HU216343B - Eljárás egy 17-béta-karboxi-szteroid-származék előállítására - Google Patents
Eljárás egy 17-béta-karboxi-szteroid-származék előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216343B HU216343B HU9502601A HU9502601A HU216343B HU 216343 B HU216343 B HU 216343B HU 9502601 A HU9502601 A HU 9502601A HU 9502601 A HU9502601 A HU 9502601A HU 216343 B HU216343 B HU 216343B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- process according
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű vegyület előállítására. Azeljárás kiindűlási vegyületeként a (II) általánős képletű 17-ketőszármazékőt használják fel – a képletben az A és a B g űrűjelentése (a), (b) vagy (c) képletű csőpőrt –, és ezt a vegyületet egyhalőgén-nitril hatásának teszik ki egy bázis jelenlétében. A kapőttvegyületben a 3-as helyzetű ketőnfűnkciót megszüntetik, ajd avegyületet vízmentes közegben hidrőgénsavval kezelik. Az így kapőttvegyület hidrőxilcsőpőrtját észterré alakítják, majd a védettvegyületet dehidrőhalőgénezik, és lúgős hidrőlízis űtán savas kzelésnek vetik alá. ŕ
Description
A találmány egy (1) képletű 17P-karboxi-szteroid-származék előállítási eljárására vonatkozik.
Az (I) képletű sav előállítására vonatkozó eljárásra az jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben az A és a B gyűrűk (a), (b) vagy (c) képletű csoportot jelentenek - ahol K jelentése az oxocsoport (d), (e) vagy (f) képletű védőcsoportja, amelyben n jelentése 2 vagy 3, és Rj éter- vagy észtercsoportot jelent -, egy halogén-nitril hatásának tesszük ki egy bázis jelenlétében, és az így kapott (III) általános képletű vegyületben - ahol A és B jelentése a fenti, és a hullámvonalak izomerek elegyét jelölik a 3-as helyzetű ketonfunkciót szabaddá tesszük, majd az így kapott (IV) képletű vegyületet - amelyben a hullámvonalak jelentése a fenti - vízmentes közegben HX általános képletű hidrogénsavval kezeljük - ahol X jelentése halogénatom -, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületben - ahol X és a hullámvonalak jelentése a fenti - a hidroxilfunkciót észter alakjában védjük, majd az így kapott (VI) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése a hidroxilcsoport védő észtercsoportja, továbbá X és a hullámvonalak jelentése a fenti - dehidrohalogénezőszer hatásának tesszük ki, majd az így kapott (VII) általános képletű vegyületet - amelyben Z és a hullámvonalak jelentése a fenti - lúgos hidrolízisnek, majd savas kezelésnek vetjük alá, és így a kívánt (I) képletű vegyületet kapjuk.
Amikor R, jelentése étercsoport, az bármilyen étercsoport lehet, amely szakember számára ismert a 3-as helyzet blokkolására ebben az alakban. Ez az étercsoport előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkoxi-alkoxi-alkil-csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport lehet.
Amikor R, jelentése alkilcsoport, az például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, nbutil-csoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport vagy hexilcsoport lehet.
Amikor R) jelentése alkoxi-alkoxi-alkil-csoport, az például metoxi-etoxi-metil-csoport lehet.
Amikor R! jelentése aralkilcsoport, az például benzilcsoport vagy fenetilcsoport lehet.
Amikor R, jelentése arilcsoport, az például fenilcsoport, vagy helyettesített, különösen egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport lehet.
Amikor Rj jelentése étercsoport, az szililezett, például trialkil-szilil-csoport is lehet, így trimetil-szililcsoport, terc-butil-szilil-csoport, dimetil-szilil-csoport vagy például triaril-szilil-csoport, így trifenil-szilil-csoport vagy diaril-alkil-szilil-csoport, így difenil-tercbutil-szilil-csoport.
Amikor R( jelentése észtercsoport, az bármilyen észtercsoport lehet, amely a szakember számára ismert a 3-as helyzet blokkolására ilyen alakban, így különösen egy -COR] általános képletű csoport, amelyben R| jelentése a fentebb meghatározott alkil-, aril- vagy aralkilcsoport.
A találmány tárgya közelebbről a fentebb meghatározott olyan eljárás, amelyre az jellemző, hogy még kiindulási anyagként egy olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben az A és a B gyűrűk jelentése (c) általános képletű csoport, ahol R) jelentése a fenti, és ez a jelentés előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A (II) általános képletű vegyülettel reagáltatott halogén-nitril bróm-acetonitril, vagy előnyösen klóracetonitril lehet. Ezt a műveletet egy erős bázis, előnyösen nemnukleofil erős bázis, így egy alkálifém alkoholátjának, hidridjének, amidjának vagy hidroxidjának, például nátrium- vagy kálium-metilát, -etilát, -terc-butilát vagy -terc-amilát, lítium-diizopropil-amid, vagy szóda, vagy kálium-karbonát jelenlétében folytatjuk le.
Előnyös lehet heterogén fázisban dolgozni fázistranszfer katalizátor jelenlétében; az utóbbi különösen egy kvatemer ammóniumsó, például tetrabutil-ammónium-bromid, trietil-benzil-ammónium-klorid vagy trikapril-metil-ammónium-klorid vagy egy foszfóniumsó lehet.
Alkoholátokat előnyösen használunk, így káliumvagy nátríum-terc-butilátot vagy -terc-amilátot.
A reakciót szerves oldószerben, így toluolban, diklór-metánban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, tetrahidrofüránban, vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében, például toluol és tetrahidrofurán, vagy terc-butanol és tetrahidrofurán elegyében folytatjuk le.
A 3-as helyzetű ketonfunkció felszabadítását a védőcsoport jellegének megfelelő vegyülettel végezzük. Ketál esetén savas hatóanyagot használunk víz, vagy víz és alkanol elegyének jelenlétében. A sav például ásványi vagy szerves sav, így sósav, hidrogénbromid, kénsav, perklórsav, salétromsav, para-toluolszulfonsav, ecetsav, hangyasav, oxálsav, vagy ezeknek a savaknak az elegye lehet, de felhasználhatunk savként savgyantát, például szulfongyantát is. Tioketál vagy vegyes ketál esetében a 3-oxo-funkció védőcsoportjának lehasítását jód segítségével végezzük egy bázis, például alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy pedig katalitikus mennyiségű jóddal egy oxidálószer, különösen hidrogén-peroxid jelenlétében metiljodiddal, glioxilsawal vagy fémsókkal, így higanyvagy kadmiumsóval. A műveletet általában oldószerben végezzük, így rövid szénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, amelyet egy halogénezett oldószerrel, például metilén-kloriddal elegyítünk víz jelenlétében. Vegyes ketál esetében a védőcsoport eltávolítását például egy merkurisóval, így higany(II)-kloriddal is végezhetjük ecetsav/kálium-acetát puffer jelenlétében, 100 °C körüli hőmérsékleten, Raney-nikkellel, ugyanolyan körülmények között, mint amilyeneket fentebb írtunk le, vagy pedig sósav és ecetsav forró elegyével.
Abban az esetben, amikor R[ jelentése éter- vagy észtercsoport, savas kezelést is használhatunk a fentebb a ketállal kapcsolatban leírt feltételek mellett. Például ecetsavat vagy kénsavat, vagy e savak elegyét is használhatjuk.
Az epoxidcsoport felnyitására használt hidrogénsav például bróm-hidrogénsav, vagy előnyösen sósav
HU 216 343 Β lehet. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, vízmentes közegben hajtjuk végre, ahol a felhasznált szerves oldószer előnyösen csupán csekély mértékben poláris, vagy nempoláris, így dimetoxi-etán, etil-éter, etil-acetát vagy toluol, ahol a két utolsó oldószert használhatjuk előnyösen.
A műveletet előnyösen egy tercier amin, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében folytatjuk le.
A 20-as helyzetű hidroxilfunkció védését észter alakjában a szokásos módszerekkel hajthatjuk végre, egy karbonsavszármazékot, és különösen egy alkánsav vagy egy aromás sav halogenidjét vagy anhidridjét használva, előnyösen nitrogénbázis jelenlétében. így például ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, valeriánsavanhidridet vagy benzoesavanhidridet használhatunk, piridin jelenlétében.
A dehidrohalogénezést egy bázis, így például egy tercier amin, így trietil-amin vagy piridin segítségével, vagy akár egy nemnukleofil bázis, így lítium-karbonát, lítium-bromid, szóda vagy kálium-karbonát felhasználásával végezhetjük. A reakciót nemhidrofil szerves oldószerben, így például diklór-metánban, dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban vagy előnyösen toluolban folytathatjuk le. A műveletet előnyösen a reakcióközeg visszafolyató hűtő alatti forralásával végezhetjük.
A lúgos hidrolízist erős bázis, különös bárium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, vagy előnyösen nátrium-hidroxid felhasználásával végezzük. A műveletet víz, vagy víz és alkohol elegyének jelenlétében folytatjuk le, ahol a víz vagy a vizes alkohol stabilizálja a képződött bázisos sót, adott esetben kétfázisú rendszerben, amelynek az oldószerével az előző lépést hajtottuk végre.
Az oxo-etiokolénsav elkülönítését a bázikus só savas kezelésével végezzük a szokásos módszerekkel, például ásványi sav, így kénsav vagy sósav felhasználásával.
A találmány tárgya továbbá egy fentebb meghatározott olyan eljárás, amelyre az jellemző, hogy a műveletet úgy hajtjuk végre, hogy nem különítjük el a (IV) képletű vegyületet és a következő vegyületeket.
A (II) általános képletű vegyületet az 1 563 607 számú francia szabadalmi leírás ismerteti.
Az (I) képletű savat, amelyet oxo-etiokolénsavnak is neveznek, főleg mint szintézis közbenső termékét használják, és például az 562 849 számú európai közrebocsátási irat írja le. Ez a vegyület a 30-as évek vége óta ismert. Különböző eljárásokkal állították elő, amelyek legtöbbje szerint olyan szteroid vegyületet használnak kiindulási anyagként, amelynek pregnánláncán különböző oxidációs/lebontásos-oxidációs reakciókat végeznek.
Mostanáig nem volt ismert olyan eljárás, amely kiindulási vegyületként egy könnyen és olcsón hozzáférhető 17-keto-szteroidot (androszténdiont) használ. Az ilyen termékből Darzens-típusú reakcióval könnyen el lehet jutni a 17-karboxivegyülethez.
Az alábbi példák az oltalmi kör korlátozása nélkül szemléltetik a találmányt.
1. példa
17^>-karboxi-3-oxo-androszt-4-én: oxo-etiokolénsav
A lépés: 17,20-epoxi-3-metoxi-17a-pregna-3,5dién-21 -nitril g 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-ont 120 cm3 tetrahidrofuránban és 5,5 g terc-butanolban -45 °C hőmérsékletre lehűtünk közömbös gázatmoszférában, majd 9 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá. Ezt követően 4 óra alatt körülbelül -45 °C-on 4,8 g klóracetonitrilt adunk hozzá, 30 ml tetrahidrofuránoldattal készített oldat alakjában.
A reakcióelegyet közömbös atmoszférában hozzáadjuk 2 g ammónium-klorid 300 ml vízzel készített és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához, majd a kapott elegyet 30 percen át keverjük. Szűrés után 20 térfogat% vizet tartalmazó metanollal mossuk, a maradékot 15 cm3 1:2 térfogatarányú izopropanol-izopropil-éter eleggyel felvesszük, majd elválasztjuk, és ismét mossuk a fenti elegy 30 cm3-ével. Elkülönítés és csökkentett nyomáson végzett szárítás után 13,4 g kívánt terméket kapunk, 180 °C olvadásponttal.
IR-spektrum (CHC13)
C=C 1654-1629 cm 1
C=N 2248 cm-1
NMR-spektrum (CDC13 ppm)
0,94 CH3 18-as helyzetben
0,98 CH3 19-es helyzetben
3,49 CH 20-as helyzetben
3,58 CH3 3-as helyzetben
5,14 (d) CH 4-es helyzetben
5,25 (d) CH 6-os helyzetben.
B lépés: 173-karboxi-3-oxo-androszt-4-én: oxoetiokolénsav
1. A 3-as helyzetű enol-éter hidrolízise cm3 ecetsavat, 13 cm3 vizet és 13 cm3 (2N) híg kénsavat adunk közömbös atmoszférában az A lépésben leírt módon előállított 12,85 g 17,20-epoxi-3metoxi-17a-pregna-3,5-dién-21 -nitrilhez.
A reakcióközeget 1 óra 30 percen át környező hőmérsékleten keverjük, 10 perc alatt 64 cm3 toluolt és 64 cm3 vizet adunk hozzá, majd dekantáljuk, a toluolos fázist vízzel, ezt követően 2 t%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és a toluolt 15/10 kPa (150/100 mbar) nyomáson ledesztilláljuk, amíg körülbelül 25 cm3 toluolt nem kapunk.
2. Az epoxidgyűrű felnyitása
100 cm3 diklór-metánt és 6 cm3 piridint adunk közömbös atmoszférában a fenti reakcióelegyhez, majd -5 °C hőmérsékletre lehűtjük, és 3 órán át gázalakú hidrogén-kloridot vezetünk be az elegybe, amelyet 1 órán át keverünk -5 °C hőmérsékleten. A sósav fölöslegét 21,5 cm3 piridin hozzáadásával semlegesítjük.
3. A klórhidrin acetilezése
A fentebb készített szuszpenzió hőmérsékletét hagyjuk + 10 °C-ra emelkedni, majd 30 perc alatt 7,8 cm3 ecetsavanhidridet és 6 cm3 piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át a környező hőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk, dekantáljuk, és a maradékot 40-15 kPa (400-150 mbar) nyomáson desztilláljuk, amíg kristályos nyersterméket nem kapunk.
HU 216 343 Β
4. Acetátszármazék kiküszöbölése a 17-20 helyzetben
Közömbös atmoszférában 50 cm3 toluolt és 25 cm3 trietil-amint adunk az előbb kapott termékhez, majd az egészet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 óra 30 percen keresztül, és ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni.
5. Az enol-acetát hidrolízise
Közömbös atmoszférában 50 cm3 vizet és 25 cm3 szódát adunk az előbb készített reakcióközeghez, és 20 órán át keverjük, majd 250 cm3 vizet adunk hozzá, és a vizes fázist dekantáljuk.
6. A nátriumsó megsavanyítása, a sav előállítása
Az előbb kapott vizes fázist +10 °C/+15 °C hőmérsékletre lehűtjük nitrogénatmoszférában, majd keverés közben 80 cm3 híg (4N) kénsavat adunk hozzá. A gázalakú hidrogén-cianidot inért gázzal kihajtjuk, majd a képződött csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 9,33 g kívánt terméket kapunk 255-256 °C olvadásponttal.
IR-spektrum (CHC13)
C=O 1702 cmΔ4 3-on 1662-1615 cm 1
NMR-spektrum (CDC13 ppm)
0,79 CH3 18-as helyzetben
1.19 CH3 19-es helyzetben
5.74 CH 4-es helyzetben.
2. példa
17$-karboxi-3-oxo-androszt-4-én: oxo-etiokolénsav
A lépés: 17,20-epoxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21nitríl
Az 1. példa A lépésében kapott 1,017 g terméket 20 °C hőmérsékleten, közömbös gázatmoszférában 10 cm3 ecetsavval és 5 cm3 vízzel elegyítjük 3 órán át, majd 4 cm3 tetrahidrofiiránt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük.
Az oldószereket csökkentett nyomáson lehajtjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 691 mg kívánt terméket kapunk. IR-spektrum (CHC13)
C=N 2240 cm-1
C=O 1662 cm1
C=C 1617 cm 1
NMR-spektrum (CDC13)
0,95 CH3 18-as helyzetben
1.20 CH3 19-es helyzetben
3,32-3,48 CH 20-as helyzetben
5.75 CH 4-es helyzetben.
Bl) lépés: 17a-klór-20-hidroxi-3-oxo-pregn-4-én21-nitril
Az A lépésben kapott 1 g terméket hozzáadjuk dimetoxi-etán 4,7 N gázalakú sósavval készített, 2 cm3 térfogatú és +5 °C/+10 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához. A keverést 3 órán át folytatjuk, majd további 1 cm3 reagenst adunk hozzá, és ezt követően 1 órán át 10 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az így kapott alakban használjuk fel a következő lépésben.
B2) lépés: 17a-klór-20-acetoxi-3-oxo-pregn-4-én21-nitril
Az A lépésben készített 0,25 g epoxidot 10 cm3 diklór-metánban és 0,1 cm3 piridinben oldva, közömbös atmoszférában keveijük.
Körülbelül 20 °C hőmérsékleten 1 órán át gázalakú sósaváramot vezetünk be lassan az oldatba, és a sósav fölöslegét inért gáz átvezetésével eltávolítjuk.
A reakcióközeg felét úgy, ahogyan van, használjuk fel a következő lépésben. A másik részt vízzel mossuk, megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, és a maradékot 2 cm3 1:1 térfogatarányú etanol-víz elegyben felvesszük. Ezt a lépést triturálás, elkülönítés, vizes mosás és csökkentett nyomáson végzett szárítás követi. így a kívánt termék 0,1 g-ját kapjuk 230-240 °C olvadásponttal (bomlás).
NMR-spektrum (CDC13 ppm)
0,97-0,98 CH3 18-as helyzetben
1,21 CH3 19-es helyzetben
3,05-3,22 OH 20-as helyzetben
4,56-4,77 CH 20-as helyzetben
5,75 CH 4-es helyzetben.
C lépés: 20-acetoxi-17cc-klór-3-oxo-pregn-4-én21-nitril
A Bl) lépésben kapott reakcióelegyhez 3 cm3 dimetoxi-etánt adunk, 10 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd néhány perc alatt 1,7 cm3 piridint és 1 cm3 ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 0,8 cm3 piridint és 5 cm3 vizet adunk hozzá, az egészet +4 °C hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd a képződött csapadékot elkülönítjük, dimetoxi-etánnal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,364 g kívánt terméket kapunk, 238 °C olvadásponttal.
IR-spektrum (CHC13)
OAc 1757 cm 1
Δ4-3-οη 1665-1616 cm 1
NMR-spektrum (CDC13 ppm)
1,04 CH3 18-as helyzetben
1.21 CH3 19-es helyzetben
2.22 O-Ac
5,74 CH 4-es és 20-as helyzetben.
D lépés: (E+Z) 20-acetoxi-3-oxo-pregn-4,17(20)dién-21-nitril
0,5 cm3 toluolt és 0,2 cm3 trietil-amint adunk a C lépésben kapott 100 mg termékhez, közömbös atmoszférában. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán át, majd 10 °C hőmérsékletre lehűtjük. A képződött csapadékot elkülönítjük, toluollal, majd vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 91 mg terméket kapunk, 185-190 °C olvadásponttal. IR-spektrum (CHC13)
C=N (konjugált) 2223 cm1
OAc 1773 cm1
Δ4-3-οη 1662-1616 cm1
NMR-spektrum (CDC13 ppm)
0,97 CH3 18-as helyzetben
1.19 CH3 19-es helyzetben
2.20 O-Ac
5,74 CH34-es helyzetben.
HU 216 343 Β
E lépés: 17P-karboxi-3-oxo-androszt-4-én: oxoetiokolénsav
Mindenben az 1. példa B5) és B6) lépéseiben leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként az előző D lépésben kapott terméket használjuk. így a kívánt oxoetiokolénsavat kapjuk.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) képletű sav előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet amelyben az A és a B gyűrűk (a), (b) vagy (c) képletű csoportot jelentenek - ahol K jelentése az oxocsoport (d), (e) vagy (f) képletű védőcsoportja, amelyben n jelentése 2 vagy 3, és R, éter- vagy észtercsoportot jelent - egy halogén-nitril hatásának tesszük ki egy bázis jelenlétében, és az így kapott (III) általános képletű vegyületben - ahol A és B jelentése a fenti, és a hullámvonalak izomerek elegyét jelölik - a 3-as helyzetű ketonfunkciót szabaddá tesszük, majd az így kapott (IV) képletű vegyületet - amelyben a hullámvonalak jelentése a fenti - vízmentes közegben HX általános képletű hidrogénsavval kezeljük - ahol X jelentése halogénatom -, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületben - ahol X és a hullámvonalak jelentése a fenti - a hidroxilíunkciót észter alakjában védjük, majd az így kapott (VI) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése a hidroxilcsoport védő észtercsoportja, továbbá X és a hullámvonalak jelentése a fenti - dehidrohalogénezőszer hatásának tesszük ki, majd az így kapott (VII) általános képletű vegyületet - amelyben Z és a hullámvonalak jelentése a fenti - lúgos hidrolízisnek, majd savas kezelésnek vetjük alá, és így a kívánt (I) képletű vegyületet kapjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként olyan vegyületet használunk, amelyben az A és a B gyűrű (c) általános képletű csoportot jelent, ahol R, jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogén-nitrilként klór-acetonitril, bázisként egy alkálifém-alkoholát jelenlétében reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyületet.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű vegyületben az epoxidgyűrű felnyitásához hidrogénsavként sósavat használunk, és a műveletet vízmentes közegben, nempoláris szerves oldószerben hajtjuk végre.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a műveletet egy tercier amin jelenlétében hajtjuk végre.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 20-as helyzetű hidroxilcsoport védelmét alkánsav vagy aromás sav észterével hajtjuk végre.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű vegyület - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - dehidrohalogénezését egy tercier amin segítségével hajtjuk végre.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű vegyület - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - lúgos hidrolízisét erős bázissal hajtjuk végre, víz, vagy víz és alkohol elegyének jelenlétében.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a műveletet a (IV) képletű vegyület és a további vegyületek közbenső elkülönítése nélkül hajtjuk végre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9410661A FR2724174B1 (fr) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | Procede de preparation d'un derive steroide 17beta-carboxy et nouveaux intermediaires |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502601D0 HU9502601D0 (en) | 1995-10-30 |
| HUT71993A HUT71993A (en) | 1996-03-28 |
| HU216343B true HU216343B (hu) | 1999-06-28 |
Family
ID=9466727
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502601A HU216343B (hu) | 1994-09-06 | 1995-09-05 | Eljárás egy 17-béta-karboxi-szteroid-származék előállítására |
| HU9801519A HU223949B1 (hu) | 1994-09-06 | 1995-09-05 | Új szteroidszármazékok |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801519A HU223949B1 (hu) | 1994-09-06 | 1995-09-05 | Új szteroidszármazékok |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5650526A (hu) |
| EP (1) | EP0702025B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0881492A (hu) |
| KR (1) | KR100394203B1 (hu) |
| AT (1) | ATE211145T1 (hu) |
| CA (1) | CA2157550A1 (hu) |
| DE (1) | DE69524696T2 (hu) |
| DK (1) | DK0702025T3 (hu) |
| ES (1) | ES2169747T3 (hu) |
| FR (1) | FR2724174B1 (hu) |
| HU (2) | HU216343B (hu) |
| PT (1) | PT702025E (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU780751B2 (en) | 1999-10-13 | 2005-04-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare androst-4-en-17-carboxylic acid cross-reference to related applications |
| WO2019054064A1 (ja) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | ダイキン工業株式会社 | ポリジフルオロアセチレン、ポリジフルオロアセチレンの製造方法、前駆体ポリマー、成形体及び粉末 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE42606C (de) * | O. MILSTER in Remscheid, Cronenstr | Ausrückvorrichtung des Schneckengetriebes von Lastwinden | ||
| GB929983A (en) | 1960-11-07 | 1963-06-26 | British Drug Houses Ltd | 6-formyl steroids |
| US3118882A (en) * | 1961-02-16 | 1964-01-21 | American Home Prod | Preparation of 17alpha-fluoroprogesterone and intermediates therein |
| US4179453A (en) * | 1978-04-13 | 1979-12-18 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 17β-carboxy-5-androsten-3-ones |
| DE3024008C2 (de) * | 1980-06-24 | 1982-04-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 17α-Hydroxy-etiocarbonsäuren |
| FR2486947A1 (fr) * | 1980-07-15 | 1982-01-22 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 20-isonitriles 17(20) insatures, leur procede de preparation et leur application a la preparation des steroides 17a-hydroxy 20-ceto |
| US4389345A (en) * | 1981-10-09 | 1983-06-21 | G.D. Searle & Co. | 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs |
| US4910226A (en) * | 1987-04-29 | 1990-03-20 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| IL105050A0 (en) | 1992-03-27 | 1993-07-08 | Lilly Co Eli | Steroid derivatives |
| FR2700339B1 (fr) * | 1993-01-14 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés 17,20-époxydes du pregnane, leur préparation, leur application à la préparation de dérivés cortisoniques et intermédiaires. |
-
1994
- 1994-09-06 FR FR9410661A patent/FR2724174B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-28 US US08/519,772 patent/US5650526A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 JP JP7246994A patent/JPH0881492A/ja not_active Abandoned
- 1995-09-05 HU HU9502601A patent/HU216343B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 KR KR1019950028946A patent/KR100394203B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 CA CA002157550A patent/CA2157550A1/fr not_active Abandoned
- 1995-09-05 HU HU9801519A patent/HU223949B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-06 EP EP95402013A patent/EP0702025B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-06 AT AT95402013T patent/ATE211145T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-06 DK DK95402013T patent/DK0702025T3/da active
- 1995-09-06 PT PT95402013T patent/PT702025E/pt unknown
- 1995-09-06 DE DE69524696T patent/DE69524696T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-06 ES ES95402013T patent/ES2169747T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-02 US US08/758,951 patent/US5770748A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-05 US US08/964,836 patent/US5945530A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-04 US US09/130,531 patent/US5919957A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2169747T3 (es) | 2002-07-16 |
| HUT71993A (en) | 1996-03-28 |
| US5650526A (en) | 1997-07-22 |
| DK0702025T3 (da) | 2002-04-15 |
| FR2724174B1 (fr) | 1997-01-17 |
| US5770748A (en) | 1998-06-23 |
| US5919957A (en) | 1999-07-06 |
| JPH0881492A (ja) | 1996-03-26 |
| KR960010680A (ko) | 1996-04-20 |
| FR2724174A1 (fr) | 1996-03-08 |
| DE69524696D1 (de) | 2002-01-31 |
| HU9502601D0 (en) | 1995-10-30 |
| EP0702025A1 (fr) | 1996-03-20 |
| HU223949B1 (hu) | 2005-03-29 |
| ATE211145T1 (de) | 2002-01-15 |
| PT702025E (pt) | 2002-06-28 |
| CA2157550A1 (fr) | 1996-03-07 |
| EP0702025B1 (fr) | 2001-12-19 |
| KR100394203B1 (ko) | 2003-10-10 |
| US5945530A (en) | 1999-08-31 |
| DE69524696T2 (de) | 2002-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0574318B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de stéroides 16 alpha-méthylés | |
| KR100312269B1 (ko) | 6알파,9알파-디플루오르화스테로이드의신규제조방법및중간체 | |
| AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| US5504203A (en) | Process for preparing 17,20-epoxy steroids | |
| EP0685487B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation d'un stéroide 16bêta-méthyl et nouveaux intermédiaires | |
| JP3037507B2 (ja) | プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体 | |
| HU216343B (hu) | Eljárás egy 17-béta-karboxi-szteroid-származék előállítására | |
| KR100284824B1 (ko) | 16알파-메틸화 스테로이드의 제조 방법 | |
| HU221970B1 (hu) | 3-Védett oxo-delta5(10),9(11)-szteroidok és eljárás előállításukra | |
| HU200472B (en) | New process for producing 17alpha-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one | |
| WO1993002096A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONE DERIVATIVES | |
| HU203768B (en) | New metilating process for producing 16-alpha-methyl-steroides | |
| TW387894B (en) | New preparation process for 16 alpha-methylated steroids | |
| HU187382B (en) | Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides | |
| HU215852B (en) | Process for producing new pregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-one derivatives | |
| HU216630B (hu) | Új androszta-1,4-dién- vagy -1,3,5-trién-származékok mint köztitermékek 6-alfa, 9-alfa-difluorozott szteroidok előállításához | |
| HU226596B1 (en) | Process for producing 17-hydroxy-3,20-dioxo-pregnan derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |