HU219585B - Nemionos karboxamidszármazék kontrasztanyagok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó radiológiai készítmények - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű nemionos kontrasztanyagok,amelyek molekulánként legalább 2 hidroxil- csoportot tartalmaznak, ésamelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidroxi-(2–6 szénatomos alkil)-csoport, ahol a hidroxilcsoportok száma1–(n–1), és n a szénatomok számát jelenti, R4 jelentése hidrogénatomvagy 1–6 szénatomos, adott esetben legfeljebb n–1 hidroxicsoporttalhelyettesített alkil- csoport, ahol n a szénatomok számát jelenti, R3jelentése 1–6 szénatomos alkil-, 1–6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy(1–6 szénatomos alkoxi)-(1–6 szénatomos alkil)-csoport, vagy R3jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R1, R2 és R4 jelentése afenti, a 3-[N-(1,3-dihidroxi-2-propil)-karbamoil]-5-(2-hidroxi-1-oxo-propil)-amino-2,4-6-trijód-benzamid kivételével. A találmány kiterjedaz új vegyületek előállítására és az azokat tartalmazó radiológiai –elsősorban a diagnosztikában alkalmazható – készítményekre is. ŕ

Description

A találmány tárgya új, nemionos kontrasztanyagok, eljárás előállításukra, és ezeket tartalmazó radiológiai készítmények.

A szív, az érkeringés és a testüregek láthatóvá tételére használt röntgenkontrasztanyagoknak kis viszkozitásúaknak, jó vízoldhatóságúaknak, nem toxikusaknak kell lenniük, és magas jódtartalommal kell rendelkezniük. A kis viszkozitás feltétlenül szükséges a szervezetbe való gyors bejutáshoz, a gyorsan áramló vér időszakos helyettesítésére, például az angiokardiográfia vagy nagy dózisú urográfia esetén, illetve számítógépes tomográfia során kontrasztjavításnál. Hogy a vegyület ne legyen toxikus, ehhez az szükséges, hogy igen hidrofil, nemionos és ozmotikusán a testnedvekhez közeli legyen. Míg a korábban leírt nemionos monomer közegeknek megfelelő a biológiai tolerálhatósága és a viszkozitása, a testnedvekhez képest azonban túl nagy ozmolalitással rendelkeztek. Általában a diagnosztikában hatásos 300 mg I/ml koncentrációban alkalmazva nagymértékben meghaladták a fiziológiás 310 mOsm értéket. A fenti oldatok túlzott ozmolalitása a sejtekből szükségszerűen vízkiáramlást okoz, a sejtmembránokat roncsolva, megzavarva a teljes elektrolit-egyensúlyt a szervezetben, és károsítva a véredények vagy más testüregek belső felületét. Ezen túlmenően kimutatták, hogy a túl nagy ozmolalitás az egyik oka annak az érfájdalomnak, amit a túl nagy ozmolalitású kontrasztanyagok mindig előidéznek.

A legtöbb alkalmazott nemionos kontrasztanyag akár monomer, akár oligomer forma, aromás amid, amely egy vagy több polihidroxi-, kis szénatomszámú alifás alkil- és acilcsoportot tartalmaz, amelyek nitrogénatomhoz kapcsoltak, és amelyek gyűrűs karboxamidokat és aminocsoportokat tartalmazó vegyületek. A trijód-benzol-gyűrű számos, a térben egymáshoz közel lévő funkciós csoportot tartalmaz. A korábbi szakirodalomban leírtak számos amidként kapcsolt hidroxi-alkil-amint. Ilyen amin például a szerinol; az l-amino-2,3-propándiol; az N-metil-l-amino-2,3-propándiol; az amino-tetritolok; az etanol-amin, a dietanol-amin, vagy a trietanol-amin.

Amennyiben az 1- és 3-helyzetben a karboxilcsoportot azonos hidroxi-alkil-aminnal szubsztituáljuk, az komoly korlátozást jelent a molekula megtervezése szempontjából, mivel a gyakorlatban alkalmazható szubsztituensek vagy túl kis méretűek a molekula oldhatóságának biztosításához, vagy túl nagyok ahhoz, hogy az oldat kis viszkozitását biztosítsák [4 021 481 és

701 771 számú (Nycomed) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 4 547 357 számú (Schering) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás,

001 323 számú amerikai egyesült államokbeli (Bracco) szabadalmi leírás]. Emiatt új, javított vegyületeket dolgoztak ki, amelyekben a két hidroxi-alkil-amin eltérő [4 361 921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Schering)]. Ezek a vegyületek azonban bonyolult és költséges eljárással állíthatók elő.

A 3 701 771, a 4 001 323, a 4 021 481, a 4 364 921, a 4 547 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és a kapcsolódó 214 663 számú,

1988. július 1-jén benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben különféle nemionos vegyületeket írtak le kontrasztanyagként való alkalmazásra.

A találmány szerinti nemionos kontrasztanyagok aszimmetrikus trijód-izoftálsav-diamid vegyületek, amelyekben az egyik karboxilcsoport nem szubsztituált amid formájú, a másik karboxilcsoport legalább mono(hidroxi-alkil)-szubsztituált amidcsoport formájú, és a három jódatom és a két karboxilcsoport-helyettesítő által szabadon hagyott egyetlen gyűrűszénatomon egy helyettesített nitrogénatom-szubsztituens van. A molekula legalább két hidroxilcsoportot tartalmaz.

A találmány szerinti nemionos kontrasztanyagok acil-amido-szubsztituált trijód-izoftálsav-diamidok, ahol csak az egyik amid-nitrogénatom szubsztituált legalább egyszeresen. A vegyületeket olcsó eljárással, jó hozammal és nagy tisztaságban állíthatjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek kis ozmolalitásúak, ugyanakkor közepes-kicsi viszkozitásúak.

A találmány tárgya az új, (I) általános képletű vegyületek, amelyek legalább 2 hidroxilcsoportot tartalmaznak - a képletben

Rí jelentése hidrogénatom,

R₂ jelentése hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol a hidroxilcsoportok száma l-(n-l), és n a szénatomok számát jelenti,

Kijelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, adott esetben legfeljebb n-1 hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol n a szénatomok számát jelenti,

R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy R₃ jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R_b R₂ és R₄ jelentése a fenti, a 3-[N-(l,3-dihidroxi-2-propil)-karbamoil]-5-(2hidroxi-l-oxo-propil)-amino-2,4-6-trijód-benzamid kivételével.

Ez utóbbi vegyületet S. Bradamante és G. Vittadini már korábban leírták [Magn. Rés. in Chem., 25. kötet, 283. oldal, (1987)].

Az alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok és általában egyenes szénláncú csoportok, amelyek általában nem tartalmaznak negyedrendű szénatomot.

Az R₂ mono- vagy polihidroxi-alkil-csoportok alkilcsoportjai általában 2-6, rendszerint 2-4 szénatomot tartalmaznak. A csoportok előnyösen 1-5, rendszerint 1-3 hidroxilcsoportot tartalmaznak. A hidroxilcsoportok lehetnek elsőrendű, másodrendű vagy harmadrendű csoportok. Ilyen csoportok például a trisz(hidroximetil)-metil-csoport, a hidroxi-etil-csoport, a dihidroxi-propil-csoport és a trihidroxi-butil-csoport. A karbamidokat 3-amino-l,2-propándiol, szerinol vagy amino-tetritolok, azaz treitol és eritritol alkalmazásával - akár D,L keverék, akár optikailag tiszta formában etanol-amin vagy dietanol-amin vagy trometamin vagy ezek származékai - ahol a hidroxilcsoportok reverzibilisen védettek - alkalmazásával állíthatjuk elő.

HU 219 585 Β

Az R₃ alkilcsoportja előnyösen 1-6 szénatomot, rendszerint 1-4 szénatomot tartalmaz, és előnyösen metilcsoport, hidroxi-metil-csoport vagy hidroxi-etil-csoport. Hasonlóan lehet alkoxi-alkil-csoport, amely előnyösen 1-3 szénatomszámú, még előnyösebben 1-2 szénatomszámú alkoxicsoportot és 1-3 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmaz, például metoxi-metilcsoport.

Más jelentésében R₃ lehet egy (a) általános képletű csoport, amely 1 (metiléncsoport) vagy 2 (etiléncsoport) -CH₂- egységet tartalmaz; -(CH₂),_₂- jelentése előnyösen metiléncsoport.

R₄ jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy monovagy polihidroxi-alkil-csoport, amely előnyösen 1-6, általában 1-4 szénatomot tartalmaz, és lehet például metil-, etil-, propil-, hidroxi-etil- vagy dihidroxi-propilcsoport. A találmány szerinti monomer vegyületek közül előnyös például az

5-[N-(2-hidroxi-etil)-metoxi-acetamido]-2,4,6-trijód-3[N-( 1,3,4-trihidroxi-2-butil)-karbamoil]-benzamid; 5-[N-(2-hidroxi-etil)-hidroxi-acetamido]-2,4,6-trijód3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-benzamid;

5-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-benzamid;

5-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-glikolamido]-2,4,6-trijód3-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil]-benzamid;

5-[N-(l,3,4-trihidroxi-2-butil)-acetamido]-2,4,6-trijód3-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil]-benzamid;

5-(N-metil-glikolamido)-2,4,6-trijód-3-[N-(l,3,4trihidroxi-eritro-2-butil)-karbamoil]-benzamid; és 5-[N-(2-hidroxi-etil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3-[N(l,3,4-trihidroxi-treo-2-butil)-karbamoil]-benzamid.

A találmány szerinti előnyös dimer vegyületek például a malonsav-bisz[3-/N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil/5-karbamoil-2,4,6-trijód-N-(2,3-dihidroxi-propil)anilid];

malonsav-bisz[3-/N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil/-5karbamoil-2,4,6-trijód-N-(2-hidroxi-etil)-anilid]; és malonsav-bisz[3-/N-(l,3,4-trihidroxi-2-butil)-karbamoil/-5-karbamoil-2,4,6-trijód-N-metil-anilid].

A találmány tárgyát képezik továbbá az új, (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó radiológiai készítmények is, amelyek egy (I) általános képletű nemionos kontrasztanyagot - ahol a képletben R_b R₂, R₄ és R3 jelentése a fenti - és fiziológiailag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.

A találmány szerinti radiológiai készítmények - melyek elsősorban diagnosztikai célra használhatók - körülbelül 50-52%, általában körülbelül 51% jódtartalmúak, 300 mg jód/ml koncentrációjú oldatuk 37 °C-on körülbelül 4-5 cps viszkozitású, és 300 mg jód/ml koncentráció esetén ozmolalitásuk vizes oldatban 37 °C-on körülbelül 275-400, többnyire 285-375 mOsm közötti, míg ez gyógyászati készítményeknél körülbelül 300-400, rendszerint körülbelül 325-390 közötti érték.

A találmány szerinti radiológiai készítményeket a szokásosan alkalmazott eljárással állíthatjuk elő. A készítmények általában vizes közeget tartalmaznak, amelyben fiziológiásán elfogadható kelátkomplex, például EDTA, kalciumsója, és egy körülbelül 6,5-7,5 pH közötti értéket biztosító puffer, különösen körülbelül 7 pH-t biztosító puffer - amely lehet trisz, karbonát, citrát vagy ezek keveréke - található. Más adalékanyag lehet hidrogén-karbonát, foszfát és hasonlók. A kelátban a kalcium körülbelül 5-15, rendszerint körülbelül 10 mg/100 ml koncentrációban van jelen, míg a puffer általában körülbelül 2-10 mmol mennyiségben van jelen a készítményben.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az alábbiak szerint állíthatjuk elő:

a) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Rj és R₂ jelentése a fenti és az R₂-ben levő hidroxilcsoport(ok) kívánt esetben védőcsoporto(ka)t tartalmaznak - katalitikus oldószerben, előnyösen piridinben, dimetil-acetamidban vagy dimetil-formamidban R₃COX általános képletű vegyülettel - ahol a képletben X jelentése halogénatom vagy észtercsoport - reagáltatjuk és a kapott, R₄ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből, illetve a kapott, R₄ helyén R₃CO képletű csoportot tartalmazó, egyébként (I) általános képletű köztitermékből a jelen levő védőcsoporto(ka)t kívánt esetben eltávolítjuk, és

R₄ helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott, kívánt esetben védőcsoporto(ka)t tartalmazó vegyületet bázikus körülmények között R4 csoportot tartalmazó alkilezőszerrel alkilezési reakcióba visszük, majd a kapott, R₄ helyén hidrogénatomtól eltérő fenti helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületből az adott esetben jelen levő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vagy

b) egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R₅ jelentése hidrogénatom, R₆ jelentése R₂ csoport vagy hidrogénatom, X jelentése halogénatom vagy észterképző csoport - ammóniával és ha a (VI) általános képletben R₆ jelentése hidrogénatom, egy R₂ csoportot tartalmazó hidroxi-alkil-aminnal, amelynek hidroxilcsoportja(i) kívánt esetben védőcsoporto(ka)t tartalmazhatnak, reagáltatunk, és az adott esetben jelen levő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket ismert eljárások kombinációjával is előállíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek előállíthatok például a (II) általános képletű vegyületekből - a képletben Rj és R₂ jelentése a fent megadott, és

X jelentése kis szénatomszámú alkil-észter-csoport, vagy halogénatom.

A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy NHR,R₂ általános képletű hidroxi-alkilamint, amelynek hidroxilcsoportjai védettek, vagy védőcsoport nélküliek, kereskedelemben kapható 5-nitro-izoftálsav-monoészterrel reagáltatunk, majd a maradó karboxilcsoportot aktív származékká alakítjuk. Az aktiválást például úgy végezhetjük, hogy olyan csoportot alakítunk ki, ahol X jelentése halogénatom, például klóratom, brómatom, jódatom, vagy alkoxicsoport, előnyösen klóratom vagy metoxicsoport.

HU 219 585 Β

Az 5-nitro-izoftálsav-monoésztert az NHR_tR₂ általános képletű hidroxil-aminnal, amely a fent megadott, aminálhatjuk, vagy először ammónia segítségével végezhetünk aminolízist. A maradó karboxilcsoportot ezután a fent leírtak szerint aktiváljuk. Amennyiben a hidroxilcsoportok az NR,R₂ csoportban nem védettek, és az aktiválás során reakcióba léphetnek, ezeket alkalmasan a szokásos módon, például O-acetilezéssel vagy izopropilidénszármazék-kialakítási reakcióval védőcsoporttal láthatjuk el.

A (II) általános képletű vegyületeket célszerűen vízből vagy kis szénatomszámú alkanolokból kristályosíthatjuk.

A vízmentes ammóniával, vagy ammónium-hidroxiddal végzett reakcióban aszimmetrikus izoftálamidot állítunk elő, majd ezt hidrogénezzük, trijódozzuk és acilezzük szokásos reakciókkal és a (III) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben Rjm, R₂ és R₃ jelentése a fent megadott. A redukciót és jódozást szokásos eljárásokkal, katalizátor, például aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor vagy Raney-nikkelkatalizátor alkalmazásával vízben vagy kis szénatomszámú alkanolban, kisnyomású vagy nagynyomású hidrogén alkalmazásával végezzük. A kapott 5-amino-izoftálsavdiamidot ezután ismert módszerekkel jódozzuk. Ezután a kapott vegyületet kristályosodása után egyszerűen kinyeqük a reakcióelegyből, mossuk, szárítjuk, majd ismert módszerekkel acilezzük. Például R₃CO-X általános képletű aktivált acilvegyületet, ahol X jelentése hidrogénatom, vagy azonos acilcsoport, amely anhidridet képez, és katalitikus hatású oldószert, mint például piridint, dimetil-acetamidot vagy dimetil-formamidot alkalmazunk.

Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R₄ jelentése nem hidrogénatom, az alkilezést szokásosan alkalmazott eljárásokkal végezhetjük. A kis szénatomszámú alkilcsoportok kivételével, amelyeket alkalmasan a szintézis korai lépésében vezetünk be a molekulába, a hidroxi-alkilezést jellemzően az utolsó lépésben hajtjuk végre. Egy ilyen alkilezést magas forráspontú glikol oldószerben, mint például etilénglikolban vagy propilénglikolban, igen bázikus körülmények között, például nátrium-metoxid, nátrium-hidroxid, vagy más szerves vagy szervetlen bázisok jelenlétében hajtunk végre.

Más eljárásban előnyös lehet a tisztítás érdekében, amennyiben a keletkező melléktermékek a szokásos tisztítási eljárásokkal később nehezen távolíthatók el, egy karboxilcsoport megőrzése a szintézis késői lépéséig, annak érdekében, hogy a vegyület só formában vízben jól oldható legyen, amelyet azután szervetlen sav alkalmazásával csapadékként leválaszthatunk, és újra lecsapolhatunk. Előnyös sók az ammónium-, nátrium-, kálium-, kalcium-, bárium- vagy lítiumsók.

Ez az alternatív eljárás a (II) általános képletű vegyület (ahol X jelentése hidroxilcsoport) redukciója, jódozása és acetilezése, amely a fent leírt reakciókban a (IV) általános képletű vegyületet szolgáltatja, ahol az általános képletben R_b R₂ és R₃ jelentése a fent megadott.

A hidroxilcsoportokat a karboxilcsoport aktiválása előtt védőcsoporttal látjuk el. Ugyancsak szükséges, hogy az anilidet R₃CO csoporttal diacetilezzük, mivel ezt a nitrogénatomot hátrányosan befolyásolná a karboxilcsoport-aktiválási reakció. A karboxilcsoportot a fentiek szerint aktiváljuk. Előnyös aktivált származék a savklorid, de vegyes anhidridek, például t-butoxi-karbonil-származékok is alkalmazhatók. A (IV) általános képletű vegyületet célszerűen aprotikus oldószerből kristályosíthatjuk, majd ammóniával vagy ammóniumhidroxiddal reagáltatjuk, az utolsó lépésként alkilezést végezhetünk.

A hatásos amidálási reakció feleslegben alkalmazott amidálóbázist és savkötőt igényel, vagy más eljárásban tercier aminok, például trietil-amin, tributil-amin, piridin vagy szervetlen bázisok, például hidrogén-karbonát vagy karbonát alkalmazását igényli.

Más eljárás alkalmazható tovább, amennyiben nemkívánatos melléktermékek keletkezése várható. Ebben az esetben az anilid alkilezését az amidálás előtt végezhetjük. A (IV) általános képletű vegyületek alkilezése, ahol R_b R₂ és R₃ jelentése a fent megadott, fent leírt, ismert eljárásokkal végezhető.

Az R₄ csoportot bevezető alkilezési reakció során az R₃CO képletű védőcsoportokat elveszítjük, és így az R₂ (valamint amennyiben jelen van az R₄) csoportok hidroxilcsoportjait a karboxilcsoport aktiválása, majd ezt követően ammóniával végzett amidálási reakciója előtt ismét védőcsoporttal kell ellátni. Erre a célra leggyakrabban acetilcsoportokat alkalmazunk.

Az utolsó reakciólépés után, amennyiben a hidroxilcsoportok még védőcsoportot tartalmaznak, mint például olyan esetekben, amikor az alkilezési reakciót nem utolsó lépésként hajtjuk végre, a védőcsoportokat alkalmasan standard eljárásokkal eltávolítjuk. Például a terméket ioncserélő gyantával reagáltatjuk, vagy alkoholos, vagy vizes oldószerben katalitikus mennyiségű savat vagy bázist alkalmazunk.

A sómentesítést ismert eljárásokkal végezhetjük. Például a sókat jellemzően ioncserélő gyanta segítségével távolíthatjuk el. Alkalmazhatunk kevert ágyas, vagy külön anionos és külön kationos ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopokat. Más eljárásban az (I) általános képletű vegyületet polisztirol semleges gyantán abszorbeáljuk, majd erről eluáljuk.

A sók eltávolítása után a tennék különféle oldószerekből, előnyösen kis szénatomszámú alkoholokból kristályosítható.

Az elszíntelenítést vizes oldatban aktív szénnel viszszafolyatás közben forralva végezhetjük.

A dimer vegyületet könnyen előállíthatjuk olyan benzamidból, amelyben az aminocsoport nitrogénatomja alkilezett és a maradó karbonilcsoport aktivált, például klór-karbonil formájú. A disavat aktivált formában például diacil-dikloridként alkalmazzuk szerves aprotikus poláros oldószerben. A gyűrűszénatomhoz kötött klór-karbonil-csoportot ezután hidroxi-alkil-amidáljuk és a végterméket állítjuk elő.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vizes oldatban stabilak; könnyen képeznek túltelített ol4

HU 219 585 Β datot, amely ugyancsak stabil. Az oldatok standard eljárásokkal autoklávozhatók. Diagnosztikailag megfelelő jódkoncentráció mellett a találmány szerinti vegyületek ozmolitikus jellemzői a fiziológiás állapothoz igen közeliek. Ugyanakkor az oldat viszkozitása kicsi. Ennélfog- 5 va a találmány szerinti kontrasztanyag kiküszöböli azt a korábbi hátrányt, hogy a két lényeges tényező, azaz a kis ozmolalitás és a kis viszkozitás kölcsönösen kizárják egymást. Ennek eredményeképpen az új vegyületek helyi és szisztémás toleranciája kitűnő. A vegyületek biológiai tolerálhatósága jó és jódtartalmúk magas, különösen a jelenleg hozzáférhető nemionos radiográfiás kontrasztanyagokkal összehasonlítva.

Példaként a (11) számú vegyület (10. példa), a (19) számú vegyület (18. példa) és (41) számú vegyület (39. példa) mért adatait ismertetjük az új benzamidszármazékok tulajdonságainak szemléltetésére. A technika állása szerinti vegyületek adatait összehasonlításul közöljük.

I. táblázat

Nemionos monomer röntgenkontrasztanyagok alapvető tulajdonságai

Vegyület neve vagy száma	Jódtartalom a molekulatömeg %-ában	Viszkozitás 300 mg jód/ml 37 °C	Ozmolalitás 300 mg jód/ml oldat	Körülbelüli határértékek
iv- LDS0	gjód/kg
		cPs	Vizes oldat (mOsm)	Formulázott gyógyszerkészítményoldat (mOsm)	Hím egér 16-20g	Hím patkány 80-100 g
Iohexol	46	6,3*	650	685	16-17	11,5-12,5
Iopamidoi	49	4,7*	671	704	16-18	12-13
Iopromide	48	4,6*	607	630	14-16	11-12
Ioxilan	48	4,7	560	588	16-18	12-13
(19)	51	4,1	365	390	14-16	13-14
(H)	51	4,2	300	326	15,5-16,5	15,5-17,5
(41)	52	3,5	314	322	16-17,5	15-17

* szakirodalmi; a többi adatokat laboratóriumunkban mértük

Minden oldat formulázott gyógyszerkészítmény, hacsak másképp nem jelöljük.

A megfigyelt kis ozmolalitást és kis toxieitást korábban csak egyes nemionos dimerek esetében érték el, azok azonban nagy viszkozitásuk miatt általában uroan- 35 giographiában nem alkalmazhatók, mivel azonos koncentráció esetében viszkozitásuk a jelen találmány szerinti anyag viszkozitásának legalább kétszerese.

A találmány szerinti új vegyületek kiváló általános biológiai toleranciával rendelkeznek. A nagy ozmo- 40 lalitás érrendszeri fájdalmat okoz, és fő mellékhatásként ezt tapasztalják olyan esetekben, amikor külső végtagok érrendszerét kívánják leképezni. (Sovak, M.: Current Contrast Media and Ioxilan, Comparative Evaluation of Vascular Pain by Aversion Conditioning, In- 45 vestigative Radiology, September, 1988 Supp.). Ez az egyik legjelentősebb diagnosztikai eljárás az érrendszeri radiológiában. A találmány szerinti vegyületek hasonló eljárásokban várhatóan gyakorlatilag fájdalommentesek. Fizikai-kémiai és farmakológiai jellemzőik 50 révén a találmány szerinti vegyületek mint vízoldható kontrasztanyagok alkalmasak a vizeletkiválasztási rendszer és a szív- és érrendszer láthatóvá tételére, valamint testüregek leképezésére és számítógépes tomográfia kontrasztanyagaként való alkalmazásra. A találmány 55 körébe tartoznak az új, (I) általános képletű, nemionos kontrasztanyagokat tartalmazó diagnosztikai készítmények is, amelyek a kontrasztanyagok mellett a radiológiai készítményekben szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Idetartoznak például a talál- 60 mány szerinti vegyületek injektálható oldatai, amelyeket vízben való oldással és standard fiziológiásán kompatibilis pufferek és stabilizálószerek, mint például kelátképzők hozzáadásával állítunk elő. A vegyületek bélrendszeren át is adagolhatok, amennyiben gyógyszerkönyvi hordozóanyagokkal formáljuk őket. A dimerek különösen előnyösen alkalmazhatók gerincvelő-röntgenfelvételekben.

Érrendszeri alkalmazásra a találmány szerinti vegyületek 20%-80% tömeg/térfogat oldatai - amelyek jódkoncentrációja előnyösen 150-400 mg/ml - alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

1. példa

5-Nitro-izoftálsav-monometil-észter (1) amidálása (treo)-2-amino-l,3,4-butántriollal és 5-nitro-3-[N(l,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)]-karbamoil-benzoesav előállítása

22,5 g (1) kiindulási anyagot (0,1 mól) elegyítünk 30,25 g (0,25 mól) (treo)-2-amino-l,3,4-butántriollal és a szuszpenziót 30 percig 110-120 °C-ra melegítjük. A teljes átalakulást vékonyréteg-kromatográfiás analízissel ellenőrizzük, majd az oldatot 200 ml 1 n sósavba öntjük. A termék csapadékként kiválik. Az elegyet 1 éjjelen át hűtjük, majd a terméket leszűrjük és 2 χ 20 ml jeges vízzel mossuk. Ezután vákuumban megszárítjuk

HU 219 585 Β és fehér, szilárd terméket kapunk [(2), 21,0 g, 67% termelés].

2. példa

5-Nitro-3-[N-(l, 3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)]-karbamoilbenzoesav (2) észterezése dimetil-szulfát segítségével és metil-5-nitro-3-[N-(l,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)-karbamoilj-benzoát (3) előállítása

15,7 g (2) vegyületet (0,05 mól) oldunk 55 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban, majd az oldatot 20 °C alatti hőmérsékletre hűtjük. 5 perc alatt 9,45 g (0,075 mól) dimetil-szulfátot adunk az oldathoz és a pH-értéket 5 n nátrium-hidroxid-oldat időnkénti hozzáadásával 8-10 értéken tartjuk. Az oldatot körülbelül 12 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A pasztaszerű szilárd anyagot 2 χ 50 ml hideg vízzel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 11,8 g (3) képletű vegyületet kapunk. Termelés 72%.

3. példa

Metil-5-nitro-3-[N-(l,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)]-karbamoil-benzoát (3) amidálása ammóniával és 5-nitro-3[N-(l, 3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)-karbamoil]-benzamid (4) előállítása g (3) észtert (0,0305 mól) oldunk 50 ml metanolban, és az oldathoz 20 ml (körülbelül 0,3 mól) tömény ammónium-hidroxidot adunk. A szuszpenziót leforrasztott reakcióedényben 30 percig 55-60 °C-ra melegítjük. A reakció vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint teljesen lejátszódik. A metanolt és az ammóniumhidroxidot desztillációval eltávolítjuk és 50 ml vízzel helyettesítjük. Az elegyet egy éjjelen át hűtjük, majd az oldhatatlan terméket leszűijük és 2 χ 50 ml hideg vízzel mossuk, A terméket vákuumban megszárítjuk és 7,15 g fehér (4) kevert amidot kapunk. Termelés 75%>.

4. példa

5-Nitro-izoftálsav-monometil-észter (1) klórozása tionil-klorid segítségével és 5-nitro-izoftálsav-monometilészter-monoklorid (5) előállítása

225 g (1 mól) (1) vegyületet oldunk 0,5 1 etil-acetában és az oldathoz 0,1 ml N,N-dimetil-formamid-katalizátort adunk. Az oldatot 70 °C-ra melegítjük és 1,25 óra alatt 219 ml (3 mól) tionil-kloridot adunk hozzá. A hőmérsékletet ezután 2 óráig 70 °C-on tartjuk.

A tionil-kloridot etil-acetáttal (3x200 ml) kodesztilláljuk, majd a terméket 250 ml etil-acetátban oldjuk, és 11 ciklohexán hozzáadásával csapadékként leválasztjuk. A csapadékot leszűijük, 2 χ 200 ml ciklohexánnal mossuk, és 50 °C-on vákuumban megszárítjuk. 216 g (5) vegyületet kapunk. 89% termelés.

5. példa

5-Nitro-izoftálsav-monometil-észter-monoklorid amidálása amido-oxepán segítségével és metil-5-nitro-3-[N(transz-2,2-dimetil-6-hidroxi-l,3-dioxepán-5-il)J-karbamoil-benzoát (6) előállítása

100 g (0,411 mól) (5) monoészter-monokloridot oldunk 1 1 tetrahidrofuránban és 15 perc alatt részletekben 132,8 g (0,825 mól) szilárd amino-dioxepánt adunk hozzá. A hőmérsékletet eközben jeges fürdő segítségével 25 °C alatt tartjuk, majd a heterogén elegyet hagyjuk 30 percig szobahőmérsékleten keveredni. Ezután vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződött.

Az oldhatatlan amin-hidrokloridot leszűijük és a szűrletből a tetrahidrofüránt ledesztilláljuk. A maradékot 400 ml etil-acetátban oldjuk a forrásponthoz közeli hőmérsékleten, majd az oldatot több napig állni hagyjuk, amíg a termék kristályosodása teljessé nem válik A szilárd anyagot leszűijük, 2 χ 50 ml hideg etil-acetáttal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. 82,4 g (6) törtfehér színű terméket kapunk. Termelés 55%.

6. példa

Metil-5-nitro-3-[/N-(transz-2,2-dimetil-6-hidroxi-l,3-dioxepán-5-il)/-karbamoil]-benzoát (6) amidálása ammónium-hidroxiddal és 5-nitro-3-[/N-(transz-2,2-dimetil-6hidroxi-l,3-dioxepán-5-il)/-karbamoil]-benzamid (7) előállítása

800 ml-es Parr-reaktorba 80 g (6) vegyületet (0,22 mól), 110 ml metanolt és 225 ml (3,38 mól) 15 n ammónium-hidroxidot mérünk. A reakcióedényt lezárjuk és 2 óráig 50 °C-os vízfürdőbe merítjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződik. A heterogén reakcióelegyet 100 ml vízzel elegyítjük, majd az illékony komponenseket ledesztilláljuk, és habos maradékot kapunk. A habos anyagot 100 ml vízben szuszpendáljuk, majd leszűrjük és 2 χ 50 ml vízzel mossuk. 60,4 g fehér (7) anyagot kapunk. Termelés 79%.

7. példa

5-Nitro-3-[N-(transz-2,2-dimetil-6-hidroxi-l,3-dioxepán-5-il)]-karbamoil-benzamid (7) redukálása és védöcsoport-mentesítése aktív szénre felvitt palládium és hidrogéngáz, valamint sósav alkalmazásával, és 5-amino-(hidroklorid)-3-[N-(l,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)]karbamoil-benzamid (8) előállítása

1-es Parr-reaktorba 58 g (0,16 mól) (7) anyagot, 410 ml 1 n sósavat és 5,8 g aktív szénre felvitt palládiumot (10%o Pd/C, 1 tömeg% Pd) mérünk. A reakcióedényt hidrogénforrásra kötjük és 50 psi hidrogéngáznyomás alatt 2 óráig rázzuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint az átalakulás 90%-os. A palládiumkatalizátort leszűrjük, majd a védőcsoport-eltávolítás során keletkezett acetont vákuumban 50 °C-on ledesztilláljuk. A kapott tiszta oldatot [450 ml, (8) vegyület, 90% termelés] közvetlenül a jódozási reakcióba visszük.

8. példa

5-Amino-3-[N-(l,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)-karbamoil]-benzamid-hidroklorid (8) jódozása jód-monoldoriddal és 5-amino-2,4-6-trijód-3-[N-(l,3,4-trihidroxitreo-but-2-il)-karbamoil]-benzamid (9) előállítása

A (8) címbeli kiindulási vegyület (0,14 mól) 1 n sósavban készült oldatát 85 °C-ra melegítjük és 135 ml (0,49 mól) jód-monokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óráig 85 °C-ra melegítjük, ami után nagynyo6

HU 219 585 Β mású folyadékkromatográfiás analízis szerint a reakció teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük, majd 2x200 ml ciklohexánnal 3x300 ml diklór-metánnal és 5 x 200 ml kloroformmal extraháljuk, amíg a bíborszínű anyagot a vizes fázisból eltávolítjuk. A kapott halványsárga oldatot 800 g Duolite-A340 és 266 g Dowex 50W-X8 tartalmú oszlopon recirkuláltatjuk. A gyantát 6 1 vízzel átmossuk, majd az oldatot 300 ml térfogatra pároljuk, miközben kristályos anyag kezd kiválni. A terméket leszűrjük és 40 g fehér, kristályos (0,06 mól, 43% termelés) terméket kapunk. Tömegspektrum: [M+H]+=701.

9. példa

5-Amino-2,4,6-trijöd-3-[N-(1,3,4-trihidroxi-treo-but-2il)]-karbamoil-benzamid (9) acilezése ecetsavanhidriddel és 5-(diacetil-amino)-2,4,6-trijód-3-[N-(l,3,4-triacetoxi-treo-but-2-il)-karbamoil]-benzamid (10) előállítása g címbeli (9) vegyületet (0,14 mól) 70 °C-on erős keverés közben 500 ml (4,95 mól) ecetsavanhidriddel elegyítünk. Az elegyhez 0,36 g (0,004 mól) perklórsavkatalizátort adunk, amely a hőmérséklet 85 °C-ra való emelkedését okozza. A reakcióelegyet 1 óráig 85 °C-on keveijük, amikor homogénné válik, és vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció lejátszódik. Az elegyhez 0,33 g (0,004 mól) nátrium-acetátot adunk, hogy a perklórsavat semlegesítsük, majd az oldószert elpárologtatjuk és sűrű, barna, olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot 70 °C-on 200 ml etilacetáttal hígítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A lepárlási eljárást kétszer megismételjük, és így barna, habos anyagot [(10), 113 g, 0,13 mól, 93% termelés) kapunk.

10. példa

5-(Diacetil-amino)-2,4,6-trijód-3-[N-(l,3,4-triacetoxitreo-but-2-il)-karbamoil]-benzamid (10) nátrium-metoxiddal és 2-klór-etanollal végzett dezacetilezése és alkilezése és 5-[N-(2-hidroxi-etil)-acetamido)-2,4,6-trijód-3[N-(l,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)-karbamoil]-benzamid (11) előállítása

113 g (0,13 mól) (10) címbeli vegyület 500 ml metanolban készült oldatához 50 °C-on 55 g (0,25 mól) 25%-os nátrium-metoxid-oldatot adunk. 5 óra elteltével nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a reakció teljessé válik, és a reakcióelegyet 10 g Dowex 50W-X4 gyanta segítségével semlegesítjük. A gyantát leszűrjük és a szűrletet 400 ml térfogatra pároljuk. A semleges metanolos oldatot 45 °C-ra melegítjük, majd 129 g (0,34 mól) trinátrium-foszfátot és 18,2 ml (0,272 mól) 2-klór-etanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 óráig 45 °C-on keverjük, majd 4,7 ml (0,07 mól) klór-etanolt és 14,7 g (0,07 mól) nátriummetoxidot adunk hozzá. 71 óra elteltével nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződik. Az oldhatatlan anyagot (89 g) leszűrjük, majd az oldatot 6 n sósavval (7 ml) semlegesítjük. Az oldatot bepároljuk, és barna, habos (11) vegyületet kapunk. 94 g (0,12 mól), termelés 92%.

Tömegspektrum: (M+H)⁺=748.

UV-spektrum: λ=205 nm, ε=21 200, λ=243 nm, ε=29 500.

11. példa

5-Nitro-izoftálsav-monometil-észter (1) amidálása 3amino-l,2-propándiollal és 5-nitro-3-[N-(2,3-dihidroxipropil)-karbamoil]-benzoesav (12) előállítása

225 g (1 mól) (1) kiindulási anyagot 227,8 g (2,5 mól) 3-amino-l,2-propándiollal elegyítünk, és a heterogén keveréket 1 óráig 110-120 °C-ra melegítjük. A reakció ekkorra befejeződik, és a heterogén elegyet 1 1 vízzel és 1,070 ml tömény sósavval elegyítjük. Az elegyet több napig hűtjük, hogy a termék teljes kiválását eléijük, majd a csapadékot leszűrjük, és 2 χ 50 ml hideg vízzel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk, és 193 g (12) vegyületet (68% termelés) kapunk; olvadáspont: 153-156°C.

UV-spektrum: λ=205 nm, ε=25 300;

λ=218ηπι, ε=25 700;

λ=247 nm, ε=10 100;

12. példa

5-Nitro-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)]-karbamoil-benzoesav (12) redukálása hidrogénnel aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében és 5-amino-(hidroklorid)-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-benzoesav előállítása (13)

180 g (0,634 mól) (12) nitrosavat 11 vízzel és 60 ml tömény sósavval elegyítünk, majd 18 g 10%-os aktív szénre felvitt palládiumot adunk az elegyhez. A szuszpenziót 2-4 atm nyomás alkalmazásával addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénnyomás konstans marad. A redukció ekkor nagynyomású folyadékkromatográfiás és vékonyrétegkromatográfia-analízis szerint befejeződött. A katalizátort leszűijük, és a homogén szűrletet a termék izolálása nélkül a következő reakciólépésbe visszük. [(13), körülbelüli termelés 98%].

UV-spektrum: X=220nm, ε=25 000,

X=326nm, ε=2050.

13. példa

5-Amino-(hidroklorid)-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)]-karbamoil-benzoesav (13) jódozása jód-monokloriddal és 5amino-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoilj-benzoesav előállítása (14)

Körülbelül 0,62 mól (13) kiindulási anyag 1,5 1 vízben készült elegyét 4 1 végtérfogatra hígítjuk vízzel, majd 85 °C-ra melegítjük. Ezután 20 perc alatt 499 ml (2,05 mól) 4,1 mólos jód-monokloridot adunk hozzá, és a hőmérsékletet 6-8 óráig 90 °C-on tartjuk. A reakció nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint befejeződik. A homogén elegyet lehűtjük, 1x500 ml 1,2-diklór-etán/ciklohexán (9:1) eleggyel, majd 2x250 ml 1,2 diklór-etánnal extraháljuk. A vizes fázist ezután 0,91 térfogatra pároljuk, és több napig hűtjük, és így szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot leszűijük, 2x100 ml vízzel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 286 g (73% termelés) (14) vegyületet kapunk; olvadáspont: 148-150°C.

HU 219 585 Β

UV-spektrum: λ=231 nm, ε=3000;

λ=262ηηι, ε=10 500;

λ=320 nm, ε=4900.

14. példa

5-Amino-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoilj-benzoesav (14) acetilezése ecetsavanhidriddel és 5-(diacetil-amino)-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-diacetoxipropil)-karbamoil]-benzoesav előállítása (15)

100 g (0,158 mól) (14) kiindulási anyagot 300 ml (3,16 mól) ecetsavanhidriddel és 0,2 ml 70%-os perklórsawal elegyítünk, majd a keveréket 8 óráig 80-90 °C-ra melegítjük. Az elegyet 0,25 g vízmentes nátrium-acetáttal semlegesítjük, és az ecetsavanhidridet és ecetsavat 70-80 °C-on ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 2x100 ml etil-acetáttal azeotrop desztillációba visszük, majd 250 ml ecil-acetátban oldjuk. Az oldatot közvetlenül klórozási reakcióba visszük. [(16) körülbelüli termelés 90%].

IR-spektrum (KBr pasztillában): 1770/1730 cm^-1 (COOH); 1660 cm-* (amid-CO); 1630 cm-* (észter-CO).

75. példa

5-(Diacetil-amino)-2,4,6-trijöd-3-[N-(2,3-diacetoxipropil)]-karbamoil-benzoesav (15) klórozása tionil-kloriddal és 5-(diacetil-amino)-2,4,6-trijöd-3-[N-(2,3diacetoxi-propil)-karbamoil]-benzoil-klorid (16) előállítása

Körülbelül 1,142 mól (15) kiindulási anyag 225 ml etil-acetátban készült oldatához 57 ml (0,78 mól) tionil-kloridot adunk 65-70 °C-on, és a hőmérsékletet 1 óráig 75-80 °C-ra emeljük. Ezután a tionil-kloridot és az etil-acetátot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2x100 ml butil-acetáttal azeotrop desztilláljuk, majd vákuumban szárítjuk. A barna, habos anyagot [(16) körülbelül 130 g, becsült termelés 95%), közvetlenül a következő amidálási reakciólépésbe visszük. IR-spektrum (Nujolban): 1770/1730 cm^-1 (COC1);

1630/1225 cm^-1 (észter-CO); 1600 cm-' (amidCO).

16. példa

5-(Diacetil-amino)-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-diacetoxipropil)]-karbamoil-benzoil-klorid (16) amidálása ammónia segítségével és 5-(acetil-amino)-2,4,6-trijód-3[N-(2,3-diacetoxi-propil)-karbamoil]-benzamid (17) előállítása

Körülbelül 0,135 mól (16) savkloridot oldunk 150 ml száraz Ν,Ν-dimetil-acetamidban. Az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük, és szárazjég/aceton hűtő alkalmazásával körülbelül 20 ml vízmentes ammóniát kondenzálunk a reakcióelegybe. A reakcióelegyet leforrasztjuk, és 24 óráig szobahőmérsékleten tartjuk. Az ammóniát és a dimetil-acetamidot vákuumdesztilláció segítségével eltávolítjuk. A maradékhoz 500 ml 1-pentánok adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot 2x 150 ml 1-pentanollal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 82 g (17) vegyületet kapunk (80,2% termelés).

7. példa

5-(Acetil-amino)-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-diacetoxi-propil)]-karbamoil-benzamid (17) dezacetilezése és 5-(acetil-amino)-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-benzamid (18) előállítása

81,2 g (0,107 mól) (17) címbeli vegyületet 203 ml vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 16,9 ml (0,322 mól) 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet keveqük és tiszta oldatot kapunk. Az oldatot 30 percig vákuumban gázmentesítjük, majd 15 ml 12 mólos (0,18 mól) sósavat adunk hozzá. Ezután a keveréket 4 °C-on tároljuk, és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot 3 χ 50 ml jeges vízzel, majd 80 ml etanollal mossuk. Ezután vákuumban szárítjuk és 54,1 g (18) terméket kapunk. 75% termelés. IR-spektrum (KBr pasztillában): 1670 cm¹ (amid-CO).

18. példa

5-(Acetil-amino)-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)]-karbamoil-benzamid (18) alkilezése és 5-[N-(2,3dihidroxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-benzamid (19) előállítása

39,7 g (0,059 mól) (18) címbeli vegyületet 16,7 ml propilénglikol, 120 ml etanol és 17,6 ml (0,077 mól) 25 tömeg% nátrium-metoxid elegyében oldunk. Az elegyhez 9,78 g (0,0885 mól) klór-propán-diolt adunk, majd 1 óráig 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután 33 °C-ra melegítjük, és további 19 óráig keverjük, miközben 3,4 ml (0,015 mól) 25 tömeg% nátrium-metoxidot adunk hozzá. Ezután a reakciót 12 mólos sósav hozzáadásával leállítjuk, majd vákuumban az elegyet bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, majd ismét bepároljuk. A kapott vizes oldatot Dowex 50 H⁺ gyantával (62 g) és Duolite A-340 OH gyantával (140 g) ionmentesítjük. A gyantákat vízzel eluáljuk, majd az oldatot bepároljuk. 150 g oldatot kapunk, amelyet 1,00 g Norit Ultra SX aktív szénnel kezelünk 14 óráig 60 °C-on. Az aktív szenet leszűrjük, és a kapott vizes oldatot 1,0 Dowex 50H⁺, valamint 4 g Duolite A-340 OH~ gyantával 2 óráig keverjük. A gyantát leszűrjük, majd a vizes oldatot bepároljuk. 50,3 g olajos anyagot kapunk, amely a kívánt (19) terméket tartalmazza (32,8 g, 74% termelés) glicerin/propilénglikol oldatban. Ezt az olajat a következő lépésben leírt eljárással tisztítjuk.

Tömegspektrum: (M+H)+=748.

19. példa

5-[N-(2,3-Dihidroxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-benzamid (19) peracetilezése, szilikagéloszlopon történő tisztítása, majd ezt követő dezacetilezése

16,4 g (0,022 mól) (19) címbeli vegyületet, amelyet 25,15 g teljes tömegű glicerin/propilénglikol elegyben oldott 1,74 g (0,022 mól) piridinnel ésll5g(l,12 mól) ecetsavanhidriddel hígítunk, majd az elegyet 18 óráig 60 °C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban olajjá desztilláljuk, és az olajos maradékot 100 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot 2x50 ml 0,1 n sósavval, majd 2 χ 50 ml 15 tömeg/térfogat% sóoldattal extra8

HU 219 585 Β háljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 900 g szilikagéloszlopon gradiens, 5% ecetsav-95% kloroform eluenstől 5% ecetsav-4% metanol-91% kloroform eluensig terjedő gradienssel, elúció segítségével tisztítjuk. A tisztított frakciókat egyesítjük, bepároljuk. A kapott habos anyagot 30 ml metanollal és 0,98 g (0,0054 mól) 25 tömeg%-os metanolos nátrium-metoxiddal kezeljük. 30 perc elteltével az oldatot bepároljuk, majd a maradékot 20 ml metanolban oldjuk, és az oldatot 1,3 g Dowex 50 H⁺ gyantával keverjük. Amikor a pH-érték 12 értékről 5 értékre csökken, a gyantát leszűrjük és az oldatot bepároljuk. A habos maradékot 25 ml vízben oldjuk, majd az oldatot bepároljuk. 8,12 g (49% termelés) (19) vegyületet kapunk.

20. példa

5-(Diacetil-amino)-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-diacetoxi-propil)]-karbamoil-benzoesav (15) dezacetilezése és 5-(acetil-amino)-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propiI)-karbamoilj-benzoesav (20) előállítása

720 g (0,9 mól) (15) címbeli vegyületet 500 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 345 ml (1,5 mól) 25 tömeg% nátrium-metoxid metanolos oldatot adunk. A reakcióelegyet 4 óráig 45-50 °C-on keveqük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 124 ml (1,5 mól) 12 mólos sósavval megsavanyítjuk, majd a sókat leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott olajos anyagot 680 ml propanolban oldjuk. Az oldatot 4 °C-ra hűtjük és a terméket kristályosítjuk. A (20) terméket leszűrjük, 2 x 300 ml propanollal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 391 g terméket kapunk (64%).

21. példa

5-(Acetil-amino)-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)]-karbamoil-benzoesav (20) alkilezése és 5-[N-(2,3dihidroxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijöd-3-[N-(2,3dihidroxi-propil)-karbamoil]-benzoesav nátriumsó (21) előállítása

100 g (0,148 mól) (20) címbeli vegyületet 400 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 140,6 g (0,37 mól) szilárd trinátrium-foszfát-hidrátot (Na₃PO₄12H₂O) majd

32,7 g (0,296 mól) klór-propándiolt adunk és 24,1 g (0,111 mól) 25 tömeg%-os metanolos nátrium-metoxidoldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 10 óráig 40 °C-ra melegítjük, miközben további 8,0 (0,0368 mól) 25 tömeg% metanolos nátrium-metoxidot adunk hozzá részletekben. Ezt követően a sókat leszűrjük, a metanolos szűrletet 3,5 ml 12 mólos sósavval megsavanyítjuk. A szerves oldatot rotációs bepárlón bepároljuk és sűrű, olajos (21) terméket kapunk, amelyet közvetlenül a következő reakciólépésbe viszünk.

22. példa

5-[N-(2,3-Dihidroxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3[N-(2,3-dihidroxi-propil)]-karbamoil-benzoesav (21) acetilezése és 5-[N-(2,3-diacetoxi-propil)-acetamido]2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-diacetoxi-propil)-karbamoil]-benzoesav (22) előállítása

114 g (0,148 mól) (21) kiindulási anyagot 11,7 g (0,148 mól) piridinnel és 605 g (5,92 mól) ecetsavanhidriddel elegyítünk, és az elegyet 2 óráig 65-70 °C-on keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk és az olajos maradékot 2 χ 100 ml butil-acetáttal azeotrop desztillációval szárítjuk. Ezután a maradékot 300 ml víz és 200 ml 3:1 arányú toluol: etil-acetát elegy között megosztjuk. A vizes fázist 3 χ 100 ml 3:1 toluol/etil-acetát eleggyel extraháljuk, majd 22,5 ml sósavval megsavanyítjuk 300 ml etil-acetát jelenlétében. A savas vizes fázist elválasztjuk és 2 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A három etil-acetátos oldatot egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk és szilárd (22) terméket kapunk (118 g, 87% termelés).

23. példa

5-[N-(2,3 -Diacetoxi-propil)-acetam időJ-2,4,6-trijöd-3[N-(2,3-diacetoxi-propil)-karbamoil]-benzoesav (22) klórozása és 5-[N-(2,3-diacetoxi-propil)-acetamido]-2,4,6trijód-3-[N-(2,3-diacetoxi-propil)-karbamoil]-benzoilIdorid (23) előállítása

113,6 g (0,124 mól) (22) címbeli vegyületet 100 ml etil-acetátban oldunk, majd az elegyhez 55 °C-on 44 g (0,37 mól) tianil-kloridot csepegtetünk, majd az elegyet 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután bepároljuk rotációs bepárló alkalmazásával, majd a maradékot 2 χ 50 ml butil-acetáttal azeotrop desztillációval szárítjuk. A kapott habos maradékot 200 ml kloroformban oldjuk, majd az oldatot 100 ml 0,2 mólos

6,7 pH-értékű foszfátpufferrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 115 g (98% termelés) szilárd (23) terméket kapunk.

24. példa

5-[N-(2,3-Diacetoxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3[N-(2,3-diacetoxi-propil)-karbamoil]-benzoil-klorid (23) amidálása és 5-[N-(2,3-diacetoxi-propil)-acetamido]2.4.6- trijód-3-[N-(2,3-diacetoxi-propil)-karbamoil]-benzamid (24) előállítása

105 g (0,111 mól) (23) címbeli vegyület 400 ml acetonitrilben készült oldatához szárazjeges kondenzátort alkalmazva 25 °C-on vízmentes ammóniát adunk. Az elegyet 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződik. A sókat leszűrjük, majd az oldatot bepároljuk. 98,8 g (96% termelés) (24) vegyületet kapunk.

25. példa

5-[N-(2,3-Diacetoxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3[N-(2,3-diacetoxi-propil)]-karbamoil-benzamid (24) dezacetilezése és 5-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-acetamido]2.4.6- trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-benzamid (19) előállítása

98,7 g (0,16 mól) (24) vegyületet 250 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 2,30 g (0,0106 mól) 25 tömeg%-os metanolos nátrium-metoxidot adunk. Az elegyet 15 percig keverjük 25 °C-on, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml metanol9

HU 219 585 Β bán újra oldjuk, majd az oldatot 6,0 g Dowex 50 H+ gyantával keverjük, amíg pH-értéke 12-ről 6-ra változik. A gyantát leszűrjük és az oldatot bepároljuk. A habos maradékot 320 ml vízben oldjuk, és 3,0 g Norit SX aktív szénnel 7 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet leszűrjük, és 3 g Dowex 50 H⁺ gyanta, valamint 12 g Dowex XUS-40123 OH~ gyanta segítségével sómentesítjük. Az elegyet leszűrjük és bepároljuk. 79,2 g (96% termelés) (19) szilárd terméket kapunk.

Tömegspektrum: (M+H)⁺=748.

26. példa

5-Amino-2,4,6-trijód-3-[N-(l,3,4-trihidroxi-treo-but-2il)]-karbamoil-benzamid (9) metoxi-acetilezése metoxiacetil-klorid segítségével és 5-[(metoxi-acetil)-aminoJ2,4,6-trijöd-3-[N-(1.3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)-karbamoilj-benzamid (25) előállítása

100 g (0,15 mól) (9) címbeli vegyületet (előállítása a 8. példa szerint) 250 ml 25 °C-os N,N-dimetil-acetamidban szuszpendálunk, majd 30 perc alatt 68 ml (0,75 mól) metoxi-acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 óráig 35 °C-on keverjük, amikor nagynyomású folyadékkromatográfia szerint a reakció befejeződik. A reakciót 97 g (0,45 mól) nátrium-metoxid hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 2 óráig 40 °C-on keverjük. Az oldatot Dowex 50W-X4 gyantával semlegesítjük, leszűrjük, majd 700 ml butanollal hígítjuk. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, és törtfehér, szilárd (25) vegyületet kapunk (80,6 g, 73% termelés, 0,11 mól).

27. példa

Ioxitalaminsav (26) alkilezése és 5-[N-(2,3-dihidroxipropil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoilj-nátrium-benzoát (27) előállítása

966 g (1,5 mól) (26) ioxitalaminsavat oldunk 1,5 1 1 n nátrium-hidroxidban szobahőmérsékleten, majd az oldatot 75 °C-ra melegítjük és párhuzamosan 1,25 óra alatt 223,8 g (2,03 mól) 3-klór-l,2-propándiolt és körülbelül 0,4 1 5 n nárium-hidroxidot adunk hozzá, A reakcióelegyet 2,5 óráig 80-90 °C-ra melegítjük, amikor nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződik (körülbelül 90% termékké való konverzió).

A reakcióelegyet körülbelül 3 ml tömény sósavval semlegesítjük és bepároljuk. A habos maradék körülbelül felét 0,4 1 vízben oldjuk. Ezután az oldatot lehűtjük és fehér kristályos anyag válik ki, amelyet leszűrünk és jeges vízzel mosunk. Ezután megszárítjuk és 249 g kristályos (27) vegyületet kapunk.

28. példa

5-[N-(2,3-Dih idroxi-propil)-acetam idő]-2,4,6-trijód-3 [N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil]-nátrium-benzoát (27) acetilezése és 5-[N-(2,3-diacetoxi-propil)-acetamido)-2,4,6trijód-3-[N-(2-acetoxi-etil)-karbamoil]-benzoesav (28) előállítása g (0,067 mól) (27) címbeli vegyületet 25 °C-on 102 ml (1,080 mól, körülbelül 16,0 ekvivalens) kevert ecetsavanhidridhez adunk, majd az elegyhez 5,4 ml (0,067 mól, 1,0 ekvivalens) piridint adunk. A hőmérsékletet 1 óráig 85 °C-ra melegítjük, amikor vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződik. A homogén reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A sűrű, olajos maradékot 50 ml butil-acetátban oldjuk, majd az oldatot ismét bepároljuk. Az olajos maradékot 260 ml vízben oldjuk, majd az oldatot 4x100 ml 2:1 toluol/etil-acetát eleggyel extraháljuk, A vizes fázist 12 n sósavval (11 ml) megsavanyítjuk, majd 3 χ 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Habos (28) vegyületet kapunk (55 g, 0,065 mól, 97% termelés), amelyet közvetlenül a következő reakciólépésbe viszünk.

29. példa

5-[N-(2,3-Diacetoxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3[N-(2-acetoxi-etil)-karbamoil]-benzoesav (28) klórozása és 5-[N-(2,3-acetoxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3[N-(2-acetoxi-etil)-karbamoil]-benzoil-klorid (29) előállítása g (0,065 mól) (28) címbeli vegyületet 170 ml

1,2-diklör-etánban oldunk és az oldatot 85 °C-ra melegítjük. Az elegyhez 9,8 ml (0,134 mól, 2,0 ekvivalens) tionil-kloridot adunk A reakció vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint 3 órán belül befejeződik. A reakcióelegyet ekkor vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot 50 ml butil-acetátban oldjuk. Az oldatot ismét bepároljuk, és sárga, habos (29) vegyületet kapunk (51,9 g, 0,060 mól, 92% termelés).

30. példa

5-[N-(2,3-Diacetoxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3[N-(2-acetoxi-etil)]-karbamoil-benzoil-klorid (29) amidálása és 5-[N-(2,3-diacetoxi-propil)-acetamido]2,4,6-trijöd-3-[N-(2-acetoxi-etil)-karbamoil]-benzamid (30) előállítása

51,9 g (0,060 mól) (29) címbeli vegyületet 200 ml acetonitrilben oldunk és 10 °C-on felesleg ammóniát adunk az oldathoz. 4 óra múlva vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződik. A reakcióelegyet leszűrjük és az ammónium-klorid-sót eltávolítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 47 g (0,056 mól, 93% termelés) sárga olajos (30) vegyületet kapunk.

31. példa

5-[N-(2,3-Diacetoxi-propil)-acetamido)-2,4,6-trijód-3[N-(2-acetoxi-etil)-karbamoil]-benzamid (30) dezacetilezése és 5-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-acetamido]-2,4,6trijód-3-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil]-benzamid (31) előállítása g (0,056 mól) (30) címbeli vegyület 240 ml metanolban készült oldatához 3,9 g (körülbelül 0,3 ekvivalens) 25%-os nátrium-metoxid-oldatot adunk és a pH-értékét körülbelül 12-re emeljük. Az oldatot 1 óráig 25 °C-on keverjük, amikor nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a dezacetilezés befejeződik. A reakcióelegyet 10 ml 1 n sósav10

HU 219 585 Β val semlegesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. 39 g (0,054 mól) (31) habos anyagot kapunk (97% termelés, 98% tisztaságú). A termék 5 g-ját 15 ml forró metanolból átkristályosítjuk oltókristály alkalmazásával.

32. példa

5-Amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-klorid (32) amidálása és 5-amino-2,4,6-trijód-3-(klór-karbonil)-benzamid (33) előállítása

300 g (0,503 mól) (32) kiindulási anyag 900 ml tetrahidrofuránban készült oldatát jeges fürdővel 5-10 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 92,3 ml (1,38 mól) tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk 10 perc alatt, és hagyjuk a hőmérsékletet 30 °C-ra emelkedni.

A reakcióelegyet 90 óráig szobahőmérsékleten keverjük, miközben további összesen 25,2 ml (0,38 mól) ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután az elegyet lehűtjük, és a kivált csapadékot leszűrjük. A szűrletet 2 x 200 ml telített sóoldattal mossuk.

A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, és a viszkózus olajat 800 ml etil-acetát hozzáadásával csapadékként leválasztjuk. A barnás, szilárd anyagot leszűrjük, 2 x 100 ml etil-acetáttal mossuk és megszárítjuk. 193 g (66,5% termelés) (33) vegyületet kapunk. Tömegspektrum: EI-576

Cl-584 (M+NH₄)+.

33. példa

5-Amino-2,4,6-trijód-3-klór-karbonil-benzamid (33) dimerizálása és malonsav-bisz[3-(klór-karbonil)-5-karbamoil-2,4,6-trijód-anilidJ-előállítása (34) g (33) címbeli vegyületet (34,7 mmol) oldunk 100 ml száraz tetrahidrofuránban, majd az oldatot 45 °C-ra melegítjük. Ezután 3 perc alatt 2,53 ml (26 mmol) malonil-dikloridot adunk hozzá. A heterogén elegyhez 100 ml száraz tetrahidrofuránt adunk, és a szuszpenziót 1 óráig keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződött. Az elegyet 150 ml butil-acetáttal hígítjuk, és a szilárd anyagot leszűrjük. A szilárd anyagot 2x50 ml butil-acetáttal mossuk, vákuumban megszárítjuk és 13,18 g (34) terméket kapunk. 62% termelés.

34. példa

Malonsav-bisz[3-(klór-karbonil)-5-karbamoil-2,4,6trijód-anilid] (34) amidálása és malonsav-bisz[3-(N)1,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il-karbamoil]-5-karbamoil2,4,6-trijód-anilid (35) előállítása

8,0 g (34) címbeli vegyületet (6,56 mmol) oldunk 10 ml száraz Ν,Ν-dimetil-acetamidban, és az oldathoz 1,83 ml (13,12 mmol) trietil-amint adunk, majd 20 °Cra hűtjük. Az elegyhez 3 perc alatt transz-5-amino-2,2dimetil-6-hidroxi-l,3-dioxepánt adunk, majd a homogén elegyet 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződik. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, majd a keveréket 15 percig 75 °C-ra melegítjük, hogy az acetonidokat lebontsuk. A terméket bepárlás, majd 100 ml izopropanolból történő kristályosítás segítségével izoláljuk. A szilárd anyagot 2x20 ml izopropanollal mossuk, megszárítjuk és

8,6 g (35) vegyületet kapunk. 94% termelés.

35. példa

5-(N-Metil-amino)-2,4,6-trijód-izoftaloil-klorid (36) amidálása és 5-(N-metil-amino)-2,4,6-trijód-3-(klórkarbonil)-benzamid előállítása (37)

305 g (36) (0,5 mól) kiindulási anyagot 1 1 tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 10 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 5 perc alatt 100 ml (1,5 mól) tömény ammónium-hidroxidot adunk. A hőmérséklet 25 °C-ra emelkedik.

Az elegyet 65 óráig szobahőmérsékleten keverjük, miközben 20 óra múlva 3,5 ml és 44 óra múlva 3,5 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá.

Ezután az elegyet lehűtjük és a csapadékként kiváló biszamidot leszűrjük, majd a szűrletet 2 x 100 ml telített sóoldattal mossuk.

A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a kapott sűrű, olajos terméket 500 ml etil-acetátból kristályosítjuk. A szilárd anyagot leszűijük, etil-acetáttal mossuk, és megszárítjuk. 132,1 g (37) anyagot kapunk, 45% termelés.

36. példa

5-N-Metil-amino-2,4,6-trijód-3-(klör-karbonil)-benzamid (37) dimerizálása és malonsav-bisz[3-(klór-karbonil)-5-karbamoil-2,4,6-trijód-N-metil-anilid] előállítása (38) g (37) címbeli vegyületet (42,3 mmol) 100 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, majd a homogén oldatot 50 °C-ra melegítjük. 2 perc alatt 3,05 ml (31,2 mmol) malonil-dikloridot adunk hozzá, majd további 50 ml tetrahidrofuránt adunk az elegyhez, és a kapott szuszpenziót 1 óráig melegítjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződött.

Az elegyet 50 ml butil-acetáttal hígítjuk, majd a csapadékot leszűijük. A csapadékot 2 x 25 ml butil-aetáttal mossuk és megszárítjuk. 15,24 g (38) terméket kapunk. Törtfehér színű szilárd anyag. 58% termelés.

37. példa

Malonsav-bisz[(3-klór-karbonil-5-karbamoil)-2,4,6-trijöd-N-metil-anilid (38) átalakítása malonsav-bisz[/3-N(1,3,4-trihidroxi-treo-2-butil-karbamoil)-5-karbamoil/2,4,6-trijód-N-metil-anilid]-dé (39) g (8 mmol) (38) kiindulási anyagot feloldunk 15 ml száraz Ν,Ν-dimetil-acetamid és 2,23 ml (16 mmol) trietil-amin elegyében. 5 perc alatt hozzáadunk 3,22 g (20 mmol) transz-5-amino-2,2-dimetil-6hidroxi-l,3-dioxepánt (amino-dioxepán), és a homogén elegyet 8 órát keverjük, ekkor vékonyréteg-kromatográfiás analízis a reakció befejeződését mutatja.

A dimetil-acetamidot vákuumdesztillációval eltávolítjuk és az izopropilidéneket vizes sósavoldattal 50 °C-on elbontjuk. A vizet rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a termék kicsapására izopropanolt adagolunk. Szűréssel, izopropanolos mosással (háromszor 10 ml-rel) és szárítással 9,86 g (87%) (39) dimert kapunk [(39) képlet].

HU 219 585 Β

A dimer szerkezetét analitikai és spektroszkópiai adatai alapján határozzuk meg.

A nem korrigált olvadáspont meghatározásához Büchi-készüléket alkalmazunk. Az R_rértéket vékonyréteg-kromatográfiásan mérjük Merck gyártmányú, előre bevont szilikagéles (6OF254) 0,2 mm vastag alumíniumlemezeken. Az infravörösspektrumot Nicolet FT-IR 205 típusú spektrométeren vesszük fel, kálium-bromid-pasztillában. Az Ή- és a ¹³C-NMRspektrumokat Brucker AC-200 típusú spektrométeren mérjük, oldószerként d₆-dimetil-szulfoxidot alkalmazva. Az Ή-NMR-spektrum kémiai eltolódásait (δ) ppm-ben adjuk meg, a trimetil-szilánhoz alatti tartományban. A ¹³C-NMR-spektrum kémiai eltolódásait az oldószerre vonatkoztatjuk, és a felsorolt hozzárendeléseket DEPT-kísérletek alapján adjuk meg. A tömegspektrumot az FAB+(L-SIMS) módon veszszük fel.

Olvadáspont: 280 °C (bomlik) (H₂O),

R_f=0,54 (n-BuOH-AcOH-H₂O, 3:2:1), (detektálás UV fénnyel).

IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában): 3395,

3324,3201,1647,1527,1040 cm'. Ή-NMR-spektrum (d₆-dimetil-szulfoxidban) δ:

2,85-3,20 (m, 6H, CH₃), 3,50-3,90 (m, 12H, CH₂,

CH), 4,44-4,87 (m, 6H, OH), 7,73-8,06 (m, 6H,

NH, NH₂).

¹³C-NMR-spektrum (d₆-dimetil-szulfoxidban) δ:

170,91, 169,20, 165,39, 164,95 (CO-N), 151,60,

151,18, 150,56, 148,75, 146,18 (Ar), 98,03, 97,65,

92,26, 91,46, 90,56 (Ar-I), 69,03, 68,80 (CH),

63,46 (CH₂), 58,79 (CH₂), 52,40, 52,08 (CH),

42,73 (CH₂), 37,06, 33,61 (CH₃).

Tömegspektrum (FAB+) m/z 1418,7 (M⁺+H).

38. példa

5-N-(Metil)-amino-2,4,6-trijód-3-(klór-karbonil)benzamid (36) átalakítása 5-[N-(metil)-2-acetoxiacetamido]-2,4,6-trijód-3-(klór-karbonil)-benzamiddá (40) g (42,3 mmol) (36) kiindulási anyagot feloldunk szobahőmérsékleten 50 ml száraz N,N-dimetil-acetamidban. Az oldathoz 6,83 ml (63,5 mmol) 2-acetoxiacetil-kloridot adunk és egy éjszakán át keveijük. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a reakció ekkorra befejeződik.

A terméket 200 ml jeges víz hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd feloldjuk 200 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot telített nátrium-klorid-oldat és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 3:1 arányú elegyének 250 ml-ével, majd telített nátrium-klorid-oldat 100 ml-ével mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, így 22,1 g (77,2%) habos, cím szerinti terméket (40) kapunk.

39. példa

5-(N-Metil-2-hidroxi-acetamido)-2,4,6-trijód-3-[N(l,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)-karbamoil]-benzamid (41) előállítása 5-(N-metil-2-acetoxi-acetamido)-2,4,6trijód-3-(klör-karbonil)-benzamid (40) amidálásával és a védőcsoport eltávolításával

7,0 g (10,35 mmol) (40) vegyületet feloldunk 40 ml tetrahidrofürán és 1,44 ml (10,35 mmol) trietil-amin keverékében és az oldatot 10 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 2,0 g (12,41 mmol) szilárd amino-dioxepánt, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 25 °C-on keveijük. 18 óra eltelte után vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződik. A reakcióelegyet 40 ml tetrahidrofüránnal és 50 ml telített sóoldat:telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (3:1) elegyével hígítjuk, A rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist 2x40 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 6,9 g habos terméket kapunk. 82% termelés,

A habos anyagot 50 ml metanolban oldjuk és az oldathoz 0,5 ml 4,6 n nátrium-metoxid-oldatot adunk. Az oldatot 50 °C-on bepároljuk, és a kapott olajos anyagot 50 ml vízzel és 10 g Dowex 50 H⁺ gyantával elegyítjük. Az elegyet 30 percig 60 °C-ra melegítjük és homogén oldatot kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint az észter és izopropilidénhasítás lejátszódott.

A gyantát leszűrjük, majd az oldatot ionmentesítésig Duolite A 340 OH^- és Dowex 50 H⁺ oszlopon cirkuláltatjuk. A vegyületet az oszlopokról vízzel eluáljuk. Ezután 0,4 g Norit Ultra S-X aktív szénnel kezeljük.

Az aktív szenet 1 órás 70 °C-on végzett keverés után leszűrjük, a vizet elpárologtatjuk. Fehér, habos (41) vegyületet kapunk, 3,8 g, 50% termelés a (40) anyagra számítva.

40. példa

5-Amino-2,4,6-trijód-3-(klór-karbonil)-benzamid (33) acetoxi-acetilezése és 5-(acetoxi-acetil-amino)-2,4,6-trijód-3-(klór-karbonil)-benzamid (42) előállítása

200 g (0,347 mól) (33) kiindulási anyag 1200 ml dioxánban készült oldatát 60 °C-ra melegítjük. Az oldathoz 15 perc alatt 142 g (1,041 mól) acetoxi-acetil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután

6,5 óráig 90 °C-on keveijük. Az elegyet 15 °C-ra hűtjük és a kivált szilárd (42) anyagot leszűrjük. A csapadékot 4x100 ml diozánnal mossuk, vákuumban megszárítjuk, 200,5 g terméket kapunk (termelés 85%).

41. példa

5-(Acetoxi-acetil-amino)-2,4,6-trijód-3-(klór-karbonil)benzamid (42) amidálása és 5-(acetoxi-acetil-amino)2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-benzamid (43) előállítása

118 g (0,174 mól) (42) kiindulási anyagot 180 ml N,N-dimetil-acetamiddal 24,2 g (0,266 mól) 3-amino1,2-propándiollal és 180,0 g (0,177 mól) trietil-aminnal elegyítünk. A reakcióelegyet 4 óráig 25 °C-on keverjük. Ezután az elegyet erős keverés közben 1080 ml pentanol hozzácsepegtetésével hígítjuk. A kivált csapadékot (43) leszűrjük, 4x 100 ml pentanollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. 124,5 g (98% termés) nyersterméket kapunk.

HU 219 585 Β

42. példa

5-(Acetoxi-acetil-amino)-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)]-karbamoil-benzamid (43) dezacetilezése és 5-(hidroxi-acetil-amino)-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-benzamid (44) előállítása

124,2 g (0,170 mól) (43) kiindulási anyagot 1,5 1 metanol és 0,5 1 víz elegy ében oldunk, és az oldatot Dowex 50 H+ és Biore 5 OH ioncserélő gyantával kezeljük. 20 óra keverés után a gyantákat leszűrjük, és a kapott elegyet vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékhoz 400 ml metanolt és 36,9 g (0,17 mól) 25 tömeg%-os metanolos nátrium-metoxidot adunk. A kapott oldatot leszűrjük, majd vákuumban a metil-acetátot elpárologtatjuk. Ezután az elegyet metanollal hígítjuk, tömény sósavval semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. Szilárd anyagot kapunk, amely 9,9 g NaCl és 940,0 g (44) anyagot tartalmaz. Termelés 80%.

43. példa

5-(Hidroxi-acetil-amino)-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)]-karbamoil-benzamid (44) reakciója 3,4-dihidro-2H-piránnal és 5-(2-tetrahidropiranil-oxi-acetilamino)-2,4,6-trijöd-3-[N-(2,3-ditetrahidropiranil-oxipropilj-karbamoilj-benzamid (45) előállítása

3,44 g (5 mmol) (44) kiindulási anyagot 15 ml dioxánnal és 29,5 mg (0,31 mmol) metánszulfonsavval elegyítünk. Az elegyhez 3,36 g (40 mmol) 3,4-dihidro2H-piránt adunk, majd 4 napig 25 °C-on keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük, 62 mg (0,62 mmol) trietilamin hozzáadásával meglúgosítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot metanolban oldjuk és vákuumban bepároljuk (45) maradékot kapunk, amelyet közvetlenül alkilezési reakcióba viszünk.

44. példa

5-(2-Tetrahidropiranil-oxi-acetil-amino)-2,4,6-trijód-3[N-(2,3-ditetrahidropiranil-oxi-propil)]-karbamoilbenzamid (45) alkilezése, majd védőcsoport-mentesítése és 5-[N-(2-hidroxi-etil)-hidroxi-acetamido]-2,4,6-trijöd3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-benzamid (46) előállítása mmol (45) előző lépésben előállított félszilárd maradék nyersterméket 18 ml metanollal, 4,75 g (12,5 mmol) trinátrium-foszfát-dekahidráttal és 805 g (10 mmol) klór-etanollal elegyítünk. A szuszpenziót 31 óráig 40-45 °C-on keverjük, majd leszűrjük, és 0,5 ml tömény sósavval hígítjuk. A savas szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml 0,01 n sósavban oldjuk, és 20 ml metanolt adunk hozzá. Ezt kétszer megismételjük, majd a savas oldatot ismét bepároljuk. Szilárd 3,50 g (46) terméket kapunk. 95% termelés.

45. példa

3,5-Diacetil-amino-2,4,6-trijód-benzoesav (47) alkilezése és nátrium-3,5-[N,N’-(2,3-dihidroxi-propil)-diacetamido]-2,4,6-trijód-benzoát (48) előállítása g (0,079 mól) (47) kiindulási anyag 300 ml metanolban készült szuszpenziójához 149 g (0,393 mól) trinátrium-foszfát-dodekahidrátot és 35 g (0,314 mól) 3-klór-l,2-propándiolt adunk. Az elegyet 24 óráig °C-ra melegítjük, majd az oldhatatlan anyagot vákuumban leszűrjük. A szűrletet sósavval semlegesítjük, majd bepároljuk. Fehér, habos (48) anyagot kapunk, (körülbelül 59 g, amely 10% észter mellékterméket tartalmaz). Termelés 94%. A terméket közvetlenül acetilezési reakcióba visszük.

46. példa

Nátrium-3,5-[N,N ’-(2,3-dihidroxi-propil)-diacetamido]-2,4,6-trijód-benzoát (48) acetilezése és 3,5-[N,N’(2,3-diacetoxi-propil)-diacetamido]-2,4,6-trijód-benzoesav (49) előállítása g (0,075 mól) (48) kiindulási anyag 150 ml (1,58 mól) ecetsavanhidrid és 6 ml (0,075 mól) piridin elegyében készült oldatát 1 óráig 85 °C-ra melegítjük. Ezután az ecetsavanhidridet, ecetsavat és piridint 70-80 °C-on ledesztilláljuk, és a sárga, habos maradékot 2 χ 50 ml butil-acetáttal azeotrop desztilláljuk.

A terméket [a (49) vegyület nátriumsója] 300 ml vízben oldjuk, és az oldatot 3 χ 150 ml toluol/etil-acetát 2:1 keverékkel extraháljuk. így az előző alkilezési lépésben keletkezett észter mellékterméket eltávolítjuk. A vizes oldatot ezután tömény sósavval 2,5 pH-ra savanyítjuk, majd a csapadékot 2 χ 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Körülbelül 58 g sárga, olajos (49) terméket kapunk. 83% kitermelés a (47) vegyületre számítva. A terméket közvetlenül klórozási reakcióba visszük.

47. példa

3.5- [N,N '-(2,3-Diacetoxi-propil)-diacetamidoJ-2,4,6-trijód-benzoesav (49) klórozása és 3,5-[N,N’-(2,3-diacetoxi-propil)-diacetamido]-2,4,6-trijód-benzoil-klorid előállítása (50)

A (49) kiindulási anyag (körülbelül 0,062 mól) 125 ml etil-acetátban készült oldatához 65-70 °C-on 23 ml (0,32 mól) tionil-kloridot adunk, és a hőmérsékletet 1 óráig 75-80 °C-ra emeljük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződik. A tionilkloridot és az etil-acatátot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 2 χ 150 ml butil-acetáttal azeotrop desztilláljuk. A kapott szilárd anyagot megszárítjuk. A habos anyagot [(50), körülbelül 56 g, 95% termelés] közvetlenül a következő amidálási reakciólépésbe visszük.

48. példa

3.5- [N,N’-(2,3-Diacetoxi-propil)-diacetamido]-2,4,6trijód-benzoil-klorid (50) amidálása és 3,5-[N,N’-(2,3diacetoxi-propil)-diacetamido]-2,4,6-trijód-benzamid (51) előállítása

Körülbelül 0,059 mól (50) kiindulási anyag 200 ml acetonitrilben készült oldatához 10 °C-on vízmentes ammóniát (felesleg) adunk. A hőmérsékletet 5 óráig 25 °C-ra emeljük. A reakció vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint befejeződik. Az ammónium-kloridot leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Sárga, habos (51) anyagot kapunk (53 g, becsült termelés 97%). A habos anyagot közvetlenül a dezacetilezési reakcióba visszük.

HU 219 585 Β

49. példa

3,5-[N,N’-(2,3-Diacetoxi-propil)-diacetamido]-2,4,6trijód-benzamid (51) dezacetilezése és 3,5-[N,N’-(2,3dihidroxi-propil)-diacetamido]-2,4,6-trijód-benzamid (52) előállítása

Körülbelül 0,057 mól (51) anyag 250 ml metanolban készült oldatát 5,0 g (0,023 g) nátrium-metoxid 4,6 g metanolos oldatával elegyítjük. A keveréket 30 percig szobahőmérsékleten keveijük, amikor vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a dezacetilezés befejeződik. A reakcióelegyet tömény sósavval semlegesítjük és az oldhatatlan nátrium-kloridot leszűijük. A szűrletet bepároljuk. 43 g (52) sárga, habos anyagot kapunk. Termelés 97%, tisztaság nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 98%.

50. példa

Malonsav-bisz[/3-N-(2,3-dihidroxi-propil-karbamoil)5-karbamoil/-2,4,6-trijód-N-(2,3-dihidroxi-propil)Janilid előállítása

A) 5-Amino-2,4,6-trijód-3-(klór-karbonil)-benzamid előállítása

53,0 g (0,1 mól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálaminsav 265 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához hozzáadunk 21,9 ml (0,3 mól) tionil-kloridot és az elegyet refluxhőmérsékletre hevítjük 4 óra hosszat. Ezután a reakciót 6 ml víz hozzáadásával hirtelen megszakítjuk, és az oldószert ledesztillálva az elegyet majdnem szárazra pároljuk. A maradékot kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk; 47 g (80%) cím szerinti, tiszta savkloridot kapunk.

IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3450,

3305, 1770, 1680, 1661, 1589, 1389, 1021 cmA *H-NMR-spektrum (d₆-dimetil-szulfoxidban) δ:

3,5 (széles s, 2H, Ar-NH₂), 7,6-8,1 (m, 2H,

Ar-CONH₂).

¹³C-NMR-spektrum (d₆-dimetil-szulfoxidban) δ:

171.62, 171,15, 170,19, 169,82 (CO); 151,35,

149,67,149,61,148,02,147,61,143,71 (Ar); 98,52,

96,75, 89,18, 80,44, 78,44, 72,36 (Ar-I).

B) N,N’-Bisz[3-(klór-karbonil)-5-karbamoil-2,4,6-trijód-fenil]-malonamid előállítása

Az A) lépésben előállított savklorid 45,0 g-jának (0,078 mól) 135 ml száraz dioxánnal készített szuszpenzióját 90 °C-ra hevítjük, és élénk keverés közben hozzáadunk 4,6 ml (0,047 mól) malonil-kloridot. Az elegyet 45 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kapott szilárd anyagot kiszűijük, dioxánnal mossuk és vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 38,5 g (80%).

IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában): 3166,

1778,1654,1514,1359 cm-'.

'H-NMR-spektrum (d₆-dimetil-szulfoxidban) δ:

3,5 (s, 2H, CH₂), 7,7-8,3 (m, 4H, CONH₂),

10,2-10,5 (m, 2H, CONH).

¹³C-NMR (d₆-dimetil-szulfoxidban) δ: 171,09,

170.62, 169,82, 169,67, 168,46, 164,88, 164,75, (CO); 151,54, 150,93, 149,43, 149,13, 143,87,

143,71, 143,06, 142,89 (Ar); 102,47, 99,23, 97,40,

96,08, 88,51, 87,06 (Ar-I); 42,80 (CH₂).

C) N,N’-Bisz{5-karbamoil-3-[N-/(2,3-izopropilidén-dioxi)-propil/-karbamoil]-2,4,6-trijód-fenil}-malonamid előállítása

A B) lépésben kapott vegyület 30,0 g-jának (0,025 mól), 11,5 g (0,108 mól) vízmentes nátriumkarbonátnak és 9,1 g (0,054 mól) 2,2-dimetil-5-(aminometil)-l,3-dioxolán-hidrokloridnak 200 ml etil-acetáttal készített elegyét refluxhőmérsékletre hevítjük 48 óra hosszat. Ez alatt az idő alatt a reakció teljesen lejátszódik, ezután a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 32 g (85%).

IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában): 3252, 3185, 1685, 1669, 1652, 1540, 1503, 1370, 1352, 1213 cm¹.

^!H-NMR-spektrum (d₆-dimetil-szulfoxidban) δ: 1,26 (s, 6H, CH₃), 1,35 (s, 6H, CH₃), 3,1-3,5 (m, 4H, CH₂-N), 3,34 (s, 2H, OC-CH₂-CO), 3,7-4,1 (m, 4H, CH₂O), 4,1-4,3 (m, 2H, CH-O),

7,6-8,1 (m, 4H, Ar-CONH₂), 8,5-8,8 (m, 2H, Ar-CONH), 10,2 (széles s, 2H, CONH-Ar).

¹³C-NMR-spektrum (d₆-dimetil-szulfoxidban) δ: 171,16, 169,83, 165,02 (CO); 150,63, 149,77, 143,31 (Ar); 108,53 (az izopropilidénffagmentum szénatomja); 98,52, 89,46 (Ar-I); 73,30 (CH-O); 67,72 (CH₂-O); 42,02 (CH₂ y CH₂N); 27,10 (CH₃); 25,52 (CH₃).

D) Malonsav-bisz[/3-N-(2,3-dihidroxi-propil-karbamoil)-5-karbamoil/-2,4,6-trijód-N-(2,3-dihidroxipropil)]-anilid előállítása

A C) lépésben előállított vegyület 34,0 g-jának (0,024 mól) és 43,4 g (0,114 mól) trinátrium-foszfátdekahidrátnak 170 ml metanollal készített elegyét 50 °C-ra hevítjük, ezen a hőmérsékleten hozzáadunk

8,7 ml (0,104 mól) 3-klór-l,2-propándiolt és az elegyet 48 órát keverjük. Ez alatt az idő alatt a reakció teljesen lezajlik, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szervetlen sókat kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel szuszpenzióvá alakítjuk, ismét szűrjük és szárítjuk.

Kitermelés: 35 g (92%) N,N’-bisz(2,3-dihidroxipropil)-N,N’-bisz{5-karbamoil-3-[N-/(2,3-izopropilidén-dioxi)-propil/-karbamoil]-2,4,6-trijód-fenil}malonamid. Ezt a vegyületet feloldjuk metanol és víz 1:1 arányú elegyének 200 ml-ében, és tömény sósavoldattal kezelve 1-es pH-értéken hidrolizáljuk 50 °C-on 5 óra hosszat. Ezt a követően a reakcióelegyet pH=6,5-ig semlegesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot preparatív folyadékkromatográfiával (PLC) tisztítjuk reverz fázisban, eluálószerként metanol és víz elegyét alkalmazva. Az összegyűjtött legtisztább frakciót vákuumban szárazra pároljuk, így 22 g (60%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek belső kódszáma ICI 3393.

Olvadáspont: 257 °C (bomlik) (H₂O).

R_rérték: 0,36 (n-BuOH-AcOH-H₂O, 3:2:1), (detektálás UV fényben).

IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában): 3388,

3300, 1666, 1645, 1557, 1400, 1286, 1036 cm-f

HU 219 585 Β

Ή-NMR-spektrum (d₆-dimetil-szulfoxidban) δ:

2,6-4,0 (m, 22H, CH₂, CH), 4,4-4,9 (m, 8H, OH), 7,3-8,9 (m, 6H, CONH, CONH₂).

¹³C-NMR-spektrum (d₆-dimetil-szulfoxidban) δ: 171,71, 171,40, 171,10, 169,92, 167,24, 166,95, 166,17, (CO-N); 151,47, 148,21, 147,02 (Ar); 101,04,100,79,100,04, 98,61, 91,66, 90,11 (Ar-I); 69,97 (CHOH); 64,68, 64,06, 63,15 (CH₂OH);

54,10 (CH₂-NAr); 42,63 (NOC-CH₂CON, CON-CH₂).

Tömegspektrum (FAB+)m/z 1479,1 (M++H).

51. példa

5-[N-(2,3-Dihidroxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-benzamidot (19) tartalmazó injekcióoldat formált alak előállítása

100 ml oldat alkotórészei	Injekcióoldat mg/ml jódtartalma
300	350	400
Hatóanyag (g)	58,87	68,68	78,49
Etilén-diamin-tetraecetsav dinátrium-, kalciumsó (mg)	10	10	10
Trisz(hidroxi-metil)-amino-metán (mg)	121	121	121
Injektálható víz (ml)	100	100	100
Ozmolalitás (mOsm/kg)	399	473	510
Viszkozitás 37 °C (centipois)	4,1	6,6	10,6

Eljárás: Az etilén-diamin-tetraecetsav dinátrium-, kalciumsót, a trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt és a kontrasztanyagot injekcióra alkalmas vízben oldjuk, majd pH-értékét 1 n sósav hozzáadással 7,0 értékre állítjuk be. Az oldatokat injektálható vízzel 100 ml térfogatra 30 egészítjük ki, 0,22 μ-os membránon injekciós fiolákba szüljük, amelyeket leforrasztunk és 20 percig 121 °C-on autoklávban kezelünk.

52. példa

5-[N-(2-Hidroxi-etil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3-[N(l,3,4-trihidroxi-treo-but-2-il)-karbamoil]-benzamidot (11) tartalmazó injektálható oldat formált alak előállítása

100 ml oldat alkotórészei	Injekcióoldat mg/ml jódtartalma
300	350	400
Hatóanyag (g)	58,87	68,68	78,49
Etilén-diamin-tetraecetsav dinátrium-, kalciumsó (mg)	56	56	56
Trinátrium-citrát (mg)	77	77	77
Injektálható víz (ml)	100	100	100
Ozmolalitás (mOsm/kg)	301	337	370
Viszkozitás 37 °C (centipoise)	4,2	6,6	13,1

Eljárás: Az etilén-diamin-tetraecetsav dinátrium-, kalciumsót, a trinátrium-citrátot, és a kontrasztanyagot injektálható vízben oldjuk Az oldat pH-értékét nátriumkarbonáttal és szén-dioxiddal 5,0-6,0 értékre állítjuk be. Az oldat térfogatát injektálható vízzel 100 ml-re 55 egészítjük ki. Az oldatot 0,22 μ membránszűrőn fiolákba szüljük. A fiolákat lezárjuk és 20 percig 121 °C-on autoklávban kezeljük.

A találmány szerinti eljárás leírásából kitűnik, hogy az előállított nemionos kontrasztanyag a korábban is- 60 mert ilyen anyagoknál előnyösebb jellemzőkkel rendelkezik Mivel fizikai jellemzői jobbak, különösen ozmolalitása és viszkozitása előnyösebb, a találmány szerinti kontrasztanyagokkal a test széles területeit diagnosztizálhatjuk, könnyű adagolással és fájdalommentesen. Bár számos kontrasztanyagot előállítottak és megvizsgáltak, a találmány szerinti vegyületek ezeknél jobbnak bizonyultak. A találmány szerinti vegyületekben három különböző nitrogénatom található, amelyek közül csak kettő szubsztituált, és ez eredményezi előnyös tulajdonló

HU 219 585 Β ságait. Az előállítási eljárás továbbá magas hozamot eredményez, és könnyen rendelkezésre álló kiindulási anyagokat alkalmaz.

A találmány szerinti eljárást részletesen ismertettük a jó érthetőség céljából, de a szakember előtt világos, hogy az eljárások módosíthatók a találmány lényegének megváltoztatása nélkül, és ezek a módosítások is beleértendők a találmány tárgykörébe.

Claims (14)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű nemionos kontrasztanyagok, amelyek molekulánként legalább 2 hidroxilcsoportot tartalmaznak, amelyek képletében

   Rí jelentése hidrogénatom,

   R₂ jelentése hidroxi-(2-6 szénatomos alkilj-csoport, ahol a hidroxilcsoportok száma l-(n-l), és n a szénatomok számát jelenti,

   R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, adott esetben legfeljebb η-1 hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol n a szénatomok számát jelenti,

   R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, vagy

   R₃ jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R_b R₂ és R4 jelentése a fenti, a 3-[N-(l,3-dihidroxi-2-propil)-karbamoil]-5-[(2-hidroxi-1 -oxo-propil)-amino]-2,4,6-trijód-benzamid kivételével.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti nemionos kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy az R₂ helyettesítő 4 szénatomot és 3 hidroxilcsoportot tartalmaz, R₃ jelentése (a) általános képletű csoporttól eltérő csoport, és az R4 helyettesítő 2 vagy 3 szénatomot és legalább 1 hidroxilcsoportot tartalmaz.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti nemionos kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy az R₂ helyettesítő 3 szénatomot és 2 hidroxilcsoportot tartalmaz, R₃ jelentése (a) általános képletű csoporttól eltérő csoport, és az R₄ helyettesítő 3 szénatomot és 2 hidroxilcsoportot tartalmaz.
4. 4. A 3. igénypont szerinti nemionos kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy az R₂ és az R₄ helyettesítő azonos csoport.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti 5-[N-(2-hidroxi-etil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3-[N-(l,3,4-trihidroxi-treo-2-butil)karbamoilj-benzamid.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti 5-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]-benzamid.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti 5-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil]-benzamid.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti 5-[N-metil-2-hidroxi-acetamido]-2,4,6-trijód-3-[N-( 1,3,4-trihidroxi-treo-2-butil)karbamoilj-benzamid.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti malonsav-bisz[3-/N(l,3,4-trihidroxi-treo-2-butil)-karbamoil/-5-karbamoil2,4,6-trijód-N-metil-anilid].
10. 10. Az 1. igénypont szerinti 5-[N-(2-hidroxi-etil)hidroxi-acetamido] -2,4,6-trijód-3 - [N-(2,3 -dihidroxipropilj-karbamoilj-benzamid.
11. 11. Eljárás (I) általános képletű nemionos kontrasztanyagok előállítására, ahol a képletben legalább 2 hidroxilcsoport található, és ahol

    R] jelentése hidrogénatom,

    R₂ jelentése hidroxi-(2-6 szénatomos alkilj-csoport, ahol a hidroxilcsoportok száma l-(n-l), és n a szénatomok számát jelenti,

    R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, adott esetben legfeljebb n-1 hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol n a szénatomok számát jelenti,

    R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, vagy

    R₃ jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R_b R₂ és R₄ jelentése a fenti, a 3-[N-(l,3-dihidroxi-2-propil)-karbamoil]-5-[(2-hidroxi-l-oxo-propil)-aminol-2,4,6-trijód-benzamid kivételével, azzal jellemezve, hogy

    a) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R! és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott és az R₂-ben lévő hidroxilcsoport(ok) kívánt esetben védőcsoporto(ka)t tartalmaznak - katalitikus oldószerben, előnyösen piridinben, dimetil-acetamidban vagy dimetil-formamidban R₃COX általános képletű vegyülettel - ahol a képletben X jelentése halogénatom- vagy észtercsoport-maradék - reagáltatjuk és a kapott, R₄ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből az adott esetben jelen lévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk és kívánt esetben az R₄ helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek előállítására a kapott, kívánt esetben védőcsoporto(ka)t tartalmazó vegyületet bázikus körülmények között R₄ csoportot tartalmazó alkilezőszerrel alkilezési reakcióba visszük, majd a kapott, R₄ helyén hidrogénatomtól eltérő tárgyi kör szerinti helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületből az adott esetben jelen lévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vagy

    b) egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R₅ jelentése hidrogénatom, R₆ jelentése R₂ csoport vagy hidrogénatom, X jelentése halogénatom vagy észtercsoport-maradék - ammóniával, vagy R₆ hidrogénatom jelentése esetén egy R₂ csoportot tartalmazó hidroxi-alkil-aminnal, amelynek hidroxilcsoportja(i) kívánt esetben védőcsoporto(ka)t tartalmazhatnak, reagáltatunk, és az adott esetben jelen lévő csoporto(ka)t eltávolítjuk.
12. 12. Radiológiai készítmények, amelyek egy (I) általános képletű, molekulaként legalább két hidroxilcsoportot tartalmazó nemionos kontrasztanyagot - a képletben

    HU 219 585 Β

    Rj jelentése hidrogénatom,

    R₂ jelentése hidroxi-(2-6 szénatomos alkilj-csoport, ahol a hidroxilcsoportok száma l-(n-l), és n a szénatomok számát jelenti,

    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, 5 adott esetben legfeljebb η-1 hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol n a szénatomok számát jelenti,

    R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)- 10 (1-6 szénatomos alkilj-csoport, vagy

    R₃ jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R,, R₂ és R₄ jelentése a fenti, a 3-[N-(l,3-dihidroxi-2-propil)-karbamoil]-5-[(2-hidroxil-oxo-propil)-amino]-2,4,6-trijód-benzamid kivételével, tartalmaznak egy fiziológiailag elfogadható hordozóval együtt.
13. 13. A 12. igénypont szerinti radiológiai készítmények, amelyek (I) általános képletű vegyületként 5-[N(2-hidroxi-etil)-acetamido]-2,4,6-trijód-3-[N-(l,3,4trihidroxi-treo-2-butil)-karbamoil]-benzamidot tartalmaznak.
14. 14. A 12. igénypont szerinti radiológiai készítmények, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 5-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-acetamido]2,4,6-trijód-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamoil]benzamidot tartalmaznak.