HU224814B1 - Use of propane-1,3-diol derivative for the preparation of a medicament useful for the topical treating of inflammatory and immune diseases - Google Patents

Description

A találmány tárgya 2-amino-2-[2-(4-oktil-fenil)-etil]-propán-1,3-diol vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának alkalmazása helyileg alkalmazható gyógyszerészeti készítmény előállítására.

A készítményt szerv- vagy csontvelő-átültetésnél a kilökődési reakció megakadályozására vagy autoimmun és allergiás betegségek kezelésére lehet használni.

HU 224 814 Β1

Az aktában kiegészítő műszaki információ található. A leírás terjedelme 8 oldal

HU 224 814 Β1

A találmány külsőleg adagolható készítményre vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgya 2-amino-2[2-(4-oktil-fenil)-etil]-propán-1,3-diol vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának alkalmazása helyileg alkalmazható gyógyszerészeti készítmény előállítására.

A WO 94/08943 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés immunszuppresszív szerként használható 2-amino-propán-1,3-diol-származékokat és ezeket tartalmazó immunszuppresszáns készítményeket ismertet. Ezek közül a vegyületek közül a 2-amino-2-[2-(4-oktil-fenil)-etil]-propán-1,3-diol-hidroklorid [amelyet a leírásban néha (I) vegyületnek fogunk nevezni] kutatás és fejlesztés alatt van szervátültetéshez és autoimmun betegségekhez történő alkalmazás céljából. A szervek vagy csontvelő kilökődési reakciója megakadályozása céljából, valamint autoimmun és allergiás megbetegedések kezelésére a hatóanyagokat általában helyileg is alkalmazzák az érintett részekre az orális adagoláson kívül. Kívánatos tehát olyan (I) vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények kidolgozása, amelyeket a bőrön, szemen, tüdőn, hörgőn, orron vagy végbélen keresztül lehet alkalmazni.

Az EP 0 550 006 A számú dokumentumban amino-alkohol-N-acil-származékok alkalmazását írják le őssejtek degranulálásával kapcsolatos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.

Az EP 0 550 008 A számú dokumentumban Nacil-származékok és polikarbonsavak alkalmazását ismertetik őssejtekkel kapcsolatos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.

Az EP 0 501 579 A1 számú dokumentum leukotrién bioszintézist gátló piranil-fenil-laktonokat ismertet, és magában foglalja az ezek előállítására szolgáló eljárásokat és az ezek felhasználásával készült gyógyszerészeti készítményeket is.

A JP2 167 287 számú dokumentum szubsztituált 4-aza-triciklo [22.3.1.04.9]oktacoz-18-é n-származékokat, előállításukat és az ezeket tartalmazó gyógyszerészeti készítményeket ismerteti.

Ciklosporintartalmú emulziókat írnak le a WO 95/22343 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben.

A WO 93/00106 számú dokumentum hatóanyagként ciklosporint tartalmazó, helyileg alkalmazható, atópiás dermatitisz, pszoriázis és allergiás kontakt dermatitisz kezelésére használható készítményeket ismertet.

A Bioorg. Med. Chem. Lett. 5(8), 845 (1995) egy 2-amino-1,3-propándiol-származékot és gyógyszerészetileg alkalmazható sóit írja le, és ismertet egy olyan immunszuppresszánst, amely ugyanazt a hatóanyagot tartalmazza, mint ami a WO 94/089 943 számú dokumentumban található.

A JP 7 188 046 A számú dokumentum helyileg alkalmazható, ciklosporint tartalmazó készítményre vonatkozik.

A JP 6-256 182 A számú dokumentum külsőleg alkalmazható, hatóanyagként mikofenolsavszármazékot tartalmazó, allergiás és autoimmun betegségek, például alopécia, pszoriázis, atópiás dermatitisz és hasonlók kezelésére szolgáló készítményt ismertet.

A fentiek miatt a jelen találmány feltalálói intenzív kutatásokat végeztek olyan (I) vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény kifejlesztésére, amelyet bőrön, szemen, tüdőn, hörgőn, orron vagy végbélen keresztül lehet adagolni, és megtalálták az ilyen gyógyszerkészítmények formálását, a találmány ezen a felismerésen alapul.

A találmány olyan külsőleg adagolandó, helyileg alkalmazandó készítmény előállítására vonatkozik, amely hatóanyagként 2-amino-2-[2-(4-oktil-fenil)-etiljpropán-1,3-diolt vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazza (a vegyületet a későbbiekben néha találmány szerinti vegyületnek is nevezzük).

A találmány szerinti vegyület a WO 94/08943 számú dokumentumban ismertetett eljárások szerint állítható elő.

A gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sók közé tartoznak a szervetlen savakkal alkotott sók, például a hidroklorid, hidrobromid vagy szulfát, vagy a szerves savakkal alkotott sók, például az acetát, fumarát, maleát, benzoát, citrát, malát, metánszulfonát vagy benzolszulfonát. Előnyös a sók közül a hidroklorid. A találmány a találmány szerinti vegyület hidrátját vagy szolvátját is magában foglalja.

A helyileg adagolandó, külsőleg ható készítmények közül, amelyek a találmány szerinti vegyület alkalmazásával előállíthatok, a következőket említjük: kenőcs, paszta, linimentum, lemosószer, flastrom, kataplazma, szemcsepp, szemkenőcs, kúp, meleg borogatás, inhalálószer, spray, aeroszol, festék, orrcsepp, krém, szalag, ragtapasz és hasonlók.

A helyileg adagolandó, külsőleg használatos, találmány szerinti alkalmazással előállított készítmény a találmány szerinti vegyületet valamely szerves vagy szervetlen hordozóval vagy vivőanyaggal összekevert formában tartalmazza, és használható például szilárd, félszilárd vagy oldat alakú gyógyszerkészítmény formájában.

A találmány szerinti vegyület összekeverhető például nem toxikus és gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyaggal, amelyet szokásosan használnak a külsőleg használt, helyi adagolású készítményekben.

A vivőanyagok közül a következőket említjük: víz, glükóz, laktóz, gumiarábikum, zselatin, mannit, keményítőpaszta, magnézium-triszilikát, talkum, kukoricakeményítő, keratin, kolloid szilícium-dioxid, burgonyakeményítő, karbamid vagy bármely egyéb vivőanyag, amely szilárd, félszilárd vagy oldat formájú készítmények előállítására alkalmas. Adagolhatunk továbbá segédanyagokat, stabilizátort, sűrítőszert, színezéket vagy ízesítőszert.

A találmány szerinti alkalmazással előállított, helyileg adagolandó, külsőleg használatos készítményben a találmány szerinti vegyület, mint hatóanyag, olyan mennyiségben lehet jelen, amely elegendő a betegség tünete vagy súlyossága függvényében kívánt hatás kifejtéséhez. Az immun-rendellenesség által kiváltott be2

HU 224 814 Β1 tegségek és tünetek kezelésére a találmány szerinti vegyületet helyileg aeroszol, vagy rektális adagolás esetén dózisegység-készítmény formában adagolhatjuk, amely gyógyszerészetileg alkalmazható és nem toxikus hordozó-, vivőanyagokat és segédanyagokat tartalmaz. A reverzibilis (visszafordítható), obstruktív légúti betegségek esetén a találmány szerinti vegyületet előnyösen a tüdőbe adagoljuk aeroszolként, például por vagy oldat formájában.

A találmány szerinti vegyület azon mennyisége, amelyet a vivőanyaggal összekeverünk, függ a kezelendő személytől és az adott adagolási formától. Az adott beteg számára a dózist különböző tényezők függvényében, például a beteg életkora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, az adagolás időtartama, módja, a kiválasztási sebesség, az esetleges hatóanyag-kombináció és a kezelt betegség súlyossága függvényében kell meghatározni.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó, helyileg adagolandó, külsőleg ható készítményt az alábbiakban részletesen ismertetjük.

Amikor a találmány szerinti vegyületet kenőcs formájában alkalmazzuk, a készítmény 0,01-10 tömeg% hatóanyagot tartalmaz a kenőcs összes tömegére vonatkoztatva.

Az alkalmazható kenőcsalapok közül megemlítjük az olajos alapot (természetes viasz, például fehér méhviasz vagy karnaubaviasz, petróleumviasz, például szilárd paraffin, vagy mikrokristályos viasz, szénhidrogénviasz, például folyékony paraffin, fehér lágy paraffin, vagy sárga petrolátum, plasztibázis, zelen 50W, szilikon, növényi olaj, sertésfaggyú, marhafaggyú, egyszerű kenőcs vagy ólom-oleát-flastrom), emulzió típusú kenőcsalapot (ez lehet „olaj a vízben” típusú alap, például hidrofil kenőcs, vagy alapozókenőcs, vagy „víz az olajban” típusú bázis, például hidrofil petrolátum, tisztított lanolin, akvahol, eucelin, neocelin, felszívódó kenőcs, hidratált lanolin, hideg krém, hidrofil plasztibázis), vagy vízoldható alapot (makrogol kenőcs vagy szolbázis), vagy szuszpenzió típusú kenőcsalapot (liogélbázis, vagyis hidrogél bázis, például nem zsíros kenőcs, gélbázis vagy lemosószer); vagy FAPG bázist (valamely alifás alkohol, például sztearil-alkohol vagy cetil-alkohol mikrorészecskéinek propilénglikolos szuszpenziója), és az említett kenőcsalapok alkalmazhatók egyedül vagy legalább két ilyen alap kombinációja formájában.

Ezenkívül amikor a találmány szerinti vegyületet kenőcsben alkalmazzuk, azt feloldjuk valamely szolubilizáló- és felszívódást gyorsító szerben, és így adagoljuk a fentebb említett kenőcsalaphoz.

A szolubilizáló- és felszívódást elősegítő szer azt a szert jelenti, amelyben a találmány szerinti vegyület legalább 0,01 tömeg% koncentrációban oldódik, és amely a találmány szerinti vegyület bőrről való felszívódását kenőcs kiszerelési forma esetén elősegíti, ez lehet például rövid szénláncú alkándiol (például etilénglikol, propilénglikol vagy butilénglikol), vagy alkilén-karbonát (például propilén-karbonát vagy etilén-karbonát), alkándikarbonsav-észter (például dimetil-adipát, dietil-adipát, diizopropil-adipát, dietil-pimerát, dietil-szebacát vagy dipropil-szebacát), nagyobb szénatomszámú alkánsav-glicerin-észter (például monolaurin, dilaurin vagy trilaurin), nagyobb szénatomszámú alkénsav-glicerin-észter (például monoolein, dióiéin vagy trióiéin), nagy szénatomszámú alkánsav-alkil-észter (például izopropil-mirisztát vagy etil-mirisztát), nagy szénatomszámú telítetlen alkohol (például geraniol vagy oleil-alkohol), vagy valamely aza-cikloalkán (például 1-dodecil-aza-cikloheptán-2-on). A szolubilizáló- és felszívódást gyorsító szert alkalmazhatjuk önmagában vagy legalább két ilyen szer keveréke formájában, és olyan mennyiségben adjuk a készítményhez, hogy az elegendő legyen a találmány szerinti vegyület feloldásához. Ez a mennyiség általában 2 tömegrész és 200 tömegrész közötti 1 tömegrész találmány szerinti vegyületre számítva. A tartományt felülről az határolja be, hogy a kenőcs fizikokémiai tulajdonságai még ne romoljanak.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó kenőcs a fent említett krémalapon kívül tartalmazhat egyéb adalékokat is, például emulgeálószereket (polietoxilezett keményített ricinusolaj, glicerin-monosztearát, szorbitán-szeszkvioleát vagy lauro-makrogol), szuszpendálószert [például polioxi-etilénglikol, poli(vinil-pirrolidon) vagy nátrium-karboxi-metil-cellulóz], antioxidánst (például fenol vagy kínon), konzerválószert (például paraoxi-benzoesav-észtert), folyékony vivőanyagot (például glicerin, D-szorbit vagy propilénglikol), ízesítőszert, színezőanyagot, fertőtlenítőszert, hosszú szénláncú alkénsavat (például oleinsav), továbbá egyéb olyan hatóanyagot, amely bőrbetegségek kezelésére használható.

A találmány szerint a kenőcsöt úgy állíthatjuk elő, hogy egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó oldatot ismert módon összekeverünk egy krémalappal. A formálási eljárás során egy vagy több fentiekben említett segédanyag vagy adalék anyag is egyidejűleg hozzáadható a krémalaphoz. A krémet úgy is előállíthatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületet feloldjuk az oldódást és abszorpciót elősegítő szerben, a kapott oldatot összekeverjük a krémalappal, a kapott keveréket melegítés közben keverjük, majd az így kapott keveréket lehűtjük.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó krémet úgy alkalmazhatjuk, hogy azt a bőr érintett részére naponta egyszer vagy többször (például 1-4 alkalommal) felvisszük.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó pasztát vagy linimentumot ugyanolyan krémalapból és ugyanolyan eljárással állíthatjuk elő, mint a fentiekben ismertetett kenőcsöt.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó lemosószer a hatóanyagnak egy folyékony közegben készített sima és homogén szuszpenziója vagy részleges oldata, ehhez egy emulgeátort is adhatunk.

Abban az esetben, amikor a találmány szerinti vegyületet lemosószer formájában alkalmazzuk, ennek koncentrációja 0,01 és 10 tömeg% közötti lehet.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó lemosószerhez alkalmazandó folyékony közeg lehet víz, rövid

HU 224 814 Β1 szénláncú alkohol, glikol, glicerin vagy ezek keveréke. Az alkoholok közül bármely olyan rövid szénláncú használható, amely nem bontja el a hatóanyagot, és nem irritálja a bőr, ilyen például a metanol, etanol, izopropil-alkohol, propanol vagy a butanol. A glikolok közül megemlítjük az etilénglikolt, propilénglikolt, butilénglikolt vagy annak mono-rövid szénláncú étereit. A folyékony közegként a víz, a rövid szénláncú alkoholok vagy ezek keverékei a legelőnyösebbek, mivel ezek javítják a hatóanyag bőrbe történő felszívódását. A folyékony közegből előnyösen 5 tömegrész és 1000 tömegrész közötti mennyiséget alkalmazunk 1 tömegrész találmány szerinti vegyülethez.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó lemosószerhez adagolhatunk szolubilizáló- és felszívódást gyorsító szert is, amelyben a találmány szerinti vegyület legalább 0,01 tömeg%-ban oldódik, és amely gyorsítani képes a találmány szerinti vegyület bőrből való felszívódását, amikor lemosószer formájában alkalmazzuk, ilyen szerek például az alkándikarbonsav-észterek (például dimetil-adipát, dietil-adipát, diizopropiladipát, dietil-pimerát, dietil-szebacát vagy dipropil-szebacát) vagy a hosszú szénláncú alkánsavak alkil-észterei (például izopropil-mirisztát vagy etil-mirisztát). Ezeket a szolubilizáló- és abszorpciót gyorsító szereket alkalmazhatjuk önmagukban vagy kettő vagy több ilyen szer keveréke formájában. Ezek mennyisége általában 5-5000 tömegrész 1 találmány szerinti vegyülethez. A szolubilizáló- és abszorpciót gyorsító szer tartalom előnyösen 1-30 tömeg%.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó lemosószerben az emulgeátort abból a célból használjuk, hogy az oldhatatlan gyógyszerhatóanyag gyorsan és homogén módon szuszpendálódjon a vizes oldatban, ennek feltétlenül nem toxikusnak kell lennie ember számára, idetartoznak a gyógyszerészetileg alkalmazható természetes emulgeátorok és szintetikus emulgeátorok.

A természetes emulgeátorok közül számos növényi és állati eredetű emulgeátor alkalmazható, például tojáslecitin, szójalecitin vagy ezek hidrogénezett származékai, foszfatidil-kolin, szfingomielin, gumiarábikum vagy zselatin. A szintetikus emulgeálószerek közül megemlítjük a kationos, anionos és nemionos felületaktív anyagokat, előnyösen ilyenek a ricinusolaj felületaktív anyagok, különösen a HCO (polietoxilezéssel keményített ricinusolaj), például a HCO-60, HCO-50 vagy HCO-40. Alkalmazhatók továbbá a polioxi-etilén-szorbitán alifás karbonsav-észterek, például a poliszorbát 80, a glicerin alifás karbonsav-észterei, például a glicerin-monokaprilát, a polioxi-etilén alifás karbonsav-észterek, például a polioxi-etilén 40 monosztearát, a közepes szénláncú alifás savak mono- vagy digliceridjei (például 6-12 szénatomos alifás karbonsavak mono- vagy digliceridjei, például a kaprilsav-diglicerid, a kaprilsav-monoglicerid vagy a kapronsav-diglicerid) vagy a polietoxilezett gliceridek, például a polietoxilezett oleinsav-glicerid.

A fent említett emulgeátorokat alkalmazhatjuk fő emulgeátorként és kívánt esetben kombinálhatjuk ezeket segédemulgeátorokkal. A segédemulgeátorok az ilyen célra hagyományosan használt anyagok, amelyek emberre nem toxikus, példaként megemlítjük közülük a koleszterint, agart, magnézium-hidroxidot, metil-cellulózt és a pektint.

Az említett primer és segédemulgeátorokat alkalmazhatjuk egyedül vagy kettő vagy több anyag keveréke formájában.

Az emulgeátort a találmány szerint előállított lemosószerben olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely elegendő a találmány szerinti vegyületek és egyéb adalékok emulgeálására, előnyösen 0,1 tömegrész és 10 tömegrész közötti mennyiséget használunk 1 tömeg% találmány szerinti vegyülethez.

A viszkozitás növelése érdekében a találmány szerinti lemosószerhez viszkozitást növelő szert is adagolhatunk. A viszkozitást növelő szer lehet bármely hagyományosan a folyadékok viszkozitásának növelésére használt szer, amely emberre nem toxikus, példaként megemlítjük a karboxi-polimetilént. A viszkozitást növelő szert akkor alkalmazzuk, ha nagy viszkozitású lemosószert kívánunk előállítani. A viszkozitásnövelő szer mennyisége a lemosószer kívánt viszkozitásától függ, előnyösen 0,01-5 tömeg%.

A találmány szerinti lemosószer tartalmazhat stabilizátort is, amelyet a hatóanyag vizes oldatban való stabilizálására alkalmazunk, és kívánt esetben tartalmazhat egyéb adalékokat is, amelyeket általában a lemosószerekhez használnak, ilyenek például az ízesítőszerek, a színezékek, a fertőtlenítőszerek vagy valamely hosszú szénláncú alkénsav, például oleinsav, és a lemosószer tartalmazhat egyéb olyan hatóanyagot is, amely bőrbetegség kezelésére alkalmas.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó lemosószer bármely hagyományos eljárással előállítható.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó lemosószer úgy használható, hogy a bőr érintett részére naponta egy-néhányszor (például 1-4 alkalommal) a készítményt felvisszük. Amikor a lemosószer viszkozitása alacsony, akkor azt úgy is alkalmazhatjuk, hogy a lemosószert porlasztóval ellátott edénybe töltjük, és azt közvetlenül a bőrre permetezzük.

Amikor a találmány szerinti vegyületet szemcsepp vagy orrcsepp formájában alkalmazzuk, az oldószer lehet steril desztillált víz, vagy előnyösen injekcióminőségű desztillált víz. A hatóanyag koncentrációja általában 0,01 és 2,0 tömeg% közötti, az alkalmazás céljának függvényében ez a mennyiség növelhető vagy csökkenthető.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó szemcsepp vagy orrcsepp tartalmazhat különféle egyéb adalékokat is, például puffért, izotóniás szert, szolubilizálószert, konzerválószert, viszkozitásnövelő szert, kelátképző szert, pH-beállítót vagy valamely aromát.

A pufferek közül példaként megemlítjük a foszfátpufferokat (például nátrium-dihidrogén-foszfát-dinátrium-hidrogén-foszfát vagy nátrium-dihidrogén-foszfát-dikálium-hidrogén-foszfát), a borátpufferokat (például bórsav-borax), a citrátpufferokat (például nátrium-citrát, nátrium-hidroxid), a tartarátpufferokat (például borkősav, nátrium-tartarát), az acetátpufferokat

HU 224 814 Β1 (például ecetsav-nátrium-acetát), a karbonátpufferokat (például nátrium-karbonát-citrát vagy nátrium-karbonát-bórsav) vagy az aminosavakat (például nátriumglutamát vagy ε-amino-kapronsav).

Az izotóniás szerek közül megemlítjük a szacharidokat, például a szorbitot, glükózt vagy mannitot, a többértékű alkoholokat, például a glicerint vagy propilénglikolt, a sókat, például nátrium-kloridot vagy boraxot, vagy a bórsavat és a hasonló anyagokat.

A szolubilizálószerek közül megemlítjük a nemionos felületaktív anyagokat, például a polioxi-etilén-szorbitán-monooleátot (poliszorbát 80), a polioxi-etilén-monosztearátot, a polietilénglikolt vagy a polietoxilálással keményített ricinusolajat és a hasonló anyagokat.

A konzerválószerek közé tartoznak például a kvaterner ammóniumsók, például a benzalkónium-klorid, a benzetónium-klorid vagy a cetil-piridinium-klorid, a parahidroxi-benzoesav-észterek, például a metil-parahidroxi-benzoát, etil-parahidroxi-benzoát, propil-parahidroxi-benzoát vagy butil-parahidroxi-benzoát, a benzil-alkohol, a fenetil-alkohol, a szorbinsav és sói, a timerozál, a klór-butanol, nátrium-dehidroacetát, metil-parabén vagy propil-parabén.

A viszkozitásnövelő szerek közé tartoznak például a következők: poli(vinil-pirrolidon), hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy a karboxi-metil-cellulóz és ezek sói.

A kelátképző szerek közül megemlítjük a dinátrium-edetátot vagy a citromsavat és hasonlókat.

A pH-beállítók közül megemlítjük a sósavat, a citromsavat, foszforsavat, ecetsavat, borkősavat, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot és hasonlókat.

Az aromák közül az 1-mentolt, a borneolt, a kámfort (például a dl-kámfort) vagy az eukaliptuszolajat említjük.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó szemcsepp pH-ját általában kb. 4,0 és kb. 8,5 közötti értékre, az orrcseppét kb. 4,0 és 8,5 közötti értékre állítjuk be.

A szemcsepp olyan mennyiségben tartalmazhatja a találmány szerinti vegyületet, amely elegendő a szemgyulladás hatékony megelőzésére, ez a mennyiség függ a gyulladási tünetektől és annak fajtájától, általában kb. 5,0 és kb. 1000 pg közötti egy adagoláskor. A szemcseppet naponta egy-néhány alkalommal (például 1-4 alkalommal) adagolhatjuk.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó aeroszol olyan gyógyszerészeti készítmény, amely a kezeléskor úgy alkalmazható, hogy a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját egy azonos edénybe vagy másik edénybe töltött folyékony gáz vagy komprimált gáz nyomásának felhasználásával permetezzük. Az aeroszolt úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet feloldjuk desztillált vízben, majd kívánt esetben az oldatot feloldjuk vagy szuszpendáljuk a fentebb említett szolubilizáló- vagy felszívódást elősegítő szerben, és kívánt esetben különféle adalékokat, például pH-beállítót vagy fertőtlenítőszert adunk hozzá, majd az edényt légmentesen szeleppel lezárjuk, és nyomás alatt betöltjük a hajtógázt. Az alkalmazandó hajtógázok közül megemlítjük a dimetil-étert, a cseppfolyós földgázt, szén-dioxidot, nitrogéngázt, szubsztituált flongázt és egyéb hagyományos hajtógázokat.

Az aeroszol tartalmazhat hűtő hatású anyagot, például 1-mentolt, kámfort, metil-szalicilátot vagy hasonlót is.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó inhalálószer vagy spray ugyanolyan eljárásokkal állítható elő, mint az aeroszol. Inhaláló- vagy ködösítőkészülék alkalmazható az inhalálószernél, és porlasztóedény a spray-nél.

Amikor a találmány szerinti vegyületet kúpként használjuk, a kúpot hagyományos eljárással állíthatjuk elő, hagyományos kúpalap felhasználásával. A találmány szerinti vegyület a kúpban olyan mennyiségben van jelen, amely elegendő a gyógyszerészeti hatás kifejtésére, amely változhat a beteg életkora és tünete függvényében, és előnyösen 0,1-60 mg.

A találmány szerinti kúpalap hagyományos alap, tartalmaz állati vagy növényi olajat vagy zsírt, például olívaolajat, kukoricaolajat, ricinusolajat, gyapotmagolajat, búzacsíraolajat, kakaóolajat, marhafaggyút, sertésfaggyút, gyapjúfaggyút, teknősbékafaggyút, szkvaként vagy keményített olajat, vagy ásványi eredetű olajat vagy zsírt, például vazelint, fehér lágy paraffint, szilárd paraffint, folyékony paraffint, dehidratált lanolint vagy szilikonolajat, vagy viaszt, például hohobaolajat, karnaubaviaszt, sárga méhviaszt vagy lanolint, vagy részlegesen vagy teljesen szintetikus glicerin alifás karbonsav-észtereket, például közepes vagy hosszú szénláncú alifás savak, például egyenes szénláncú telített alifás savak (például laurinsav, mirisztinsav, palmitinsav vagy sztearinsav), vagy egyenes szénláncú telítetlen alifás savak (például oleinsav, linolsav vagy linolénsav) mono-, di- vagy trigliceridjei. A kereskedelemben kapható termékek közül a következő példákat említjük: Witepsol [a Dynamitnobel Co. terméke, amely 12-18 szénatomos telített alifás savak mono-, di- és trigliceridjei keveréke, részletesebben a Witepsol H sorozat (például a Witepsol H5, H12, H19, H32, H35, H37, H39, H42, H175 vagy H185), a Witepsol W sorozat (például Witepsol W25, W31, W35 vagy W45), a Witepsol E sorozat (például a Witepsol E75, E76, E79 vagy E85) vagy a Witepsol S sorozat (például Witepsol S52, S55 vagy S58)j; a Pharmasol (amelyet a Nippol Oils and Fats Co. gyárt); az izokakaó (amelyet a Kao Co. gyárt); az SB (amelyet a Kanegafuchi Chemical Co. és a Taiyo Yusi Co. gyárt, és amely 12-18 szénatomos telített alifás savak mono-, di- és trigliceridjeinek keveréke, részletesebben SB-H, SB-E vagy SB-AM]; a Nopata (amelyet a Helkel Ag. gyárt); a Sapoyer (amelyet a Gattfords Co. gyárt, és amely 10-18 szénatomos telített alifás savak mono-, di- és trigliceridjei keveréke, részletesebben Sapoyer Na, Sapoyer OS, Sapoyer BS, Sapoyer BM vagy Sapoyer DN]; a Masaesthalinum (amelyet a Dynamitnobel gyárt, és amely 10-18 szénatomos telített alifás savak mono-, di- és trigliceridjei keveréke, részletesebben Masaesthalinum A, AB, B, BB, BC, BCF, C, D, E vagy BD, és Masaesthalinum 299]; a Migriol 810 vagy Migriol 812 (amelyet a Dynamitnobel Co. gyárt, és amely 8-12 szénatomos telített

HU 224 814 Β1 alifás savak trigliceridjeinek keveréke); az említett termékek közül egyet vagy többet adott esetben szintén adagolhatunk, ha a fentebb említett részlegesen szintetikus vagy teljesen szintetikus glicerin alifás sav észtert alkalmazzuk. Egyébként más szintetikus termékeket, például polietilénglikolt vagy polioxi-etilén-alkoholt is említhetünk. Kúpalapokat a kúp összes tömegére vonatkoztatva 25-99,9 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó kúphoz kívánt esetben adhatunk még konzerválószert, stabilizátort, felületaktív anyagot, aromát, pH-beállító szert vagy tisztított vizet is.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó kúp különböző alakban fordulhat elő, lehet például végbélkúp, amely szobahőmérsékleten szilárd, a test hőmérsékletén megolvad; vagy kenőcs vagy folyékony beöntés, amelyet úgy állíthatunk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet egy folyékony alapban feloldjuk vagy szuszpendáljuk; lágy kapszula rektális adagoláshoz; vagy rektális adagoláshoz való injekció.

A találmány szerinti alkalmazással előállított helyileg adagolandó, külsőleg ható készítményt különböző orvosi indikációk megelőzésére vagy kezelésére lehet használni, amelyeket a találmány szerinti vegyület orális adagolásával már kezeltek, ilyenek például az immunszuppresszió szerv- vagy csontvelő-átültetésnél, különböző autoimmun betegségek, és különböző allergiás megbetegedések. A találmány szerinti vegyület ugyanis farmakológiai hatással rendelkezik, így immunszuppresszív hatással, vagy mikrobaellenes hatással, ezért a szervek vagy szövetek (például szív, vese, máj, tüdő, csontvelő, szaruhártya, hasnyálmirigy, bél, végtag, izom, ideg, zsír, velő, vastagbél, bőr vagy hasnyálmirigy-szigetsejt és hasonló, beleértve a xenotranszplantációt) átültetéssel szembeni rezisztenciája vagy átültetési kilökődése, csontvelő-átültetésnél az átültetett szervben a befogadóval szemben kialakuló betegség (GvHD), autoimmun betegségek, például reumás arthritis, szisztémás lupus erythematosus, nefrózisos lupus szindróma, Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladás, sclerosis multiplex, súlyos izomgyengeség, I típusú diabetes mellitus, II típusú felnőttkori hirtelen diabetes mellitus, uveitis, nefrózisos szindróma, szteroidfüggő és szteroidrezisztens nefrózis, palmoplantáris pustulosis, allergiás agyvelőgyulladás, glomerulonephritis és hasonlók, valamint patogén mikroorganizmusok által okozott fertőző megbetegedések megelőzésére és kezelésére használhatók.

A hatóanyag használható ezenkívül gyulladásos, burjánzó és hiperburjánzó bőrbetegségek és immunológiailag közvetített betegségek bőrtünetei, például pszoriázis, pszoriázisos arthritis, atópiás ekcéma (atópiás dermatitisz), kontakt dermatitisz és további ekcémás dermatitiszek, seborrhoeás dermatitisz, lichen planus, pemphigus, bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angioedemas, vasculitides, erythemas, cutaneous eosinophilias, akné, alopecia areata, eosinophilic fasciitis és atherosclerosis kezelésére is.

Közelebbről a találmány szerinti vegyület használható haj revitalizálására, így nőknél és férfiaknál típusos kopaszság kezelésére, vagy az öregkori kopaszság kezelésére, a hajhullás megelőzésével, a hajcsírák erősítésével, és/vagy a hajképződés és hajnövekedés elősegítésével.

A találmány szerinti vegyület használható továbbá légzési megbetegedések, például szarkoidózis, fibroid tüdő, idiopátiás intersticiális tüdőgyulladás és a reverzibilis obstruktív légúti betegségek, beleértve az olyan állapotokat, mint az asztma, így hörgőasztma, gyermekkori asztma, allergiás asztma, belső asztma, külső asztma és porasztma, különösen a krónikus vagy idült asztma (például késői asztma és légúti hiperérzékenység), bronchitis és hasonlók kezelésére is.

A találmány szerinti vegyület hasznos lehet ischaemiával együtt járó májkárosodások kezelésére is.

A találmány szerinti vegyületet bizonyos szembetegségek kezelésére is alkalmazzuk, ilyenek például a kötőhártya-gyulladás, a szaru- és kötőhártya-gyulladás, a szaruhártya-gyulladás, a tavaszi kötőhártya-gyulladás, a Behcet-féle betegséggel együtt járó uveitis, a herpeszes keratitis, a kúpos szaruhártya, dystorphia epithelialis corneae, keratoleukoma, szem-pemphigus, Mooren-féle fekély, scleritis, Graves-féle szembetegség, súlyos szemgyulladás és hasonlók.

A találmány szerinti vegyületet nyálkahártya és véredények gyulladása megelőzésére és kezelésére is lehet használni [ilyenek például a leukotrién B4 által közvetített betegségek, a gyomorfekélyek, az ischaemiás betegségek és trombózis okozta érkárosodások, az ischaemiás csontbetegség, a gyulladásos csontbetegség (például a Crohn-betegség és a fekélyes colitis), a nekrózisokozó enterocolitis] és az égéssel járó bélkárosodások.

A találmány szerinti vegyület használható továbbá vesebetegségek megelőzésére és kezelésére, ilyenek például az intersticiális nephritis, a Goodpasture-szindróma, a hemolitikus urémiás szindróma, és a diabétesszel járó vesebetegségek; továbbá idegrendszeri betegségek kezelésére és megelőzésére is használhatók, ilyen például a dermatomyositis, a Guillain-Barre-szindróma, Meniere-betegség és ideggyökbetegség; endokrin betegségek, így pajzsmirigy-túlműködés, Basedow-kór; a vérrel kapcsolatos betegségek, így a tiszta vörös sejt aplázia, az apláziás anémia, hipopláziás anémia, idiopátiás trombocitopéniás purpura, autoimmun hemolitikus anémia, agranulocytosis és anerythroplasia; csontbetegségek, így osteoporosis; légzési betegségek, így sarcoidosis, fibroid tüdő és idiopátiás intersticiális pneumonia; bőrbetegségek, így dermatomyositis, vitiligo vulgáris, ichtyosis vulgáris, fotoallergiás szenzitivitás és bőr T-sejt-limfóma; keringési betegségek, így arteriosclerosis, aortitis, polyarteritis nodosa és myocardosis; kollagénbetegségek, így scleroderma, Wegener-féle glaukóma és Sjogren-szindróma; adiposis; eosinophilic fasciitis; periodontális betegségek; nefrózisos szindróma; hemolitikus urémiás szindróma; és izomdisztrófia kezelésére és megelőzésére is használhatók.

A találmány szerinti vegyület javasolható továbbá bélgyulladással vagy allergiával kapcsolatos betegsé6

HU 224 814 Β1 gek kezelésénél, így például Coeliac-féle betegség, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn-betegség vagy fekélyes colitis; és a táplálkozással kapcsolatos allergiás betegségeknél, amelyek tüneti megnyilvánulása távol van a gyomor-bél rendszertől, például migrén, nátha vagy ekcéma esetén.

A találmány szerinti vegyületeknek ezenkívül májregeneráló hatásuk is van, és/vagy elősegítik a hepatociták hipertrófiáját és hiperpláziáját. Ezért májbetegségek kezelésére és megelőzésére használhatók, ilyenek például az immunogén betegségek (például krónikus autoimmun májbetegségek, például autoimmun hepatitis, primer epecirrhosis, és a szklerotizáló cholangitis), továbbá a részleges májreszekció, akut májnekrózis (például toxinok, vírusos hepatitis, sokk vagy anoxia által kiváltott nekrózis), a B-vírus okozta hepatitis, a nem A/nem B hepatitis és a cirrhosis.

A találmány szerinti vegyületeket mikrobaellenes szerként is javasolják, ezért alkalmazhatók patogén mikroorganizmusok és hasonlók által kiváltott betegségek kezelésében.

A találmány szerinti vegyületek ezenkívül használhatók rosszindulatú reumás arthritis, amyloidosis, fulmináns hepatitis, Shy-Drager-szindróma, pustulás pszoriázis, Behcet-betegség, szisztémás lupus erythematosus, endokrin szembetegségek, progresszív szisztémás sclerosis, kevert kötőszöveti betegségek, aortitis szindróma, Wegener-féle gramulomatosis, aktív krónikus hepatitis, Evans-szindróma, pollinosis, idiopatikus hypoparathyroidism, Addison-betegség (autoimmun adrenalitis), autoimmun orchitis, autoimmun oophoritis, hideg hemagglutinin, paroxizmális hideg hemoglobinuria, perniciuos anémia, felnőtt T-sejt-leukémia, autoimmun atrófiás gastritis, lupoid hepatitis, tubulointersticiális nephritis, membránnephritis, amyotrofiás laterális sclerosis, reumás láz, szívinfarktus utáni szindróma és szimpatikus szemgyulladás megelőzésére vagy kezelésére is.

A találmány szerinti vegyületek ezenkívül használhatók más immunszuppresszánsokkal, szteroidvegyületekkel (prednizolon, metil-prednizolon, dexametazon, hidrokortizon és hasonlók) vagy nem szteroid gyulladásgátló szerekkel kombinálva is. Az egyéb immunszuppresszánsok közül előnyösek a következők: aza-tioprin, brekvinár nátrium, dezoxispergualin, mizoribin, 2-morfolin-etil-mikofenolát, ciklosporin, rapamicin, takrolimus monohidrát.

A következőkben megadott gyógyszerészeti példákkal illusztráljuk a találmányt.

1. gyógyszerészeti készítmény g 2-amino-2-[2-(4-oktil-fenil)-etil]-propán-1,3-diolhidrokloridot [a következőkben (I) vegyületnek nevezzük] feloldunk 19 g hidrofil vazelinban, miközben 60 °C-on melegítjük, majd keverés közben lehűtjük, és így olyan kenőcsöt állítunk elő, amely 5 tömeg% (I) vegyületet tartalmaz.

2. gyógyszerészeti készítmény g (I) vegyületet mozsárban kb. 30 perc alatt alaposan elkeverünk 19 g plasztibázzal (gélesített szénhidrogén), és így 5 tömeg% (I) vegyületet tartalmazó kenőcsöt kapunk.

3. gyógyszerészeti készítmény

72,47 g olvasztott Witepsol H15-höz 40 °C-on hozzáadunk 30 mg (I) vegyületet, és az elegyet keverve az (I) vegyületet abban szuszpendáljuk. A homogén elegyet 725 mg-onként tartályokba töltjük, és így olyan kúpot állítunk elő, amely 725 mg-ban 0,3 mg (I) vegyületet tartalmaz.

4. gyógyszerészeti készítmény ml steril desztillált vízhez 0,2 g poli(vinil-alkohol)-t adunk, és azt 70 °C-on keverés közben feloldjuk. Az oldatban homogénen szuszpendálunk 0,1 g polietoxilezett keményített ricinusolaj 60-at, majd az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz hozzáadunk 0,2 g (I) vegyületet, 0,5 g dinátrium-hidrogén-foszfátot, 0,1 g nátrium-dihidrogén-foszfátot, 0,8 g nátrium-kloridot és 0,007 g benzetónium-kloridot. A kapott oldat térfogatát steril desztillált vízzel 100 ml térfogatra egészítjük ki, és így (I) vegyületet tartalmazó szemcseppet kapunk.

5. gyógyszerészeti készítmény ml steril desztillált vízhez 0,4 g (I) vegyületet, 0,2 g nátrium-citrátot, 0,1 g poliszorbát 80-at, 2,6 g glicerint és 0,007 g benzetónium-kloridot adunk, majd a kapott oldat térfogatát steril desztillált vízzel 100 ml-re egészítjük ki. Olyan orrcseppet kapunk így, amely (I) vegyületet tartalmaz.

6. gyógyszerészeti készítmény

100 mg (I) vegyülethez 1 ml izopropil-mirisztátot és 4 ml etanolt adunk szobahőmérsékleten, és így 2% (I) vegyületet tartalmazó lemosószert állítunk elő.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó, külsőleg ható készítmények, amelyeket helyileg alkalmazunk, szerv- vagy csontvelő-átültetésnél a kilökődési reakciók megakadályozására, vagy autoimmun vagy allergiás betegségek kezelésére használhatók, tehát iparilag alkalmazhatók.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. 2-Amino-2-[2-(4-oktil-fenil)-etil]-propán-1,3-diol vagy gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sójának alkalmazása helyileg, szemen, orron át, tüdőbe, hörgőbe vagy rektális úton történő adagolással egy alábbiak közé tartozó betegség vagy rendellenesség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására: szervek átültetés utáni kilökődése, szövetek átültetés utáni kilökődése vagy az átültetett szervben a befogadóval szemben kialakuló betegség, autoimmun betegségek, gyulladásos betegségek, burjánzó bőrbetegségek, hiperburjánzó bőrbetegségek, kötőhártya-gyulladás, légzési betegségek, allergiák, ischaemiával együtt járó májkárosodások, nyálkahártya vagy véredények gyulladásai, vesebetegségek vagy patogén organizmusok által okozott betegségek.

   HU 224 814 Β1
2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegséget vagy rendellenességet immun-rendellenesség váltja ki, és a készítményt helyileg adagoljuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegséget vagy rendellenességet immun-rendellenes- 5 ség váltja ki, és a készítményt aeroszol útján vagy rektálisan adagoljuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség vagy rendellenesség szemgyulladás, ahol a készítményt szemcsepp formájában adagoljuk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség vagy rendellenesség reverzibilis obstruktív légúti betegség, ahol a készítményt aeroszolként por vagy oldat formájában adagoljuk.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a 2-amino-2-[2-(4-oktil-fenil)-etil]-propán-1,3diolt vagy gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sóját egy másik immunszuppresszánssal kombinálva adagoljuk.
7. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a másik immunszuppresszáns aza-tioprin, brekvinár nátrium, dezoxispergualin, mizoribin, 2-morfolin-etil-mikofenolát, ciklosporin, rapamicin vagy takrolimus monohidrát.
8. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a másik immunszuppresszáns a 2-morfolin-etil-mikofenolát, a ciklosporin vagy a rapamicin.

   Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes