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Fachgebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein äußerliches Präparat zur
topischen Verabreichung, insbesondere ein äußerliches Präparat zur
topischen Anwendung, das als Wirkstoff 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol
oder pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze
davon enthält.
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Stand der
Technik
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WO
94/08943 beschreibt 2-Aminopropan-1,3-diol-Verbindungen, die als
immunsuppressive Mittel eingesetzt werden können. Von diesen Verbindungen
wird 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-Hydrochlorid
(hier nachstehend manchmal als Verbindung (I) bezeichnet) für die Verwendung
bei Transplantationen von Organen und bei Autoimmunkrankheiten erforscht
und entwickelt. Um eine Abstoßungsreaktion
an Organen oder Knochenmark zu hemmen und Autoimmunkrankheiten und
allergische Krankheiten zu behandeln, werden die Arzneistoffe üblicherweise
zusätzlich
zur oralen Verabreichung an den betroffenen Körperteilen noch topisch angewendet.
Dafür war
es wünschenswert, die
Arzneimittel von Verbindung (I) zu entwickeln, die über Haut,
Auge, Lunge, Bronchus, Nase oder Rektum verabreicht werden können.
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WO
94/08943 beschreibt eine 2-Amino-1,3-propandiol-Verbindung und pharmazeutisch verträgliche Salze
davon und außerdem
ein Immunsuppressivum, das diese als Wirkstoff enthält.
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EP 0 550 006 A betrifft
die Verwendung von N-Acyl-Derivaten von Aminoalkoholen für die Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch die
Degranulation von Mastzellen gekennzeichnet sind.
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EP 0 550 008 A diskutiert
die Verwendung von N-Acyl-Derivaten zusammen mit Polycarbonsäuren für die Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die Mastzellen
betreffen.
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EP 0 501 579 A1 beschreibt
Pyranylphenyllactone, die eine Aktivität als Inhibitoren der Leukotrien-Biosynthese
aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren und pharmazeutische
Formulierungen zu ihrer Verwendung.
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JP 2167287 betrifft substituierte
4-Azatricyclo(22.3.1.04.9)-octacos-18-en-Derivate, ihre Herstellung und Arzneimittel,
die sie enthalten.
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Cyclosporin
enthaltende Emulsionen werden in WO 95/22343 beschrieben. WO 93/00106
beschreibt topische Präparate,
die Cyclosporin als Wirkstoff enthalten und die gegen atopische
Dermatitis, Psoriasis und allergische Kontaktdermatitis wirken.
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JP 7188046 A betrifft
eine Cyclosporin enthaltende Zusammensetzung, die für die topische
Anwendung geeignet ist.
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Beschreibung der Erfindung
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Die
Erfinder haben aus den vorstehend angegebenen Gründen intensive Untersuchungen durchgeführt, um
ein Arzneimittel der Verbindung (I) zu entwickeln, das durch Haut,
Auge, Lunge, Bronchus, Nase oder Rektum verabreicht werden kann, und
sie haben erfolgreich ein solches Arzneimittel formuliert und die
vorliegende Erfindung vervollständigt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft nämlich
ein äußerliches
Präparat
zur topischen Verabreichung, das als Wirkstoff 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol
oder pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze
davon enthält
(hier nachstehend manchmal als die Verbindung der vorliegenden Erfindung
bezeichnet).
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Die
Verbindung der vorliegenden Erfindung kann gemäß den in WO 94/08943 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
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Die
pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze
umfassen ein Salz mit einer anorganischen Säure, z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid
oder Sulfat, oder ein Salz mit einer organischen Säure, z. B.
Acetat, Fumarat, Maleat, Benzoat, Citrat, Malat, Methansulfonat
oder Benzolsulfonat, vorzugsweise Hydrochlorid. Die vorliegende
Erfindung umfasst das Hydrat oder Solvat der Verbindung der vorliegenden Erfindung.
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Das äußerliche
Präparat
zur topischen Verabreichung, das für die Verbindung der vorliegenden Erfindung
geeignet ist, umfasst eine Salbe, eine Paste, ein Einreibemittel,
eine Lotion, ein Pflaster, einen Umschlag, Augentropfen, eine Augensalbe,
ein Suppositorium, einen Wickel, ein Inhalationsmittel, ein Spray,
ein Aerosol, ein Mittel zum Einpinseln, Nasentropen, eine Creme,
ein Heftpflaster, ein Läppchen und
dergleichen.
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Das äußerliche
Präparat
zur topischen Verabreichung der vorliegenden Erfindung enthält die Verbindung
der vorliegenden Erfindung in Form eines Gemisches mit einem organischen
oder anorganischen Träger
oder Excipient und kann z. B. in Form eines festen, halbfesten oder
in Lösung
vorliegenden Arzneimittels verwendet werden.
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Die
Verbindung der vorliegenden Erfindung kann z. B. mit einem nicht-toxischen und pharmazeutisch
verträglichen
Träger
gemischt werden, der üblicherweise
für die
Herstellung eines äußerlichen
Präparats
zur topischen Verabreichung verwendet wird.
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Ein
Träger,
der verwendet werden kann, umfasst Wasser, Glucose, Lactose, Gummi
arabicum, Gelatine, Mannit, Stärkepaste,
Magnesiumtrisilicat, Talcum, Maisstärke, Keratin, kolloidales Silica,
Kartoffelstärke,
Harnstoff und andere Träger,
die für
die Herstellung einer festen, halbfesten oder in Lösung vorliegenden
Zusammensetzung geeignet sind. Weiterhin kann ein Adjuvans, ein
Stabilisator, ein Verdickungsmittel, ein Farbstoff oder ein Geschmacksstoff zugegeben
werden.
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Die
Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als Wirkstoff des äußerlichen
Präparats
zur topischen Verabreichung der vorliegenden Erfindung in einer
Menge enthalten sein, die ausreicht, um die gewünschte Aktivität zu zeigen,
die von den Symptomen oder der Schwere der Krankheiten abhängt. Im Fall
der Behandlung von Symptomen und Krankheiten, die durch eine Immunstörung hervorgerufen
werden, wie nachstehend erwähnt,
kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung durch eine topische
Verabreichung, eine aerosole oder eine reaktale Verabreichung in
Form einer Dosierungseinheit der Zusammensetzung verabreicht werden,
die einen/ein pharmazeutisch verträglichen/s und nicht-toxischen/s Träger, Adjuvans
und Excipient enthält.
Bei der Behandlung einer reversiblen obstruktiven Atemwegserkrankung
wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung durch ein Aerosol
in Form insbesondere eines Pulvers oder einer Lösung vorzugsweise an die Lunge
verabreicht.
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Die
Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die mit einem Träger gemischt
werden kann, kann abhängig
von dem zu behandelnden Wirt und einer bestimmten Dosierungsform
variieren. Die bestimmte Dosis des jeweiligen Patienten sollte abhängig von
verschiedenen Faktoren bestimmt werden, z. B. Alter, Körpergewicht,
Gesundheitszustand insgesamt, Geschlecht, Mahlzeit, Zeitpunkt der
Verabreichung, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Kombination
des Arzneistoffs und Schwere der bestimmten Krankheiten, die behandelt
werden sollen.
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Das äußerliche
Präparat
zur topischen Verabreichung, das die Verbindung der vorliegenden
Erfindung enthält,
wird wie folgt noch ausführlicher
erklärt:
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Wenn
die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Form einer Salbe verwendet
wird, ist sie in der Salbe in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-% enthalten.
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Die
Salbengrundlage, die verwendet werden kann, umfasst eine ölhaltige
Grundlage (ein natürliches
Wachs, z. B. weißes
Bienenwachs oder Carnaubawachs, ein Petroleumwachs, z. B. hartes Paraffin
oder mikrokristallines Wachs, ein Kohlenwasserstoff-Wachs, z. B.
flüssiges
Paraffin, weißes Weichparaffin
oder gelbes Petrolatum, Plastibase, Zelen 50W, Silicon, ein pflanzliches Öl, Schweinetalg,
Rindertalg, ein einfaches Salben- oder Bleioleatpflaster), eine
Salbengrundlage vom Emulsionstyp (eine Grundlage vom O/W-Typ, z.
B. eine hydrophile Salbe oder eine Hautcreme, oder eine Grundlage vom
W/O-Typ, z. B. hydrophiles Petrolatum, gereinigtes Lanolin, Aquahole,
Eucelin, Neocelin, eine absorptive Salbe, hydratisiertes Lanolin,
kalte Creme, hydrophile Plastibase), eine wasserlösliche Grundlage
(eine Macrogol-Salben- oder Sol-Grundlage) oder eine Salbengrundlage
vom Suspensionstyp (eine Lyogel-Grundlage, d. h. eine Hydrogel-Grundlage,
z. B. eine nichtfette Salbe, eine Gelgrundlage oder Lotion; oder
eine FAPG-Grundlage (eine Suspension von Mikropartikeln eines aliphatischen
Alkohols, z. B. Stearylalkohol oder Cetylalkohol in Propylenglykol), wobei
diese Salbengrundlagen alleine oder in einer Kombination von nicht
weniger als zwei Grundlagen eingesetzt werden können.
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Wenn
die Verbindung der vorliegenden Erfindung weiterhin als eine Salbe
verwendet werden soll, wird sie in einem solubilisierenden und die
Absorption beschleunigenden Mittel gelöst und zu der vorstehend erwähnten Salbengrundlage
zugefügt.
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Das
solubilisierende und die Absorption beschleunigende Mittel, das
verwendet werden soll, soll ein Mittel sein, in dem die Verbindung
der vorliegenden Erfindung bei einer Konzentration von mindestens
nicht weniger als 0,01 Gew.-% löslich
ist, wobei das Mittel die Absorption der Verbindung der vorliegenden
Erfindung aus der Haut beschleunigen kann, wenn es als eine Salbe
formuliert ist, wobei es ein Niederalkandiol (z. B. Ethylenglykol,
Propylenglykol oder Butylenglykol), ein Alkylencarbonat (z. B. Propylencarbonat
oder Ethylencarbonat), einen Alkandicarbonsäureester (z. B. Dimethyladipat,
Diethyladipat, Diisopropyladipat, Diethylpimerat, Diethylsebacat
oder Dipropylsebacat), einen Ester von Glycerin und höheren Alkansäuren (z.
B. Monolaurin, Dilaurin oder Trilaurin), einen Ester von Glycerin
und höheren Alkensäuren (z.
B. Monoolein, Diolein oder Triolein), einen Alkylester von höheren Alkansäuren (z.
B. Isopropylmyristat oder Ethylmyristat), einen höheren ungesättigten
Alkohol (z. B. Geraniol oder Oleylalkohol) oder einen Azacycloalkan
(z. B. 1-Dodecylazacycloheptan-2-on) umfasst. Diese solubilisierenden
und die Absorption beschleunigenden Mittel können alleine oder als ein Gemisch
aus nicht weniger als zwei Mitteln verwendet werden, und sie können in
einer ausreichenden Menge zugegeben werden, um die Verbindung der vorliegenden
Erfindung zu lösen.
Die Menge reicht im Allgemeinen von zwei Gew.-Teilen bis zu 200 Gew.-Teilen pro ein
Gew.-Teil der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Die obere Menge ist
dadurch begrenzt, dass die physikalisch-chemischen Eigenschaften
der Salbe nicht verschlechtert werden.
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Die
Salbe, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann
zusätzlich
zu der vorstehend erwähnten
Salbengrundlage noch andere Zusätze
enthalten, z. B. einen Emulgator (z. B. Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl, Glycerinmonostearat, Sorbitansesquioleat
oder Lauromacrogol); ein Suspendiermittel (z. B. Polyoxyethylenglykol,
Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylcellulose); ein Antioxidans
(z. B. ein Phenol oder Chinon); ein Konservierungsmittel (z. B.
Paraoxybenzoesäureester); ein
Feuchthaltemittel (z. B. Glycerin, D-Sorbit oder Propylenglykol);
einen Geschmacksstoff; einen Farbstoff; ein Antiseptikum; eine höhere Alkensäure (z.
B. Ölsäure); und
außerdem
andere Arzneistoffe, die für die
Behandlung einer Hauterkrankung geeignet sind.
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Die
Salbe der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden, indem
eine Lösung,
die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, mit
einer Salbengrundlage gemäß einem
herkömmlichen
Verfahren gemischt wird. Im Prozess der Formulierung kann nicht
weniger als einer der vorstehend erwähnten Adjuvantien oder Zusätze gleichzeitig
zu der Salbengrundlage zugegeben werden. Weiterhin kann die Salbe
hergestellt werden, indem die Verbindung der vorliegenden Erfindung
in dem solubilisierenden und die Absorption beschleunigenden Mittel
gelöst wird,
die erhaltene Lösung
mit der Salbengrundlage gemischt wird, das erhaltene Gemisch unter
Erhitzen gerührt
wird und danach das resultierende Gemisch abgekühlt wird.
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Die
Salbe, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann
verwendet werden, indem sie auf den betroffenen Bereich der Haut
einmal oder mehrmals (z. B. einmal bis viermal) pro Tag aufgetragen
wird.
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Die
Paste oder das Einreibemittel, die/das die Verbindung der vorliegenden
Erfindung enthält, kann
unter Verwendung der gleichen Grundlage und gemäß dem gleichen Verfahren wie
bei der vorstehend erwähnten
Salbe hergestellt werden.
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Die
Lotion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, stellt
eine sorgfältige
und homogene Suspension oder partielle Lösung des Wirkstoffs in einem
flüssigen
Medium dar, wobei ein Emulgator zugegeben werden kann.
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In
dem Fall, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Lotion
verwendet wird, kann der Gehalt in der Lotion auf 0,01 bis 10 Gew.-%
eingestellt werden.
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Das
flüssige
Medium, das in der Lotion verwendet werden kann, welche die Verbindung
der vorliegenden Erfindung enthält,
umfasst Wasser, einen Niederalkohol, ein Glykol, Glycerin oder ein
Gemisch daraus. Hierbei können
alle Niederalkohole verwendet werden, die den Wirkstoff nicht zersetzen
und die Haut nicht reizen, wobei hierzu Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol,
Propanol oder Butanol zählen.
Das Glykol umfasst Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol
oder niedere Monoether davon. Von diesen flüssigen Medien sind Wasser,
der Niederalkohol oder ein Gemisch daraus am stärksten bevorzugt, da diese
Medien die Absorption des Wirkstoffs an die Haut verbessern. Die
Menge dieser flüssigen
Medien liegt vorzugsweise im Bereich von 5 Gew.-Teilen bis 1 000
Gew.-Teilen pro ein Gew.-Teil der Verbindung der vorliegenden Erfindung.
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Weiterhin
kann zu der Lotion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung
enthält,
ein solubilisierendes und die Absorption beschleunigendes Mittel
zugefügt
werden, in dem die Verbindung der vorliegenden Erfindung bei einer
Konzentration von mindestens nicht weniger als 0,01 Gew.-% löslich ist
und das die Absorption der Verbindung der vorliegenden Erfindung
von der Haut beschleunigen kann, wenn sie als Lotion formuliert
wird, und es umfasst einen Alkandicarbonsäureester (z. B. Dimethyladipat,
Diethyladipat, Diisopropyladipat, Diethylpimerat, Diethylsebacat
oder Dipropylsebacat) oder einen höheren Alkansäurealkylester
(z. B. Isopropylmyristat oder Ethylmyristat). Diese solubilisierenden
und die Absorption beschleunigenden Mittel können alleine oder in einem
Gemisch von nicht weniger als zwei Mitteln verwendet werden. Die
Menge liegt im Allgemeinen im Bereich von 5 Gew.-Teilen bis 5 000 Gew.-Teilen
pro ein Gew.-Teil der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Der
Gehalt des solubilisierenden und die Absorption beschleunigenden
Mittels liegt wünschenswerterweise
im Bereich von 1 bis 30 Gew.-%.
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Der
Emulgator für
die Lotion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, wird
verwendet, um einen unlöslichen
Wirkstoff sorgfältig
und homogen in einer wässrigen
Lösung
zu suspendieren, außerdem
sollte er für
Menschen nicht toxisch sein, und er umfasst einen pharmazeutisch
verträglichen
natürlichen
Emulgator und einen synthetischen Emulgator.
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Verschiedene
Emulgatoren, die von Tieren und Pflanzen stammen, können als
der natürliche Emulgator
eingesetzt werden und umfassen Eilecithin, Sojalecithin oder ein
hydriertes Produkt davon, Phosphatidylcholin, Sphingomyelin, Gummi
arabicum oder Gelatine. Als der synthetische Emulgator können kationische,
anionische oder nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel verwendet
werden, wobei sie vorzugsweise ein aus Rizinusöl bestehendes grenzflächenaktives
Mittel, insbesondere ein HCO (Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl), z. B. HCO-60,
HCO-50 oder HCO-40, umfassen. Weiterhin zählen hierzu Polyoxyethylensorbitanester
mit aliphatischen Säuren,
z. B. Polysorbat 80, Glycerinester mit aliphatischen Säuren, z.
B. Glycerinmonocaprylat, Polyoxyethylenester mit aliphatischen Säuren, z.
B. Polyoxyethylen-40-monostearat, Mono-(oder Di-)glyceride mit mittelkettigen aliphatischen
Säuren (z.
B. Mono-(oder Di-)glyceride mit C6-C12-aliphatischen Säuren, z. B. Caprylsäurediglycerid,
Caprylsäuremonoglycerid
oder Capronsäurediglycerid) oder
polyoxyethyliertes Glycerid, z. B. polyoxyethyliertes Ölsäureglycerid.
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Die
vorstehend erwähnten
Emulgatoren können
als primäre
Emulgatoren und, falls erforderlich, in Kombination mit einem Hilfsemulgator
verwendet werden. Der Hilfsemulgator ist eine herkömmliche und
für Menschen
nicht toxische Substanz und umfasst Cholesterin, Agar, Magnesiumhydroxid,
Methylcellulose oder Pektin.
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Diese
primären
Emulgatoren und Hilfsemulgatoren können jeder alleine bzw. als
Kombination von zwei oder mehr Substanzen davon verwendet werden.
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Der
Emulgator ist in der Lotion der vorliegenden Erfindung in einer
Menge enthalten, die in der Lage ist, die Verbindung der vorliegenden
Erfindung und andere Zusätze,
die enthalten sein sollen, zu emulgieren, und liegt vorzugsweise
im Bereich von 0,1 Gew.-Teil bis 10 Gew.-Teilen pro ein Gew.-Teil
der Verbindung der vorliegenden Erfindung.
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Um
die Viskosität
zu erhöhen,
kann ein Viskosität
erhöhendes
Mittel zu der Lotion der vorliegenden Erfindung zugegeben werden.
Das Viskosität
erhöhende
Mittel ist ein beliebiges herkömmliches
Mittel, das üblicherweise
zugefügt
wird, um einer Flüssigkeit
eine Viskosität
zu verleihen, und es ist für Menschen
nicht toxisch und umfasst Carboxypolymethylen. Das Viskosität erhöhende Mittel
wird eingesetzt, wenn die Lotion eine hohe Viskosität aufweisen soll.
Der Gehalt des Viskosität
erhöhenden
Mittels kann abhängig
von der gewünschten
Viskosität
der Lotion variieren und liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01
bis 5 Gew.-%.
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Die
Lotion der vorliegenden Erfindung kann weiterhin einen Stabilisator
enthalten, der für
die Stabilisierung des Wirkstoffs in einer wässrigen Lösung eingesetzt wird, und gegebenenfalls
kann sie außerdem
andere Zusatzstoffe enthalten, die üblicherweise für eine Lotion
verwendet werden, z. B. einen Geschmacksstoff, einen Farbstoff,
ein Antiseptikum oder eine höhere
Alkensäure,
z. B. Ölsäure, oder
andere Arzneistoffe, die für
die Behandlung von Hautkrankheiten geeignet sind.
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Die
Lotion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann
durch ein herkömmliches Verfahren
dieses Arbeitsgebiets hergestellt werden.
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Die
Lotion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann
verwendet werden, indem sie auf den betroffenen Bereich der Haut
einmal oder mehrmals (z. B. einmal bis viermal) pro Tag aufgetragen
wird. Wenn die Lotion eine niedrige Viskosität aufweist, kann sie angewendet
werden, indem die Zusammensetzung der Lotion in ein Sprühgefäß gefüllt und
direkt auf die Haut gesprüht
wird.
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In
dem Fall, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Form
von Augentropfen oder Nasentropfen verwendet wird, umfasst das verwendete
Lösungsmittel
steriles destilliertes Wasser oder insbesondere destilliertes Wasser
für die
Injektion. Die Konzentration des Wirkstoffs liegt üblicherweise im
Bereich von 0,01 bis 2,0% (Gew./Vol.) und kann abhängig von
der gewünschten
Verwendung erhöht oder
verringert werden.
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Die
Augen- oder Nasentropfen, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung
enthalten, können
weiterhin verschiedene Zusatzstoffe enthalten, z. B. einen Puffer,
ein isotonisches Mittel, ein Solubilisierungsmittel, ein Konservierungsmittel,
ein Viskosität
erhöhendes
Mittel, ein chelatbildendes Mittel, ein Mittel zum Einstellen des
pH-Werts oder einen Aromaten.
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Der
Puffer umfasst z. B. einen Phosphatpuffer (z. B. Natriumdihydrogenphosphat-Dinatriumhydrogenphosphat
oder Kaliumdihydrogenphosphat-Dikaliumhydrogenphosphat), einen Boratpuffer
(z. B. Borsäure-Borax),
einen Citratpuffer (z. B. Natriumcitrat-Nariumhydroxid), einen Tartratpuffer
(z. B. Weinsäure-Natriumtartrat),
einen Acetatpuffer (z. B. Essigsäure-Natriumacetat),
einen Carbonatpuffer (z. B. Natriumcarbonat-Citrat oder Natriumcarbonat-Borsäure) oder
eine Aminosäure
(z. B. Natriumglutamat oder ε-Aminocapronsäure).
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Das
isotonische Mittel umfasst ein Saccharid, z. B. Sorbit, Glucose
oder Mannit, einen Polyalkohol, z. B. Glycerin oder Propylenglykol,
ein Salz, z. B. Natriumchlorid oder Borax, oder Borsäure und
dergleichen.
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Das
solubilisierende Mittel umfasst ein nicht-ionisches grenzflächenaktives
Mittel, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat (Polysorbat 80), Polyoxyethylenmonostearat,
Polyethylenglykol oder Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl und dergleichen.
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Das
Konservierungsmittel umfasst z. B. ein quartäres Ammoniumsalz, z. B. Benzalkoniumchlorid,
Benzethoniumchlorid oder Cetylpyridiniumchlorid, einen Parahydroxybenzoesäureester,
z. B. Methylparahydroxybenzoat, Ethylparahydroxybenzoat, Propylparahydroxybenzoat
oder Butylparahydroxybenzoat, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Sorbinsäure oder
ein Salz davon, Thimerosal, Chlorbutanol, Natriumdehydroacetat,
Methylparaben oder Propylparaben.
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Das
Viskosität
erhöhende
Mittel umfasst z. B. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose
oder Carboxymethylcellulose oder ein Salz davon.
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Das
chelatbildende Mittel umfasst Natriumedetat oder Citronensäure und
dergleichen.
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Das
Mittel zum Einstellen des pH-Werts umfasst Salzsäure, Citronensäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat und dergleichen.
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Der
Aromat umfasst 1-Menthol, Borneol, Campher (z. B. dl-Campher) oder
Eukalyptusöl
und dergleichen.
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Die
Augentropfen, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten,
können
im Allgemeinen auf einen pH-Wert von etwa 4,0 bis etwa 8,5 eingestellt
werden, und die Nasentropfen können
auf einen pH-Wert von etwa 4,0 bis etwa 8,5 eingestellt werden.
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Die
Augentropfen können
die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer ausreichenden Menge
enthalten, mit der die Augenentzündung
wirksam verhindert werden kann; diese kann abhängig von den Symptomen oder
der Art der Entzündung
für eine
einzelne Verabreichung üblicherweise
im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 1 000 μg liegen. Sie können einmal
oder mehrmals (z. B. einmal bis viermal) pro Tag verabreicht werden.
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Das
Aerosol, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, bedeutet
ein pharmazeutisches Präparat,
das zum Zeitpunkt der Behandlung angewendet werden kann, indem eine
Lösung
oder eine Suspension des Wirkstoffs gesprüht wird, wobei der Druck eines
Flüssiggases
oder eines komprimierten Gases verwendet wird, das in das gleichen
Gefäß oder in
ein anderes Gefäß gefüllt ist.
Das Aerosol kann hergestellt werden, indem die Verbindung der vorliegenden
Erfindung in destilliertem Wasser gelöst wird, gegebenenfalls die
Lösung
im gleichen solubilisierenden und Absorption verstärkenden
Mittel wie vorstehend gelöst
oder suspendiert wird, und gegebenenfalls ein Zusatzstoff zugegeben
wird, z. B. ein Mittel zum Einstellen des pH-Werts oder ein Antiseptikum,
wie vorstehend erwähnt,
anschließend
das Ganze mit einem Ventil dicht verschlossen wird und das Treibmittel
komprimiert wird. Das zu verwendende Treibmittel umfasst Dimethylether,
Flüssignaturgas,
Kohlendioxid, Stickstoffgas, ein substituiertes Flon-Gas und andere
herkömmliche
Treibmittel.
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Das
Aerosol kann weiterhin ein Kältemittel,
z. B. 1-Menthol, Campher, Methylsalicylat und dergleichen, enthalten.
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Das
Inhalationsmittel oder Spray, das die Verbindung der vorliegenden
Erfindung enthält,
kann gemäß den gleichen
Verfahren hergestellt werden, die vorstehend beim Aerosol erwähnt wurden.
Für ein Inhalationsmittel
kann ein Inhalator oder Vernebler verwendet werden, und für ein Spray
kann ein Sprühgefäß verwendet
werden.
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Wenn
die Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein Suppositorium
eingesetzt wird, kann das Suppositorium in herkömmlicher Weise unter Verwendung einer
herkömmlichen
Grundlage für
Suppositorien hergestellt werden. Die Verbindung der vorliegenden
Erfindung ist im Suppositorium in einer Menge enthalten, die ausreichend
ist, um die pharmazeutische Wirkung zu zeigen; diese kann abhängig vom
Alter oder den Symptomen des Patienten variieren und liegt vorzugsweise
im Bereich von 0,1 bis 60 mg.
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Die
Grundlage für
Suppositorien der vorliegenden Erfindung ist eine herkömmliche
Grundlage und umfasst ein Öl
und Fett aus einem Tier und einer Pflanze, z. B. Olivenöl, Maisöl, Rizinusöl, Baumwollsamenöl, Weizenkeimöl, Kakaoöl, Rindertalg, Schweinetalg,
Wolltalg, Taubentalg, Squalen, oder ein gehärtetes Öl, ein mineralisches Öl und Fett,
z. B. Vaselin, weißes
Weichparaffin, hartes Paraffin, flüssiges Paraffin, dehydratisiertes
Lanolin oder Siliconöl, ein
Wachs, z. B. Hohobaöl,
Carnaubawachs, gelbes Bienenwachs oder Lanolin, oder einen teilweise
synthetischen oder insgesamt synthetischen Ester von Glycerin und
aliphatischen Säuren,
z. B. ein Mono-, Di- oder Triglycerid einer mittleren oder höheren aliphatischen
Säure,
z. B. einer unverzweigten gesättigten
aliphatischen Säure
(z. B. Laurinsäure,
Myristinsäure,
Palmitinsäure
oder Stearinsäure)
oder einer unverzweigten ungesättigten
aliphatischen Säure
(z. B. Ölsäure, Linolsäure oder
Linolensäure).
Die im Handel verfügbaren
Produkte sind z. B. Witepsol [hergestellt von Dynamitnobel Co.;
ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden von gesättigten
aliphatischen C12-C18-Säuren, insbesondere
sind enthalten die Witepsol H-Serie (z. B. Witepsol H5, H12, H19, H32,
H35, H37, H39, H42, H175 oder H185), die Witepsol W-Serie (z. B.
Witepsol W25, W31, W35 oder W45), die Witepsol E-Serie (z. B. Witepsol E75, E76, E79
oder E85) oder die Witepsol S-Serie (z. B. Witepsol S52, S55 oder
S58)]; Pharmasol (hergestellt von Nippon Oils and Fats Co.); Isocacao
(hergestellt von Kao Co.); SB (hergestellt von Kanegafuchi Chemical Co.
und Taiyo Yusi Co.; ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden
von gesättigten
aliphatischen C12-C18-Säuren, insbesondere
sind enthalten SB-H, SB-E oder SB-AM); Nopata (hergestellt von Henkel AG.);
Sapoyer (hergestellt von Gattfords Co.; ein Gemisch aus Mono-, Di-
und Triglyceriden von gesättigten
aliphatischen C10-C18-Säuren, insbesondere
sind enthalten Sapoyer NA, Sapoyer OS, Sapoyer AS, Sapoyer BS, Sapoyer
BM oder Sapoyer DM); Masaesthalinum (hergestellt von Dynamitnobel
Co.; ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden von gesättigten
aliphatischen C10-C18-Säuren, insbesondere sind
enthalten Masaesthalinum A, AB, B, BB, BC, BCF, C, D, E oder BD
und Masaesthalinum 299); oder Migriol 810 oder Migriol 812 (hergestellt
von Dynamitnobel Co.; ein Gemisch aus Triglyceriden von gesättigten
aliphatischen C8-C12-Säuren, insbesondere
kann bzw. können
gegebenenfalls eine oder mehrere Substanzen davon zugegeben werden, wenn
die teilweise synthetischen oder insgesamt synthetischen Ester von Glycerin
und aliphatischen Säuren,
wie vorstehend erwähnt,
zugegeben werden). Weiterhin können
andere synthetische Produkte, z. B. Polyethylenglykol oder Polyoxyethylenalkohol
als Beispiel dienen. Die Grundlagen werden in einer Menge von 25
bis 99,9 Gew.-% eingesetzt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Suppositoriums.
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Zu
dem Suppositorium, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung
enthält,
kann gegebenenfalls ein Konservierungsmittel, ein Stabilisator, ein
grenzflächenaktives
Mittel, ein Aromat, ein Mittel zum Einstellen des pH-Werts oder
gereinigtes Wasser zugegeben werden.
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Das
Suppositorium, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann
in verschiedenen Formen vorliegen, z. B. als ein rektales Suppositorium,
das bei Normaltemperatur fest ist und bei Körpertemperatur schmilzt; als
eine Salbe oder ein flüssiges
Klistier, das hergestellt werden kann, indem die Verbindung der
vorliegenden Erfindung in einer flüssigen Grundlage gelöst oder
suspendiert wird; als eine Weichkapsel für die rektale Verabreichung;
oder als ein Injektionspräparat
für die
reaktale Verabreichung.
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Das äußerliche
Präparat
zur topischen Verabreichung der vorliegenden Erfindung eignet sich zur
Verhinderung oder Behandlung verschiedener medizinischer Indikationen,
die bereits durch eine orale Verabreichung der Verbindung der vorliegenden
Erfindung behandelt wurden, z. B. zur Immunsuppression in transplantierten
Organen oder Knochenmark, für
verschiedene Autoimmunkrankheiten oder verschiedene allergische
Krankheiten. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung hat nämlich pharmakologische
Aktivitäten,
z. B. eine immunsuppressive Aktivität oder eine antimikrobielle
Aktivität, und
kann deshalb eingesetzt werden zur Verhinderung oder Behandlung
einer Transplantationsresistenz oder einer Transplantatabstoßung von
Organen oder Geweben (z. B. Herz, Niere, Leber, Lunge, Knochenmark,
Cornea, Pankreas, Dünndarm,
Gliedmaßen,
Muskel, Nerven, fettigem Knochenmark, Duodenum, Haut oder Inselzellen
des Pankreas usw., umfassend Xenotransplantation), von Graft-versus-host-Krankheiten
bei einer Knochenmarktransplantation (GvHD), Autoimmunkrankheiten,
z. B. rheumatoider Arthritis, systemischer Lupus erythematodes,
nephrotisches Lupus-Syndrom,
Hashimoto-Thyroiditis, multipler Sklerose, Myasthenia gravis, Diabetes
mellitus Typ I, im Erwachsenenalter auftretender Diabetes mellitus
Typ II, Uveitis, nephrotisches Syndrom, Steroid-abhängiger und
Steroid-resistenter Nephrose, palmoplantarer Pustulosis, allergischer
Encephalomyelitis, Glomerulonephritis usw., und Infektionskrankheiten,
die durch pathogene Mikroorganismen ausgelöst werden.
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Der
Wirkstoff ist auch zur Behandlung von entzündlichen, proliferativen und
hyperproliferativen Hautkrankheiten und kutanen Manifestationen
von immunologisch vermittelten Krankheiten, z. B. Psoriasis, psoriatischer
Arthritis, atopischem Ekzem (atopischer Dermatitis), Kontaktdermatitis,
und weiteren ekzematösen
Dermatitisformen, seborrhoischer Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus,
bullösem
Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödemen, Gefäßentzündungen,
Erythemen, kutanen Eosinophilieen, Akne, Alopecia areata, eosinophiler Faszütis und
Atherosklerose, einsetzbar.
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Insbesondere
eignet sich die Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Revitalisierung
der Haare, z. B. bei der Behandlung der Glatzenbildung bei Frauen
und Männern
oder der senilen Alopezie, indem eine Verhinderung der Epilation,
eine Sprossung der Haare und/oder eine Förderung der Bildung und des
Wachstums von Haaren bereitgestellt werden.
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Weiterhin
ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von
Atemwegserkrankungen einsetzbar, z. B. bei Sarkoidose, Lungenfibrose,
idiopathischer interstitieller Pneumonie und einer reversiblen obstruktiven
Atemwegserkrankung, umfassend Leiden wie Asthma, umfassend Bronchialasthma,
Asthma bei Kindern, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches
Asthma und Staubasthma, insbesondere chronisches oder lange bestehendes
Asthma (z. B. spätes
Asthma und Hyperreaktivität
der Atemwege), Bronchitis und dergleichen.
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Die
Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch zur Behandlung einer
mit Ischämie
zusammenhängenden
Schädigung
der Leber eingesetzt werden.
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Außerdem wird
die Verbindung der vorliegenden Erfindung bei bestimmten Augenkrankheiten angewendet,
z. B. bei Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis, Keratitis, Frühjahrskonjunktivitis,
Uveitis, die mit der Behcet-Krankheit assoziiert ist, herpetischer Keratitis,
konischer Hornhaut, Dystrophia epithelialis cornea, Keratoleukom,
Augenpemphigus, Mooren-Ulzer, Skleritis, Graves-Ophthalmopathie,
einer schweren intraokularen Entzündung und dergleichen.
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Die
Verbindung der vorliegenden Erfindung eignet sich auch zur Verhinderung
oder Behandlung einer Entzündung
von Schleimhaut oder Blutgefäßen (z.
B. Leukotrien B4-vermittelten Krankheiten, Magengeschwüren, Gefäßschäden aufgrund
von ischämischen
Krankheiten und Thrombose, einer ischämischen Darmerkrankung, entzündlichen
Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn und ulzerative Colitis), nekrotisierenden
Enterocolitis) oder intestinalen Läsionen, die mit thermischen
Verbrennungen assoziiert sind.
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Weiterhin
eignet sich die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch für die Behandlung
oder Verhinderung von Nierenerkrankungen, umfassend interstitielle
Nephritis, Goodpasture-Syndrom, hämolytisches urämisches
Syndrom und diabetische Neuropathie; Nervenkrankheiten, ausgewählt aus
multipler Myositis, Guillain-Barre-Syndrom, Meniere-Krankheit und
Radiculopathie; endokrinen Krankheiten, umfassend Hyperthyroidismus
und Basedow-Krankheit; Blutkrankheiten, umfassend reine Erythrocyten-Aplasie,
aplastische Anämie,
hypoplastische Anämie,
idiopathische thrombocytopenische Purpura, autoimmune hämolytische
Anämie,
Agranulocytose und Anerythroplasie; Knochenkrankheiten, umfassend
Osteoporose; Atemwegserkrankungen, umfassend Sarkoidose, Lungenfibrose
und idiopathische interstitielle Pneumonie; Hautkrankheiten, umfassend
Dermatomyositis, Vitiligo vulgaris, Ichthyose vulgaris, photoallergische
Empfindlichkeit und T-Zell-Lymphom der Haut; Kreislauferkrankungen, umfassend
Arteriosklerose, Aortitis, Polyarteriitis nodosa und Myocardose;
Kollagenkrankheiten, umfassend Sklerodermie, Wegener-Granulom und
Sjogren-Syndrom; Adipositas; eosinophile Faszütis; Erkrankung des Periodontiums;
nephrotisches Syndrom; hämolytisches
urämisches
Syndrom; und muskuläre
Dystrophie.
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Weiterhin
ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung indiziert in der Behandlung
von Krankheiten, umfassend intestinale Entzündungen oder Allergien, z.
B. Morbus coeliacus, Proktitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose,
Crohn-Krankheit
oder ulzerative Colitis; und mit der Nahrung zusammenhängende allergische
Krankheiten, die sich in Symptomen manifestieren, die nicht den
Gastrointestinaltrakt betreffen, z. B. Migräne, Rhinitis und Ekzem.
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Die
Verbindung der vorliegenden Erfindung besitzt auch eine die Leber
regenerierende Aktivität und/oder
eine Aktivität
zum Fördern
der Hypertrophie und Hyperplasie von Hepatocyten. Deshalb können sie
zur Behandlung und Verhinderung von Leberkrankheiten eingesetzt
werden, z. B. immunogenen Krankheiten (z. B. chronischen Autoimmun-Leberkrankheiten,
umfassend Autoimmun-Hepatitis, primäre biliäre Zirrhose und sklerosierende
Cholangitis), einer partiellen Leberresektion, einer akuten Lebernekrose
(z. B. Nekrose, die verursacht ist durch Toxine, Virushepatitis,
Schock oder Anoxie), B-Virus-Hepatitis, Non-A-Non-B-Hepatitis und Zirrhose.
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Die
Verbindung der vorliegenden Erfindung ist auch zur Verwendung als
antimikrobielle Mittel angezeigt und kann somit in der Behandlung
von Krankheiten eingesetzt werden, die durch pathogene Mikroorganismen
und dergleichen verursacht werden.
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Weiterhin
kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden
zur Verhinderung oder Behandlung von maligner rheumatoider Arthritis,
Amyloidose, fluminanter Hepatitis, Shy-Drager-Syndrom, pustulärer Psoriasis,
Behcet-Krankheit, systemischem Lupus erythematodes, endokriner Ophthalmopathie,
progressiver systemischer Sklerose, gemischter Bindegewebskrankheit,
Aortitis-Syndrom, Wegener-Granulomatose, aktiver chronischer Hepatitis,
Evans-Syndrom, Pollinose, idiopathischem Hypoparathyroidismus, Addison-Krankheit (Autoimmun-Adrenalitis),
Autoimmun-Orchitis, Autoimmun-Oophoritis, kaltem Hämagglutinin,
paroxysmaler kalter Hämoglobinurie,
perniziöser
Anämie, T-Zell-Leukämie von
Erwachsenen, autoimmuner atrophischer Gastritis, lupoider Hepatitis,
tubulointerstitieller Nephritis, membranöser Nephritis, amyotropher
Lateralsklerose, rheumatoidem Fieber, postmyokardialem Infarktsyndrom
und sympathischer Opthalmitis.
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Außerdem kann
die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem
anderen Immunsuppressivum (Immunsuppressiva), Steroiden) (Prednisolon,
Methylprednisolon, Dexamethason, Hydrocortison und dergleichen)
oder einem nichtsteroidalen entzündungshemmenden
Mittel verwendet werden. Als das andere immunsuppressive Mittel
ist besonders ein Mittel bevorzugt, das ausgewählt ist aus Azathioprin, Brequinar-Natrium,
Desoxyspergualin, Mizoribin, Mycophenolat-2-morphorinoethyl, Cyclosporin,
Rapamycin, Tacrolimus-Monohydrat.
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Beste Art und Weise zum
Durchführen
der Erfindung
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Die
folgenden pharmazeutischen Beispiele dienen zur Erläuterung
der vorliegenden Erfindung.
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Pharmazeutisches Präparat 1
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2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-Hydrochlorid
(nachstehend als Verbindung (I) bezeichnet, 1 g) wurde in 19 g hydrophilem Petrolatum
unter Erhitzen bei 60°C
gelöst
und unter Rühren
abgekühlt,
so dass eine Salbe hergestellt wurde, die 5% der Verbindung (I)
enthielt.
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Pharmazeutisches Präparat 2
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Die
Verbindung (I) (1 g) wurde mit 19 g Plastibase (gelierter Kohlenwasserstoff)
in einem Mörser etwa
30 Minuten gut gemischt, so dass eine Salbe hergestellt wurde, die
5% der Verbindung (I) enthielt.
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Pharmazeutisches Präparat 3
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Zu
einem geschmolzenen Witepsol H15 (72,47 g) wurde bei 40°C die Verbindung
(I) (30 mg) zugegeben und das Gemisch gerührt, um die Verbindung (I)
zu suspendieren. Das homogene Gemisch wurde mit einem Gewicht von
jeweils 725 mg in einen Behälter
gefüllt,
so dass ein Suppositorium hergestellt wurde, das 0,3 mg der Verbindung
(I) in 725 mg enthielt.
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Pharmazeutisches Präparat 4
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Zu
70 ml sterilem destilliertem Wasser wurden 0,2 g Polyvinylalkohol
zugegeben und durch Erhitzen bei 70°C unter Rühren gelöst. In der Lösung wurden
0,1 g von Polyoxyethylen-gehärtetem
Rizinusöl
60 homogen suspendiert und danach wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
abgekühlt.
Die Lösung
wurde mit 0,2 g der Verbindung (I), 0,5 g Dinatriumhydrogenphosphat,
0,1 g Natriumdihydrogenphosphat, 0,8 g Natriumchlorid und 0,007
g Benzethoniumchlorid versetzt, so dass eine Lösung entstand. Zu der Lösung wurde
steriles destilliertes Wasser zugefügt, so dass Augentropfen hergestellt wurden,
die die Verbindung (I) in einem Gesamtvolumen von 100 ml enthielten.
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Pharmazeutisches Präparat 5
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Zu
70 ml sterilem destilliertem Wasser wurden 0,4 g der Verbindung
(I), 0,2 g Natriumcitrat, 0,1 g Polysorbat 80, 2,6 g Glycerin und
0,007 g Benzethoniumchlorid zugegeben, außerdem wurde zu der erhaltenen
Lösung
steriles destilliertes Wasser zugefügt, so dass Nasentropfen hergestellt
wurden, die die Verbindung (I) in einem Gesamtvolumen von 100 ml
enthielten.
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Pharmazeutisches Präparat 6
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Zu
100 mg der Verbindung (I) wurden 1 ml Isopropylmyristat und 4 ml
Ethanol bei Raumtemperatur zugefügt,
so dass eine Lotion hergestellt wurde, die die Verbindung (I) enthielt.
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Gewerbliche
Anwendungsmöglichkeit
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Das äußerliche
Präparat,
das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, ist
ein geeignetes topisches Präparat
zur Hemmung von Abstoßungsreaktionen
bei einer Organ- oder Knochenmarktransplantation oder zur Behandlung
von Autoimmunkrankheiten oder allergischen Krankheiten.