HU220866B1 - Carboxamide derivatives as substituted piperazinyl-hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Carboxamide derivatives as substituted piperazinyl-hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU220866B1
HU220866B1 HU9401424A HU9401424A HU220866B1 HU 220866 B1 HU220866 B1 HU 220866B1 HU 9401424 A HU9401424 A HU 9401424A HU 9401424 A HU9401424 A HU 9401424A HU 220866 B1 HU220866 B1 HU 220866B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
opt
substd
Prior art date
Application number
HU9401424A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401424D0 (en
HUT70519A (en
Inventor
Bruce D Dorsey
James P Guare
M Katharine Holloway
Randall W Hungate
Joseph P Vacca
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HU9401424D0 publication Critical patent/HU9401424D0/hu
Publication of HUT70519A publication Critical patent/HUT70519A/hu
Publication of HU220866B1 publication Critical patent/HU220866B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

KIVONAT
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre a képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy
i) adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, oxocsoporttal, morfolinilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált és/vagy 2,2-dimetil-l,3-dioxángyűrűvel vagy benzolgyűrűvel kondenzált, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó telített, részlegesen telített vagy aromás 6 tagú heterociklusos csoporttal vagy ii) fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal van szubsztituálva,
R3 jelentése -(CH2)rR4, ahol
R4 jelentése fenil- vagy naftilcsoport és r értéke 1-5, és
R9 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek HIV-proteáz-inhibitor aktivitással rendelkeznek. Ezek a vegyületek HÍV által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére, valamint AIDS kezelésére alkalmazhatók önmagukban, vagy gyógyászati készítmények hatóanyagaként.
HU 220 866 B1
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 220 866 Bl
A találmány a humánimmunhiány-vírus (HÍV) által kódolt proteázt gátló vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek a HÍV által okozott fertőzések megelőzésére, HÍV által okozott fertőzések kezelésére és az ebből eredő szerzettimmunhiányszindróma (AIDS) kezelésére alkalmazhatók. A találmány továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek az AIDS és a HIV-vírus által okozott fertőzések kezelésére alkalmazhatók, valamint a fenti vegyületek előállítására szolgáló eljárásra.
A humánimmunhiány-vírusnak (HÍV) nevezett retrovírus egy komplex betegséget okoz, amely az immunrendszer progresszív elpusztulásával (szerzettimmunhiány-szindróma; AIDS) és a központi és perifériális idegrendszer degenerálódásával jár. Ezt a vírust korábban LAV-, HTLV-III vagy ARV-vírusként ismerték. A retrovirusok replikációjának közös vonása a prekurzor poliproteinek poszttranszlációs átalakítása egy virálisan kódolt proteáz által, amelynek eredményeképpen a vírus elszaporodásához és működéséhez szükséges érett virális proteinek keletkeznek. A fenti átalakítás gátlása megakadályozza a normálisan fertőzőképes vírus képződését. így például Kohl N. E. és munkatársai [Proc. Nat’l Acad. Sci., 85, 4686 (1988)] bizonyították, hogy a HÍV által kódolt proteáz genetikus inaktiválása éretlen, nem fertőző vírusrészecskék képződését eredményezi. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a HIV-proteáz gátlása életképes módszert jelenthet az AIDS kezelésére és a HÍV által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére.
A HÍV nukleotidszekvenciájában egy pol gén található egy nyitott leolvasási keretben [Ratner L. és munkatársai, Natúré, 313, 277 (1985)]. Aminosavszekvencia-homológia alapján bizonyítható, hogy a pol szekvencia egy reverz transzkriptázt, egy endonukleázt és egy HIV-proteázt kódol [Toh H. és munkatársai, EMBO J., 4, 1267 (1985); Power M. D. és munkatársai, Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. és munkatársai, Natúré 329, 351 (1987)]. A HIV-proteáz inhibitorait ismertetik például az EP 432 695, EP 435 365 számú szabadalmi leírásokban, valamint a J. Med. Chem. 34, 1228 (1991) és Science 248, 358 (1990) irodalmi helyen. Bebizonyítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a HIV-proteáz inhibitorai.
Találmányunk az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik. Ezek a vegyületek alkalmasak a HIVproteáz gátlására, HÍV által okozott fertőzések megelőzésére, HÍV által okozott fertőzések kezelésére, és az AIDS kezelésére, mind szabad vegyületek, mind gyógyászatilag elfogadható sóik, mind gyógyászati készítmények hatóanyagai formájában, önmagukban vagy egyéb antivirális vegyületekkel, immunmodulátorokkal, antibiotikumokkal vagy vakcinákkal kombinálva. Ismertetjük az AIDS kezelésére szolgáló eljárásokat, a HIV-fertőzések megelőzésére szolgáló eljárásokat, valamint a HIV-fertőzések kezelésére szolgáló eljárásokat is.
A leírásban található rövidítések jelentése az alábbi:
Rövidítés Védőcsoport
BOC (Boc) terc-butil-oxi-karbonil-
CBZ (Cbz) benzil-oxi-karbonil- (karbo-
TBS (TBDMS) benzoxi-) (terc-butil)-dimetil-szilil-
HBT (HOBT vagy HOBt) 1 -hidroxi-benzotriazol-hidrát
EDC Kapcsolóreagens l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-
Ile karbodiimid-hidrogén-klorid Aminosav L-izoleucin
Val L-valin
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre, ezek kombinációira vagy gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek HIV-proteáz gátlására, HÍV által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére és az ebből eredő szerzettimmunhiány-szindróma (AIDS) kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy
i) adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, oxocsoporttal, morfolinilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált és/vagy 2,2-dimetil-l,3-dioxángyűrűvel vagy benzolgyűrűvel kondenzált, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó telített, részlegesen telített vagy aromás 6 tagú heterociklusos csoporttal vagy ii) fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal van szubsztituálva,
R3 jelentése -(CH2)rR4, ahol
R4 jelentése fenil- vagy naftilcsoport, és r értéke 1-5, és
R9 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
Legelőnyösebb találmány szerinti vegyület az alábbi J vegyület:
J vegyület [(1-1) képlet]:
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-benzil-4(S)hidroxi-5-[l-{4-(3-piridil-metil)-2(S)-[N’-(terc-butil)karboxamido] -piperazinil} ]-pentánsavamid, valamint gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmazhatnak, és így racemátok, racém elegyek, valamint egyes diasztereomerek vagy enantiomerek formájában fordulhatnak elő, a találmány tárgykörébe az összes izomer formák beletartoznak.
Abban az esetben, ha az (I) általános képletben vagy annak valamely részében az egyes változók (például aril-, heterociklusos csoport stb.) egynél többször fordulnak elő, ezek definíciója minden egyes esetben egymástól független. Ezenkívül a szubsztituensek és/vagy változók bármely kombinációja megengedhető, ha ezek a kombinációk stabil vegyületeket eredményeznek.
A leírásban - hacsak azt ettől eltérően nem említjük - alkilcsoport alatt elágazó szénláncú és egyenes szénláncú telített, alifás szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek a megadott szénatomszámmal rendelkez2
HU 220 866 Bl nek (Me jelentése metilcsoport, Et jelentése etilcsoport, Pr jelentése propilcsoport, Bu jelentése butilcsoport).
A leírásban - hacsak azt másképp nem említjük arilcsoport alatt fenilcsoportot (Ph) vagy naftilcsoportot értünk.
Heterociklusos csoport alatt a leírásban - hacsak azt másképp nem említjük - stabil, 6 tagú monociklusos gyűrűrendszereket értünk, amely gyűrűk bármelyike telített vagy telítetlen, és szénatomokból és 1-2 heteroatomból áll, a heteroatom nitrogénatom lehet; ide tartoznak azok a biciklusos csoportok is, amelyekben a fent említett heterociklusos gyűrűk bármelyike egy benzolgyűrűvel vagy l,3-dimetil-l,3-dioxán-gyűrűvel van kondenzálva. A heterociklusos gyűrűk bármely heteroatomon vagy szénatomon keresztül kapcsolódhatnak, ha az ilyen kapcsolódás stabil szerkezetet eredményez. A fenti heterociklusos gyűrűkre példaképpen említjük a piperidil-, piperazinil-, 2-oxo-piperazinil-, 2-oxo-piperidil-, 4-piperidonil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, kinolil- és izokinolinilcsoportot. A morfolinocsoport azonos a morfolinilcsoporttal.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói (vízben vagy olajban oldható, vagy diszpergálható termékek formájában) szokásos, nemtoxikus sók vagy kvatemer ammóniumsók lehetnek, amelyeket például szervetlen vagy szerves savakkal, vagy bázisokkal képezhetünk. Ilyen savaddiciós sók lehetnek például az acetát, adipát, alginát, aszpartát, benzoát, benzolszulfonát, hidrogénszulfát, butirát, citrát, kámforát, kámforszulfonát, ciklopentánpropionát, diglükonát, dodecilszulfát, etánszulfonát, fumarát, glükoheptanoát, glicerofoszfát, hemiszulfát, heptanoát, hexanoát, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, 2-hidroxi-etánszulfonát, laktát, maleát, metánszulfonát, 2naftalinszulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, perszulfát, 3-fenil-propionát, pikrát, pivalát, propionát, szukcinát, tartarát, tiocianát, tozilát és undekanoát. A bázisokkal képzett sók közé tartoznak az ammóniumsók, az alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók, a szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, Nmetil-glukaminnal képzett sók és az aminosavakkal, például argininnel, lizinnel stb. képzett sók. A bázikus nitrogéntartalmú csoportokat kvatemerizálhatjuk is különféle szerekkel, például rövid szénláncú alkilhalogenidekkel, így például metil-, etil-, propil- és butil-kloriddal, -bromiddal és -jodiddal, dialkilszulfátokkal, például dimetil-, dietil-, dibutil-szulfáttal, diamil-szulfátokkal, hosszú szénláncú halogenidekkel, például decil-, lauril-, mirisztil- és sztearil-kloridokkal, -bromidokkal és -jodidokkal, aralkil-halogenidekkel, például benzil- és fenetil-bromiddal és hasonlókkal.
A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazott amidkapcsolásokat rendszerint karbodiimidmódszerrel hajtjuk végre különféle reaktánsok, például diciklohexil-karbodiimid vagy 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)-propil]-karbodiimid alkalmazásával. Az amidvagy peptidkötés kialakítására egyéb módszereket is alkalmazhatunk, például savkloriddal, aziddal, vegyes anhidriddel vagy aktivált észterrel végrehajtott szintetikus eljárásokat. Általában oldatfázisban hajtjuk végre az amidkapcsolásokat, de a klasszikus Merrifield-féle szilárd fázisú szintézist is alkalmazhatjuk ehelyett. Az egy vagy több védőcsoport felvitelét és azok eltávolítását is szokásos módon végezhetjük.
A szintetikus eljárásokra vonatkozó további információk az EP 0337714 számú szabadalmi leírásban találhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R3 és R9 jelentése a tárgyi körben megadott egy R'-X vagy egy R*-SO2C1 általános képletű vegyülettel - a képletekben
R1 jelentése a tárgyi körben megadott és
X jelentése Cl, Br vagy I reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben egy szerves vagy szervetlen savval végzett kezeléssel sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket előnyösen az 1. példa 1-9. lépése szerinti eljárással állítjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületek piperazinilgyűrűjében a 4-es helyzetű nitrogént például egy R'-X általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom alkilezhetjük oldószerben, például dimetil-formamidban trietil-amin jelenlétében, szobahőmérsékleten; vagy egy szulfonamidcsoportot alakíthatunk ki oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy R*SO2C1 általános képletű szulfonil-kloriddal kezeljük hasonló körülmények között. Ismert amidkapcsolási eljárások is alkalmazhatók egy amidcsoport kialakítására a piperazinilgyűrű 4-es helyzetében. A fenti eljárások a szakirodalomból jól ismertek. Az R*-X és R'SO2C1 általános képletű vegyületekben az R1 csoport jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban R1 jelentésére megadottakkal.
A találmány szerinti vegyületek HIV-proteáz-gátló hatásuk következtében a humánimmunhiány-vírus (HÍV) által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére, valamint az ennek folytán kialakult patológiás állapotok, például AIDS kezelésére alkalmazhatók. Az AIDS kezelésén vagy a HÍV által okozott fertőzések kezelésén, vagy megelőzésén különféle HIV-fertőzések, például az AIDS, az ARC (AIDS-szel kapcsolatos komplex) mind szimptómás és aszimptómás esetben és a HIV-vel való aktuális vagy potenciális érintkezés kezelését értjük. így például a találmány szerinti vegyületek alkalmasak HÍV okozta fertőzések kezelésére egy gyanított, a múltban végbement HIV-vel való érintkezés után, amely történhetett vértranszfuzió, szervátültetés, testfolyadékok cseréje, harapás, véletlen tűszúrás vagy sebészeti beavatkozás során a beteg vérével való érintkezés útján.
A fenti célokra a találmány szerinti vegyületek orálisan, parenterálisan (például szubkután injekcióként, intravénásán, intramuszkulárisan, intrasztemális injekcióval vagy infúziós technikákkal), inhaláló spray-k út3
HU 220 866 Bl ján, vagy rektálisan adagolhatok, szokásos, nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat, adjuvánsokat és egyéb segédanyagokat tartalmazó dózisegység-készítmények formájában.
A találmány tárgyát képezik tehát a gyógyászati készítmények is, HIV-fertőzések és AIDS kezelésére. A gyógyászati kezelés abból áll, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek egy, a találmány szerinti vegyület vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményt adagolunk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan adagolható szuszpenziók vagy tabletták; nazális spray-k; steril injektálható preparátumok, például steril, injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók; vagy kúpok lehetnek.
Az orálisan adagolható szuszpenziókat szokásos módon állítjuk elő, a készítmények töltőanyagként mikrokristályos cellulózt, szuszpendálószerként alginsavat vagy nátrium-alginátot, viszkozitásnövelőként metil-cellulózt és szokásos édesítő/ízesítő szereket tartalmazhatnak. Az azonnali hatóanyag-felszabadulást biztosító tabletták mikrokristályos cellulózt, dikalcium-foszfátot, keményítőt, magnézium-sztearátot és laktózt, és/vagy egyéb segédanyagokat, kötőanyagokat, hígítóanyagokat, dezintegrálószereket, csúsztatószereket és segédanyagokat tartalmazhatnak.
A nazális aeroszol- vagy inhalálásra alkalmas készítményeket a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatjuk elő, például sóoldattal készült oldatok formájában, benzil-alkohol vagy egyéb megfelelő konzerválószer, a biológiai hozzáférhetőség fokozására abszorpciós promoterek, fluorozott szénhidrogének és/vagy egyéb szolubilizálószerek vagy diszpergálószerek alkalmazásával.
Az injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat szintén ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például megfelelő nemtoxikus, parenterálisan elfogadható hígítóanyagok vagy oldószerek, így például mannit, 1,3-butándiol, víz, Ringer-oldat vagy izotóniás nátrium-klorid-oldat, vagy megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek, például steril, nem fertőzött fixált olajok, például szintetikus mono- vagy digliceridek és zsírsavak, például olajsav alkalmazásával.
A rektálisan adagolható kúpokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő nem irritáló segédanyagokkal, például kakaóvajjal, szintetikus gliceridészterekkel vagy polietilénglikolokkal keverjük össze, amelyek normális hőmérsékleten szilárdak, de a rektális hőmérsékleten cseppfolyósodnak és/vagy oldódnak, és ezáltal a hatóanyag ezekből szabaddá válik.
A fent említett állapotok kezelésére vagy megelőzésére alkalmas napi dózisok 0,02 és 5,0 vagy 10,0 g lehet, az orális dózisok 2-5-ször nagyobbak. így például HÍV által okozott fertőzések hatékonyan kezelhetők testtömeg-kilogrammonként 10-50 mg találmány szerinti vegyület adagolásával naponta 1-3 alkalommal. Magától értetődő azonban, hogy az adott esetben alkalmazott dózisok és a kezelés gyakorisága különféle faktoroktól fiigg, többek között a speciálisan alkalmazott vegyület aktivitásától, metabolikus stabilitásától és a hatás hosszúságától, a kezelt beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásmódjától, az adagolás módjától és idejétől, a kiürülés sebességétől, az egy időben alkalmazott egyéb gyógyszerektől és a kezelt beteg állapotának súlyosságától.
A találmány szerinti HIV-proteáz-gátló vegyületek egy vagy több egyéb hatóanyaggal is kombinálhatok, amelyeket AIDS kezelésére alkalmaznak. így például a találmány szerinti vegyületek megfelelő hatékonysággal adagolhatok mind a fertőzést megelőző és/vagy fertőzés utáni időszakban az AIDS kezelésére ismert módon alkalmazott antivirális szerek, immunmodulátorok, antiinfektív szerek, vagy vakcinák hatásos mennyiségeivel.
Mikroorganizmusok által expresszált virális proteáz gátlásának vizsgálata
Escherichia coli által expresszált proteáz gátlását peptidszubsztráttal [Val-Ser-Gln-Asn-(p-naftil)AlaPro-Ile-Val, 0,5 mg/ml koncentrációban a reakció megindításakor] vizsgáltuk 50 mmol/1 koncentrációjú nátrium-acetátban (pH 5,5) 30 °C-on, 1 órán keresztül. 25 pl vízzel készült peptidoldathoz 1,0 μΐ dimetilszulfoxidban oldva adtuk az inhibitort különféle koncentrációkban. A reakció megindítására 15 μΐ 0,33 nmol (0,11 ng) proteázt adtunk az elegyhez 0,1% marha-szérumalbumint tartalmazó 0,133 mol/1 koncentrációjú nátrium-acetát-pufferben (pH 5,5). A reakciót 160 μΐ 5%-os foszforsav hozzáadásával állítottuk le. A reakciótermékeket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) választottuk szét (VYDAC nagy pórusú, 5 cm-es C-l8 reverz fázis, acetonitrilgradiens, 0,1% foszforsav). A reakció gátlásának mértékét a termékcsúcsok magasságából határoztuk meg. A HPLC-eljárásban az egyes komponensek mennyiségének meghatározására standardként és a termékelegy összetételének megerősítésére külön erre a célra szintetizált termékeket alkalmaztunk.
A J vegyület IC50-értéke mintegy 0,3 és mintegy 6 nmol/1 között volt.
1. példa
N-[2(R)-Hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-benzil-4(S)hidroxi-5-[l-{4-(3-piridil-metil)-2(S)-[N’-(tercbutil)-karboxamido]-piperazinil}]-pentánsavamid előállítása
1. lépés: Dihidro-5(S)-[(trifluor-metánszulfonil)-oxi~ metil]-3(R)-benzil-3(2H)-furanon előállítása
18,4 g (89,2 mmol) dihidro-5(S)-(hidroxi-metil)3(R)-benzil-3(2H)-furanon 350 ml metilén-kloriddal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához 13,51 ml (115,98 mmol)
2,6-lutidint, majd cseppenként 16,51 ml (98,1 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on tartjuk 1,5 órán keresztül, majd 300 ml jég/sóoldat elegybe öntjük, és 0,5 órán keresztül keverjük. A vizes fázist ezután háromszor 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat kétszer 75 ml 10%-os sósavoldattal, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml vízzel
HU 220 866 Bl mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A kapott szilárd maradékot 120x150 mm-es oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva 4:1 —» 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 53-54 °C.
2. lépés: 4-(l,l-Dimetil-etil)-l-benzil-l,2(S),4-piperazin-trikarboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet Bigge C. F.; Hays S. J.; Novak P. M.; Drummond J. T.; Johnson G.; Bobovski Τ. P. eljárása szerint állítjuk elő [Tetrahedron Lett. 30, 5193 (1989)]; kiindulási anyagként 2(S)-piperazinkarbonsavat alkalmazunk [lásd Felder E.; Maffei S.; Pietra S.; Pitre D.; Helv. Chim. Acta 117, 888 (1960)].
3. lépés: N-(terc-Butil)-4-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino]-l-(benzil-karbonil-amino)-piperazin-2(S)-karboxamid előállítása
9,90 g (27,16 mmol) 4-(l,l-dimetil-etil)-l-benzill,2(S),4-piperazin-trikarboxilát 75 ml dimetilformamiddal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához 5,73 g (29,88 mmol) EDC-t, 4,03 g (29,88 mmol) HOBT-t,
3,14 ml (29,88 mmol) terc-butil-amint és végül 4,16 ml (29,88 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül keveijük, majd fele térfogatra koncentráljuk. Az elegyet ezután 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, és kétszer 75 ml 10%-os sósavoldattal, egyszer 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, háromszor 75 ml vízzel, és egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eldörzsöljük és szűrjük. Cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 134-135 °C.
4. lépés: N-(terc-Butil)-4-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino]-piperazin-2(S)-karboxamid előállítása
1,20 g (2,86 mmol) N-(terc-butil)-4-[(l,l-dimetiletoxi)-karbonil-amino]-2-(benzil-karbonil-amino)piperazin-2(S)-karboxamid és 1,1 g (0,086 mmol) 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor elegyéhez 15 ml metanolt adunk. A reakcióedénybe hidrogént vezetünk, és az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd celiten átszűrjük, és etanollal mossuk. Az oldószereket vákuumban elpárologtatva cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.
Ή-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13) δ: 6,65 (széles, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,81 (széles, 1H), 3,21 (dd, J = 18 és 7 Hz, 1H), 3,02-2,70 (m, 4H),
2,10-2,0 (széles, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).
5. lépés: Dihidro-5(S)-[{4-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino]-2(S)-[N-(terc-butil)-karboxamido]-piperazinil}-metil]-3(R)-benzil3(2H)-furanon előállítása
22,40 g (0,0662 mól) fenti 1. lépés szerint előállított dihidro-5(S)-[(trifluor-metánszulfonil)-oxi-metil]3(R)-benzil-3(2H)-furanon és 18,0 g (0,063 mól) N(terc-butil)-4-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil-amino]piperazin-2(S)-karboxamid 180 ml izopropanollal készült oldatához 11,53 ml (0,0662 mól) N,Ndiizopropil-etil-amint adunk. 2,5 óra elteltével újabb
1,2 g dihidro-5(S)-[(trifluor-metánszulfonil)-oximetil]-3(R)-benzil-3(2H)-furanont adunk hozzá. A reakció vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint
3,5 óra elteltével lejátszódott, a reakcióelegyet ekkor sűrű olajjá koncentráljuk. Az olajat 200 ml 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eldörzsölve fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel eltávolítunk. Az olajat 120x150 mm-es oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát/hexán gradienselúcióval végezzük, 1:1,2:1,3:1 térfogatarányú elegy —> tiszta etil-acetát alkalmazásával.
^-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) δ:
7,34-7,17 (m, 5H), 6,31 (széles s, 1H), 4,38 (széles m, 1H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,79 (széles sm, 1H),
3,16 (dd, J=13,6 és 4,4 Hz, 1H), 3,08-2,99 (m, 3H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,80 (dd, J=13,5 és
8,9 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,32-2,04 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
6. lépés: 2(R)-Benzil-4(S)-[(terc-butil)-dimetil-szililoxi]-5 [l-{4-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonilamino]-2(S)-[N-(terc-butil-karboxamido]piperazinil}]-pentánsavamid előállítása
25,50 g (52,50 mmol) dihidro-5(S)-[{4-[(l, 1dimetil-etoxi)-karbonil-amino]-2(S)-[N-(terc-butil)karboxamido]-piperazinil}-metil]-3(R)-benzil-3(2H)furanon 120 ml DME-vel készült, 0 °C-ra hűtött oldatához 1,512 g (63,01 mmol) lítium-hidroxid 60 ml vízzel készült oldatát adjuk. 0,5 óra elteltével a reakcióelegyhez 10%-os sósavoldatot adunk, amellyel pHját 6-ra állítjuk, és az oldatot vákuumban koncentráljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk, és négyszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyszer 20 ml vízzel, és egyszer 20 ml sóoldattal mossuk. A vizes fázist kétszer 75 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot 100 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 17,87 g (0,262 mól) imidazolt adunk hozzá, 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 31,50 g (0,21 mól) (terc-butil)dimetil-szilil-kloridot. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán keresztül keveijük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. 20 óra elteltével a reakciót 10 ml metanol hozzáadásával leállítjuk, és a reakcióelegyet fele térfogatra koncentráljuk. Hozzáadunk 100 ml pH 7 értékre pufferolt vizet, és a vizes fázist négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat kétszer 50 ml 10%-os sósavoldattal, háromszor 75 ml vízzel, majd egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
7. lépés: N-2(R)-Hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-benzil4(S)-[(terc-butil-dimetil-szilil-oxi]-5-[l-{4[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino]-2(S)[N-(terc-butil)-karboxamido]-piperazinil}]pentánsavamid előállítása
27,0 g (0,0446 mól) fenti 6. lépésben kapott nyerstermék 180 ml dimetil-formamiddal készült, 0 °C-ra hű5
HU 220 866 Bl tött oldatához hozzáadunk 8,98 g (0,0468 mól) EDC-t, 6,32 g (0,0468 mól) HOBT-t, 7,31 g (0,049 mól) amino-hidroxi-indánt, és 6,52 ml (0,468 mól) trietilamint. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, és a reakciót 500 ml etil-acetát hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist kétszer 100 ml 10%-os sósavoldattal, egyszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, háromszor 150 ml vízzel, és egyszer 75 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, fehér hab formájában.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) δ:
7,4-7,17 (m, 9H), 6,51 (széles s, 1H), 5,79 (széles s, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,23 (széles s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,07-2,78 (m, 8H), 3,65 (dd, J=9,6 és 4,1 Hz, 1H), 2,56-2,44 (m, 2H), 2,29 (dd, J=12,0 és 4,5 Hz, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,79 (széles s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,35 (s, 9H),
1,10 (s, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,08 (s, 3H).
8. lépés: N-[2(R)-Hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-benzil4(S)-hidroxi-5-[l-{4-[(l ,1-dimetil-etoxi)karbonil-amino]-2(S)-[N- (terc-butil)karboxamido] -piperazinil}]-pen tánsavamid előállítása
32,20 g (0,0437 mól) N-[2(R)-hidroxi-l(S)indanil]-2(R)-benzil-4(S)-[(terc-butil)-dimetil-szililoxí]-5-[l-{4-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino]2(S)-[N-(terc-butil)-karboxamido]-piperazinil}]pentánsavamidhoz 437 ml (0,437 mól) 1,0 mol/1 koncentrációjú tetrahidrofuránnal készült tetrabutilammónium-fluoridot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük, majd 200 ml-re koncentráljuk, és 700 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etilacetátos fázist kétszer 100 ml vízzel, egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, és a vizes fázisokat kétszer 200 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott olajat 120x150 mm-es oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluciót alkalmazva diklór-metán/ammóniával telített kloroform/metanol eleggyel, a metanol koncentrációját 1%-ról 1,5%-ra, majd 2%-ra emelve. Cím szerinti vegyületet kapunk, fehér hab formájában. 'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) δ:
7,31-7,11 (m, 9H), 6,41 (széles s, 1H), 6,23 (d,
J=8,6 Hz, 1H), 5,25 (dd, J=8,6 és 4,7 Hz, 1H),
4,21 (m, 1H), 3,83-3,82 (m, 2H), 3,78-3,61 (m,
2H), 3,22-3,19 (m, 2H), 3,03-2,78 (m, 8H),
2,62-2,58 (m, 1H), 2,41-2,35 (m, 2H),
2,04-2,02 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,45 (s,
9H), 1,32 (s, 9H).
9. lépés: N-[2(R)-Hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-benzil4(S)-hidroxi-5-[l-{2(S)-[N-(terc-butil)karboxamido]-piperazinil}]-pentánsavamid előállítása
21,15 g (0,034 mól) N-[2(R)-hidroxi-l(S)indanil]-2(R)-benzil-4(S)-hidroxi-5-[l - {4-[(l, 1 -dimetil-etoxi)-karbonil-amino]-2(S)-[N-(terc-butil)karboxamido]-piperazinil}]-pentánsavamid 350 ml metilén-kloriddal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához 22,43 ml (0,204 mól) 2,6-lutidint, majd 32,85 ml (0,170 mól) trimetil-szilil-triflátot adunk 5 perc alatt. Fél óra elteltével a reakciót 80 ml 10%-os sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 0,5 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 100 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatot, majd szilárd nátriumhidrogén-karbonátot adunk, amellyel pH-ját 8-ra állítjuk. Ezután a vizes fázist négyszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat egyszer 50 ml vízzel, majd egyszer 75 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot 120x150 mm-es oszlopban oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva diklór-metán/ammóniával telített kloroform/metanol eleggyel, amelyben a metanol koncentrációját lassan 2%-ra, 3%-ra, 4%-ra, 5%ra, 6%-ra és 10%-ra növeljük. Cím szerinti vegyületet kapunk, fehér hah formájában.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) δ: 7,53 (s,
1H), 7,29-7,09 (m, 9H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
5,24 (dd, J=8,2 és 4,9 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=4,7 és
4,03 Hz, 1H), 4,25-4,00 (széles s, 1H),
3,83-3,81 (m, 1H), 3,03-2,88 (m, 4H),
2,82-2,73 (m, 7H), 2,50-1,60 (széles s, 2H),
2,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,32-2,29 (m, 1H),
1,98 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).
10. lépés: N-[2(R)-Hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-benzil4(S)-hidroxi-5-[l-{4-(3-piridil-metil)-2(S)[N’-(terc-butil)-karboxamido] -piperazinil}]-pentánsavamid előállítása
10,0 g (0,019 mól) N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]2(R)-benzil-4(S)-hidroxi-5-[l-{2(S)-[N-(terc-butil)karboxamido]-piperazinil}]-pentánsavamid és 3,45 g (0,021 mól) 3-pikolil-klorid 40 ml dimetilformamiddal készült oldatához 5,85 ml (0,042 mól) trietil-amint adunk. 3 óra elteltével újabb 0,313 g 3pikolil-kloridot adunk a reakcióelegyhez. 2 óra múlva a reakcióelegyet 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, és háromszor 75 ml vízzel, majd egyszer 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot 30 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. A kapott fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Az anyagot etil-acetátból átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 167,5-168 °C.
2. példa
Lényegében az 1. példában leírtak szerint járunk el, de a 10. lépésben az N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]2(R)-benzil-4(S)-hidroxi-5-[l-{2(S)-[N’-(terc-butil)karboxamido]-piperazinil}]-pentánsavamidot [(i) képletű vegyületet] a (ii) általános képletű alkilezőszerrel kezeljük 3-pikolil-klorid [(iv) képletű vegyület] helyett, így (iii) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeket az I. táblázatban ismertetünk.
HU 220 866 Β1
I. tablazat
R1-X
R1 X Fizikai állandók IC50 (nmol/1)
cr Cl Elemanalízis-eredmények a C36H47N5O4.0,65 CHC13 összegképlet alapján: számított: C=63,67%, H=6,95%, N=10,13%; talált: C=63,64%, H=7,03%, N=10,15%. LRMS (M+l) talált: 614 3,2
1 Elemanalízis-eredmények a C3gH5iN5O4.0,45 H2O összegképlet alapján: számított: C=70,22%, H=8,05%, N= 10,78%; talált: C=70,17%, H=7,86%, N=10,88%. 4,6
ch3ch2- I HRMS-analízis-eredmények a C32H47N4O4 összegképlet alapján: számított: 551,3597; talált: 551,3592 6,7
c€ Cl Elemanalízis-eredmények a C37H49N5O4 összegképlet alapján: számított: C=70,79%, H=7,87%, N=ll,15%; talált: C=70,51%, H=7,76%, N=ll,03%. Olvadáspont: 106-115 °C 1,6
Cl Elemanalízis-eredmények a C40H54N6O5.0,5 CHC13 összegképlet alapján: számított: C=64,12%, H-7,24%, N=ll,08%; talált: C=64,ll%, H=7,22%, N=ll,01%. LRMS (M+l) talált: 699,6 6,78
CHa Y Cl Elemanalízis-eredmények a C41H55N5O5.0,7 H2O összegképlet alapján: számított: C=67,78%, H=7,82%, N=9,64%; talált: C=67,94%, H=7,81%, N=9,24%. Olvadáspont: 117-122 °C 0,42
I Elemanalízis-eredmények a C34Hs0N5O4.0,25 CHC13 összegképlet alapján: számított: C=67,59%, H=8,32%, N=9,21%; talált: C=67,42%, H=7,81%, N=8,73%. 13,8
O’xZV Cl Elemanalízis-eredmények a C37H5SN5O4.0,4 CHC13 összegképlet alapján: számított: C=65,90%, H=8,19%, N=10,27%; talált: C=66,00%, H=8,57%, N=10,42%. LRMS (M+l) talált: 634 51,3
HU 220 866 Β1
1. táblázat (folytatás)
R1 X Fizikai állandók IC50 (nmol/1)
Cl HRMS-analízis-eredmények a C36H47N5O4 (M+l) összegképlet alapján: számított: 614,3706; talált: 614,3694 0,39
I Elemanalízis-eredmények a C37H49N5O4.3HC1.0,3 CHC13 összegképet alapján: számított: C=67,51%, H=7,49%, N=1O,55%; talált: C=67,48%, H=6,95%, N= 10,42%. 1,47
Cl Elemanalízis-eredmények a C40H49NsO4.0,65 CH2C12 összegképlet alapján: számított: C=67,90%, H=7,05%, N=9,74%; talált: C=67,77%, H=7,53%, N=9,84%. LRMS (M+l) talált: 664,5 0,35
I Elemanalízis-eredmények a C39H52N4O5.0,25 CHC13 összegképlet alapján: számított: C=68,65%, H=7,67%, N=8, 16%; talált: C=68,78%, H=7,66%, N=8,19%. LRMS (M+l) talált: 657 1,03
o Cl Elemanalízis-eredmények a C35H46N6O6.0,7 EtOAc összegképlet alapján: számított: C=64,09%, H-7,34%, N=ll,86%; talált: C=63,86%, H=7,31%, N= 11,92%. LRMS (M+l) talált: 647 0,91
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy
    i) adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, oxocsoporttal, morfolinilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált és/vagy 2,2-dimetil-l,3-dioxángyűrűvel vagy benzolgyűrűvel kondenzált, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó telített, részlegesen telített vagy aromás 6 tagú heterociklusos csoporttal vagy ii) fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal van szubsztituálva,
    R3 jelentése -(CH2)rR4, ahol
    R4 jelentése fenil- vagy naftilcsoport és r értéke 1-5, és
    R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és R9jelentése a tárgyi körben megadott egy R'-X vagy egy R*-SO2C1 általános képletű vegyülettel - a képletekben
    R1 jelentése a tárgyi körben megadott és
    X jelentése Cl, Br vagy I reagáltatunk, és kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben egy szerves vagy szervetlen savval végzett kezeléssel sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése 3-piridil-metil-csoport és R9 jelentése terc-butil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben egy szerves vagy szervetlen savval végzett kezeléssel sóvá alakítjuk.
  5. 5. Eljárás az (I— 1) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) képletű vegyületet egy (iv) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése Cl, Br vagy I reagáltatunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1-1) képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben egy szerves vagy szervetlen savval végzett kezeléssel sóvá alakítjuk.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (iv) általános képletű vegyületként X jelentésében klóratomot tartalmazó reaktánst alkalmazunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I—1) képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt
    HU 220 866 Bl esetben egy szerves vagy szervetlen savval végzett kezeléssel sóvá alakítjuk.
  9. 9. (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy
    i) adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, oxocsoporttal, morfolinilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált és/vagy 2,2-dimetil-l,3-dioxángyűrűvel vagy benzolgyűrűvel kondenzált, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó telített, részlegesen telített vagy aromás 6 tagú heterociklusos csoporttal vagy ii) fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal van szubsztituálva,
    R3 jelentése -(CH2)rR4, ahol
    R4 jelentése fenil- vagy naftilcsoport és r értéke 1-5, és
    R9 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében R3 jelentése benzilcsoport, és gyógyászatilag elfogadható sóik.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében R* jelentése 3-piridil-metilcsoport és R9 jelentése terc-butil-csoport, és gyógyászatilag elfogadható sóik.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek közül az (I—1) képletű N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-benzil-4(S)-hidroxi-5- {1 -[4-(3-piridil-metil)-2(S)-N ’-[(tbutil)-karboxamido]-piperazinil]} -pentánsavamid, és gyógyászatilag elfogadható sói.
  13. 13. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 9. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 12. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény AIDS kezelésére, HÍV által okozott fertőzések megelőzésére, HÍV által okozott fertőzések kezelésére vagy HIV-proteáz gátlására.
    HU 220 866 Bl Int. Cl.7: C 07 D 277/02
HU9401424A 1991-11-08 1992-11-03 Carboxamide derivatives as substituted piperazinyl-hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HU220866B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78950891A 1991-11-08 1991-11-08
US88382592A 1992-05-15 1992-05-15
PCT/US1992/009444 WO1993009096A1 (en) 1991-11-08 1992-11-03 Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401424D0 HU9401424D0 (en) 1994-08-29
HUT70519A HUT70519A (en) 1995-10-30
HU220866B1 true HU220866B1 (en) 2002-06-29

Family

ID=27120923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401424A HU220866B1 (en) 1991-11-08 1992-11-03 Carboxamide derivatives as substituted piperazinyl-hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0541168B1 (hu)
JP (1) JPH0733373B2 (hu)
KR (1) KR100273623B1 (hu)
AT (1) ATE163926T1 (hu)
AU (1) AU659234B2 (hu)
BG (1) BG61725B1 (hu)
CA (2) CA2081970C (hu)
CY (1) CY2090B1 (hu)
CZ (1) CZ287610B6 (hu)
DE (1) DE69224703T2 (hu)
DK (1) DK0541168T3 (hu)
ES (1) ES2112880T3 (hu)
FI (2) FI106025B (hu)
GR (1) GR3026334T3 (hu)
HK (1) HK1006060A1 (hu)
HU (1) HU220866B1 (hu)
IL (1) IL103613A (hu)
LV (1) LV12208B (hu)
NO (1) NO303383B1 (hu)
NZ (1) NZ244986A (hu)
PL (1) PL171340B1 (hu)
RO (1) RO115726B1 (hu)
RU (1) RU2131416C1 (hu)
SG (1) SG52731A1 (hu)
SK (1) SK281864B6 (hu)
UA (1) UA45945C2 (hu)
WO (1) WO1993009096A1 (hu)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
EP0633881B1 (en) 1992-03-11 2003-10-29 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
DE69333270T2 (de) 1992-03-11 2004-08-05 Narhex Ltd. Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
DE69321845T2 (de) 1992-08-25 1999-04-29 Monsanto Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5463067A (en) * 1993-07-16 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Process for making HIV protease inhibitors
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
US5455351A (en) * 1993-12-13 1995-10-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting piperazine compounds
BR9408305A (pt) * 1993-12-15 1997-08-26 Merck & Co Inc Composto composição farmacêutica processos para tratamento de aids e da infecção por hiv para preparação da infecção por hiv e para inibição de protease de hiv e combinação de compostos
US5428167A (en) * 1994-01-14 1995-06-27 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of intermediates for retroviral protease inhibitor compounds
US5733882A (en) * 1994-01-17 1998-03-31 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
TW472047B (en) * 1994-02-04 2002-01-11 Merck & Co Inc Process for making HIV protease inhibitors
US5728840A (en) * 1994-03-04 1998-03-17 Merck & Co., Inc. Process for making an epoxide
TW380137B (en) * 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
DK0749421T3 (da) * 1994-03-07 2000-03-20 Vertex Pharma Sulfonamidderivater som aspartylproteaseinhibitorer
US5449830A (en) * 1994-03-11 1995-09-12 Marck & Co., Inc. Regiospecific processes to make CIS-1-Amino-2-Alkanol from Diol or Halohydrin
US5420353A (en) * 1994-03-11 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanol from epoxide
DK0756593T3 (da) * 1994-04-20 2000-11-13 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af 2-piperazincarboxylsyrederivater
KR100389151B1 (ko) * 1994-04-22 2003-10-04 고에이 가가쿠 고교 가부시키가이샤 광학활성N-tert-부틸-2-피페라진카르복시아미드의제조방법및그라세미화법
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5476874A (en) * 1994-06-22 1995-12-19 Merck & Co., Inc. New HIV protease inhibitors
GB2292146A (en) * 1994-08-11 1996-02-14 Merck & Co Inc HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL114808A (en) * 1994-08-11 1999-10-28 Merck & Co Inc Combinations of protease inhibitors for the treatment of hiv infection and aids
US5612217A (en) * 1994-10-25 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Streptomyces sp. MA 7074 (ATCC 55605) used for microbial synthesis of HIV protease inhibitors
JPH10507917A (ja) * 1994-10-25 1998-08-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の微生物合成
DE4446025A1 (de) * 1994-12-22 1996-06-27 Basf Ag 2-Caroxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine
JPH11500425A (ja) * 1995-01-23 1999-01-12 ロンザ アーゲー １，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボキサミドの製造方法
US5618937A (en) * 1995-03-15 1997-04-08 Merck & Co., Inc. Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide
US5508404A (en) * 1995-03-15 1996-04-16 Merck & Co., Inc. Reductive amination process
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5612484A (en) * 1995-05-18 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Process for making HIV protease inhibitors
US5605819A (en) * 1995-05-19 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Quantitative conversion of indene to (1S,2R) indene oxide and (1S,2R)-indandiol by combination of haloperoxidase bioconversion and chemical steps
ES2164187T3 (es) * 1995-05-23 2002-02-16 Lonza Ag Procedimiento para la preparacion de derivados de acidos 2-piperazina-carboxilicos opticamente activos.
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
AU7508196A (en) 1995-11-13 1997-06-05 Gerard Voerman Anti-viral isolates obtainable from leeches
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
CA2201218C (en) * 1996-04-23 2004-09-28 Rudolf Fuchs Process for the preparation of optically active piperazine-2-carboxylic acid derivatives
DE19620494A1 (de) * 1996-05-21 1997-11-27 Basf Ag 1-(Halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine
US5747540A (en) * 1996-10-21 1998-05-05 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US6645961B1 (en) 1997-03-07 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP1077977A1 (en) * 1998-05-15 2001-02-28 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
PT1086076E (pt) 1998-06-19 2005-05-31 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de aspartil protease
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
WO2000048466A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Oklahoma Medical Research Foundation Protease inhibitors that overcome drug resistance
JP2003514910A (ja) 1999-11-24 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのガンマ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド類
JP4769400B2 (ja) 2000-01-19 2011-09-07 アボット・ラボラトリーズ 改良された医薬配合物
WO2003030886A2 (en) * 2001-10-05 2003-04-17 Elan Pharmaceuticals, Inc Allylamides useful in the treatment of alzheimer's disease
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7037913B2 (en) * 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
MX2009009850A (es) 2007-03-12 2009-09-24 Nektar Therapeutics Conjugados de inhibidor de oligomero-proteasa.
US9095620B2 (en) 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US10190162B2 (en) 2014-10-23 2019-01-29 Complete Genomics, Inc. Signal confinement sequencing (SCS) and nucleotide analogues for signal confinement sequencing
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids

Also Published As

Publication number Publication date
AU2819992A (en) 1993-05-13
CY2090B1 (en) 2002-04-05
FI942112A (fi) 1994-05-06
HK1006060A1 (en) 2003-07-10
KR100273623B1 (ko) 2000-12-15
EP0541168B1 (en) 1998-03-11
CZ287610B6 (cs) 2001-01-17
CA2081970A1 (en) 1993-05-09
BG61725B1 (bg) 1998-04-30
SG52731A1 (en) 1998-09-28
EP0541168A1 (en) 1993-05-12
FI106025B (fi) 2000-11-15
GR3026334T3 (en) 1998-06-30
IL103613A (en) 1999-05-09
CA2195027C (en) 2000-01-11
FI942112A0 (fi) 1994-05-06
FI981591A (fi) 1998-07-10
CA2081970C (en) 1997-07-08
BG98745A (bg) 1995-03-31
NO941696D0 (no) 1994-05-06
AU659234B2 (en) 1995-05-11
WO1993009096A1 (en) 1993-05-13
NZ244986A (en) 1995-10-26
CZ111094A3 (en) 1995-03-15
NO303383B1 (no) 1998-07-06
SK52394A3 (en) 1995-02-08
CA2195027A1 (en) 1993-05-09
ATE163926T1 (de) 1998-03-15
DE69224703D1 (de) 1998-04-16
LV12208B (en) 1999-03-20
IL103613A0 (en) 1993-04-04
ES2112880T3 (es) 1998-04-16
JPH0733373B2 (ja) 1995-04-12
NO941696L (hu) 1994-06-24
RU2131416C1 (ru) 1999-06-10
HU9401424D0 (en) 1994-08-29
HUT70519A (en) 1995-10-30
SK281864B6 (sk) 2001-08-06
DE69224703T2 (de) 1998-10-15
RO115726B1 (ro) 2000-05-30
JPH05279337A (ja) 1993-10-26
PL171340B1 (pl) 1997-04-30
FI981591A0 (fi) 1992-11-03
LV12208A (lv) 1999-01-20
UA45945C2 (uk) 2002-05-15
DK0541168T3 (da) 1998-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220866B1 (en) Carboxamide derivatives as substituted piperazinyl-hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
RU2232760C2 (ru) Ингибитор сериновых протеаз и фармацевтическая композиция на его основе
EP1302463A1 (en) Medicine comprising dicyanopyridine derivative
JPH0678314B2 (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
IE920714A1 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
AU673693B2 (en) Retroviral protease inhibitors
JP2005508987A6 (ja) ３−アミド−１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体、その塩の製造方法及び使用
CA3095164A1 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
JPH09506619A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
HUT76270A (en) Piperazinyl-pentaneamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH04334349A (ja) ３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペンから誘導されたレトロウイルスのプロテアーゼ阻害因子
FR2533564A1 (fr) Derives de la piperazine presentant une activite anticholinergique et/ou antihistaminique
IE75381B1 (en) Anti-viral compounds
US8703947B2 (en) Compounds for treatment of Alzheimer's disease
JPH04257520A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼの阻害剤
KR100220876B1 (ko) 항 바이러스 화합물
JP2000509389A (ja) Ａｉｄｓの治療に有効なｈｉｖプロテアーゼインヒビター
RU2171254C2 (ru) Способ получения производных пиперазинилпентанамида и производное пиперазинилпентанамида
JPS6148829B2 (hu)
TWI330638B (en) Process for the preparation of retroviral protease inhibiting compounds
WO2012165314A1 (ja) アミド化合物
JP2006052138A (ja) プロリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK AND CO. INC., US