para-helyzetben van.
Az (I), (I’), (I”) vagy (I'”) általános képletű vegyületeket például az alábbiakban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (la), (Id), (lg) és (l”a) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I), (I*) és (I) általános képletű vegyieteknek felelnek meg, amelyekben Z jelentése szénatom - vagyis az (If) általános képletű vegyületeket -, és az (Ib), (le), (Ih) és (I”b) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben Z jelentése CH - vagyis az (lg) általános képletű vegyületeket - az alábbiak szerint állíthatjuk elő.
A (IIh) általános képletű vegyületet egy (IV) képletű ismert kiindulási anyagból állítjuk elő (1. lépés), majd a (llh) általános képletű vegyületből előállítjuk a (Ili) általános képletű vegyületet (2. lépés). Az (la), (Id), (lg) vagy (la) általános képletű vegyületeket a (llh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (3. lépés), és az (Ib), (le), (Ih) vagy (l”b) általános képletű vegyületeket a (Ili) általános képletű vegyületekből kaphatjuk (4. lépés).
Az olyan (I), (Γ) és (I) általános képletű vegyületek esetén, amelyekben A jelentése alkeniléncsoport, az (Ij) általános képletű vegyületeket a (llh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (5. lépés), és az (Ik) általános képletű vegyületeket a (Ili) általános képletű vegyületekből kaphatjuk (6. lépés).
Az olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyületek esetén, amelyekben B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoport, az (II) általános képletű vegyületeket az (llh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (7. lépés), és az (lm) általános képletű vegyületeket a (Ili) általános képletű vegyületekből kaphatjuk (8. lépés).
HU 226 635 Β1
Az olyan (I), (Γ) és (I) általános képletű vegyületek esetén, amelyekben B jelentése metiléncsoport, az (In) általános képletű vegyületeket a (llh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (9. lépés), és az (lo) általános képletű vegyületeket a (Ili) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (10. lépés).
Ezenkívül Z jelentésében nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek megfelelő (le), (If) vagy (Ii) általános képletű vegyületet, vagy a Z jelentésében nitrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületnek megfelelő (I’”) általános képletű vegyületet a (X) általános képletű ismert kiindulási anyagból állíthatjuk elő (11. lépés).
1. lépés
A (llh) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő a (IV) általános képletű ismert kiindulási anyagokból, a képletekben E, X és Y jelentése a fent megadott,
E' és Y” jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, balogénatom, alkoxicsoport vagy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, és
D jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport vagy acetilcsoport.
A fenti eljárás értelmében a (IV) általános képletű aril-bromid-származékot szokásos módon a megfelelő aril-Grignard-reagenssé vagy aril-lítium-reagenssé alakítjuk, majd tetrahidrofuránban, dietil-éterben, etilénglikol-dimetil-éterben, toluolban vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben, -100 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1-1,5 ekvivalens N-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidonnal, N-(etoxi-karbonil)-4-piperidonnal vagy N-acetil-4-piperidonnal, mint ismert kiindulási anyaggal reagáltatjuk 1-6 órán keresztül, így kapjuk az (V) általános képletű vegyületet.
A reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű vegyületek ismertek [L. Martin és munkatársai, J. Med. Chem., 22, 1347 (1979)] vagy ismert eljárással analóg módon előállíthatok. A reakcióban alkalmazható vegyületekre példaként említjük az alábbiakat: 4-bróm-difenil-éter, 4-bróm-4’-fluor-difenilmetán, 4-bróm-4’-klór-difenil-metán, 4-bróm-4’-metoxidifenil-metán, 4-bróm-4’-(trifluor-metil)-difenil-metán. A Grignard-reagens és a szerves lítiumreagens előállításának körülményei szintén ismertek [lásd például Compendium fór Organic Synthesis (Wiley-lnterscience: A Division of John Wiley & Sons Ltd.)].
A fenti reakcióban kapott vegyületeket tisztítás nélkül vagy szükség esetén szokásos tisztítási eljárás, például átkristályosítás vagy oszlopkromatográfiás tisztítás után alkalmazhatjuk a következő lépésben.
Ezután az így kapott (V) általános képletű vegyületet oldószer nélkül, vagy tetrahidrofuránban, dietil-éterben, etilénglikol-dimetil-éterben, benzolban, toluolban, metilén-kloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, vízben, metanolban, etanolban vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben, -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-80 °C-on 1-20 ekvivalens szerves savval, például ecetsavval, trifluorecetsawal, metánszulfonsawal, triklór-metánszulfonsawal vagy hasonlóval, vagy szervetlen sawal, például sósawal, kénsawal, salétromsawal vagy hasonlóval kezeljük 1-12 órán keresztül, vagy az (V) általános képletű vegyületet benzolban, toluolban, metilénkloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben, adott esetben trietil-amin, piridin, diizopropil-etil-amin vagy egyéb bázis jelenlétében, -20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-100 °C-on 1-5 ekvivalens tionilkloriddal, metánszulfonil-kloriddal, trifluor-metánszulfonil-kloriddal, (trifluor-metánszulfonsav)-anhidriddel, p-toluolszulfonil-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal vagy egyéb savkloridszármazékkal reagáltatjuk 1-6 órán keresztül, majd a fentiekhez hasonló savas kezelést végzünk, a reakció termékeként (llh) általános képletű vegyületet kapunk. Ezenkívül azokat a (llh) általános képletű vegyületeket, amelyekben E vagy Y jelentése hidroxilcsoport, olyan (llh) általános képletű vegyületek dezalkilezésével állíthatjuk elő, amelyekben E vagy Y jelentése alkoxicsoport, a dezalkilezést különféle ismert eljárásokkal végezhetjük [lásd például Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Ltd.)].
2. lépés
Az 1. lépés szerint előállított (llh) általános képletű vegyületeket redukálással (Ili) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A reakciót a 2. reakcióvázlattal szemléltetjük, a képletekben E, X és Y jelentése a fent megadott.
Az 1. lépés szerint előállított (llh) általános képletű vegyületet tehát szénhordozós palládiumkatalizátor, platina vagy egyéb katalizátor jelenlétében hidrogénezhetjük metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy a reakcióval szemben inért egyéb oldószerben, szobahőmérsékleten. A reakció termékeként (Ili) általános képletű vegyületet kapunk. A reakcióelegyhez szükség esetén ecetsavat, sósavat vagy egyéb savat is adhatunk.
3. lépés
Az 1. lépésben kapott (llh) általános képletű vegyületet (VI) vagy (VI') általános képletű vegyülettel reagáltatva állíthatjuk elő az (la), (Id), (lg) vagy (la) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I), (I’) vagy (I) általános képletű vegyületnek felelnek meg, amelyben Z jelentése szénatom.
Az eljárást a 3. reakcióvázlattal szemléltetjük, a reakcióvázlat képleteiben
Q, Q’, E, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, m és n jelentése a fent megadott, és
W jelentése aminocsoporttal könnyen kicserélhető csoport.
Az 1. lépésben kapott (llh) általános képletű vegyületet tetrahidrofuránban, dietil-éterben, etilénglikoldimetil-éterben, dioxánban, acetonitrilben, benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben, trietil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin vagy egyéb
HU 226 635 Β1 szerves bázis, vagy nátrium, kálium, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-etoxid, kálium-tercbutoxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát, cézium-fluorid vagy egyéb szervetlen bázis jelenlétében, -20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten, 1-5 ekvivalens (VI) vagy (VI’) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk
1- 24 órán keresztül. A reakció termékeként (la), (Id), (lg) vagy (la) általános képletű tetrahidropiridinszármazékot kapunk. A reakcióelegyhez szükség esetén nátrium-jodidot vagy tetrabutil-ammónium-jodidot is adhatunk.
A W jelentésére megadott, amincsoporttal könnyen kicserélhető kilépőcsoport például klóratom, brómatom vagy egyéb halogénatom, alkil-szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi-csoport vagy aril-szulfoniloxi-csoport, például p-toluolszulfonil-oxi-csoport lehet.
A fenti reakcióban alkalmazható (VI) vagy (VI’) általános képletű vegyületként kereskedelmi forgalomban lévő vagy ismert vegyületeket alkalmazhatunk, például metil-jodidot, etil-jodidot, etil-bromidot, propil-bromidot, cinnamil-bromidot, 3-bróm-2-metil-1-fenil-1-propént, 4-fluor-cinnamil-bromidot, 2,3,4-trimetoxi-cinnamil-bromldot, 1-bróm-3-fenil-propánt, (l-bróm-etil)-benzolt, (2-bróm-etil)-benzolt, 4-metoxi-cinnamil-bromidot,
2- (4-fluor-fenoxi)-etil-bromidot, 2-(fenil-oxi)-etil-bromidot, 4-[(4-fluor-fenil)-oxi]-butil-bromidot, 4-fenoxi-butilbromidot, 2-fenoxi-propil-bromidot, transz-2-fenil-ciklopropil-metil-bromidot, 1 -fenil-1 -ciklopropil-metil-bromidot, 1 -fenil-1 -ciklopropán-metil-bromidot, 1-fenil-1ciklopentán-metil-bromidot, fenacil-bromidot, 2-bróm4’-metoxi-acetofenont, 2-bróm-4’-fluor-acetofenont, 2-bróm-4'-klór-acetofenont, 2-bróm-propiofenont, 2-bróm-2’,4’-dimetoxi-acetofenont, 2-bróm-2’,5’-dimetoxi-acetofenont, 2-bróm-4’-metil-acetofenont, 4-klórbutirofenont, 4-klór-4'-fluor-butirofenont, 2-(bróm-metil)-2-fenil-1,3-dioxolánt, 2-(bróm-metil)-2-(4-klór-fenil)1,3-dioxolánt, 2-(bróm-metil)-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-dioxolánt, 2-(1-bróm-etil)-2-fenil-1,3-dioxolánt, 2-(brómmetil)-2-(4-metil-fenil)-1,3-dioxolánt, 2-(bróm-metil)2-(2,4-dimetoxi-fenil)-1,3-dioxolánt, 2-(bróm-metil)2-(2,5-dimetoxi-fenil)-1,3-dioxolánt, 2,3,4-trimetoxibenzil-kloridot, benzil-bromidot, 4-fluor-benzil-bromidot, 2-fluor-benzil-bromidot, 3-fluor-benzil-bromidot, 4-(trifluor-metil)-benzil-bromidot, 2-(trifluor-metil)-benzil-bromidot, 3-(trifluor-metil)-benzil-bromidot, 2-bróm1-índanont, 2-(bróm-metil)-benzo-furánt, [2-bróm-1(hidroxi-imino)-etilj-benzolt, 3-metoxi-benzil-kloridot, 4-metoxi-benzil-kloridot, cinnamil-kloridot, (2-bróm-1metoxi-etil)-benzolt, 1 -(4-klór-feni l)-ciklobután-metilbromidot, 1 -(4-klór-fenil)-ciklopentánmetil-bromidot, 1 -(4-metoxi-fenil)-ciklopentán-metil-bromidot, (2-bróm1,1 -dietoxi-etil )-benzolt.
Az (la) és (l”a) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése hidroxi-imino-metilén-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy az e lépésben kapott megfelelő ketont piridinben, vízben, alkoholban, víz/alkohol elegyben vagy egyéb oldószerben, piridin, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy egyéb bázis jelenlétében hidroxll-aminnal vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk. Azokat az (la) és (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoport, a fenti lépésben kapott megfelelő keton redukálásával állíthatjuk elő, a redukálást nátrium-bórhidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, alumínium-dibutilhidriddel, boránnal vagy egyéb fém redukálószerrel végezhetjük, vagy katalitikus hldrogénezéssel, katalitikus mennyiségű szénhordozős palládiumkatalizátor, platina jelenlétében.
4. lépés
A (VI) általános képletű vegyületet egy, a 2. lépésben előállított (Ili) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk a 3. lépésben ismertetett eljárással, a reakció termékeként (Ib), (le), (Ih) vagy (lb) általános képletű vegyületet kapunk - a képletekben Q', E, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, n és m jelentése a fent megadott - amelyek olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben Z jelentése CH.
5. lépés
Az (Ij) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I), (Γ) vagy (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben A jelentése alkeniléncsoport és Z jelentése szénatom, az 1. lépés szerint előállított (Uh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a 4. reakcióvázlattal szemléltetett eljárással. A reakcióvázlat képleteiben E, X és Y jelentése a fent megadott, és R jelentése szubsztitutált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport.
Eszerint az 1. lépés szerint előállított (Uh) általános képletű vegyületet és egy (VII) általános képletű fahéjsavszármazékot szokásos módon kondenzálva (Vili) általános képletű amidszármazékká alakítunk, amelyet tetrahidrofuránban, dietil-éterben, etilénglikol-dimetiléterben vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben -100 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1-5 ekvivalens lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel 1-12 órán keresztül redukálunk.
A fent említett amidálás reakciókörülményeit illetően a különféle alkalmazható módszerek a szakirodalomból ismertek [Compendium fór Organic Synthesis (Wiley-lnterscience: A Division of John Wiley & Sons Ltd.)]. Eljárhatunk például úgy, hogy a (VII) általános képletű fahéjsavszármazékot adott esetben szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében dietil-foszfát-cianiddal (DEPC), difenil-foszforil-aziddal (DPPA), diciklohexil-karbodiimiddel (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetil-amino)propilj-karbodiimid-hidrokloriddal, 2-jód-1-metilpiridinium-jodiddal vagy hasonlóval kezeljük, vagy a (VII) általános képletű fahéjsavszármazékot szokásos módon savhalogeniddé szimmetrikus savanhidriddé, vegyes savanhidriddé, vagy egyéb aktív észterré alakítjuk, majd ezután kondenzáljuk a (Uh) általános képletű vegyülettel.
HU 226 635 Β1 (VII) általános képletű fahéjsavszármazékként ebben a reakcióban kereskedelmi forgalomból beszerezhető vagy ismert vegyületeket alkalmazhatunk, példul fahéjsavat, 2,3,4-trimetoxi-fahéjsavat, a-metil-fahéjsavat, 4-hidroxi-3-metoxi-fahéjsavat, 3-hidroxi-4-metoxi-fahéjsavat, 4-klór-fahéjsavat, 3-klór-fahéjsavat, 2-klór-fahéjsavat, 4-fluor-fahéjsavat, 3-fluor-fahéjsavat, 2-fluor-fahéjsavat, 3,4,5-trimetoxi-fahéjsavat, 2-(trifluor-metil)-fahéjsavat, 3-(trifluor-metil)-fahéjsavat, 4-(trifluor-metil)-fahéjsavat, 2-hidroxi-fahéjsavat, 3-hidroxi-fahéjsavat, 4-hidroxi-fahéjsavat, 2-metoxi-fahéjsavat, 3-metoxi-fahéjsavat, 4-metoxi-fahéjsavat, 2,6-difluor-fahéjsavat, 2,4-difluor-fahéjsavat, 2,5-difluorfahéjsavat, 3,4-difluor-fahéjsavat, 3,5-difluor-fahéjsavat, 2,6-diklór-fahéjsavat, 2,4-diklór-fahéjsavat, 3,4diklór-fahéjsavat, 2,3-dimetoxi-fahéjsavat, 2,4-dimetoxi-fahéjsavat, 2,5-dimetoxi-fahéjsavat, 3,4-dimetoxi-fahéjsavat, 3,4-(metilén-dioxi)-fahéjsavat, 3,5-dimetoxifahéjsavat, 3,4-dihidroxi-fahéjsavat, 3,4-dimetoxi-4-hidroxi-fahéjsavat, 2,4,5-trimetoxi-fahéjsavat, a-metil2,4,5-trimetoxi-fahéjsavat.
A fenti módon előállított vegyületeket ebben a formában, vagy adott esetben tisztítás után alkalmazhatjuk a következő reakciólépésben, a tisztítást szokásos eljárásokkal, például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan végezhetjük.
6. lépés
Az (Ik) általános képletű vegyületeket - a képletben E, R”, X és Y jelentése a fent megadott - amelyek az olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben A jelentése alkeniléncsoport és Z jelentése CH, a 2. lépésben kapott (Ili) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő az 5. lépésben ismertetett eljárással.
7. lépés
Az (II) általános képletű vegyületeket - a képletben n értéke 0 vagy 1, és E, R, X és Y jelentése a fent megadott -, amelyek olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoport és Z jelentése szénatom, az 1. lépésben előállított (Uh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő az 5. reakcióvázlat szerinti eljárással.
Az eljárás értelmében az 1. lépés szerint előállított (llh) általános képletű vegyületeket tetrahidrofuránban, dietil-éterben, etilénglikol-dimetil-éterben, dioxánban, acetonitrilben, benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, (terc-butil)-alkoholban, etilénglikolban vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-150 °C-on 0,9-1,5 ekvivalens (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk 1-24 órán keresztül.
A reakcióban alkalmazható (IX) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból hozzáférhetők, vagy ismert vegyületek, ilyenek például az (1,2-epoxietil)-benzol, (R)-(+)-(1,2-epoxi-etil)-benzol, (S)-(-)-(1,2epoxi-etil)-benzol, (1R,2R)-(+)-1-fenil-propilén-oxid, (1S,2S)-(-)-1-fenil-propilén-oxid, 1,2-epoxi-3-fenoxipropilén, (R)-(-)-2-(benzil-oxi-metil)-oxirán, (S)-(+)-2(benzil-oxi-metil)-oxirán, (2,3-epoxi-propil)-benzol, glicidil-(2-metil-fenil)-éter, [4-(terc-butil)-fenil]-(2,3-epoxipropil)-éter, (4-klór-fenil)-(2,3-epoxi-propil)-éter, (2,3epoxi-propil)-(4-metoxi-fenil)-éter.
A reakcióelegyhez adott esetben trietil-amint, diizopropil-etil-amint, piridint vagy egyéb szerves bázist, nátriumot, káliumot, nátrium-hidridet, kálium-hidridet, nátrium-amidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, cézium-fluoridot és egyéb szervetlen bázist, vagy nátrium-jodidot, tetrabutil-ammónium-jodidot, lítium-karbonátot, lítium-kloridot, cink-bromidot, magnézium-bromidot vagy egyéb fémsót is adhatunk önmagában, vagy a különféle típusú vegyületek kombinációjaként.
8. lépés
Az (lm) általános képletű vegyületeket - a képletben I, E, R, X és Y jelentése a fent megadott -, amelyek olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoport és Z jelentése CH, a 2. lépés szerint előállított (III) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a 2. lépésben ismertetett eljárás alkalmazásával.
9. lépés
Az (In) általános képletű vegyületeket - a képletben E, R”, X és Y jelentése a fent megadott -, amelyek olyan (I), (I') és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, B jelentése metiléncsoport és Z jelentése szénatom, az
1. lépés szerint előállított (llh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a 6. reakcióvázlat szerinti eljárással.
A fenti eljárás értelmében az 1. lépés szerint előállított (llh) általános képletű vegyületet és 1-1,2 ekvivalens (X) általános képletű aldehidet szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-150 °C-on, keverés közben 1-2 ekvivalens hangyasavval kezelve állítjuk elő az (In) általános képletű vegyületeket. Alternatív módon a (llh) általános képletű vegyületet és 1-1,2 ekvivalens aldehidet metanolban, etanolban, izopropanolban, vízben, metanol/víz elegyben vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben, adott esetben nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-dihidrogén-foszfát, kálium-dihidrogén-foszfát vagy a fentiek vizes oldata jelenlétében -20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 0,3-2 ekvivalens nátrium-ciano-bór-hidriddel kezelve kapjuk az (In) általános képletű vegyületeket.
A fenti reakcióban alkalmazható (X) általános képletű vegyület kereskedelmi forgalomból hozzáférhető, vagy ismert vegyület, ilyen például a benzaldehid, 2-fluor-benzaldehid, 2-klór-benzaldehid, o-ánizsaldehid, m-ánizsaldehid, p-ánizsaldehid, α,α,α-trifluor-o12
HU 226 635 Β1 tolualdehid, α,α,α-trifluor-m-tolualdehid, α,α,α-trifluorp-tolualdehid, 3-fluor-benzaldehid, 3-klór-benzaldehid, 4-fluor-benzaldehid, 4-klór-benzaldehid, o-tolualdehid, m-tolualdehid, p-tolualdehid, 3-fluor-2-metil-benzaldehid, 2-fluor-3-(trifluor-rnetil)-benzaldehid, 3,4-difluorbenzaldehid, 2,3-difluor-benzaldehid, 3-fluor-p-ánizsaldehid, 2,4-dimetoxi-benzaldehid, 2,5-dimetoxi-benzaldehid, 3,4-dimetoxi-benzaldehid, piperonal, 1,4-benzodioxán-6-karbaldehid, 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzaldehid, 3,5-dimetoxi-benzaldehid, 2,3-dimetil-p-ánizsaldehid, 2,3,4-trimetoxi-benzaldehid, 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid, 2,4,5-trimetoxi-benzaldehid, 2,4,6-trimetoxibenzaldehid.
10. lépés
Az (lo) általános képletű vegyületeket - a képletben E, R, X és Y jelentése a fent megadott -, amelyek olyan (I), (I’) és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, B jelentése metiléncsoport és Z jelentése CH, a 2. lépés szerint előállított (Ili) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a 9. lépés szerinti eljárással.
11. lépés
Az (le), (If) vagy (Ii) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületnek felelnek meg, amelyben Z jelentése nltrogénatom, vagy (I'”) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I’) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben Z jelentése nitrogénatom - a képletekben Q, Q’, Ε, Ε', X, Y, Y”, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, n és m jelentése a fent megadott - a (XI) általános képletű kiindulási anyagokból állíthatjuk elő a 7. reakcióvázlat szerinti eljárással.
A fenti eljárás értelmében a (XI) általános képletű anilinszármazékok oldószer nélküli körülmények között, vagy n-butanolban, terc-butil-alkoholban vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben 80 °C és 300 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 150-250 °C-on 1-1,5 ekvivalens ismert bisz-2-klór-etilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk 1-12 órán keresztül. A reakció termékeként (III) általános képletű vegyületet kapunk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (XI) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy szakirodalomból ismertek [K. Suzuki és munkatársai, J. Org. Chem., 26, 2239 (1961)], vagy ismert eljárással előállíthatok (lásd például JP 6-25191 számon publikált szabadalmi leírást). Ilyenek például a 2-fenoxi-anilin, 3-fenoxi-anilin, 4-fenoxianilin, 2-benzil-anilin, 4-benzil-anilin, 4-[(4-fluor-fenil)metil]-anilin, 2-[(4-fluor-fenil)-metil]-anilin, 4-[(4-metoxifenil)-metil]-anilin, 2-[(4-metoxi-fenil)-metil]-anilin, 4-[(4-klór-fenil)-metil]-anilin, 2-[(4-kiór-fenil)-metil]-anilin, 4-{[4-(trifluor-metil)-fenil]-metil)-anilin, 2-{[4-(trifluormetil)-fenil]-metil}-anilin, 2-benzil-5-metoxi-anilin, 4-benzil-3-metoxi-anilin, 2-[(4-fluor-fenil)-metil]-5-metoxi-anilin, 4-[(4-fluor-fenil)-metil]-3-metoxi-anilin, 5-fluor2-[(4-fluor-fenil)-metil]-anilin, 3-fluor-4-[(4-fluor-fenil)metil]-anílin, 5-fluor-2-[(4-metoxi-fenil)-metil]-anilin,
3-fluor-4-[(4-metoxi-fenil)-metil]-anilin, 5-metoxi-2[(4-metoxi-fenil)-metil]-anilin, 3-metoxi-4-[(4-metoxi-fenil)-metil]-anilln.
A reakcióelegyhez adott esetben nátrium-hidrogénkarbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy egyéb szervetlen bázist is adhatunk.
Azokat a (III) általános képletű vegyületeket továbbá, amelyekben E és Y jelentése hidroxilcsoport, a védőcsoport eltávolításával állíthatjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületekből, amelyekben E vagy Y jelentése alkoxicsoport, a szakirodalomból ismert különféle eljárások alkalmazásával [lásd Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Ltd.)].
A fenti reakcióval előállított (III) általános képletű vegyületet ebben a formájában, vagy adott esetben tisztítás után alkalmazhatjuk a következő lépésben, a tisztítást szokásos eljárásokkal, például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan végezhetjük.
A kapott (III) általános képletű vegyületet ezután a 3., 5., 7. vagy 9. lépésben leírtak szerint kezelve alakíthatjuk (le), (If), (Ii) vagy (Γ”) általános képletű aril-piperazin-származékokká.
A találmány szerinti (I), (Γ), (I) és (Γ”) általános képletű vegyületek izomerjeit szokásos eljárásokkal választhatjuk szét, például átkristályosítással, oszlopkromatográfiásan, vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vagy hasonló eljárásokkal, optikailag aktív reagenseket alkalmazva.
A találmány szerinti (I), (Γ), (I”) és (I’) általános képletű vegyületeket megfelelő szerves oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, toluolban stb. oldhatjuk, és szervetlen vagy szerves savval kezelve megfelelő sóvá alakíthatjuk. Szerves savként alkalmazhatunk például sósavat, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, perjódsavat vagy hasonlót, és szerves savként például hangyasavat, ecetsavat, tejsavat, oxálsavat, malonsavat, propionsavat, valeriánsavat, borostyánkősavat, fumársavat, maleinsavat, citromsavat, almasavat, benzoesavat, p-toluolszulfonsavat, metánszulfonsavat.
A találmány szerinti (I), (I’), (I”) és (Γ) általános képletű vegyületek toxieitása alacsony, ezért azokat önmagukban, vagy kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható ismert és szokásosan használt hordozóanyagokkal összekeverve gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk ischaemiás betegségek, rohamok, epilepszia és migrén tüneteinek enyhítésére és kezelésére. A találmány szerinti hatóanyagot például orálisan vagy nem orálisan alkalmazhatjuk önmagában, vagy kapszula, tabletta, injekció vagy egyéb megfelelő készítmény formájában a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt. Így például a kapszula készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a poralakú hatóanyagot laktózzal, keményítővel vagy annak valamely származékával, cellulózszármazékokkal vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és az elegyet zselatinkapszulákba töltjük. A tablettákat úgy állíthatjuk
HU 226 635 Β1 elő, hogy a fenti segédanyagokhoz még nátriumkarboxi-metil-cellulózt, alginsavat, gumiarábikumot vagy egyéb kötőanyagot és vizet adunk, és az elegyet összegyúrjuk, adott esetben granuláljuk, majd talkum, sztearinsav és egyéb csúsztatóanyag hozzáadása után kialakítjuk a végső formát szokásos tablettázógép segítségével. Nem orális adagolásra alkalmas injekció előállítására a hatóanyagot szolubilizálószerrel együtt steril vízben vagy sterilizált, fiziológiás sóoldatban oldjuk, és ampullába letöltjük, majd lezárjuk, kívánt esetben stabilizálószert, pufferanyagot stb. is adhatunk az oldathoz.
Az ischaemiás betegségek tüneteinek és a rohamok, epilepszia és migrén tüneteinek enyhítésére vagy kezelésére alkalmazott gyógyszer dózisa különféle faktoroktól függ, például a kezelendő páciens életkorától, az adagolás módjától, a készítmény formájától, az adagolás gyakoriságától, általában azonban a dózis 0,1-1000 mg/nap/beteg, előnyösen 1-500 mg/nap/beteg.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi referenciapéldákkal és példákkal kívánjuk szemléltetni. A példákban az egyes vegyietekre számokkal is hivatkozunk, ezek a hivatkozási számok az 1. táblázatban a vegyületek sorszámát jelentik.
1. referenciapélda
N-(terc-Butoxi-karbonil)-4-(4-fenoxi-fenil)-4piperidinol [(1) vegyület]
3.5 g N-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidon 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként, jeges hűtés közben 35 ml 0,6 mol/l koncentrációjú, tetrahidrofuránnal készített 4-fenoxi-fenil-magnézium-bromid-oldatot adunk, amelyet 4-bróm-difenil-éterből állítottunk elő. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd 30 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 3/1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 2,92 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 45%.
2. referenciapélda
N-(terc-Butoxi-karbonil)-4-{[4-(4-fluor-fenil)-metil]fenil}-4-piperidinol [(2) vegyület]
2.5 g 4-bróm-4’-fluor-difenil-metán 25 ml dietil-éterrel készült oldatához részletekben, cseppenként, -78 °C-on 6,5 ml 1,6 mol/l koncentrációjú, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet -20 °C-ra melegítjük, és 1 órán keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 1,8 g N-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidon 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd 15 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást
4/1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 2,69 g cím szerinti (2) vegyületet kapunk, a hozam
77%.
3. referenciapélda
N-(terc-Butoxi-karbonil)-4-{[3-(4-fluor-fenil)-metil]fenil]-4-piperidinol [(3) vegyület]
A 2. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 3-bróm-4’-fluor-difenilmetán alkalmazásával.
4. referenciapélda
N-(terc-Butoxi-karbonil)-4-{[4-(4-metoxi-fenil)metil]-fenil]-4-piperidinol [(4) vegyület]
A 2. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 4-bróm-4’-metoxi-difenil-metán alkalmazásával.
5. referenciapélda (E)-1-[3-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-1-oxo-2propenil]-4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin [(5) vegyület] 0,95 g 4-hidroxi-3-metoxi-fahéjsav és 1,24 g 2. példa szerint előállított (9) vegyület 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 1,41 g 1-etil-3[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 3/1 térfogataranyú hexán/etil-acetát elegygyel végezzük. 1,62 g cím szerinti (5) vegyületet kapunk, a hozam 91%.
6. referenciapélda (E)-1 -[3-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil]-1 -oxo-2propenil]-4-(4-fenoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin [(6) vegyület]
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint eljárva, az 1. példa szerint előállított (8) vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
7. referenciapélda (E)-4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1 -]3-(4-hidroxi3- metoxi-fenil)-1-oxo-2-propenil]-piperazin [(7) vegyület]
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint eljárva, az 3. példa szerint előállított (10) vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
1. példa
4- (4-Fenoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin [(8) vegyület]
772 mg 1. referenciapélda szerint előállított (1) vegyület 3 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben, cseppenként 3 ml trifluor-ecetsavat adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH=9-10 értékre állítjuk be, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott kristályos nyersterméket dietil14
HU 226 635 Β1 éter/metilén-klorid elegyből átkristályosítjuk. 250 mg cím szerinti (8) vegyületet kapunk, a hozam 47%.
2. példa
4-(4-Fenoxi-fenil)-piperidin [(9) vegyület]
3,51 g 1. példa szerint előállított (8) vegyület 100 ml metanollal készült oldatához 200 mg szénhordozós palládiumkatalizátort és 1 ml ecetsavat adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot metilénkloridban oldjuk, 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal pH=9-10 értékre állítjuk be, majd kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20/1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 2,32 g cím szerinti (9) vegyületet kapunk, a hozam 66%.
3. példa
-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-piperazin [(10) vegyület]
500 mg 4-[4-(fluor-fenil)-metil]-anilin és 445 mg bisz(2-klór-etil)-amin-hidroklorid elegyét 100 °C-on 2 órán keresztül keveijük, majd fokozatosan 200 °C-ra melegítjük, és további 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, majd a terméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 65/35/5 térfogatarányú kloroform/metanol/2 tömeg% ecetsavat tartalmazó víz eleggyel végezzük. 503 mg cím szerinti (10) vegyületet kapunk, a hozam 75%.
4. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1,2,3,6tetrahidropiridin [(11) vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a 2. referenciapélda szerint előállított (2) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
5. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-piperidin [(12) vegyület]
A 2. példában leírtak szerint eljárva, a 4. példa szerint előállított (11) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
6. példa
4-{[3-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1,2,3,6tetrahidropiridin [(13) vegyület] (referenciavegyület) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a 3. referenciapélda szerint előállított (3) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
7. példa
4-{[3-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-piperidin [(14) vegyület] (referenciavegyület)
A 2. példában leírtak szerint eljárva, a 6. példa szerint előállított (13) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
8. példa
1-{[2-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-piperazin [(15) vegyület] (referenciavegyület)
A 3. példában leírtak szerint eljárva, 2-[(4-fluor-fenil)-metil]-anilint alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
9. példa
4-{[4-(4-Metoxi-fenil)-metil]-fenil}-1,2,3,6tetrahidropiridin [(16) vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a 4. referenciapélda szerint előállított (4) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
10. példa
4-{[4-(4-Metoxi-fenil)-metil]-fenil}-piperidin [(17) vegyület]
A 2. példában leírtak szerint eljárva, a 9. példa szerint előállított (16) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
11. példa (E)-4-(4-Fenoxi-fenil)-1 -(3-fenil-2-propenil)-1,2,3,6tetrahidropiridin [(18) vegyület]
300 mg 1. példa szerint előállított (8) vegyület 8 ml acetonitrillel készült oldatához 234 mg cinnamll-bromidot és 0,5 ml trietil-amint adunk. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez 10 ml jeges vizet adunk. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 25/1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 320 mg cím szerinti (18) vegyületet kapunk, a hozam 73%.
12. példa (E)-1-[3-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-2propenil]-4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin [(19) vegyület]
400 mg 5. referenciapélda szerint előállított (5) vegyület 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 60 mg lítium-alumínium-hidridet adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a terméket metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20/1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 273 mg cím szerinti (19) vegyületet kapunk, a hozam 72%.
13. példa
1-{[2-(4-Fluor-fenil)-oxi]-etil}-4-(4-fenoxi-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin [(20) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 1. példa szerint előállított (8) vegyületet és 2-[4-fluor-fenil)-oxi]etil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
HU 226 635 Β1
14. példa (E)-4-(4-Fenoxi-fenil)-1-(3-fenil-2-propenil)piperidin [(21) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és cinnamii-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
15. példa
4-(4-Fenoxl-fenil)-1-(3-fenil-propil)-piperidin [(22) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 1-bróm-3-fenil-propánt alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
16. példa
4-(4-Fenoxi-fenil)-1-[3-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-2propenilj-piperidin [(23) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és (2,3,4-trimetoxi)-cinnamil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
17. példa (E)-1-[3-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-prOpenil]-4(4-fenoxl-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin [(24) vegyület]
A 12. példában leírtak szerint eljárva, a 6. referenciapélda szerint előállított (6) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
18. példa (E)-1-[3-(4-Fluor-fenil)-2-propenil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(25) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 4-fluor-cinnamil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
19. példa
4-(4-Fenoxi-fenil)-1-[transz-(2-fenil)-ciklopropilmetil]-piperidin [(26) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
20. példa
1-{[2-(4-Fluor-fenil)-oxi]-etil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(27) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-[(4-fluor-fenil)-oxijetil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
21. példa
1-{[4-(4-Fluor-fenil)-oxi]-butil}-4-(4-fenoxi-fenil)piperídin [(28) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-[(4-fluor-fenil)-oxijbutil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
22. példa
4-(4-Fenoxi-fenil)-1-[(2,3,4-trimetoxi-fenil)-metil]piperidin [(29) vegyület]
1,27 g 2. példa szerint előállított (9) vegyület és 0,8 g 2,3,4-trimetoxi-benzaldehid elegyét 120 ’C-on keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,18 ml hangyasavat. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd etil-acetátot és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3/2 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 1,46 g cím szerinti (29) vegyületet kapunk, a hozam 73%.
23. példa
1-[4-(4-Fluor-fenil)-4-oxo-butil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(30) vegyület]
350 mg 2. példa szerint előállított (9) vegyület 6 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 278 mg 4-klór4'-fluor-butirofenont, 230 mg kálium-karbonátot és 415 mg nátrium-jodidot adunk, majd az elegyet 80 ’C-on 2 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 15 ml jeges vizet adunk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20/1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 392 mg cím szerinti (30) vegyületet kapunk, a hozam 68%.
24. példa (E)-4-([4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1 -(3-fenil-2propenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin [(31) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 4. példa szerint előállított (11) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
25. példa (E)-4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(3-fenil-2propenil)-piperidin [(32) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
26. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-[transz-(2-fenil)ciklopropil-metil]-piperidin [(33) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyületet és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
27. példa (E)-4-[[2-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil]-1-(3-fenil-2propenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin [(34) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 4-{[2-(4-fluorfenil)-metil]-fenil}-1,2,3,6-tetrahidropiridint és cinnamil16
HU 226 635 Β1 bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
28. példa (E)-4-{[2-(4-Fluor-fenil)-matil]-fenil}-1-(3-fenH-2propenil)-piperidin [(35) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 4-{[2-(4-fluorfenil)-metil]-fenil}-piperidint alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
29. példa
4-{[2-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-[transz-(2-fenil)ciklopropil-metil]-piperidin [(36) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 4-[2-(4-fluorfenil)-metil-fenil]-piperidint és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
30. példa (E)-4-{[3-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(3-fenil-2propenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin [(37) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 6. példa szerint előállított (13) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
31. példa (E)-4-[[3-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(3-fenil-2propenil)-piperidin [(38) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 7. példa szerint előállított (14) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
32. példa
4-[[3-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1 -[transz-(2-fenil)ciklopropil-metil]-piperidin [(39) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 7. példa szerint előállított (14) vegyületet és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
33. példa (E)-1-(4-Fenoxi-fenil)-4-(3fenil-2-propenil)-piperazin [(40) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(4-fenoxifenil)-piperazint (US 4210646; DT 2631885) alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
34. példa
4-{4-[(4-Fluor-fenil)-oxi]-butil}1-(4-fenoxi-fenil)-piperazin [(41) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(4-fenoxifenil)-piperazint és 2-[(4-fluor-fenil)-oxi]-butil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
35. példa (E)-1-(2-Fenoxi-fenil)-4-(3-fenil-2-propenil)piperazin [(42) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(2-fenoxifenilj-piperazint (DT 2631885) alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
36. példa
1-(2-Fenoxi-fenil)-4-[transz-(2-fenil)ciklopropil-metil]-piperazin [(43) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(2-fenoxifenil)-piperazint és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metilbromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
37. példa (E)-1-(3-Fenoxi-fenil)-4-(3-fenil-2-propenil)piperazin [(44) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(3-fenoxifenil)-piperazint (DT 2631885) alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
38. példa
1-(3-Fenoxi-fenil)-4-[transz-(2-fenil)ciklopropil-metilj-piperazin [(45) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(3-fenoxifenil)-piperazint és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metilbromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
39. példa
1-(4-Fenoxi-fenil)-4-[(2,3,4-trimetoxi-fenil)-metil]piperazin [(46) vegyület]
A 22. példában leírtak szerint eljárva, 1-(4-fenoxifenil)-piperazint alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
40. példa (E)-1-[[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(3-fenil-2propenil)-piperazin [(47) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
41. példa (E)-1-[[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(3-(2,3,4trimetoxi-fenil)-2-propenil]-piperazin [(48) vegyület] A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet és (2,3,4-trimetoxi)cinnamil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
42. példa (E)-1-[[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-[3-(4-hidroxi3-metoxi-fenil)-2-propenil]-piperazin [(49) vegyület]
A 12. példában leírtak szerint eljárva, a 7. referenciapélda szerint előállított (7) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
HU 226 635 Β1
43. példa (E)-1-([4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-[3-(4-fluorfenil)-2-prOpenil]-piperazin [(50) vegyület]
A11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet és 4-fluor-cinnamil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
44. példa (E)-1-(2-BenzH-fenil)-4-(3-fenil-2-propenil)piperazin [(51) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(2-benzilfenil)-piperazint (JP 6-25191 számon publikált szabadalmi leírás) alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
45. példa (E)-1-(2-Benzil-fenil)-4-[transz-(2-fenil)-ciklopropilmetilj-piperazin [(52) vegyület] (referenciavegyület) A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(2-benzilfenil)-piperazint és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metilbromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
46. példa (E)-1-{[2-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil)-4-(3-fenil-2propenil)-piperazin [(53) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 8. példa szerint előállított (15) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
47. példa (E)-1-{[2-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-[transz(2-fenil)-ciklopropil-metil]-piperazin [(54) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 8. példa szerint előállított (15) vegyületet és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
48. példa (E)-1-[[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-[transz(2-fenil)-ciklopropil-metil]-piperazln [(55) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
49. példa
1-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-[(2,3,4-trimetoxifenil)-metil]-piperazin [(56) vegyület]
A 22. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
50. példa
4-{4-[(4-Fluor-fenil)-oxi]-butil}-1-{[4-(4-fluor-fenil)metil]-fenil}-piperazin [(57) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet és 4-[(4-fluor-fenil)oxij-butil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
51. példa
1-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-{[4-(4-fluor-fenil)4-oxo]-butil}-piperazin [(58) vegyület]
A 23. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
52. példa
4-(4-Fenoxi-fenil)-1 -(1 -fenil-1 -ciklopropán-metil)piperidin [(59) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 1-fenil-1-ciklopropán-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
53. példa
1-EtH-4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin [(60) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és etil-jodidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
54. példa
1-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-metil-piperazin [(61) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet és metil-jodidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
55. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1(1-fenil-1-ciklopropán-metil)-piperidin [(62) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyületet és 1-fenil-1ciklopropán-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
56. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(2-fenil-2-oxoetil)-piperidin [(63) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyületet és fenacil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
57. példa
4-(4-Fenoxi-fenil)-1-(2-fenil-2-oxo-etil)-piperidin [(64) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és fenacil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
58. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1(1-fenil-1-ciklopropil-metil)-piperidin [(65) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyületet és 1 -fenil-1 -ciklopropil18
HU 226 635 Β1 metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
59. példa
1-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-(4-fenoxi-fenil)piparidin [(66) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-bróm-4'-metoxiacetofenont alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
60. példa
1-[2-(4-Fluor-fenil)-2-oxo-etil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(67) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-bróm-4’-fluoracetofenont alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
61. példa
1-[2-(4-Klór-fenil)-2-oxo-etil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(68) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-bróm-4’-klór-acetofenont alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
62. példa
1-(1-Benzoil-etil)-4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin [(69) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-bróm-propiofenont alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
63. példa
4-{[4-(4-Metoxi-fenil)-metil]-fenil}1-(2-fenil-2-oxo-etil)-piperídin [(70) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 10. példa szerint előállított (17) vegyületet és fenacilbromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
64. példa
1-(1-Oxo-indán-2-il)-4-(4-fenoxi-fenll)-piperidin [(71) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-bróm-1indanont alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
65. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}1-(1 -oxo-indán-2-il)-piperidin [(72) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyületet és 2-bróm-1indanont alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
66. példa
2-{[4-(4-Fenoxi-fenil)-piperidin-1-il]-metil}-2-fenil1,3-dioxolán [(73) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-(bróm-metil)-2-fenil-1,3-dioxolánt alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
67. példa
4-(4-Fenoxl-fenil)-1-[2-fenil-2-(hidroxi-imino)-etll]piperidin [(74) vegyület]
500 mg 57. példa szerint előállított (64) vegyület és 96 mg hidroxil-amin-hidroklorid 8 ml piridinnel készült oldatát 100 °C-on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml jeges vizet adunk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20/1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 437 mg cím szerinti (74) vegyületet kapunk, a hozam 84%.
