HU222237B1 - Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez - Google Patents
Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez Download PDFInfo
- Publication number
- HU222237B1 HU222237B1 HU9600783A HU9600783A HU222237B1 HU 222237 B1 HU222237 B1 HU 222237B1 HU 9600783 A HU9600783 A HU 9600783A HU 9600783 A HU9600783 A HU 9600783A HU 222237 B1 HU222237 B1 HU 222237B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- hydrocortisone
- synthesis
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
A találmány (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik,a képletben – K jelentése (a) vagy (b) általános képletű oxo-védőcsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2, M jelentése klór-vagy brómatom, előnyösen klóratom, vagy egy P' általános képletűcsoport, ahol Ra és Rb jelentése hidrogénatom, R jelentése 1–6szénatomos alkilcsoport, oly módon, hogy egy (IV) általános képletűvegyületet – a képletben K jelentése a fenti – egy Hal3C–CO2Ráltalános képletű vegyülettel kezelnek – a képletben Hal jelentéseklór- vagy brómatom és R jelentése a fenti – cink és Lewis-- savjelenlétében, majd a kapott vegyületet adott esetben egy fenollalreagáltatják, így nyerik a (VII) általános képletű vegyületet – aképletben K, R, Ra és Rb jelentése a fenti. Az (I) általános képletűvegyületek intermedierként alkalmazhatók hidrokortizon előállításánál,és lehetővé teszik a szintézis nagyipari méretekben valómegvalósítását. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás új intermedierek előállítására, amelyek alkalmazhatók hidrokortizon nagyipari szintéziséhez.
A szakterületen igen sok eljárás ismert a hidrokortizon, valamint más rokon szteroid előállítására, amelyek egymástól kisebb-nagyobb mértékben eltérnek, de ipari alkalmazhatósága csak kevésnek van. Tekintve azonban a hidrokortizon igen széles körű, nagy mennyiségben való felhasználását, állandóan fennáll az igény az iparilag előnyösebben, enyhébb reakciókörülményeket és/vagy biztonságosabb reakcióvitelt, kevesebb mellékterméket eredményező és így gazdaságosabb eljárások iránt.
A hidrokortizon előállításánál alkalmazható bizonyos intermediereket és eljárási lépéseket ismertetnek például az USP 2 744 110, az EP-A 336 521, az FR-A-2 318 647 és EP 30368 számú szabadalmi leírásokban, ezek azonban nem teszik lehetővé a hidrokortizon gazdaságos, nagyipari méretű előállítását.
Felismertük, hogy ha a hidrokortizon (H képletű vegyület) szintézisét egy új, az irodalomban eddig még nem ismertetett intermedieren keresztül végezzük, a fenti igények kielégíthetők.
A fentiek alapján találmányunk célja az említett új intermedier biztosítása.
A találmányunk tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben K jelentése (a) vagy (b) általános képletű oxo-védőcsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2,
M jelentése klór- vagy brómatom, előnyösen klóratom, vagy egy P’ általános képletű csoport, ahol Ra és Rb jelentése hidrogénatom,
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, oly módon, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben K jelentése a fenti - egy Hal3C-CO2R általános képletű vegyülettel kezelünk - a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom és R jelentése a fenti - cink és Lewis-sav jelenlétében, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben K, Hal és R jelentése a fenti - adott esetben egy P általános képletű fenollal - a képletben Ra és Rb jelentése a fenti - reagáltatjuk, így nyeljük a (VII) általános képletű vegyületet - a képletben K, R, Ra és Rb jelentése a fenti.
Ha a fenti általános képletekben R jelentése alkilcsoport, az előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-; szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport.
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási vegyületként felhasználásra kerülő (IV) általános képletű vegyületek szintén új vegyületek, ezek előállítását a HU 212 666 számú, a jelen bejelentéssel azonos elsőbbségű szabadalmi leírásban ismertetjük.
A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő Lewis-savak lehetnek például a következők: cinkklorid, alumínium-klorid, dietil-alumínium-klorid vagy előnyösen titán-tetraklorid.
Különösen előnyös az a találmány szerinti eljárás, amelynél alkil-trihalogén-acetátot és még előnyösebb az, amelynél metil- vagy etil-triklór-acetátot alkalmazunk.
A műveleteket előnyösen ciklusos éter, így például tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében végezzük.
A (VI) általános képletű vegyület és a fenol reakcióját bázis jelenlétében végezzük, bázisként például valamely következő vegyületet alkalmazhatjuk: alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok, előnyösen például nátrium-, kálium-, bárium- vagy kalcium-hidroxidok vagy -karbonátok vagy -hidridek, továbbá alkoholátok vagy alkálifém-amidok, különösen nátrium-, kálium-, lítiumvegyületek vagy például alkillítium-vegyületek, különösen előnyösen butil-lítium.
A reakciót szerves oldószerben, így például ketonban, így például acetonban vagy metil-etil-ketonban végezzük, kívánt esetben valamely halogénezett oldószerben, így például metilén-kloriddal vagy egy éterrel, így például dioxánnal vagy tetrahidrofuránnal elkeverve.
Különösen előnyös az a találmány szerinti eljárás, amelynél a P általános képletű fenolban Ra és Rb jelentése hidrogénatom.
A következő nem korlátozó példákkal a találmány szerinti eljárást mutatjuk be közelebbről.
1. példa
Kiindulási vegyületek
a) Androszt-4-én-3,11,17-trion
1,05 g 9a-bróm-llp-hidroxi-androszt-4-én-3,17diont, 7,5 ml etil-acetátot és 2,5 ml etilénglikolt környezeti hőmérsékleten inért gázatmoszférában elkeverünk, majd felmelegítjük, és visszafolyatás közben 10 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, 10 ml 2 M sósavat és 10 ml vizet adunk hozzá, 20 órán át keveijük, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A keveréket ezután nátrium-kloriddal kisózzuk, 0°-ra hűtjük, a kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A kristályokat ezután metilén-kloridban oldjuk, etilén-acetátot adunk hozzá, a metilén-kloridot elpárologtatjuk, az oldatot lehűtjük és a kristályokat elválasztjuk, majd szárítjuk. Ily módon 0,52 g kívánt terméket nyerünk, olvadáspont 221 °C. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, metilén-klorid/etil-acetát=95/5 eleggyel eluáljuk, amikor is még 0,097 g kívánt terméket nyerünk, amelyet etilacetátból kikristályosítunk, olvadáspont 220 °C.
b) 3,3-(1,2-Etándiil-ditio)-adroszt-4-én-l 1,17-dión
100 ml metanolt, 5 g előző a) pont szerint nyert terméket 1,8 ml etánditiolt és 2,5 ml bór-trifluorid-éterátot környezeti hőmérsékleten inért gázatmoszférában elkeverünk, majd 1 óra 30 percen át keveijük, majd a metanolt elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot metilénkloridban oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket hexánból átkristályosítjuk, amikor is 5,99 g kívánt terméket nyerünk, olvadáspont 160 °C.
NMR-spektrum (CDC13 90 MHz ppm)
18-CH3: 0,85; 19-CH3: 1,27; tioketál: 3,17-3,47;
H4: 5,6
IR-spektrum (CHC13) delta4 3-on jelenlét; abszorpció 1645 cm1 (C=C)
1709 cm-i (all helyzetben C=0), 1740 (a 17 helyzetben
C=O)
HU 222 237 Bl
c) 3,3-(1,2-Etándiil-ditio)-androszt-4-én-l 1,17dion g 9a-bróm-lip-hidroxi-androszt-4-én-3,20-diont és 40 ml etil-acetátot inért gázatmoszférában elkeverünk, majd hozzáadunk környezeti hőmérsékleten 0,9 ml etánditiolt. Ezután 0,09 ml 12 M töménységű sósavat adagolunk lassan a keverékhez és 6 órán át keverjük, majd 9,3 ml etilénglikolt adagolunk, és az egész keveréket felmelegítjük és visszafolyatás közben 20 órán át keveqük. Ezután 20°-ra lehűtjük, 40 ml 2 M sósav és 40 ml víz elegyébe öntjük, 16 órán át keverjük, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson (-26 1 02 Pa) max. 35°-on eltávolítjuk. A visszamaradó szuszpenziót ezután 0-5 °C-ra hűtjük, 1 órán át keveqük, majd a kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk hexán/dioxán=9/l eleggyel. Ily módon 3,2 g kívánt terméket nyerünk. NMR-spektrum (CDC13 300 MHz ppm)
18-CH3: 0,84 (s); 19-CH3: 1,26 (s); tioketál:
3,15-3,4; H4: 5,57; váz: 1,1-2,61 (m)
IR-spektrum (CHC13)
1741-1709 cm-i (ketonok); 1641 cm-» (C=C)
2. példa
Metil-20-klór-3,3-[l,2-etándiil-bisz(tio)]-l 1-oxopregna-4,17(20)-dién-21-oát
100 ml tetrahidrofuránt és 12,55 g cinkport inért atmoszférában elkeverünk, hozzáadunk 7,9 ml titán-tetrakloridot, majd 100 ml tetrahidrofurán, 8,6 ml metiltriklór-acetát és 18 g előző példa b) vagy c) szerinti termék keverékét -10/-15 °C hőmérsékleten. A hőmérsékletet ezután hagyjuk környezeti hőmérsékletre emelkedni, majd a keveréket környezeti hőmérsékleten 1 óra 30 percen át keveqük. Ezután 100 ml víz/piridin=4/l aránya elegyet adunk hozzá 10/15 °C hőmérsékleten, majd a kapott keveréket 1 órán át keveqük, miközben a hőmérséklet emelkedik, ezután 100 ml víz és koncentrált sósav 6/4 arányú elegyét adagoljuk. A keveréket ezután 15 percig keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kristályos anyagot metilén-kloridban oldjuk, izopropil-étert adagolunk hozzá, a metilén-kloridot elpárologtatjuk, majd lehűtjük, a kristályokat elválasztjuk, az anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát=8/2). Ily módon összesen 21,8 g kívánt terméket nyerünk, olvadáspont kb. 175 °C.
IR-spektrum (CHC13)
1715 cm-» és 1730 cm-» (C=O) max. 1705 cm-»
1643 cm-» (C=C delta4) és 1610 cm-» (C=C) NMR-spektrum (C D Cl390 M Hz ppm)
Cl-izomerek keveréke
18-CH3: 1,02-0,98; 19-CH3: 1,25; tioketál: 3,3;
CH3-észter: 3,83-3,82; H4: 5,58
3. példa
Metil-20-fenoxi-3,3-[l,2-etándiil-bisz(tio)]-l 1-oxopregna-4,17(20)-dién-21-oát g fenolt elkeverünk 150 ml butanollal, 30 g előző lépés szerinti termékkel, és 17,7 g kálium-karbonáttal, és az így kapott keveréket a visszafolyatás-hőmérsékleten inért atmoszférában 16 órán át keveqük. Ezután 100 ml víz, 90 g jég és 10 ml 5 M szóda keverékébe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot metanolban felvesszük, lassan lehűtjük, a kristályokat elválasztjuk, majd szárítjuk. Ily módon 27,4 g kívánt terméket nyerünk, amelyet kétfelé osztunk, olvadáspont 208-210 °C.
IR-spektrum (CHC13)
1592-1491 cm-» (Aromás: C6H5-0-típus);
1714-1705 cm-» (C=O); 1646 cm-» NMR-spektrum (CDC13 90 MHz ppm)
18-CH·,: 0,9; 19-CH3: 1,21; tioketál: 3,33;
CH3-észter: 3,63; H4: 5,58; C6H5:
6,81-7,39 20-O-C6H5 izomerek keveréke
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállításáraK jelentése (a) vagy (b) általános képletű oxo-védőcsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2,M jelentése klór- vagy brómatom, előnyösen klóratom, vagy egy P’ általános képletű csoport, aholRa és Rb jelentése hidrogénatom,R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben K jelentése a fenti - egy Hal3C-CO2R általános képletű vegyülettel kezelünk - a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom és R jelentése a fenti - cink és Lewis-sav jelenlétében, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben K, Hal és R jelentése a fenti - adott esetben egy P általános képletű fenollal - a képletben IL, és Rb jelentése a fenti - reagáltatjuk, így nyeljük a (VII) általános képletű vegyületet - a képletben K, R, Ra és Rj, jelentése a fenti.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként titán-tetrakloridot alkalmazunk.
- 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan P általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Ra és Rj, jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metilcsoport.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9111052A FR2681069B1 (fr) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires. |
HU9202851A HU212666B (en) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Novel process for producing hydrocortisone |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9600783D0 HU9600783D0 (en) | 1996-07-29 |
HU222237B1 true HU222237B1 (hu) | 2003-05-28 |
Family
ID=26228936
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9600783A HU222237B1 (hu) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez |
HU9600782A HU224068B1 (hu) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Eljárás hidrokortizon szintéziséhez szolgáló intermedier előállítására |
HU9600784A HU222236B1 (hu) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9600782A HU224068B1 (hu) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Eljárás hidrokortizon szintéziséhez szolgáló intermedier előállítására |
HU9600784A HU222236B1 (hu) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (3) | HU222237B1 (hu) |
-
1992
- 1992-09-04 HU HU9600783A patent/HU222237B1/hu active IP Right Grant
- 1992-09-04 HU HU9600782A patent/HU224068B1/hu active IP Right Grant
- 1992-09-04 HU HU9600784A patent/HU222236B1/hu active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9600784D0 (en) | 1996-07-29 |
HU9600783D0 (en) | 1996-07-29 |
HU224068B1 (hu) | 2005-05-30 |
HU222236B1 (hu) | 2003-05-28 |
HU9600782D0 (en) | 1996-07-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20060111577A1 (en) | Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates | |
HU185184B (en) | Process for the preparation of 3beta,7beta,15-trihydroxy-5-and rosten-17-on and 3,15-dipivaletes thereof | |
JPS6117477B2 (hu) | ||
US4425273A (en) | Process for production of chenodeoxycholic acid | |
EP2266998A1 (en) | Process for obtaining 17-spirolactones in steroids | |
KR0132570B1 (ko) | 안드로스타-1.4-디엔-3.17-디온의6-메틸렌 유도체 합성방법 | |
AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
Bauer et al. | Efficient synthesis of N-glyoxyloyl-(2R)-bornane-10, 2-sultam | |
HU222237B1 (hu) | Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez | |
US5187306A (en) | Process for producing unsaturated carbamic acid esters | |
US3018298A (en) | 17-oxygenated 3alpha-halo-5alpha-androstan-2beta-ols and derivatives thereof | |
US5616743A (en) | 16-methyl-Δ1,4 -pregnadiene-3,20-diones | |
HU210689B (en) | Process for producing tigogenin-beta-cellobioside | |
HU212666B (en) | Novel process for producing hydrocortisone | |
US5248773A (en) | 16-methyl-Δ1,4-pregnadiene-3,20-diones | |
US4046760A (en) | Process for preparing 1-α-hydroxy cholesterol derivatives | |
JP7264569B2 (ja) | 11-メチレンステロイドの製造のための方法および新規な中間体 | |
US4145357A (en) | Steroid derivatives and process for preparing the same | |
JPH0559095A (ja) | 新規なニトロメチレン化合物及びその誘導体の製造法 | |
KR100203233B1 (ko) | 아스타크산틴의 제조방법 | |
HU182616B (en) | Process for producing 20,21-dihydroxy-pregna-1,4,16-trien-3-ones | |
HU214086B (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof | |
US4211701A (en) | Spironolactone process | |
US4376734A (en) | Process for 3-amino-steroid preparation | |
Edward et al. | Ring–Chain Tautomerism of 5-Oxo-3, 5-seco-A-norcholestan-3-ol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030306 |
|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |