HU221675B1

HU221675B1 - Hatóanyaghordozó hatóanyagok szabályzott felszabadítására a gyomor-bélcsatornában, késleltetett gyomorkapu-passzázs útján

Info

Publication number: HU221675B1
Application number: HU9603326A
Authority: HU
Inventors: Bodo Asmussen; Karsten Cremer; Walter Müller
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh And Co. Kg
Priority date: 1994-06-07
Filing date: 1995-06-03
Publication date: 2002-12-28
Also published as: FI964885A0; KR970703134A; FI964885A; NO965236L; CN1204878C; AU2674395A; NO965236D0; ZA954650B; DE4419818C2; IL113930A; JP3801200B2; FI118952B; NZ287884A; DE4419818A1; WO1995033449A1; CZ356696A3; DE59504159D1; AU702676B2; CA2192110C; HUT75862A

Abstract

A találmány tárgya szalag alakú, fóliaszerű, nyílásokkal kialakított,és hatóanyaggal töltött hordozóanyag alkalmazása kiinduló anyagkénthatóanyag-hordozó előállítására hatóanyagok szabályzottfelszabadítására a gyomor-bél csatornában, késleltetett pilórusz(gyomorkapu)-passzázs útján. A hatóanyag-hordozó előnyösen legalábbegy, a gyomorban lokális hatást kifejtő olyan hatóanyagot tartalmaz,amely a gyomornyálkahártyán át felszívódik. Előnyös továbbá az olyanhatóanyag-hordozó, amelynek legalább egyik hatóanyaga a vékonybélfelső szakaszán szívódik fel. A hatóanyag-hordozó továbbá gáz formájúvagy gázképző anyagokat, illetve anyagkeverékeket is tartalmazhat,amelyek viszonylagos sűrűsége 1-nél kisebb. A technika jelenlegiállásához képest a találmány szerinti hatóanyag-hordozó több előnytnyújt: lehetővé válik pél- dául tartós terápia során agyógyszerbevételek számát a hagyományos retard gyógyszerformákhozviszonyítva csökkenteni. Ezen az úton a vérszintek erős ingadozásai,és ezáltal nem kívánt mellékhatások elkerülhetők, ami a terápiabiztonsága szempontjából is haladást jelent. ŕ

Description

A találmány tárgya szalag alakú, fóliaszerű, nyílásokkal kialakított és hatóanyaggal töltött hordozóanyag alkalmazása.

A gyomorban hosszabbított tartózkodási idővel rendelkező hatóanyag-hordozók, illetve gyógyszerformák 5 célja gyomorbetegségek lokális terápiájának a lehetősége. Ezek egyszersmind lehetővé teszik hatóanyagok felszabadulását általában hosszabb időn át, mint a szokásos orális gyógyszerformák, s ennek következtében a gyógyszert kevesebb alkalommal kell bevenni. 10

A gyomorban meghosszabbított tartózkodási idővel rendelkeznek az olyan gyógyszerformák, amelyek sűrűsége különösen csekély, és a gyomomedven flótáinak; vagy azok a gyógyszerfonnák, amelyek nagyságuk vagy térigényük következtében a gyomorkapun (pyloruson) 15 nem képesek áthaladni.

Flotáló jellegűek például az olyan gyógyszerformák, amelyek nagy részben csekély sűrűségű lipofil anyagokat tartalmaznak (2 611 041 számú német szabadalmi leírás). Leírták továbbá, hogy kis levegőzárvá- 20 nyok nagy számával retard tabletta vagy retard kapszula flotációba hozható (0 297 978 számú európai szabadalmi leírás; 3 803 482 számú német szabadalmi leírás). Végül gázképző anyagok vagy keverékek - például szén-dioxidot fejlesztő pezsgőkeverékek - bevo- 25 natos gyógyszerformákba ágyazhatok, ami egyidejűleg egy ilyen készítmény kiterjedésével kapcsolatos az alkalmazása után (4 996 058 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

A flotáló gyógyszerformák döntő hátránya, hogy a 30 gyomornak a gyógyszerformákra kifejtett visszatartó képessége (gasztroretentivitása) bizonytalan. Ha gyomorkapupasszázsuk gátlását nem egészíti ki nagy terjedelmük (0 308 904 számú európai szabadalmi leírás), akkor flotációjuk csak egyenes háttal ülő, vagy álló 35 egyénekben megy végbe. Fekvő egyénekben a gyomorkapu a gyomomedv felszínével nagyon könnyen érintkezésbe kerülhet, és ennek következtében a flotáló gyógyszerfonna elsősorban a vékonybélbe jut. [A. J. Moes: Crit. Rév. Therap. Drug Carrier Syst. 70, 143 40 (1993)]. Továbbá az ilyen készítmények flotálásának előfeltétele a gyomomedvnek legalább egy minimális mennyisége, ami a páciensek részéről nem mindig várható.

Már régebben ismertek olyan gyógyszerformák, 45 amelyeket - nagy méretük vagy térigényük következtében - a gyomor visszatart. Mivel a gyógyszerformát le kell nyelni, tehát egy meghatározott, maximális kiterjedése nem léphető túl, különböző mechanizmusokat ismertettek, amelyek útján bevétel után a készítmény ki- 50 terjedésének a gyomorban kell bekövetkeznie. Ez például a készítménynek vizes folyadékkal végbemenő érintkezése után gázfázis képzésével (4 996 058 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), vagy hidrofil komponenseknek a gyomomedvben végbemenő duzza- 55 dása útján (0 425 154 számú európai szabadalmi leírás,

147 646,4 207 890 és a 4 434 153 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint 0 310 326 számú európai szabadalmi leírás) érhető el. E gyógyszerformák hátránya mindenekelőtt abban áll, hogy szilárd- 60 ságuk nem elegendő a gyomorfalizomzat összehúzó erejével szemben az ellenállásra, vagy - ha szilárdságuk elegendő - akkor fennáll az a veszély, hogy előidézhetik a gyomorkapu nem kívánt, sőt adott esetben veszélyes elzáródását, aminek következtében a gyomortartalom többi részének továbbszállítása megszakad.

Ismertek különbözőképpen kialakított, térigényes hatóanyag-hordozó készítmények, amelyek az alkalmazás céljára előzőleg préselt (összenyomott) vagy szűkített állapotban vannak. Ennek során a komprimált, illetve szűkített állapotot általában bevonatokkal rögzítik például kapszulák esetében - a készítményeknek gyomomedvben végbemenő széteséséig. A bevonat szétesése után a visszafordító erők vagy a hidrofil komponensek duzzadást nyomása a nagy teijedelmű alakzatot visszaalakítják (4 735 804 és 5 002 772 számú egyesült államokbeli, 0 202 159 számú európai szabadalmi leírás, valamint 0 415 671 számú európai szabadalmi bejelentés). Ha ezek mechanikai stabilitása a gyomor összehúzódásával szemben eléggé ellenálló, akkor potenciálisan a leginkább alkalmasak, mint a gyomor által visszatartható (gasztroretentív) gyógyszerformák, mivel gyomorkapupasszázsuk megbízható módon gátolt a gyomortartalom többi része ürülésének a gátlása nélkül.

A különböző gasztroretentív (a gyomorban tartózkodást elősegítő, meghosszabbító) rendszerek konstrukciós jellegzetességeivel szemben előállítás-technológiai vonatkozásokat mindeddig alig közöltek. Az ismert, gasztroretentív gyógyszerformák bonyolult kiala* kitása következtében az ilyen rendszerek ipari sorozatgyártása rendkívül igényesnek és költségesnek tekinthető. Mindeddig nem ismertettek folyamatos eljárásokat.

A gasztroretentív gyógyszerfonnák gyakran tártálmaznak olyan különböző komponenseket, amelyek; vagy az alaktartást, vagy a hatóanyag felszabadulását szolgálják. Továbbá nem állnak rendelkezésre olyan gyógyszerészeti vizsgálómódszerek, amelyek segítségével az előállításuk során ezeknek a gyógyszerformáknak a minősége biztosítható. Nagyméretű, térigényes, nagy mechanikai stabilitással rendelkező alakzatoknak nemcsak az előállítása nehéz, további hátrányuk, hogy a gyomorban ingerlőhatásokat fejthetnek ki.

A találmány célja olyan hatóanyag-hordozó kidolgozása hatóanyagok szabályzott felszabadítására a gyomor-bél csatornában, késleltetett gyomorkapupasszázs útján, amely hatóanyag-hordozóval a fentebb leírt hátrányok és nehézségek elkerülhető, illetve leküzdhetők; a gyomor, illetve nyálkahártya lokális terápiája során a hatóanyagok felszabadulása közben a gyomorban jelentősen hosszabb tartózkodási idő érhető el; amely hatóanyag-hordozó az orális alkalmazást a lehető legnagyobb mértékben megkönnyíti; és gazdaságos eszközökkel sorozatgyártásra alkalmas.

E feladat megoldására a találmány alapján javasoljuk szalag alakú, nyílásokkal kialakított hatóanyag-hordozó és hatóanyaggal töltött hordozóanyag alkalmazását kiinduló anyagként hatóanyag-hordozó előállítására l hatóanyagok szabályzott felszabadítása céljából a gyomor-bél csatornában, késleltetett gyomorkapupasszázs r útján.

HU 221 675 Bl

A hatóanyag-hordozó anyag különböző vonatkozásokban nagyon előnyös: lehetővé teszi a gazdaságos előállítást ismert, folyamatos eljárások alkalmazásával a szalag formájú, fóliaszerű anyag megmunkálására, amilyen például a fel- és letekercselés, rétegezés és lyukasztás, valamint a bevonás egy kohéziót elősegítő anyaggal. Az ilyen úton előállítható, gasztroretentiv kialakítású formák további előnyös sajátságokkal tűnnek ki. így például a hatóanyag-hordozó fóliaszerű kiképzése következtében a gyomornyálkahártya irritációja amely az ismert, háromdimenziós, térigényes alakzatok esetén fellép, amelyeket a gyomorméretük vagy térigényük alapján tart vissza - rendkívül csekély mértékben vagy egyáltalán nem várható. Különösen a gyomornedvben a burkolat eróziója után, a felnyílt készítmény megfelelő mechanikai stabilitása esetén a gasztroretentivitás (a gyomor visszatartó képessége) várhatóan nagyon megbízható. Egy elérhető minimális, 5 cm² méretű kiterjedéssel a hatóanyag-hordozó már meghaladja az emberi gyomorkapu nyílásának méretét; és legfeljebb 8 cm²-ig terjedő kiterjedése a gyomorkapupasszázst még nagyobb biztonsággal gátolja. Továbbá, a hatóanyag-hordozó célzott tartózkodási ideje a gyomorban jobban szabályozható, mint a legtöbb eddigi rendszerrel, ahol gyomorkapupasszázs következik be, ha a gyomor izomzata a készítményt kielégítően felaprítani képes. Mivel a gyomor összehúzódásainak a mértéke nagyszámú tényezőtől függ, amelyek a gyakorlatban alig kontrollálhatók - ilyen tényező például az autonóm idegrendszer, különösen a paraszimpatikus idegrendszer aktivitási állapota - az eddig javasolt gyógyszerformák retenciós időtartama alkalmazása esetén az egyedek közötti nagy változékonyság miatt bizonytalan. A találmány szerinti hatóanyag-hordozó retenciós ideje azonban a galenikus formulázásnál lényegesen nagyobb biztonsággal beállítható: összetételük meghatározza azt a sebességet, amellyel a készítmény a gyomornedvben - főként erózió útján - elveszti azokat a tulajdonságait, amelyek retencióját okozzák.

Mivel a hatóanyag-hordozót nyílásokkal alakítjuk ki, ez egy nem kívánt gyomorkapu-elzáródás veszélyével szemben ellenhatást fejt ki. Normális körülmények között a gyomorkapu lehetővé teszi olyan folyékony anyag áthaladását, amelynek viszkozitása csekélytől közepesig terjed, valamint olyan szemcsés anyag áthaladását, amelynek szemcsemérete mintegy 2 mm-ig terjed. Ha a hatóanyag-hordozó nyílásainak átmérője például 3 mm vagy nagyobb, akkor bizonyos, hogy nem kívánt gyomorkapu-elzáródás nem következhet be. Még akkor is, ha a készítmény a gyomorkapu szájadéka fölött helyezkedik el, csupán szűrőhatást fejthet ki.

A találmány egyik megvalósítási módja szerint a hatóanyag-hordozó legalább egy olyan hatóanyagot tartalmaz, amely a gyomorban lokális hatást fejt ki. Itt olyan hatóanyag vehető számításba, amely a gyomor nyálkahártyájában előnyösen felszívódik. Figyelembe vehető azonban olyan hatóanyag is, amelynek számára a vékonybél felső szakaszában reszorpciós (felszívódási) „ablak” adódik. Ezáltal a találmány tárgya olyan hatóanyagok adagolására is alkalmas, amelyek hatásukat a vékonybél felső szakaszában fejtik ki. Erre a célra az eddigi hagyományos, orális retard gyógyszerfonnák alkalmatlanok voltak, mivel ezek a dózis nagy részét csak akkor szabadítják fel, ha a vékonybél felső szakaszát már elhagyták. A találmány szerinti hatóanyaghordozóval biztosítható, hogy a felszabadult hatóanyag oldott formában, hosszabb időn át, egyenletesen jut el a vékonybél felső területére.

A találmány több gyógyászati előnyt nyújt. Egyrészt a hagyományos gyógyszerformákkal szemben a gyomorbetegségek lényegesen kedvezőbb lokális terápiáját teszi lehetővé. E betegségek közé tartoznak különösen a hiperaciditás (gyomorsavtúltengés), mikrobás fertőzések, gyomorhurut és gyomorfekély. Ezen és más gyomorbetegségek kezelésére hatékony gyógyszerhatóanyagok állnak rendelkezésre, amelyek hatásossága, illetve terápiás indexe növelhető azáltal, hogy azokat a találmány szerinti hatóanyag-hordozó útján adagoljuk. Ezáltal az alkalmazott hatóanyagdózisnak különösen nagy hányada közvetlen érintkezésbe jut a megbetegedett szövettel. A hatásos gyógyszerhatóanyag-koncentrációkkal a helyi hatás időtartama meghosszabbodik. Ilyen hatóanyagok például: az ásványi természetű (szervetlen) antacid szerek; a H2-receptor-gáttók, így a cimetidin, raniditin, famotidin, nizatidin, roxatidin és sóik; muszkarinreceptor-blokkolók, például a pirenze^ pin; az úgynevezett protonpumpagátlók, igy az omep-» rázol és miszoprosztol; a Helicobacter pylorii és más» mikrobiális károsodások elleni gyógyszerhatóanyagok^* amilyen például a proglumid és karbenoxolon. +

A találmány egyik kiviteli formája szerint a hatóanyag-hordozó kiegészitőleg gáz formájú anyagokat^ gázképző anyagokat, illetve anyagkeverékeket, vagy folyékony, illetve szilárd anyagokat és/vagy ezek keverékeit tartalmazza, amelyek viszonylagos sűrűsége 1-nét kisebb. Ez a hatóanyag-hordozó retencióját a gyomorban elősegíti, mert felületméretén kívül flotáló készítménnyé is válik.

A találmány révén lehetővé válik továbbá, hogy a hatóanyag-hordozó biológiai folyadékokban erodálódó anyagból álljon, vagy ilyet tartalmazzon. Az alkalmazott anyag összetétele a gasztroretentiv készítmény gyomorban tartózkodásának az időtartamát lényegében meghatározza. Ez az anyag előnyösen egy vagy több, fiziológiai szempontból elfogadható polimerből és további gyógyászati segédanyagból áll, ilyenek például: lágyítószerek, nedvesítő-, hidrofilizáló-, stabilizálószerek, színezékek, a készítmény szétesését elősegítő szerek és puffersók. E célra alkalmazható polimerek például a poliszacharidok, így a mézgák, keményítő- és cellulózszármazékok, poliakrilátok és -metakrilátok, polilaktidok, poliglikolidok, poli(oxi-etilén)-ek és poli(oxi-propilén)-ek, proteinek, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-acetát), poli(vinil-klorid) és poli(vinil-pirrolidon), szilikonelasztomerek, valamint kopolimerek. Megfelelő keverékek segítségével olyan eróziós sebesség állítható be, amellyel a célzott retenciós időtartam a gyomorban megvalósítható. Ennek az időnek az eltelte után a találmány szerint előállított készítmény mechanikai stabilitását olyan mértékben veszíti, hogy a gyomor

HU 221 675 Bl összehúzódó mozgása által felaprózódik, és ennek következtében a gyomorkapun áthaladhat.

A találmány szerint előállítható hatóanyag-hordozók méreteit tekercseléssel vagy hajtogatással úgy változtatjuk, hogy orális alkalmazásra alkalmassá válja- 5 nak. Ennek feltétele, hogy a fóliaszerű anyag flexibilis legyen, ne legyen merev. A feltekercselés vagy hajtogatás után a készítményeket előnyösen alkalmas bevonattal látjuk el, amelynek segítségével az alkalmazásig ebben az állapotban rögzíthetők. Ilyen burkolat pél- 10 dául egy keményzselatin-kapszula; megfelelő azonban minden olyan burkolat, amely a készítményt tekercselt vagy hajtogatott állapotában rögzíti, a gyomornedvben szétesik, és fiziológiai szempontból elfogadható. 15

Összefoglalóan, a hatóanyag-hordozó a technika jelenlegi állásához képest egy sereg előnnyel tűnik ki. Ezek egyike abban áll, hogy a hatóanyag-hordozó révén lehetővé válik tartós terápia során a gyógyszerbevételek számát (gyakoriságát) a hagyományos retard 20 gyógyszerformákhoz viszonyítva lecsökkenteni.

A retard gyógyszerformák alkalmazása tartós terápiában általában akkor ésszerű, ha a hatóanyag a szervezetből gyorsan kiürül, azaz eliminációs felezési ideje körülbelül 10-20 óránál rövidebb. Ha retardformák segít- 25 ségével a gyógyszerbevételek száma (gyakorisága) csökkenthető, akkor a várszintek erős ingadozásai, és ezáltal nem kivánt mellékhatások elkerülhetők, és a betegek együttműködése kedvezőbbé tehető. A találmány szerinti hatóanyag-hordozó alkalmazásával számos ha- 30 tóanyag bevételének a száma napi egyszeri adagolásra csökkenthető, ami a terápia biztonsága szempontjából további haladást jelent.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Szalag alakú, fóliaszerű, nyílásokkal kialakított, és hatóanyaggal töltött hordozóanyag alkalmazása kiinduló anyagként hatóanyag-hordozó előállítására ható- 40 anyagok szabályzott felszabadítására a gyomor-bél csatornában, késleltetett gyomorkapupasszázs útján.
2. Kiinduló anyag az 1. igénypont szerinti hatóanyag-hordozó előállítására, amely legalább egy, a gyomorban lokális hatást kifejtő hatóanyagot tartalmaz.
3. Kiinduló anyag az 1. vagy 2. igénypont szerinti hatóanyag-hordozó előállítására, amely legalább egy olyan hatóanyagot tartalmaz, amely előnyösen a gyomornyálkahártya útján felszívódik.
4. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag-hordozó, amely legalább egy olyan hatóanyagot tartalmaz, amelynek számára a vékonybél felső szakaszának területén felszívódási (reszorpciós) ablak áll fenn.
5. Az 1 -4. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti hatóanyag-hordozó, amely kiegészítőleg gáz formájú anyagokat, gázképző anyagokat, illetve anyagkeverékeket, vagy folyékony, illetve szilárd anyagokat és/vagy ezek keverékeit tartalmazza, amelyek viszonylagos sűrűsége 1-nél kisebb.
6. Az 1-5. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti hatóanyag-hordozó, amely biológiai folyadékokban erodálható anyagból áll, vagy ilyen anyagot tartalmaz.
7. Az 1 -6. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti hatóanyag-hordozó, amely orálisan alkalmazható kompakt formával, komprimált henger alakjában vagy hajtogatott komprimátumként kialakított.
8. Az 1-7. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti hatóanyag-hordozó, amely kompakt formájában olyan burkolattal, például kapszulával van bevonva, amely a gyomomedvben gyorsan szétesik.
9. Az 1 -8. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti hatóanyag-hordozó, amelynek felülete letekert vagy nem hajtogatott állapotában legalább 5 cm².
10. Eljárás a 2-9. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti hatóanyag-hordozó előállítására, azzal jellemezve, hogy szalag alakú, nyílásokkal ellátott, fóliaszerű anyagot alkalmazunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy folyamatos formában fejlesztjük ki.