JPH0559095A - 新規なニトロメチレン化合物及びその誘導体の製造法 - Google Patents
新規なニトロメチレン化合物及びその誘導体の製造法Info
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- JPH0559095A JPH0559095A JP3352924A JP35292491A JPH0559095A JP H0559095 A JPH0559095 A JP H0559095A JP 3352924 A JP3352924 A JP 3352924A JP 35292491 A JP35292491 A JP 35292491A JP H0559095 A JPH0559095 A JP H0559095A
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- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】21−アセトキシ−20−オキソコルチコステ
ロイド化合物製造の中間体となりうる新規なニトロメチ
レン化合物を提供する。 【構成】一般式(I)で表わされるニトロメチレン化合
物、ならびに、式(I)のニトロメチレン化合物(但
し、式中のXは炭素−炭素結合を表わす)から出発して
21−アセトキシ−20−オキソコルチコステロイド誘
導体(式(VI)あるいは式(VI′))を製造する方法。 〔各式において、R1はH,C1〜4はアルキル等を、
R2はC1〜4アルキニルを、Xは炭素原子又は炭素−
炭素間結合を表わす。又環A,B,C,Dは適宜置換さ
れていてよい〕
ロイド化合物製造の中間体となりうる新規なニトロメチ
レン化合物を提供する。 【構成】一般式(I)で表わされるニトロメチレン化合
物、ならびに、式(I)のニトロメチレン化合物(但
し、式中のXは炭素−炭素結合を表わす)から出発して
21−アセトキシ−20−オキソコルチコステロイド誘
導体(式(VI)あるいは式(VI′))を製造する方法。 〔各式において、R1はH,C1〜4はアルキル等を、
R2はC1〜4アルキニルを、Xは炭素原子又は炭素−
炭素間結合を表わす。又環A,B,C,Dは適宜置換さ
れていてよい〕
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なニトロメチレン
化合物及びその誘導体の製造法に関する。
化合物及びその誘導体の製造法に関する。
【0002】
【発明の具体的説明】しかして、本発明の主題は、次式
(I)
(I)
【化24】 (ここで、R1 は、水素原子、1〜4個の炭素原子を含
有し、そして場合により含酸素若しくは含窒素官能基又
はハロゲン原子によって置換されていてもよいアルキル
基を表わし、或いはR1 は、2〜4個の炭素原子を含有
するアルケニル又はアルキニル基を表わし、R2 は、1
〜4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、X
は、炭素原子又は炭素−炭素結合を表わし、核A、B、
C及びDは、場合により1個又はそれ以上の二重結合を
有していてもよく、また場合により1個若しくはそれ以
上のヒドロキシル若しくはケトン官能基、1個若しくは
それ以上のハロゲン原子、1個若しくはそれ以上の炭素
原子数1〜4のアルキル若しくはアルキルオキシ基、又
は1個若しくはそれ以上の炭素原子数2〜4のアルケニ
ル若しくはアルキニル基で置換されていてもよい)の化
合物にある。
有し、そして場合により含酸素若しくは含窒素官能基又
はハロゲン原子によって置換されていてもよいアルキル
基を表わし、或いはR1 は、2〜4個の炭素原子を含有
するアルケニル又はアルキニル基を表わし、R2 は、1
〜4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、X
は、炭素原子又は炭素−炭素結合を表わし、核A、B、
C及びDは、場合により1個又はそれ以上の二重結合を
有していてもよく、また場合により1個若しくはそれ以
上のヒドロキシル若しくはケトン官能基、1個若しくは
それ以上のハロゲン原子、1個若しくはそれ以上の炭素
原子数1〜4のアルキル若しくはアルキルオキシ基、又
は1個若しくはそれ以上の炭素原子数2〜4のアルケニ
ル若しくはアルキニル基で置換されていてもよい)の化
合物にある。
【0003】さらに詳しくは、本発明の主題は、次式
(IA )
(IA )
【化25】 (ここで、R1 、R2 、A、B、C及びDは上記のよう
に定義される)の化合物にある。特に、本発明の主題
は、次式(I'A)
に定義される)の化合物にある。特に、本発明の主題
は、次式(I'A)
【化26】 (ここで、R1 、R2 、C及びDは上記のように定義さ
れる)の化合物、特に、次式(I"A)
れる)の化合物、特に、次式(I"A)
【化27】 (ここで、R1 及びR2 は上記のように定義される)の
化合物、そして特に3β−ヒドロキシ−17−(ニトロ
メチレン)アンドロスタ−5−エンにある。
化合物、そして特に3β−ヒドロキシ−17−(ニトロ
メチレン)アンドロスタ−5−エンにある。
【0004】式(I)の化合物において、R1 、R2 、
A、B、C及びDは、好ましくは、下記の意味を有す
る。R1 がアルキル基を表わすときは、それはメチル又
はエチル基であるのが好ましい。R1 が含酸素官能基で
置換されたアルキル基を表わすときは、それはヒドロキ
シメチル若しくはヒドロキシエチル基、ホルミル基、ア
セチル基であるのが好ましい。R1 が含窒素官能基で置
換されたアルキル基を表わすときは、それはシアノ基又
はアミノメチル若しくはアミノエチル基であるのが好ま
しい。R1 がハロゲンで置換されたアルキル基を表わす
ときは、それは−CH2 Hal基(ここでHalは、ハ
ロゲン原子、例えば塩素、ふっ素又は臭素原子を表わ
す)であるのが好ましい。R1 がアルケニル基を表わす
ときは、それはビニル又はアリル基であるのが好まし
い。R1 がアルキニル基を表わすときは、それはエチニ
ル基であるのが好ましい。R2 は好ましくはメチル又は
エチル基を表わす。核A、B、C及びDが1個又はそれ
以上の二重結合を有するときは、それらは、1(2)、
3(4)、4(5)若しくは9(11)位の二重結合、
3(4)及び5(6)、4(5)及び6(7)、若しく
は1(2)及び4(5)位の共役二重結合系、1、3、
5位の3個の二重結合の芳香族系、又は1(2)、4
(5)、6(7)の3個の二重結合系であるのが好まし
い。環A、B、C及びDが1個又はそれ以上のヒドロキ
シル官能基で置換されているときは、3又は11位のヒ
ドロキシル基であるのが好ましい。環A、B、C及びD
が1個又はそれ以上のケトン官能基で置換されていると
きは、それは3又は11位のケトン官能基であるのが好
ましい。環A、B、C及びDが1個又はそれ以上のハロ
ゲン原子で置換されているときは、それは、例えば6又
は9α位のふっ素、塩素又は臭素原子であるのが好まし
い。環A、B、C及びDが1個又はそれ以上のアルキル
基で置換されているときは、それは2、6、7、16α
又は16β位のメチル又はエチル基であるのが好まし
い。環A、B、C及びDが1個又はそれ以上のアルキル
オキシ基で置換されているときは、それは3又は11β
位のメトキシ又はエトキシ基であるのが好ましい。環
A、B、C及びDが1個又はそれ以上のアルケニル基で
置換されているときは、それは、例えば11β位のビニ
ル又はアリル基であるのが好ましい。環A、B、C及び
Dが1個又はそれ以上のアルキニル基で置換されている
ときは、それは例えば11β位のエチニル基であるのが
好ましい。
A、B、C及びDは、好ましくは、下記の意味を有す
る。R1 がアルキル基を表わすときは、それはメチル又
はエチル基であるのが好ましい。R1 が含酸素官能基で
置換されたアルキル基を表わすときは、それはヒドロキ
シメチル若しくはヒドロキシエチル基、ホルミル基、ア
セチル基であるのが好ましい。R1 が含窒素官能基で置
換されたアルキル基を表わすときは、それはシアノ基又
はアミノメチル若しくはアミノエチル基であるのが好ま
しい。R1 がハロゲンで置換されたアルキル基を表わす
ときは、それは−CH2 Hal基(ここでHalは、ハ
ロゲン原子、例えば塩素、ふっ素又は臭素原子を表わ
す)であるのが好ましい。R1 がアルケニル基を表わす
ときは、それはビニル又はアリル基であるのが好まし
い。R1 がアルキニル基を表わすときは、それはエチニ
ル基であるのが好ましい。R2 は好ましくはメチル又は
エチル基を表わす。核A、B、C及びDが1個又はそれ
以上の二重結合を有するときは、それらは、1(2)、
3(4)、4(5)若しくは9(11)位の二重結合、
3(4)及び5(6)、4(5)及び6(7)、若しく
は1(2)及び4(5)位の共役二重結合系、1、3、
5位の3個の二重結合の芳香族系、又は1(2)、4
(5)、6(7)の3個の二重結合系であるのが好まし
い。環A、B、C及びDが1個又はそれ以上のヒドロキ
シル官能基で置換されているときは、3又は11位のヒ
ドロキシル基であるのが好ましい。環A、B、C及びD
が1個又はそれ以上のケトン官能基で置換されていると
きは、それは3又は11位のケトン官能基であるのが好
ましい。環A、B、C及びDが1個又はそれ以上のハロ
ゲン原子で置換されているときは、それは、例えば6又
は9α位のふっ素、塩素又は臭素原子であるのが好まし
い。環A、B、C及びDが1個又はそれ以上のアルキル
基で置換されているときは、それは2、6、7、16α
又は16β位のメチル又はエチル基であるのが好まし
い。環A、B、C及びDが1個又はそれ以上のアルキル
オキシ基で置換されているときは、それは3又は11β
位のメトキシ又はエトキシ基であるのが好ましい。環
A、B、C及びDが1個又はそれ以上のアルケニル基で
置換されているときは、それは、例えば11β位のビニ
ル又はアリル基であるのが好ましい。環A、B、C及び
Dが1個又はそれ以上のアルキニル基で置換されている
ときは、それは例えば11β位のエチニル基であるのが
好ましい。
【0005】本発明の前記式(I)の化合物は、次式(I
I)
I)
【化28】 (ここで、R1 、R2 、X、A、B、C及びDは上記の
ように定義される)の化合物にケトンのニトロメチル化
剤を作用させることによって製造することができる。
ように定義される)の化合物にケトンのニトロメチル化
剤を作用させることによって製造することができる。
【0006】本発明で使用できるケトンのニトロメチル
化剤は、塩基性二官能性触媒の存在下で用いられるニト
ロメタンよりなる。塩基性二官能性触媒はジアミンであ
り、エチレンジアミン、トリメチレンジアミン及びテト
ラメチレンジアミンよりなる群から選ばれる。
化剤は、塩基性二官能性触媒の存在下で用いられるニト
ロメタンよりなる。塩基性二官能性触媒はジアミンであ
り、エチレンジアミン、トリメチレンジアミン及びテト
ラメチレンジアミンよりなる群から選ばれる。
【0007】前記式(IA )の化合物は、次式(IIA)
【化29】 (ここで、R1 、R2 、A、B、C及びDは上記のよう
に定義される)の化合物に上記のニトロメチル化剤を作
用させることにより製造することができる。上記の式(I
IA) において、好ましくはR2 はメチル基であり、R1
は水素原子又はメチル基である。また、前記式(I'A)
の化合物は、次式(II'A)
に定義される)の化合物に上記のニトロメチル化剤を作
用させることにより製造することができる。上記の式(I
IA) において、好ましくはR2 はメチル基であり、R1
は水素原子又はメチル基である。また、前記式(I'A)
の化合物は、次式(II'A)
【化30】 (ここで、R1 、R2 、C及びDは上記のように定義さ
れる)の化合物に上記のニトロメチル化剤を作用させる
ことにより製造することができる。さらに、前記式
(I"A)の得合物は、次式(II"A)
れる)の化合物に上記のニトロメチル化剤を作用させる
ことにより製造することができる。さらに、前記式
(I"A)の得合物は、次式(II"A)
【化31】 (ここで、R1 及びR2 は上記のように定義される)の
化合物に上記のニトロメチル化剤を作用させることによ
り製造することができる。
化合物に上記のニトロメチル化剤を作用させることによ
り製造することができる。
【0008】式(I)の化合物、特に式(IA )の化合
物は非常に大きな工業的用途を持つ。事実、それらは簡
単且つ経済的な方法により対応する17−ケトン化合物
から出発して優れた収率で直接製造される。これらは、
得られる中間体化合物を単離する必要もなく、16(1
7)位に二重結合を有する又は有しない21−アセトキ
シ−20−オキソコルチコステロイド化合物に容易に変
換することができる。式(IA )の化合物は、特に、ド
イツ特許出願第2,521,231号、フランス特許第
1,058,850号及び1,021,728号、米国
特許第3,445,490号に記載の化合物の製造に用
いることができる。したがって、式(I)の化合物、特
に式(IA )の化合物は、例えばトリアムシノロン及び
その誘導体のような薬剤として非常に大きな利益を提供
する化合物の製造に用いることができる。
物は非常に大きな工業的用途を持つ。事実、それらは簡
単且つ経済的な方法により対応する17−ケトン化合物
から出発して優れた収率で直接製造される。これらは、
得られる中間体化合物を単離する必要もなく、16(1
7)位に二重結合を有する又は有しない21−アセトキ
シ−20−オキソコルチコステロイド化合物に容易に変
換することができる。式(IA )の化合物は、特に、ド
イツ特許出願第2,521,231号、フランス特許第
1,058,850号及び1,021,728号、米国
特許第3,445,490号に記載の化合物の製造に用
いることができる。したがって、式(I)の化合物、特
に式(IA )の化合物は、例えばトリアムシノロン及び
その誘導体のような薬剤として非常に大きな利益を提供
する化合物の製造に用いることができる。
【0009】したがって、本発明の主題は、式(IA )
の化合物にアルデヒドRCHO(ここでRは水素原子又
は1〜18個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す)を作用させて次式(III)
の化合物にアルデヒドRCHO(ここでRは水素原子又
は1〜18個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す)を作用させて次式(III)
【化32】 (ここでA、B、C、D、R、R1 及びR2 は上記のよ
うに定義される)の化合物を得、この化合物にエステル
化剤を作用させて次式(IV)
うに定義される)の化合物を得、この化合物にエステル
化剤を作用させて次式(IV)
【化33】 (ここでAcは1〜18個の炭素原子を含有するアシル
基の残基を表わす)の化合物を得、この化合物にニトロ
基のための還元剤を作用させて次式(V)
基の残基を表わす)の化合物を得、この化合物にニトロ
基のための還元剤を作用させて次式(V)
【化34】 の化合物を得、この化合物にオキシム官能基の解裂剤を
作用させて次式(VI)
作用させて次式(VI)
【化35】 の化合物を得ることを特徴とする式(VI)の化合物の製造
法にある。前記製造法の好ましい実施態様において、用
いられるアルデヒドは、ホルムアルデヒド又はアセトア
ルデヒドであり、エステル化剤は、触媒の存在又は不存
在下で用いられる酢酸、無水酢酸、塩化アセチル又は任
意の他の酸無水物又は酸塩化物であり、ニトロ基の還元
剤は塩化第一クロム又は三塩化チタンであり、オキシム
基の解裂剤は、硝酸アルカリの存在下での三塩化チタン
若しくは酢酸の水溶液又はアルデヒドの存在下での無機
酸水溶液である。
法にある。前記製造法の好ましい実施態様において、用
いられるアルデヒドは、ホルムアルデヒド又はアセトア
ルデヒドであり、エステル化剤は、触媒の存在又は不存
在下で用いられる酢酸、無水酢酸、塩化アセチル又は任
意の他の酸無水物又は酸塩化物であり、ニトロ基の還元
剤は塩化第一クロム又は三塩化チタンであり、オキシム
基の解裂剤は、硝酸アルカリの存在下での三塩化チタン
若しくは酢酸の水溶液又はアルデヒドの存在下での無機
酸水溶液である。
【0010】また、本発明の主題は、次式(IA )
【化36】 (ここで、A、B、C、D、R1 及びR2 は上記のよう
に定義される)の化合物にまず17(20)位の二重結
合の還元剤を作用させて次式(VII)
に定義される)の化合物にまず17(20)位の二重結
合の還元剤を作用させて次式(VII)
【化37】 の化合物を得、次いでこの化合物を先に示した一連の反
応に対し、即ち、アルデヒドRCHO(ここでRは上記
のように定義される)を作用させて次式(III')
応に対し、即ち、アルデヒドRCHO(ここでRは上記
のように定義される)を作用させて次式(III')
【化38】 (ここで、A、B、C、D、R、R1 及びR2 は上記の
ように定義される)の化合物を得、この化合物にエステ
ル化剤を作用させて次式(IV')
ように定義される)の化合物を得、この化合物にエステ
ル化剤を作用させて次式(IV')
【化39】 (ここでAcは1〜18個の炭素原子を含有するアシル
基の残基を表わす)の化合物を得、この化合物にニトロ
基の還元剤を作用させて次式(V' )
基の残基を表わす)の化合物を得、この化合物にニトロ
基の還元剤を作用させて次式(V' )
【化40】 の化合物を得、この化合物にオキシム官能基の解裂剤を
作用させて次式(VI')
作用させて次式(VI')
【化41】 の対応化合物を得ることを特徴とする前記の製造法の別
法にある。二重結合の解裂剤は、好ましくはアルカリほ
う水素化物、例えば水素化ほう素ナトリウムである。用
いられる他の反応剤は前記したものである。当然である
が、本発明の主題は、特に、式(I'A)及び(I"A)の
化合物より出発する本発明の好ましい化合物の使用にあ
る。
法にある。二重結合の解裂剤は、好ましくはアルカリほ
う水素化物、例えば水素化ほう素ナトリウムである。用
いられる他の反応剤は前記したものである。当然である
が、本発明の主題は、特に、式(I'A)及び(I"A)の
化合物より出発する本発明の好ましい化合物の使用にあ
る。
【0011】特に、本発明の主題は、用いる式(IA )
の化合物が3β−ヒドロキシ−17−(ニトロメチレ
ン)アンドロスタ−5−エンであり、そしてこの化合物
にホルミル化剤を作用させて次式
の化合物が3β−ヒドロキシ−17−(ニトロメチレ
ン)アンドロスタ−5−エンであり、そしてこの化合物
にホルミル化剤を作用させて次式
【化42】 の化合物を得、この化合物にアセチル剤を作用させて次
式
式
【化43】 (ここで、Acはアセチル基を表わす)の化合物を得、
この化合物にニトロ基の還元剤を作用させて次式
この化合物にニトロ基の還元剤を作用させて次式
【化44】 の化合物を得、この化合物にオキシム官能基の解裂剤を
作用させて次式
作用させて次式
【化45】 の化合物を得ることを特徴とする実験の部に記載の製造
法にある。
法にある。
【0012】また、本発明の主題は、用いる式(IA )
の化合物が3β−ヒドロキシ−17−(ニトロメチレ
ン)アンドロスタ−5−エンであり、そしてこの化合物
に還元剤を作用させて次式
の化合物が3β−ヒドロキシ−17−(ニトロメチレ
ン)アンドロスタ−5−エンであり、そしてこの化合物
に還元剤を作用させて次式
【化46】 の化合物を得、この化合物にホルミル化剤を作用させて
次式
次式
【化47】 の化合物を得、この化合物にアセチル化剤を作用させて
次式
次式
【化48】 (ここで、Acはアセチル基を表わす)の化合物を得、
この化合物にニトロ基の還元剤を作用させて次式
この化合物にニトロ基の還元剤を作用させて次式
【化49】 の化合物を得、この化合物にオキシム官能基の解裂剤を
作用させて次式
作用させて次式
【化50】 の化合物を得ることを特徴とする製造法にある。当然で
あるが、本発明の主題は、また、Xが炭素原子を表わす
式Iの化合物を出発物質として用いることを特徴とする
前記した式(VI)及び(VI') の化合物を導くような製造法
にある。
あるが、本発明の主題は、また、Xが炭素原子を表わす
式Iの化合物を出発物質として用いることを特徴とする
前記した式(VI)及び(VI') の化合物を導くような製造法
にある。
【0013】本発明及び別法で得られる式(III) 、(I
V)、(V)、(VI)、(VII) 、(III')、(IV') 、(V' )
及び(VI') の化合物並びにXが炭素原子を表わす式Iの
化合物は新規な化合物である。
V)、(V)、(VI)、(VII) 、(III')、(IV') 、(V' )
及び(VI') の化合物並びにXが炭素原子を表わす式Iの
化合物は新規な化合物である。
【0014】
【実施例】下記の例は本発明を例示するもので、これを
何ら制限しない。
何ら制限しない。
【0015】例1:3β−ヒドロキシ−17−(ニトロ
メチレン)アンドロスタ−5−エン 8.7gの3β−ヒドロキシアンドロスタ−5−エン−
17−オンを150ccのニトロメタンに加えてなる溶
液を窒素雰囲気下に加熱還流させて10ccのニトロメ
タンを留去する。0.1ccのエチレンジアミンを加
え、混合物を50〜60時間加熱還流する。溶媒を減圧
下に追出し、その残留物をジクロルメタンに溶解し、シ
リカ上で濾過し、エーテル・ジクロルメタン(1/1)
混合物で溶離する。有機溶媒を減圧下に追出す。これに
より9.9gの所期生成物を得た。MP=118〜12
2℃。この生成物は0.5モルのメタノールと共に結晶
化する。 MP=165〜168℃。 [α]D =−88°(c=0.76%メタノール)NMR CCl4 ppm 6.65 1H幅広20H 5.25 1H幅広6H 1.05 3Hシングレット10CH3 0.95 3Hシングレット13CH3
メチレン)アンドロスタ−5−エン 8.7gの3β−ヒドロキシアンドロスタ−5−エン−
17−オンを150ccのニトロメタンに加えてなる溶
液を窒素雰囲気下に加熱還流させて10ccのニトロメ
タンを留去する。0.1ccのエチレンジアミンを加
え、混合物を50〜60時間加熱還流する。溶媒を減圧
下に追出し、その残留物をジクロルメタンに溶解し、シ
リカ上で濾過し、エーテル・ジクロルメタン(1/1)
混合物で溶離する。有機溶媒を減圧下に追出す。これに
より9.9gの所期生成物を得た。MP=118〜12
2℃。この生成物は0.5モルのメタノールと共に結晶
化する。 MP=165〜168℃。 [α]D =−88°(c=0.76%メタノール)NMR CCl4 ppm 6.65 1H幅広20H 5.25 1H幅広6H 1.05 3Hシングレット10CH3 0.95 3Hシングレット13CH3
【0016】例2:3,4−ジヒドロ−2−ニトロメタ
ンナフタリン
ンナフタリン
【化51】 約15mgのエチレンジアミンを含有する3ccのニト
ロメタンに220mgのβ−テトラロンを溶解してなる
溶液を窒素下で75℃に18時間加熱する。ニトロメタ
ンの過剰量を減圧下に追出し、その残留物をシリカでク
ロマトグラフィーする(ベンゼン−ペンタン2/3)。
232mgの粗生成物を得、これをペンタンから再結晶
する。 MP=29〜31℃。 IRスペクトル:max:1550cm-1 NMR CDCl3 ppm 6.9 4H,芳香族 6.4 1H,シングレット幅広,Hエチレン 4.9 2H,シングレット−CH2 −N2 2.3〜3.0 4H,m,−CH2 分析 実測:C% 69.96 H% 5.88 N% 7.
49 計算: 69.83 5.86 7.
40
ロメタンに220mgのβ−テトラロンを溶解してなる
溶液を窒素下で75℃に18時間加熱する。ニトロメタ
ンの過剰量を減圧下に追出し、その残留物をシリカでク
ロマトグラフィーする(ベンゼン−ペンタン2/3)。
232mgの粗生成物を得、これをペンタンから再結晶
する。 MP=29〜31℃。 IRスペクトル:max:1550cm-1 NMR CDCl3 ppm 6.9 4H,芳香族 6.4 1H,シングレット幅広,Hエチレン 4.9 2H,シングレット−CH2 −N2 2.3〜3.0 4H,m,−CH2 分析 実測:C% 69.96 H% 5.88 N% 7.
49 計算: 69.83 5.86 7.
40
【0017】例3:3β,21−ジアセトキシプレグナ
−5,16−ジエン−20−オン工程A :3β,21−ジヒドロキシ−20−ニトロプレ
グナ−5,6−ジエン及び対応ジアセテート 2ccのホルムアルデヒド水溶液、1ccのトリエチル
アミン及び10ccのイソプロパノールに500mgの
3β−ヒドロキシ−17−(ニトロメチレン)アンドロ
スタ−5−エンを加えてなる懸濁液を含む混合物を周囲
温度で30分間かきまぜ続ける。反応混合物を酢酸水溶
液に注加する。30分間かきまぜ、得られた生成物を濾
過し、乾燥した後、511mgの所期生成物を155〜
163℃の融点を持つジアセテートの形で得た。 [α]D =−52°(c=0.48%CHCl3 )NMR CCl4 ppm 5.95 :1H幅広16H 5.30 :1H幅広 6H 4.9〜5.1 :1H幅広20H 4.1〜4.6 :3H幅広3H及び21H 2.05及び1.97:6H,シングレット:アセテー
ト 1.10 :3H,シングレット 10−C
H3 0.85 :3H,シングレット 13−C
H3 工程B :3β,21−ジアセトキシプレグナ−5,16
−ジエン−20−オンの20−オキシム 3gのCrCl3 ・6H2 Oを14ccの水に加えてな
る溶液に6ccの濃塩酸溶液と1.8gの亜鉛粉末を加
える。得られた溶液を濾過し、1gの3β,21−ジア
セトキシ−20−ニトロプレグナ−5,16−ジエンを
150ccのアセトンに加えてなる溶液中に注ぐ。6時
間かきまぜた後、得られた溶液を塩化ナトリウム水溶液
に注加し、エーテルで抽出する。エーテル相を塩水で洗
い、乾燥する。シリカで濾過し、蒸発乾固させた後、8
30mgの結晶化した白色固体を得た。MP=173〜
176℃。 [α]D =−42°(c=1.06%CHCl3 )NMR CCl4 ppm 5.97 :1H幅広16H 5.27 :1H幅広 6H 4.88 :2H,シングレット 21−C
H2 4.3〜4.7 :1H大3H 2.04及び2.00:6H,シングレット アセテー
ト 1.05 :3H,シングレット 10−C
H3 0.94 :3H,シングレット 13−C
H3 工程C :3β,21−ジアセトキシプレグナ−5,16
−ジエン−20−オン 800mgの3β,21−ジアセトキシプレグナ−5,
16−ジエン−20−オン、16ccの酢酸、6ccの
アセトンを含有し、2.4gの酢酸アンモニウムを含む
懸濁液に6.5ccの三塩化チタン水溶液を加える。反
応混合物を6時間かきまぜ続け、次いで水中に注ぎ、エ
ーテルで抽出する。エーテル相を洗い、乾燥し、次いで
シリカ上で濾過する。蒸発させた後、154〜156℃
の融点を持つ766mgの白色固体を得た。 [α]D =−39°(c=0.95%CHCl3 )
−5,16−ジエン−20−オン工程A :3β,21−ジヒドロキシ−20−ニトロプレ
グナ−5,6−ジエン及び対応ジアセテート 2ccのホルムアルデヒド水溶液、1ccのトリエチル
アミン及び10ccのイソプロパノールに500mgの
3β−ヒドロキシ−17−(ニトロメチレン)アンドロ
スタ−5−エンを加えてなる懸濁液を含む混合物を周囲
温度で30分間かきまぜ続ける。反応混合物を酢酸水溶
液に注加する。30分間かきまぜ、得られた生成物を濾
過し、乾燥した後、511mgの所期生成物を155〜
163℃の融点を持つジアセテートの形で得た。 [α]D =−52°(c=0.48%CHCl3 )NMR CCl4 ppm 5.95 :1H幅広16H 5.30 :1H幅広 6H 4.9〜5.1 :1H幅広20H 4.1〜4.6 :3H幅広3H及び21H 2.05及び1.97:6H,シングレット:アセテー
ト 1.10 :3H,シングレット 10−C
H3 0.85 :3H,シングレット 13−C
H3 工程B :3β,21−ジアセトキシプレグナ−5,16
−ジエン−20−オンの20−オキシム 3gのCrCl3 ・6H2 Oを14ccの水に加えてな
る溶液に6ccの濃塩酸溶液と1.8gの亜鉛粉末を加
える。得られた溶液を濾過し、1gの3β,21−ジア
セトキシ−20−ニトロプレグナ−5,16−ジエンを
150ccのアセトンに加えてなる溶液中に注ぐ。6時
間かきまぜた後、得られた溶液を塩化ナトリウム水溶液
に注加し、エーテルで抽出する。エーテル相を塩水で洗
い、乾燥する。シリカで濾過し、蒸発乾固させた後、8
30mgの結晶化した白色固体を得た。MP=173〜
176℃。 [α]D =−42°(c=1.06%CHCl3 )NMR CCl4 ppm 5.97 :1H幅広16H 5.27 :1H幅広 6H 4.88 :2H,シングレット 21−C
H2 4.3〜4.7 :1H大3H 2.04及び2.00:6H,シングレット アセテー
ト 1.05 :3H,シングレット 10−C
H3 0.94 :3H,シングレット 13−C
H3 工程C :3β,21−ジアセトキシプレグナ−5,16
−ジエン−20−オン 800mgの3β,21−ジアセトキシプレグナ−5,
16−ジエン−20−オン、16ccの酢酸、6ccの
アセトンを含有し、2.4gの酢酸アンモニウムを含む
懸濁液に6.5ccの三塩化チタン水溶液を加える。反
応混合物を6時間かきまぜ続け、次いで水中に注ぎ、エ
ーテルで抽出する。エーテル相を洗い、乾燥し、次いで
シリカ上で濾過する。蒸発させた後、154〜156℃
の融点を持つ766mgの白色固体を得た。 [α]D =−39°(c=0.95%CHCl3 )
【0018】例4:3β,21−ジアセトキシプレグナ
−5−エン−20−オンの製造 1)17β−ニトロメチル−3β−ヒドロキシアンドロ
スタ−5−エン 0.5gの17−ニトロメチレン−3β−ヒドロキシア
ンドロスタ−5−エンを15ccのイソプロパノールに
入れた懸濁液に約100mgの水素化ほう素ナトリウム
を少量づつ10分間で加える。この混合物を周囲温度で
2時間かきまぜ、次いで300ccの1%酢酸水溶液中
に注ぐ。濾過し、乾燥した後、0.5gの所期生成物を
得た。MP=178〜181℃(メタノール)。 [α]D =−70°(c=1%CHCl3 ) IRスペクトル:max:1540cm-1 NMR CDCl3 ppm 5.25:1H,m,6−H 4.25:2H,m,20−CH2 3.4 :1H,幅広,3α−H 1.05:3H,シングレット19−CH3 0.7 :3H,シングレット18−CH3 2)3β,21−ジアセトキシ−20−ニトロプレグナ
−5−エン 1gの17β−ニトロメチル−3β−ヒドロキシアンド
ロスタ−5−エンを20ccのイソプロパノールに入れ
てなる懸濁液に4ccのホルモールと2ccのトリエチ
ルアミンを加える。この混合物を周囲温度に40〜50
分間かきまぜ、次いで200ccの2.5%酢酸水溶液
中に注加し、乾燥し、107gの所期生成物を得た。 MP=187〜195℃(メタノール) [α]D =−22°(c=0.4%CHCl3 ) 3)3β,21−ジアセトキシプレグナ−5−エン−2
0−オン 200mgの3β,21−ジアセトキシ−20−ニトロ
プレグナ−5−エンを35ccのアセトンに溶解してな
る溶液に窒素下で塩化第一クロムの濾過した溶液(1.
5ccの濃塩酸と2.5ccの水とからなる塩酸水溶液
中の0.3gの粉末状亜鉛及び0.6gのCrCl3 ・
6H2 Oから出発して製造)を加える。2〜3分後に、
その混合物を水中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出する。
有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物を4ccの酢酸に溶
解する。2.5ccの亜硝酸ナトリウム水溶液を滴下
し、次いで4ccの酢酸を加える。混合物を10分間沸
騰させ、水に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和し、ジクロル
メタンで抽出する。有機相を乾燥し、シリカで濾過し、
蒸発させて149mgの所期生成物を得た。 MP=162〜164℃ [α]D =+22°(c=0.7%CHCl3 ) MP=166〜168℃(1) [α]=+27° (1)I.Marquet他Bull.Soc.Chi
m.Fr.1962,90
−5−エン−20−オンの製造 1)17β−ニトロメチル−3β−ヒドロキシアンドロ
スタ−5−エン 0.5gの17−ニトロメチレン−3β−ヒドロキシア
ンドロスタ−5−エンを15ccのイソプロパノールに
入れた懸濁液に約100mgの水素化ほう素ナトリウム
を少量づつ10分間で加える。この混合物を周囲温度で
2時間かきまぜ、次いで300ccの1%酢酸水溶液中
に注ぐ。濾過し、乾燥した後、0.5gの所期生成物を
得た。MP=178〜181℃(メタノール)。 [α]D =−70°(c=1%CHCl3 ) IRスペクトル:max:1540cm-1 NMR CDCl3 ppm 5.25:1H,m,6−H 4.25:2H,m,20−CH2 3.4 :1H,幅広,3α−H 1.05:3H,シングレット19−CH3 0.7 :3H,シングレット18−CH3 2)3β,21−ジアセトキシ−20−ニトロプレグナ
−5−エン 1gの17β−ニトロメチル−3β−ヒドロキシアンド
ロスタ−5−エンを20ccのイソプロパノールに入れ
てなる懸濁液に4ccのホルモールと2ccのトリエチ
ルアミンを加える。この混合物を周囲温度に40〜50
分間かきまぜ、次いで200ccの2.5%酢酸水溶液
中に注加し、乾燥し、107gの所期生成物を得た。 MP=187〜195℃(メタノール) [α]D =−22°(c=0.4%CHCl3 ) 3)3β,21−ジアセトキシプレグナ−5−エン−2
0−オン 200mgの3β,21−ジアセトキシ−20−ニトロ
プレグナ−5−エンを35ccのアセトンに溶解してな
る溶液に窒素下で塩化第一クロムの濾過した溶液(1.
5ccの濃塩酸と2.5ccの水とからなる塩酸水溶液
中の0.3gの粉末状亜鉛及び0.6gのCrCl3 ・
6H2 Oから出発して製造)を加える。2〜3分後に、
その混合物を水中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出する。
有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物を4ccの酢酸に溶
解する。2.5ccの亜硝酸ナトリウム水溶液を滴下
し、次いで4ccの酢酸を加える。混合物を10分間沸
騰させ、水に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和し、ジクロル
メタンで抽出する。有機相を乾燥し、シリカで濾過し、
蒸発させて149mgの所期生成物を得た。 MP=162〜164℃ [α]D =+22°(c=0.7%CHCl3 ) MP=166〜168℃(1) [α]=+27° (1)I.Marquet他Bull.Soc.Chi
m.Fr.1962,90
【0019】例5:3−メトキシ−17−(ニトロメチ
レン)−19−ノルアンドロスタ−1,3,5−トリエ
ン 例1の方法を用いて、0.2gのエストロンのメチルエ
ーテル、5ccのニトロメタン及び5mgのエチレンジ
アミンを反応させる。シリカゲルクロマトグラフィー
し、ヘキサン−ジクロルメタン(2/3)混合物で溶離
した後、0.146gの所期生成物を得た。 MP=192〜205℃ [α]D =+10°(c=0.78%CHCl3 )
レン)−19−ノルアンドロスタ−1,3,5−トリエ
ン 例1の方法を用いて、0.2gのエストロンのメチルエ
ーテル、5ccのニトロメタン及び5mgのエチレンジ
アミンを反応させる。シリカゲルクロマトグラフィー
し、ヘキサン−ジクロルメタン(2/3)混合物で溶離
した後、0.146gの所期生成物を得た。 MP=192〜205℃ [α]D =+10°(c=0.78%CHCl3 )
【0020】例6:3−ニトロメチルコレスト−2−エ
ン 0.1gのコレスタノン、3ccのニトロメタン及び2
mgのエチレンジアミンの混合物を1時間加熱還流す
る。溶媒を減圧下に周囲温度で追出し、0.11gの所
期生成物を得、これをメタノールから再結晶して所期生
成物を得た。 MP=108〜112℃ [α]D =+66°(c=0.56%CHCl3 )
ン 0.1gのコレスタノン、3ccのニトロメタン及び2
mgのエチレンジアミンの混合物を1時間加熱還流す
る。溶媒を減圧下に周囲温度で追出し、0.11gの所
期生成物を得、これをメタノールから再結晶して所期生
成物を得た。 MP=108〜112℃ [α]D =+66°(c=0.56%CHCl3 )
【0021】例7:2−ニトロメチレンアダマンタン 0.5gの2−アダマントン、15ccのニトロメタン
及び20mgのエチレンジアミンの混合物を窒素下に3
時間過熱還流し、溶媒を周囲温度で減圧下に蒸発させ
る。その残留物を塩化メチレンに溶解し、溶液をシリカ
で濾過し、溶媒を追出して0.63gの所期生成物を得
た。 MP=78〜81℃
及び20mgのエチレンジアミンの混合物を窒素下に3
時間過熱還流し、溶媒を周囲温度で減圧下に蒸発させ
る。その残留物を塩化メチレンに溶解し、溶液をシリカ
で濾過し、溶媒を追出して0.63gの所期生成物を得
た。 MP=78〜81℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07J 63/00 7180−4C (72)発明者 ウイリアム・ブランクス・マザウエル フランス国ジフ・スユール・イベツト、ル ート・デユ・シヤトー・フオール、レジダ ンス・デ・カンコンス、バテイマン3、ア パルトマン41 (72)発明者 サミール・ザール・ザール フランス国ジフ・スユール・イベツト、レ ジダンス・デ・フオン・フアネツト、4
Claims (10)
- 【請求項1】 次式(I) 【化1】 (ここで、R1 は、水素原子、1〜4個の炭素原子を含
有し、そして場合により含酸素若しくは含窒素官能基又
はハロゲン原子によって置換されていてもよいアルキル
基を表わし、或いはR1 は、2〜4個の炭素原子を含有
するアルケニル又はアルキニル基を表わし、 R2 は、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わし、 Xは、炭素原子又は炭素−炭素結合を表わし、 核A、B、C及びDは、場合により1個又はそれ以上の
二重結合を有していてもよく、また場合により1個若し
くはそれ以上のヒドロキシル若しくはケトン官能基、1
個若しくはそれ以上のハロゲン原子、1個若しくはそれ
以上の炭素原子数1〜4のアルキル若しくはアルキルオ
キシ基、又は1個若しくはそれ以上の炭素原子数2〜4
のアルケニル若しくはアルキニル基で置換されていても
よい)の化合物。 - 【請求項2】 次式(IA ) 【化2】 (ここで、R1 、R2 、A、B、C及びDは上記のよう
に定義される)の化合物である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 次式(I'A) 【化3】 (ここで、R1 、R2 、C及びDは上記のように定義さ
れる)の化合物である請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 次式(I"A) 【化4】 (ここで、R1 及びR2 は上記のように定義される)の
化合物である請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】 3β−ヒドロキシ−17−(ニトロメチ
レン)アンドロスタ−5−エンである請求項4記載の化
合物。 - 【請求項6】 請求項2記載の式IA の化合物にアルデ
ヒドRCHO(ここでRは水素原子又は1〜18個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わす)を作用させて次
式(III) 【化5】 (ここでA、B、C、D、R、R1 及びR2 は上記のよ
うに定義される)の化合物を得、この化合物にエステル
化剤を作用させて次式(IV) 【化6】 (ここでAcは1〜18個の炭素原子を含有するアシル
基の残基を表わす)の化合物を得、この化合物にニトロ
基の還元剤を作用させて次式(V) 【化7】 の化合物を得、この化合物にオキシム官能基の解裂剤を
作用させて次式(VI) 【化8】 の化合物を得ることを特徴とする式(VI)の化合物の製造
法。 - 【請求項7】 次式(IA ) 【化9】 (ここで、A、B、C、D、R1 及びR2 は上記のよう
に定義される)の化合物にまず17(20)位の二重結
合の還元剤を作用させて次式(VII) 【化10】 の化合物を得、次いでこの化合物を請求項6記載の一連
の反応に付し、即ち、アルデヒドRCHO(ここでRは
請求項6記載のように定義される)を作用させて次式(I
II') 【化11】 (ここでA、B、C、D、R、R1 及びR2 は上記のよ
うに定義される)の化合物を得、この化合物にエステル
化剤を作用させて次式(IV') 【化12】 (ここでAcは1〜18個の炭素原子を含有するアシル
基の残基を表わす)の化合物を得、この化合物にニトロ
基の還元剤を作用させて次式(V' ) 【化13】 の化合物を得、この化合物にオキシム官能基の解裂剤を
作用させて次式(VI') 【化14】 の対応化合物を得ることを特徴とする請求項6記載の製
造法。 - 【請求項8】 用いる式IA の化合物が3β−ヒドロキ
シ−17−(ニトロメチレン)アンドロスタ−5−エン
であり、そしてこの化合物にホルミル化剤を作用させて
次式 【化15】 の化合物を得、この化合物にアセチル化剤を作用させて
次式 【化16】 (ここで、Acはアセチル基を表わす)の化合物を得、
この化合物にニトロ基の還元剤を作用させて次式 【化17】 の化合物を得、この化合物にオキシム官能基の解裂剤を
作用させて次式 【化18】 の化合物を得ることを特徴とする請求項6記載の製造
法。 - 【請求項9】 用いる式(IA )の化合物が3β−ヒド
ロキシ−17−(ニトロメチレン)アンドロスタ−5−
エンであり、そしてこの化合物に還元剤を作用させて次
式 【化19】 の化合物を得、この化合物にホルミル化剤を作用させて
次式 【化20】 の化合物を得、この化合物にアセチル化剤を作用させて
次式 【化21】 (ここで、Acはアセチル基を表わす)の化合物を得、
この化合物にニトロ基の還元剤を作用させて次式 【化22】 の化合物を得、この化合物にオキシム官能基の解裂剤を
作用させて次式 【化23】 の化合物を得ることを特徴とする請求項7記載の方法。 - 【請求項10】 Xが炭素原子を表わす請求項1記載の
式Iの化合物を出発物質として用いることを特徴とする
請求項6又は7記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8202681A FR2521567A1 (fr) | 1982-02-18 | 1982-02-18 | Nouveaux derives steroides 17(20)nitro, leur procede de preparation et leur application a la preparation de corticosteroides |
FR82-02681 | 1982-02-18 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58022231A Division JPS58152822A (ja) | 1982-02-18 | 1983-02-15 | 新規なニトロメチル化剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0559095A true JPH0559095A (ja) | 1993-03-09 |
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ID=9271110
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58022231A Granted JPS58152822A (ja) | 1982-02-18 | 1983-02-15 | 新規なニトロメチル化剤 |
JP3352924A Pending JPH0559095A (ja) | 1982-02-18 | 1991-12-17 | 新規なニトロメチレン化合物及びその誘導体の製造法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58022231A Granted JPS58152822A (ja) | 1982-02-18 | 1983-02-15 | 新規なニトロメチル化剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4490296A (ja) |
EP (2) | EP0087359B1 (ja) |
JP (2) | JPS58152822A (ja) |
AT (1) | ATE46346T1 (ja) |
DE (1) | DE3379947D1 (ja) |
FR (1) | FR2521567A1 (ja) |
HU (1) | HU191199B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2812397B2 (ja) * | 1988-04-08 | 1998-10-22 | ヘキスト マリオン ルーセル | 9α−ヒドロキシ−17−メチレンステロイド,その製造方法及びコルチコステロイドの製造方法 |
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