JPH0834787A - ピロロカルバゾール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 癌細胞に対して選択性が高く、固形腫瘍に対
しても有効でしかも低毒性な抗腫瘍剤を提供する。 【構成】 下記式（１）または（２） 〔式中、Ｚ^１、Ｚ^２は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基など、Ｒ^１はα−アミノ酸残基、下記式の基な
ど、 Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３は水素原子、ＯＨなど、ｎは０〜２、
Ｒ^２は水素原子、水酸基の保護基など、Ｙはハロゲン原
子、アレンスルホニルオキシ基などを示す〕で表わされ
るピロロカルバゾール誘導体、それらの光学活性体、並
びに薬理学上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌、抗腫瘍活性を有す
る新規１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］カルバゾ
ール誘導体及び１，２，１０，１０ａ−テトラヒドロシ
クロプロパ［１’：３，４］ピロロ［２，３−ｃ］カル
バゾール−４（５Ｈ）−オン誘導体、その光学活性体並
びにそれらの薬理学上許容される塩に関する。

【０００２】

【従来技術】抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生物質と
してＣＣ−１０６５が「ジャーナルオブ アンチバイオ
ティックス(J.Antibiotics)」３１巻，１２１１頁（１
９７８）、同３４巻，１１１９頁（１９８１）、ＵＳＰ
４１６９８８８号に、また類似の構造を有するデュオカ
ルマイシンＡ及びその類縁体がＷＯ８７／０６２６５
号，ＥＰ０３１８０５６号、「ジャーナル オブ アン
チバイオティックス」４２巻，１２２９頁（１９８９
年）、特開平４−９９７７４号に開示されている。

【０００３】さらにＣＣ−１０６５の誘導体が特開昭６
０−１９３９８９号、特表平２−５０２００５号に、ま
たデュオカルマイシン類の誘導体が特開平３−７２８７
号、特開平３−１２８３７９号、ＥＰ０３５４５８３
号、ＥＰ０４０６７４９号に開示されている。これらは
いずれも天然物の基本骨格をそのまま利用しているか、
天然物からの化学修飾から誘導されたものである。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】癌の治療法として外科
的切除法、Ｘ線による放射線療法、及び化学療法剤によ
る薬物療法等が臨床で用いられている。これらのうちで
化学療法剤による薬物療法は、体の各部位に広がった癌
や末期癌に対して唯一の治療法である。本来、患者の負
担が最も少ないと思われるこの薬物療法が実際は強い副
作用のため、患者に対してひどい苦痛を与えている。ま
た、化学療法剤のうちで細胞増殖の速い白血病に対して
は有効性を示すものの、増殖の遅い固形腫瘍に対して有
効性が低いものが多い。このような理由で化学療法剤に
よる癌治療は必ずしも第一選択的に行なわれてはいな
い。

【０００５】本発明者らはこのような化学療法剤の現状
を踏まえ、癌細胞に対して選択性が高く固形腫瘍に対し
ても有効でしかも低毒性な化合物の探索に取り組んだ。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは下記一般式
（１）または（２）

【０００７】

【化７９】

【０００８】（式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜
Ｃ₄の低級アルコキシ基、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または

【０００９】

【化８０】

【００１０】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原
子、ＯＨ、ＯＲ³（Ｒ³は直鎖または分枝状の置換されて
いてもよいＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていて
もよいアリール基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、
ＣＨＯ、ＮＯ₂、

【００１１】

【化８１】

【００１２】（Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は
互に独立して水素原子、置換されていてもよい直鎖また
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていて
もよいアリール基を示す）

【００１３】

【化８２】

【００１４】（Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原
子、ＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）または

【００１５】

【化８３】

【００１６】（ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、

【００１７】

【化８４】

【００１８】（Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、

【００１９】

【化８５】

【００２０】（Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を
示す）、

【００２１】

【化８６】

【００２２】（Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、
Ｘ⁷はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示
す）、

【００２３】

【化８７】

【００２４】（Ｘ^１、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じで
あり、Ｘ⁹及びＸ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示
す）、

【００２５】

【化８８】

【００２６】（Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は前記と同じであ
り、Ｘ¹¹及びＸ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示
す）、

【００２７】

【化８９】

【００２８】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであ
り、Ｒ⁶は式ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、

【００２９】

【化９０】

【００３０】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸
は前記と同じであり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、
Ｘ¹⁴はＣＨまたはＮを示す）

【００３１】

【化９１】

【００３２】（Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−
Ｚ³−（ＣＨ₂）_n−、または

【００３３】

【化９２】

【００３４】を示す。ここでＺ³はＳ，Ｏ，ＮＨを示
し、ｍ及びｎは互に独立して０〜１６である）を、Ｒ²
は水素原子、水酸基の保護基、または生体内で分解可能
な置換基を、Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニルオキ
シ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロアルカン
スルホニルオキシ基またはアジド基を示す）で表わされ
るピロロカルバゾール誘導体、その光学活性体並びにそ
れらの薬理学上許容される塩が優れた抗菌作用及び抗腫
瘍作用を有し、しかも癌細胞に対する選択性が高く低毒
性であることを見出した。

【００３５】ここで、α−アミノ酸残基としては、グリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セ
リン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リ
ジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒス
チジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン等の残基が挙げられる。

【００３６】アミノ基の保護基とはメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖
状または分枝状低級アルコキシカルボニル基、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ基、２，２，
２−トリクロロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル
基等のハロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
等の置換または無置換アラルキルオキシカルボニル基を
意味する。水酸基の保護基とはメチル基、エチル基等の
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ の低級アルキル基、ベンジル基、４−メトキ
シベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンツ
ヒドリル基、トリチル基等の置換または無置換のアラル
キル基等を意味する。また、生体内で分解可能な置換基
とは低級アルカノイル基、アリロイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、置換又は無置換のアリールオキシカル
ボニル基、α−アミノ酸アシル残基、置換されていても
よいカルバモイル基、例えば、Ｎ−低級アルキルカルバ
モイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ
−アリールカルバモイル基、ピロリジノカルボニル基ま
たは３−（ジメチルアミノ）ピロリジノカルボニル基等
の置換されていてもよいピロリジノカルボニル基、４−
（ジメチルアミノ）ピペリジノカルボニル基または（４
−ピペリジノピペリジノ）カルボニル基等の置換されて
いてもよいピペリジノカルボニル基、（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニル基、［４−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル］カルボニル
基、［４−（２−（ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニル基、または［４−［２−［２−（ジメ
チルアミノ）エトキシ］エチル］−１−ピペラジニル］
カルボニル基等の置換されていてもよい１−ピペラジニ
ルカルボニル基または置換されていてもよい１−モルホ
リノカルボニル基、アリールまたはアルキルで置換され
たシリル基等を意味し、生体内で分解して水酸基を与え
る置換基を示す。

【００３７】本発明によれば、上記一般式（１）または
（２）で表わされる化合物は、例えば以下に述べる方法
によって製造することができる。

【００３８】即ち、下記一般式（３ａ）

【００３９】

【化９３】

【００４０】（式中、Ｙ、Ｚ¹及びＺ²は前記と同じであ
り、Ｒ⁹はアミノ基の保護基を示す）で表わされる化合
物を脱保護して下記一般式（３ｂ）

【００４１】

【化９４】

【００４２】（式中、Ｙ、Ｚ¹及びＺ²は前記と同じ）ま
たはその塩に変換する。この脱保護反応は従来の方法例
えば「プロテクティブグループス イン オーガニック
シンセシス(Protective Groups in OrganicSynthesi
s)」第２版，１４５〜１６２頁及び３１５〜３４８頁
（１９９０年）に記載の方法で実施することができる。

【００４３】例えば、Ｒ⁹がｔ−ブトキシカルボニル基
の場合、三規定の塩化水素を含む酢酸エチル溶液中０℃
から５０℃、好ましくは室温で１０分から２時間反応さ
せた後、溶媒を留去するだけで純度の高い一般式（３
ｂ）で表わされる化合物が塩酸塩として得られる。

【００４４】次いで上記一般式（３ｂ）で表わされる化
合物またはその塩と、下記一般式（５ａ） Ｒ¹−Ｖ （５ａ） （式中、Ｒ¹は前記と同じであり、Ｖはハロゲン原子、
１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク
酸イミドイルオキシ基等の反応性残基またはＯＲ¹を示
す）で表わされるカルボン酸のハライド、カルボン酸の
イミダゾリド、カルボン酸の活性エステル、カルボン酸
の混合または対称酸無水物とを反応させるか、下記一般
式（５ｂ） Ｒ¹−ＯＨ （５ｂ） （Ｒ¹は前記と同じ）で表わされるカルボン酸とをジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エ
チル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等の縮合剤を用いて縮合させる
ことにより、下記一般式（１ａ）

【００４５】

【化９５】

【００４６】（式中、Ｒ¹、Ｙ、Ｚ¹及びＺ²は前記と同
じ）で表わされる化合物を製造することができる。この
縮合反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩
基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の
存在下または非存在下で塩化メチレン、トルエン、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中であるい
はそれらの混合溶媒中で−２０〜５０℃で３０分から４
８時間処理することにより容易に実施することができ
る。

【００４７】また、上記一般式（１ａ）で表わされた化
合物は低級アルカノイルクロライド、アリロイルクロラ
イド、低級アルコキシカルボニルクロライド、アリール
オキシカルボニルクロライド、α−アミノ酸の酸クロラ
イド、置換されていても良いカルバモイルクロライド、
あるいはそれらの活性エステルと処理することにより下
記一般式（１ｂ）

【００４８】

【化９６】

【００４９】（式中、Ｒ¹、Ｙ、Ｚ¹及びＺ²は前記と同
じであり，Ｒ¹⁰は生体内で分解可能な置換基を示す）で
表わされるプロドラッグに導くことができる。この反応
は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下ま
たは非存在下で不活性溶媒中、−２０〜１００℃、好ま
しくは０〜５０℃で実施される。

【００５０】さらに、下記一般式（１ａ）

【００５１】

【化９７】

【００５２】（式中、Ｒ¹、Ｙ、Ｚ¹及びＺ²は前記と同
じ）で表わされる化合物を塩基存在下で閉環すると、下
記一般式（２）

【００５３】

【化９８】

【００５４】（式中、Ｒ¹、Ｚ¹及びＺ²は前記と同じ）
で表わされる化合物に導くことができる。この反応は、
上記一般式（１ａ）の化合物を１〜１０当量モル、好ま
しくは１〜５当量モルのジアザビシクロ塩基、トリエチ
ルアミン等の有機塩基、あるいは水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基存在下で、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中あるいはそれら
の混合溶媒中、−７８〜１００℃、好ましくは０〜５０
℃で１０分から２４時間、好ましくは２０分から５時間
作用させることにより実施できる。また、上記一般式
（２）で表わされる化合物を酸で処理することにより、
上記一般式（１ａ）で表わされる化合物に変換すること
ができる。上記酸としては、塩化水素、臭化水素、塩
酸、臭化水素酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、アジ化水素酸等を挙げることができる。この反応
は、酢酸エチル、塩化メチレン、アルコール、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、−２
０℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは０〜５０℃
の温度で好適に進行する。この反応には過剰の酸を用い
ることが反応時間の短縮の点で望ましい。

【００５５】本発明の出発物質となる下記一般式
（３）、及び（４）

【００５６】

【化９９】

【００５７】（式中、Ｙ、Ｚ¹及びＺ²は前記と同じであ
り、Ｒ⁷は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ⁸は水
素原子または水酸基の保護基を示す）で表わされる化合
物も、本発明の重要中間体であり、以下の方法で製造さ
れる。

【００５８】

【化１００】

【００５９】（式中、Ｙ、Ｚ¹及びＺ²は前記と同じであ
り、Ｒ¹¹は水酸基の保護基を、Ｒ¹²はアミノ基の保護基
を、Ｒ¹³は水素原子または水酸基の保護基を示す） 上記一般式（５）で表わされる化合物の光学活性体を用
いれば、一般式（１）または（２）で表わされる化合物
の光学活性体が製造される。ここで一般式（５）で表さ
れる化合物の光学活性体は、例えばジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエティー，１１２巻，５
２３０ページ，１９９０年記載の方法に準じ、ジアステ
レオマーとしてから光学分割することで製造することが
できる。また上記一般式（８）で表わされるアルコール
誘導体を光学活性カルボン酸とのジアステレオエステル
としたのち、分割して光学活性体製造の中間体として利
用することもできる。一般式（１）または（２）で表さ
れる化合物は、単独でまたは１種以上の製剤上許容され
る補助剤とともに抗菌、抗腫瘍組成物として用いること
ができる。

【００６０】例えば一般式（１）または（２）で表され
る化合物、もしくはそれらの塩を生理食塩水やグルコー
ス、マンニトール、ラクトース等の水溶液に溶解して注
射剤として適当な医薬組成物とする。または一般式
（１）または（２）で表される化合物の塩を常法により
凍結乾燥しこれに塩化ナトリウム等を加えることによっ
て粉末注射剤とする。本医薬組成物は必要に応じ製剤分
野で周知の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有
することができる。望まれる場合、これらは動脈内投
与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。

【００６１】また、経口剤として錠剤、カプセル剤、粉
末剤、顆粒剤、アンプル剤等とすることも可能であり、
これらは製剤分野で周知の医薬補助剤を用いて製造でき
る。

【００６２】投与量は患者の年齢、症状等により異なる
が人を含む哺乳動物に対して０．００００１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回
に分けて、または間欠的に１週間に１〜４回、２〜４週
間に１回投与する。

【００６３】

【実施例】以下に実施例をもって本発明の有用性を示す
が、本発明は実施例に限定されるものではない。

【００６４】［実施例１］

【００６５】

【化１０１】

【００６６】３−アセトキシ−５−アミノ−６−ベンジ
ルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール１２３．７ｍｇ（０．３ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルビスムチン１５８．５ｍｇ（０．３
６ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅２７．２ｍｇ（０．１５ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに懸濁し、室温で一晩撹
拌した。トリフェニルビスムチン３９．６ｍｇ（０．０
９ｍｍｏｌ）と酢酸第二銅２７．２ｍｇ（０．１５ｍｍ
ｏｌ）を追加し、さらに２時間撹拌した。

【００６７】不溶物を濾去し、溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝６：１）で精製すると無色結晶の３−
アセトキシ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−５−フェニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドールが１３６．７ｍｇ（９３％）得られた。

【００６８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５６（９
Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．７６（１Ｈ，ｂｒ），４．０４〜４．１３
（２Ｈ，ｍ），４．１８〜４．２２（１Ｈ，ｍ），５．
１１（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２２〜７．２
６（２Ｈ，ｍ），７．３３〜７．３９（５Ｈ，ｍ），
７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００６９】［実施例２］

【００７０】

【化１０２】

【００７１】（Ｓ）−３−アセトキシ−６−ベンジルオ
キシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニルアミ
ノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール５８６．３ｍ
ｇ（１．２ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム５３８．８ｍｇ
（２．４ｍｍｏｌ）、ジクロロ酢酸１９８μｌ（２．４
ｍｍｏｌ）をアセトニトリル６０ｍｌ中８０℃で２４時
間加熱した。エーテルを加えて不溶物を濾去し、溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：アセトン＝５：１）で精製すると淡
黄色結晶の（Ｓ）−１−アセトキシ−５−ベンジルオキ
シ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピ
ロロ［２，３−ｃ］カルバゾールが１４５．５ｍｇ（２
５％）得られた。

【００７２】融点１５４〜１５５℃ 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₅ として 計算値 Ｃ、７１．５９：Ｈ、６．２１：Ｎ、５．７６ 実測値 Ｃ、７１．４０：Ｈ、６．４１：Ｎ、５．７
４。

【００７３】［実施例３］

【００７４】

【化１０３】

【００７５】（Ｓ）−１−アセトキシ−５−ベンジルオ
キシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ
ピロロ［２，３−ｃ］カルバゾール９７．３ｍｇ（０．
２ｍｍｏｌ）をメタノール２．５ｍｌに懸濁し、２０％
水酸化カリウム水溶液０．４ｍｌを加え、５０℃で１５
分間加熱した。不溶物を濾去して、１０％クエン酸水溶
液で中和し、水を加え析出晶を濾取、乾燥した。得られ
た結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：アセトン＝２：１）で精製すると淡黄色結晶の
（Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジヒドロピロロ
［２，３−ｃ］カルバゾールが８５．１ｍｇ（９６％）
得られた。

【００７６】融点１８３〜１８４℃ 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₄ として 計算値 Ｃ、７２．９５：Ｈ、６．３５：Ｎ、６．３０ 実測値 Ｃ、７２．６６：Ｈ、６．４７：Ｎ、６．２
７。

【００７７】［実施例４］

【００７８】

【化１０４】

【００７９】５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジヒドロピ
ロロ［２，３−ｃ］カルバゾール４．８ｍｇ（０．０１
１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン５．７ｍｇ
（０．０２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．１ｍｌと
テトラヒドロフラン０．０５ｍｌに溶解し、四塩化炭素
６．２μｌ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌し
た。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
で精製すると無色結晶の５−ベンジルオキシ−３−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−１，２−ジヒ
ドロピロロ［２，３−ｃ］カルバゾールが３．８ｍｇ
（７６％）得られた。

【００８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．６１（９
Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．
０１〜４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１１〜４．１９（２
Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，
ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．３９〜７．５２（８Ｈ，ｍ），７．９１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）。

【００８１】［実施例５］

【００８２】

【化１０５】

【００８３】５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−クロロメチル−１，２−ジヒドロピロロ
［２，３−ｃ］カルバゾール３．８ｍｇ（８．２ｍｍｏ
ｌ）と１０％パラジウム炭素２．３ｍｇをテトラヒドロ
フラン０．１ｍｌに懸濁し、氷冷下２５％ギ酸アンモニ
ウム水溶液２７μｌを滴下し、５時間撹拌した。酢酸エ
チルで希釈して、不溶物を濾去し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去すると無色結晶の３−ｔ−ブ
トキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］カルバゾール
が２．９ｍｇ（８５％）得られた。

【００８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．６１（９
Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．
０１〜４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１０〜４．１７（２
Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），６．５５〜６．７７
（１Ｈ，ｂｒ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４１〜
７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，
ｂｒｓ）。

【００８５】［実施例６］

【００８６】

【化１０６】

【００８７】３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロ
メチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピロロ
［２，３−ｃ］カルバゾール２．８ｍｇ（７．８ｍｍｏ
ｌ）に３Ｍ塩化水素−酢酸エチル０．５ｍｌを加え、室
温で２時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に５，
６，７−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸２．１ｍｇ（８．２ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
４．７ｍｇ（２５ｍｍｏｌ）を加え、ジメチルホルムア
ミド８２μｌ中で一晩撹拌した。クロロホルムで希釈し
て水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製すると
無色結晶の１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−３−
（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−
イルカルボニル）−１，２−ジヒドロピロロ［２，３−
ｃ］カルバゾールが１．９ｍｇ（４７％）得られた。

【００８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．４０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．
９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．０
０（３Ｈ，ｓ），４．１２〜４．２０（１Ｈ，ｍ），
４．１５（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．８３
（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４０〜７．４３（２Ｈ，
ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４７
（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），９．６５（１
Ｈ，ｂｒｓ），９．７１（１Ｈ，ｓ）。

【００８９】［実施例７］

【００９０】

【化１０７】

【００９１】（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピ
ロロ［２，３−ｃ］カルバゾール、１１．１ｍｇ（３０
μｍｏｌ）に３Ｍ塩化水素−酢酸エチル０．６ｍｌを加
え、室温で１時間撹拌した後、溶媒を留去して、得られ
た残渣に５−（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）ア
ミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸９．６ｍｇ
（３０μｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１７．３ｍｇ
（９０μｍｏｌ）を加え、ジメチルホルムアミド０．３
ｍｌ中、室温で一晩撹拌した。水を加えて析出晶を濾取
し、水洗、乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アセ
トン＝１０：１：０．５）で精製すると黄色結晶の
（Ｓ）−３−［５−［（ベンゾフラン−２−イルカルボ
ニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニ
ル］−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジ
ヒドロピロロ［２，３−ｃ］カルバゾールが１４．０ｍ
ｇ（８２％）得られた。

【００９２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ ）δ：３．８４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．０４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．３６（１
Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．
８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１７〜７．１９
（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４９〜７．５
４（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，
Ｊ＝９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０２
（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），１０．１０
（１Ｈ，ｓ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１１．２１
（１Ｈ，ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｓ）． ［α］_D ²⁴ ＝＋８３°（Ｃ＝０．２０、テトラヒドロフ
ラン）。

【００９３】［実施例８］

【００９４】

【化１０８】

【００９５】（Ｓ）−３−［５−［（ベンゾフラン−２
−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−
イルカルボニル］−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］カルバゾール
８．４ｍｇ（１５μｍｏｌ）をアセトニトリル１．５ｍ
ｌに懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−
７−ウンデセン４．３μｌ（２８μｍｏｌ）を加え、室
温で５時間撹拌した。０．５Ｍリン酸二水素カリウム水
溶液で中和して、水を加え、析出晶を濾取、水洗、乾燥
した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール：アセトン＝１０：
１：０．５）で精製すると淡黄色結晶の（９ｃＲ，１０
ａＳ）−２−［５−［（ベンゾフラン−２−イルカルボ
ニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニ
ル］−１，２，１０，１０ａ−テトラヒドロシクロプロ
パ［１’：３，４］ピロロ［２，３−ｃ］カルバゾール
−４（５Ｈ）−オンが５．５ｍｇ（７１％）得られた。

【００９６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ ）δ：１．７０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４
Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｍ），４．５９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），
７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，
ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４７〜７．５２（３
Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），
７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１１．８
７（２Ｈ，ｓ）． ［α］_D ²⁴ ＝＋２１６°（Ｃ＝０．２０、テトラヒドロ
フラン）。

【００９７】実験例１ Ｐ３８８細胞増殖阻害活性；Ｐ３８８細胞は２ｍＭのグ
ルタミン、１００μｇ／ｍｌの硫酸カナマイシン、１０
％の非働化牛胎児血清及び５μＭの２−ハイドロキシエ
チルジスルフィドを含むＲＰＭＩ１６４０培地（大日本
製薬（株）、大阪）を用いて調整した。９×１０³ 個の
細胞を９６ウェルプレートに播種し、ジメチルスルフォ
キサイドを用いて溶解し、培地で適宜希釈した被験化合
物と７２時間炭酸ガス培養器中で接触させた。モスマン
らの方法（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．Ｍｅｔｈ．，６５，５５−６３，１９８３）に準
じ、３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−
２，５−ジフェニールテトラゾリウムブロマイド（ＭＴ
Ｔ）を還元する能力として、化合物処理培養後の生細胞
数を測定した。無処理細胞の生育に対する化合物処理細
胞の生育の割合と化合物濃度の関係から算出した５０％
阻害濃度として細胞増殖阻害活性を表した。

【００９８】実験例２ コロン２６マウス結腸癌に対する効果；１×１０⁶ 個の
コロン２６細胞をＣＤＦ−₁ 雌マウス（日本エスエルシ
ー（株）、浜松）の腋窩部の皮下に移植し、腫瘍が触指
により確認される移植６日後に１回、尾静脈から化合物
を投与した。化合物投与後１週間目に摘出した腫瘍の重
量を測定し、化合物投与群の平均腫瘍重量（Ｔ）と対照
群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／Ｃ）から得られた腫
瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００）を
もって抗腫瘍効果とした。

【００９９】

【表１】

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 または下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または、 【化３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化４】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化５】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化６】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化７】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化８】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化９】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化１０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化１１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化１２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化１３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化１４】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化１５】 を示す。ここでＺ³はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
   互に独立して０〜１６である）を、 Ｒ²は水素原子、水酸基の保護基または生体内で分解可
   能な置換基を、 Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニルオキシ基、低級ア
   ルカンスルホニルオキシ基、ハロアルカンスルホニルオ
   キシ基またはアジド基を示す）で表わされるピロロカル
   バゾール誘導体、それらの光学活性体、並びにその薬理
   学上許容される塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（３） 【化１６】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ｒ⁷は水素原子またはアミノ基の保護基を、
   Ｒ⁸は水素原子または水酸基の保護基を、Ｙはハロゲン
   原子、アレンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホ
   ニルオキシ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基または
   アジド基を示す）で表わされるピロロカルバゾール中間
   体。
3. 【請求項３】 下記一般式（４） 【化１７】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ｒ⁷は水素原子またはアミノ基の保護基を示
   す）で表わされるシクロプロパピロロカルバゾール中間
   体。
4. 【請求項４】 下記一般式（３ａ） 【化１８】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ｒ⁹はアミノ基の保護基を、Ｙはハロゲン原
   子、アレンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニ
   ルオキシ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基またはア
   ジド基を示す）で表わされる化合物を脱保護して下記一
   般式（３ｂ） 【化１９】 （式中、Ｙ、Ｚ¹及びＺ²は前記と同じ）で表わされる化
   合物またはその塩とし、この化合物をアシル化すること
   を特徴とする下記一般式（１ａ） 【化２０】 （式中、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または、 【化２１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じであり）、ＣＨＯ、
   ＮＯ₂、 【化２２】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化２３】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化２４】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化２５】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化２６】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化２７】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化２８】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化２９】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化３０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化３１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化３２】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化３３】 を示す。ここでＺ³はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
   互に独立して０〜１６である）を、Ｙ、Ｚ¹及びＺ²は前
   記と同じ）で表わされる化合物の製造方法。
5. 【請求項５】 下記一般式（１ａ） 【化３４】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または、 【化３５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じであり）、ＣＨＯ、
   ＮＯ₂、 【化３６】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化３７】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化３８】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化３９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化４０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化４１】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化４２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化４３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化４４】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化４５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化４６】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化４７】 を示す。ここでＺ³はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
   互に独立して０〜１６である）を、Ｙはハロゲン原子、
   アレンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオ
   キシ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基またはアジド
   基を示す）で表わされる化合物の水酸基を生体内で分解
   可能な置換基で保護することを特徴とする下記一般式
   （１ｂ） 【化４８】 （式中、Ｒ¹⁰は生体内で分解可能な置換基を示し、
   Ｒ¹、Ｙ、Ｚ¹及びＺ²は前記と同じ）で表わされる化合
   物の製造方法。
6. 【請求項６】 下記一般式（１ａ） 【化４９】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または 【化５０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化５１】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化５２】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化５３】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化５４】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化５５】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化５６】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化５７】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化５８】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化５９】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化６０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化６１】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化６２】 を示す。ここでＺ³はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
   互に独立して０〜１６である）を、Ｙはハロゲン原子、
   アレンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオ
   キシ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基またはアジド
   基を示す）で表わされる化合物を塩基存在下で閉環する
   ことを特徴とする下記一般式（２） 【化６３】 （式中、Ｒ¹、Ｚ¹及びＺ²は前記と同じ）で表わされる
   化合物の製造方法。
7. 【請求項７】 下記一般式（２） 【化６４】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または、 【化６５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じであり）、ＣＨＯ、
   ＮＯ₂、 【化６６】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化６７】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化６８】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化６９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化７０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化７１】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化７２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化７３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化７４】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化７５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化７６】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化７７】 を示す。ここでＺ³はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
   互に独立して０〜１６である）を示す）で表される化合
   物を酸で処理することを特徴とする下記一般式（１ａ） 【化７８】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²及びＲ¹は前記と同じであり、Ｙはハ
   ロゲン原子、アレンスルホニルオキシ基、低級アルカン
   スルホニルオキシ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基
   またはアジド基を示す）で表わされる化合物の製造方
   法。