68. példa
4-{[4-(4-Metoxi-fenil)-metil]-fenil}(E)-1-(3-fenil-2-propenil)-piperidin [(75) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 10. példa szerint előállított (17) vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
69. példa
1-[(Benzo-furán-2-il)-metil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(76) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-(bróm-metil)-benzo-furánt alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
70. példa
1-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-4-(4-fenoxi-fenil)-piperídin [(77) vegyület]
450 mg 57. példa szerint előállított (64) vegyület 8 ml metanollal készült oldatához részletekben, jeges hűtés közben 46 mg nátrium-bór-hidridet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez ezután 12 ml jeges vizet adunk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telítetet sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20/1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 403 mg cím szerinti (77) vegyületet kapunk, a hozam 89%.
71. példa
1-[2-(4-Klór-fenil)-2-hidroxi-etil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(78) vegyület]
A 70. példában leírtak szerint eljárva, a 61. példa szerint előállított (68) vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
HU 226 635 Β1
72. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(2-hidroxi-2-feniletil)-piperidin [(79) vegyület]
A 70. példában leírtak szerint eljárva, az 56. példa szerint előállított (63) vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
73. példa
1-(2-Hidroxi-3-fenoxi-propil)-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(80) vegyület]
300 mg 2. példa szerint előállított (9) vegyület és 165 mg fenil-glicidil-éter 10 ml izopropanollal készült oldatát 100 °C-on 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást 20/1 térfogatarányú kloroform/metanol eleggyel végezzük. 399 mg cím szerinti (80) vegyületet kapunk, a hozam 90%.
74. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1 (2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-piperidin [(81) vegyület]
A 73. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
75. példa
1-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-(2-fenil-2-oxoetil)-piperazin [(82) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet és fenacilbromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
A fenti referenciapéldákban és példákban előállított vegyületek fizikai tulajdonságait az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis | |||
1. | OOCff | “V0 -¾ | Olajos anyag | (CHCI3) 3094, 3436, 3010, 2980, 2875, 1682, 1589, 1507, 1489, 1430, 1367,1242, 1168 | 1,48 (9H, s), 1,77-1,78 (2H, m), 1,98 (2H, t), 3,25 (2H, t), 4,24 (2H, m), 6,99 (4H, m), 7,08-7,14 (1H, m), 7,34 (2H, m), 7,40-7,46 (2H, m) | - | ||
2. | BOCN | χ/ΟΠ no | zP | Olajos anyag | (CHCI3) 3018,1682, 1508, 1431, 1367, 1168 | 1,48 (9H,s), 1,70-1,74 (2H, m), 1,97 (2H, t), 3,24 (2H, t), 3,94 (2H, s), 4,00 (2H, m), 6,94-6,99 (2H, m), 7,11-7,17 (4H, m), 7,38 (2H, d) | - | |
3. | BOCH | A/OH | Olajos anyag | (CHCI3) 3468, 2979, 1684,1508, 1426, 1162, 1032 | 1,47 (9H, s), 1,6-1,7 (2H, m), 1,96 (2H, t), 3,25 (2H, t), 3,95 (2H, s), 6,9-7,45 (8H, m) | - | ||
4. | QOCN | X/°H | XT | OUe | Olajos anyag | (CHC3) 3019, 1676,1509, 1225,1206, 785, 772, 761,750, 736, 672 | 1,42-1,49 (9H, m), 1,72 (2H, m), 1,98 (2H, dt), 3,24 (2H, dt), 3,78 (3H, s), 3,91 (2H, s), 3,98 (2H, m), 6,83 (2H, dd), 7,10 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,37 (2H, dd) | - |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályositás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
5. | Színtelen kristályok 88-90 ’C (etil- acetát/hexán) | (CHCI3) 3020, 2400, 1644, 1594, 1509, 1489, 930 | 1,68 (2H, ddd), 1,95 (2H,d), 2.78 (1H, tt), 2.79 (1H, széles s), 3,22 (1H, széles s), 3,93 (3H, s), 4,26 (1H, széles s), 4,89 (1H, széles s), 5,81 (1H,s), 6,78 (1H, d), 6,90-7,01 (5H, m), 7,09-7,17 (5H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,62 (1H, d) | C27H27NO4.I/4 H2O számított: C=74,72%, H=6,39%, N=3,23%; talált: C=74,69%, H=6,28%, N=2,94%. | |
6. | Színtelen kristályok 87-88 ’C (etil- acetát/hexán) | (CHCI3) 3020, 2402, 1641,1590, 1508,1490, 1438, 1376, 1034,931 | 2,62 (2H, m), 3,89 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,35 (2H, m), 5,77 (1H, s), 6,04 (1H, m), 6,70-7,45 (13H, m), 7,64 (1H,d) | - | |
7. | Színtelen kristályok 137-138’C (etil- acetát/hexán) | (CHCIg) 2364,1644, 1609,1513, 1458 | 3,19 (4H, t), 3,84 (4H, m), 3,88 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,77 (1H, s), 6,74 (1H, d), 6,86-7,00 (6H, m), 7,07-7,14 (5H, m), 7,63 (1H, d) | °27Η27ΡΝ2θ3·1/2 H2O számított: C=71,19%, H=6,39%, N=6,15%; talált: C=70,92%, H=6,11%, N=6,16%. | |
8. | Cyo-’O | Színtelen kristályok 186-189 ’C (metilén- klorid/díetil- éter) | (CHCI3) 3024, 3018, 1674, 1606, 1508, 1489, 1243 | 2,45 (2H, td), 3,11 <2H, t), 3,53 (2H, dd), 6,09 (1H, m), 6,94-7,13 (5H, m), 7,29-7,39 (4H, m) | - |
9. | ΟΟΌ | Színtelen kristályok (hidroklorid) 84-87’C (metilén- klorid/dietil- éter) | (KBr) (hidroklorid) 3024, 2960, 2712, 1590, 1508,1489, 1241, 1208 | 1,61 (2H, ddd), 1,83 (2H, d), 2,60 (1H, tt), 2,74 (2H, td), 3,18 (2H,d), 6,94 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,07 (1H,t), 7,17 (2H, d), 7,31 (2H, t) | - |
10. | F lltf^H— \—t X=J | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 139-141 ’C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 3426, 3410, 3000, 2636, 2480, 1602, 1508,1221, 1158 | 3,03 (4H, dd), 3,11 (4H, dd), 3,87 (2H, s), 6,83-7,14 (8H, m) | - |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosftás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
11. | F | Halványsárga kristályok | (CHCI3) 3020, 2926, 2993, 1604, 1508, 1434, 1157, 1016, 930 | 2,43 (2H, td), 3,09 (2H, t), 3,51 (2H, dd), 3,92 (2H, s), 6,10 (1H, m), 6,94-6,98 (2H, m), 7,10-7,15 (4H, m), 7,31 (2H, d) | - |
12. | Olajos anyag | (CHCI3) 2930, 2337,1603, 1508,1446, 1318, 1016, 862, 820 | 1,57-1,66 (2H, m), 1,83 (2H, d), 2,58 (1H, tt), 2,73 (2H, td), 3,17 (2H,d), 3,91 (2H, s), 6,94-6,97 (2H, m), 7,08-7,18 (6H, m) | - | |
13. | Olajos anyag | (CHCI3) 2924, 1604, 1508, 1436,1157, 1093 | 2,45 (2H, m), 3,1 (2H, t), 3,52 (2H, m), 3,94 (2H, s), 6,09 (1H, t), 6,9-7,35 (8H, m) | - | |
14. | Olajos anyag | (CHCI3) 2938, 1606,1508, 1446,1318, 1157, 1094, 928 | 1,66 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,6 (1H,tt), 2,75 (2H, td), 3,2 (2H, m), 3,96 (2H, s), 6,9-7,4 (8H, m) | - | |
15. | Olajos anyag | (CHCI3) 3020, 2400, 1508, 1489, 1156, 1135,932, 848 | 2,80 (4H, dd), 2,96 (4H, dd), 4,04 (2H, s), 6,91-7,23 (8H, m) | - | |
16. | ^x^OMc ,10-^zV | Színtelen kristályok | (CHCI3) 3020, 1508, 1226, 1212, 1208, 775, 768, 758, 752, 732 | 2,43 (2H, m), 3,09 (2H, t), 3,51 (2H, dd), 3,78 (3H, s), 3,90 (2H, s), 6,09 (H, széles s), 6,82 (2H, d), 7,12 (4H, dd), 7,29 (2H, d) | |
17. | Olajos anyag | (CHCI3) 3023, 1654,1560, 1508, 1227, 1203, 799, 722 | 1,62 (2H,dt), 1.81 (2H,d), 2,57 (1H, tt), 2,72 (2H, dt), 3,17 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6.82 (2H, d), 7,09-7,14 (6H, m) | - |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályositás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCIj) | Elemanalízis | |||
18. | -a | Ό | ,jO | Színtelen kristályok (hidroklorid) 202-205 ’C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2482,1588, 1508, 1486, 1236, 1173, 980, 867, 821,750, 692 | 2,59 (2H, d), 2,78 (2H, t), 3,22 (2H, dd), 3,30 (2H, dd), 6,03 (1H, m), 6,36 (1H, dt), 6,58 (1H,d), 6,96 (2H, dd), 7,01 (2H, d), 7,10 (1H,t), 7,24-7,41 (9H, m) | C26H26CINO (hidroklorid). 1/4 H2O számított: C=76,46%, H=6,54%, N=3,43%; talált: C=76,19%, H=6,41%, N=3,48%. | |
19. | UcO X) IIO | Jí0jO | Sárga kristályok (hidroklorid) 103-106°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2934, 1653, 1594,1508, 1490, 1281, 1234, 1170, 1124, 1032, 871, 749, 692 | 1,77-1,85 (4H, m), 2,10 (2H, dt), 2,53 (1H, tt), 3,13-3,19 (4H, m), 3,90 (3H, s), 5,66 (1H, széles s), 6,17 (1H, dt), 6,46 (1H,d), 6,86-7,00 (6H, m), 7,07 (1H,t), 7,18 (2H, d), 7,29-7,33 (2H, m) | C27H30CIN3 (hidroklorid).7/5 H2O számított: C=67,96%, H=6,93%, N=2,94%; talált: C=67,88%, H=6,66%, N=2,95%. | ||
20. | Se | W | Színtelen kristályok 163-165’C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2936, 2700, 2594, 1589, 1509, 1492, 1243,1053, 827 | 2,59 (2H, m), 2,85 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,3 (2H, dd), 4,14 (2H, t), 6,02 (1H, t), 6,8-7,15 (9H, m), 7,32 (2H, d), 7,36 (2H, d) | C25H25CIFNO2 (hidroklorid) számított: C=70,50%, H=5,92%, N=3,29%; talált: C=70,01%, H=5,78%, N=3,30%. | ||
21. | .„jo | Színtelen kristályok (hidroklorid) 200-204 ’C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2930, 2526, 1654,1589, 1504, 1490, 1239, 1170, 978, 869, 749, 693 | 1,75-1,87 (4H, m), 2,10 (2H, dt), 2,50 (1H, tt), 3,12 (2H,d), 3,20 (2H, d), 6,34 (1H, dt), 6,55 (1H, d), 6,94 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H,t), 7,19 (2H, d), 7,22-7,33 (5H, m), 7,39 (2H, d) | C25H28CINO (hidroklorid) számított: C=76,92%, H=6,95%, N=3,45%; talált: C=76,77%, H=6,95%, N=3,45%. | |||
22. | CT | X | L.O | Színtelen kristályok (hidroklorid) 199-201 ’C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2929, 2664, 2551, 1590, 1508,1490, 1241,1170, 872, 842, 749, 694 | 1,84-1,94 (6H, m), 2,09 (2H, m), 2,44-2,53 (3H, m), 2,66 (2H,t), 3,10 (2H, m), 6,94 (2H, dd), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H,t), 7,17-7,21 (5H, m), 7,26-7,33 (4H, m) | C26H30CINO (hidroklorid).1/5 H2O számított: C=75,87%, H=7,44%, N=3,40%; talált: C=75,84%, H=7,32%, N=3,40%. |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis | ||
23. | OUc HcO I X? HcO | W | Színtelen kristályok (fumarát) 156-158°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (fumarát) 2936, 2497, 1715, 1590, 1496, 1294, 1100,983, 872, 797, 696 | 1,81-1,86 (4H, m), 2,10-2,16 (2H, m), 2,50 (1H,tt), 3,14 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,869 (3H, s), 3,873 (3H, s), 6,24 (1H, dt), 6,66 (1H,d), 6,74 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,07 (1H,t), 7,18-7,34 (5H, m) | C33H37NO2 (fumarát).1/4 H2O számított: C=68,32%, H=6,52%, N=2,41%; talált: C=68,25%, H=6,45%, N=2,42%. | |
24. | UcO IIO | Sárga kristályok (hidroklorid) 98-100 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 3424, 2932, 2586,1654, 1594,1511, 1484,1280, 1172, 1125, 1032, 972, 868, 808, 756, 693 | 2,59 (2H, d), 2,78 (2H, t), 3,22 (2H, d), 3,27 (2H, d), 3,90 (3H, s), 5,62 (1H, széles s), 6,03 (1H, m), 6,19 (1H, dt), 6,49 (1H,d), 6,84-7,36 (12H, m) | C27H28CINO3 (hidroklorid).3/2 H2O számított: C=67,99%, H=6,55%, N=2,94%; talált: C=67,83%, H=6,16%, N=3,07%. | ||
25. | XT F | X5 | -o£> | Színtelen kristályok (hidroklorid) 198-200 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 3445, 2930, 2606,1654, 1592,1514, 1468,1254, 1164,984, 834, 747, 692 | 1,75-1,87 (4H, m), 2,10 (2H, dt), 2,50 (1H, tt), 3,12 (2H, m), 3,19 (2H, m), 6,24 (1H, dt) | C26H27CIFNO (hidroklorid).1/2 H2O számított: C=72,13%, H=6,52%, N=3,24%; talált: C=72,22% H=6,38%, N=3,36%. |
26. | CA | >O | Színtelen kristályok (fumarát) 158-160°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (fumarát) 3034, 2944, 2532,1718, 1596,1511, 1260, 868, 754, 691 | 0,85 (1H, ddd), 1,00 (1H, ddd), 1,30 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,77-1,85 (4H, m), 2,10-2,15 (2H, m), 2,42-2,51 (2H, m), 2,56 (1H, dd), 3,18 (2H, m), 6,93 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,06-7,33 (10H, m) | C31H33NO5 (fumarát) számított: C=74,53%, H=6,66%, N=2,80%; talált: C=74,06%, H=6,65%, N=2,80%. |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
27. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 146-148 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2936,1589, 1508,1485, 1240, 1172, 978, 825 | 1,75-1,95 (4H, m), 2,22 (2H, td), 2,5 (1H, m), 2,83 (2H, t), 3,11 (2H, d), 4,1 (2H, t), 6.85 (1H, d), 6.86 (1H,d), 6,9 (2H, d), 6,9-7,05 (4H, m), 7,1 (1H, t), -7,17 (2H, d), 7,31 (2H, t) | - | |
28. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 154—156°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2920, 2510, 1589, 1514, 1502, 1234, 1170, 1073, 870, 826 | 1,68-1,83 (8H, m), 2,05 (2H, t), 2,42-2,52 (3H, m), 3,07 (2H, m), 3,95 (2H, t), 6,81-6,85 (2H, m), 6,93-7,01 (6H, m), 7,07 (1H, t), 7,18 (2H, d), 7,25-7,33 (2H, m) | c27h31cifno2 (hidroklorid) számított: C=71,12%, H=6,86%, N=2,98%; talált: C=70,90%, H=6,80%, N=3,09%. | |
29. | OMc iOl0jO | Színtelen kristályok (hidroklorid) 178-180°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2944, 2481, 1590,1490, 1287,1238, 1170,1103, 870, 802, 748, 693 | 1,70-1,82 (4H, m), 2,10 (2H, dt), 2,48 (1H, tt), 3,02 (2H, m), 3,52 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,65 (1H,d), 6,92-7,09 (6H, m), 7,18 (2H, d), 7,28-7,33 (2H, m) | c27h32 cino4 (hidroklorid).H2O számított: C=66,45%, H=7,02%, N=2,87%; talált: C=66,56%, H=6,65%, N=2,89%. |
30. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 194-196°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2942, 2642, 2547,1687, 1600,1508, 1490,1250, 1157, 832 | 1,66-1,75 (2H, m), 1,81 (2H, d), 1,99 (2H, dt), 2,08 (2H, t) 2,43-2,50 (3H, m), 3,00 (2H, t), 3,05 (2H, d), 6,92-6,95 (2H, m), 6,98-7,00 (2H, m), 7,06-7,16 (5H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 7,99-8,04 (2H, m) | C27H29CIFNO2 (hidroklorid) számított: C=71,43%, H=6,44%, N=3,09%; talált: C=71,01%, H=6,37%, N=3,09%. |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkrístályosítás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
31. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 195-197°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2930, 2666, 2448, 1599, 1511, 1502, 1451,1218, 978, 941 | 2,58 (2H, d), 2,76 (2H, t), 3,21 (2H, m), 3,29 (2H, d), 3,92 (2H, s), 6,04 (1H, m), 6,35 (1H, dt), 6,57 (1H, d), 6,96 (2H, t), 7,09-7,40 (12H, m) | C27H27CIFN (hidroklorid) számított: 0=76,56%, H=6,52%, N=3,31%; talált: 0=76,62%, H=6,43%, N=3,32%. | |
32. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 203-205 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2940, 2488, 1600,1504, 1458, 1221, 1158, 978, 816, 752, 695 | 1,78-1,84 (4H, m), 2,09 (2H, dt), 2,47 (1H, tt), 3,11 (2H, m), 3,19 (2H, dd), 3,91 (2H, s), 6,33 (1H, dt), 6,53 (1H, d), 6,93-6,98 (2H, m), 7,07-7,40 (11H, m) | C27H2gCIFN (hidroklorid) számított: 0=76,85%, H=6,93%, N=3,32%; talált: C=76,76%, H=6,86%, N=3,33%. | |
33. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 176-178°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2929, 2500, 1604,1512, 1504, 1457, 1222,1158, 820, 755, 700 | 0,85 (1H, ddd), 0,97 (1H, ddd), 1,29 (1H, m), 1,70 (1H,m), 1,81 (4H, m), 2,12 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,52 (1H,m), 3,17 (2H, m), 3,91 (2H, s), 6,96 (1H,t), 7,05-7,15 (7H, m), 7,23-7,27 (3H, m) | C28H31CIFN (hidroklorid).1/4 H2O számított: C=76,34%, H=7,21%, N=3,18%; talált: 0=76,28%, H=7,10%, N=3,24%. | |
34. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 160-162 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 3498, 2908, 2506,1654, 1508,1448, 1226, 1156, 973 | 2.35 (2H, m), 2,75 (2H, t), 3,2 (2H, m), 3.35 (2H, d), 4,00 (2H, s), 5,52 (1H,m), 6,41 (1H, dt), 6,61 (1H, d), 6,9-7,6 (13H, m) | C27H27CIFN (hidroklorid) számított: 0=77,22%, H=6,48%, N=3,34%; talált: 0=76,98%, H=6,47%, N=3,34%. | |
35. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 200-202 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 3436, 2942, 2530, 1602, 1508, 1450, 1436,1220, 1158, 978 | 1.7- 2,1 (4H, m), 2,75 (1H, m), 3,07 (2H, m), 3,16 (2H, d), 3,4 (2H, m), 4,05 (2H, s), 6,25 (1H, dt), 6,56 (1H,d), 6.8- 7,5 (13H, m) | C27H29CIFN (hidroklorid) számított: 0=76,85%, H=6,93%, N=3,32%; talált: 0=76,45%, H=6,93%, N=3,28%. |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) | IR | ÍH-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
36. | Színtelen hab (hidroklorid) | (KBr) (hidroklorid) 3388, 3030, 2935, 2656, 2524,1604, 1508,1456, 1220,1156, 957 | 0,85 (1H, dt), 0,97 (1H, dt), 1,27 (1H,m), 1,47-1,6 (4H, m), 1,67 (1H, m), 1,7-2,04 (2H, m), 2,4 (1H, dd), 2,52 (1H, dd), 2,66 (1H, m), 3,1 (2H, m), 4,02 (1H, s), 6,85-7,35 (13H, m) | - | |
37. | Színtelen olaj (hidroklorid) | (KBr) (hidroklorid) 2944, 2512, 1607,1508, 1451,1216, 1094, 989 | 2,6 (2H, m), 2,78 (2H, t), 3,2-3,4 (4H, m), 3,97 (2H, s), 6,06 (1H, széles s), 6,35 (1H, dt), 6,59 (1H, d), 6,9-7,5 (8H, m) | - | |
38. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 190-192 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2944, 2512, 1607, 1508, 1451, 1216, 1158, 989 | 1,8 (4H, m), 2,07 (2H, m), 2,47 (1H, m), 3,1 (2H, m), 3,29 (2H, d), 3,91 (2H, s), 6,33 (1H, dt), 6,53 (1H,d), 6,9-7,5 (13H, m) | C27H29CIFN (hidroklorid) számított: C=76,85%, H=6,93%, N=3,32%; talált: C=76,77%, H=6,88%, N=3,34%. | |
39. | Színtelen hab (hidroklorid) | (KBr) (hidroklorid) 3446, 2940, 2658, 2526, 1604,1508, 1436,1219, 1157,1094 | 0,87 (1H, dt), 1,0 (1H, dt), 1,31 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,84 (4H,m), 2,25 (2H, m), 2,43 (1H, dd), 2,47 (1H, m), 2,52 (1H, dd), 3,2 (2H, m), 3,94 (2H, s), 6,9-7,4 (13H, m) | - | |
40. | °^Ga.o | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 205-207 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 2402,1590, 1510,1490, 1456,1250, 1171,960, 750, 693 | 2,69 (4H, m), 3,20 (4H, m), 3,23 (2H, d), 6,31 (1H, dt), 6,57 (1H,d), 6,90-7,04 (7H, m), 7,23-7,33 (5H, m), 7,39 (2H, d) | C25H28CI2N2O (dihidroklorid). 2/5 H2O számított: C=66,64%, H=6,44%, N=6,22%; talált: C=66,66%, H=6,14%, N=6,24%. |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
41. | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 173-175°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 2984, 2354, 1588,1504, 1490,1456, 1250,1208, 829, 756 | 1,71 (2H, tt), 1.82 (2H, tt), 2,47 (2H, t), 2,62 (4H, t), 3,16 (4H, t), 3,96 (2H, t), 6.82 (1H, d), 6.83 (1H,d), 6,90-6,98 (8H, m), 7,02 (1H, t), 7,26 (1H,d), 7,29 (1H,d) | ^26R31 CI2FN2O2 (dihidroklorid) számított: C=63,29%, H=6,33%, N=5,68%; talált: C=63,12%, H=6,22%, N=5,68%. | |
42. | ö | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 140-142 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 2960, 2380, 1590,1494, 1446, 1235, 1171,978, 951, 750 | 2.49 (4H, m), 3.13 (2H, d), 3.14 (4H, t), 6,25 (1H, dt), 6.49 (1H,d), 6,91-6,98 (4H, m), 7,03 (2H, t), 7,08-7,12 (1H, m), 7,21-7,31 (5H, m), 7,36 (2H, d) | θ25^28θ'2^2θ (dihidroklorid). 1/4 H2O számított: C=67,04%, H=6,41%, N=6,25%; talált: C=67,01%, H=6,28%, N=6,26%. |
43. | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 123-125°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 3012, 2360, 1588,1492, 1448,1256, 1202, 969, 750, 694 | 0,80 (1H, ddd), 0,93 (1H, ddd), 1,22 (1H, m), 1,65 (1H,m), 2,32 (1H, dd), 2,47 (1H, dd), 2,51 (4H, m), 3,12 (4H,t), 6,90-7,15 (10H, m), 7,22-7,28 (4H, m) | θ2β^30θΐ2^2θ (dihidroklorid). 1/5 H2O számított: C=67,73%, H=6,65%, N=6,08%; talált: C=67,79%, H=6,50%, N=6,12%. | |
44. | θ^^ΊΟτ’Ό | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 148-150°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 2375,1591, 1488,1260, 1210, 980, 949, 778, 753, 688 | 2,64 (4H, t), 3.21 (2H, d), 3.22 (4H, t), 6,29 (1H, dt), 6,46 (1H, dd), 6,55 (1H,d), 6,61 (1H,t), 6,67 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,07 (1H,t), 7,16-7,25 (5H, m), 7,31 (2H, t), 7,39 (2H, d) | C25H28CI2N2O (dihidroklorid). 1/4 H2O számított: C=67,04%, H=6,41%, N=6,25%; talált: C=66,92%, H=6,31%, N=6,25%. |
45. | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 172-174°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 2530, 2346, 1580, 1515, 1485,1220, 954, 748, 698 | 0,85 (1H, ddd), 0,98 (1H, ddd), 1,26 (1H, m), 1,70 (1H, m), 2,39 (1H, dd), 2.59 (1H, dd), 2,66 (4H, m), 3,19 (4H,t), 6,45 (1H, dd), 6.59 (1H, s), 6,65 (1H, d), 6,99-7,33 (11H, m) | - |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
46. | «00^ jfj) OMc | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 166-169°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 2987, 2438, 1661,1491, 1421,1292, 1236,1201, 1096, 871, 754 | 2,64 (4H, t), 3,15 (4H, t), 3,54 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,66 (1H,d), 6,91-6,96 (5H, m), 7,00-7,04 (2H, m), 7,26-7,30 (2H, m) | θ26^34*^'2^2θ4 (dihidroklorid) számított: C=61,30%, H=6,73%, N=5,50%; talált: C=61,22%, H=6,25%, N=5,51%. |
47. | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 180-182°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 2370,1603, 1508,1458, 1223, 966, 820, 754, 695 | 2,66 (4H, t), 3,19 (4H, t), 3,21 (2H, d), 3.86 (2H, s), 6.30 (1H, dt), 6,55 (1H,d), 6.86 (2H, d), 6,94 (2H, t), 7,05 (2H, d), 7,11 (2H, dd), 7,23 (1H,t), 7.31 (2H, t), 7,38 (2H, d) | 626^29^2^2 (dihidroklorid) számított: C=67,97%, H=6,36%, N=6,10%; talált: C=67,97%, H=6,27%, N=6,10%. | |
48. | OMc Mc° UkXJ | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 168-170°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 2934, 2365, 1597,1510, 1494,1460, 1418,1298, 1222, 1098, 1060, 1016, 948, 813 | 2.66 (4H, t), 3.19 (4H,t), 3,22 (2H, d), 3.86 (3H, s), 3,866 (5H, s), 3,871 (3H, s), 6.20 (1H, dt), 6.66 (1H,d), 6,75 (1H, d), 6.86 (2H, d), 6,94 (2H, t), 7,05 (2H, d), 7,11 (2H, dd), 7,18 (1H,d) | C29H26CI2FN2O2 (dihidroklorid) számított: C=63,40%, H=6,42%, N=5,10%; talált: C=63,75%, H=6,39%, N=5,23%. |
49. | UcO 110 CW | Sárga kristályok (dihidroklorid) 115-117°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 3134, 2544, 1602,1514, 1456,1279, 1220,1159, 1122, 1032, 808 | 2.66 (4H, t), 3.19 (2H,d), 3.20 (4H, t), 3,86 (2H, s), 3,89 (3H, s), 5.67 (1H, széles s), 6,14 (1H, dt), 6,47 (1H,d), 6,84-6,88 (4H, m), 6,94 (3H, m), 7,05 (2H, d), 7,11 (2H, dd) | - |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosftás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
50. | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 148-150°C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (dihidroklorid) 2364, 1602, 1510, 1436, 1228,1158, 962, 830 | 2,65 (4H, t), 3.19 (4H, t), 3.20 (2H, d), 3.86 (2H, s), 6.21 (1H, dt), 6,51 (1H,d), 6.86 (2H, dd), 6,92-7,13 (10H, m), 7,34 (2H, dd) | ^26^28^2^ 2^2 (dihidroklorid) számított: C=65,41%, H=5,91%, N=5,87%; talált: C=65,52%, H=5,81%, N=5,87%. | |
51. | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 145-147 ’C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (dihidroklorid) 3028, 2339, 1598,1494, 1449,1367, 1239,1169, 1070, 1029, 964, 744, 700 | 2,63 (4H, m), 2,92 (4H, t), 3,22 (2H, d), 4,08 (2H, s), 6,31 (1H, dt), 6,55 (1H,d), 7,02 (1H, dd), 7,10 (1H,d), 7,16-7,29 (8H, m), 7,31 (2H, d), 7,38 (2H, d) | - | |
52. | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 93-95 ’C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (dihidroklorid) 3354, 2957, 2468, 1604, 1496,1463, 1226,1087, 1030, 972, 940,761,697 | 0,86 (1H, ddd), 0,98 (1H, ddd), 1,28 (1H, m), 1,70 (1H, m), 2,43 (1H, dd), 2,56(1H, dd), 2,66 (4H, m), 2,90 (4H, t), 4,07 (2H, s), 6,99-7,27 (14H, m) | C27H32CI2N2 (dihidroklorid) számított: C=71,20%, H=7,08%, N=6,15%; talált: C=70,77%, H=7,16%, N=6,19%. | |
53. | qtf | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 136-138’C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (dihidroklorid) 3416, 2921, 2368, 1600, 1509, 1493, 1451, 1222, 1158,968, 768, 744, 692 | 2,63 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,22 (2H, d), 4,03 (2H, s), 6,31 (1H, dt), 6,55 (1H,d), 6,94 (2H, dt), 7,01-7,21 (2H, m), 7,23-7,26 (5H, m), 7,31 (2H, t), 7,39 (2H, d) | - |
54. | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 108-110’C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (dihidroklorid) 3416, 2921, 2586,1601, 1508,1456, 1224,1158, 764, 700 | 0,85 (1H, ddd), 0,98 (1H, ddd), 1,28 (1H, m), 1,70 (1H,m), 2,43 (1H, dd), 2,58 (1H, dd), 2,65 (4H, m), 2,89 (4H, t), 4,02 (2H, s), 6,92 (2H, t), 7,03 (2H, dd), 7,06 (2H, d), 7,11—7,27 (7H, m) | θ27^31θ^2^^2 (dihidroklorid) számított: C=68,50%, H=6,60%, N=5,92%; talált: C=69,00%, H=6,50%, N=6,03%. |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosltás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
55. | Színtelen kristályok (fumarát) 160-162°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (fumarát)301 1, 2830, 2570,1714, 1576,1558, 1513,1436, 1225, 1157,977, 811,758, 697 | 0,85 (1H, ddd), 0,98 (1H, ddd), 1,27 (1H,m), 1,70 (1H,m), 2,40 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 2,69 (4H, ddd), 3,17 (4H, t), 3,86 (2H, s), 6,85 (2H, d), 6,94 (2H, t), 7,05 (4H, t), 7,09-7,16 (3H, m), 7,25 (2H, t) | C31H33FN2O4 (fúrna rát). 3/5 H2O számított: C=70,60%, H=6,54%, N=5,31%; talált: C=70,67%, H=6,35%, N=5,33%. | |
56. | OUc | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 192-194°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 3420, 2943, 2358, 1602, 1504,1288, 1158, 1106, 959, 812 | 2,62 (4H, t), 3,15 (4H,t), 3,53 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3.88 (5H, s), 3.89 (3H, s), 6,65 (1H,d), 6,84 (2H, d), 6,90-7,08 (5H, m), 7,11 (2H,dd) | C27H33CI2FN2O3 (dihidro- klorid).1/2 H2O számított: C=60,90%, H=6,44%, N=5,26%; talált: C=60,71%, H=6,13%, N=5,27%. |
57. | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 135-137°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 2987, 2338, 1602,1511, 1505,1475, 1458,1248, 1222, 836, 757 | 1,63-1,87 (4H, m), 2,45 (2H, t), 2,60 (4H, t), 3,17 (4H, t), 3,87 (2H, s), 3,95 (2H, t), 6,81-6,88 (4H, m), 6,96 (4H, dt), 7,04-7,15 (4H, m) | C27H32CI2F2N2O (dihidroklorid) számított: C=63,65%, H=6,33%, N=5,50%; talált: C=63,89%, H=6,27%, N=5,55%. | |
58. | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 159-161 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihidroklorid) 2987, 2337, 1688,1598, 1511,1503, 1437,1214, 1157,991, 819 | 1.98 (2H, m), 2,46 (2H, t), 2,58 (4H, t), 3,00 (2H, t), 3.11 (4H, t), 3,86 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,94 (2H, t), 7,04 (2H, d), 7.11 (2H,d), 7,13 (2H,d), 7.99 (2H, d), 8,01 (2H, d) | - | |
59. | »0^° ¢/- | Színtelen kristályok (hidroklorid) 181-182°C (dietil- éter/metilén- klorid) | (KBr) (hidroklorid) 3428, 3028, 2927, 2638, 2544,1589, 1508, 1490, 1433, 1239, 1166,966 | 0,79 (2H, dd), 0,95 (2H, dd), 1,55-1,85 (4H, m), 2,12 (2H, td), 2,43 (1H, tt), 2,62 (2H, s), 3,1 (2H, m), 6,9-7,5 (4H, m) | c27h30cino (hidroklorid) számított: C=77,21%, H=7,20%, N=3,34%; talált: C=76,89%, H=7,19%, N=3,34%. |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
60. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 148-150’C (metanol/dietil -éter) | (CHCI3) 3019, 2399, 2360, 1634, 1510, 1488, 1418, 930, 870 | 1,54 (3H, t), 2,06-2,09 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,79-2,82 (3H, m), 3,09 (2H, q), 3,64-3,60 (2H, m), 6,96-7,35 (9H, m) | - | |
61. | I·· Z“\ McN Ν—v v—' \-=J | Színtelen kristályok (dihidroklorid) 133-135’C (metanol/dietil -éter) | (CHCI3) 2943, 2364, 1614, 1509, 1456,1378, 1290,1156, 1007,924, 816 | 2,34 (3H, s), 2,56 (4H, t), 3,17 (4H,t), 3.86 (2H, s), 6.86 (2H, d), 6,92-6,99 (2H, m), 7,05 (2H, d), 7,10-7,13 (2H, m) | ^18^23^2^^2 (dihidroklorid). 5/4 HZO számított: C=60,51%, H=6,49%, N=7,84%; talált: C=57,02%, H=6,49%, N=7,37%. |
62. | F o^o-n | Színtelen kristályok (hidroklorid) 188-190’C (metilén- klorid/dietil- éter) | (KBr) (hidroklorid) 3428, 2930, 2546,1602, 1508, 1436, 1222, 1155, 968, 813, 759, 701 | 0,74 (2H, dd), 0,87 (2H, dd), 1,60-1,71 (4H, m), 2,00 (2H, dt), 2,38 (1H, tt), 2,59 (2H, s), 3,07 (2H, d), 3,90 (2H, s), 7,05-7,38 (13H, m) | C28H31CIFN (hidroklorid). 1/5 H2O számított: C=76,50%, H=7,20%, N=3,19%; talált: C=76,64%, H=7,37%, N=3,17%. |
63. | F | Színtelen kristályok (hidroklorid) 179-181 ’C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 3402, 2928, 2620, 2544, 1694, 1599, 1508,1450, 1225,962, 755, 690 | 1,81-1,96 (4H, m), 2,30 (2H, dt), 2,51 (1H, tt), 3,14 (2H, m), 3,88 (2H, s), 3,92 (2H, m), 6,94-8,03 (13H, m) | C26H27CIFNO (hidroklorid). 1/3 H2O számított: C=72,64%, H=6,49%, N=3,26%; talált: C=72,52%, H=6,35%, N=3,30%. |
64. | o | Színtelen kristályok (hidroklorid) 183-185 ’C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 3391,2948, 2537,1703, 1590,1508, 1490,1450, 1248,755, 691 | 1,82-1,95 (4H, m), 2,30 (2H, dt), 2,52 (1H, tt), 3,13 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,94 (2H, dd), 7,00 (2H, d), 7,08 (1H,t), 7,19 (2H, d), 7,32 (2H, m), 7,47 (2H, t), 7,57 (1H,t), 8,03 (2H, d) | C25H26CI NO2 (hidroklorid). 1/4 H2O számított: C=72,80%, H=6,48%, N=3,40%; talált: C=72,75%, H=6,36%, N=3,43%. |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) | IR | 1 H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
65. | P | Színtelen kristályok (hidroklorid) 223-225 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 2931,2528, 1601,1508, 1445,1220, 1157, 969, 819, 748, 694 | 1,80-1,83 (4H, m), 2,10 (2H, dt), 2,42-2,55 (5H, m), 3,09 (2H, m), 3,91 (2H, s), 6,20-6,26 (1H, m), 6,44 (1H, m), 6,94-7,36 (13H, m) | c28h31cifn (hidroklorid). 1/5 H2O számított: C=76,50%, H=7,20%, N=3,19%; talált: C=76,70%, H=7,11%, N=3,21%. |
66. | McO^ | Színtelen kristályok (hidroklorid) 19-198 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 3444, 2936, 1681,1601, 1508,1490, 1237,1173, 964, 832 | 1,82-1,99 (4H, m), 2,32 (2H, dt), 2,52 (1H, tt), 3,13 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,87 (3H, s), 6,94 (4H, d), 6,99 (2H, dd), 7,07 (1H, t), 7,19 (2H, dd), 7,31 (2H, t), 8,04 (2H, dd) | CzgHjjCINOa (hidroklorid) számított: C=71,30%, H=6,44%, N=3,20%; talált: C=70,72%, H=6,61%, N=3,18%. |
67. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 185-186 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 3484, 2930, 2646,1692, 1600,1510, 1492,1250, 1237, 760 | 1,82-1,84 (4H, m), 2,29 (2H, dt), 2,51 (1H, tt), 3,09 (2H, m), 3,78 (2H, s), 6,94 (2H, dd), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H,t), 7,12 (2H,d), 7,17 (2H,t), 7,31 (2H, dt), 8,10 (2H, dd) | C25H25CIFN°2 (hidroklorid) számított: C=70,50%, H=5,92%, N=3,29%; talált: C=70,22%, H=5,88%, N=3,29%. | |
68. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 175-176°C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 3418, 2946, 1694,1590, 1510,1488, 1403,1242, 962, 871 | 1,79-1,87 (4H, m), 2,28 (2H, dt), 2,53 (1H, tt), 3,07 (2H, m), 3,77 (2H, s), 6,94 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,06 (1H,t), 7,16 (2H, d), 7,24 (2H, t), 7,42 (2H, d), 7,99 (2H, d) | θ25^25θ'2^θ2 (hidroklorid) számított: C=67,88%, H=5,70%, N=3,17%; talált: C=67,59%, H=5,62%, N=3,13%. |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
69. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 202-204 °C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (hidroklorid) 3444, 2937, 1686, 1590, 1508, 1490, 1449, 1235, 978, 704 | 1,31 (3H, d), 1,65 (1H, dt). 1,76 (2H, dt), 1,85 (1H, m), 2,29 (1H, dt), 2,46 (1H, tt), 2,67 (1H, dt), 2,89 (1H, m), 3,07 (1H, m), 4,15 (1H,q), 6,92 (2H, dd), 6,98 (2H, d), 7,06 (1H,t), 7,14 (2H, d), 7,28 (2H, t), 7,45 (2H, t), 7,55 (1H,t), 8,12 (2H,d) | θ26^28θ'^θ2 (hidroklorid) számított: C=74,01%, H=6,69%, N=3,32%; talált: C=74,12%, H=6,87%, N=3,31%, | |
70. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 210-212°C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (hidroklorid) 3442, 2935, 2649,1699, 1511, 1450, 1245, 1031, 810, 759 | 1,79-1,93 (4H, m), 2,28 (2H, dt), 2,48 (1H, tt), 3,11 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,88 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,08-7,15 (6H, m), 7,45 (2H, t), 7,56 (1H,t), 8,03 (2H, d) | 027Η3θΟΝθ2 (hidroklorid) számított: C=74,38%, H=6,94%, N=3,21%; talált: C=74,19%, H=6,93%, N=3,18%. | |
71. | α>-ο-ο-»Ό | Színtelen kristályok (hidroklorid) 166-167°C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (hidroklorid) 3464, 2608, 1721,1608, 1588,1511, 1484, 1236, 907 | 1,83-1,89 (4H, m), 2,47-2,56 (2H, m), 2,80-2,88 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,19 (1H, dd), 3,30 (1H, dd), 3,38 (1H, dd), 6,94 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H,t), 7,18 (2H,d), 7,31 (2H, t), 7,38 (1H,t), 7,46 (1H,d), 7,61 (1H,t), 7,77 (1H,d) | ^26^26θ^θ2 (hidroklorid) számított: C=74,36%, H=6,24%, N=3,34%; talált: C=74,10%, H=6,22%, N=3,35%. |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosftás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
72. | Halványsárga kristályok (hidroklorid) 175-177°C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (hidroklorid) 3476, 2925, 1720, 1607, 1508, 1467, 1221, 1158, 811, 761 | 1,80-1,88 (4H, m), 2,50 (2H, dt), 2,81 (1H, m), 2,89 (1H, m), 3,02 (1H, m), 3,18 (1H, dd), 3,29 (1H, dd), 3,77 (1H, dd), 3,91 (2H, s) , 6,95 (2H, t), 7,07-7,16 (6H, m), 7,37 (1H, t) , 7,46 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,76 (1H, d) | - | |
73. | π Ό | Színtelen kristályok (fumarát) 199-200°C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (fumarát) 3450, 2960, 2900, 1686, 1560, 1508, 1490, 1234, 1214, 1026, 707 | 1,69-1,74 (4H, m), 2,27 (2H, m), 2,41 (1H, m), 2,81 (2H, s), 3,03 (2H, m), 3,84 (2H, m), 4,13 (2H, m), 6,9-7,45 (10H, m), 7,17 (2H, d), 7,54 (2H,d) | θ31^33^θ7 (fumarát) számított: C=70,04%, H=6,26%, N=2,63%; talált: C=69,46%, H=6,29%, N=2,64%. |
74. | Habos anyag (hidroklorid) | (KBr) (hidroklorid) 3416, 3060, 1589, 1508, 1489, 1238, 1170,870, 752, 696 | 1,55-2,10 (4H, m), 2,19 és 2,32 (összes 2H, mindkettő m), 2,54 és 2,58 (összes 1H, mindkettő m), 3,09 és 3,23 (összes 2H, mindkettő m), 3,43 és 3,85 (összes 2H, mindkettő s), 6,90-8,80 (15H, m) | - | |
75. | 0Uc | Színtelen kristályok (hidroklorid) 211-212°C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (hidroklorid) 3451,2928, 2639, 1512, 1451, 1247, 1178, 1032, 749, 694 | 1,75-1,83 (4H, m), 2,08 (2H, dt), 2,47 (1H, tt), 3,10 (2H, m), 3,19 (2H, dd), 3,77 (3H, s), 3,88 (2H, s) , 6,32 (1H, dt), 6,53 (1H, d), 6,82 (2H, dd), 7,30 (2H, t) , 7,38 (2H, d) | c28h32cino (hidroklorid) számított: C=77,49%, H=7,43%, N=3,23%; talált: C=77,69%, H=7,73%, N=3,21%. |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
76. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 212-214’C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (hidroklorid) 3444, 2928, 2521, 1589, 1508, 1490, 1453, 1241, 1170, 870, 754, 674 | 1,82-1,89 (4H, m), 2,21 (2H, dt), 2,48 (1H, tt), 3,10 (2H, m), 3,74 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,93 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,16-7,33 (6H, m), 7,50 (1H, d), 7,51 (1H, d) | C26H26CINO2 (hidroklorid) számított: C=74,36%, H=6,24%, N=3,34%; talált: C=74,46%, H=6,27%, N=3,37%. | |
77. | Színtelen kristályok (hidroklorid) 196-197 ’C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (hidroklorid) 3302, 2962, 2692, 2362, 1590,1508, 1490,1244, 1061,870, 754, 694 | 1,75-2,05 (4H, m), 2,23 (1H, m), 2,40-2,70 (4H, m), 2,98 (1H, m), 3,33 (1H, m),4,79 (1H, dd), 6,90-7,50 (14H, m) | C25H28CINO2 (hidroklorid) számított: C=73,25%, H=6,88%, N=3,42%; talált: C=72,99%, H=6,76%, N=3,41%. | |
78. | o« c,X0J | Színtelen kristályok (hidroklorid) 215-216’C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (hidroklorid) 3220, 2949, 2639, 1590, 1509, 1490, 1243, 1074, 1016, 872, 819, 758 | 1,72-2,00 (4H, m), 2,20 (1H, m), 2,39-2,64 (4H, m), 2,95 (1H, m), 3,28 (1H, m), 4,75 (1H, dd), 6,98 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,11 (1H,t), 7,21 (2H, d), 7,35 (6H, m) | C2gH22CI2NO2 (hidroklorid) számított: C=67,57%, H=6,12%, N=3,15%; talált: C=67,53%, H=6,16%, N=3,14%. |
79. | OH C0#J | Színtelen kristályok (hidroklorid) 134-135’C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (hidroklorid) 3064,1599, 1504,1438, 1218,1155, 962, 813, 761, 702 | 1,70-2,00 (4H, m), 2,19 (1H, m), 2,42-2,61 (4H, m), 2,95 (1H,m), 3,32 (1H,m), 3,95 (2H, s), 4,78 (1H, dd), 7,14 (2H, t), 7,16-7,52 (11H, m) | C26H29CIFNO (hidroklorid) számított: C=73,31%, H=6,86%, N=3,29%; talált: C=72,61%, H=6,73%, N=3,21%. |
80. | . <γ0'Ό u | Színtelen kristályok (hidroklorid) 151-152’C (metanol/dietil- éter) | (KBr) (hidroklorid) 3268, 2657, 1590,1509, 1490,1246, 1171,1050, 755, 693 | 1,65-1,95 (4H, m), 2,14 (1H, m), 2,43(1 H, m), 2,45-2,70 (3H, m), 2,98 (1H, m), 3,14 (1H, m), 4,01 (2H, m), 4,12 (1H,m), 6,92-6,99 (5H, m), 7,01 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,18 (2H,d), 7,25-7,40 (4H, m) | (hidroklorid) számított: C=70,98%, H=6,87%, N=3,18%; talált: C=70,90%, H=6,82%, N=3,20%. |
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma | Kémiai szerkezet | Tulajdonságok, op. (átkrístályosítás oldószere) | IR | 1H-NMR (CDCI3) | Elemanalízis |
81. | un Αλ p | Színtelen kristályok (hidroklorid) 160-161 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (hidroklorid) 3306, 2930, 2646, 1599, 1508, 1250, 1222,812, 762, 694 | 1,70-2,00 (4H, m), 2,16 (1H, m), 2,40-2,76 (4H, m), 3,01 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,95 (1H, s), 4,03 (2H, m), 4,13 (1H, m), 6,90-7,40 (13H, m) | C27H31CIFNO2 (hidroklorid) számított: C=71,12%, H=6,85%, N=3,07%; talált: C=71,02%, H=6,78%, N=3,16%. |
82. | o | Színtelen kristályok (dihídroklorid) 130-131 °C (metanol/dietil -éter) | (KBr) (dihídroklorid) 2905, 2368, 1703,1600, 1508, 1448, 1278,1232, 968, 758, 688 | 2,79 (4H, t), 3,26 (4H, t), 3,89 (4H, s), 6,88 (2H, d), 6,97 (2H, t), 7,10 (2H,d), 7,15 (2H,t), 7,49 (2H, t), 7,60 (1H,t), 8,05 (2H, d) | C25H27CI2FN2O (dihídroklorid) számított: C=65,08%, H=5,90%, N=6,07%; talált: C=65,72%, H=5,95%, N=6,16%. |
A fenti példákban előállított vegyületek antiveratridin hatását, T típusú Ca^-csatoma inhibitor hatását, görcsoldó hatását, dopamin D2 receptort blokkoló hatását és LD50-értékét az alábbi módszerekkel értékeltük 30 ki. Az eredményeket a 2., 3., 4., 5. és 6. táblázatban foglaljuk össze.
Veratridinnel indukált nátriumcsatoma-aktivitást gátló hatás 35
A 10-12 hetes hím Wistar-patkányok agyhártyájából preparált szinaptoszomák membránpotenciálját Aiuchi és munkatársai módszere szerint mértük [T. Aiuchi és munkatársai, Biochim. Biophys. Acta. 771, 228 (19854)], membránpotenciál-szenzitív fluoreszcens 40 festéket (Rhodamine 6G) alkalmaztunk a vizsgált vegyületek veratridinnel indukált depolarízációs választ gátló hatásának kiértékelésére.
Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.
2. táblázat
Vegyület sorszáma | Antiveratridin hatás (%-os gátlás) (0,1 pmol vegyület) |
18. | 16 |
19. | 26,1 |
21. | 20,3 |
26. | 36,5 |
28. | 38 |
29. | 9,9 |
32. | 33,3 |
41. | 20,8 |
Vegyület sorszáma | Antiveratridin hatás (%-os gátlás) (0,1 pmol vegyület) |
46. | 11,7 |
47. | 22,9 |
48. | 20,5 |
49. | 17,3 |
56. | 18,4 I |
57. | 25 |
58. | 33,9 |
62. | 23,9 |
63. | 31,1 |
64. | 34,5 |
65. | 38,7 |
66. | 19,6 |
67. | 15 |
68. | 38,9 |
69. | 11,2 |
73. | 16,1 |
74. | 14,6 |
75. | 55,2 |
77. | 31,1 |
78. | 44,4 |
79. | 37,1 |
80. | 49,7 |
81. | 24,1 |
82. | 16,9 |
HU 226 635 Β1
T-típusú kalciumcsatorna-gátlő hatás Egyhetes, nőstény Wistar-patkányokból a hippokampális CA1 piramidális sejteket Takahashi és munkatársai módszere szerint izoláltuk [K. Takahashi és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 169 (1991)], és a T típusú kalciumáramot rögzített membránpotenciál körülmények között mértük, az úgynevezett pach clamp módszer teljes sejt konfigurációjának alkalmazásával. A vizsgált vegyületek hatását az adagolás után 1 perccel a csúcsáram szuppressziójának mértékéből értékeltük ki, a koncentráció clamp módszer alkalmazásával.
Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.
3. táblázat
Vegyület sorszáma | T típusú Ca2®-csatoma gátló hatás IC50 (pmol/l) |
21. | 0,8 |
26. | 2,8 |
32. | 0,6 |
47. | 2,7 |
50. | 4,2 |
73. | 4,6 |
75. | 1,4 |
79. | 3,1 |
80. | 1,9 |
Hang által kiváltott rohamot gátló hatás A vegyületek hang által kiváltott rohamot gátló hatását Sárra és munkatársai módszere szerint értékeltük ki [G. B. De Sárra és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 93, 247 (1988)]. Ennek során háromhetes hím DBA/2N egereknek intraperitoneálisan adagoltuk a vizsgált vegyületet 10 tömeg%-os 2-hidroxi-propil-p-ciklodextrinben oldva. 20 perc elteltével egy szuperszonikus mosót alkalmaztunk a legalább 90 dB-es hanginger kiváltására 1 percen keresztül. Az állatok reakcióját az alábbiak szerint értékeltük ki: vad rohangálás (WR), rángásos roham (klónus), tónusos rángás (tónus) és légzésleállás (RA). A rohamot gátló hatást a roham átlagos pontértékének (0= nincs válasz, 1= WR, 2= klónus, 3= tónus, 4= RA) százalékos gátlásával fejeztük ki.
Az eredményeket a 4. táblázatban közöljük.
4. táblázat
Vegyület sorszáma | Rohamot gátló hatás (%) (10 mg/kg ip. dózisban) |
18. | 27,9 |
19. | 53,6 |
21. | 77,3 |
22. | 85,7 |
24. | 49,1 |
25. | 72 |
Vegyület sorszáma | Rohamot gátló hatás (%) (10 mg/kg ip. dózisban) |
26. | 78 |
27. | 34 |
28. | 5,69 |
29. | 66,2 |
31. | 48 |
32. | 94 |
34. (Ref.) | 34 |
41. | 42,7 |
42. (Ref.) | 60 |
46. | 27,9 |
47. | 64,1 |
48. | 53,6 |
49. | 60 |
50. | 72 |
51. (Ref.) | 71,4 |
52. (Ref.) | 20 |
55. | 62 |
56. | 50 |
58. | 66 |
62. | 44 |
63. | 76 |
64. | 94 |
65. | 72 |
66. | 39,2 |
67. | 37 |
69. | 64,7 |
70. | 73,9 |
71. | 32 |
73. | 52,2 |
74. | 44,4 |
75. | 99 |
77. | 85,7 |
78. | 66 |
79. | 79,8 |
80. | 66,3 |
81. | 61 |
82. | 71,9 |
Ref.: Referenciavegyület
Dopamin D2 receptort gátló hatás
Hathetes hím Wistar-patkányok striátumából 57 μΙ membránfrakciót preparáltunk, és pufferben 25 °C-on 1 órán keresztül inkubáltuk a vizsgálandó vegyülettel és 1,0 nmol/l [3H]-raklopriddel. Az elegyet 0,1 tömeg% poli(etilén-imin)-nel kezelt GF/C üvegszűrőn szűrve elválasztottuk a B-t és F-t, majd a radioaktivitást béta-lemezen mértük, és kiértékeltük a vegyület hatását.
HU 226 635 Β1
Az eredményeket az 5. táblázatban közöljük.
5. táblázat
Vegyület sorszáma | Dopamin D2 receptort gátló hatás IC50 (nmol/l) |
21. | 2680 |
26. | 3370 |
32. | 3380 |
47. | 3960 |
49. | 987 |
Flunarizin | 228 |
Akut toxicitás
A vizsgált vegyületeket intravénásán adagoltuk hathetes hím ddY egereknek. Az akut toxicitásra jellemző 50%-os letális dózist (LD50) szokásos módon számítottuk ki az elpusztult állatok számából a beadagolás után 24 órával.
Az eredményeket a 6. táblázatban közöljük.
6. táblázat
Vegyület sorszáma | LD60 (mg/kg, iv.) |
21. | 40,9 |
26. | 32,9 |
32. | 32,9 |
47. | 43,2 |
Mint azt fent bizonyítottuk, a találmány szerinti vegyületek ischaemiás betegségeken alapuló tünetek, és roham, epilepszia és migrén tüneteinek kezelésére vagy enyhítésére alkalmazhatók, mivel erőteljesen gátolják a citotoxikus Ca2®-túlterhelést, és mellékhatásoktól mentesek.
Claims (48)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletbenQ jelentéseR-A-B- általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport, fenoxiesoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy - adott esetben halogénatommal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxij-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, és ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkorZ jelentése CH vagy nitrogénatom.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelybenQ jelentése (c) általános képletű csoport, amelybenR3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagyR4 és R5 jelentése együtt -0-,R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelybenQ jelentése (d) általános képletű csoport, amelybenR7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagyHU 226 635 Β1R8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,R10jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
- 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelybenR jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, ésA jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelybenR jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, ésA jelentése vegyértékkötés.
- 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelybenR jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, ésB jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált dimetiléncsoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelybenR jelentése fenoxicsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, ésB jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált trimetiléncsoport.
- 8. (I) általános képletű vegyületek, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására, a képletbenQ jelentéseR-A-B- általános képletű csoport, amelybenR jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, és ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkorZ jelentése CH vagy nitrogénatom.
- 9. Kalciumion-túlterhelést gátló szer, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletbenQ jelentéseR-A-B- általános képletű csoport, amelybenR jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomosHU 226 635 Β1 alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, és ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkorZ jelentése CH vagy nitrogénatom.
- 10. (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása kalciumion-túlterhelést gátló szerek előállítására, a képletben Q jelentéseR-A-B- általános képletű csoport, amelybenR jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxij-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, és ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkorZ jelentése CH vagy nitrogénatom.
- 11. (Γ) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletbenQ’ jelentéseR’-A-B- általános képletű csoport, amelybenR’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxij-metiléncsoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor Z jelentése CH vagy nitrogénatom, és ha Z jelentése szénatom vagy CH, X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentéseHU 226 635 Β1 szubsztituálatlan alkiléncsoport, R’ jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
- 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (Γ) általános képletébenQ’ jelentése (c) általános képletű csoport, amelybenR3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagyR4 és R5 jelentése együtt -0-,R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
- 13. A 11. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (I’) általános képletébenQ' jelentése (d) általános képletű csoport, amelybenR7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagyR8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,R10jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
- 14. A 11. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (I') általános képletébenR’ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, ésA jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport.
- 15. A 11. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (Γ) általános képletébenR’ jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, ésA jelentése vegyértékkötés.
- 16. A 11. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (Γ) általános képletébenR' jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, ésB jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált dimetiléncsoport.
- 17. A 11. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (Γ) általános képletébenR' jelentése fenoxicsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, ésB jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált trimetiléncsoport.
- 18. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy (Γ) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletbenQ' jelentéseR'-A-B- általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor Z jelentése CH vagy nitrogénatom, és ha Z jelentése szénatom vagy CH, X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
- 19. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (Γ) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelybenHU 226 635 Β1Q’ jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagyR4 és R5 jelentése együtt -0-,R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
- 20. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I’) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelybenQ’ jelentése (d) általános képletű csoport, amelybenR7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagyR8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,R10 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
- 21. Gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként egy (Γ) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletbenQ' jelentéseR'-A-B- általános képletű csoport, amelyben R' jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor Z jelentése CH vagy nitrogénatom, és ha Z jelentése szénatom vagy CH, X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
- 22. Kalciumion-túlterhelést gátló szer, amely hatóanyagként egy (I') általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásos segédanyagokkal együtt, a képletben Q’ jelentéseR'-A-B- általános képletű csoport, amelyben R' jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1-5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport,HU 226 635 Β1 a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor Z jelentése CH vagy nitrogénatom, és ha Z jelentése szénatom vagy CH, X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
- 23. (I) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletbenQ’ jelentéseR’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R' jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, akkor R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
- 24. A 23. igénypont szerinti (I”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletbenQ' jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagyR4 és R5 jelentése együtt -0-,R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
- 25. A 23. igénypont szerinti (I”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletbenQ' jelentése (d) általános képletű csoport, amelybenR7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagyR8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,R10 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
- 26. A 23. igénypont szerinti (I”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletbenR' jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, ésA jelentése 2—4 szénatomos alkeniléncsoport.
- 27. A 23. igénypont szerinti (I”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletbenR’ jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, ésA jelentése vegyértékkötés.
- 28. A 23. igénypont szerinti (I”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletbenR' jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, ésB jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált dimetiléncsoport.
- 29. A 23. igénypont szerinti (I”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletbenR’ jelentése fenoxicsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, ésB jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált trimetiléncsoport.
- 30. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy (I”) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletbenHU 226 635 Β1Q’ jelentéseR’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R' jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxij-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, akkor R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
- 31. A 30. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelybenQ’ jelentése (c) általános képletű csoport, amelybenR3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagyR4 és R5 jelentése együtt -0-,R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
- 32. A 30. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I”) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelybenQ' jelentése (d) általános képletű csoport, amelybenR7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagyR8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,R10jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
- 33. Gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletbenQ’ jelentéseR’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, akkor R’ jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.HU 226 635 Β1
- 34. Kalciumion-túlterhelést gátló szer, amely hatóanyagként egy (I”) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletbenQ’ jelentéseR’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése fenilcsoport, fenoxiesoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxij-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommai szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, akkor R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
- 35. (Γ”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletbenQ’ jelentéseR’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R' jelentése fenilcsoport, fenoxiesoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxij-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport.
- 36. A 35. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (Γ) általános képletébenQ' jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy ,R4 és R5 jelentése együtt -0-,R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
- 37. A 35. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (Γ”) általános képletébenQ' jelentése (d) általános képletű csoport, amelybenR7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagyR8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,R10jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
- 38. A 35. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (I”') általános képletébenR’ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, ésA jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport.HU 226 635 Β1
- 39. A 35. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (I') általános képletébenR' jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, ésA jelentése vegyértékkötés.
- 40. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy (I') általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletbenQ' jelentéseR’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport.
- 41. A 40. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I”’) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelybenQ' jelentése (c) általános képletű csoport, amelybenR3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagyR4 és R5 jelentése együtt -0-,R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
- 42. A 40. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (Γ”) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelybenQ’ jelentése (d) általános képletű csoport, amelybenR7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagyR8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,R10 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
- 43. Gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként egy (Γ”) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletbenQ' jelentéseR’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénato47HU 226 635 Β1 mos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport.
- 44. Kalciumion-túlterhelést gátló szer, amely hatóanyagként egy (I’”) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletbenQ’ jelentéseR’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1— 5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, ésB jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;(a) általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport.
- 45. (Ila) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletbenE és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és a piperidingyűrűhöz vagy tetrahidropiridingyűrűhöz és az -OC6H4Y csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű szubsztitúciója para-helyzetben van.
- 46. (llb) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletbenE jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport,Y’ jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a tetrahidropiridingyűrűhöz és a -CH2C6H4Y' csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű szubsztitúciója para-helyzetben van.
- 47. (Ile) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletbenE jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport,Y' jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a piperidingyűrűhöz és a -CH2C6H4Y' csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű szubsztitúciója para-helyzetben van.
- 48. (Illa) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletbenE és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP824195 | 1995-01-23 | ||
JP840395 | 1995-01-23 | ||
JP847095 | 1995-01-23 | ||
PCT/JP1996/000119 WO1996022977A1 (fr) | 1995-01-23 | 1996-01-23 | Ameliorant ou remede contre des symptomes provoques par des maladies ischemiques et composes utiles a cet effet |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9602601D0 HU9602601D0 (en) | 1996-11-28 |
HUP9602601A2 HUP9602601A2 (hu) | 1998-01-28 |
HUP9602601A3 HUP9602601A3 (en) | 2000-02-28 |
HU226635B1 true HU226635B1 (en) | 2009-05-28 |
Family
ID=27277940
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9602601A HU226635B1 (en) | 1995-01-23 | 1996-01-23 | Piperidine and piperazine derivatives, medicines containing them as active ingredient and their use |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6048876A (hu) |
EP (1) | EP0755923B1 (hu) |
JP (1) | JP3897360B2 (hu) |
KR (1) | KR100533431B1 (hu) |
AT (1) | ATE294778T1 (hu) |
CA (1) | CA2185984C (hu) |
DE (1) | DE69634678T2 (hu) |
ES (1) | ES2239766T3 (hu) |
HU (1) | HU226635B1 (hu) |
WO (1) | WO1996022977A1 (hu) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2446297A (en) * | 1996-04-30 | 1997-11-19 | Warner-Lambert Company | Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents |
WO1998003172A1 (fr) * | 1996-07-22 | 1998-01-29 | Suntory Limited | Derives arylpiperidinol et arylpiperidine et medicaments les contenant |
KR100537843B1 (ko) * | 1996-07-22 | 2006-04-28 | 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤 | 아릴피페리디놀및아릴피페리딘유도체및이들을함유하는약제 |
US5859246A (en) * | 1997-01-30 | 1999-01-12 | Neurogen Corporation | 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands |
KR100795326B1 (ko) | 1997-10-31 | 2008-01-21 | 아스비오파마 가부시키가이샤 | 아릴피페리디노프로판올 및 아릴피페라지노프로판올유도체의 제조에 유용한 화합물의 제조방법 |
US6284761B1 (en) | 1999-01-08 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl)methylpiperazines: dopamine receptor ligands |
CN1167694C (zh) * | 1999-01-08 | 2004-09-22 | 纽罗根公司 | 1-苯基-4-(1-[2-芳基]环丙基)甲基哌嗪:多巴胺受体配体 |
GB9912416D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
US6569861B2 (en) | 2000-07-06 | 2003-05-27 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands |
EP1389189A2 (en) | 2001-05-22 | 2004-02-18 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues |
UA81749C2 (uk) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
EP1465609A2 (en) * | 2001-11-07 | 2004-10-13 | Medical Research Council | Modulation of dopaminergic neurons |
US7436058B2 (en) * | 2002-05-09 | 2008-10-14 | Intel Corporation | Reactive solder material |
ES2309514T3 (es) | 2003-04-04 | 2008-12-16 | H. Lundbeck A/S | Derivados de 4-(2-fenilsufanil-fenil)-piperidina como inhibidores de la recaptacion de serotonina. |
BRPI0417858B1 (pt) | 2003-12-23 | 2017-10-10 | H. Lundbeck A/S | Derivative compounds of aniline and pharmaceutical composition that understand it |
US20050239791A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Hutchison Alan J | Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues |
WO2005110982A2 (en) * | 2004-04-07 | 2005-11-24 | Neurogen Corporation | Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues |
TW200609219A (en) * | 2004-06-17 | 2006-03-16 | Neurogen Corp | Aryl-substituted piperazine derivatives |
AR052308A1 (es) | 2004-07-16 | 2007-03-14 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto |
US7629473B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-08 | H. Lundbeck A/S | 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives |
AR054393A1 (es) | 2005-06-17 | 2007-06-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos. |
CA2636929A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-12 | Decode Genetics, Ehf | Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation |
WO2007144005A1 (en) | 2006-06-16 | 2007-12-21 | H. Lundbeck A/S | 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment |
US9108948B2 (en) * | 2006-06-23 | 2015-08-18 | Abbvie Inc. | Cyclopropyl amine derivatives |
JP5203360B2 (ja) | 2006-06-23 | 2013-06-05 | アボット・ラボラトリーズ | ヒスタミンh3受容体調節剤としてのシクロプロピルアミン誘導体 |
JP2009545515A (ja) * | 2006-07-31 | 2009-12-24 | アスビオファーマ株式会社 | 液状製剤 |
US7638541B2 (en) | 2006-12-28 | 2009-12-29 | Metabolex Inc. | 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine |
AU2008279447A1 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-29 | Metabolex, Inc. | N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the RUP3 or GPR119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders |
AU2009271414A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-21 | Metabolex, Inc. | Aryl GPR119 agonists and uses thereof |
US9186353B2 (en) | 2009-04-27 | 2015-11-17 | Abbvie Inc. | Treatment of osteoarthritis pain |
ES2497566T3 (es) | 2009-10-01 | 2014-09-23 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida |
BR112012032248A2 (pt) | 2010-06-23 | 2016-09-13 | Metabolex Inc | composições de 5-etil-2-{4-[-4(-4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina |
US8853390B2 (en) | 2010-09-16 | 2014-10-07 | Abbvie Inc. | Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives |
WO2018026890A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Cymabay Therapeutics | Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2658938A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Hoechst Ag | Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE2802306A1 (de) * | 1977-01-27 | 1978-08-10 | Hoechst Ag | Azacycloalkane, azacycloalkene und ihre derivate |
US4241071A (en) * | 1977-01-27 | 1980-12-23 | American Hoechst Corporation | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes |
EP0179009A1 (fr) * | 1984-09-19 | 1986-04-23 | Cortial S.A. | Nouvelles n1-(aminoalcoxy)-4 isopropyl-5 phénoxy)-2 éthyl n4-phényl pipérazines, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique |
ES2004809A6 (es) * | 1987-07-29 | 1989-02-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-(fenilmetil)fenil)piperazinas |
FR2632641B1 (fr) * | 1988-06-13 | 1990-10-12 | Irceba | ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif |
JPH0669996B2 (ja) * | 1988-09-14 | 1994-09-07 | 日本新薬株式会社 | ブチニルアミン誘導体 |
DK715988D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater |
ES2020127A6 (es) * | 1990-02-02 | 1991-07-16 | Ferrer Int | Mejoras en el objeto de la patente de invencion n{ 8702460 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-fenilmetil)fenil) piperazinas. |
HU211019B (en) * | 1991-12-02 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds |
CA2133984A1 (en) * | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Thomas H. Brown | N-aryloxy(thio)alkyl-azacycloalkanes useful as calcium channel antagonists |
HU9302155D0 (en) * | 1993-07-26 | 1993-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New substituted 1-propene derivatives and method for producing them |
GB9321812D0 (en) * | 1993-10-22 | 1993-12-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
GB9321811D0 (en) * | 1993-10-22 | 1993-12-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
CZ288002B6 (cs) * | 1995-01-11 | 2001-03-14 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazinové deriváty a farmaceutický prostředek s protinádorovou aktivitou je obsahující |
-
1996
- 1996-01-23 ES ES96900738T patent/ES2239766T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 US US08/714,104 patent/US6048876A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 KR KR1019960705458A patent/KR100533431B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 WO PCT/JP1996/000119 patent/WO1996022977A1/ja active IP Right Grant
- 1996-01-23 DE DE69634678T patent/DE69634678T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 JP JP52277496A patent/JP3897360B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-23 HU HU9602601A patent/HU226635B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 AT AT96900738T patent/ATE294778T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 EP EP96900738A patent/EP0755923B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 CA CA002185984A patent/CA2185984C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-22 US US09/532,934 patent/US6469010B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0755923A4 (en) | 1997-04-09 |
AU4459596A (en) | 1996-08-14 |
CA2185984C (en) | 2007-12-04 |
HU9602601D0 (en) | 1996-11-28 |
KR100533431B1 (ko) | 2006-05-03 |
HUP9602601A2 (hu) | 1998-01-28 |
EP0755923B1 (en) | 2005-05-04 |
US6048876A (en) | 2000-04-11 |
KR970702251A (ko) | 1997-05-13 |
AU704757B2 (en) | 1999-05-06 |
ES2239766T3 (es) | 2005-10-01 |
WO1996022977A1 (fr) | 1996-08-01 |
EP0755923A1 (en) | 1997-01-29 |
US6469010B1 (en) | 2002-10-22 |
HUP9602601A3 (en) | 2000-02-28 |
DE69634678D1 (de) | 2005-06-09 |
JP3897360B2 (ja) | 2007-03-22 |
DE69634678T2 (de) | 2006-01-19 |
CA2185984A1 (en) | 1996-08-01 |
ATE294778T1 (de) | 2005-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU226635B1 (en) | Piperidine and piperazine derivatives, medicines containing them as active ingredient and their use | |
RU2152930C2 (ru) | Замещенные бензиламинопиперидины и их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе | |
CA2443216C (en) | Enantiomers of 1-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] piperazine | |
EP1874746B1 (en) | Derivatives of 1-n-azacycloalkyl-3-phenoxypropane useful for the preparation of psychotropic medicaments | |
KR100537843B1 (ko) | 아릴피페리디놀및아릴피페리딘유도체및이들을함유하는약제 | |
HU214592B (hu) | Eljárás gyűrűs aminszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
HU196058B (en) | Process for producing new piperidine-methanol derivatives | |
HUT58078A (en) | Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPH0684370B2 (ja) | ムスカリンレセプター拮抗薬 | |
KR101597328B1 (ko) | 페닐 피페라진 화합물, 이를 포함한 약학적 조성물 및 그 용도 | |
IE44362B1 (en) | Dibenzocycloheptenylidene piperidines | |
HU219345B (en) | Process for producing 1,2-ethane-diol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US3000892A (en) | 1-aroylalkyl-4-aroylpiperazines | |
US4650874A (en) | N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines | |
NZ238243A (en) | Isochromane derivatives and pharmaceutical preparations | |
CA2631096A1 (en) | Piperidine and piperazine derivatives | |
EP0660819B1 (en) | New n,n,n',n'-tetrasubstituted-1,2-ethanediamine derivative compounds | |
US5238939A (en) | Isochromane derivatives | |
EP0589039A1 (en) | Triphenylethylene derivative and pharmaceutical preparation containing the same | |
CA2633568A1 (en) | Piperidine and piperazine derivatives | |
IE53738B1 (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them, intermediates used in the preparation of said compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
US4248877A (en) | Organic compounds | |
IL96592A (en) | Piperidine compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0725851A (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 | |
US4178377A (en) | (4-Hydroxy-4-piperidyl)-alkanoic acid amides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC9A | Change of name, address |
Owner name: ASUBIO PHARMA CO., LTD., JP Free format text: FORMER OWNER(S): DAIICHI ASUBIO PHARMA CO., LTD., JP; DAIICHI SUNTORY PHARMA CO., LTD., JP; SUNTORY LIMITED, JP |
|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |