HU212666B - Novel process for producing hydrocortisone - Google Patents
Novel process for producing hydrocortisone Download PDFInfo
- Publication number
- HU212666B HU212666B HU9202851A HU9202851A HU212666B HU 212666 B HU212666 B HU 212666B HU 9202851 A HU9202851 A HU 9202851A HU 9202851 A HU9202851 A HU 9202851A HU 212666 B HU212666 B HU 212666B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- process according
- treated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
- C07J33/007—Cyclic thioketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) képletnek megfelelő gal kezelik, a kapott (V) általános képletű vegyületet hidrokortizon előállítására, oly módon, hogy egy (II) alkohol jelenlétében átrendezésnek vetik alá, majd a általános képletű halogén-hidrint - a képletben X je- savas kezelés után kapott (IV) általános képletű velentése klór-, bróm- vagy jódatom - átrendezésnek gyületet egy vetnek alá alkohol jelenlétében, majd a savas kezelés után kapott 11-oxo-vegyület 3-oxo-csoportját szelektí- Hal3C-CO2R ven védik, általános képletű vegyülettel kezelik cink és Lewissav jelenlétében, majd a kapott vegyületet egy fenolHO“(CH)n-SH vagy HS-(CH2)n-SH származékkal kezelik, majd a kapott vegyületet reduáltalános képletű vegyületekkel, amikor is (IV) általá- kálják, majd a kapott vegyületről a 3-oxo-védőcsopornos képletű vegyületet nyernek, a képletben K jelen- tokát eltávolítják, az ily módon nyert vegyületet egy tése a 3-oxo-csoport védőcsoportja, vagy egy fentiek epoxidálószerrel kezelik, és a kapott vegyületet savas szerinti (II) általános képletű vegyületben a fentiek közegben hidrolizálással (I) általános képletű vegyüszerinti 3-oxo-csoportot szelektíven blokkoló anyag- letté alakítják.
HU 212 666 B
A leírás terjedelme: 12 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 212 666 Β
A találmány tárgya új eljárás hidrokortizon előállítására.
A szakterületen igen sok eljárás ismert a gyulladáscsökkentő hatású hidrokortizon, valamint más rokon szteroid előállítására, amelyek egymástól kisebb vagy nagyobb mértékben eltérnek, de ipari alkalmazhatósága csak kevésnek van. Tekintve azonban a hidrokortizon igen széles körű, nagy mennyiségben való felhasználását, állandóan fennáll az igény az iparilag előnyösebben, enyhébb reakciókörülményeket és/vagy biztonságosabb reakcióvitelt, kevesebb mellékterméket eredményező és így gazdaságosabb eljárások iránt.
Felismertük, hogy ha a hidrokortizon előállítására a találmány szerinti reakciósort alkalmazzuk és például a
3-oxo-csoportot egy tiolcsoporttal védjük, olyan reakciókörülményeket tudunk biztosítani, amelyek növelik az eljárás gazdaságosságát, a kihozatalt, részben az enyhe reakcióparaméterek, részben a nem kívánatos melléktermékek képződésének kiküszöbölése révén.
Bár a találmány szerinti reakciólépések némelyike külön-külön ismert vagy más szteroid vegyületek előállítási eljárásából vagy kiindulási anyagok előállításánál (1. például US 2 744 110, EP-A 336 521. FR-A 2 318 647 és EP-A 30 368), de a találmány szerinti reakciósor ezekből nem volt megismerhető és az ipari alkalmazhatóság szempontjából fontos előnyök sem voltak várhatók.
A találmány tehát (I) képletnek megfelelő vegyület előállítására vonatkozik, amelynél egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése klór-, brómvagy jódatom - átrendezési reakciónak vetünk alá alkohol jelenlétében, amikor is savas kezelés után egy (III) képletű vegyületet nyerünk, amely vegyületben a 3-oxocsoportot egy HO-(CH2)n-SH vagy HS-(CH2)n-SH általános képletű tiollal vagy ditiollal - a képletben n értéke 2 vagy 3 - szelektíve védünk, amikor is (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében K jelentése a 3-oxo-csoport (a) vagy (b) általános képletű védőcsoportja - a képletekben n értéke a fenti -. vagy egy fentiek szerinti (II) általános képletű vegyületet egy fentiek szerinti szelektív blokkolószerrel kezelünk a 3-oxovédelmére. amikor is egy (V) általános képletű vegyületet nyerünk, a képletben X és K jelentése a fenti -, amely vegyületet egy átrendezési reakciónak vetünk alá alkohol jelenlétében, amikor is savas kezelés után egy fentiek szerinti (IV) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyet ezután egy Hal3C-CO2R általános képletű trihalogén-acetáttal - a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 715 szénatomos aralkilcsoport, vagy egy szililezett-csoport - kezelünk cink és Lewis-sav jelenlétében, amikor is egy (VI) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben K, Hal és R jelentése a fenti - amelyet ezután bázikus közegben egy P általános képletű fenollal - a képletben Ra és Rb jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, hidroxi!-, 1^4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport - kezelünk, amikor is egy (VII) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben K, Raés Rh jelentése a fenti -, amelyet ezután redukálunk, amikor is (VIII) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben K, Ra és Rb jelentése a fenti - majd a 3-oxo-csoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is (IX) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben Ra és Rb jelentése a fenti - amelyet ezután egy epoxidálószerrel kezelünk, amikor is (X) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben Ra és Rj, jelentése a fenti -, amelyet savas közegben hidrolizálva a kívánt (I) képletű vegyületté alakítunk.
A fentiek alapján tehát a találmány hidrokortizon előállítására vonatkozik, amelynél egy (II) általános képletű halogén-hidrid-vegyületet - a képletben X jelentése a fenti - átrendezési reakciónak vetünk alá alkohol jelenlétében, majd savas kezelés után a kapott (III) általános képletű vegyületen a 3-oxo-csoportot szelektíve védjük egy HO-(CH2)n-SH vagy HS(CH2)n-SH általános képletű tiollal vagy ditiollal - a képletben n értéke a fenti - amikor is egy (IV) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyek képletében K jelentése a fenti, amelyet ezután egy Hal3C-CO2R általános képletű vegyülettel - a képletben Hal és R jelentése a fenti - kezelünk, majd a továbbiakban a fentiek szerint járunk el. Vonatkozik továbbá találmány arra az eljárásra is. amelynél egy (II) általános képletű fentiek szerinti vegyületet a 3-oxo-csoporton a fentiekben leírtak szerint szelektíve védünk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben X és K jelentése a fenti - átrendezünk alkohol jelenlétében, majd a kapott vegyületet savas kezeléssel (IV) fentiek szerinti vegyületté alakítunk, amelyet ezután egy Hal3C-CO2 általános képletű vegyülettel - a képletben Hal és R jelentése a fenti - kezelünk, majd a továbbiakban a fentiek szerint járunk el.
Ha a fenti általános képletekben R jelentése alkilcsoport, előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-. szek-butil-, terc-butil-. pentil- vagy hexilcsoport.
Ha R jelentése aralkilcsoport. az előnyösen benzilvagy fenetilcsoport.
Ha R jelentése szililcsoport. az előnyösen például trialkil-szilil-, így például trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-. vagy például trifenil-szilil- vagy difenilterc-butil-szilil-csoport.
Ha Ra és Rb jelentése alkilcsoport, az előnyösen például etil-, lineáris vagy elágazóláncú propil-, lineáris vagy elágazóláncú butil-, vagy előnyösen metilcsoport.
Ha Ra és Rb jelentése alkoxiesoport, az lehet például etoxi-, egyenes vagy elágazóláncú propoxi-, lineáris vagy elágazóláncú butoxi- vagy előnyösen metoxiesoport.
Különösen előnyös az a találmány szerinti eljárás, amelynél a (II) általános képletű vegyületben X jelentése brómatom.
A halogén-hidrid-vegyület átrendezési reakcióját előnyösen nagy szénatomszámú alkohol vagy többértékű alkohol, így például glicerin vagy valamely diói, így például propilénglikol vagy előnyösen etilénglikol jelenlétében, amelyet feleslegben alkalmazunk, végezzük 100 °C hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten való melegítéssel. Előnyös lehet, ha a reakciót valamely társoldószer jelenlétében végezzük, előnyösen olyan oldószert alkalmazunk, amelynek forráspontja
HU 212 666 Β alacsonyabb, mint 100 °C hőmérséklet és a reakciót vissza:olyatás közben végezzük. A társoldószer előnyösen a reakciókörülmények között inért, így például etil-acetátot alkalmazunk.
A savas kezelést valamely vizes savval, így például vizes sósavval, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval végezzük.
A 3-oxo-csoport védelmét úgy végezzük, hogy a vegyületet például egy ditiollal reagáltatjuk savas közegben, előnyösen például etán-ditiolt alkalmazunk katalitikus mennyiségű koncentrált sósav vagy hidrogén-bromid jelenlétében, továbbá Lewis sav, így például cink-klorid, titán-tetraklorid, vagy bór-trifluorid jelenlétében, előnyösen ezeket éterát formában alkalmazzuk.
Különösen előnyös az a kivitelezési mód, amikor a
3-oxo-csoportot blokkoljuk, majd a halogén-hidrid vegyületet átrendezzük és a műveleteket úgynevezett „egy-edényes” módszer szerint végezzük, azaz a közbenső, (V) általános képletű vegyületet nem izoláljuk.
A halogén-hidrid-vegyület átrendezési reakcióját megkönnyíti, ha a 3- vagy 3- és 17-helyzetű oxocsoportokat blokkoljuk és ily módon igen enyhe reakciókörülményeket lehet alkalmazni.
Tájékoztatási jelleggel megjegyezhetjük, hogy a blokkolás következménye feltehetően a 9-helyzetben a szén-halogéncsoport labilizálása. amelynek következménye az átrendezési reakció könnyítése.
A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő Lewis-savak lehetnek például a következők, cinkklorid, alumínium-klorid, dietil-alumínium-klorid vagy előnyösen titán-tetraklorid.
Különösen előnyös az a találmány szerinti eljárás, amelynél alkil-trihalogén-acetátot és még előnyösebb az. amelynél metil- vagy etil-triklór-acetátot alkalmazunk.
A műveleteket előnyösen ciklusos éter. így például tetrahidrofurán vagy idoxán jelenlétében végezzük.
A (VI) általános képletű vegyület és a fenol reakcióját bázis jelenlétében végezzük, bázisként például valamely következő vegyületet alkalmazhatjuk: alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok, előnyösen például nátrium-, kálium-, bárium- vagy kalcium-hidroxidok vagy -karbonátok vagy -hidridek, továbbá alkoholátok vagy alkálifém-amidok, különösen nátrium-, kálium-, lítium-vegyületek vagy például alkil-lítium-vegyületek, különösen előnyösen butil-lítium.
A reakciót szerves oldószerben, így például ketonban, így például acetonban vagy metil-etil-ketonban végezzük, kívánt esetben valamely halogénezett oldószerben, így például metilén-kloriddal vagy egy éterrel, így például dioxánnal vagy tetrahidrofuránnal elkeverve.
Különösen előnyös az a találmány szerinti eljárás, amelynél a P általános képletű fenolban Ra és Rb jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metilcsoport.
Redukálószerként alkalmazhatunk például hidrideket, előnyösen alumínium-hidrideket, így például lítium- vagy alumínium kettős hidridjét, dietil-nátriumalumínium-hidridet, diizobutil-alumínium-hidridet vagy például nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)aluminátot. A reakciót előnyösen toluolban vagy tetrahidrofuránban végezzük.
Különösen előnyös redukálószer lehet még alkálifém-bór-hidrid, így például nátrium-bór-hidrid, amelyhez katalizátorként kívánt esetben még valamely lítiumsót vagy lítium-bór-hidridet is adagolunk.
A 3-oxo csoport védőcsoportjának eltávolítását jóddal végezzük bázis, így például alkálifém-hidrogénkarbonát jelenlétében vagy pedig katalitikus mennyiségű jód és oxidálószer jelenlétében, különösen előnyösen hidrogén-peroxidot alkalmazunk metil-jodiddal, glioxilsavval vagy pedig fémsóval, például higanyvagy kadmiumsóval. Általában a reakciót oldószerben végezzük, oldószerként például rövidszénláncú alkanolokat, például metanolt vagy etanolt alkalmazunk halogénezett oldószerekkel. így például metilén-kloriddal elkeverve víz jelenlétében.
Az epoxidálást végezhetjük például valamely persavval, így például meta-klór-perbenzoesavval, perftálsavval, perwolfrámsavval, vagy pedig alkalmazhatunk hidrogén-peroxidot önmagában hexaklór- vagy hexafluor-aceton jelenlétében.
Az epoxidálószer lehet továbbá még valamely hidro-peroxid-vegyület, így például terc-butil-hidroperoxid, amelyet például vanádium-acetil-acetonát vagy más fémvegyület. így például molibdénvegyület, katalitikus mennyisége jelenlétében alkalmazunk. A reakciót szerves oldószerben. így például valamely következő oldószer jelenlétében végezzük: metilén-klorid, szén-tetraklorid. kloroform, metanol, tetrahidrofurán, dioxán, toluol vagy etil-acetát, kívánt esetben víz jelenlétében. A reakciót végezhetjük pufferolt közegben is, így például dinátrium-foszfát vagy trinátrium-foszfátfoszforsav keverékében.
A 17,20-helyzetben lévő epoxid hidrolízisét végezhetjük például vizes savval, amely sav lehet például ásvány isav, így például sósav, kénsav vagy salétromsav. A reakciót kivitelezhetjük pufferolt közegben, így például valamely fentiekben említett puffer alkalmazásával.
A találmány szerinti új hidrokortizon előállítási eljárásnak például a következő előnyei vannak:
- a 11-OH vegyületből a 11-ketovegyületbe való átrendezés a halogénhidrin intermedier vegyületen keresztül igen enyhe reakciókörülmények között végezhető, amelyek messze enyhébbek, mint amilyenek például a 30 368 számú európai szabadalmi leírásban vannak ismertetve (itt 200-300 ”C hőmérsékleten végzik a reakciót), és ez előnyös egyrészt a reakciókihozatal szempontjából, miután a másodlagos vagy melléktermékek képződése korlátozott, mind pedig az ipari alkalmazhatóság szempontjából is, miután a szintézis így sokkal gazdaságosabb;
- a 3-helyzetben a blokkolás különösen szelektív, ellentétben az ismert blokkolási módszerekkel, amelyeket enoléterekkel és ketálokkal végeznek és amely általában a 3- és 3,17-helyzetek vegyes blokkolásához vezetnek;
- a 3-helyzetű találmány szerinti blokkolás továbbá igen stabil az alkalmazott reakciókörülmények kö1
HU 212 666 Β zött. függetlenül attól, hogy azok savasak vagy bázikusak és a szintézis alatt eliminálhatók, különösen jóddal bázikus közegben vagy katalitikus mennyiségű jóddal enyhe oxidációs körülmények között;
- a hidrokortizon előállítása anélkül végezhető, hogy a 11-helyzetben hidroxilezési lépés menne végbe, amely különösen az ismert eljárásoknál, amelyek androsztén-diont alkalmaznak kiindulási anyagnál, fellép. Ennek következtében az eljárás általános kihozatala jobb.
A találmány szerinti eljárásnál intermedierként alkalmazható alábbi vegyületek újak:
- az F általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek képletében K jelentése az oxocsoport (a) vagy (b) általános képletű védőcsoportja - a képletben n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2, és L jelentése vagy oxocsoport és ekkor a szaggatott vonal a 11helyzetben vegyértékkötést jelent, és X jelentése hidrogénatom, vagy L jelentése hidroxiesoport a β-helyzetben, és a szaggatott vonal a 11 -helyzetben nem jelent vegyértékkötést. X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen brómatom -;
- a G általános képletű vegyületek, amelyek képletében - K jelentése az oxocsoporton (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2, és M jelentése vagy klór- vagy brómatom, előnyösen klóratom vagy egy P' általános képletű csoport, amelyben Ra és Rb jelentése a fenti, előnyösen hidrogénatom, hidroxiesoport vagy metilcsoport és R jelentése a fenti, előnyösen metilvagy etilcsoport -, valamint
- J általános képletű vegyületek. amelyek képletében K' jelentése oxigénatom vagy K csoport, amely megfelel az oxocsoport (a) vagy (b) általános képletű védőcsoportjának, amely képletekben n értéke 2 vagy 3. előnyösen 2 és a 17-helyzetben a szaggatott vonal vegyértékkötést jelent. Ra és Rb jelentése a fenti, előnyösen hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metilcsoport. vagy K'jelentése oxigénatom, a 17-helyzetben a szaggatott vonal epoxiesoportot jelent. Ra és Rb jelentése a fenti.
A (II) általános képletnek megfelelő vegyületek például a 3 072 684 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vannak ismertetve.
A következő nemkorlátozó példákkal a találmány szerinti eljárást mutatjuk be közelebbről.
Példa
Hidrokortizon előállítása
A lépés
3,3-( 1,2-Etán-diil-ditio)-androszt-4-én-l 1,17-dion
a) Androszt-4-én-3,ll,17-trion
1,05 g 9a-bróm-l ^-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont, 7,5 ml etil-acetátot és 2,5 ml etilénglikolt környezeti hőmérsékleten inért gázatmoszférában elkeverünk, majd felmelegítjük és visszafolyatás közben 10 órán át keverjük. Ezután lehűtjük. 10 ml 2 n sósavat és 10 ml vizet adunk hozzá, 20 órán át keverjük, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A keveréket ezután nátrium-kloriddal kisózzuk, 0 “C-ra hűtjük, a kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A kristályokat ezután metilén-kloridban oldjuk, etilén-acetátot adunk hozzá, a metilén-kloridot elpárologtatjuk, az oldatot lehűtjük és a kristályokat elválasztjuk, majd szárítjuk. Ily módon 0.52 g kívánt terméket nyerünk, op. 221 °C. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, metilén-klorid/etil-acetát = 95/5 eleggyel eluáljuk, amikor is még 0,097 g kívánt terméket nyerünk, amelyet etil-acetátból kikristályosítunk, op. 220 “C.
3,3-( ] ,2-Etán-diil-ditio)-androszt-4-én-l ], 7 7-dion 100 ml metanolt, 5 g előző lépés szerint nyert terméket, 1,8 ml etán-ditiolt és 2,5 ml klór-trifluorid-éterátot környezeti hőmérsékleten inért gázatmoszférában elkeverünk, majd 1 óra 30 percen át keverjük, majd a metanolt elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot metilén-kloridban oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket hexánból átkristályosítjuk, amikor is 5.99 g kívánt terméket nyerünk, op. 160 “C. NMR spektrum (CDC1, 90 MHz ppm) 18-CH3: 0,85;
19-CH3: 1,27; tioketál: 3,17-3.47; H4: 5,6
IR spektrum (CHC1?) 84 3-on jelenlét; abszorpció 1645 cm-1 (C=C) 1709 cm-1 (a 11 helyzetben C=O), 1740 (a 17 helyzetben C=O)
A' lépés
3,3-( 1,2-Etán-diil-ditio)-androszt-4-én-l 1,17-dion 4 g 9a-bróm-l^-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont-t és 40 ml etil-acetátot inért gázatmoszférában elkeverünk, majd hozzáadunk környezeti hőmérsékleten 0,9 ml etán-ditiolt. Ezután 0,09 ml 12 n töménységű sósavat adagolunk lassan a keverékhez és 6 órán át keverjük, majd 9,3 ml etilénglikolt adagolunk és az egész keveréket felmelegítjük és visszafolyatás közben 20 órán át keverjük. Ezután 20 “C-ra lehűtjük, 40 ml 2 n sósav és 40 ml víz elegyébe öntjük, 16 órán át keverjük és az etil-acetátot csökkentett nyomáson (—26 10- Pa) max. 35 “C-on eltávolítjuk. A visszamaradó szuszpenziói ezután 0-5 “C-ra hűtjük, 1 órán át keverjük, majd a kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk hexán/dioxán = 9/1 eleggyel. Ily módon 3,2 g kívánt terméket nyerünk.
NMR spektrum (CDC13 300 MHz ppm) 18-CH3: 0,84 (s); 19-CH·,: 1,26 (s); tioketál: 3,15-3,4; H4; 5,57; váz: 1,1-2,61 (m)
IR spektrum (CHC13) 1741-1709 cm-1 (ketonok); 1641 cm1 (C=C) ’
B lépés
Metil-20-klór-3,3-[ l,2-etán-diil-bisz(tio)]-l 1-oxopregna-4,17(20)-dién-21-oát
100 ml tetrahidrofuránt és 12,55 g cink port inért atmoszférában elkeverünk, hozzáadunk 7,9 ml titántetrakloridot, majd 100 ml tetrahidrofurán, 8,6 ml metil-triklór-acetát és 18 g előző A vagy A' lépés szerinti termék keverékét (-10)-(-15) “C hőmérsékleten. Ahő4
HU 212 666 B mérsékletet ezután hagyjuk környezeti hőmérsékletre emelkedni, majd a keveréket környezeti hőmérsékleten 1 óra 30 percen át keverjük. Ezután 100 ml víz/piridin = 4/1 arányú elegyet adunk hozzá 10/15 °C hőmérsékleten. majd a kapott keveréket 1 órán át keverjük, miközben a hőmérséklet emelkedik, ezután 100 ml víz és koncentrált sósav 6/4 arányú elegyét adagoljuk. A keveréket ezután 15 percig keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kristályos anyagot metilén-kloridban oldjuk, izopropil-étert adagolunk hozzá, a metilén-kloridot elpárologtatjuk, majd lehűtjük, a kristályokat elválasztjuk, az anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 8/2). Ily módon összesen 21,8 g kívánt terméket nyerünk. op. kb. 175 °C.
IR spektrum (CHC1,) 1715 cm-1 és 1730 cm1 (C=O) max. 1705 cm-1, 1643 cm1 (C=C δ4) és 1610 cm1 (C=C)
NMR spektrum (CDClj 90 MHz ppm) 20 Cl-izomerek keveréke, 18-CH,: 1,02-0,98; 19-CH,: 1,25; tioketál: 3.3; CH,-észter: 3.83-3.82; H4: 5,58
C lépés
MetU-20-fenoxi-3.3-j 1,2-etán-diil-bisz(tlo)]-lloxo-pregna-4,17( 20)-dién-21-oát g fenolt elkeverünk 150 ml butanollal. 30 g előző B lépés szerinti termékkel, és 17.7 g kálium-karbonáttal és az így kapott keveréket a visszafolyatás hőmérsékleten mert atmoszférában 16 órán át keverjük. Ezután 100 ml víz. 90 g jég és 10 ml 10 n szóda keverékébe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot metanolban felvesszük, lassan lehűtjük, a kristályokat elválasztjuk, majd szárítjuk. Ily módon 27.4 g kívánt terméket nyerünk, amelyet kétfelé osztunk, op. 208-210’C.
IR spektrum (CHClj) 1592-1491 cm1 (Aromás: C6H5O-típus); 1714-1705 cm1 ÍC=O): 1646 cm1
NMR spektrum (CDCI, 90 MHz ppm) 18-CH,: 0,9; 19-CH,: 1.21; tioketál: 3.33; CH,-észter: 3,63; H4: 5.58: C6H5: 6,81-7.39 20-O-C6H? izomerek keveréke
D lépés
3.3-[(] ,2-Etán-diil )-ditioJ-20-fenoxi- H$,2I -dihidroxi-pregna-4, / 7( 20)-dién g előző C lépés szerinti terméket elkeverünk ml toluollal inért gázatmoszférában, majd lehűtjük -25 °C-ra, hozzáadunk 110 ml 20%-os diizobutil-alumínium-hidridet toluolban, majd a hőmérsékletet hagyjuk + 10 °C-ra emelkedni. Ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ismételten -15 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 10 ml metanolt és a hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ra emelkedni. Ekkor 200 ml 2 n sósavat adagolunk lassan, majd a keveréket dekantáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (toluol/etil-acetát = 9/1). amikor is 17,4 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum (CHC1,) 1490-1596 cm1 (C6H5-O-C);
1644 cm1 (C=C δ4) és 1682 cm1 (C=C);
3612 cm1 (szabad OH)
NMR spektrum (CDC1,-C5D5N) (90 MHz ppm) 18CH,: 1,17; 19-CH,: 1,29; tioketál: 3,33; CH2OH:
4,15; H,,: 4,32; H4 5,45
E lépés
I lf>.2J -Dihidroxi-20-fenoxi-pregna-4J7(20)-dién3-on g előző lépés szerinti terméket feloldunk 10 ml metilén-klorid és 30 ml metanol elegyében, hozzáadunk 2,5 ml sómentesített vizet és 0,3 g jódot. A pH értéke ekkor 1,5. ekkor 1,4 ml 50%-os hidrogén-peroxidot adagolunk, kb. 15 perc alatt.
Az oxidált poranyagot 2 g nátrium-tioszulfát adagolásával semlegesítjük, majd 5 g klarcelt adagolunk, majd a keveréket szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot metilénkloridban oldjuk, 25 ml vízben oldott 1 g nátrium-tioszulfáttal mossuk, dekantáljuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, amikor is 4,8 g kívánt terméket nyerünk.
1,8 g fenti terméket szilikagélen kromtografálunk (metilén-klorid/izopropanol = 97,5/2,5), amikor is
1.7 g kívánt terméket nyerünk, op. 188 °C.
IR spektrum (CHCl,) 3613 cm1 (OH); 1662, 1617 és
868 cm1 (δ4-3-οχο); 1597-1491 cm1 (-O-C6H5) NMR spektrum (CDCI,-C6D5N - 90 MHz ppm) 18CH,: 1.17: 19-CH·,: 1,42; H,,: 4,27; H4: 5,67;
CHiOH: 4,11: C6H5: 6,87-7,37
F eljárás
1I$,21 -Dihidroxi-17.20-epoxí-20-fenoxi-pregna-4én-3-on g előző E lépés szerinti terméket elkeverünk 10 ml etil-acetáttal, 5 ml vízzel inért gázatmoszférában. majd hozzáadunk 0,5 g dinátrium-foszfátot. 0,65 g perftálsavat. és 0,75 ml 50%-os hidrogén-peroxidot és a kapott keveréket 3 óra 15 percen át keverjük, majd további 0,15 g dinátrium-foszfátot és 0,2 g perftálsavat adagolunk, és a keverést még 1 óra 15 percen át folytatjuk. Ekkor 20 ml etil-acetátot és 9 ml 1 n szódát adagolunk, 5 percig keverjük, majd dekantáljuk, a szerves fázist vízzel, majd vizes nátrium-biszulfáttal és 1 n kénsavval mossuk, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 1.05 g nyers és instabil terméket nyerünk, amelyet a következő lépésnél alkalmazunk. Rf érték: 0,28% (szilikagél, CH2Cl2/dioxán = 90/10).
IR spektrum (CHCl,) 3613 cm1 (OH); 1662 és
1616 cm1 (δ4-3-οη); 1600, 1590 és 1494 cm1 (aromás)
NMR spektrum (CDCI, - 200 MHz ppm) 18-CH,:
1,29 (s); 19-CH,: 1,43 (s); -C-CH2-O-; 3,49 (dd) és 4,20 (dd); H,, eq.: 4,32; H4: 5,68; O-C6H5 H-ja: para 7,06 (t) orto 7,13 (d) és méta 7,29 (t)
G lépés
Hidrokortizon ml metanolt elkeverünk 3 ml vízzel és 0,08 ml
HU 212 666 Β n kénsavval (pH = 2) inért gázatmoszférában, majd hozzáadunk környezeti hőmérsékleten 0,525 g előző F lépés szerinti terméket és a kapott keveréket 16 órán át keverjük. A keveréket ezután nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával semlegesítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 5% metanolt tartalmazó forró metilén-kloridban oldjuk, majd a kristályosodás megindulásáig betöményítjük. Ezután lehűtjük, a kristályokat elválasztjuk és szárítjuk. Az anyalúgot betöményítjük, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol = 95/5), amikor is összesen 0,318 g kívánt hidrokortizont nyerünk, op. 224 °C.
[a]p = +164’±2°5 ( = 1% etanol)
IR spektrum (nujol) 3430 cm-1 (OH), 1710 cm1 (C=O), 1642, 1630 és 1610 cm-1 (Ö4 3-on)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (12)
1. Eljárás (I) képletnek megfelelő hidrokortizon előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű halogén-hidrint - a képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - átrendezésnek vetünk alá alkohol jelenlétében, savval kezeljük, majd a kapott (III) képletnek megfelelő vegyület 3-oxo-csoportját szelektíven védjük.
HO-(CH2)n-SH vagy HS-(CH2)n-SH általános képletű vegyületekkel - a képletekben n értéke 2 vagy 3 - való kezeléssel, amikor is (IV) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben K jelentése a
3-oxo-csoport (a) vagy (b) általános képletű védőcsoportja - a képletekben n értéke a fenti vagy egy fentiek szerinti (II) általános képletű vegyületet a fentiek szerinti 3-oxo-csoportot szelektíven blokkoló anyaggal kezeljük, a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben X és K jelentése a fenti alkohol jelenlétében átrendezésnek vetjük alá. savval kezeljük, majd a bármely fenti módon kapott (IV) általános képletű vegyületet egy
Hal,C-CO2R általános képletű vegyülettel - a képekben Hal jelentése klór- vagy brómatom és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 7-15 szénatomos aralkilcsoport, vagy szililcsoport - kezeljük cink és Lewis-sav jelenlétében, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet a képletben K. Hal és R jelentése a fenti - egy P általános képletű fenollal - a képletben Ra és Rb jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport - kezeljük, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet - a képletben K, R. Ra és Rb jelentése a fenti - redukáljuk, amikor is (VIII) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben K, Ra és Rb jelentése a fenti - majd a vegyületről a 3-oxo-védőcsoportot eltávolítjuk, ily módon (IX) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben Ra és Rb jelentése a fenti -. ezt egy epoxidálószerrel kezeljük, amikor is (X) általános képletű vegyületet nyerünk - képletben Ra és Rb jelentése a fenti - amelyet savas közegben való hidrolizálással (I) képletű vegyületté alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű halogén-hidrint - a képletben X jelentése az 1. igénypont szerinti - alkohol jelenlétében átrendezésnek vetjük alá, majd savval való kezelés után (III) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben a 3-oxo-csoportot
HO-(CH2)n-SH vagy HS-(CH2)n-SH
- a képletekben n értéke az 1. igénypont szerinti általános képletű tiollal vagy ditiollal szelektíven védjük, amikor is (IV) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben K jelentése az 1. igénypont szerinti
- amely vegyületet Hal3C-CO2R általános képletű vegyülettel kezeljük, majd a továbbiakban az 1. igénypont szerint járunk el.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy egy (II) általános képletű 1. igénypont szerinti vegyületet az ott leírtak szerint a 3-oxo-csoporton szelektíven védünk, a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben X és K jelentése az 1. igénypont szerinti - alkohol jelenlétében átrendezésnek vetjük alá, majd a savas kezelés után kapott (IV) általános képletű vegyületet Hal?C-CO2R általános képletű vegyülettel kezeljük, majd a továbbiakban az 1. igénypont szerint járunk el.
4. Az 1-3 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) illetve (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében X jelentése brómatom.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a halogén-hidrin átrendeződést hosszú szénláncú alkohol vagy többértékű alkohol jelenlétében végezzük.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a halogén-hidrin átrendeződést feleslegben alkalmazott etilén-glikol jelenlétében végezzük.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átrendeződést egy 100 °C hőmérséklet alatti forráspontú társoldószer jelenlétében, ezen oldószer visszafolyatási hőmérsékletén végezzük.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy társoldószerként etil-acetátot alkalmazunk.
9. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3-oxo-csoport szelektív blokkolását etán-ditíóllal végezzük katalitikus mennyiségű sósav vagy hidrogén-bromid vagy bór-fluorid-éterát jelenlétében.
10. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3-oxo-csoport blokkolását, majd a halogén-hidrin-vegyület átrendeződését az (V) általános képletű intermedier izolálása nélkül végezzük.
11. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy trihalogén-acetátként metil- vagy etil-trihalogén-acetátot alkalmazunk.
12. Az 1-3. igénypontok bármelyike vagy a 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként tilán-tetrakloridot alkalmazunk.
HU 212 666 Β
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9600783A HU222237B1 (hu) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez |
| HU9600782A HU224068B1 (hu) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Eljárás hidrokortizon szintéziséhez szolgáló intermedier előállítására |
| HU9600784A HU222236B1 (hu) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9111052A FR2681069B1 (fr) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202851D0 HU9202851D0 (en) | 1992-11-30 |
| HUT62598A HUT62598A (en) | 1993-05-28 |
| HU212666B true HU212666B (en) | 1996-09-30 |
Family
ID=9416716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202851A HU212666B (en) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Novel process for producing hydrocortisone |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5260463A (hu) |
| EP (1) | EP0531212B1 (hu) |
| JP (1) | JP3466645B2 (hu) |
| KR (1) | KR100220542B1 (hu) |
| CN (1) | CN1035947C (hu) |
| AT (1) | ATE131488T1 (hu) |
| AU (1) | AU653841B2 (hu) |
| CA (1) | CA2077625C (hu) |
| DE (1) | DE69206721T2 (hu) |
| DK (1) | DK0531212T3 (hu) |
| ES (1) | ES2089449T3 (hu) |
| FR (1) | FR2681069B1 (hu) |
| GR (1) | GR3018402T3 (hu) |
| HU (1) | HU212666B (hu) |
| MX (1) | MX9205063A (hu) |
| PL (5) | PL173589B1 (hu) |
| RU (1) | RU2060257C1 (hu) |
| TW (1) | TW269693B (hu) |
| UA (1) | UA35556C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA925516B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2683530B1 (fr) * | 1991-11-08 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires. |
| FR2691968B1 (fr) * | 1992-06-04 | 1994-07-29 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation d'un derive sterouide 11-ceto. |
| FR2719588B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-06-07 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de la substance "S" et nouveaux intermédiaires. |
| FR2721927B1 (fr) * | 1994-07-01 | 1996-08-09 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives steroides 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles et nouveaux intermediaires |
| US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| US6528652B1 (en) * | 1999-01-21 | 2003-03-04 | Chronimed | Composition and device for detecting leukocytes in urine |
| US6348324B1 (en) | 1999-01-21 | 2002-02-19 | Hypoguard America Limited | Composition and device for detecting leukocytes in urine |
| US8990064B2 (en) * | 2009-07-28 | 2015-03-24 | Language Weaver, Inc. | Translating documents based on content |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2744110A (en) * | 1954-04-22 | 1956-05-01 | Searle & Co | 3-ethylene mercaptole derivatives of progesterone |
| GB1089788A (en) * | 1965-07-07 | 1967-11-08 | Parke Davis & Co | Process for the production of steroidal lactone compounds and intermediates thereof |
| NL7607283A (nl) * | 1975-07-23 | 1977-01-25 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe pregnaansteroiden. |
| FR2344286A1 (fr) * | 1976-03-16 | 1977-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-spirosultines, les g-hydroxy acides correspondants, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| US5182381A (en) * | 1982-03-01 | 1993-01-26 | Roussel Ulcaf | Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids |
| EP0123734A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation |
| GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| JP2812397B2 (ja) * | 1988-04-08 | 1998-10-22 | ヘキスト マリオン ルーセル | ９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド，その製造方法及びコルチコステロイドの製造方法 |
-
1991
- 1991-09-06 FR FR9111052A patent/FR2681069B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-22 ZA ZA925516A patent/ZA925516B/xx unknown
- 1992-07-23 TW TW081105829A patent/TW269693B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-27 AU AU20570/92A patent/AU653841B2/en not_active Expired
- 1992-08-21 RU SU925052452A patent/RU2060257C1/ru active
- 1992-08-25 US US07/935,535 patent/US5260463A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-25 JP JP24713992A patent/JP3466645B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 ES ES92402406T patent/ES2089449T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 DK DK92402406.0T patent/DK0531212T3/da active
- 1992-09-03 AT AT92402406T patent/ATE131488T1/de active
- 1992-09-03 DE DE69206721T patent/DE69206721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 MX MX9205063A patent/MX9205063A/es unknown
- 1992-09-03 EP EP92402406A patent/EP0531212B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 PL PL92315567A patent/PL173589B1/pl unknown
- 1992-09-04 CA CA002077625A patent/CA2077625C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 HU HU9202851A patent/HU212666B/hu unknown
- 1992-09-04 PL PL92295836A patent/PL172040B1/pl unknown
- 1992-09-04 PL PL92315568A patent/PL172809B1/pl unknown
- 1992-09-04 PL PL92319638A patent/PL173272B1/pl unknown
- 1992-09-04 PL PL92315569A patent/PL172822B1/pl unknown
- 1992-09-05 KR KR1019920016242A patent/KR100220542B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-05 CN CN92110286A patent/CN1035947C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-18 UA UA93002997A patent/UA35556C2/uk unknown
- 1993-08-12 US US08/105,742 patent/US5401840A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-22 US US08/362,120 patent/US5502182A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-02 US US08/538,027 patent/US5556962A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-14 GR GR950401070T patent/GR3018402T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1340593A3 (ru) | Способ получени производных @ @ 19-норстероидов | |
| JP3462515B2 (ja) | １７−スピロフラン−３′−イリデンステロイド | |
| JP3984315B2 (ja) | ステロイド誘導体のケタールの製造方法 | |
| HU212666B (en) | Novel process for producing hydrocortisone | |
| JP5430603B2 (ja) | ググルステロン及びググルステロールの製造方法 | |
| AU2003259022A1 (en) | Process to prepare eplerenone | |
| JP3950489B2 (ja) | １６β−メチルステロイドの新製造法及び新規な中間体 | |
| EP1242444A1 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| EP1586579B1 (en) | Process for the preparation of delta(15-16)-17-ketosteroids and use thereof in the synthesis of pharmacologically active compounds | |
| US4843157A (en) | 13alpha-alkylgonan-delta 9(11)-5,10-epoxides | |
| HU222236B1 (hu) | Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez | |
| RU2309159C2 (ru) | Способ получения 4,17 (20)-z-прегнадиен-3,16-диона, способы получения соединений | |
| EP0071178B1 (en) | Acyloxysteroids and process for producing same | |
| HU215852B (en) | Process for producing new pregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-one derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |