KR0132570B1 - 안드로스타-1.4-디엔-3.17-디온의6-메틸렌 유도체 합성방법 - Google Patents
안드로스타-1.4-디엔-3.17-디온의6-메틸렌 유도체 합성방법Info
- Publication number
- KR0132570B1 KR0132570B1 KR1019890000718A KR890000718A KR0132570B1 KR 0132570 B1 KR0132570 B1 KR 0132570B1 KR 1019890000718 A KR1019890000718 A KR 1019890000718A KR 890000718 A KR890000718 A KR 890000718A KR 0132570 B1 KR0132570 B1 KR 0132570B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dione
- ene
- methyl
- Prior art date
Links
- 0 CC(CC1O)C(C2)(C2C(CCC2(C3CC(*)[C@@]4O)C4=C2)C3C(C)C2)C2=C1IC Chemical compound CC(CC1O)C(C2)(C2C(CCC2(C3CC(*)[C@@]4O)C4=C2)C3C(C)C2)C2=C1IC 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
메틸렌, 즉, CH2= 그룹의 3-옥소-△4-스테로이드의 6 위치에의 도입은 본 기술분야에 널리 공지된 방법이다.
이러한 유형의 치환은 지금까지는 여러 단계의 합성을 포함한 방법으로 달성하여 왔다. 번(Burn) 등이 문헌[참조: Tetrahedron 20, 597 (1964)]에 기술한 방법은, 예를 들면, 3-옥소-△4-스테로이드를 이의 3, 5-디엔을 에테르로 초기 전환시키는 단계를 필요로 하며, 그런 다음에는 이를 빌스마이어 반응(Vilsmeier Condition)(포스포릴 클로라이드/디메틸포름아미드)시켜 이미늄염을 수득한다.
가수분해, 환원 및 탈수 후에, 6-메틸렌 유도체를 수득한다:
상기식에서,
R은 저급 알킬이다.
공개된 영국 특허원 제2177700호 및 계류중인 영국 특허원 제8617101호에는 내인성 안드로겐의 에스트로겐으로의 생물학적 형질전환의 억제제, 즉, 아로마타제 엑제제인 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 6-메틸렌 유도체가 기술되어 있다. 이들 화합물은, 예를 들면, 호르몬 의존성 종양(예: 유방암, 자궁내막암 및 난소암)의 치료에 유용하다.
이들 영국 특허원에서 메틸렌화 단계 합성은 문헌[참조: K. Annen et al., Synthesis 1982, 34]에 기술된 방법에 따라 수행한다:
상기식에서, R1 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고; R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이며;
R4는 수소 또는 불소이고;
R은 저급 알킬 그룹이다. 장쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 갖는 포름알데하이드 아세탈을 사용하는 경우 생성물의 수율이 낮다. 3-옥소-△4-스테로이드의 직접 메틸렌화 방법이 6-메틸렌 그룹을 도입하는 경제적인 방법을 제공하지만, 생성물의 수율을 약 40 내지 45 % 이상으로 할 수는 없다. 더욱이, 상기 언급한 영국 특허원에 기술된 상응하는 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 전체 제조방법을 고려하는 경우, 다음 사실을 주시해야 한다:
a. 수득된 3-옥소-6-메틸렌-△4-스테로이드는 상응하는 6-메틸렌-△1.4-유도체로 탈수소화되기 전에 장시간 지속적인 칼럼 크로마토그래피 정제를 요한다.
b. 탈수소화 단계 합성에 사용되는 최적의 산화제는 디클로로디시아노벤조퀴논(DDQ)으로서 매우 비싸다.
c. 탈수소화 단계 합성의 최종 생성물의 수율은 약 40 내지 50 % 이하이다.
d. 수득된 최종 생성물은 추가의 장시간 지속적인 칼럼 크로마토그래피 정제를 요한다.
따라서 상기 언급된 특허원에 기술된 방법은 약 20 내지 25 %의 최종 생성물수율을 제공한다. 이는 2회의 장시간 지속적인 칼럼 크로마토그래피 정제를 요한다; 더욱이 최적의 환원제, 예를 들면, DDQ는 매우 비싸다. 이 방법이 대규모 생산에 사용하기에는 적당하지 않다는 것이 명백하다. 상기 언급된 영국 특허원에 기술된 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법 및 상이한 중간 생성물 둘 모두를 조사하면서, 하기 일반식(Ⅱ)의 3,5-디엔을 에테르의 경우에 있어서 매우 흥미있는 사실을 관찰하였다.
상기식에서, R, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
사실 이들은 만니히(Mannich) 반응을 시켜 각각의 6-메틸렌-3-옥소-△4-스테로이드 유도체를 수득하고 이를 간단한 방법으로 각각의 일반식(1)의 화합물로 쉽게 전환시킬 수 있다.
명세서의 일반식에서, 굵은 실선(◀)은 치환체가 β-배위, 즉, 환의 평면 위에 있다는 것을 가리키고; 점선(……)은 치환체가 α배위, 즉, 환의 평면 아래에 있다는 것을 가리키며; 물결선(~~~~)은 치환체가 α배위 또는 β-배위이거나 둘 모두, 즉, 이의 혼합형태로 있을 수 있다는 것을 가리킨다.
저급 알킬로서의 라디칼 R은, 예를 들면, 측쇄 또는 직쇄 C1-C6알킬 그룹, 특히 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
따라서 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같이 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 포름알데하이드 공급원 및 일반식(Ⅲ)의 아민, 또는 이의 염과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득한 다음, 이렇게 수득한 일반식(Ⅳ)의 화합물을 탈수소화시킴으로써 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 신규 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같고,
Ra는 저급 알킬이며
Rb는 아릴이다.
Ra는 저급 알킬로서, 예를 들면, 측쇄 또는 직쇄 C1-C6알킬 라디칼, 특히 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
Rb는 아릴로서 특히 바람직하게는 비치환된 페닐이거나 C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시, 특히 메틸 및 메톡시로부터 선택된 단일 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
일반식(Ⅲ)의 바람직한 화합물은 N-메틸아닐린 및 N-에틸아닐린이다. 일반식(Ⅲ)의 화합물의 염은, 예를 들면, 무기산, 바람직하게는 할로겐화수 소산, 특히 염산과의 염이거나; 유기산, 바람직하게는 알킬-또는 아릴-설폰산, 특히 p-톨루엔설폰산과의 염이다.
일반식(Ⅲ)의 화합물과 포름알데하이드 공급원 및 일반식(Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 염과의 반응은 적합한 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 적합한 C1-C6알칸올(예; 메탄올 또는 에탄올)중에서 수행할 수 있다.
반응은 바람직하게는 약 0.8 내지 약 2.5당량의 일반식(Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 염을 사용하여 수행하지만, 1 내지 2당량이 가장 바람직하다. 어떠한 포름알데하이드 공급원도 사용할 수 있지만, 약 30 내지 약 40%, 특히 약 40%의 포름알데하이드 수용액이 바람직하다. 반응은 약 30 내지 약 50℃범위의 온도에서 수행할 수 있지만, 약 40℃가 바람직한 반응 온도이다.
본 방법에 따라 수득한 생성물, 예를 들면, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 졀정화되기 시작한다. 결정화는 적합한 산성 공급원, 바람직하게는 무기산(예: 설폰산), 또는 할로겐화수소산(예: 염산 수용액)으로 처리하여 완성할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물의 탈수소화, 즉 스테로이드 구조의 C-1, C-2 위치에의 이중결합의 도입은 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
예를 들면, 일반식(Ⅳ)의 화합물에서 R1이 수소인 경우, 탈수소화는 디클로로디시아노벤조퀴논(DDQ)으로 처리하여 수행할 수 있지만(참조: GB-A 제2 177 700호), 이방법은 DDQ가 매우 비싸서 실행 가능성이 희박하다는 결점이 있다. 따라서, 본 발병자들은 브롬화, 탈브롬화 및 탈브롬화수소화의 순으로 이루어지는 다른 간단한 방법을 실현하여 비싸고 수율이 낮은 탈수소화제(예: DDQ 및 동등물)의 사용을 배제하였다. 반응순서는 다음과 같다.
상기식에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
이 반응도식에 따르면 제 1단계는 C-2 위치 및 메틸렌(즉, CH2=) 잔기 상에서의 일반식(Ⅳ)의 화합물의 브롬화를 포함한다. 이는 적합한 유기 용매, 예를 들면, 무수 유기산, 바람직하게는 아세트산과 에테르성 유기 용매, 예를 들면, 디저급 알킬 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르 또는 메틸에틸에테르, 또는 에틸아세테이트와의 혼합물중에서 브롬 용액으로 처리하여 달성될 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물을 유도하는 이 단계를 수행하는 바람직한 방법은 약 0 내지 약 10℃범위의 온도에서 약 10 내지 약 60분의 시간동안 농축 아세트산중의 브롬 용액을 디에틸 에테르중의 일반식(Ⅱ)의 화합물의 용액에 가하는 것이다. 일반적으로, 일반식(Ⅴ)의 삼브롬화물 유도체는 반응 혼합물을 물로 처리함에 따라 결정화 된다. 그런 다음 이를 여과시켜 분리하여 감압하에서 건조시킨다.
일반식(Ⅵ)의 화합물을 유도하는 탈브롬화 단계에서, 6-메틸렌 잔기가 회복된다. 일반식(Ⅴ)의 화합물의 탈브롬화는 적합한 알칼리 금속 요오드화물, 예를 들면, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨으로 처리하여 수행할 수 있다. 반응은 약 20℃내지 환류 온도에서 약 10분 내지 약 3시간의 반응 시간 동안에 유기 케톤성용매, 예를 들면, 디저급 알킬 케톤, 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 에틸 프로필 케톤 중에서 수행할 수 있다. 필요한 경우, 이처럼 수득된 일반식(Ⅵ)의 화합물을 순수한 결정성 물질로서 반응 혼합물로 용이하게 분리할 수 있다.
이 반응 순서의 최종 단계는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 일반식(Ⅵ)의 화합물의 탈브롬화 수소화이다. 이 제거반응은 극성 용매, 예를 들면, 에세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸렌포스포르아미드 및 동등물에 용해된 일반식(Ⅵ)의 화합물을 무기 또는 유기 염기성 시약과 반응시켜 수행할 수 있다. 무기 염기성 시약은 적합한 알칼리 금속 할로겐화물과 적합한 알칼리금속 탄산염과의 혼합물일 수 있다; 바람직한 예는 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼슘, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨과의 혼합물이다. 유기 염기성 시약의 바람직한 예에는 디아자비사이클로운데센(DBU),디아자비사이클로노넨(DBN), 디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 피리딘, 콜리딘 등이 있다.
반응은 약 25 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 80 내지 약 120℃범위의 온도에서 수행하며 약 30분 내지 약 5시간이 걸릴 수 있다.
통상 이와 같이 수득된 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물은 물로 희석시킨 후 냉각된 반응 혼합물로부터 결정화시킨 다음 여과시켜 분리한다.
본 발명에 따르는 방법에서 출발 생성물로 사용되는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물로부터 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
상기식에서
R1, R2, R3, 및 R4는 정의한 바와 같다.
예를 들면 일반식(Ⅶ)의 화합물을 산 촉매, 예를 들면, p-톨루엔설폰산, 경우에 따라, 저급 알칸올, 바람직하게는 에탄올의 존재하에서 불황성 용매, 예를 들면, 테트라 하이드로푸란 또는 디옥산중에서 적합한 트리알킬오르토포르메이트, 바람직하게는 트리메틸오르토포르메이트로 처리할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 이와 같이 수득된 일반식(Ⅱ)의 화합물을 동일 반응계 내에서 본 명세서에 기술한 포름알데하이드 공급원 및 일반식(Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 염과 반응시킨다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 공지되었거나 공지된 화합물로부터 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다. 예를 들면, R1, R2, R3, 및 R4가 H인 일반식(Ⅶ)의 화합물, 예를 들면, 4-안드로스트-3, 17-디온은 잘 알려진 안드로스텐디온이다. 일반식(Ⅶ)의 출발 화합물이 시판되는 생성물이거나 이러한 생성물로부터 쉽게 수득할 수 있으며 칼럼 크로마토그래피 분리가 필요 없을 경우, 본 발명에 따르는 방법은 효율적으로서 대규모 생산에 적합하다. 하기 실시에는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것으로서 이를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
6-메틸렌안드로스트-4-엔-3, 17-디온
[R1, R2, R3, 및 R4가 H 인 일반식(Ⅳ)의 화합물]
응축기, 온도계, 적하 깔때기 및 기계 교반기가 장착된 1000ml들이 4-구 환저 플라스크에 안드로스트-4-엔-3,17-디온 20g, 무수 테트라하이드로푸란 130ml, 에탄올 20ml, 트리에틸오르토포르메이트 20ml 및 p-톨루엔설폰산 260mg을 채워 40℃에서 가열한다.
1시간 후, 이 교반 혼합물에 제2 분취량의 p-톨루엔설폰산 260mg을 가하여 1시간 동안 추가로 교반한 후, N-메틸-아닐린 7.8ml 및 40% 포름알데하이드 수용액 7 내지 10ml를 가한다. 40℃에서 2시간동안 추가로 교반시킨 후, 냉각된(20℃)반응 혼합물에 농축 염산 50ml를 적가하여 처리한다.
1시간동안 추가로 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0내지 5℃로 냉각시켜 냉수(5℃)350ml를 적가하여 처리하고 1시간동안 교반시킨다.
생성된 침전물을 여과 보조제로 여과하여 물로 세척한 다음 40℃에서 진공하에 건조시킨다. 이렇게 하여 표제 화합물 14.8g(수률 73%)을 수득한다; 융점 160 내지 내지 163℃.
전술한 방법에 따라 일반식(Ⅶ)의 적합한 전구체로부터 다음 화합물도 제조할 수 있다:
4-메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온; 4-클로로-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온; 4-브로모-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온; 및 4-플루오로-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온. 유사하게 단일 에피머 또는 이의 혼합물로서 다음의 7- 및/또는 16-치환된 유도체를 수득할 수 있다: 7α-메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 16-메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온.
실시예 2
2,6-디브로모-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온
[R1, R2, R3, 및 R4가 H 인 일반식(Ⅴ)의 화합물]
응축기, 온도계, 적하 깔때기 및 자기 교반기가 장착된 500ml들이 3구 환저 플라스크에 6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 4.98g 및 디에틸 에테르 140ml를 채워 외부 냉각조를 사용하여 2 내지 3℃로 냉각시킨다.
이 교반 혼합물에 10분동안 아세트산중의 33% HBr용액 5방울 및 빙초산 17ml에 용해시킨 Br2 1.73ml을 순서대로 가하고 5분간 추가로 교반시킨 후, 에탄올 25ml 및 물 25ml의 혼합물을 가한다.
디에틸 에테르를 진공하에 증발시켜 반응 혼합물을 물 100ml로 처리하여 1시간 동안 교반한다. 생성된 친전물을 여과 보조제로 여과하여 물로 세척한 다음 30 내지 35℃에서 진공하에 건조시킨다.
이렇게하여 백색 결정으로서 표제 화합물 7.6g(14.15mmol, 수율 84%)을 수득한다.
전술한 방법에 따라 일반식(Ⅳ)의 적합한 화합물을 출발물질로 하여 다음 화합물도 제조할 수 있다:
2,6-디브로모-4-메틸-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온;
2,6-디브로모-4-클로로-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온;
2,4,6-트리브로모-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온;
2,6-디브로모-4-플루오로-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온.
유사하게 단일 에피머 또는 이의 혼합물로서 다음의 7- 및/또는 16-치환된 유도체를 수득할 수 있다:
2,6-디브로모-7α-메틸-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온;
2,6-디브로모-16-플루오로-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온.
실시예 3
2-브로모-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온
[R1, R2, R3, 및 R4가 H 인 일반식(Ⅵ)의 화합물]
응축기,온도계 및 자기 교반기가 장착된 250ml들이 3구 환저 플라스크에 2,6-디브로모-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온 2.68g, 아세톤 100ml 및 요오드화나트륨 5.99g을 채운다. 생성된 현탁액을 15분 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켜, 여과한 다음 진공하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름 50ml에 용해시켜 나트륨 티오설페이트 포화 수용액으로 2회, 물로 2회 세척하여 무수 염화칼슘상에서 건조시킨다.
진공하에서 용매를 증발시켜 조 표제 생성물 1.86g을 수득하여 이를 다음 단계에 바로 사용한다.
전술한 방법에 따라 일반식(Ⅴ)의 적합한 화합물을 출발물질로 하여 다음 화합물도 제조할 수 있다:
2-브로모-4-메틸-7-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온; 2-브로모-4-클로로-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온; 2,4-디브로모-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 2-브로모-4-플루오로-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온. 유사하게 단일 에피머 또는 이의 혼합물로서 다음의 7- 및/또는 16-치환된 유도체를 수득할 수 있다: 2-브로모-7α-메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 2-브로모-16-플루오로-7-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온.
실시예 4
6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온
[R1, R2, R3, 및 R4가 H 인 일반식(Ⅰ)의 화합물]
응축기, 온도계 및 자기 교반기가 장착된 100ml들이 3구 환저 플라스크에 조2-브로모-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 1.86g, 무수 DMF 50ml, 탄산리튬 1.84g 및 염화리튬 2.11g을 채운다. 반응 혼합물을 교반하여, 120℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켜 4배 용적의 교반수에 적가한다. 생성된 침전물을 흡인에 의해 수집하여, 물로 세척하고 40℃에서 진공하에 건조시킨다. 이렇게 하여 표제 화합물 700mg[2.36mmol, 일반식(Ⅴ)의 화합물을 기준으로 하여 수율 47%]을 수득한다; 융점: 192 내지 195℃.
C20H24O2에 대한 원소분석,
이론치 : C 81.04; H 8.05
실측치 : C 81.01; H 8.16.
U.V.(EtOH, mμ): 247(ε=13750).
NMR(CDCl3, δ): 0.94(3H, s), 1.17(3H, s), 5.04(2H, m), 6.18(1H, 브로드 s), 6.25(1H, dd), 7.09(1H, d).
동일한 방법을 사용하여 일반식(Ⅵ)의 적합한 화합물로부터 다음의 최종 생성물을 제조할 수 있다:
4-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온; C21H26O2에 대한 원소분석, 이론치 : C 81.25; H 8.44 실측치 : C 81.15; H 8.32.
4-클로로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온; 융점: 148 내지 150℃. C20H23ClO2에 대한 원소분석, 이론치 : C 72.61, H 7.01, Cl 10.72 실측치 : C 72.40, H 6.91, C 10.53. N.M.R.(CDCl3, δ): 0.84(3H, s), 1.24(3H, s), 5.13(1H, s), 6.37(1H, d), 7.08(1H, d), MS(m/z): 330.
4-브로모-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, C20H23BrO2에 대한 원소분석, 이론치 : C 64.00; H 6.18; Br21.29 실측치 : C 63.90; H 6.03; Br 21.15.
4-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, C20H23FO2에 대한 원소분석, 이론치 : C 76.41; H 7.37; F 6.04 실측치 : C 76.35; H 7.34; F6.01.
유사하게 단일 에피머 또는 이의 혼합물로서 다음의 7- 및/또는 16-치환된 유도체를 수득할 수 있다:
7α-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온; N.M.R. δ p.p.m.: 0.91(3H, d); 0.94(3H, s); 1.16(3H, s); 4.97(2H, m); 6.14(1H, d); 6.27(1H, d); 7.08(1H, d) MS(m/z): 310 및 16-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온.
실시예 5
1α-메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온
[R1이 -CH3이고 R2, R3, 및 R4가 H 인 일반식(Ⅳ)의 화합물]
실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로, 1α-메틸-6-메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온 3g, 디에틸오르토포르메이트 3ml, p-톨루엔설폰산 80mg, N-메틸아닐린 1.1ml 및 40% 포름알데하이드 수용액 1.2ml를 사용하여 표제 화합물 2.34g(수율 75%)을 수득한다. NMR(CDCl3, δ): 0.90(3H, s); 0.95(3H, d), 1.20(3H, s), 4.95(2H, d), 5.98(1H, s).
전술한 방법을 사용하여 일반식(Ⅶ)의 적합한 전구체를 출발물질로 하여 다음 화합물을 제조할 수 있다. 1α-에틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온; 4-클로로-1α-메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온; 4-브로모-1α-메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 4-플루오로-1α-메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온. 유사하게 단일 에피머 또는 이의 혼합물로서 다음의 7- 및/또는 16-치환된 유도체를 수득할 수 있다: 1α,7-디메틸-16-플루오로-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 1α,7-디메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온.
실시예 6
1α-메틸-2,6-디브로모-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온
[R1이 -CH3이고 R2, R3, 및 R4가 H 인 일반식(Ⅴ)의 화합물]
실시예 2에 기술한 방법과 유사한 방법으로 빙초산에 용해시킨 Br2 0.7ml 및 1α-메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 1.79g을 사용하여 백색 결정으로서 표제 화합물 2.5g(수율 81%)을 수득한다.
전술한 방법에 따라 일반식(Ⅳ)의 적합한 전구체를 출발물질로 하여 다음 화합물을 제조할 수 있다: 1α-메틸-2,6-디브로모-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온; 1α-메틸-4-클로로-2,6-디브로모-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온; 1α-메틸-2,4,6-트리브로모-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 1α-메틸-4-플루오로-2,6-디브로모-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온. 유사하게 단일 에피머 또는 이의 혼합물로서 다음의 7- 및/또는 16-치환된 유도체를 수득할 수 있다: 1α,7-디메틸-2,6-디브로모-16-플루오로-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온및 1α,7-디메틸-2,6-디브로모-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온.
실시예 7
1α-메틸-2-브로모-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온
[R1이 CH3이고 R2, R3, 및 R4가 H 인 일반식(Ⅵ)의 화합물]
실시예 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 아세톤중의 요오드화나트륨 5.5g 및 1α-메틸-2,6-디브로모-6-브로모메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온 2.5g을 사용하여 조 표제 화합물 1.6g을 수득하고 이를 다음 단계에 바로 사용한다.
전술한 방법에 따라 일반식(Ⅴ)의 적합한 화합물을 출발물질로 하여 다음 화합물을 제조할 수 있다:
1α-메틸-2-브로모-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온; 1α-메틸-2-브로모-4-클로로-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온; 1α-메틸-2,4-디브로모-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 1α-메틸-2-브로모-4-플루오로-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온. 유사하게 단일 에피머 또는 이의 혼합물로서 다음의 7- 및/또는 16-치환된 유도체를 제조할 수 있다: 1α,7-디메틸-2-브로모-16-플루오로-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 1α,7-디메틸-2-브로모-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온.
실시예 7
1-메틸-6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-3,17-디엔-3,17-디온
[R1이 CH3이고 R2, R3, 및 R4가 H 인 일반식(I)의 화합물]
실시예 4에 기술된 방법과 유사한 방법으로, DMF 중의 염화리튬 2g, 조 1α-메틸-2-브로모-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 1.6g 및 탄산리튬 1.6g을 사용하여 표제 화합물 625mg을 수득한다; 융점: 158 내지 161℃. C21H26O2에 대한 원소분석, 이론치 : C 81.25; H 8.44
실측치 : C 80.23; H 8.34.
NMR(CDCl3, δ): 0.93(3H, s), 1.27(3H, s), 2.13(3H, d), 4.97(2H, m), 6.10(1H, d), 6.20(1H, m).
동일한 방법을 사용하여 일반식(Ⅵ)의 적합한 화합물을 출발물질로 하여 다음의 최종 생성물을 제조할 수 있다:
1-에틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온; C22H28O2에 대한 원소분석, 이론치 : C 81.44; H 8.70 실측치 : C 81.32; H 8.62. 1-메틸-4-클로로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온; 1-메틸-4-브로모-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 및 1-메틸-4-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온; C21H25FO2에 대한 원소분석, 이론치 : C 76.80; H 7.67; F 5.79 실측치 : C 76.75; H 7.62; F5.71. 유사하게 단일 에피머 또는 이의 혼합물로서 다음의 7- 및/또는 16-치환된 유도체를 제조할 수 있다: 1,7-디메틸-16-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온; C22H27FO2에 대한 원소분석, 이론치 : C 77.16; H 7.95; F 5.55 실측치 : C 77.05; H 7.80; F 5.45. 1-메틸-16-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 및 1,7-디메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온.
Claims (5)
- 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물의 유기 용매 중에서 약 30 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 포름알데하이드 공급원, 및 할로겐화수소산과 일반식(II)의 아민의 반응으로 형성된 염과 반응시키는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(II)의 화합물을, 포름알데하이드 공급원을 할로겐화수소산과 일반식(III)의 아민과의 반응으로 형성된 염과 반응시켜 수득한 만니히(Mannich) 염과 반응시키는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 포름알데하이드 공급원이 약 30 내지 약 40%의 포름알데하이드 수용액인 방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8801697 | 1988-01-26 | ||
GB888801697A GB8801697D0 (en) | 1988-01-26 | 1988-01-26 | Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR890011904A KR890011904A (ko) | 1989-08-23 |
KR0132570B1 true KR0132570B1 (ko) | 1998-04-14 |
Family
ID=10630548
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019890000718A KR0132570B1 (ko) | 1988-01-26 | 1989-01-24 | 안드로스타-1.4-디엔-3.17-디온의6-메틸렌 유도체 합성방법 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4990635A (ko) |
EP (1) | EP0326340B1 (ko) |
JP (1) | JP2721002B2 (ko) |
KR (1) | KR0132570B1 (ko) |
AT (1) | ATE98253T1 (ko) |
CA (1) | CA1319680C (ko) |
DE (1) | DE68911157T2 (ko) |
ES (1) | ES2061966T3 (ko) |
FI (1) | FI91070C (ko) |
GB (1) | GB8801697D0 (ko) |
HU (1) | HU204064B (ko) |
IL (1) | IL88396A (ko) |
SU (1) | SU1757470A3 (ko) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4121484A1 (de) * | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methylensteroiden |
GB9201224D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Erba Carlo Spa | Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation |
CN1317293C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-05-23 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种依西美坦的合成工艺 |
CN1304413C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-03-14 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
ATE548375T1 (de) | 2004-01-16 | 2012-03-15 | Cedarburg Pharmaceuticals Inc | Exemestan und zwischenprodukte davon und verfahren zu dessen herstellung |
US8168621B2 (en) | 2005-09-30 | 2012-05-01 | Endece, Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
US20080119447A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-05-22 | James Yarger | 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use |
US10174070B2 (en) | 2005-09-30 | 2019-01-08 | Endece Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
US20080275259A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-06 | Scinopharm Taiwan, Ltd | Process for preparing aromatase inhibitors |
DE102007026636A1 (de) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion, Medroxyprogesteronacetat und Megestrolacetat |
KR20100051791A (ko) * | 2007-06-25 | 2010-05-18 | 시노팜 타이완 리미티드 | 엑세메스테인의 결정형 다형체 |
WO2009002489A2 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Crystalline polymorph of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin |
CN101429224B (zh) * | 2007-11-07 | 2012-05-02 | 江苏希迪制药有限公司 | 1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体 |
ES2605960T3 (es) | 2010-09-14 | 2017-03-17 | Endece, Llc | Derivados de desmetil-estradiol 6-sustituido como agonistas del RE-beta |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3112305A (en) * | 1960-11-07 | 1963-11-26 | British Drug Houses Ltd | 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation |
DE3004508C2 (de) * | 1980-02-05 | 1981-12-10 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden |
US4416821A (en) * | 1982-02-17 | 1983-11-22 | The Upjohn Company | Process for preparing 16-methylene steroids |
US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
DE3338212C2 (de) * | 1983-10-18 | 1995-05-18 | Schering Ag | 1-Methyl-androsta-1,4,6-trien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
-
1988
- 1988-01-26 GB GB888801697A patent/GB8801697D0/en active Pending
- 1988-11-16 IL IL88396A patent/IL88396A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-05 HU HU8934A patent/HU204064B/hu unknown
- 1989-01-06 US US07/294,016 patent/US4990635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 FI FI890302A patent/FI91070C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-23 JP JP1013891A patent/JP2721002B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-24 KR KR1019890000718A patent/KR0132570B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-25 DE DE89300673T patent/DE68911157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 AT AT89300673T patent/ATE98253T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-25 SU SU894613294A patent/SU1757470A3/ru active
- 1989-01-25 ES ES89300673T patent/ES2061966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 CA CA000589067A patent/CA1319680C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 EP EP89300673A patent/EP0326340B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE68911157D1 (de) | 1994-01-20 |
FI890302A (fi) | 1989-07-27 |
FI91070B (fi) | 1994-01-31 |
EP0326340A2 (en) | 1989-08-02 |
FI91070C (fi) | 1994-05-10 |
AU2759888A (en) | 1989-07-27 |
EP0326340B1 (en) | 1993-12-08 |
GB8801697D0 (en) | 1988-02-24 |
IL88396A0 (en) | 1989-06-30 |
US4990635A (en) | 1991-02-05 |
HU204064B (en) | 1991-11-28 |
DE68911157T2 (de) | 1994-04-07 |
KR890011904A (ko) | 1989-08-23 |
JPH01224395A (ja) | 1989-09-07 |
IL88396A (en) | 1992-12-01 |
FI890302A0 (fi) | 1989-01-20 |
EP0326340A3 (en) | 1990-03-14 |
CA1319680C (en) | 1993-06-29 |
HUT49368A (en) | 1989-09-28 |
ATE98253T1 (de) | 1993-12-15 |
SU1757470A3 (ru) | 1992-08-23 |
AU607565B2 (en) | 1991-03-07 |
ES2061966T3 (es) | 1994-12-16 |
JP2721002B2 (ja) | 1998-03-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR0132570B1 (ko) | 안드로스타-1.4-디엔-3.17-디온의6-메틸렌 유도체 합성방법 | |
KR970005315B1 (ko) | 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 메틸렌 유도체의 제조방법 | |
US4425273A (en) | Process for production of chenodeoxycholic acid | |
JP4070463B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造法 | |
US5120847A (en) | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide | |
NO153431B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6alfa-halogen-3-keto-delta1,4-pregnadiener. | |
JP2509467B2 (ja) | 3−アルコキシ−18−メチル−3,5−エストラジエン−17−オン | |
US4102907A (en) | Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione | |
US5132440A (en) | Process for the production of progesterone derivatives | |
US4145346A (en) | Preparation of 3β-hydroxy-27-norcholest-5-ene-25-one and intermediates thereof | |
US4189430A (en) | Epoxide process | |
US5159091A (en) | Process for preparing 21-desoxyprednisolone 17-esters | |
US4031080A (en) | 16-Alpha-methyl-17 alpha-bromo-1,4-pregnadiene-21-ol-3,20-dione-derivatives | |
US4871482A (en) | Process for the preparation of 1-methylandrosta-1,4-diene-3,17,dione, and the novel intermediates for this process | |
US4113722A (en) | Steroidal[16α,17-b]benzodioxins | |
HU187382B (en) | Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides | |
CS252474B2 (en) | Method of 17-halogenethinylsteroides production | |
US4219488A (en) | Process for preparing steroidal [16α,17-b]naphthaleno-21-carboxylic acid esters | |
KR890002253B1 (ko) | 티아졸 화합물의 제조방법 | |
JP2980992B2 (ja) | 6−ハロゲノ−2−オキサプレグナ−4,6−ジエン−3−オン化合物の製造方法 | |
US5650526A (en) | Process for the preparation of an oxoetiocholenic acid | |
EP0007766B1 (en) | Epoxypregnadienes, hydroxypregnatrienes, process for their preparation and process for their conversion to precursors of useful anti-inflammatory agents | |
US5332847A (en) | Process for the preparation of 21-bromo-4-pregnene-3,20-dione derivatives | |
RU1401864C (ru) | Способ получени производных 16-метилпрегн-16-ен-20-она | |
US5391778A (en) | 2-iodo-3-keto-Δ4 steroids, process for their production, as well as their further processing |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
N231 | Notification of change of applicant | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20111129 Year of fee payment: 15 |
|
EXPY | Expiration of term |