HU223086B1 - Metalloproteináz-inhibitor hatású ciklusos és heterociklusos N-szubsztituált-alfa-imino-hidroxámsavak és karbonsavak, előállításuk és alkalmazásuk - Google Patents

Metalloproteináz-inhibitor hatású ciklusos és heterociklusos N-szubsztituált-alfa-imino-hidroxámsavak és karbonsavak, előállításuk és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU223086B1
HU223086B1 HU9903405A HUP9903405A HU223086B1 HU 223086 B1 HU223086 B1 HU 223086B1 HU 9903405 A HU9903405 A HU 9903405A HU P9903405 A HUP9903405 A HU P9903405A HU 223086 B1 HU223086 B1 HU 223086B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid
tetrahydroisoquinoline
group
Prior art date
Application number
HU9903405A
Other languages
English (en)
Inventor
Eckart Bartnik
Burkhard Haase
Manfred Schudok
Wilfried Schwab
Werner Thorwart
Klaus-Ulrich Weithmann
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26020318&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU223086(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE1995142189 external-priority patent/DE19542189A1/de
Priority claimed from DE1996112298 external-priority patent/DE19612298A1/de
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of HUP9903405A1 publication Critical patent/HUP9903405A1/hu
Publication of HUP9903405A3 publication Critical patent/HUP9903405A3/hu
Publication of HU223086B1 publication Critical patent/HU223086B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében R1 jelentéseadott esetben szubsztituált naftilcsoport –B–C6H4–X–R2, –B–C6H4–Z vagy–B–Z általános képletű csoport, ahol B jelentése kovalens kötés vagyalkilén- vagy viniléncsoport, C6H4 feniléncsoportot jelent, Xjelentése kovalens kötés, oxigén-, kénatom, karbonil-, hidroxi-metilén-csoport vagy –S(O)p– képletű csoport, ahol p értéke 0, 1 vagy2, R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, Z jelentéseadott esetben benzolgyűrűvel kondenzált és adott esetben szubsztituáltpirrolil-, tiazolil-, pirazolil-, piridi- nil-, imidazolil-,pirrolidinil-, piperidinil-, tiofenil-, oxazolil-, izoxazolil-,morfolinil- vagy piperazinilcsoport, vagy (V) általános képletűcsoport, ahol o jelentése 1 vagy 2, és a gyűrűben levő egyik szénatomadott esetben oxigénnel vagy kénnel van helyettesítve, A jelentésehidroxi-amino-karbonil- vagy karboxilcsoport; a Q-t tartalmazó (1)általános képletű csoport az (I) általános képlet részeként adottesetben szubsztituált fenilén-, imidazo- lilén-, tienilén- vagypirroliléncsoport; ahol az utóbbi két csoport adott esetbenbenzolgyűrűvel kondenzált, m és n értéke 0, 1 vagy 2, bizonyosfeltételekkel. ŕ

Description

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
R1 jelentése adott esetben szubsztituált naftilcsoport
-B-C6H4-X-R2, -B-C6H4-Z vagy -B-Z általános képletű csoport, ahol
B jelentése kovalens kötés vagy alkilén- vagy viniléncsoport,
C6H4 feniléncsoportot jelent,
X jelentése kovalens kötés, oxigén-, kénatom, karbonil-, hidroxi-metilén-csoport vagy -S(O)pképletű csoport, ahol p értéke 0,1 vagy 2,
R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, Z jelentése adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált és adott esetben szubsztituált pirrolil-, tiazolil-, pirazolil-, piridinil-, imidazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, tiofenil-, oxazolil-, izoxazolil-, morfolinil- vagy piperazinilcsoport, vagy (V) általános képletű csoport, ahol o jelentése 1 vagy 2, és a gyűrűben levő egyik szénatom adott esetben oxigénnel vagy kénnel van helyettesítve,
A jelentése hidroxi-amino-karbonil- vagy karboxilcsoport;
a Q-t tartalmazó (1) általános képletű csoport az (I) általános képlet részeként adott esetben szubsztituált fenilén-, imidazolilén-, tienilén- vagy pirroliléncsoport; ahol az utóbbi két csoport adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, m és n értéke 0,1 vagy 2, bizonyos feltételekkel.
(CH,)
2>O
N—B— (i) (V)
HU 223 086 B1
A leírás terjedelme 24 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 223 086 Bl
A találmány tárgya ciklusos és heterociklusos N-szubsztituált α-imino-hidroxámsavak és karbonsavak, eljárás a vegyületek előállítására és gyógyszerként történő alkalmazásuk.
Az EP 0 606 046 számú szabadalmi leírásban leírtak néhány aril-szulfonamido-hidroxámsav-származékot és ezek mátrixmetalloproteináz-inhibitor hatását ismertetik.
Abbéli törekvésünk során, hogy további hatásos vegyületeket állítsunk elő kötőszöveti megbetegedések kezelésére, azt találtuk, hogy a találmány szerinti iminohidroxámsav-származékok metalloproteináz-inhibitorok.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik és/vagy azok adott esetben sztereoizomer formáira és/vagy fiziológiailag elfogadható sóira, ahol i)
A jelentése HO-NH-C(O)- vagy HO-C(O)- képletű csoport,
R1 jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, ahol
X jelentése kovalens kötés, oxigén-, kénatom, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- vagy -C(OH)képletű csoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
B jelentése -CH=CH- vagy -(CH2)q- képletű csoport, ahol q értéke 0,1, 2, 3 vagy 4,
Z jelentése adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált és adott esetben szubsztituált pirrolil-, tiazolil-, pirazolil-, piridinil-, imidazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, tiofenil-, oxazolil-, izoxazolil-, morfolinil- vagy piperazinilcsoport, o jelentése 1 vagy 2, és a gyűrűben levő egyik szénatom adott esetben oxigénnel vagy kénnel van helyettesítve, és a Q-t tartalmazó (1) általános képletű csoport az (I) általános képlet részeként (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport,
D jelentése NR4 vagy kénatom,
R2 jelentése adott esetben 1-3-szor halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, ciano-, nitrocsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, (3-6 szénatomos cikloalkil)-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxil-, hidroxil-, metilén-dioxi-csoporttal, a fenilrészen metilén-dioxi-csoporttal vagy 1-2 halogénatommal, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil- vagy -OC(O)-R10 képletű csoporttal szubsztituált fenil-karbonil-oxi-csoporttal, vagy -O-R10, -OC(0)-Rio, -C(0)-OR>o, -C(O)NRHR12 vagy -NR13R14 általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol
R10 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,
R11 és R12 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, benzilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoportot képeznek,
R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, benzilcsoport vagy -C(O)-R10 vagy -C(O)-O-R10 általános képletű csoport, ahol R10 jelentése az előzőekben megadott,
R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén-, halogénatom, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkilcsoport, -O-C(O)-R10 általános képletű csoport, ahol R10 jelentése a fenti, vagy R3 és R4 együtt -O-CH2-O- csoportot képez,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilvagy benzilcsoport,
R6, R7 és R8 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy az előzőekben R2 jelentéseként értelmezett, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, az -NR13R14 általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport kivételével, n értéke 0, 1 vagy 2, m értéke 0, 1 vagy 2, ahol n és m összege 1, 2 vagy 3, vagy
ü)
A jelentése az i) pontban megadott,
R1 jelentése R2-vel egy-háromszor adott esetben szubsztituált fenilcsoport, a Q-t tartalmazó (1) általános képletű csoport az (I) általános képlet részeként (X) általános képletű csoport, és
R6, R7 és R8 azonos vagy különböző és jelentésük a fenti, n értékel, és m értéke 1, vagy iü)
A, R1, Q, R6, R7 és R8 azonos vagy különböző és jelentésük a ii) pontban megadott, n és m értéke egymástól eltérően 0,1 vagy 2.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiailag elfogadható sói és/vagy adott esetben sztereoizomer formái, ahol
i) A jelentése, valamint n és m értéke az 1. igénypontban megadott,
R1 jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol Y jelentése az 1. igénypontban megadott,
B jelentése kovalens kötés,
X jelentése oxigénatom vagy kovalens kötés,
R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens fluor-, klóratom, ciano-, trifluor-metil-, metil-, etil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi- vagy di(l—3 szénatomos alkil)-amino-csoport, a Q-t tartalmazó (1) általános képletű csoport az (I) általános képlet részeként (VI), (VII), (VIII) vagy (X) általános képletű csoport, ahol
D jelentése az 1. igénypontban megadott,
R3, R4, R5, R6, R7 és R8 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, hidroxil-, metoxi-, metilén-dioxi- vagy aminocsoport, ii) A jelentése az 1. igénypontban megadott,
R1 jelentése fenil- vagy 1-3-szor metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és a Q-t tartalmazó (1) általános képletű csoport az (I) általános képlet részeként (X) általános képletű csoport, vagy
HU 223 086 Bl (iü)
R1 jelentése fenilcsoport, a Q-t tartalmazó (1) általános képletű csoport az (I) általános képlet részeként (X) általános képletű csoport, és n értéke 0 és m értéke 2.
Különösen előnyösek a következő vegyületek:
(R)-2-(bifenil-szulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav, (R)-2-(4-klór-bifenil-szulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav, (R)-2-(4-klór-bifenil-szulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3 -karbonsav, (R)-2-(4-fenoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav, (R)-2-(4-fenoxi-benzolszulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav, (R)-2-(4-dimetil-amino-fenoxi)-benzolszulfonil1.2.3.4- tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav, (R)-2-(4-dimetil-amino-bifenil-szulfonil)-l,2,3,4tetrahidroizokinolin-3-karbonsav, (R)-2-(benzoil-fenil-szulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav, (R)-2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-7-hidroxi1.2.3.4- tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav, (R)-2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-7-nitro-l,2,3,4tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav,
2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-6,7-propilén-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-l-hidroxámsav, (R)-5-(4-metoxi-benzolszulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5-c)piridin-6-hidroxámsav, (R)-2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-c)indol-3-hidroxámsav, (R)-2-(4-fenoxi-benzolszulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro9H-pirido(3,4-c)indol-3-hidroxámsav.
Továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek emelendők ki különösképpen, amelyekben a központi szénatom az amino- és savcsoport között (R)-enantiomerként fordul elő.
A halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az alkil- vagy alkoxicsoporton olyan csoportokat értünk, amelyeknek szénatomlánca egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos. A ciklusos alkilcsoportok például 3-6 tagú monociklusok, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
Az (V) képletű heterociklusokhoz tartozik például a tiomorfolin-, piperidin-, morfolin- vagy piperazincsoport.
Az (I) általános képletű vegyület fiziológiailag elfogadható sói közül megfelelőek például az alkáli-, alkáliföldfém- és ammóniumsók, ideértve a szerves ammóniumbázisok vagy bázikus aminosavak sóit is.
A találmány kiterjed továbbá egy (I) általános képletű vegyület és/vagy egy fiziológiailag elfogadható sója és/vagy adott esetben sztereoizomer formája előállítására, oly módon, hogy
a) egy (XI) képletű iminosavat, ahol Q, n és m jelentése a fenti, egy 1-4 szénatomos alkohollal vagy benzil-alkohollal (XII) általános képletű vegyületté reagáltatunk, ahol Rx 1 -4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot jelent, vagy
b) egy a) eljárás szerint előállított (XII) általános képletű vegyületet (XIII) képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti és Rz jelentése klóratom, imidazolilvagy hidroxilcsoport, bázis vagy adott esetben vízelvonó szer jelenlétében (XIV) általános képletű vegyületté reagáltatunk, ahol Q, R1, n és m jelentése a fenti, és Rx jelentése a (XII) képieméi megadott, vagy
c) egy a) eljárás szerint előállított (XII) általános képletű vegyületet egy bázissal reagáltatunk, majd egy (XIII) képletű vegyülettel (XIV) képletű vegyületté alakítjuk, vagy
d) egy (XI) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű vegyülettel (XV) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol Q, R1, n és m jelentése a fenti, vagy
e) egy (XIV) általános képletű vegyületet (XV) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy
f) egy b) vagy c) eljárás szerint előállított (XIV) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű hidroxil-aminnal reagáltatunk (I) általános képletű vegyületté, ahol Ry jelentése hidrogénatom vagy oxigénvédőcsoport, és adott esetben az oxigén-védőcsoportot lehasítjuk, vagy
g) egy d) vagy e) eljárás szerint előállított (XV) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű hidroxil-aminnal (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy
h) egy f) vagy g) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, amely kémiai szerkezete alakján enantiomer formákban fordul elő, sóképzéssel, enantiomertiszta savval vagy bázissal kromatográfiásan királis stacionáris bázison, vagy származékképzés útján egy királis enantiomertiszta vegyület, például aminosav segítségével, az így kapott diasztereomerek elválasztásával és a királis segédcsoport tiszta enantiomerekké hasításával elválasztunk, vagy
i) az f), g) vagy h) eljárás szerint kapott (I) általános képletű vegyületet vagy szabad formájában izoláljuk vagy savas vagy bázikus csoportok előfordulása esetén adott esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítunk.
Az a) eljárás szerinti reakciót 1-4 szénatomos alkoholok esetén sósavgáz vagy tionil-klorid jelenlétében hajtjuk végre a szokásos reakciókörülmények között. A megfelelő (XII) általános képletű benzil-észter előállítása benzolban vagy toluolban történik a megfelelő alkohollal, valamint savval, például para-toluolszulfonsavval. A tercier butil-észtert például ismert eljárással izobuténnel és kénsavval állíthatjuk elő.
A b) eljárás szerinti reakciót bázikus vegyület, például N-metil-morfolin (NMM), N-etil-morfolin (NEM), trietil-amin (TEA), diizopropil-etil-amin (DIPEA), piridin, kollidin, imidazol vagy nátrium-karbonát jelenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF), dimetil-formamidban (DMF), dimetil-acetamidban, dioxánban, acetonitrilben, toluolban, kloroformban vagy metilén-kloridban, vagy víz jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen (XIII) képletű szulfonsav-kloridokat használunk NMM jelenlétében THF-ben.
HU 223 086 Bl
A c) eljárás szerinti reakciót bázis, például káliumhidroxid, lítium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre.
A d) eljárás szerinti reakciót vizes szerves oldószerrendszerben, előnyösen THF és víz elegyében, bázis jelenlétében hajtjuk végre, például nátrium-karbonátban és egy (XIII) általános képletű vegyület jelenlétében. Továbbá a reakciót oldószer nélkül, bázissal vagy anélkül is végrehajthatjuk csökkentett nyomáson, amelyet egy olajszivattyúval érhetünk el.
A (XIV) általános képletű vegyületet (XV) általános képletű vegyületté szappanosítjuk el az e) eljárás szerint, például bázikus közegben, előnyösen savas közegben vagy benzilszármazékok esetében hidrogenolízisssel. A bázikus elszappanosítás esetében szükséges lehet, hogy a karbonsavat egy másik savval, például híg sósavval szabadítsuk fel a karbonsavsóból.
Az f) eljárás szerinti reakciót a karbonsavamidok képzése esetén szokásos körülmények között végezzük megfelelő oldószerben, például alkoholokban vagy dimetil-formamidban.
A g) eljárás szerinti reakciónál a (XV) általános képletű karbonsavakat aktiváljuk. Aktivált karbonsavak például az acil-halogenidek, acil-azidok, vegyes anhidridek és karbonátok. Előnyösek az acil-kloridok vagy -fluoridok, vegyes anhidridek és karbonátok, amelyeket pivaloil-kloridból, etil-, izopropil- vagy izobutilklór-formiátból kapunk; előnyösek még az aktív észterek, például ciano-etil, orto- vagy para-nitrofenil, szukcinimido- vagy ftálimido-észter, valamint a kondenzálóreagensekkel, például diizopropil-karbodiimiddel (DIC), karbonil-diimidazollal (CDI), diciklohexilkarbodiimiddel (DCC) vagy benzotriazolil-tetrametilurónium-tetrafluor-boráttal (TBTU), adott esetben hidroxi-benzotriazol (Hobt) vagy oxo-hidroxi-benzotriazin (HOObt) hozzáadásával előállítható aktivált karbonsavak, ahol az oldószerek közül előnyösek az aprotikus oldószerek.
Az alkalmazott kiindulási vegyületeket és reagenseket vagy ismert módon állíthatjuk elő, vagy a kereskedelemben hozzáférhetőek.
(XI) általános képletű iminosavakként, ahol n és m értéke 1, például megemlíthetjük az 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavat, az l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b)indol-3-karbonsavat vagy adott esetben az 1- vagy 3-szubsztituált 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5-c)piridin-6-karbonsavat.
Előállításuk előnyösen a megfelelő aminosavak formaldehiddel történő ciklizálásával történik, sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében, Pictet-Spengier módszere szerint [W. M. Whaley, Organic Reactions 6. (1951)151].
Arra az esetre, hogy a (XI) általános képletű iminosavnál n értéke 0 és m értéke 2, például 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b)indol-l-karbonsavat és 6,7-propilén-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-l-karbonsavat használhatunk kiindulási anyagként. Utóbbi vegyület előállításához Índánt alkilezünk Friedel-Crafts-reakcióval, fenil-szulfonil-aziridin segítségével. A kapott 4-(2-benzol-szulfonamido-etil)-indán ciklizálását hidrogén-bromid és jégecet jelenlétében glioxilsawal végezzük; az ezt követő benzolszulfonilcsoport-lehasítást jód és vörösfoszfor segítségével hidrogén-bromid és jégecet elegyében végezzük.
Arra az esetre, ha a (XI) általános képletű vegyületben n értéke 1 és m értéke 0, az indolin-2-karbonsavat jelöljük meg. Ennek előállítása például indol-2-karbonsav katalitikus hidrogénezésével történhet. Ezenkívül megemlíthető a 2-klór-fenil-alanin vagy a 2-hidroxi-3(2-klór-fenil)-propionsav (XI) képletű iminosavvá történő ciklizálása.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek diasztereoizomer vagy enantiomer formában fordulhatnak elő és a kiválasztott szintézis során ezek elegyeként keletkeznek, úgy a tiszta sztereoizomerekké történő szétválasztást vagy kromatografálással végezzük, adott esetben királis hordozóanyagon, vagy amennyiben az (I) általános képletű racém vegyület vagy egy (XI) általános képletű vegyület alkalmas a sóképzésre, úgy az elválasztás egy optikailag aktív bázissal vagy savval segédanyagként képezett diasztereomer sók ffakcionált kristályosításával történhet. Királis stacionáris fázisként a vékonyréteg- vagy oszlopkromatográfiás enantiomer elválasztáshoz például a módosított kovasavgél-hordozók, például Pirkle-fázisok, valamint a nagy molekulasúlyú szénhidrátok, például triacetil-cellulóz felelnek meg. Analitikai célra, megfelelő, a szakember számára ismert származékképzés során alkalmazhatók gázkromatográfiás módszerek is, királis stacionáris fázisokon. A racém enantiomer elválasztáshoz egy optikailag aktív, rendszerint kereskedelemben kapható bázissal, például (-)-nikotinnal, (+)- és (-)-fenil-etil-aminnal, kininbázisokkal, L-lizinnel vagy L- és D-argininnel a különböző oldékonyságú diasztereomer sókat képezzük, a nehezebben oldódó komponenst szilárd anyagként izoláljuk, a könnyebben oldódó diasztereomert kiválasztjuk az anyalúgból és az így nyert diasztereomer sókból kapjuk a tiszta enantiomereket. Elvileg azonos módon állíthatjuk elő az olyan racém (I) általános képletű vegyületeket, amelyek egy bázikus csoportot, például aminocsoportot tartalmaznak optikailag aktív savakkal, például (+)-kámfor-10-szulfonsawal, D- és L-borkősavval, D- és L-tejsawal, valamint (+)- és (-)-mandulasavval a tiszta enantiomereket állíthatjuk elő. A királis vegyületeket, amelyek alkohol- vagy amincsoportot tartalmaznak, megfelelő aktivált vagy adott esetben N-védett enantiomertiszta aminosavakkal alakíthatjuk a megfelelő észterré vagy amiddá, vagy fordítva, királis karbonsavakat karboxilvédett enantiomertiszta aminosavakkal alakíthatjuk amiddá, vagy enantiomertiszta hidroxi-karbonsavakkal, például tejsavval, megfelelő királis észterré. így az enantiomertiszta formában bevitt aminosav- vagy alkoholcsoport kiralitását kihasználhatjuk az izomerek elválasztására, oly módon, hogy az előforduló diasztereomerek elválasztását kristályosítással vagy kromatografálással megfelelő stacionárius fázisokon hajtjuk végre, majd a királis molekularészt megfelelő módszerrel ismét lehasitjuk.
Az (I) általános képletű vegyület savas vagy bázikus termékei sóik formájában vagy szabad formában
HU 223 086 Bl fordulhatnak elő. Előnyösek a farmakológiailag elfogadható sók, például alkáli- vagy alkáliföldfémsók, illetve hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, hemiszulfátok, valamennyi lehetséges foszfát, valamint aminosavsók, természetes bázisok vagy karbonsavak sói.
A hidroxil-amin szabad formában is alkalmazható, amelyet hidroxil-amin-sókból és egy megfelelő bázisból oldatban vagy O-védett formában vagy só formájában állíthatunk elő. A szabad hidroxil-amin előállítása ismert az irodalomból, és például alkoholos oldatban hatható végre. Előnyös a hidroklorid alkalmazása alkoholátokkal, például nátrium-metanoláttal, kálium-hidroxiddal vagy kálium-terc-butanoláttal együtt.
Az O-védett hidroxil-amin-származékok előnyösen enyhe körülmények között lehasítható védőcsoportokat tartalmazhatnak. Különösen előnyösek a szilil, benzil és acetál típusú védőcsoportok. Különösen megfelelő az O-trimetil-szilil-, O-terc-butil-dimetil-szilil-, O-benzil-, O-tercier-butil-, valamint az O-tetrahidropiranilszármazék.
Az (I) általános képletű vegyület előállításához alkalmazható kiindulási vegyületeket és közbenső termékeket, amennyiben olyan reakcióképes csoportokat tartalmaznak, mint a hidroxil-, tiol-, amino- vagy karboxilcsoport, például az R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 csoportban, megfelelően védett formában lehet alkalmazni.
A védőcsoportok bevezetése valamennyi olyan esetben szükséges, amelyikben egy kívánt kémiai reakció során a reakcióközponton kívüli helyeken nemkívánatos mellékreakciók várhatók (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991).
Az alkalmazott védőcsoportokat a (XII) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté alakítása előtt vagy után hasíthatjuk le.
Segédanyagként és bázisként különösen a következőket használhatjuk: Hobt, HOObt, N-hidroxi-szukcinimid (HOSu), TEA, NMM, NEM, DIPEA, imidazol. Előnyös oldószerek a reakcióhoz a következők: diklórmetán (DCM), THF, acetonitril, N,N-dimetil-acetamid (DMA), DMF és N-metil-pirrolidon (NMP).
Az előnyös hőmérsékletek -78 °C és +90 °C között vannak, az alkalmazott oldószer forráspontjától és fajtájától függően. Különösen előnyös a -20 °C és +30 °C közötti hőmérsékleti tartomány.
Az (I) általános képletű, sóképzésre alkalmas vegyületekből a fiziológiailag elfogadható sók, ideértve ezek sztereoizomer formáit is, előállítása ismert módon megy végbe. A karbonsavak és hidroxámsavak bázikus reagensekkel, például hidroxidokkal, karbonátokkal, hidrogénkarbonátokkal, alkoholátokkal, valamint ammóniákkal vagy szerves bázisokkal, például trimetil- vagy trietilaminnal, etanol-aminnal vagy trietanol-aminnal, vagy bázikus aminosavakkal, például lizinnel, omitinnel vagy argininnel stabil alkáli-, alkáliföldfém- vagy adott esetben szubsztituált ammóniumsókat képeznek. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek tartalmaznak bázikus csoportokat, erős savakkal stabil savaddíciós sókat is képezhetünk belőlük. Ehhez mind a szervetlen, mind a szerves savak alkalmasak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, para-toluolszulfonsav, 4-bróm-benzolszulfonsav, ciklohexil-amidoszulfonsav, trifluor-metilszulfonsav, ecetsav, oxálsav, borkősav, borostyánkősav vagy trifluor-ecetsav.
A találmány gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyeket legalább egy (I) általános képletű vegyület és/vagy fiziológiailag elfogadható sója és/vagy adott esetben sztereoizomer formája hatékony mennyisége és gyógyászatilag elfogadható és fiziológiailag elviselhető hordozóanyag, adalék anyag és/vagy más hatóanyag és segédanyagok jellemeznek.
A farmakológiai tulajdonságok alapján a találmány szerinti vegyületek alkalmasak valamennyi olyan betegség kezelésére és megelőzésére, amelynek a lefolyásában egy mátrix leépítő metalloproteináz megerősített hatása vesz részt. Idetartoznak a degeneratív végtag-megbetegedések, mint az osteoarthrosis, spondylosis, azaz csigolyabántalom, porcsorvadás végtagi trauma után vagy hosszabb végtag nyugalomba helyezés után, meniszkusz, azaz ízületiszegély- vagy térdkalácssérülések vagy szalagszakadások után. Idetartoznak továbbá a kötőszöveti megbetegedések, például kollagenózis, fog körüli megbetegedések, sebgyógyulási zavarok, krónikus mozgásszervi megbetegedések, például gyulladásos immunológiai vagy anyagcsere-eredetű akut és krónikus arthritizmus, artropátiák, izomfájás és a csont anyagcserezavarai. Az (I) általános képletű vegyületeket használhatjuk továbbá fekélyképződés, atherosclerosis és szűkületek kezelésére. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek lényegesen elnyomják a sejttumorelhalás-faktor (TNFa) felszabadulását és ezáltal alkalmasak gyulladások, rákos megbetegedések, tumoráttétel-képződés, leromlás, étvágytalanság és szeptikus sokk kezelésére.
Az (I) általános képletű gyógyszereket általában orálisan vagy parenterálisan adagoljuk. Lehetséges a rektális vagy transzdermális alkalmazás is.
A találmány kiteljed továbbá a gyógyszerek előállítására is, amely úgy történik, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet összekeverünk egy gyógyászatilag megfelelő és fiziológiailag elfogadható hordozóval, és adott esetben további hatóanyaggal, adalék vagy segédanyaggal, és megfelelő dózisformává alakítjuk.
Szilárd és galenikus készítményfonnák közül megfelelőek például a granulátumok, porok, drazsék, tabletták, (mikro)kapszulák, kúpok, szirupok, levek, szuszpenziók, emulziók, cseppek vagy injektálható oldatok, valamint nyújtott hatású hatóanyag-leadású készítmények, melyek előállításánál a szokásos segédanyagokat, például hordozóanyagokat, szétesést elősegítő kötőanyagot, bevonatot, duzzasztószert, csúszást elősegítő vagy kenőanyagot, ízanyagot, édesítő- vagy oldószert használunk. Gyakran alkalmazott segédanyagok a magnézium-karbonát, titán-dioxid, laktóz, mannit és más cukrok, talkum, tejfehéije, zselatin, keményítő, cellulóz és származékaik, állati és növényi olajok, például csukamájolaj, napraforgó-, földimogyoró- vagy szezámolaj, polietilénglikol és oldószerek, például steril víz és egy- vagy többértékű alkoholok, például glicerin.
Előnyösen a gyógyszerkészítményeket dózisegységek formájában állítjuk elő és így adagoljuk, miközben
HU 223 086 Bl minden egyes aktív hatóanyagegység meghatározott (I) általános képletű találmány szerinti vegyületdózist tartalmaz. A szilárd dózisegységeknél, mint tabletta, kapszula, drazsé vagy kúp, ez a dózis legfeljebb 1000 mg, előnyösen 50-300 mg, az injekciós oldatok esetében ampullaformában legfeljebb 300 mg, előnyösen 10-100 mg lehet.
Egy felnőtt, kb. 70 kg-os páciens kezeléséhez az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságától függően a napi dózis 20 mg-1000 mg, előnyösen 100-500 mg lehet. Bizonyos körülmények között azonban adagolhatok nagyobb vagy kisebb napi dózisok is. A napi dózis adagolását végezhetjük egyszeri formában, egy egyszeri dózisegység formájában, vagy több kisebb dózisegység formájában, vagy osztott dózisokat is adagolhatunk bizonyos intervallumonként, naponta többször.
Az ’H-NMR-spektrumokat egy 200 MHz-es készüléken, a Varian cég készülékén vettük fel, rendszerint tetrametil-szilánt (TMS-t) alkalmaztunk belső standardként, és a kísérletet szobahőmérsékleten végeztük. Az alkalmazott oldószereket mindig megadjuk. A végtermékeket rendszerint tömegspektroszkópiásan határoztuk meg (FAB, ESI-MS). A hőmérsékletet °C-ban adjuk meg, a szobahőmérséklet 22-26 °C-ot jelent. Az alkalmazott rövidítéseket vagy megadjuk vagy megfelelnek a konvencióknak.
Előállítási példák
Az 1-12., 14-23., 27. és 33. vegyületek előállítása az 1. táblázat, illetve a 13., 24-26., 28., 29., 31. és 32. példák szerint történik.
A 4-9. példákban először egy szulfonálás megy végbe para-nitro-benzolszulfonil-kloriddal, például a
4., 6. és 9. példában, illetve meta-nitro-benzolszulfonilkloriddal az 5., 7. és 8. példában, a 13. példa szerinti „tetrahidroizokinolin-szulfonálás” szerint. Ezt követően következik standard körülmények között a nitrocsoport hidrogénezése a szakember számára ismert módon, hidrogénnel, atmoszferikus nyomáson és 10 t%-os palládium/csontszén katalizátor alkalmazásával metanolban, amin előállítására.
Valamennyi esetben lehetséges a 13. példában tetrahidroizokinolin-benzil-észter alkalmazása a szulfonáláshoz. Az ezt követő hidrogénezésnél egyidejűleg megy végbe a benzil-észter lehasítása és az aminná történő redukció. Mindkét esetben a termékeket, azaz a para-, illetve meta-amino-benzolszulfonil-tetrahidroizokinolint a következőképpen reagáltatjuk tovább.
4. példa
Először standard körülmények között acetilezés megy végbe: (trietil-amin/DMAP/acetanhidrid); és a jó termeléssel kapott N-acetil-vegyületet ezt követően a 25. példában leírt módon továbbreagáltatjuk hidroxámsavvá.
5. és 6. példa
A hidroxámsav előállításához a para-amino-benzolszulfonil-tetrahidroizokinolin aktiválásához a 13. példában leírt módon járunk el, csak kétszeres mennyiségű klór-hangyasav-etil-észtert és N-metil-morfolint használunk. Irreverzíbilis N-etoxi-karbonilezés megy végbe egy lépésben a karbonsav aktiválásával.
7., 8. és 9. példa
A fent leírt para-, illetve meta-amino-benzolszulfonil-tetrahidroizokinolint a szakember számára Schotten-Baumann körülményeként ismert körülmények között acilezzük. Ehhez a következőket használjuk: 7. példa - szalicilsav-klorid, 8. példa - para-metoxi-benzoesav-klorid, 9. példa - klór-hangyasav-benzil-észter. A további reakciót a hidroxámsavig a 25. példában leírt módon végezzük.
13. példa (R)-2-(4-Fenoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav
Általános előírás: tetrahidroizokinolin-benzil-észter-para-toluolszulfonát mól tetrahidroizokinolint (azaz szabad aminosavat), 10 mól benzil-alkoholt és 1 mól para-toluolszulfonsav-monohidrátot 1,2 liter toluolban oldunk vagy szuszpendálunk és vízelválasztón visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A reakció befejezése után az oldószert lepároljuk, a szilárd kristályos maradékot többször felvesszük dietil-éterben, majd leszívatjuk, és ezt követően olaj-vákuumszivattyúval szárítjuk. Termelés: kvantitatív.
’H-NMR: (200 MHz, δ ppm-ben, DMSO-d6) 9,7 (s, széles, 2H, védett NH), 7,5-7,25 (2m, 7H, arom.),
7,1 (d, 2H, arom., p-TsOH), 5,3 (s, 2H, CH2 benzil);
4,7 (dd, 1H, CHa), 4,4”d”, (2H, CH2), 3,4-3,1 (m, 2H, CH2), 2,3 (s, 1H, CH3, p-TsOH).
Tetrahidroizokinolin-szulfonilezés
17,7 g aminosav 0,1 mólos tetrahidroizokinolin-oldatát 50 ml 2 N vizes nátrium-hidroxidban 0 °C-on 105 mmol finoman porított szulfonsav-kloriddal összekeveqük, majd 14,2 g, 110 mmol diizopropil-etil-amint és 50 ml acetont adunk hozzá tetrahidrofuránban. 10 perc múlva eltávolítjuk a jeges fürdőt és a többékevésbé homogén oldatot 6 óra hosszat keveqük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, 300 ml etil-acetáttal elegyítjük és 4 N sósavval megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist még kétszer extraháljuk 50 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a szulfonált tetrahidroizokinolinkarbonsav olajos és szilárd maradék formájában marad vissza, amely bizonyos esetekben etil-acetátos petroléter elegyéből történő átkristályosítással tisztítható, gyakran azonban a további reakcióhoz már kielégítő tisztaságú.
a. példa (R)-2-(4-Fenoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-metil-észter
1,92 g, 0,01 mól (R)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3karbonsav-metil-észter és 2,7 g, 0,01 mól 4-fenoxi-benzolszulfonsav-klorid 50 ml vízmentes THF-fel készített
HU 223 086 Bl oldatát 1,7 ml, 0,01 mól N-etil-morfolin jelenlétében 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószer eltávolítása után a maradékot felvesszük diklór-metánban és egymást követően kirázzuk 5 t%-os citromsavval, 5 t%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer vízzel. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szerves fázist bepároljuk, észtert kapunk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk tovább a reakcióban. Termelés: 4,0 g, 95%, 13a. vegyület.
13b. példa (R)-2-(4-Fenoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav
4,0 g, 9,5 mmol 13a. észter 50 ml izopropanolos oldatát 9,5 ml 1 N nátrium-hidroxid hozzáadása után 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd megsavanyítjuk 1 N sósavval, és az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot toluolban felvesszük, 5 térfogat%-os citromsavval kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Termelés: 3,4 g 13b. karbonsav, 83%.
Olvadáspont: 147 °C.
13c. példa (R)-2-(4-Fenoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav
3,4 g, 8,3 mmol 13b. karbonsavat 30 ml DMF-ben oldunk és -20 °C-on egymás után 1,4 g, 12 mmol N-etil-morfolinnal és 1,13 g, 8,3 mmol klór-hangyasav-izobutil-észterrel elegyítjük. 30 perc aktiválási idő után összekeverjük 4,37 g, 41,5 mmol O-trimetil-szililhidroxil-aminnal, és tovább keverjük szobahőmérsékleten 4 óra hosszat. 250 ml etil-acetát és 500 ml víz hozzáadása után citromsavval megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és négyszer kirázzuk a szerves fázist. Ezután az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Toluol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva kapjuk a 13. cím szerinti vegyületet.
Termelés: 2,9 g, 82%. Olvadáspont: 170 °C (bomlik).
17. példa
A tetrahidroizokinolin-benzil-észtert standard körülmények között a 13. példa szerint szulfonáljuk, ehhez transz-béta-sztirolszulfonil-kloridot alkalmazunk. Ezt követően palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és egy lépésben történik a debenzilezés és a kettős kötés hidrogénezése. Ezután a 25. példa analógiájára hidroxámsavat képezünk.
20., 21. és 22. példa
A kereskedelmi forgalomban kapható 7-hidroxi-tetrahidroizokinolinból indulunk ki. Ezt standard körülmények között a d) élj árás változat szerint szulfonáljuk. A szokásos feldolgozás után a 2- és 7-diszulfonált tetrahidroizokinolin elegyét, valamint kizárólag 2-szulfonált-7-hidroxi-tetrahidroizokinolint kapunk. Ebben a stádiumban nem szükséges a két vegyületet elválasztani. Közvetlenül reagáltatjuk tovább standard körülmények között hidroxámsavvá. Várakozás szerint az aktiválás során a 7-hidroxicsoport részben etoxi-karbonileződik. A hidroxámsav-termékelegy ezért három terméket tartalmaz, amelyeket kromatográfiásan kovasavgél 60-on, preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan vagy HPLC-vel lehet elválasztani.
23. példa
7-Nitro-tetrahidroizokinolin előállításához kiindulási anyagként enantiomertiszta, kereskedelmi forgalomban kapható (R)-tetrahidroizokinolin-OH-t vagy (S)-tetrahidroizokinolin-OH-t használunk. Ennek előállítása E. D. Bergann, J. Am. Chem. Soc. 74,4947 (1952), illetve E. Erlenmever, A. Lipp, Liebigs Ann. Chem. 219, 218 (1983) szerint történik, nitrálósavval történő nitrálással. Eközben a 6- és 7-nitroizomer elegye keletkezik, ezenkívül még nemnitrált kiindulási anyag is van a reakcióelegyben. Az elválasztás előtt először az elegyet standard körülmények között szulfonáljuk. A kapott 3 szulfonamid elegyét kovasavgél 60-on kromatografálással választhatjuk külön. Egymást követően vegyes termék/6-nitro- és 6-nitro-/7-nitro-(4-metoxi-benzolszulfonil)-tetrahidroizokinolin frakciókat kapunk; végül a 7nitrovegyület tiszta frakcióit eluáljuk. Ezeket szokásos módon a 25. példa analógiájára reagáltathatjuk tovább hidroxámsavvá.
24. példa
2-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-6,7-(metilén-dioxi)1.2.3.4- tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav
A megfelelő karbonsav-benzil-észtert a karbonsavból az általános előírások szerint állítjuk elő (lásd a 13. példát). A szulfonáláshoz vagy benzil-észter-hasításhoz a 25a. példa szerint járunk el. A szabad szulfonált karbonsav reagáltatását a 25b. példában íquk le.
A termék dietil-éteres kezelés után kristályosán válik ki.
Termelés: 140 mg, 57%. Olvadáspont: 166 °C.
25. példa
2-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-6,7,8-trimetoxi1.2.3.4- tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav
25a. példa
2-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-6,7,8-trimetoxi1.2.3.4- tetrahidroizokinolin-3-karbonsav
A benzil-észter előállítását a 13. példa szerinti általános előírás szerint hajtjuk végre. 1,2 g, 3,05 mmol benzil-észtert használunk. Ezt feloldjuk 20 ml THF-ben és 0 °C-on összekeveijük 0,63 g, 3,05 mmol 4-metoxi-benzolszulfonsav-kloriddal. 0,32 ml N-metil-morfolin hozzáadása utána 0 °C-tól szobahőmérsékletig egész éjjel keverjük. Ezt követően hozzáadunk 20 ml jégecetet és kirázzuk 10 térfogat%-os nátrium-karbonát-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó maradékot kovasavgél 60-on etil-acetát/petrol-észter/jégecet 20:10:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk nyomás alatt. A tiszta 600 mg-os teimékfrakciókat egyesítjük és bepár7
HU 223 086 Bl lás után közvetlenül hidrogénezzük 100 mg 10 t%-os palládium/csontszén katalizátoron, 50 ml etanolban. A reakció befejezése után elválasztjuk a katalizátort és a visszamaradó oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, 330 mg, 66% cím szerinti terméket kapunk.
25b. példa
2-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-6,7,8-trimetoxil,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-Jiidroxámsav
330 mg, 0,75 mmol 25a. példa szerinti karbonsavat ml THF-ben oldunk és -20 °C-on egymás után 0,07 ml, 0,75 mól klór-hangyasav-etil-észterrel és 0,15 ml, 1,5 mmol N-metil-morfolinnal (NMM) elegyítjük. 30 perc múlva ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,474 ml, 3,75 mmol O-(trimetil-szilil)-hidroxil-amint. 6 óra múlva szobahőmérsékleten hozzáadunk 30 ml etil-acetátot és 20 térfogat%-os vizes citromsavval, valamint telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 290 mg világos viszkózus olajat kapunk, amelyet dietil-éterrel kezelve kristályosítunk.
26. példa
2-(Morfolino-szulfonil)-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-metil-észter
26a. példa
2-(Morfolino-szulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-metil-észter
4,8 g, 0,025 mól l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-metil-észter és 2,9 g, 0,025 mól N-etil-morfolin oldatához keverés közben 20 ml THF-ben 4,2 g, 0,025 mól morfolin-N-szulfonsav-kloridot csepegtetünk. 2 óra múlva szobahőmérsékleten a reakció teljessé tételéhez 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kloroformmal dúsított reakcióoldatot 5 térfogat%-os citromsavval, 5 térfogat%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel kezelve a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Termelés (26a) észter: 7,5 g, 92%.
26b. példa
2-(Morfolino-szulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav
7,5 g, 0,023 mól 26a.-t 13b. analógiájára reagáltatunk. Termelés 26b. karbonsav: 6,7 g, 93%.
26c. példa
2-(Morfolino-szulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav
2,3 g, 7,5 mmol 26b. karbonsavat 40 ml abszolút THF-ben feloldunk és -20 °C-on összekeverünk egymás után 1,2 g, 12 mmol N-metil-morfolinnal és 1,1 g,
7,5 mmol klór-hangyasav-izobutil-észterrel. 30 perc múlva hozzáadunk 3,9 g, 37,5 mmol O-(trimetil-szilil)hidroxil-amint és további 5 órát keveijük szobahőmérsékleten. 200 ml víz hozzáadása után híg sósavval megsavanyítjuk, diklór-metánnal többször kirázzuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat kovasavgél 60-on nyomás alatt kromatografáljuk, mobil fázisként etil-acetát és diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A termékfrakciókat etil-acetátból átkristályosítva kristályos 26c. hidroxámsavat kapunk.
Termelés: 1,4 g, 55%. Olvadáspont: 164-165 °C (bomlik).
28. példa l-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-indolin-2-hidroxámsav
28a. példa l-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-indolin-2-karbonsav g, 6,1 mmol indolin-2-karbonsavat és 2,5 g, 12,2 mmol 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot 50 °C-on 0,02 mbar nyomáson 4 óra hosszat, állandó lassú forgatás közben hagyunk egy tokos csőben. A barnás kristályos terméket ezután felvesszük nátrium-karbonát-oldatban és kétszer kirázzuk dietil-éterrel. A vizes fázist 6 N sósavval megsavanyítjuk és négyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-kloridos kirázás után nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó oldószermaradékokat olaj-vákuumszivattyúval eltávolítjuk. Termelés: 1,34 g, 65%.
Ή-NMR (DMSO-dö) 7,8; 7,1 (2d, 4H, arom. pTsOH); 7,4-7,0 (m, 4H, arom.); 4,9 (dd, IH, CHa); 3,8 (2, 3H, OMe); 3,4-2,9 (2 dd, 2H, CH2).
28b. példa l-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-indolin-2-hidroxámsav
1,3 g, 3,9 mmol l-(4-metoxi-benzolszulfonil)-indolin2-karbonsavat a 28a. példa szerint feloldunk 10 ml DMA-ban és -20 °C-on egymás után 0,37 ml 1 ekvivalens klór-hangyasav-etil-észterrel és 0,81 ml N-metil-morfolinnal elegyítjük. 30 perc aktiválási idő után 3,8 ml,
19,5 mmol O-(trimetil-szilil)-hidroxil-aminnal elegyítjük és 4 óra hosszat tovább keveijük szobahőmérsékleten. Ecetsav-etil-észterrel hígítjuk, majd citromsavval megsavanyítjuk és a vizes fázis elválasztása után telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, leszűqük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat kovasavgél 60-on nyomás alatt diklór-metán/ecetsav-etil-észter/ecetsav 5,5/3,5/1 térfogatarányú elegyével mint mobil fázissal kromatografáljuk. A pozitív vas(III)-klorid-reakcióval megállapított termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kristályos terméket ezután dietil-éterrel elegyítjük és csökkentett nyomáson megszabadítjuk az oldószer maradéktól.
Termelés: 400 mg, 33%. Olvadáspont: 142 °C.
29. példa (R)-5-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5-c)piridin-6-hidroxámsav-hidroklorid
29a. példa (R)-3,5-di(4-Metoxi-benzolszulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5-c)piridin-6-karbonsav
HU 223 086 Bl
6,1 g, 30 mmol 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5-c)piridin-6-karbonsav-hidroklorid 50 ml vizes oldatához jeges hűtés közben egymást követően hozzáadunk 15 ml 2 N nátrium-hidroxidot és 4,5 g, 42 mmol nátrium-karbonátot. Keverés közben hozzáadunk
13,7 g, 67 mmol 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot 40 ml éterben. 24 órás további keverés után szobahőmérsékleten a reakcióelegyet jeges hűtés közben 5 N sósavval pH 3-4-re állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisból nátrium-szulfát feletti szárítás, szűrés és szárazra párlás után 11,9 g, 78% kívánt terméket kapunk olaj formájában.
29b. példa (R)-5-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrolH-imidazo(4,5-c)piridin-6-karbonsav-hidroklorid 11,0 g, 24 mmol diszulfonált közbenső termék
300 ml metanolos oldatához jeges hűtés közben 1 órás időközönként 23,5 ml lN-nátrium-hidroxidot csepegtetünk keverés közben. 6 óra múlva hozzáadunk 15 ml lN-nátrium-hidroxidot és szobahőmérsékleten egész éjjel tovább keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, az elegyet 5 N sósavval pH 5-re állítjuk. A közben kivált kristályokat leszívatjuk, foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk.
Termelés: 5,2 g, 60%, 29b. Olvadáspont: 264-265 °C (bomlik).
29c. példa (R)-5-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5-c)piridin-6-hidroxámsav-hidroklorid
8,0 g, 24 mmol 29b. szerinti vegyület 60 ml DMFes oldatát 4,27 g, 24 mmol tetrametil-ammónium-hidroxiddal, majd 0 °C-on 2,7 g, 24 mmol N-etil-morfolinnal és adagonként 5,2 g, 24 mmol di-terc-butil-dikarbonáttal elegyítjük. Egész éjjel keverjük, majd az elegyet jeges vízre öntjük, híg sósavval pH 5-re állítjuk és többször kirázzuk etil-acetáttal. Az egyesített szárított szerves fázisból az oldószer eltávolítása után 10,5 g BOC-védett 29b.-t kapunk, amelyet közvetlenül használunk a hidroxámsav előállításához.
10,5 g, 23 mmol fenti vegyületet feloldunk 15 ml abszolút THF-ben és -20 °C-on összekeverjük 4,4 g, 38 mmol N-etil-morfolinnal és 3,4 g, 25 mmol klórhangyasav-izobutil-észterrel. 1 órás keverés után hozzáadunk 10,9 g, 0,1 mól 0-(trimetil-szilil)-hidroxil-amint, miközben a hőmérsékletet 1 óra hosszat -20 °C-on tartjuk. További 4 órát keverjük szobahőmérsékleten, a reakcióelegyet 1 N sósavval pH 1-re állítjuk, 300 ml vízzel elegyítjük és diklór-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk.
BOC-védőcsoport lehasításához 8,1 g visszamaradó olajat felveszünk 50 ml diklór-metánban, és 0 °C-on 25 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. 4 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük, 0,1 N sósavban oldjuk, leszűrjük és fagyasztva szárítjuk.
Termelés - hidroxámsav 29.: 5,2 g, 56%. Olvadáspont: 110 °C.
31. példa (R)-2-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b)indol-3-hidroxámsav
31a. példa (R)-2-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b)indol-3-karbonsav
2,16 g, 10 mmol l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4b)indol-3-karbonsav 10 ml aceton és 10 ml víz elegyével készített oldatát 10,5 ml 2 N nátrium-hidroxid hozzáadása után összekeverjük 2,06 g, 10 mmol 4-metoxi-benzolszulfonil-kloriddal. 18 órás keverés után szobahőmérsékleten az acetont eltávolítjuk, és az oldatot koncentrált sósavval pH 1-re állítjuk. A közben keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk.
Termelés: 2,7 g 31a. karbonsav, 85%. Olvadáspont: 232-234 °C.
31b. példa (R)-2-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b)indol-3-hidroxámsav
2,5 g, 7,4 mmol 31a. karbonsavat 40 ml vízmentes
DMF-ben oldunk és -20 °C-on egymás után 1,4 ml, 12 mmol N-etil-morfolinnal és 0,97 ml, 7,4 mmol klórhangyasav-izobutil-észterrel elegyítjük. 30 perc aktiválási idő után 4,53 ml, 37 mmol O-(trimetil-szilil)-hidroxilamint adunk hozzá, majd 19 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten. Az elegy pH-ját citromsavval 3,5-re állítjuk, majd többször extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és kovasavgélen metilénklorid és metanol 95:5 tömegarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk. Termelés: 2,4 g hidroxámsav, 91,5%.
Olvadáspont: 87 °C.
32. példa (R)-2-(4-Fenoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b)indol-3-hidroxámsav Előállítás a 31. példa analógiájára.
Olvadáspont: 110-111 °C.
33. példa (R)-2-(4-Morfolino-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b)indol-3-hidroxámsav Előállítás a 31. példa analógiájára.
Olvadáspont: 125 °C (bomlik).
42. példa (R)-2-[4-(4-Klór-fenoxi)-benzolszulfonil]-l,2,3,4tetrahidroizokinolin-3-karbonsav
8,2 g, 46,4 mmol R-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3karbonsavat 46,4 ml 1 N nátrium-hidroxiddal és 50 ml acetonnal elegyítünk és vízzel oldunk. -5 °C-on keverés közben hozzácsepegtetünk 14,1 g, 46,4 mmol 4-(4klór-fenil-oxi)-benzolszulfonsav-kloridot 50 ml THF-ben, miközben a reakcióelegy felének hozzáadása után még 6,0 g, 46,4 mmol diizopropil-etil-amint
HU 223 086 Bl adunk hozzá. Egész éjjel keverjük, a csapadékot leszűrjük, a szűrletet 2 N sósavval pH 3-ra állítjuk és diklórmetánnal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Toluolban átkristályosítjuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Termelés: 16,1 g, 78%. Olvadáspont: 168-169 °C.
1. táblázat (I) általános képletű hidroxámsavak
Példaszám Szerkezet Olvadáspont (°C) Oldószer ’H-NMR
1. O ó DMSO-d6 2,7-3,1 (m, 2H) 4-4,7 (2m, 1H) 7-7,8 (3m, 9H) 9,5; 10,6 (2s, br, 2H)
2. királis O 94 bomlik CDClj 2,65-2,8 (m, 1H); 3,1-3,25 (m, 1H); 4,35-4,75 (m, 3H); 6,9-7,2 (m, 4H); 7,3-7,65 (m, 7H); 7,8 (d, 2H)
3. “'φΟΟ jQr ° DMSO-dó 2,9 (m, 2H); 4,5 (t, 1H); 4,6 (m, 2H); 7,0-7,9 (m, 12H); 9,9 (s, 1H); 10,8 (s, 1H)
4. o N „OH O^N CH, DMSO-d6 2,1 (s, 3H) 2,8-3,5 (2m, 2H), 4,3-4,6 (m, 3H) 7,1; 7,7 (2m, 8H) 8,65; 8,85; 10,3; 10,8 (4s, 2h)
5. CrX™ (Λ O^O^CH, DMSO-d6 1,2 (t, 3H) 2,85 (m, br, 2H) 4,15 (q, 2H) 4,4-4,7 (m, 3H) 7,1 (m, br, 4H) 7,4 (m, 2H) 7,6 (m, 2H) 8; 9,9; 10,7 (3s, 3H)
HU 223 086 ΒΙ
1. táblázat (folytatás)
Példaszám Szerkezet Olvadáspont (°C) Oldószer •H-NMR
6. ocár N^O^CH, O DMSO-dó 1,2 (t, 3H)2,8(m, br, 2H)4,15 (q, 2H) 4,3-4,6 (m, 3H)7,1 (m, br, 4H) 7,55; 7,7 (2d, 4H) 8,7; 9,5 (2s, 3H)
7. O ó... DMSO-dő 2 (s, 3H) 2,9 (m, 2H) 4,4-4,6 (2m, 3H) 7,1; 7,5; 7,9; 8,3 (4m, 14H)
8. (fS DMSO-d6 2,85 (m, 2H) 3,85 (s, 3H) 4,4-4,7 (2m, 3H) 7,1; 7,4; 7,6; 8 (4m, 13H) 8,9; 10,8 (2s, 2H)
9. o királis X-Xi o DMSO-d6 3 (m, 2H) 4,4-4,8 (m, 3H) 5,2 (s, 3H) 7,1-7,5 (2m, 9H)7,55; 7,8 (2d, 4H) 8,8; 10,7 (2s, 2H)
10. királis 0 175 bomlik DMSO-d6 2,7-3,0 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 4,45 (t, IH); 4,5 (M, 2H); 6,9-7,65 (m, 8H)
13c. “ύοο <ΧΟ· 170 bomlik DMSO-d6 2,9 (d, 2H); 4,4 (m, 2H); 4,55 (d, IH); 6,9-7,85 (m,13H); 8,9 (s, IH); 10,75 (s, IH)
HU 223 086 Bl
1. táblázat (folytatás)
Példaszám Szerkezet Olvadáspont (°C) Oldószer 'H-NMR
14. királis •V· OH DMSO-d6 2,9 (m, 2H); 3,64 (s, 6H); 4,38 (t, 1H); 4,5 (m, 2H); 6,75-7,75 (m, 12H)
15. királis Λ1' DMSO-d6 2,85 (m, 2H); 4,45 (t, 1H); 4,63 (m,2H); 6,9-8,7 (m, 11H); 9,9 (s, 1H); 10,8 (s, 1H)
16. királis O c/ DMSO-d6 2,9-3,1 (m, 2H) 3,9-4,6 (2 m, 5H)7,15(m, 4H)7,3(m, 5H) 8,85; 10,6 (2 s, 2H)
17. V<Z^SÍ° ?*O ó DMSO-d6 2,8-3,6 (m, 6H) 4,5-4,7 (m, 3H) 7,1-7,4 (m,9H) 8,7; 8,9; 9,5; 10,7 (4 s, 2H)
18. királis o/r· o DMSO-d6 2,95 (m, 2H); 4,5 (t, 1H); 4,62 (m, 2H); 7,0-8,05 (m, 13H)
19. királis ”ΰοο p, ΓΓ° OH DMSO-d6 2,85 (m, 2H); 4,4 (M, 1H); 4,53 (m, 2H); 6,95-7,8 (Μ; 13H)
HU 223 086 Bl
1. táblázat (folytatás)
Példaszám Szerkezet Olvadáspont (°C) Oldószer H-NMR
20. O királis Φ HjC'° DMSO-d6 2,8 (m, 2H) 3,8 (s, 3H) 4,35-4,6 (m, 3H) 6,9-7,2; 7,6-7,8 (2m, 7H) 8,9; 10,8 (2s, 2H)
21. O királis I Φ DMSO-dó 1,3 (t, 3H) 2,85 (m, 2H)3,8 (s, 3H) 4,0-4,6 (m, 5H) 6,9-7,1; 7,6-7,8 (2 m, 7H) 8,8; 10,8 (2s, 2H)
22. királis νίΎ^*“ κρ-° DMSO-dó 2,8 (m, 2H) 3,8 (s, 3H) 3,9 (s, 3H) 4,35-4,6 (m, 3H) 6,9-7,2; 7,6-7,8 (2tn, UH) 8,9; 10,9 (2s, 2H)
23. ..,Χοά;· 1 φ H,C'° DMSO-Ő6 3,0 (in, 2H) 3,8 (s, 3H) 4,4-4,8 (m, 3H) 6,95; 7,7 (2 d, 4H) 7,4 (d, 1H) 7,95 (dd, 1H) 8,05 (d, 1H) 8,95; 10,8 (2s, 2H)
24. <XjCsj·' 0 H,C—0 166 DMSO-d6 2,7 (m, 2H) 3,8 (s, 3H) 4,2-4,5 (m, 3H) 5,9; 6,7; 7,0; 7,7 (4 d, 6H) 8,85; 10,7 (2s, 2H)
25. ?Η’ ff ζ,° τ Τ _ζ*ο H,C—0· DMSO-d6 2,8 (m, 2H) 3,65-3,85 (4 s, 12H) 4,3-4,5 (m, 3H) 6,5 (s, 1H) 7,0; 7,7 (2d, 4H) 8,8; 10,7 (2s, 2H)
HU 223 086 Bl
1. táblázat (folytatás)
Példaszám Szerkezet Olvadáspont (°C) Oldószer Ή-NMR
26. ”<Ό0 cr 165 DMSO-d6 2,9-3,35 (m, 6H); 3,45-3,65 (m, 4H); 4,38 (m, 1H); 4,5; 4,65 (AB, 2H); 7,2 (s, 4H); 8,9 (s, 1H);1O,65 (s, 1H)
27. OH Moo COJ'A- DMSO-d6 1,95 (m, 2H); 2,5-2,95 (m, 7H); 3,4 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,8-4,1 (m, 1H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,7 (d, 2H); 9,0-11,1 (2s, 2H)
28. CQ-^-oh s=o 0' 142 DMSO-d6 2,8-3,2 (m, 2H) 3,8 (s, 3H) 4,6 (dd, 1H) 7,0-7,8 (3m, 8H) 9,1; 10,9 (2s, 2H)
2. táblázat (I) általános képletű karbonsavak
Példaszám Szerkezet Olvadáspont (°C) Ή-NMR
34 királis 205 (in CDClj): 3,0-3,25 (m, 2H); 4,48 (d, 1H); 4,65 (d, 1H); 4,9-5,0 (m, 1H); 6,97-7,18 (m, 4H);
oc ^γ****θΗ ί^Ίι 7,38-7,7 (m, 7H); 7,85 (d, 2H)
ι 11
35. OH királis 207- 209 (inDMSO-d6): 3,05-3,15 (m, 2H); 4,45-4,7 (d, d, 2H); 4,9 (m,
o<í!|zX °-e r ιι θ 1H); 7,1-8,0 (m, 12H); 12,8 (s, 1H)
Γ i
HU 223 086 Bl
2. táblázat (folytatás)
Példaszám Szerkezet Olvadáspont (°C) •H-NMR
36. királis .7;^ 3,1 (m, 2H); 4,6 (m, 2H); 4,90 (d, 1H); 7,0-8,0 (2m, 12H)
37. királis occL 3,0-3,2 (m, 2H); 4,55 (dd, 2H); 4,90 (d, 1H); 7,05-7,25 (m, 4H); 7,1-8,0 (3m, 12H)
38. ook 0* 3,0-3,2 (m, 2H);4,55 (dd, 2H); 4,90 (d, 1H); 7,05-7,25 (m, 4H); 7,1-8,0 (3m, 12H)
39. θ királis CCÓ ^SX^N-CH, CH, 122- 135 amorf (in MeOH-d4): 3,02-3,36 (m, 2H u. s. 6H); 4,57 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,85-5,01 (m, 1H); 7,03-7,19 (m, 4H); 7,54 (d, 2H); 7,7-7,98 (m, 6H)
40. oo> °a0 1 2,9-3,2 (m, 2H); 3,8 s, 3H); 4,3-4,6 (dd, 2H); 4,8 (m, 1H); 7,1 (m, 6H); 7,8 (d, 2H)
41. 13b. királis “ÍOO oxr° 147 (in DMSO-d6): 3,0-3,15 (m, 2H); 4,4-4,65 (d, d, 2H); 4,8-4,9 (m, 1H); 7,0-7,9 (m, 13H); 12,9 (s, 1H)
HU 223 086 Bl
2. táblázat (folytatás)
Példaszám Szerkezet Olvadáspont (°C) 'H-NMR
42. -V királis 0 167-168 (inDMSO-d6): 3,0-3,15 (m, 2H); 4,44,65 (m, 2H); 4,85 (m, 1H); 7,0-7,9 (m, 12H); 12,9 (s, 1H)
43. királis oxr- 7 rv« OH olaj (in DMSO-dó): 2,4-2,7 (m, 6H) 2,8-3,0 (m, 2H); 3,3-3,5 (m, 6H); 4,4- 4,6 (m, 2H); 4,7 (m, 1H); 7,0-7,9 (m,13H)
44. „□Λ' királis X) (in DMSO-d6): 2,9-3,2 (m, 2H); 4,4-4,65 (d, d, 2H); 4,85 (m, 1H); 5,15 (s, 2H); 7,0-7,9 (m, 12H); 12,9 (s, 1H)
45. -°-V GuO · o királis Ö olaj (in DMSO-d6): 3,0-3,2 (m, 2H); 4,4-4,75 (d, d, 2H); 4,9 (m, 1H); 7,1-8,1 (m, 13H); 12,9 (s, 1H)
46. ~.Y királis X) 218-219 (in DMSO-d6): 3,0-3,1 (m, 2H); 4,45-4,8 (d, d, 2H); 4,9-5,0 (m, 1H); 7,0-8,8 (m, 11H); 12,8 (s, 1H)
47. o ΠΟΛ° !Ύ N- -O 'Ö 211-213 amorf 3,0-3,2 (m, 2H); 4,5 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,9-5,05 (m, 1H); 7,05-7,25 (m, 4H); 7,6-7,75 (m, 3H); 7,85-8,05 (m, 2H); 8,2-8,4 (m, 3H); 12,9 (sb., 1H)
HU 223 086 Bl
2. táblázat (folytatás)
1 Példaszám Szerkezet Olvadáspont (°C) Ή-NMR
48. OCí^íjO Λ 0 0 3,0; 3,2 (2m, 4H); 3,3-3,6 (m, 2H); 4,5-4,75 (dd, 2H); 4,8 („t”, IH); 7,1-7,4 (m, 9H)
49. 0 < JXL· 3,0-3,3 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,45-4,85 (dd, 2 H); 4,85 (m, IH); 7,0; 7,4; 7,8 (3 d, 5H); 8,0 (dd, IH); 8,1 (d, IH)
50. királis Χ, 3,3 (m, 2H); 4,5-4,85 (dd, 2H); 5,05 (m, IH); 7,2-8,1 (mm, 11H)
51. királis Lj o kAxS° 0* 3,3 (m, 2H); 4,5-4,8 (dd, 2H); 5,05 (dd, IH); 7,2-8,0 (4m, 11H)
52. királis 8 °* Tx^ 3,1-3,4 (m, 2H); 4,5-5,0 (dd, 2H); 4,95 (m, IH); 7,2-8,1 (2m, 11H)
53. királis óP 3,1 3,4 (m, 2H); 4,5-4,9 (dd, 2H); 4,95 (m, IH); 7,2-8,15 (2m, 11H)
HU 223 086 Bl
2. táblázat (folytatás)
Példaszám Szerkezet Olvadáspont (°C) •H-NMR
54. o HO —? 226-228 (inDMSO-d6): 2,8-3,l(m, 2H); 4,3-4,5 (d, d, 2H); 4,75 (m, IH); 5,95 (s, 2H); 6,7-7,9 (m, 11H); 12,9 (s, IH)
55. °YÍVZSY^OH •;X>O 2,9-3,1 (m, 2H); 3,8 (s, 6H); 4,35 -4,6 (dd, 2H); 4,90 (d, IH); 6,7; 6,8 (2s, 2H); 7,55; 7,80 (2d, 4H); 7,9 (m, 4H)
56. xoj- 0 U JL/x. 2,8-3,1 (m, 2H); 4,3-4,6 (dd, 2H); 4,85 (m, IH); 6,5 (m, 2H); 6,95 (d, IH); 7,5-8,0 (m, 8H); 8,5; 8,8 (2s, IH)
57. királis játxo axr° 115 (in DMSO-d6): 3,3-3,45 (m, 2H); 4,4-4,65 (m, 2H); 5,8-5,9 (m, IH); 6,85-7,9 (m, 13H); 10,7 (s, IH)
58. o='s ljL 3,1; 3,4 (2m, 2H); 5,05 (m, IH); 7,0-8,0 (m, 12H)
59. (ΓΎα JL óo HO^O 2,8-3,0 (m, 2H); 3,5-3,8 (m, 2H); 4,3 (s, IH); 7,1-8,0 (mm, 12H)
HU 223 086 Bl
2. táblázat (folytatás)
Példaszám Szerkezet Olvadáspont (°C) ‘H-NMR
60. ΟΥΎ~Ί (NY í I 2,7-2,9 (m, 2H); 3,4-3,8 (m, 2H); 3,8 (2s, 6H); 5,4 (s, 1H); 6,7; 6,9 (2s, 2H); 7,55; 7,80 (2d, 4H); 7,9 (s,4H)
''0-^\-n'sYN HOX>° °
Farmakológiai példák
Humán sztromelizin és neutrofilén-kollagenáz katalitikus területének enzimaktivitásának meghatározása és előállítása
A két enzimet Ye és társai, Biochemistry 31 (1992) 20 11231-5 alapján állítottuk elő. Az enzimaktivitás vagy az enziminhibitor-hatás mérésére 70 μΐ pufferoldatot, μΐ enzimoldatot és 10 μΐ 10%-os (térfogat/térfogat%os) vizes dimetil-szulfoxid-oldatot inkubálunk 15 percig, ahol a dimetil-szulfoxid-oldat adott esetben az 25 enziminhibitort tartalmazza. 10 μΐ 10 térfogat/térfogat%-os vizes dimetil-szulfoxid-oldat hozzáadása után, amely 1 mmol/liter szubsztrátot tartalmaz, az enzimreakciót fluoreszcens spektroszkópiásan követjük nyomon [328 nm (ex)/393 nm(em)]. Az enzimhatást a percenkén- 30 ti extinkciós növekedéssel ábrázoljuk. A 3. táblázatban megadott lC50-értékeket úgy definiáljuk, hogy az az inhibitorkoncentráció, amely az enzim 50%-os gátlásához vezet. A pufferoldat 0,05 brijt (Sigma, Deisenhofen, Németország), valamint 0,1 mol/liter trisz/HCl-ot, 35 0,1 mol/liter nátrium-kloridot, 0,01 mol/liter kalciumkloridot (pH=7,5) tartalmaz a hidroxámsavak meghatározására a 33. példával bezárólag, illetve a karbonsavak meghatározására a 34. példától kezdve 0,1 mol/liter piperazin-N,N’-bisz[2-etánszulfonsav]-at (pH=6,5). 40
Az enzimoldat 5 pg/ml, Ye és társai által ábrázolt enzimtartományokat tartalmaz. A szubsztrátoldat 1 mmol/liter fluorogén szubsztrátot (7-metoxi-kumarin-4-il)-acetilPro-Leu-Gli-Leu-3-(2’,4’-dinitro-fenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2-t tartalmaz (Bachem, Heidel- 45 berg, Németország).
3. táblázat
Példaszám Sztromelizin IC50(M) Neutrofilén-kollagenáz IC50 (M)
1. 3-10-7 2-10-8
2. 2-10-s 2 10-’
3. 3 ΙΟ-» 2-10-9
4. 7-10-7 υιό-7
5. 6-10 6 3-10-7
6. 5 ΙΟ-7 3 10-8
8. 3-10-6 2-10-7
Példaszám Sztromelizin IC50(M) Neutrofilén-kollagenáz IC50 (M)
9. 4-10-7 8 10-7
10. 3-10-7 ι-ίο-7
11. 4-10-’ 7-10-8
12. 4-10-7 2-10-7
13c. 2-10-8 2 10-’
14. 3 10-8 2 109
15. ι-ίο-7 1-10-8
17. i-ιο-’ 2-10-8
18. 3-10-8 3-10-9
19. 2-10* 3-10-7
20. ι-ίο-8 í-io-9
21. 2-10-8 2-10-’
22. 3-10-8 8-10-9
23. 8-10-8 8-10-’
24. 6-10-8 2-10-8
25. 4-10-7 3-10-’
26. 6-10-8 3-10-7
27. 3-10-8 4-10-9
28. 2-10-8 7-10-7
29. 2-10-8 4-10-’
31. 2 10-8 3-10-9
32. 6-10-8 7-10-9
33. 3-10-7 7-10-8
34. 5-10-7 1-10-8
35. 1-10-7 5-10-9
36. 3-10-8
39. 1-10-7 1-10-9
41.(13b.) 2-10-7 9-10-9
42. 5-10-7 2-10-8
43. 2-10-8 2-10-7
44. 2-10-7 3-10-8
45. 3-10-8 3-10-7
46. 3-10-8 3-10-7
HU 223 086 Bl
3. táblázat (folytatás)
Példaszám Sztromelizin IC50(M) Neutrofilén-kollagenáz IC50 (M)
50. 6·10-’ 3 10-8
51. 5·10-7 2-10-8
52. 1 io-6 4 IO 8
53. 5-10-7 2-10-8
2-10-6 1-10-7
Proteoglikánlebomlási kísérlet
A kísérlet elve
A proteoglikánlebontási kísérletben mérjük a természetes eredetű szarvasmarhaaggrekán, a végtagporc legfontosabb proteoglikánja hasításának mértékét. A felszabadult proteoglikánfragmensek bizonyítását 5-D-4 monoklonális antitesttel végezzük, amely felismeri a keratán-szulfát-oldalláncokat, amelyek az aggrekán G2 területének karboxiterminálisán foglalnak helyet. így a kísérlet elsősorban a patológiailag jelentős hasításokat foglalja magában, amelyek az aggrekán interglobuláris területén találhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és a sztromelizin-1 katalitikus dómén formájában levő enzimnek a hozzáadása után méqük a hialuronsavhoz kötött aggrekán hasítás után visszamaradt mennyiségét. Minél több aggrekánt tudunk közben kimutatni, annál alacsonyabb az enzim maradék aktivitása. Az (I) általános képletű vegyületek azon koncentrációit, amelyeknél az alkalmazott enzimaktivitás, azaz a 10%-os maradék aktivitás felére csökken (=50% maradék aktivitás), a 3. táblázatban levő IC50-értékekkel szemléltetjük.
A kísérlet leírása titerű mikrotiterlemezek csészéit egyenként 100 μΐ hialuronsavoldattal inkubáljuk 12 óra hosszat szobahőmérsékleten [25 pg/ml hialuronsav (Sigma) PBS-ben]. A hialuronsav leszívatása után a csészékben levő még szabad proteinkötődési helyeket 100 ml 5%-os szarvasmarhaszérumalbumin-oldattal, 0,05% Tween20szal PBS-ben 1 óra hosszat szobahőmérsékleten telítjük. Ezután a tálkákat proteoglikánnal rétegeljük oly módon, hogy a tálkákat egyenként 100 pl szarvasmarha-orrproteoglikán- (ICI) (200 mikrog/1 lx PBS-ben, 5 mg/ml BSA, 0,05% Tween20) oldattal inkubáljuk 1 óra hosszat szobahőmérsékleten. lxPBS-sel, 0,1% Tween20-szal kétszer mossuk, és így a nem megkötött proteoglikánokat eltávolítjuk. Ezt követően a tulajdonképpeni kísérlethez 60 ng tisztított katalitikus sztromelizin-1 domént (Rekombináns expresszió és tisztítás, lásd Ye és társai, 1992) plusz megfelelő koncentrációjú vizsgálandó inhibitort 100 μΐ emésztési pufferben (100 mM MES pH 6,0, 100 mM nátrium-klorid, 10 mM kalcium-klorid, 0,05% Brij) a lemezekbe pipettálunk és 3 óra hosszat inkubáljuk szobahőmérsékleten. Kétszer mossuk lxPBS-sel, 0,1%-os Tween20-szal, így a tálkákat 1 óra hosszat szobahőmérsékleten inkubáljuk 100 μΐ detekciós antitestoldattal [monoklonális antitest klón 5-D-4 (ICI) antitestek, immunoreaktív a proteoglikán keratán-szulfát-oldalláncaival, 1:1000 hígításban, lxPBS, 5 mg/ml BSA, 0,05% Tween20]. Kétszer mossuk 1 xPBS-sel, 0,1%-os Tween20-szal, és a megkötött detekciós antitestek immunreakciója következik 100 μΐ bizonyítási antitest oldattal tálkánként [Ziege anti Maus IgG, peroxidázzal megjelölve (Dianova), 1:1000-szeresére hígítva lx PBS-ben, 5 mg/ml BSA, 0,05% Tween20] 1 óra hosszat szobahőmérsékleten. Ismételt kétszeres mosás után a színreakciót egyenként 100 μΐ 2 mg/ml ABTS-sel vezetjük be, amelyet hidrogén-peroxiddal aktiválunk. A termékek mérése ELISA-Readerben történik 405 mmes fényhullámhosszúságnál. A 4. táblázat az eredményeket mutatja.
4. táblázat
Példaszám Proteoglikánlebomlás IC50(M)
2. 8,5 UH
9. 1,6-10-6
13c. 5,1 IO-8
14. 6,7 10-’
18. 4,1 IO-8
20. 1,3-10-7
21. 6,5 IO-8
29. 2,5 IO-8
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) Általános képletű vegyület, sztereoizomer formái és fiziológiailag elfogadható sója, ahol i)
    A jelentése HO-NH-C(O)- vagy HO-C(O)- képletű csoport,
    R1 jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, ahol
    X jelentése kovalens kötés, oxigén-, kénatom, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- vagy -C(OH)- képletű csoport,
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
    B jelentése -CH=CH- vagy -(CH2)q- képletű csoport, ahol q értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    Z jelentése adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált és adott esetben szubsztituált pirrolil-, tiazolil-, pirazolil-, piridinil-, imidazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, tiofenil-, oxazolil-, izoxazolil-, morfolinil- vagy piperazinilcsoport, o jelentése 1 vagy 2, és a gyűrűben levő egyik szénatom adott esetben oxigénnel vagy kénnel van helyettesítve, és a Q-t tartalmazó (1) általános képletű csoport az (I) általános képlet részeként (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport,
    D jelentése NR4 vagy kénatom,
    HU 223 086 ΒΙ
    R2 jelentése adott esetben 1 -3-szor halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, ciano-, nitrocsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, (3-6 szénatomos cikloalkil)-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxil-, hidroxil-, metilén-dioxi-csoporttal, a fenilrészen metilén-dioxi-csoporttal vagy 1-2 halogénatommal, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil- vagy -OC(O)-R10 képletű csoporttal szubsztituált fenil-karbonil-oxi-csoporttal, vagy -O-R10, -OC(O)-R10, -C(0)-ORio, -C(O)NRnR12 vagy -NR13R14 általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol
    R10 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R11 és R12 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, benzilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoportot képeznek,
    R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R14 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, benzilcsoport vagy -C(O)-R10 vagy -C(0)-O-R'° általános képletű csoport, ahol R10 jelentése az előzőekben megadott,
    R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén-, halogénatom, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkilcsoport, -O-C(O)-R10 általános képletű csoport, ahol R10 jelentése a fenti, vagy R3 és R4 együtt -O-CH2-O- csoportot képez,
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilvagy benzilcsoport,
    R6, R7 és R8 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy az előzőekben R2 jelentéseként értelmezett, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, az -NR13R14 általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport kivételével, n értéke 0,1 vagy 2, m értéke 0,1 vagy 2, ahol n és m összege 1, 2 vagy 3, vagy
    ü)
    A jelentése az i) pontban megadott,
    R1 jelentése R2-vel egyszer-háromszor adott esetben szubsztituált fenilcsoport, a Q-t tartalmazó (1) általános képletű csoport az (I) általános képlet részeként (X) általános képletű csoport, és
    R6, R7 és R8 azonos vagy különböző és jelentésük a fenti, n értéke 1 és m értéke 1, vagy iü)
    A, R1, Q, R6, R7 és R8 azonos vagy különböző és jelentésük az ii) pontban megadott, n és m értéke egymástól eltérően 0,1 vagy 2.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, fiziológiailag elfogadható sója vagy sztereoizomeije, ahol
    i) A jelentése, valamint n és m értéke az 1. igénypontban megadott,
    R1 jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol Y jelentése az 1. igénypontban megadott,
    B jelentése kovalens kötés,
    X jelentése oxigénatom vagy kovalens kötés,
    R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens fluor-, klóratom, ciano-, trifluor-metil-, metil-, etil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi- vagy di(l—3 szénatomos alkil)-amino-csoport, a Q-t tartalmazó (1) általános képletű csoport az (I) általános képlet részeként (VI), (VII), (VIII) vagy (X) általános képletű csoport, ahol
    D jelentése az 1. igénypontban megadott,
    R3, R4, R5, R6, R7 és R8 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, hidroxil-, metoxi-, metilén-dioxi- vagy aminocsoport, ii) A jelentése az 1. igénypontban megadott,
    R1 jelentése fenil- vagy 1-3-szor metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és a Q-t tartalmazó (1) általános képletű csoport az (I) általános képlet részeként (X) általános képletű csoport, vagy (iü)
    R1 jelentése fenilcsoport, a Q-t tartalmazó (1) általános képletű csoport az (I) általános képlet részeként (X) általános képletű csoport, és n értéke 0 és m értéke 2.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely (R)-2-(bifeniI-szulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav;
    (R)-2-(4-klór-bifenil-szulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav;
    (R)-2-(4-klór-bifenil-szulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3 -karbonsav;
    (R)-2-(4-fenoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav;
    (R)-2-(4-fenoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav;
    (R)-2-(4-/dimetil-amino/-fenoxi)-benzolszulfonil1.2.3.4- tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav; (R)-2-(4-(dimetil-amino)-bifenil-szulfonil)-l,2,3,4tetrahidroizokinolin-3-karbonsav;
    (R)-2-(4-benzol-fenil-szulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav;
    (R)-2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-7-hidroxi1.2.3.4- tetrahidroizokinolin-3 -hidroxámsa v; (R)-2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-7-nitro-l, 2,3,4tetrahidroizokinolin-3-hidroxámsav;
    2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-6,7-propilén-l,2,3,4tetrahidroizokinolin-1 -hidroxámsav;
    (R)-5-(4-metoxi-benzolszulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5-c)piridin-6-hidroxámsav;
    (R)-2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-c)indol-3-hidroxámsav;
    (R)-2-(4-fenoxi-benzolszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidro9H-pirido(3,4-c)indoI-3-hidroxámsav.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy az ami21
    HU 223 086 Bl no- és hidroxámsavcsoport közötti központi szénatom (R)-enantiomerként fordul elő.
  5. 5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (XI) általános képletű iminosavat, ahol Q, n és m jelentése a fenti, egy 1 -4 szénatomos alkohollal vagy benzil-alkohollal (XII) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol Rx 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent,
    b) az a) eljárás szerint előállított (XII) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti, Rz klóratom, imidazolil- vagy OH-csoport, bázis jelenlétében (XIV) általános képletű vegyületté reagáltatunk, ahol Q, R1, n és m jelentése a fenti és Rx a (XII) általános képletnél megadott, vagy
    c) az a) eljárás szerint előállított (XII) általános képletű vegyületet egy bázissal reagáltatjuk, majd egy (XIII) általános képletű vegyülettel (XIV) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy
    d) egy (XI) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű vegyülettel egy (XV) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, ahol Q, R1, n és m jelentése a fenti, vagy
    e) egy (XIV) általános képletű vegyületet (XV) általános képletű vegyületté reagáltatunk, vagy
    f) a b) vagy c) eljárás szerint előállított (XIV) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű hidroxil-aminnal, ahol Ry jelentése hidrogénatom vagy oxigén-védőcsoport, egy (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk és adott esetben az oxigén-védőcsoportot lehasítjuk, vagy
    g) a d) vagy e) eljárás szerint előállított (XV) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű hidroxil-aminnal (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk, vagy
    h) az f) vagy g) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, amely kémiai szerkezete alapján enantiomer formában fordul elő, sóképzéssel enantiomertiszta savval vagy bázissal, kromatográfiásan királis stacionáris fázison vagy új származék előállításával királis enantiomertiszta vegyületekkel, előnyösen aminosawal, az így kapott diasztereomerek elválasztásával és a királis segédcsoport lehasításával tiszta enantiomerekké különítünk el, vagy
    i) az f), g) vagy h) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet szabad formában izoláljuk, vagy savas vagy bázikus csoportok előfordulása esetében adott esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségű, 1-4. igénypontok bármelyike szerinti, legalább egy (I) általános képletű vegyületet, vagy az 5. igénypont szerinti eljárással előállított vegyület hatékony mennyiségét és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját és/vagy sztereoizomer formáját tartalmazza fiziológiailag elfogadható segédanyagok és hordozóanyagok, adott esetben további adalékok és más hatóanyagok mellett.
  7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek legalább egyikének alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására, amely olyan betegségek megelőzésére és gyógyítására alkalmas, amelyek lefolyását mátrix-lebontó fémproteinázok fokozott aktivitása befolyásolja.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely a kötőszövet megbetegedésének kezelésére alkalmas, mely betegségek a következők lehetnek: kollagenózis, foggal kapcsolatos megbetegedések, sebgyógyulási zavarok, krónikus mozgásszervi megbetegedések, mint gyulladásos, immunológiai vagy anyagcsere-eredetű akut és krónikus arthritizmusok, arthropatiák, izomfájdalmak, csontanyagcsere-zavarok, degeneratív végtag-megbetegedések, mint amilyen az osteoarthrosis, csigolyabántalom, porcsorvadás végtrauma után vagy ízületiszegélyvagy térdkalácssérülések vagy szalagszakadás utáni hosszabb ideig nyugalomba helyezett végtagoknál, vagy fekélyesedés kezelésére vagy atherosclerosis és szűkület kezelésére, vagy tumorelhalás-faktor felszabadulásának gátlására vagy gyulladások, rák, tumoráttétel-képződés, leromlás, étvágytalanság vagy szeptikus sokk kezelésére.
  9. 9. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy legalább egy fiziológiailag elfogadható sóját vagy sztereoizomer formáját fiziológiailag elfogadható segéd- és hordozóanyagokkal és adott esetben további adalékokkal és/vagy más hatóanyagokkal alkalmas adagolási formává alakítunk.
HU9903405A 1995-11-13 1996-11-04 Metalloproteináz-inhibitor hatású ciklusos és heterociklusos N-szubsztituált-alfa-imino-hidroxámsavak és karbonsavak, előállításuk és alkalmazásuk HU223086B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1995142189 DE19542189A1 (de) 1995-11-13 1995-11-13 Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
DE1996112298 DE19612298A1 (de) 1996-03-28 1996-03-28 Heterocyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
PCT/EP1996/004776 WO1997018194A1 (de) 1995-11-13 1996-11-04 CYCLISCHE UND HETEROCYCLISCHE N-SUBSTITUIERTE α-IMINOHYDROXAM- UND CARBONSÄUREN

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9903405A1 HUP9903405A1 (hu) 2000-04-28
HUP9903405A3 HUP9903405A3 (en) 2000-12-28
HU223086B1 true HU223086B1 (hu) 2004-03-29

Family

ID=26020318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903405A HU223086B1 (hu) 1995-11-13 1996-11-04 Metalloproteináz-inhibitor hatású ciklusos és heterociklusos N-szubsztituált-alfa-imino-hidroxámsavak és karbonsavak, előállításuk és alkalmazásuk

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6207672B1 (hu)
EP (1) EP0861236B2 (hu)
JP (1) JP4638560B2 (hu)
KR (1) KR100475206B1 (hu)
CN (1) CN1131215C (hu)
AT (1) ATE213232T1 (hu)
AU (1) AU707707B2 (hu)
BR (1) BR9611479B1 (hu)
CA (1) CA2237590C (hu)
CZ (1) CZ297550B6 (hu)
DE (1) DE59608740D1 (hu)
DK (1) DK0861236T4 (hu)
ES (1) ES2170884T5 (hu)
HU (1) HU223086B1 (hu)
MX (1) MX9803753A (hu)
PL (1) PL186869B1 (hu)
PT (1) PT861236E (hu)
RU (1) RU2164914C2 (hu)
TR (1) TR199800849T2 (hu)
WO (1) WO1997018194A1 (hu)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
DE69633947T2 (de) * 1995-12-08 2005-12-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego Zwischenprodukte zur Herstellung von Metallproteinasehemmern
FR2748026B1 (fr) * 1996-04-26 1998-06-05 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ334254A (en) * 1996-08-28 2000-11-24 Procter & Gamble Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
SG104284A1 (en) * 1996-10-30 2004-06-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
DE69807845T2 (de) * 1997-01-23 2003-06-05 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitoren
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
JP2003524572A (ja) * 1997-08-04 2003-08-19 アムジエン・インコーポレーテツド ヒドロキサム酸置換縮合複素環メタロプロテイナーゼ阻害剤
ES2200335T3 (es) * 1997-10-06 2004-03-01 Wyeth Holdings Corporation Preparacion y utilizacion de acidos orto-sulfonamido(heteroarilo biciclico)hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinasas matriz y del tace.
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
FR2771095B1 (fr) * 1997-11-14 1999-12-17 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6335329B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Amgen Inc. Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
CA2317546A1 (en) * 1998-01-27 1999-07-29 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1h-¬1,4|-benzodiazepine-3-hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
AU3982599A (en) 1998-05-14 1999-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
AU6228499A (en) * 1998-10-22 2000-05-08 Akzo Nobel N.V. Tetrahydropyridopyridine derivatives and intermediates for producing the same
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
GB9903598D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-07 Univ Manchester Connective tissue healing
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
GB0011409D0 (en) * 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MXPA01013172A (es) 2001-02-14 2002-08-21 Warner Lambert Co Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz.
FR2821842B1 (fr) * 2001-03-07 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives d'inhibiteurs de mettalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2002324716A1 (en) 2001-08-17 2003-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Patent Department Bicyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace)
CA2464727A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6716853B2 (en) 2002-03-02 2004-04-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase
DE10209299A1 (de) 2002-03-02 2003-09-18 Aventis Pharma Gmbh Cyclische N-substituierte alpha-Iminocarbonsäuren zur selektiven Inhibierung von Kollagenase
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004060892A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Japan Tobacco Inc. 縮合ｎ含有ヘテロ環化合物及びその医薬用途
DE10300015A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen
DE10344936A1 (de) 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
US7205315B2 (en) 2003-09-27 2007-04-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic imino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US7244845B2 (en) * 2003-11-06 2007-07-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for preparing cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids
DE10351904A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von cyclischen N-substituierten alpha-Iminocarbonsäure
DE102004004974A1 (de) * 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
US7705017B2 (en) * 2004-05-03 2010-04-27 En Vivo Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
DE102004031850A1 (de) * 2004-06-30 2006-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituirte Tetrahydroisochinoline als MMP-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE102004031620A1 (de) * 2004-06-30 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 4-Trifluormethoxyphenoxybenzol-4`-sulfonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US7601838B2 (en) * 2004-12-28 2009-10-13 Council Of Scientific And Industrial Research 2-Alkyl/aryl sulphonyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido (3,4-b) indole-3-carboxylic acid esters/amides useful as antithrombotic agents
DE102005002500A1 (de) * 2005-01-19 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tetrahydrofuranderivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
DE102005015040A1 (de) 2005-03-31 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Tetrahydroisochinoline als MMP-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
EP2494969B1 (en) 2005-05-13 2015-03-25 TopoTarget UK Limited Pharmaceutical formulations of HDAC inhibitors
JP2009512844A (ja) * 2005-10-20 2009-03-26 ノルディック・バイオサイエンス・ダイアグノスティクス・アクティーゼルスカブ アグリカンおよびそのフラグメントの検出または定量
GB0526257D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US20100226922A1 (en) * 2006-06-08 2010-09-09 Dorothea Maetzel Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
US8790714B2 (en) * 2007-08-03 2014-07-29 Nucitec, S.A. De C.V. Compositions and methods for treatment and prevention of osteoarthritis
JP5501230B2 (ja) * 2007-08-07 2014-05-21 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー セロトニン５−ｈｔ６受容体の調節に応答する障害の治療に好適なキノリン化合物
CN101970399A (zh) 2007-12-14 2011-02-09 乔治敦大学 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
ES2527589T3 (es) * 2008-04-24 2015-01-27 Msd K.K. Inhibidor de la enzima de elongación de ácidos grasos de cadena larga que comprende un derivado de arilsulfonilo como principio activo
CA2730708A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Novartis Ag Selective hydroxamic acid based mmp-12 and mmp-13 inhibitors
FR2947270B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
US20140275108A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Galderma Research & Development Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
US20190008828A1 (en) 2015-12-28 2019-01-10 The U.S.A., As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
EP3717481B1 (en) 2017-11-27 2023-03-01 Council of Scientific & Industrial Research Indole (sulfomyl) n-hydroxy benzamide derivatives as selective hdac inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES391542A1 (es) † 1970-06-02 1975-09-16 Hokuriku Pharmaceutical Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de isoquinobenzodiazepina.
TW201303B (hu) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
JPH04210675A (ja) † 1990-12-13 1992-07-31 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体
US5219851A (en) † 1991-03-05 1993-06-15 Warner-Lambert Company Tetrahydroisoquinoline-type renin inhibiting peptides
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
FR2701480B1 (fr) 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
ATE182581T1 (de) † 1994-06-22 1999-08-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase-inhibitoren
DE10003007C2 (de) * 2000-01-25 2002-06-13 Schunk Metall & Kunststoff Erdungskontakt

Also Published As

Publication number Publication date
US20010011134A1 (en) 2001-08-02
ES2170884T3 (es) 2002-08-16
HUP9903405A3 (en) 2000-12-28
DE59608740D1 (de) 2002-03-21
JP4638560B2 (ja) 2011-02-23
AU7562496A (en) 1997-06-05
AU707707B2 (en) 1999-07-15
RU2164914C2 (ru) 2001-04-10
TR199800849T2 (xx) 1998-07-21
CN1202156A (zh) 1998-12-16
US6207672B1 (en) 2001-03-27
US6573277B2 (en) 2003-06-03
DK0861236T4 (da) 2006-12-18
EP0861236B2 (de) 2006-08-16
WO1997018194A1 (de) 1997-05-22
PL326702A1 (en) 1998-10-26
JP2000500145A (ja) 2000-01-11
BR9611479A (pt) 1999-07-13
CA2237590A1 (en) 1997-05-22
CA2237590C (en) 2011-07-19
KR100475206B1 (ko) 2005-12-16
EP0861236A1 (de) 1998-09-02
ATE213232T1 (de) 2002-02-15
US20030176432A1 (en) 2003-09-18
CN1131215C (zh) 2003-12-17
DK0861236T3 (da) 2002-05-21
HUP9903405A1 (hu) 2000-04-28
CZ297550B6 (cs) 2007-02-07
US6815440B2 (en) 2004-11-09
KR19990067685A (ko) 1999-08-25
EP0861236B1 (de) 2002-02-13
ES2170884T5 (es) 2007-04-01
MX9803753A (es) 1998-10-31
CZ145398A3 (cs) 1998-08-12
BR9611479B1 (pt) 2009-01-13
PT861236E (pt) 2002-07-31
PL186869B1 (pl) 2004-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223086B1 (hu) Metalloproteináz-inhibitor hatású ciklusos és heterociklusos N-szubsztituált-alfa-imino-hidroxámsavak és karbonsavak, előállításuk és alkalmazásuk
US5516784A (en) Anti-HIV (AIDS) agents
CZ295527B6 (cs) Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje
SK85590A3 (en) Indolylsubstituted pyrroles, their use as therapeutically effective agent
HU201329B (en) Process for production of substituated on nitrogen atom of methil-amin group of staurosporen derivatives and medical compositions containing them
WO1996039380A1 (en) BIS-ARYLSULFONYLAMINOBENZAMIDE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS FACTOR Xa INHIBITORS
US5589472A (en) Diindolo compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP4384277B2 (ja) 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸
EP2906560B1 (en) Azaindolines having activity as inhibitors of iap
RU2133745C1 (ru) Производные кумарина, их применение в качестве pla2-ингибиторов и лекарственное средство
FI86173B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar.
SU936809A3 (ru) Способ получени серосодержащих производных изохинолина
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
AU777036B2 (en) Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase
US4576954A (en) Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use
CA2477474C (en) Cyclic n-substituted alpha imino carboxylic acids for selective inhibition of collagenase
US6716853B2 (en) Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase
KR20060086367A (ko) 매트릭스-메탈로프로테이나제의 억제제로서 사용된바이사이클릭 이미노산 유도체
CA2286367A1 (en) Pyrolopyrrolone derivatives
CS244698B2 (cs) Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H- -pyrido[1,2-a]-pyrimidinu

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040119

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees