HU224916B1 - 3,3-diphenylpropylamines, pharmaceutical compositions containing them and preparation - Google Patents
3,3-diphenylpropylamines, pharmaceutical compositions containing them and preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HU224916B1 HU224916B1 HU9501329A HU9501329A HU224916B1 HU 224916 B1 HU224916 B1 HU 224916B1 HU 9501329 A HU9501329 A HU 9501329A HU 9501329 A HU9501329 A HU 9501329A HU 224916 B1 HU224916 B1 HU 224916B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- diphenylpropylamine
- hydroxy
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
A találmány új (I) általános képletű 3,3-difenil-propilamin-származékokra, e vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóira, mindezek alkalmazására és előállítására vonatkozik.
Az (I) képletben
- R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
- R2 és R3 egymástól független jelentése hidrogénatom, metilcsoport, metoxi-, hidroxilcsoport, karbamoil-, szulfamoilcsoport vagy halogénatom; és
-Xjelentése egy (II) képletű tercier aminocsoport, ahol
R4 és R5 egymástól függetlenül nem aromás szénhidrogéncsoportokat jelentenek, amelyek egy
— N'
R4
R5 vagy több hidroxilcsoportot hordozhatnak, és amelyek együttesen legalább három szénatomot tartalmaznak; vagy R4 és R5 együttesen az amin-nitrogénnel egy olyan gyűrűt képeznek, amely az amin-nitrogénen kívül más heteroatomot nem tartalmaz, valamint mindezek fiziológiailag elfogadható savakkal képzett sói, és ha a vegyületek optikai izomerek formájában lehetnek jelen, úgy azok racém keverékei és egyes enantiomerjei.
A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati hatóanyagként, különösen antikolinerg hatású ágensként alkalmazhatók.
(II)
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 224 916 Β1
A találmány új, terápiásán hatásos vegyületekre, előállítási eljárásukra, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és e vegyületeknek gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazására vonatkozik.
A WO 89/06644 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentésben antikolinerg hatású 3,3-difenil-propil-amin-származékokat ismertetnek. A találmány új, terápiásán hatásos vegyületekre vonatkozik, amelyek közül némelyik a fenti nemzetközi bejelentés szerinti 3,3-difenil-propil-amin-számnazékokkal kezelt emlősökben metabolitként képződik. E metabolitok legalább annyira előnyös antikolinerg hatással rendelkeznek, mint az eredeti (úgynevezett parens) vegyületek, és így acetil-kolin által médiáit folyamatok, például vizelés szabályozására alkalmasak.
A találmány közelebbről új (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R2 és R3 egymástól független jelentése hidrogénatom, metil-, metoxi-, hidroxil-, karbamoil-, szulfamoilcsoport vagy halogénatom; és
X jelentése egy (II) képletű tercier aminocsoport, ahol
R4 és R5 egymástól függetlenül nem aromás szénhidrogéncsoportokat jelentenek, amelyek egy vagy több hidroxilcsoportot hordoznak, és amelyek együttesen legalább három szénatomot, előnyösen legalább négy szénatomot, különösen előnyösen legalább öt szénatomot tartalmaznak; vagy R4 és R5 együttesen egy olyan gyűrűt képeznek, amely az amin-nitrogénen kívül más heteroatomot nem tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható szerves és szervetlen savakkal sót képezhetnek; a találmány mind a szabad bázisokat, mid azok sóit magában foglalja. Ilyen savaddíciós sók például a következők: hidroklorid, hidrobromid, hidrogén-fumarát, valamint ezekhez hasonló sók.
Optikai izomerek esetében a találmány mind a racém keverékekre, mind az egyes izomerekre vonatkozik.
Az (I) általános képletben R2 előnyösen hidrogénatomot, R3 előnyösen hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent. R2 előnyösen a 3-, 4- vagy 5-helyzethez kapcsolódik, míg R3 előnyösen a 2-helyzethez kapcsolódik a propil-amino-csoporthoz képest.
A hidroxi-metil-csoport előnyösen az 5-helyzethez kapcsolódik.
Előnyösen R4 és R5 mindegyike egymástól függetlenül Ci~C8-alkil-, különösen C-i-Cg-alkil-csoportot, vagy adamantilcsoportot jelent; R4 és R5 együttesen legalább három, előnyösen legalább négy szénatomot tartalmaznak. R4 és R5 egy vagy több hidroxilcsoportot tartalmazhatnak, és az amin-nitrogénnel együtt egy gyűrűt is képezhetnek.
Előnyös tercier aminocsoportok X jelentéseként az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) és (h) képletű csoportok.
Előnyösen R4 és R5 mindegyike izopropilcsoportot jelent.
Előnyös (I) képletű vegyület az N,N-diizopropil-3(2-hidroxi-5-hidroxi-metil-fenil)-3-fenil-propil-amin.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok önmagukban konvencionális módszerekkel, különösen az alábbi lépéseken keresztül:
a) egy (III) általános képletű 3,3-difenil-propil-amin
- ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, R6 jelentése hidrogénatom vagy R7O csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom, előnyösen kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, alkinilcsoport vagy arilcsoport (például fenilcsoport), és a hidroxilcsoportok bármelyike védve lehet például metilezéssel vagy benzilezéssel - R6CO csoportját redukáljuk; vagy
b) egy (IV) általános képletű 3,3-difenil-propanol reaktív észterszármazékát - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és bármelyik hidroxilcsoport védve lehet, és Y jelentése egy távozócsoport, előnyösen halogénatom, vagy alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy aril-szulfonil-oxi-csoport - egy (V) általános képletű aminnal ahol X jelentése a fenti - reagáltatjuk; vagy
c) egy (VI) általános képletű 3,3-difenil-propionamidot - ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, és a hidroxilcsoportok bármelyike védve lehet - redukálunk, előnyösen egy komplex fém-hidriddel; vagy
d) egy (VII) általános képletű szekunder 3,3-difenil-propil-amint - ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, és a hidroxilcsoportok bármelyike védve lehet, és Z jelentése azonos R4 és R5 jelentésével, kivéve a metilcsoportot, és előnyösen legalább három szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent - N-metilezünk, az N-metilezést előnyösen formaldehid vagy hangyasav alkalmazásával hajtjuk végre; vagy
e) egy (Villa) általános képletű 3,3-difenil-propén-amint vagy egy (Vlllb) általános képletű 3,3-difenil-propil-amint - ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, és a hidroxilcsoportok bármelyike védve lehet, és W jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom - redukálunk, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel; vagy
f) egy (IX) általános képletű 3,3-difenil-propil-amint
- ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, Hal jelentése halogénatom - formaldehiddel vagy egy formaldehiddel ekvivalens ágenssel (például s-trioxánnal) reagáltatunk; vagy
g) egy (X) általános képletű 3,3-difenil-propil-amin ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti - metilcsoportját oxidáljuk; és
I) kívánt esetben a kapott vegyületből kívánt esetben a hidroxil-védőcsoportokat eltávolítjuk, kívánt esetben az egyik vagy mindkét fenilcsoport mono- vagy dihalogénezése után; és/vagy ii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű bázist egy fiziológiailag elfogadható savval egy sójává alakítjuk, vagy egy fiziológiailag elfogadható sójából a szabad bázist felszabadítjuk; és/vagy iii) kívánt esetben a kapott optikai izomerek keverékéből az egyes enantiomereket elkülönítjük; és/vagy iv) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület - ahol R1 jelentése hidrogénatom és/vagy R3 jelentése hidroxilcsoport - orto-hidroxilcsoportját metilezzük.
A fenti g) lépésben az oxidációt végezhetjük kémiai, elektrokémiai vagy enzimatikus úton. A kémiai oxidá2
HU 224 916 Β1 ciót előnyösen egy fémsóval vagy -oxiddal végezhetjük, ilyen reagensek például: a cérium-ammónium-nitrát, a mangán-oxidok, a króm-oxidok, a vanádium-oxidok, a kobalt-acetát, az alumínium-oxid, a bizmut-molibdát vagy ezek kombinációi.
Az elektrokémiai oxidációt adott esetben egy katalizátor jelenlétében végezzük. Az enzimatikus oxidációban előnyösen valamilyen baktériumot vagy élesztőt (például Candida guilliermondi, Candida tropicalis) használunk.
Az i) lépésben a hidroxil-védőcsoportokat például bróm-hidrogénnel, bór-tribromiddal vagy katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el.
A ii) lépés szerint optikai izomerek keverékeiből az egyes enantiomereket királis savakkal képzett sók frakcionált kristályosításával vagy királis oszlopon végzett kromatográfiás eljárással különíthetjük el.
A (lll) és (IX) általános képletű kiindulási vegyületeket az előállítási példáknál ismertetettek szerint állíthatjuk elő. A b)—e) és g) lépésekben alkalmazott kiindulási anyagokat pedig a fenti WO 89/06644 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés leírása alapján, e találmány előállítási példáiban leírtakat is figyelembe véve, állíthatjuk elő.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis formában vagy fiziológiailag elfogadható savakkal képezett sók formájában galénikus készítményekké, így orális adagolásra injekciós vagy nazális spray formában történő adagolásra alkalmas készítményekké alakíthatók a szokásos gyógyszerkészítési módszerekkel.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy hatásos mennyiségben vett (I) általános képletű vegyületet és azzal kompatibilis, a gyógyszerkészítésben elfogadható vivő- vagy hígítóanyago(ka)t tartalmaznak, miként az jól ismert a szakirodalomban. Vivőanyagként alkalmazhatók bármilyen inért, szerves vagy szervetlen, enterális, perkután vagy parenterális adagolásra alkalmas anyagok, így például: víz, zselatin, arab mézga, laktóz, mikrokristályos cellulóz, keményítő, nátrium-keményítő-glikolát, kalcium-hidrogén-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, kolloid szilícium-dioxid és hasonlók. E készítmények tartalmazhatnak továbbá más gyógyászatilag aktív anyagokat, valamint hatásos adalék anyagokat, így például stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló- és ízesítőszereket, puffereket és hasonlókat.
A találmány szerinti készítmények orális adagolás esetén szilárd vagy folyékony készítmények lehetnek, ilyenek például a tabletta-, kapszula-, por-, szirup- és elixírkészítmények; parenterális adagolás esetén steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók és ezekhez hasonlók lehetnek.
A találmány szerinti vegyületeket és készítményeket alkalmazhatjuk ugyanazon terápiás indikációk esetében, mint a fent említett WO 89/06644 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti vegyületeket, vagyis acetil-kolin által szabályozott rendellenességek, például vizeletinkontinencia (a vizelet-visszatartási képtelenség) esetén. Egy bizonyos vegyület dózisa függ hatáserősségétől, az adagolási módtól, a kezelt egyén korától és testtömegétől, valamint az állapot súlyosságától. A napi dózis például mintegy 0,01 mg-tól mintegy 4 mg-ig terjedhet testtömeg-kilogrammonként, és az adagolás történhet egyszeres vagy többszörös dózisokban, például mindegyik esetében mintegy 0,05 mg-tól mintegy 200 mg-ig terjedően.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. A példák után a farmakológiai vizsgálatokat is részletesen ismertetjük. Hivatkozunk továbbá a mellékletben szereplő 1. ábrára, amelyen egy találmány szerinti vegyület és egy korábbi ismert vegyület hólyagnyomásgátló hatását szemléltetjük.
Az előállítási példákkal kapcsolatban megjegyezzük az alábbiakat. Az NMR-adatokat Jeol JNM-EX 270 Fourier transzformációs spektrométerrel kaptuk. A spektrumokat tetrametil-szilán (TMS) belső standarddal 30 °C-on vettük fel. Az infravörös spektrumokat Perkin-Elmer 599B készülékkel vettük fel. A gázkromatográfiás méréseket HP 5940 készülékkel, 10 m HP-1 oszloppal végeztük, és az elpárologtatót lineáris hőmérséklet-gradiens üzemmódban használtuk.
1. példa (+)-N,N-Diizopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroxi-metilfenil)-3-fenil-propil-amin (+)-mandulasavas sója és (-)-N,N-diizopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroxi-metil-fenil)-3-fenil-propil-amin (-)-mandulasawal képzett sója
a) 6-Bróm-4-fenil-3,4-dihidrokumarin
138 g (0,8 mól) p-bróm-fenol, 148 g (1,0 mól) fahéjsav 200 g ecetsavval és koncentrált kénsavval készített oldatát 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Az illékony anyagokat ezután vákuumban kidesztilláljuk. A kapott szirupszerű maradékot lehűtjük és hideg vízzel kezeljük, amikor is egy részben kristályos masszát kapunk. Ezt alaposan mossuk vízzel, telített nátrium-karbonát-oldattal, majd végül ismét vízzel. A kapott anyagot egy zsugorított üvegszűrőn szűréssel elkülönítjük, majd azonos térfogatú etanolban felvesszük. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szűrjük. Az így kapott terméket rövid ideig etanollal, majd diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 135 g (55,7%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában, olvadáspontja 117 °C.
b) Metil-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propanonát
290 g (0,96 mól) 6-bróm-4-fenil-3,4-dihidrokumarin 1 I metanollal és 1 I acetonnal készített oldatához 160 g (1,16 mól) kálium-karbonátot, 140 g (1,1 mól) a-klór-toluolt és 30 g (0,47 mól) nátrium-jodidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyatással 3 órán át forraljuk keverés közben. A kapott oldatot desztillálással betöményítjük, majd a maradékot vízzel kezeljük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel, telített nátrium-karbonát-oldattal, végül ismét vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, végül bepároljuk. így 420 g (—100%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.
HU 224 916 Β1
c) 3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propanol
112 g (0,26 mól) metil-3-(2-benzil-oxi-5-brómfenil)-3-fenil-propanonát 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában 5,9 g (0,16 mól) lítium-alumínium-hidrid 250 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át nitrogénatmoszférában keverjük. A hidrid feleslegét kis mennyiségű vizes 2 mólos sósavoldat hozzáadásával elbontjuk. Az egyesített éteres oldatot 2 mólos sósavval, vízzel, 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal, végül ismét vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 98,5 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Az olaj egy kis részletét diizopropil-éter/petroléter oldószerelegyből kristályosítva kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 70 °C.
d) 3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propilp-toluolszulfonát
107 g (0,24 mól) 3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3fenil-propanol 300 ml diklór-metánnal és 75 ml piridinnel készített oldatához 0 °C-on 57 g (0,3 mól) p-toluolszulfonil-kloridot adunk. Az oldatot 0 °C-on egy éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk oly módon, hogy a fürdő hőmérséklete 50 °C alatt legyen. A kapott maradékot vízbe öntjük, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 2 mólos sósavval, majd ismét vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az éteres fázist ezután szűrjük, és 50 ’C fürdőhőmérséklet alatti hőmérsékleten bepároljuk. így 137 g (»100%) 3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propil-p-toluolszulfonátot kapunk halványsárga olaj formájában.
e) N,N-Diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)3-fenil-propil-amin
115 g (0,2 mól) 3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3fenil-propil-p-toluolszulfonátot 150 g acetonitril és 202 g (2,0 mól) diizopropil-amin elegyében feloldunk, és az oldatot 4 napon át visszafolyatással forraljuk. Az oldatot bepároljuk, és a kapott sziruphoz 200 ml 2 mólos nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet betöményítjük, lehűtjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel alaposan mossuk. Az amint feleslegben vett 1 mólos kénsavval extraháljuk. A vizes fázist dietil-éterrel mossuk, majd 11 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet ezután dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés, majd bepárlás után így 78,6 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. A vegyületről készített1 H-NMR-spektrum összhangban van a fenti szerkezettel.
f) Rezolválás
250 g (0,53 mól) N,N-diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5bróm-fenil)-3-fenil-propil-amin 750 g etanollal készített oldatához 80 g (0,53 mól) L-(+)-borkősavat adunk. Miután oldatot kaptunk, 90 g dietil-étert adunk hozzá, amikor is a kristályosodás megkezdődik. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált sót szűréssel elkülönítjük, etanol—dietil-éter 2:1 arányú oldószereleggyel mossuk, majd szárítjuk, így 98 g fehér kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 156 ’C, [a]22=16,3° (c=5,1, etanol).
Az L-(+)-borkősavval leválasztott anyag anyalúgját bepároljuk. A kapott szirupot 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, ezután szűrjük és bepároljuk. így 170 g szabad bázist kapunk. 170 g (0,35 mól) bázist 500 ml etanolban feloldunk, és az oldathoz 53 g (0,53 mól) D-(-)-borkősavat adunk. Miután oldatot kaptunk, 50 ml dietil-étert adunk hozzá, amikor is a kristályosodás megkezdődik. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és etanol—dietil-éter oldószereleggyel mossuk. így 105 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 154-155 ’C, [a]22=-16,4° (c=5,0, metanol).
Az anyalúgot betöményítjük, a fenti módon meglúgosítjuk és kezeljük, és így 80 g szabad bázist kapunk. E bázist etanolban feloldjuk, és a fenti módon L-(+)-borkősavval kezeljük. így további 20 g jobbra forgató sót kapunk, olvadáspontja 156 ’C.
Analóg módon eljárva 20 g balra forgató forma nyerhető.
Az egyesített jobbra forgató formát vízben feloldjuk, és 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és végül bepároljuk. így 88 g királis amint kapunk színtelen olaj formájában, [a]22=-16,3° (c=5,1, etanol).
Hasonló módon eljárva 90 g balra forgató bázist kapunk, [a]22=-16,1° (c=4,2, etanol). Az optikai tisztaságot kromatográfiás módszerrel határoztuk meg, >99% tisztaságot kaptunk.
g1) (+)-N,N-Diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-karboxifenil)-3-fenil-propil-amin-hidroklorid
12,2 g (0,5 mól) magnézium, 2 g etil-bromid és egy kicsiny jódkristály 200 ml száraz dietil-éterrel készített szuszpenzióját a reakció elindulásáig melegítjük. Ekkor 45,6 g (0,095 mól) (+)-N,N-diizopropil-3-(2-benzil-oxi5-bróm-fenil)-3-fenil-propil-amin és 32,7 g (0,3 mól) etil-bromid 250 ml száraz dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatással forraljuk, majd aceton/szárazjég fürdővel lehűtjük, és óvatosan »100 g porított szárazjeget adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez annyi tetrahidrofuránt adunk, hogy annak megszilárdulását elkerüljük. Ezt követően 0,5 órán át keverjük, majd 200 ml 20 tömeg%-os ammónium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet intenzíven addig keverjük, amíg két átlátszó fázist kapunk, ekkor Celatom ágyon átszűrjük. A vizes fázist dietil-éterrel mossuk, majd sósavval pH=1-re savanyítjuk. A kivált, részben kristályos gumiszerű anyagot vízzel mossuk, majd egy gömblombikba visszük át.
A terméket aceton, benzol, toluol, diizopropil-éter, végül metanol egymás utáni kodesztillálásával szárítjuk. így 35,1 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk fényes laza szerkezetű lemezek formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk.
g2) (-)-N,N-Diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-karboxifenil)-3-fenil-propil-amin-hidroklorid
A fenti módon eljárva (—)-N,N-diizopropil-3-(2benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propil-aminból kiindulva 81 %-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
HU 224 916 Β1 h1) (+)-N,N-Diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-karbometoxi-fenil)-3-fenil-propil-amin g (0,07 mól) (+)-N,N-diizopropil-3-(2-benzil-oxi5-karboxi-fenil)-3-fenil-propil-amin 6 g kénsavat tartalmazó 300 ml metanollal készített oldatát 6 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldatot ezután lehűtjük és betöményítjük, majd jeges vizet és ezt követően kis feleslegben véve telített nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, végül bepároljuk. így 30 g (93%) nyers észtert kapunk. Ezt diizopropil-éterből átkristályosítva fehér kristályokat kapunk, olvadáspont: 85-86 °C. Az 1H-NMR-spektrum összhangban van a fenti szerkezettel.
h2) (-)-N,N-Diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-karbometoxi-fenil)-3-fenil-propil-amin
A jobbra forgató izomer fentiek szerinti előállításához hasonlóan eljárva (-)-N,N-diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-karboxi-fenil)-3-fenil-propil-aminból kiindulva a cím szerinti vegyületet 93%-os hozammal kapjuk.
11) (-)-N,N-Diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-hidroximetil-fenil)-3-fenil-propil-amin g (0,065 mól) (+)-N,N-diizopropil-3-(2-benziloxi-5-(metoxi-karbonil)-fenil)-3-fenil-propil-amin 250 ml dietil-éterrel készített oldatát 1,9 g (0,05 mól) lítium-alumínium-hidrid 150 ml száraz dietil-éterrel készített szuszpenziójához csepegtetjük nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a hidrid feleslegét «5 g víz hozzáadásával elbontjuk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd nátrium-szulfátot adunk hozzá szilárd formában. Ezután 20 percen át keverjük, majd szűrjük, végül bepároljuk. így 28,4 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
12) (+)-N,N-Diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-hidroxi-metil-fenil)-3-fenil-propil-amin
A balra forgató izomer fent ismertetett előállításához hasonlóan eljárva (-)-N,N-diizopropil-3-(2-benziloxi-5-karbometoxi-fenil)-3-fenil-propíl-aminból kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
j1) (+)-N,N-Diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-hidroxi-metil-fenil)-3-fenil-propil-ammónium(+)-mandelát
28,2 g (0,065 mól) (+)-N,N-diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-hidroxi-metil-fenil)-3-fenil-propil-amin 300 g metanollal készített oldatához Raney-nikkelt (egy teáskanálnyit) adunk. A reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogén bevitele megtörtént, a reakció előrehaladtát gázkromatográfiásán követjük, az elegyet Celatom ágyon átszűrjük, majd az oldószert 50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletű fürdővel lepároljuk. A kapott olajat dietil-éterben feloldjuk, majd az éteres oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, így 22,2 g színtelen olajat kapunk, [a]22=16,7° (c=4,9, etanol).
Az így kapott olajat 50 g 2-propanolban feloldjuk és 9,6 g (0,06 mól) S-(+)-mandulasav 50 g 2-propanollal készített oldatához adjuk. Ezt követően az oldathoz g vízmentes dietil-étert adunk, majd az oldatot néhány órán át állni hagyjuk. A kivált nagy tömegű fehér kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük és 2-propanol—dietil-éter 1:1 arányú (térfogatra vonatkoztatottan) oldószereleggyel mossuk, majd szárítjuk. így 25 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 148 °C, [a]22=38,3° (c=5,1, metanol).
A termék 1H-NMR-spektruma összhangban van a fenti szerkezettel.
Királis tisztaság HPLC vizsgálat alapján >99%. Elemanalízis:
Elméleti: C: 73,0 J: 8,0 N: 2,8 O: 16,2
Talált: C: 72,9 J: 8,1 N: 3,0 0:16,5 j2) (-)-N, N-Diizopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroxi-metil-fenil)-3-fenil-propil-ammónium-(-)-mandulasav
A j1) módszer szerint eljárva (-)-N,N-diizopropil-3(2-benzil-oxi-5-hidroxi-metil-fenil)-3-fenil-propil-aminból nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Elemanalízis:
Elméleti: C: 73,0 J: 8,0 N: 2,8 O: 16,2
Talált: C: 73,2 J: 8,1 N: 3,0 O: 16,5
Szabad bázis forgatóképessége: [a]22=15,5° (c=5,0, etanol).
Az 1-(-)-mandulasavval képzett só olvadáspontja 147-148 °C, optikai forgatóképessége [a]22=-37,9° (c=4,7, metanol). Az optikai tisztaságot HPLC analízissel mértük, az optikai tisztaság >99%.
Farmakológiai vizsgálatok
Az egyes kísérletekben egy találmány szerinti és három WO 89/06644 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti vegyületet vizsgáltunk, ezek:
(A) (+)-N,N-diizopropil-3-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propil-amin-hidroklorid (WO 89/06644);
(B) N,N-diizopropil-3-bisz(2-hidroxi-fenil)-propil-aminhidroklorid (WO 89/06644);
(C) (+)-N,N-diizopropil-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)3-(2-hidroxi-fenil)-propil-amin-hídroklorid (WO
89/06644);
(D) N,N-diizopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroxi-metil-fenil)3-fenil-propil-amin (-)-mandulasavval képzett só (a fenti 1. példa szerinti vegyület).
A vizsgálat leírásában a növekvő sorrendben, felső indexben szereplő számok irodalmi hivatkozások, amelyeket a leírás végén adunk meg.
Muszkarinreceptor-kötési vizsgálat
A szöveti preparátumokat és az alkalmazott általános módszereket az irodalmi hivatkozásokban részletesen ismertetik pajzsmirigy1, húgyhólyag2, szív3 és agykéreg3 (cortex) preparátumokra.
Hímnemű tengerimalacokat (testtömegük 250-400 g) a nyakra helyezett egyetlen ütéssel elpusztítottunk, majd a tetemeket elvéreztettük. Az agyat (csak a szürkeállományt) jégre helyeztük agykérgi metszet készítéséhez. A húgyhólyagot, szívet és parotist (fültőmirigy) Krebs-Henseleit-pufferben (pH-ja 7,4), amely 1 mM fenil-metil-szulfonil-fluoridot (PMSF, proteázinhibitor) is tar5
HU 224 916 Β1 talmazott, metszettük fel. A szövetmetszeteket 1 mM PMSF-et tartalmazó jéghideg nátrium-kálium-foszfát-pufferben (50 mM, pH-ja 7,4) egy Polytron PT-10 típusú (hólyag-, szív-, parotispreparátum esetében) és egy Potter-Elvehjem Teflon típusú (kéreg) homogenizátorral homogenizáltuk. Mindegyik homogenizátumot a jéghideg foszfát/PMSF pufferrel <0,3 mg/ml protein-végkoncentrációra hígítottuk, majd azonnal felhasználtuk a receptorkötési vizsgálatban. A proteinmeghatározást Lowry és munkatársai által 1951-ben publikált4 módszer szerint, standardként szérumalbumint alkalmazva végeztük. A fenti, nem jelzett A-D vegyületek muszkarinreceptor-affinitását kompetitív kísérletekkel, (-)3H-QNB (1-kinuklidinil-[fenil-4-3H]-benzilát, aktivitása 32,9 Ci/mmol) vegyület specifikus receptorkötésének gátlása alapján, a korábban leírtak szerint3·5 határoztuk meg. Mindegyik minta 10 μΙ (-)3H-QNB-t (végkoncentráció 2 nM), a vizsgálandó vegyület oldatának 10 μΙ-ét és 1,0 ml szövethomogenizátumot tartalmazott. A háromszoros mintasorozatokat az egyensúly eléréséig, azaz 25 °C-on 60 percen át (húgyhólyag esetében), 80 percen át (szív és agykéreg), illetve 210 percen át (parotis) inkubáltuk. A nemspecifikus kötést 10 μΜ jelzetlen atropin jelenlétében határoztuk meg. Az inkubálást centrifugálással2 állítottuk le, és a radioaktivitást az összeállt masszában folyadékszcintillációs spektrometriával2 mértük.
A kísérleti koncentrációgátlási görbéből grafikusan meghatároztuk az IC50-értékeket [az IC50-érték a jelzetlen vegyület azon koncentrációja, amely a receptorra specifikus (-)3H-QNB kötését 50%-kal gátolja]. Az affinitási adatokat, amelyet a K, disszociációs konstanssal fejezünk ki, a radioligandum által indukált párhuzamos eltolódással korrigált IC50-értékek és a receptorkoncentráció-különbségek alapján számoltuk, Jacobs és munkatársai módszerét6 követve. A számoláshoz használt (-)3H-QNB kötési adatokat külön kísérletekben határoztuk meg1-3. A hólyagra, szívre, parotisra és agykéregre kapott Kj-értékeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
Funkcionális in vitro vizsgálatok
Hímnemű tengerimalacokat (testtömegük kb. 300 g) a nyakra helyezett egyetlen ütéssel elpusztítottunk, majd a tetemeket elvéreztettük. A húgyhólyag simaizomzatából csíkokat metszettünk Krebs-Henseleit-oldatban (pH-ja 7,4), majd a preparátumokat függőlegesen két horog között rögzítettük egy termosztáttal szabályozott 37 °C-os 5 ml térfogatú szervfürdő5 ben. Az egyik horog állítható volt, és azt egy erőátalakítóhoz (FT 03 típus, Grass Instruments) kapcsoltuk. A Krebs-Henseleit-oldaton folyamatosan karbogén gázt (összetétele 93,5% O2/6,5% CO2) buborékoltattunk át a pH 7,4 értéken tartása céljából. Az izometriás feszültséget egy Grass poligráf (Model 79D) segítségével mértük. A nyugalmi feszültség kezdeti értékeként mindegyik izomcsík esetében mintegy 5 mN értéket alkalmaztunk, és a preparátumokat legalább 45 percen át hagytuk stabilizálódni. A nyugalmi feszültséget ismét beállítottuk, és a preparátumokat a stabilizációs periódus alatt néhányszor mostuk.
Standard agonistaként karbacholt (karbamol-kolin-klorid) alkalmaztunk. Mindegyik kísérletben először ellenőriztük a preparátumok működőképességét és kontrakciós válaszadó képességüket karbachol háromszor egymás utáni szubmaximális koncentrációban (3χ10-θ M) történő adásával. Ezután karbachollal szemben felvettük a teljes koncentráció-válasz görbét úgy, hogy karbacholt kumulatív módon adagoltunk a szervfürdőbe (vagyis az agonista koncentrációját fokozatosan növeltük a maximális kontrakciós válasz eléréséig). Ezt követően egy kimosási periódust és legalább egy tizenöt perces nyugalmi periódust iktattunk be a vizsgálandó vegyület (antagonista) meghatározott kon30 centrációban szervfürdőhöz való hozzáadása előtt. Az antagonistával 60 percen át végzett inkubálás után, karbachollal egy újabb kumulatív koncentráció-válasz görbét vettünk fel. A kapott értékeket a karbachollal kapott maximális válaszhoz százalékosan viszonyítottuk.
Karbacholra EC50-értékeket vettünk fel grafikusan antagonista nélkül (ezt tekintettük kontrollnak) és antagonista jelenlétében, majd dózisarányokat (r) kalkuláltunk. Az antagonistákra disszociációs konstansokat számoltunk az (1 )7 egyenlet alapján:
KB=[A]/r—1 (1) ahol [A] a vizsgálandó vegyület koncentrációja.
Az A, B és D jelű vegyületekre kapott KB-értékeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
| Vizsgált vegyület | KB (nm) hólyag | (nM) hólyag | Kj (nM) szív | Ki (nM) parotis | (nM) cortex |
| (A) | 3,0 | 2,7 | 1,6 | 4,8 | 0,8 |
| (B) | 10,2 | 6,7 | 2,6 | 1,5 | |
| (C) | 2,6 | 2,5 | 0,9 | 2,7 | 0,4 |
| (D) | 4,1 | 4,5 | 0,9 | 4,7 | 0,7 |
Funkcionális in vivő vizsgálatok
a) Állatmodell
Ivarérett macskát mebumballal (42 mg/kg intraperitoneálisan) elaltattunk, majd alvás közben a mellső láb vénájába egy infúziós kanült kötöttünk be, amelyen al60 fa-kloralózt adagoltunk. A kísérlet alatt az állatot visszacsatoló mechanizmussal szabályozott elektromos fűtőággyal melegített műtőasztalon tartottuk. A macskán tracheotomiát (légcsőmetszést) végeztünk. A vérnyomás mérésére a femorális artériába egy polietilénkaté6
HU 224 916 Β1 tért vezettünk, hegyével az aortába, és egy háromfuratú csapon keresztül egy vérnyomás-átalakítóval és egy Grass poligráffal kapcsoltuk össze. A szívsebességet oly módon regisztráltuk, hogy egy sebességmérőt meghajtó erősítőhöz kapcsoltuk, amely a vezérlőjelet a vérnyomás-átalakítótól kapta. A centrális mesenterialis artéria véráramlását egy ultrahang-áramlásmérő szondával mértük az artéria körül, amelyet egy transzszonikus véráramlásmérőhöz és az áramlás regisztrálására egy Grass poligráfhoz kötöttünk.
A vizsgálandó fenti A és D vegyületek adagolására a femorális véna háromfuratú csapjához kapcsolódó polietilénkatétert egy infúziós pumpába (Sage berendezés) helyezett fecskendőhöz kötöttük.
A húgycső proximális szakaszában végzett bemetszésen át egy katétert helyeztünk a húgyhólyagba. Minden egyes kísérlet kezdetekor e katétert egy nyitott edényhez csatlakoztattuk, amelyet 38 °C-on temperált fiziológiás sóoldattal töltöttünk meg és az állat fölé helyeztünk. E stabilizációs periódus alatt a hólyag relaxált, és ezáltal feltöltődött sóoldattal állandó hidrosztatikus nyomás alatt. A stabilizációs periódus után a hólyagkatétert egy nyomásátalakítóhoz kötöttük az intravezikuláris nyomás regisztrálása céljából. A kísérlet alatt a vérnyomást, szívfrekvenciát, véráramlást és hólyagnyomást egyidejűleg és folyamatosan regisztráltuk.
A kísérlet megkezdése előtt az állatot legalább 45 percen át tartottuk, hogy a kardiovaszkuláris paraméterek állandósuljanak.
A hólyagnyomást a vizsgálandó vegyület infúziója után nyolc perccel mértük. A preparátum működését 0,25 pg/testtömeg-kg noradrenalin (iv.) és 0,5 pg/testtömeg-kg acetil-kolin (iv.) adagolásával ellenőriztük.
b) Dozírozás
A D vegyület dózis-hatás összefüggésének vizsgálatára a vegyületet az alábbi dózisban adagoltuk: 0,000 (fiziológiás sóoldat), 0,003, 0,010, 0,030 és 0,100 mg/kg 2 percen át tartó és 1 ml/kg térfogatú infúzióban. Mindegyik macskát valamennyi dózissal kezeltük; a 0,003 és 0,010 mg/kg dózisok adása között 45 percen át, a 0,030 és 0,100 mg/kg dózisok között 60 percen át tartottunk visszaállási periódust.
c) Statisztikai módszerek és számítások
Az eredményeket abszolút értékekben fejeztük ki és középérték±standard deviáció formában számítottuk ki.
d) Eredmények (i) Vérnyomás
Általában a D vegyület intravénás adagolása nem okozott vagy csak csekély effektust fejtett ki a vérnyomásra, kivéve a 0,3 mg/kg dózist. E dózis hatására a diasztolés és szisztolés nyomás 10, illetve 6%-kal növekedett.
(ii) Véráramlás
A D vegyület intravénás adagolása 0,003, 0,01 és 0,03 mg/kg dózisban 8, 17, illetve 21 5 áramlásnövekedést okozott az artéria mesenterica superiorban. Ez esetben is a legmagasabb dózisban (0,3 mg/kg) 10%-os áramlásfokozódást tapasztaltunk.
(iii) Szívfrekvencia
A D vegyület legnagyobb dózisa (3 mg/kg) 9%-kal csökkentette a szívfrekvenciát.
(iv) Hólyagnyomás
Miként az 1. ábrából kitűnik, a találmány szerinti D vegyület az acetil-kolin hólyagra gyakorolt hatását dózisfüggőén gátolta, és ez a gátlóhatása mintegy tízszer hatékonyabb, mint a korábban ismert A vegyület hatása.
Irodalmi hivatkozások
1. Nilvebrant, L.; Sparf, B. Muscarinic receptor binding in the parotid gland. Different affinities of somé anticholinergic drugs between the parotid gland and ileum. Scand. J. Gastroenterol. 1982, 17 (suppl. 72), 69-77.
2. Nilvebrant, L.; Sparf, B. Buscarinic receptor binding in the guinea pig urinary bladder. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1983 a, 52, 30-38.
3. Nilvebrant, L; Sparf, B. Dicyclomine, benzhexol and oxybutynin distinguish between subclasses of muscarinic binding-sites. Eur. J. Pharmacol. 1986,123, 133-143.
4. D. Lowry, Ο. H.; Rosebrough, N. J.; Farr, A. K.; Randall, R. J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J. Bioi. Chem. 1951, 193, 265-275.
5. Nilvebrant, L.; Sparf, B. Differences between binding affinities of somé antimuscarinic drugs in the parotid gland and those in the urinary bladder and ileum. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1983 b, 53, 304-313.
6. Jacobs, S.; Chang, K.-J.; Cuatrecasas, P. Estimation of hormoné receptor affinity by competitive displacement of labelled ligand. Effects of concentration of receptor and labelled ligand. Biochem. Biophys. Rés. Commun. 1975, 66, 687-692.
7. Schild, Η. I. pAx and competitive drug antagonism. Br. J. Pharmacol. Chemother. 1949, 4, 277-280.
Claims (10)
1. (I) általános képletű 3,3-difenil-propil-amin-származékok, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R2 és R3 egymástól független jelentése hidrogénatom, metil-, metoxi-, hidroxil-, karbamoil-, szulfamoilcsoport vagy halogénatom; és
X jelentése egy (II) képletű tercier aminocsoport, ahol
R4 és R5 egymástól függetlenül nem aromás szénhidrogéncsoportokat jelentenek, amelyek egy vagy több hidroxilcsoportot hordozhatnak, és amelyek együttesen legalább három szénatomot tartalmaznak; vagy R4 és R5 együttesen egy olyan gyűrűt képeznek, amely az amin-nitrogénen kívül más heteroatomot nem tartalmaz, valamint mindezek fiziológiailag elfogadható savakkal képzett sói, és ha a vegyületek optikai izomerek formájában lehetnek jelen, úgy azok racém keverékei és egyes enantiomerjei.
2. Az 1. igénypont szerinti 3,3-difenil-propil-aminszármazékok, ahol R4 és R5 egymástól független jelen7
HU 224 916 Β1 tése egy telített szénhidrogéncsoport, különösen telített alifás szénhidrogéncsoport, így C^-alkil-csoport, különösen Ci_6-alkil-csoport vagy adamantilcsoport, R4 és R5 együttesen legalább három, előnyösen legalább négy szénatomot tartalmaznak.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti 3,3-difenil-propil-amin-származékok, ahol R4 és R5 közül legalább az egyik egy elágazó szénláncot tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti 3,3-difenil-propil-amin-származékok, ahol X jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) és (h) képletű csoportok bármelyike.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti 3,3-difenil-propil-amin-származékok, ahol a hidroxi-metilcsoport az 5-helyzethez kapcsolódik, R2 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, előnyösen a 2-helyzethez kapcsolva.
6. Az 1. igénypont szerinti 3,3-difenil-propil-aminszármazék, amely N,N-diizopropil-3-(2-hidroxi-5hidroxi-metil-fenil)-3-fenil-propil-amin, fiziológiailag elfogadható savakkal képzett sói, racemátjai és egyes enantiomerjei.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti 3,3-difenil-propil-amin-származékok farmakológiailag hatásos anyagként, különösen antikolinerg ágensként történő alkalmazásra.
8. Gyógyszerkészítmény, amely egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti difenil-propil-amint és előnyösen egy kompatibilis gyógyászati vivőanyagot tartalmaz.
9. Egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti
3.3- difenil-propil-amin-származék alkalmazása antikolinerg hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
10. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti
3.3- difenil-propil-amin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (III) általános képletű 3,3-difenil-propil-amin
- ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, R6 jelentése hidrogénatom vagy R7O csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinilcsoport vagy acilcsoport, és ahol a hidroxilcsoportok bármelyike védve lehet különösen metilezéssel vagy benzilezéssel
- R6CO csoportját redukáljuk; vagy
b) egy (IV) általános képletű 3,3-difenil-propanol reaktív észterszármazékát - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és bármelyik hidroxilcsoport védve lehet, és ahol Y jelentése egy távozócsoport - egy (V) általános képletű aminnal - ahol X jelentése a fenti - reagáltatjuk; vagy
c) egy (VI) általános képletű 3,3-difenil-propionamidot - ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, és a hidroxilcsoportok bármelyike védve lehet - redukálunk; vagy
d) egy (VII) általános képletű szekunder 3,3-difenil-propil-amint - ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, és a hidroxilcsoportok bármelyike védve lehet, és ahol Z jelentése azonos R4 és R5 jelentésével, kivéve a metilcsoportot - N-metilezünk, az N-metilezést előnyösen formaldehid vagy hangyasav alkalmazásával hajtjuk végre; vagy
e) egy (Villa) általános képletű 3,3-difenil-propén-amint vagy egy (Vlllb) általános képletű 3,3-difenil-propil-amint - ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, és a hidroxilcsoportok bármelyike védve lehet, és W jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom - redukálunk; vagy
f) egy (IX) általános képletű 3,3-difenil-propil-amint - ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, Hal jelentése halogénatom - formaldehiddel vagy egy formaldehidekvivalens ágenssel reagáltatunk; vagy
g) egy (X) általános képletű 3,3-difenil-propil-amin ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti - metilcsoportját oxidáljuk; és
i) kívánt esetben a kapott vegyületből a hidroxil-védőcsoportokat eltávolítjuk, kívánt esetben az egyik vagy mindkét fenilcsoport mono- vagy dihalogénezése után; és/vagy ii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű bázist egy fiziológiailag elfogadható savval egy sójává alakítjuk, vagy egy fiziológiailag elfogadható sójából a szabad bázist felszabadítjuk; és/vagy iii) kívánt esetben a kapott optikai izomerek keverékéből az egyes enantiomereket elkülönítjük; és/vagy iv) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület - ahol R1 jelentése hidrogénatom és/vagy R3 jelentése hidroxilcsoport - orto-hidroxilcsoportját metilezzük.
HU 224 916 Β1
Int. Cl.: C07C 215/54 f^CO
H-X (V)
HU 224 916 Β1
Int. Cl.: C07C 215/54
HU 224 916 Β1
Int. Cl.: C07C 215/54 /CH(CH3)2 xCH3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9203318A SE9203318D0 (sv) | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
| PCT/SE1993/000927 WO1994011337A1 (en) | 1992-11-06 | 1993-11-05 | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501329D0 HU9501329D0 (en) | 1995-06-28 |
| HUT72742A HUT72742A (en) | 1996-05-28 |
| HU224916B1 true HU224916B1 (en) | 2006-04-28 |
Family
ID=20387730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501329A HU224916B1 (en) | 1992-11-06 | 1993-11-05 | 3,3-diphenylpropylamines, pharmaceutical compositions containing them and preparation |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | USRE39667E1 (hu) |
| EP (1) | EP0667852B1 (hu) |
| JP (1) | JP3343256B2 (hu) |
| AT (1) | ATE164828T1 (hu) |
| AU (1) | AU672458B2 (hu) |
| CA (1) | CA2148827C (hu) |
| DE (1) | DE69317898T2 (hu) |
| DK (1) | DK0667852T3 (hu) |
| ES (1) | ES2117155T3 (hu) |
| FI (1) | FI120256B (hu) |
| HK (1) | HK1006349A1 (hu) |
| HU (1) | HU224916B1 (hu) |
| NO (1) | NO305477B1 (hu) |
| SE (1) | SE9203318D0 (hu) |
| WO (1) | WO1994011337A1 (hu) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9203318D0 (sv) * | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Kabi Pharmacia Ab | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
| US6207681B1 (en) | 1996-07-01 | 2001-03-27 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (R)-trihexyphenidyl |
| AU733209B2 (en) * | 1996-12-02 | 2001-05-10 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel n-substituted pyrrolidine derivatives and process for preparing the same |
| SE9701144D0 (sv) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel compounds, their use and preparation |
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| WO2000012069A1 (en) | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Pharmacia & Upjohn Ab | Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release |
| EP1227806B1 (en) | 1999-11-11 | 2005-08-03 | Pfizer Health AB | Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use |
| DE19955190A1 (de) | 1999-11-16 | 2001-06-21 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
| SE9904850D0 (sv) * | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel process and intermediates |
| EP1277737A4 (en) | 2000-03-24 | 2003-05-07 | Meiji Seika Kaisha | DIPHENYLALKYLAMINE DERIVATIVES AS AGONISTS OF THE OPIOID -g (d) RECEPTOR |
| DE10028443C1 (de) * | 2000-06-14 | 2002-05-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| DE10033016A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen |
| PE20020547A1 (es) | 2000-10-24 | 2002-06-12 | Upjohn Co | Uso de la tolterodina en tratamientos del asma |
| US6951654B2 (en) * | 2001-03-27 | 2005-10-04 | Galen (Chemicals) Limited | Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent |
| US20030027856A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-02-06 | Aberg A.K. Gunnar | Tolterodine metabolites |
| US20030060513A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-03-27 | Arneric Stephen P. | Pharmaceutical composition |
| US6890920B2 (en) * | 2001-10-26 | 2005-05-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Quaternary ammonium compounds |
| AU2002342313A1 (en) * | 2001-11-05 | 2003-05-19 | Pharmacia And Upjohn Company | Antimuscarinic aerosol |
| MXPA04003866A (es) * | 2001-11-09 | 2004-07-08 | Pharmacia Ab | Agente-antimuscarnico y agonista de estrogeno para tratar la vejiga inestable o hiperactiva. |
| US20030152624A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-08-14 | Aldrich Dale S. | Controlled release dosage form having improved drug release properties |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7005449B2 (en) * | 2002-04-23 | 2006-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Tolterodine salts |
| MXPA05000434A (es) * | 2002-07-08 | 2005-04-19 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de hexano [3.1.0] azabiciclo 3,6-disustituido utiles como antagonistas de receptor muscarinico. |
| US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
| BR0316229A (pt) | 2002-11-13 | 2005-10-04 | Chiron Corp | Métodos de tratamento de câncer e métodos relacionados |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| WO2004089898A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| CA2522071A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004096751A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Halogen substituted 3,3-diphenylpropylamines (tolterodine) having antimuscarinic activity |
| EP1633695B1 (en) * | 2003-05-23 | 2012-02-15 | Bridge Pharma, Inc. | Smooth muscle spasmolytic agents |
| WO2005012227A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine |
| ES2235648B1 (es) * | 2003-12-22 | 2006-11-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de tolterodina. |
| JP5250205B2 (ja) * | 2003-12-24 | 2013-07-31 | シプラ・リミテッド | トルテロジン、その組成物及び使用、及びその製造方法 |
| CN1960731B (zh) | 2004-02-20 | 2011-12-07 | 诺华疫苗和诊断公司 | 调节炎性和转移过程的方法 |
| EP1629834A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
| EP1828126A1 (en) * | 2004-12-15 | 2007-09-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Acid addition salts of muscarinic receptor antagonists |
| EP1836156A1 (en) * | 2005-01-10 | 2007-09-26 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Substantially pure tolterodine tartrate and process for preparing thereof |
| US20080319043A1 (en) * | 2005-05-03 | 2008-12-25 | Mohammad Salman | 3,6-Disubstituted Azabicyclo (3.1.0) Hexane Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists |
| PT1885187E (pt) | 2005-05-13 | 2013-12-16 | Novartis Ag | Métodos para o tratamento de cancro resistente a fármacos |
| RU2008120332A (ru) * | 2005-12-20 | 2010-01-27 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Фармацевтическая композиция для лечения luts, содержащая ингибитор pde5 и мускариновый антагонист |
| MEP9608A (en) | 2006-03-20 | 2010-06-10 | Pfizer Ltd | Amine derivatives |
| EP1862449A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-05 | Schwarz Pharma Ltd. | A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols |
| JP5257353B2 (ja) * | 2006-05-31 | 2013-08-07 | シュウォーツ ファーマ リミテッド | 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成 |
| IES20060424A2 (en) * | 2006-06-08 | 2007-10-31 | Schwarz Pharma Ltd | Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters |
| CA2648333C (en) | 2006-06-09 | 2014-04-29 | Schwarz Pharma Ltd | Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols |
| IES20060435A2 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-12 | Schwarz Pharma Ltd | Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane |
| PT2027103E (pt) | 2006-06-12 | 2014-05-02 | Ucb Pharma Gmbh | Novo intermediário quiral, processo para a sua produção e sua utilização no fabrico de tolterodina, fesoterodina ou o seu metabolito activo |
| US8193391B2 (en) | 2006-06-20 | 2012-06-05 | Lek Pharmaceuticals, D.D. | Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-N-alkyl-3-phenylpropylamines |
| US20100217034A1 (en) * | 2007-09-21 | 2010-08-26 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for the Preparation of Fesoterodine |
| KR101188333B1 (ko) * | 2008-02-20 | 2012-10-09 | 에스케이케미칼주식회사 | 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염 |
| US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
| CA2761602C (en) * | 2009-05-11 | 2015-07-07 | Ratiopharm Gmbh | Desfesoterodine in the form of a tartaric acid salt |
| IT1394217B1 (it) | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Chemi Spa | Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato. |
| IT1394219B1 (it) | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Chemi Spa | Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza. |
| ES2456866T3 (es) * | 2009-07-27 | 2014-04-23 | Crystal Pharma, S.A.U. | Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas |
| IT1396373B1 (it) * | 2009-10-29 | 2012-11-19 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fesoterodina. |
| IL210279A0 (en) | 2009-12-25 | 2011-03-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | Extended release compositions for high solubility, high permeability acdtive pharmaceutical ingredients |
| EP2364966A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-14 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine |
| US20110282094A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols |
| WO2011145019A1 (en) * | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Improved process for diphenylpropylamine derivatives |
| IT1401451B1 (it) | 2010-06-10 | 2013-07-26 | Chemi Spa | Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo. |
| IT1403094B1 (it) | 2010-12-09 | 2013-10-04 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale |
| TWI520732B (zh) | 2011-01-18 | 2016-02-11 | 輝瑞有限公司 | 固體分子分散液 |
| JP6234999B2 (ja) | 2012-05-04 | 2017-11-22 | クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．Ｕ． | 光学的に活性な３，３−ジフェニルプロピルアミンを調製するための方法 |
| US9315450B2 (en) | 2012-06-14 | 2016-04-19 | Ratiopharm Gmbh | Desfesoterodine salts |
| ITMI20121232A1 (it) | 2012-07-16 | 2014-01-17 | Cambrex Profarmaco Milano Srl | Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati |
| GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
| WO2016148444A1 (ko) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 신규 데스페소테로딘 유도체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| WO2017137955A1 (en) | 2016-02-14 | 2017-08-17 | Celestis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel (r) and rac 3-(2-(allyloxy)-5-methylphenyl)-n,n-diisopropyl-3- phenylpropan-1-amine and its use for synthesis of (r) and rac-2-(3- (diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol |
| CN110372571B (zh) * | 2018-04-12 | 2022-11-15 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK111894A (hu) | 1962-11-15 | |||
| GB1169944A (en) | 1966-08-25 | 1969-11-05 | Geistlich Soehne Ag | Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof |
| GB1169945A (en) | 1966-08-25 | 1969-11-05 | Geistlich Soehne Ag | Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives |
| US4139537A (en) | 1976-06-29 | 1979-02-13 | Cooper Laboratories, Inc. | 3-Aryloxy-1-(2- or 4-iminodihydro-1-pyridyl)-2-propanol antiarrhythmic compounds |
| SE8800207D0 (sv) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
| US5382600A (en) * | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
| SE9203318D0 (sv) * | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Kabi Pharmacia Ab | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
| US5472958A (en) * | 1994-08-29 | 1995-12-05 | Abbott Laboratories | 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function |
| PE20020547A1 (es) * | 2000-10-24 | 2002-06-12 | Upjohn Co | Uso de la tolterodina en tratamientos del asma |
-
1992
- 1992-11-06 SE SE9203318A patent/SE9203318D0/xx unknown
-
1993
- 1993-11-05 WO PCT/SE1993/000927 patent/WO1994011337A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 DK DK93924876T patent/DK0667852T3/da active
- 1993-11-05 US US11/017,635 patent/USRE39667E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 US US11/402,337 patent/USRE40851E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 JP JP51197794A patent/JP3343256B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 ES ES93924876T patent/ES2117155T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 EP EP93924876A patent/EP0667852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 AT AT93924876T patent/ATE164828T1/de active
- 1993-11-05 CA CA002148827A patent/CA2148827C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 DE DE69317898T patent/DE69317898T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 AU AU54380/94A patent/AU672458B2/en not_active Expired
- 1993-11-05 HU HU9501329A patent/HU224916B1/hu unknown
-
1995
- 1995-05-05 NO NO951775A patent/NO305477B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 US US08/432,113 patent/US5559269A/en not_active Ceased
- 1995-05-05 FI FI952179A patent/FI120256B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-22 US US08/684,638 patent/US5686464A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-17 HK HK98105466A patent/HK1006349A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI952179A0 (fi) | 1995-05-05 |
| AU5438094A (en) | 1994-06-08 |
| CA2148827A1 (en) | 1994-05-26 |
| US5686464A (en) | 1997-11-11 |
| US5559269A (en) | 1996-09-24 |
| EP0667852A1 (en) | 1995-08-23 |
| HK1006349A1 (en) | 1999-02-19 |
| HUT72742A (en) | 1996-05-28 |
| HU9501329D0 (en) | 1995-06-28 |
| DE69317898D1 (de) | 1998-05-14 |
| USRE40851E1 (en) | 2009-07-14 |
| DE69317898T2 (de) | 1998-10-15 |
| JP3343256B2 (ja) | 2002-11-11 |
| NO951775D0 (no) | 1995-05-05 |
| NO305477B1 (no) | 1999-06-07 |
| SE9203318D0 (sv) | 1992-11-06 |
| CA2148827C (en) | 2005-01-04 |
| WO1994011337A1 (en) | 1994-05-26 |
| EP0667852B1 (en) | 1998-04-08 |
| ES2117155T3 (es) | 1998-08-01 |
| FI120256B (fi) | 2009-08-31 |
| AU672458B2 (en) | 1996-10-03 |
| JPH08503208A (ja) | 1996-04-09 |
| ATE164828T1 (de) | 1998-04-15 |
| DK0667852T3 (da) | 1999-01-11 |
| USRE39667E1 (en) | 2007-05-29 |
| FI952179A (fi) | 1995-05-05 |
| NO951775L (no) | 1995-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224916B1 (en) | 3,3-diphenylpropylamines, pharmaceutical compositions containing them and preparation | |
| WO1994011337A9 (en) | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation | |
| FI88030C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenoxiaettiksyraderivat | |
| US6780891B2 (en) | Tramadol analogs and uses thereof | |
| KR960015087B1 (ko) | 피페리딘 아편양 길항제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형 | |
| US8278338B2 (en) | Saturated and unsaturated 3-pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amines for use in treating pain, depression and/or anxiety | |
| RU2213743C2 (ru) | Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты) | |
| EP0125783B1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| HU207280B (en) | Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0091749A2 (en) | Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2029407A (en) | Phenethanolamines | |
| US4775695A (en) | Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof | |
| US5807897A (en) | Aminotetralin derivative and compositions and method of use thereof | |
| US5488151A (en) | {(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethylamino)-2-hydroxyethylamino]5,} acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts | |
| EP0420120B1 (en) | Optically active benzyl alcohol compound and pharmaceutical composition | |
| KR20020063296A (ko) | 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체 | |
| RU2491278C2 (ru) | Гетероциклические производные индана, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме | |
| US6214882B1 (en) | Benzenesulphonamide derivatives, preparation thereof and therapeutical uses thereof | |
| EP1633695B1 (en) | Smooth muscle spasmolytic agents | |
| US5527821A (en) | Pharmacologically active alpha-[tertiary-aminomethyl]-benzenemethanol derivatives | |
| EP0293925B1 (en) | Compound active in cardiovascular therapy | |
| US4499087A (en) | 7-Phenyl-7-phenoxymethyl-hexahydro-1,4-oxazepines and their use | |
| JP2021505573A (ja) | ベータ−２選択的アドレナリン性受容体アゴニスト | |
| GB1575593A (en) | Cycloalkylamines | |
| KR820001235B1 (ko) | 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법 |