HU211602A9 - Sustained release formulations of water soluble peptides - Google Patents
Sustained release formulations of water soluble peptides Download PDFInfo
- Publication number
- HU211602A9 HU211602A9 HU95P/P00523P HU9500523P HU211602A9 HU 211602 A9 HU211602 A9 HU 211602A9 HU 9500523 P HU9500523 P HU 9500523P HU 211602 A9 HU211602 A9 HU 211602A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sustained release
- composition according
- octreotide
- active ingredient
- release composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 83
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 56
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 37
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 35
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 24
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 11
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 70
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 43
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 42
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 40
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 17
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 17
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 14
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 14
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 12
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 9
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- KFWJVABDRRDUHY-XJQYZYIXSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical group C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 KFWJVABDRRDUHY-XJQYZYIXSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 claims description 4
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 3
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001483 monosaccharide substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 43
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 39
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 39
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 39
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 12
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 12
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 12
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 12
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 11
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 10
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 9
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 8
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 5
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- -1 octreotide Chemical class 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 159000000021 acetate salts Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 2
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-N-[1-[[1-[[1-amino-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CS)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(NC(=O)C(CS)NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(O)C=C1 KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051425 Enterocutaneous fistula Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100041002 Forkhead box protein H1 Human genes 0.000 description 1
- 101710087994 Forkhead box protein H1 Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023849 Glycophorin-C Human genes 0.000 description 1
- 101100229307 Homo sapiens GYPC gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000008081 Intestinal Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006809 Pancreatic Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000633010 Rattus norvegicus Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003353 bioavailability assay Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vízben oldható peptideket tartalmazó nyújtottan felszabaduló készítményekProlonged release formulations containing water soluble peptides
A találmány háttereBACKGROUND OF THE INVENTION
A találmány tárgyát nyújtottan felszabaduló (depót) gyógyászati készítmények képezik, különösen vízben oldható peptideket, például szomatosztatint vagy szomatosztatin-analógokat, például oktreotidot tartalmazó készítmények biológiailag lebomló és biokompatibilis polimer hordozóanyagban, például egy mátrixban vagy bevonatban, például implantátum vagy előnyösen mikrorészecske formájában (ez utóbbi mikrokapszula vagy mikrogömb néven is ismert).The present invention relates to sustained release (depot) pharmaceutical compositions, in particular compositions containing water-soluble peptides such as somatostatin or somatostatin analogs such as octreotide in a biodegradable and biocompatible polymeric carrier such as a matrix or coating, e.g. also known as microcapsules or microspheres).
A találmány olyan készítményekre is vonatkozik, amelyek egy adott időtartamon át kielégítő peptid-felszabadulási profilt mutatnak. Az ilyen készítmények előállítását a 9 014 704.2 számú anyabejelentésben ismertetjük és igényeljük.The invention also relates to compositions which exhibit a satisfactory peptide release profile over a period of time. The preparation of such compositions is described and claimed in U.S. Patent No. 9,014,704.2.
A peptideket tartalmazó gyógyszerek orális vagy parenterális adagolás esetén gyakran a vérben biológiailag nehezen hozzáférhetőek, például metabolikus instabilitásuk következtében fennálló rövid biológiai felezési idejük folytán. Orális vagy nazális adagolás esetén ezen kívül gyakran gyengének mutatkozik a nyálkahártyán át való felszívódásuk. Nehezen érhető el egy terápiásán hatékony vérszint hosszabb időtartamon át való biztosítása.Pharmaceuticals containing peptides are often poorly bioavailable in the blood when administered orally or parenterally, for example due to their short biological half-lives due to their metabolic instability. In addition, absorption through the mucous membrane is often poor with oral or nasal administration. It is difficult to achieve a therapeutically effective blood level over an extended period of time.
A peptid hatóanyagoknak biológiailag lebomló polimerben lévő depót készítmény fozmájában. például mikrorészecske vagy implantátum formájában való parenterális adagolását javasolták, ami lehetővé teszi a hatóanyagnak a peptidet a biológiai közeg enzimatikus és hidrolítikus hatásától védő polimerből való, adott tartózkodási időt követő nyújtott felszabadulását.The peptide agents are in the form of a depot composition in a biodegradable polymer. parenteral administration, for example, in the form of microparticles or implants, has been proposed which allows sustained release of the active ingredient from a polymer that protects the peptide from the enzymatic and hydrolytic activity of the biological medium after a given residence time.
Bár ismeretes néhány mikrorészecske vagy implantátum formájú, a peptid hatóanyagot polimerben tartalmazó parenterális depót készítmény, gyakorlatilag csak igen kevés esetben bírnak kielégítő peptid felszabadulási profillal. Sajátos intézkedéseket kell tenni ahhoz, hogy a terápiásán aktív hatóanyag szérumszint biztosítására szükséges folyamatos peptid felszabadulást elérjék. és kívánt esetben a hatóanyagnak a szérumban való túl magas koncentrációját, amely nemkívánt farmakológiai mellékhatásokkal jár, elkerüljék.Although some parenteral depot formulations containing microparticles or implants containing the peptide active ingredient in a polymer are known, they have, in very few cases, a satisfactory peptide release profile. Specific measures should be taken to achieve the sustained release of the peptide necessary to provide serum levels of the therapeutically active agent. and, if desired, avoiding too high a concentration of the active ingredient in the serum which results in undesirable pharmacological side effects.
A peptid hatóanyag felszabadulási mintája számos tényezőtől függ, köztük például a peptid típusától, és például attól, hogy a peptid szabad vagy egyéb, például só formában van-e jelen, amely vízben való oldhatóságát befolyásolja. Egy másik jelentős tényező a polimernek a lehetséges polimerek széles köréből való kiválasztása, a polimerek körét a szakirodalom ismerteti.The release pattern of the peptide drug depends on a number of factors, including, for example, the type of peptide and whether the peptide is present in free or other forms, such as salt, which affect its solubility in water. Another important factor is the choice of the polymer from a wide range of possible polymers, as described in the literature.
Minden polimer típus jellemző biológiai lebomlási sebességgel bír. Szabad karboxi le söpörtök képződhetnek. amelyek befolyásolják a polimer pH-értékét, ezáltal a peptid vízben való oldhatóságára, és ezáltal felszabadulási mintájára további hatást gyakorolnak.Each type of polymer has a characteristic rate of biodegradation. Free carboxy lees may be formed. which influence the pH of the polymer, thereby further affecting the solubility of the peptide in water and thus its release pattern.
Egyéb olyan tényező, amelyek a depói készítmények felszabadulási mintáját befolyásolhatják, a polimer hordozó hatóanyaggal való telítettsége, a hatóanyagnak a polimerben való eloszlása, a részecskeméret és implantátum esetében még annak alakja is. Befolyással bír még az is, hogy a készítmény hol helyezkedik el a testben.Other factors that may influence the release pattern of the depot formulations include the saturation of the polymeric carrier with the active ingredient, the distribution of the active ingredient in the polymer, the particle size and even the shape of the implant. It also influences where the product is located in the body.
Napjainkig nem került a piacra parenterális adagolásra alkalmas nyújtott hatású szomatosztatin készítmény, talán azért mert nem sikerült olyan készítményt előállítani, amely kielégítő szérum-szint profillal bír.To date, no sustained-release somatostatin formulation for parenteral administration has been placed on the market, perhaps because a formulation having a satisfactory serum level profile has not been produced.
A technika állásának leírásnIn the description of the state of the art
Olyan gyógyszertartalmú polimer készítmények ismertek, amelyekből a hatóanyag tartósan vagy késleltetetten szabadul fel.Drug-containing polymeric compositions are known to provide sustained or delayed release of the active ingredient.
A 3 773 919 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan gyógyászati készítményt ismertetnek, amelyből a hatóanyag szabályozottan szabadul fel, például vízben oldható peptidet diszpergálnak biológiailag lebomló vagy biokompatibilis lineáris polilaktid vagy polilaktid-koglikolid polimerben. Nem mutatják be azonban a hatóanyag felszabadulási mintáját, és nem történik utalás egy szomatosztatinra. A 4 293 539 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban mikrorészecske formájú antibakteriális készítményt ismertetnek.U.S. Pat. No. 3,773,919 discloses a controlled release pharmaceutical composition, such as dispersing a water-soluble peptide in a biodegradable or biocompatible linear polylactide or polylactide-co-glycolide polymer. However, the release pattern of the drug is not shown and no reference is made to somatostatin. U.S. Patent No. 4,293,539 discloses an antimicrobial composition in microparticulate form.
A 4 675 189 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban olyan nyújtott felszabadulású készítményeket ismertetnek amelyek hatóanyagként LHRH analóg nafarelin dekapeptidet és más analóg LHRH rokon vegyületeket tartalmaznak polilaktid-koglikolid polimerben. Felszabadulási mintát nem ismertetnek.U.S. Patent No. 4,675,189 discloses sustained release formulations containing the active ingredient LHRH analogous naphthalene decapeptide and other analog LHRH related compounds in a polylactide-co-glycolide polymer. A release pattern is not disclosed.
T. Chang [J. Bioeng., /, 25-32 (1976)] biológiai anyagok, enzimek és vakcinák mikrorészecskékből való nyújtott felszabadulását írják le.T. Chang [J. Bioeng., 25, 32-32 (1976)] describes the sustained release of biological agents, enzymes and vaccines from microparticles.
Tejsav polimereket és kopolimereket, valamint laktid/glikolid kopolimereket és rokon készítményeket ismertetnek sebészeti felhasználásra és nyújtott felszabadulású és biológiailag lebomló készítményekként a 4 076 798 és 4 118 470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban.Lactic acid polymers and copolymers, as well as lactide / glycolide copolymers and related formulations, are disclosed in U.S. Patents 4,076,798 and 4,118,470 as sustained release and biodegradable formulations.
A 0 203 031 számú európai szabadalmi bejelentés 15-16. oszlopában szomatosztatin oktapeptid analógok sorozatát, például * * a D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2 képletű, a -Cys- egységek között hidat tartalmazóEuropean Patent Application 0 203 031, pp. 15-16. columns of a series of somatostatin octapeptide analogues, e.g. * * containing D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH 2 containing a bridge between -Cys units
RC-160 vegyületet írj ák le.RC-160 is described.
A 18. igénypontban említik annak a lehetőségét, hogy szomatosztatinok polilaktid-koglikolid polimerrel mikrokapszulává alakíthatók, de nem adnak kitanítást arra vonatkozóan, hogyan érhető el folyamatos terápiásán aktív szérumszint.Claim 18 mentions the possibility of converting somatostatins to microcapsules with a polylactide-co-glycolide polymer, but does not teach how to achieve a therapeutically active serum level continuously.
A 4 011 312 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban azt ismertetik, hogy az antimikrobiális hatóanyag, például vízoldható polimixin B folyamatos felszabadulása érhet el implantátum formában lévő alacsony (2000 alatti) molekulalömegű és viszonylag nagy glikolidtartalmú polilaktid-koglikolid mátrixból, ha az implantátumot tehén tőgycsatomájába ültetik be. A hatóanyag rövid időtartam alatt szabadul fel. mivel a polimer glikolidtartalma magas, és molekulatömege alacsony, e két tényező mindegyike gyor2U.S. Pat. in. The active substance is released in a short time. since the polymer has a high glycolide content and a low molecular weight, both of these factors are fast2
HU 211 602 A9 sítja a polimer biológiai lebomlását, és így az ennek megfelelő gyors hatóanyag felszabadulást segíti elő. Hozzájárul a hatóanyag gyors felszabadulásához a viszonylag nagy hatóanyagtartalom is. A leírásban nem utalnak szomasztotatinok alkalmazására, és nem adnak hatóanyag felszabadulási mintát.A9 enhances the biodegradation of the polymer and thus promotes the corresponding rapid release of the active ingredient. The relatively high content of the active ingredient also contributes to the rapid release of the active ingredient. No reference is made to the use of somastotatins in this specification and no drug release pattern is provided.
Az 58 481 számú európai szabadalmi leírásban azt ismertetik, hogy vízben oldható peptid hatóanyagnak polilaktid polimer implantátumból való folyamatos felszabadulását azzal fokozzák, hogy a polimer molekulák legalább egy részének molekulatömegét csökkentik, a polimer molekulába glikolid egységeket visznek be, növelik a polimer blokkpolimer jellegét polilaktidkoglikolid molekulák alkalmazása esetén, növelik a polimer mátrix hatóanyagtartalmát és növelik az implantátum felületét.EP 58 481 discloses that the sustained release of a water-soluble peptide drug from a polylactide polymer implant is enhanced by reducing the molecular weight of at least a portion of the polymer molecules, by introducing glycolide units into the polymer molecule, and by increasing the block character of the polymer. In this case, the active ingredient content of the polymer matrix is increased and the surface of the implant is increased.
Bár a szomatosztatinokat, mint vízben oldódó peptidekei megemlítik, nem ismertetnek szomatosztatin felszabadulási profilt, és nem jelzik, hogy kell a fenti paramétereket kombinálni, hogy például folyamatos szomatosztatin szérumszintet lehessen elérni legalább egy hétig, például 1 hónapig.Although somatostatins are mentioned as water-soluble peptides, the somatostatin release profile is not disclosed and it is not indicated that the above parameters should be combined to achieve, for example, continuous somatostatin serum levels for at least one week, for example 1 month.
A 92 918 számú európai szabadalmi leírásban azt írják le, hogy peptidek, előnyösen hidrofil peptidek folyamatos felszabadulása érhető el hosszabb időtartamon át, ha a peptidet olyan szokásos hidrofób polimer mátrixba, például polilaktidba viszik be, amelyet víz számára hozzáférhetőbbé tesznek a molekulába hidrofil egység, például polietilénglikol, poli(vinil-alkohol), dextrán vagy polimetakrilamid bevitelével. A kettős jellegű polimer hidrofil jellegét polietilénglikol egységek alkalmazása esetén az etilén-oxid-csoportok, poli(vinil-alkohol) vagy dextrán egységek alkalmazása esetén a szabad hidroxilcsoportok, polimetakrilamid egységek alkalmazásakor az amid csoportok adják. A polimer molekulák a bennük lévő hidrofil egységek folytán hidrogél tulajdonságokkal bírnak víz elnyelését követően. A szomatosztatint ilyen hidrofil peptidként említik, de nem írják le felszabadulási profilját, és nem jelölik meg, hogy milyen típusú, milyen molekulatömegű és mennyi hidrofil csoporttal bíró polimer előnyös az ilyen hatóanyag esetén.European Patent 92,918 discloses that sustained release of peptides, preferably hydrophilic peptides, can be achieved over a longer period of time by incorporation of the peptide into a conventional hydrophobic polymer matrix such as a polylactide which is made accessible to water by a hydrophilic moiety such as polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, dextran or polymethacrylamide. The hydrophilic nature of the dual polymer when polyethylene glycol units are used, ethylene oxide groups, polyvinyl alcohol or dextran units, and free hydroxy groups, polymethacrylamide units, is provided by amide groups. Polymeric molecules have hydrogel properties due to their hydrophilic units upon absorption of water. Somatostatin is mentioned as such a hydrophilic peptide but does not describe its release profile and does not indicate what type, molecular weight and how many hydrophilic groups of polymer are preferred for such an active ingredient.
A 2 145 422 B számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban azt ismertetik, hogy néhány típusú hatóanyag, például vitaminok, enzimek, antibiotikumok és antigének nyújtott felszabadulása érhető el hosszabb időtartamon át, ha a hatóanyagot implantátumba, például mikrorészecske méretű polimer poliolba, például egy vagy több, előnyösen legalább három polilaktidészter-csoportot tartalmazó glükózba vagy mannitba építik be. A polilaktid-észter-csoportok előnyösen például glikolidegységeket tartalmaznak.U.S. Patent No. 2,145,422 B discloses that sustained release of some types of active ingredients, such as vitamins, enzymes, antibiotics, and antigens, can be achieved over a longer period of time when the active ingredient is incorporated into an implant such as a microparticulate polymer polyol, e.g. , preferably in glucose or mannitol containing at least three polylactide ester groups. The polylactide ester groups preferably contain, for example, glycolide units.
Hatóanyagként nem említenek peptideket, így szomatosztatint sem. és nem ismertetik a szérum hatóanyagszintekel.Peptides such as somatostatin are not mentioned as active ingredients. and are not described in serum drug levels.
A találmány összegzéseSummary of the Invention
A találmány tárgyát nyújtott felszabadulású készítmények, például mikrorészecskévé formált hatóanyagok, előnyösen hormonálisán aktív vízoldható szomatosztatin vagy szomatosztatin analóg például oktreotid képezik, amely készítmények kielégítő hatóanyag plazma-szintet biztosítanak, és például biológiailag lebomló vagy biokompatibilis polimert, például kapszulázó polimer mátrixot tartalmaznak. A polimer mátrix lehet szintetikus vagy természetes polimer.The present invention relates to sustained release formulations, such as microparticulate active compounds, preferably to a hormone-active water-soluble somatostatin or somatostatin analogue, e.g. octreotide, which provide satisfactory plasma levels of the active ingredient, and e.g. The polymer matrix may be a synthetic or natural polymer.
A találmány szerinti mikrorészecskék előállíthatók bármely szokásos eljárással, például szerves fázisszeparációs eljárással porlasztva szárításos eljárással vagy hármas-emulzió eljárásai, amelyek során - a fázis-szeparációs és hármas-emulzió eljárásoknál - a polimert a hatóanyaggal együtt csapjuk ki, majd a kapott terméket megszilárdítjuk.The microparticles of the present invention can be prepared by any conventional method, such as an organic phase separation process, a spray drying process, or a triple emulsion process, wherein, in the phase separation and triple emulsion processes, the polymer is precipitated with the active ingredient and solidified.
Kívánt esetben a nyújtott felszabadulású készítmény implantátum formájú.If desired, the sustained release formulation is in the form of an implant.
A fázis-szeparációs eljárásnak egy olyan módosítását ismertük fel, amely különösen hasznos bármely hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskék előállítására.A modification of the phase separation process has been identified which is particularly useful for the preparation of microparticles containing any active ingredient.
A biológiailag lebomló vagy biokompatibilis hordozóanyagban lévő hatóanyagból álló mikrorészecskék előállíthatók úgy, hogyMicroparticles consisting of an active ingredient in a biodegradable or biocompatible carrier can be prepared by:
a) a polimer hordozóanyagot olyan megfelelő oldószerben oldjuk, amelyben a hatóanyag nem oldódik,a) dissolving the polymeric carrier in a suitable solvent in which the active ingredient is insoluble,
b) a hatóanyag megfelelő oldószerben, például alkoholban készült oldatát hozzáadjuk az a) lépés szerinti oldathoz és diszpergáljuk benne, a hatóanyagot olyan oldószerben oldjuk, amelyben a polimer nem oldódik,b) adding a solution of the active ingredient in a suitable solvent, such as an alcohol, to the solution of step a) and dispersing it in a solvent in which the polymer is insoluble,
c) a b) lépés szerinti diszperzióba fázis-indukáló szert adunk, hogy megindítsuk a mikrorészecske-képződést,c) adding a phase inducer to the dispersion of step b) to initiate microparticle formation,
d) a c) lépésben kapott elegyhez egy olaj-a-vízben típusú emulziót adunk, hogy megszilárdítsuk a mikrorészecskéket, ésd) adding an oil-in-water emulsion to the mixture obtained in step c) to solidify the microparticles, and
e) kinyerjük a mikrorészecskéket.e) recovering the microparticles.
A hármas-emulzió eljárás végrehajtására is egy igen hasznos módosítást ismertünk fel, az eljárás bármely hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskék előállítására használható.A very useful modification has also been found for carrying out the triple emulsion process which can be used to prepare microparticles containing any of the active ingredients.
Ennek megfelelően a találmány a mikrorészecskékre vonatkozik, amelyek előállíthatók:Accordingly, the present invention relates to microparticles which can be prepared by:
i) egy vizes közegből és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerből, amelyek egyike a hatóanyagot, másik a biológiailag lebomló, biokompatibilis polimert tartalmazza, képzett víz-az-olajban típusú emulziót intenzíven keverünk egy emulgeáló anyagot vagy védőkolloidot tartalmazó vizes közeg feleslegével, így víz-az-olajban-a-vízben típusú emulziót állítunk elő, anélkül, hogy bármely hatóanyagot megtartó anyagot adnánk a víz-az-olajban típusú emulzióhoz, vagy bármely köztes viszkozitásnövelő lépést alkalmaznánk, ii) az emulzióból a szerves oldószert deszorbeáljuk, iii) a kapott mikrorészecskéket elkülönítjük és szárítjuk.i) a water-in-oil emulsion formed from an aqueous medium and a water-immiscible organic solvent, one containing the active ingredient and the other a biodegradable biocompatible polymer, is intensively mixed with an excess of an aqueous medium containing an emulsifier or protective colloid. preparing an oil-in-oil emulsion without adding any active ingredient to the water-in-oil emulsion or using any intermediate viscosity increasing step, ii) desorbing the organic solvent from the emulsion, iii) the resulting microparticles isolated and dried.
HU 211 602 A9HU 211 602 A9
A találmány tárgyát képezik továbbá az ezen eljárásokkal nyert mikrorészecskék.The invention also relates to microparticles obtained by these processes.
A találmány tárgya továbbá:The invention further relates to:
a) Egy nyújtott felszabadulású készítmény, amely peptid hatóanyagot tartalmaz, egy 40/60-60/40 polilaktid-koglikolid poliolészterben, amelynek poliol-egysége 3-6 szénatomos, 3-6 hidroxilcsoportot tartalmazó alkohol és egy mono vagy diszacharid, és az észterezett poliol legalább három polilaktidkoglikolid láncú.(a) An extended release formulation comprising a peptide active ingredient in a polyolester 40/60-60/40 polylactide-co-glycolide having a polyol moiety having from 3 to 6 carbon atoms containing from 3 to 6 hydroxyl groups and a mono or disaccharide and the esterified polyol. at least three polylactide-co-glycolide chains.
b) Egy nyújtott felszabadulású készítmény, amely oktreotidot vagy sóját vagy származékát tartalmazza biológiailag lebomló vagy biokompatibilis polimer hordozóban.b) An extended release formulation comprising octreotide or a salt or derivative thereof in a biodegradable or biocompatible polymer carrier.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy az oktreotid egy új sója, a pamoát az ilyen készítményekben rendkívül stabil.We have discovered that a new salt of octreotide, pamoate, is extremely stable in such formulations.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi i) az oktreotid-pamoát és ii) egy eljárás az oktreotid pamoát előállítására, amelyet oktreotidnak embonsavval (vagy reakcióképes származékával) való reagáltatásával valósítunk meg.Accordingly, the present invention relates to (i) octreotide pamoate and (ii) a process for the preparation of octreotide pamoate by reacting octreotide with embonic acid (or reactive derivative thereof).
Az előnyös megvalósítási módok leírásaDescription of preferred embodiments
Az alkalmazott hatóanyagok előnyösen vízben oldódóak, például peptidek.The active compounds used are preferably water-soluble, for example peptides.
A találmány szerinti készítményekben alkalmazott peptidek lehetnek például kalcitoninok, például a lazac kalcitonin, a lipresszin és a természetes előfordulású szomatosztatin vagy szintetikus analógjai.Examples of peptides used in the compositions of the invention include calcitonin, such as salmon calcitonin, lipressin, and naturally occurring somatostatin or synthetic analogues.
Az előnyös vegyületek egyike a természetes előfordulású szomatosztatin, amely az alábbi képletnek megfelelő te trade kapeptid:One of the preferred compounds is the naturally occurring somatostatin, which is a trade peptide of the formula:
Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-TrpAla-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp
Cys-Ser-Thr-Phe-Thr-LysCys-Ser-Thr-Phe-Thr-Lys
Ezt a hormont a hipotalamusz mirigy, valamint más szervek, például a gasztrointesztinális szakasz termelik, és közvetítik a GRF-vel együtt, lásd a hipofízis növekedési hormon felszabadulás neuroregulációját. A szomatosztatin azon kívül, hogy gátolja a növekedési hormonnak a hipofízisből való felszabadulását, hatásosan gátol számos rendszert, köztük a központi és perifériás idegrendszert, a gasztrointesztinális szakaszt és az erek simaizomzatát. Gátolja inzulin és glukagon felszabadulását is.This hormone is produced by the hypothalamic gland and other organs, such as the gastrointestinal tract, and is mediated with GRF, see neuroregulation of pituitary growth hormone release. In addition to inhibiting the release of growth hormone from the pituitary gland, somatostatin is effective in inhibiting many systems including the central and peripheral nervous system, the gastrointestinal tract, and vascular smooth muscle. It also inhibits the release of insulin and glucagon.
A „szomatosztatin” megjelölésen analógjait és százmazékait is értjük. Származékokon és analógokon olyan egyenesláncú, áthidalt vagy gyűrűs polipeptideket értünk, amelyekből egy vagy több aminosav egység kimaradt és/vagy egy vagy több más aminosav csoporttal van helyettesítve és/vagy egy vagy több funkciós csoportot egy vagy több más funkciós csoport helyettesít és/vagy egy vagy több csoportot egy vagy néhány más izoszterikus csoport helyettesít. Á'talában a fenti megjelölés egy biológiailag aktív peptid minden olyan módosított származékát fedi, amely minőségileg hasonló hatással bír, mint a módosítatlan szomatosztatin peptid.The term "somatostatin" also includes analogs and hundreds thereof. Derivatives and analogs include straight chain, bridged, or cyclic polypeptides in which one or more amino acid units have been omitted and / or replaced by one or more other amino acid residues and / or one or more functional groups have been replaced by one or more other functional groups and / or several groups are replaced by one or a few other isosteric groups. In general, the above designation covers any modified derivative of a biologically active peptide having a qualitatively similar effect to the unmodified somatostatin peptide.
Így a szomatosztatin agonista analógjai hasznosak a természetes szomatosztatinnak fiziológiás funkciókat szabályozó hatásaiban való helyettesítésére. Előnyös ismert szomatosztatinok az alábbiak:Thus, the somatostatin agonist analogs are useful for replacing natural somatostatin in its effects on the regulation of physiological functions. Preferred known somatostatins include:
* ** *
a) (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (generikus neve: oktreotid) * *(a) (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (generic name: octreotide) * *
b) (D) Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 * ♦b) (D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH 2 * ♦
c) (D)Phe-Cy s-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2 * *c) (D) Phe-Cy s-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH 2 * *
d) (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 * *d) (D) Trp-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH 2 * *
e) (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 * *e) (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH 2 * *
3-(2-(naftil)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-ValCys-ThrNH2 * *3- (2- (Naphthyl) - (D) Ala-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-ValCys-ThrNH 2 *
g) (D) Phe-Cys-Tyr-(D) Trp-Lys-Val-Cys-P-NalNH2 * *g) (D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-P-NalNH 2 * *
h) 3-(2-naftil)-Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-PNal-NH, * *h) 3- (2-Naphthyl) -Ala-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-PNal-NH, * *
i) (D)Phe-Cys-p-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 ahol az a)-i) vegyületek mindegyikében a *-gal jelölt aminosavak között híd van, amint azt az alábbi előnyös szomatosztatin esetén látható is:i) (D) Phe-Cys-p-Nal- (D) Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH 2 wherein in each of compounds a) -i) there is a bridge between the amino acids marked with * as shown in can also be seen with the following preferred somatostatin:
További előnyös szomatosztatinok * *Other Beneficial Somatostatins * *
H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH (Lásd Vale és mtsai., Metabolism, 27, Supp. 1, 139 (1978)).H-Cys-Phe-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH (See Vale et al., Metabolism, 27, Supp. 1, 139 (1978)).
* ** *
Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba (Lásd az 1295 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben és a 78 100 994.9 számú európai bejelentésben).Asn-Phe-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba (See European Patent Publication No. 1295 and European Patent Application No. 78,100,994.9).
* ** *
Me Ala-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe (Lásd Verber és mtsai., Life Sciences, 34, 13711378 (1984) és a 82 106 205.6 számú, 70021 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben), amely ciklo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) néven is ismert.Me Ala-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Phe (See Verber et al., Life Sciences, 34, 13711378 (1984) and European Patent Application No. 82 106 205.6, 70021), which is a cyclo (N) Also known as -Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe).
* ** *
N Me Phe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala (Lásd R.F. Nutt és mtsai., Kiin. Wochenschr. (1986) 64 Suppl. VII) * *N Me Phe-His- (D) Trp-Lys-Val-Ala (See R. F. Nutt et al., Kin Wochenschr. 64 Suppl. VII, 1986) * *
H-Cys-His-His-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-ThrH-Cys-His-His-Phe-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Phe-Thr
-Ser-Cys-OH (Lásd EP-A-2OO,188).-Ser-Cys-OH (See EP-A-2000, 188).
* ** *
X-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2 és * *X-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH 2 and * *
X-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol ahol X jelenlése kationos kapcsolódó csoport, különösenX-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol wherein the presence of X is a cationic linking moiety, in particular
HU 211 602 A9 * *HU 211 602 A9 * *
Ac-hArg(Et2)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CysNH2 (Lásd a 0 363 589A2 számú európai szabadalmi leírásban), a fenti vegyületek mindegyikében a *-gal jelölt aminosavakat híd köti össze.Ac-hArg (Et 2 ) -Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CysNH 2 (See European Patent 0 363 589A2), in each of the above compounds, the amino acids marked with * are linked by a bridge.
A származék megjelölésen a megfelelő, cukormaradékot hordozó származékokat is értjük.The term "derivative" also includes corresponding sugar-bearing derivatives.
Ha a szomatosztatinok cukormaradékot hordoznak, ez előnyösen az N-terminális aminocsoporthoz és/vagy legalább egy, a peptid oldalláncában lévő aminocsoporthoz, még előnyösebben egy N-terminális aminocsoporthoz kapcsolódik. Ilyen vegyületeket és ezek előállítását például a WO 88/02756 közzétételi számú PCT bejelentésben ismertetnek.When the somatostatin carries a sugar moiety, it is preferably linked to the N-terminal amino group and / or at least one amino group in the side chain of the peptide, more preferably an N-terminal amino group. Such compounds and their preparation are described, for example, in PCT application WO 88/02756.
Az oktreotid származékok megjelölés magában foglalja azokat a vegyületeket, amelyek a * *The term octreotide derivatives includes compounds which are * *
-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys- képletű, a Cys egységek között hidat tartalmazó egységet magukban foglalják.They include a unit of the formula -DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys- containing a bridge between Cys units.
Különösen előnyösek az N“-[a-glükozil-(l-4-dezoxifruktozil]-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol és az N°-[P-dezoxi-fruktozil-DPhe-Cys-Phe-DTrpLys-Thr-Cys-Thr-ol, amelyek a -Cys- egységek között hidat tartalmaznak, különösen előnyösek ezek acetátsó formái, amelyeket az előzőekben hivatkozott bejelentés 1. és 2. példáiban ismertetnek.Particularly preferred are N '- [α-glucosyl- (1-4-deoxy-fructosyl) -DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol and N' - [β-deoxy-fructosyl-DPhe- Cys-Phe-DTrpLys-Thr-Cys-Thr-ol containing bridges between -Cys-units are particularly preferred their acetate salt forms as described in Examples 1 and 2 of the aforementioned application.
A szomatosztatinok létezhetnek például szabad formában, só formájában vagy komplexek formájában. Savaddíciós sói képezhető például szerves savakkal, polimer savakkal vagy szervetlen savakkal. A savaddíciós sók közé tartoznak például a hidrogénklorid- és acetátsók. A komplexek közé tartoznak például szomatosztatinból szervetlen anyagok, például szervetlen sók vagy hidroxidok, így Ca- és Zn-sók és/vagy polimer szerves anyagok hozzáadásakor képződött komplexek.Somatostatins may exist, for example, in free form, in the form of salts or in the form of complexes. The acid addition salts thereof may be formed, for example, with organic acids, polymeric acids or inorganic acids. Acid addition salts include, for example, the hydrochloride and acetate salts. The complexes include, for example, complexes formed from somatostatin by the addition of inorganic substances, such as inorganic salts or hydroxides such as Ca and Zn salts and / or polymeric organic substances.
Az ilyen készítmények szempontjából előnyösek az acetátsók, különösen olyan mikrorészecskéknél, amelyek kezdeti hatóanyag kibocsátása kicsi. A találmány tárgyát képezi a pamoátsó is, amely hasznos különösen implantátumok és azok előállítása szempontjából.Acetate salts are preferred for such formulations, especially for microparticles that have low initial drug release. The invention also relates to the pamoate salt, which is particularly useful for implants and their manufacture.
A pamoát szokásos módon, például embonsav (pamoesav) oktreotiddal, például szabad bázis formájú oktreotiddal való reagáltatásával nyerhető. A reagáltatás poláris oldószerben, például szobahőmérsékleten hajtható végre.The pamoate can be obtained in a conventional manner, for example by reacting an embonic acid (pamoic acid) with octreotide, such as the free base octreotide. The reaction can be carried out in a polar solvent, for example at room temperature.
A szomatosztatinok olyan rendellenességek kezelésére javasoltak, amelyeknél a hatóanyag tartós alkalmazása várható, például olyan betegségeknél, amelyek etiológiája a növekedési hormon túlzott kiválasztását foglalja magában vagy azzal kapcsolatos, például akromegália kezelésében, gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére, például peptikus fekélyek, enterokután és pankreatikokután fisztula, ingerlékeny-bél szindróma, dömpingszindróma, vizes hasmenés szimptóma, akut pankreatitisz és gasztroenteropatikus endokrin tumorok (például vipómák, GRF-omák, glukagonómák, inzulómák, gasztrinómák és rákos tumorok), valamint gasztrointesztinális vérzés, emlőrák és diabétesszel kapcsolatos szövődmények kezelésére és megelőzésére.Somatostatins have been proposed for the treatment of disorders for which prolonged use of the active ingredient is expected, such as diseases whose etiology involves or is associated with excessive secretion of growth hormone such as acromegaly, gastrointestinal disorders such as peptic ulcers, enterocutaneous and pancreatic fistula, intestinal syndrome, dumping syndrome, watery diarrhea symptom, acute pancreatitis and gastroenteropathic endocrine tumors (e.g., vipomas, GRFs, glucagonomas, insulomas, gastrinomas and cancerous tumors) and gastrointestinal bleeding, breast cancer.
A polimer hordozóanyag biokompatibilis és biológiailag lebomló polimerekből készíthető, például lineáris poliészterekből, olyan elágazó poliészterekből, amelyek poliol egységből, például glukózból kiágazó lineáris láncokkal bírnak. Egyéb megfelelő észterek a politejsav, poliglikolsav, poli(hidroxi-vajsav), polikaprolakton, polialkilén-oxalát és polialkilén-glikol Krebs ciklus savaival, például citromsav ciklus savaival alkotott észterei és ezek kopolimerjei.The polymeric carrier material can be made from biocompatible and biodegradable polymers, such as linear polyesters, branched polyesters having linear chains branched from a polyol unit such as glucose. Other suitable esters include polyl lactic acid, polyglycolic acid, polyhydroxybutyric acid, polycaprolactone, polyalkylene oxalate, and polyalkylene glycol Krebs cycle esters, such as citric acid cycle acids, and copolymers thereof.
A találmány szempontjából előnyös polimerek a lineáris poliészterek és az elágazó láncú poliészterek. A lineáris poliészterek előállíthatók a hidroxi-karbonsavakból, például tejsavból és glikolsavból lakton dimerek kondenzációja révén, lásd például a 3 773 919 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.Preferred polymers for the present invention are linear polyesters and branched polyesters. Linear polyesters can be prepared from hydroxycarboxylic acids such as lactic acid and glycolic acid by condensation of lactone dimers, see, for example, U.S. Patent No. 3,773,919.
A találmány szerint előnyösen alkalmazható lineáris polilaktid-koglikolidok molekulatömege célszerűen 25 000 és 100 000 közötti, polidiszperzitása Mw/Mn például 1,2 és 2 közötti.Preferably, the linear polylactide co-glycolides useful in the present invention preferably have a molecular weight of between 25,000 and 100,000 and a polydispersity of Mw / Mn of, for example, 1.2 to 2.
A találmány szerint előnyösen alkalmazható elágazó láncú poliészterek előállíthatók polihidroxi vegyületek, például poliolok, így glukóz vagy mannit iniciátorként való alkalmazásával. Ezek a poliolészterek ismertek, leírásuk a 2 145 422 B számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban szerepel. A poliol legalább három hidroxilcsoportot tartalmaz, molekulatömege 20 000 daltonig terjedő, és a poliolnak legalább 1, előnyösen legalább 2, átlagosan 3 hidroxilcsoportja észter formájában van, amely polilaktid vagy kopolilaktid láncokar tartalmaz. A polimerizáció iniciálására jellemzően 0,2% glükózt alkalmazunk. Az elágazó láncú poliészterek szerkezete csillag formájú. A találmány szerint előnyösen alkalmazott lineáris és csillag-polimer vegyületek előnyös poliészter láncai a karbonsav egységek, tejsav és glikolsav kopolimerjei, vagy lakton dimerek kopolimerjei. A laktid:glikolid mólarány mintegy 75:25 és 25:75 közötti, például 60:40 és 40:60 közötti, ezen belül előnyösen 55:45 és 45:55 közötti, például legelőnyösebben 55:45 és 50:50 közötti.Preferred branched polyesters of the invention may be prepared using polyhydroxy compounds such as polyols such as glucose or mannitol as initiators. These polyolesters are known and are described in British Patent No. 2,145,422B. The polyol has at least three hydroxyl groups, has a molecular weight of up to 20,000 daltons, and has at least 1, preferably at least 2, on average 3 hydroxyl groups in the form of an ester containing a polylactide or copolylactide chain arm. Typically, 0.2% glucose is used to initiate the polymerization. The structure of the branched polyesters is star-shaped. Preferred polyester chains of the linear and star polymer compounds used in the present invention are carboxylic acid units, copolymers of lactic acid and glycolic acid, or copolymers of lactone dimers. The lactide: glycolide molar ratio is between about 75:25 and 25:75, for example between 60:40 and 40:60, preferably between 55:45 and 45:55, for example most preferably between 55:45 and 50:50.
A csillagpolimerek előállíthatók egy poliolnak egy lakúddal, és előnyösen emellett egy glikoliddal emelt hőmérsékleten, olyan katalizátor jelenlétében való reagáltatásával, amely a gyűrűfelnyílásos polimerizációt megkönnyíti.The star polymers can be prepared by reacting a polyol with a home base, and preferably also a glycolide, at elevated temperature in the presence of a catalyst that facilitates ring opening polymerization.
A találmány szerinti készítményekben a csillagpolimer típusú vegyület alkalmazását abban találtuk előnyösnek, hogy molekulatömege viszonylag magas lehet, az implantátumnak és mikrorészecskéknek fizikai stabilitást, például bizonyos keménységet nyújt; így elkerülhető ezek összeragadása, annak ellenére, hogy viszonylag rövid polilaktid láncok vannak jelen, a lánc hosszúsága révén a polimer biológiai lebomlási sebessége néhány hét és 1 vagy 2 hónap között teijedő időtartamon belül szabályozható, és egy megfelelőenIt has been found advantageous in the compositions of the present invention to use the star polymer type compound in that it may have a relatively high molecular weight, impart physical stability to the implant and microparticles, e.g. Thus, they can be prevented from sticking together, despite the presence of relatively short polylactide chains, the length of the chain being used to control the rate of biodegradation of the polymer over a period of a few weeks to 1 or 2 months, and
HU 211 602 A9 nyújtott felszabadulású peptid áll rendelkezésre, amely a belőle készült depót készítményt alkalmassá teszi arra, hogy belőle a hatóanyag például 1 hónap alatt szabaduljon fel.A sustained release peptide is provided which makes the depot composition thereof suitable for release in, for example, one month.
A csillagpolimerek fő molekulatömege (Mw) előnyösen 30 000 és 200 000 közötti, még előnyösebben 25 000 és 100 000 közötti, különösen előnyösen 35 000 és 60 000 közötti, polidiszperzitásuk például 1,7 és 3,0 közötti, például 2,0 és 2,5 közötti. A 35 000 és 60 000 molekulatömegű csillagpolimerek belső viszkozitása 0,36, illetve 0,51 dl/g kloroformban. Az 52 000 molekulatömegű csillagpolimer viszkozitása 0,475 dl/g kloroformban.The main star polymer has a molecular weight (M w) is preferably between 30,000 and 200,000, preferably between 25,000 and 100,000, preferably between 35,000 and 60,000 and a polydispersity e.g. from 1.7 to 3.0, for example 2.0 to Between 2.5. Star polymers with molecular weights of 35,000 and 60,000 have an intrinsic viscosity of 0.36 and 0.51 dl / g in chloroform, respectively. The viscosity of the 52,000 molecular weight star polymer is 0.475 dl / g in chloroform.
A találmány szempontjából a mikrogömb, mikrokapszula és mikrorészecske megjelöléseket egymással felcserélhetőnek tartjuk, ezek a megjelölések a peptidnek a polimerrel való kapszulázását jelentik, előnyösen oly módon, hogy a peptid a mátrixául szolgáló polimerben el van oszlatva. Ebben az esetben előnyösen a mikrogömb vagy még általánosabban a mikrorészecske kifejezést alkalmazzuk.For purposes of the present invention, the terms microsphere, microcapsule and microparticle are considered to be interchangeable, which means that the peptide is encapsulated with the polymer, preferably such that the peptide is dispersed in the matrix polymer. In this case, the term microsphere, or more generally microparticle, is preferably used.
A fázisszeparációs eljárás alkalmazásával a találmány szerint a készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy például a polimer hordozóanyagot olyan oldószerben oldjuk, amelyben a peptid nem oldódik, majd a peptid oldatát hozzáadjuk a polimer-oldószer elegyhez, és diszpergáljuk abban. A peptidnek a polimer által való kapszulázásának megindítására fázisindukálót, például szilikon folyadékot adagolunk az elegybe.Using the phase separation process, the compositions of the present invention can be prepared by, for example, dissolving the polymeric carrier in a solvent in which the peptide is insoluble and then adding and dispersing the solution of the peptide in the polymer-solvent mixture. To initiate encapsulation of the peptide by the polymer, a phase inducer, such as a silicone fluid, is added.
A hatóanyag kezdeti gyors kiáramlása jelentősen csökkenthető azáltal, ha in situ ultrafinom hatóanyagrészecskéket csapunk ki oly módon, hogy a hatóanyag oldatát a fázis-szeparációt megelzően adjuk hozzá a polimeroldathoz. Az ismert eljárások során a száraz részecskéket közvetlenül adagolták a polimeroldatba.The initial rapid drug outflow can be significantly reduced by precipitating in situ ultrafine drug particles by adding a solution of the drug to the polymer solution prior to phase separation. In the prior art, dry particles were directly added to the polymer solution.
A peptid felszabadulásának terápiás időtartama növelhető a mikrorészecskéknek puffer/heptán emulzióval való keményítésével/mosásával. Az ismert eljárásban a keményítési lépést nem követi mosás, vagy egy külön vizes mosási lépést alkalmaznak.The therapeutic duration of peptide release can be increased by curing / washing the microparticles with a buffer / heptane emulsion. In the known process, the curing step is not followed by washing or a separate aqueous washing step is used.
A mikrogömbök mosására és keményítősére, és a nem-kapszulázott peptid eltávolítására olaj-a-vízben típusú (a továbbiakban o/v) emulziót alkalmazhatunk. A mosás segíti a nem-kapszulázott peptidnek a mikrogömbök felületéről való eltávolítását. A felesleges peptidnek a mikrogömbök felületéről való eltávolítása csökkenti a hatóanyag kezdeti gyors kiáramlását, ami számos kapszulázott készítményre jellemző. így a találmány szerinti mikrogömb készítmények alkalmazásával egy állandóbb hatóanyag-felszabadulás érhető el egy időtartamon át.An oil-in-water (emulsion) emulsion may be used to wash and starch the microspheres and to remove the non-encapsulated peptide. Washing helps remove the non-encapsulated peptide from the surface of the microspheres. Removal of excess peptide from the surface of the microspheres reduces the initial rapid release of the drug, which is typical of many encapsulated formulations. Thus, by using the microspheres of the present invention, a more sustained release can be achieved over a period of time.
Az emulzió hozzásegít ahhoz is, hogy eltávolítsuk a maradék polimer oldószert és a szilikon folyadékot. Az emulzió hozzáadható a polimer - peptid elegyhez, vagy az elegy adható az emulzióba. Előnyös, ha a polimer - pepiid elegyet adjuk az emulzióba.The emulsion also helps to remove residual polymer solvent and silicone fluid. The emulsion may be added to or added to the polymer - peptide mixture. Preferably, the polymer-peptide mixture is added to the emulsion.
Az olaj-a-vízben típusú emulzió elkészíthető emulgeálószer, például szorbitán-monooleát (Span 80 ICI Corp.) vagy hasonló alkalmazásával, így stabil emulzió képződik. Az emulzió olyan pufferrel pufferolható, amely sem a peptid, sem a polimer mátrix szempontjából nem káros. A puffer pH-ja 2 és 8 közötti, előnyösen 4. A puffer savas pufferokból, például foszfátpufferból, acetát-pufferből és hasonlókból készíthető. Helyettesítheti a puffért önmagában víz is. A pufferben szerves fázisként például heptánt, hexánt és hasonlókat alkalmazhatunk.The oil-in-water emulsion may be formulated using an emulsifier such as sorbitan monooleate (Span 80 ICI Corp.) or the like to form a stable emulsion. The emulsion may be buffered with a buffer that is not detrimental to either the peptide or the polymer matrix. The pH of the buffer is between 2 and 8, preferably 4. The buffer may be prepared from acidic buffers such as phosphate buffer, acetate buffer and the like. Water can also replace the buffer itself. Heptane, hexane and the like may be used as organic phases in the buffer.
Az emulzió tartalmazhat diszpergálószereket, például szilikonolajat.The emulsion may contain dispersants such as silicone oil.
Egy előnyös emulzió összetétele heptán, pH = 4-es foszfátpuffer, szilikonolaj és szorbitán-monooleát. Ha kívánatos a hatóanyag kezdeti felszabadulása, egyetlen nemoldószeres keményítési lépés helyettesítheti az emulzió keményítését. Oldószerként például heptán, hexán és hasonlók alkalmazhatók.A preferred emulsion composition is heptane, pH 4 phosphate buffer, silicone oil, and sorbitan monooleate. If an initial release of the active ingredient is desired, a single non-solvent curing step may replace the curing of the emulsion. Suitable solvents are, for example, heptane, hexane and the like.
Az olaj-a-vízben típusú emulziók mikrokapszulák keményítősére való alkalmazásának egyéb alternatívái a következők:Other alternatives to the use of oil-in-water emulsions for starch microcapsules are:
Oldószer és emulgeálószer alkalmazása a mikrokapszulák mosás nélküli keményítésére; és oldószer + emulgeálószer keményítősre, majd külön mosási lépés.Use of solvents and emulsifiers for curing microcapsules without washing; and solvent + emulsifier for starch followed by a separate washing step.
Az olaj-a-vízben típusú emulzió alkalmazható diszpergálószer nélkül. A diszpergálószer jelenléte azonban meggátolja a száraz mikrokapszula részecskék statikus elektromosság folytán való aggregálódását, és hozzásegít a maradék-oldószer szintjének csökkentéséhez.The oil-in-water type emulsion can be used without dispersant. However, the presence of a dispersant prevents the dry microcapsule particles from aggregating by static electricity and helps to reduce the level of residual solvent.
A polimer mátrixanyag oldására alkalmas oldószerek például a metilén-klorid, a kloroform, a benzol, az etil-acetát és hasonlók. A peptidet előnyösen olyan alkoholos oldószerben, például metanolban oldjuk, amely a polimer oldószerével elegyedik.Suitable solvents for dissolving the polymeric matrix material include methylene chloride, chloroform, benzene, ethyl acetate, and the like. Preferably, the peptide is dissolved in an alcoholic solvent, such as methanol, which is miscible with the solvent of the polymer.
A fázisindukáló szerek (koacerváló szerek) olyan oldószerek amelyek a polimer-hatóanyag eleggyel elegyednek, és a keményedést megelőzően mikrokapszula kezdeményeket hoznak létre; előnyös fázisindukáló szerek a szilikonolajok.Phase-inducing agents (coacervating agents) are solvents which are miscible with the polymeric drug mixture and, prior to curing, form microcapsule initiators; preferred phase inducing agents are silicone oils.
Az olaj-a-vízben típusú emulziók előállíthatók szokásos módon, szerves fázisként például heptánt, hexánt vagy hasonlót alkalmazva.Oil-in-water emulsions may be prepared in conventional manner using, for example, heptane, hexane or the like as the organic phase.
A találmány szerinti mikrorészecskék előállíthatók az általánosan ismert porlasztva szárításos eljárással is. Ennek az eljárásnak az értelmében a szomatosztatint vagy a peptidnek egy szerves oldószerben, például metanolban, vízben vagy pufferben, például 3 és 8 közötti pH-értékű pufferben készült oldatát, és a polimernek az előbbi oldószerrel nem elegyedő szerves oldószerben készült oldatát, például metilén-kloridos oldatát gondosan elegyítjük.The microparticles of the present invention may also be prepared by the well known spray drying process. According to this process, somatostatin or a solution of the peptide in an organic solvent such as methanol, water or a buffer such as pH 3 to 8 and a solution of the polymer in an organic solvent immiscible with the former solvent such as methylene chloride mix thoroughly.
A kapott oldatot, szuszpenziót vagy emulziót ezután légáramba, előnyösen meleg légáramba porlasztjuk. A kapott mikrorészecskéket összegyűjtjük, például ciklon alkalmazásával, kívánt esetben,mossuk, például pufferral, például pH = 3,0-8,0, előnyösen pH = 4,0 pufferral vagy desztillált vízzel, és vákuumban, például 20-40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ha a részecskék in vivő gyors hatóanyag kiáramlással bírnának, és a hatóanyag kiáramlás mértéke nem kívánatos, alkalmazhatjuk a mosási lépést. Pufferként acetátpuffert alkalmazhatunk.The resulting solution, suspension or emulsion is then sprayed into an air stream, preferably a warm air stream. The resulting microparticles are collected, for example using a cyclone, washed if desired, e.g. with a buffer such as pH 3.0-8.0, preferably pH 4.0 or distilled water, and dried in vacuo, e.g. 20-40 ° C. . If the particles exhibit rapid in vivo drug delivery and the rate of drug delivery is undesirable, a washing step may be used. Acetate buffer may be used as the buffer.
Az ily módon nyert mikrorészecskék jobb szoma6The microparticles thus obtained have a better soma6
HU 211 602 A9 tosztatin felszabadulási profillal bírnak in vivő az ismert készítményeknél.A9 has a release profile for in vivo in the known formulations.
A találmány tárgyát képezik a fenti eljárásokkal előállított mikrorészecskék is. Továbbá, a találmány tárgyát képezi egy nyújtott felszabadulású készítmény, amelyet szomatosztatin vagy szomatosztatin metanolos, vizes vagy pH = 3-8-as pufferban készült oldatának és polilaktid-koglikolid metilén-kloridos oldatának elegyítésével és a kapott, polimer oldatban lévő szomatosztatin oldat, emulzió vagy szuszpenzió meleg légáramba való porlasztásával, a mikrogömbök összegyűjtésével és pH = 3,0-8,0-as pufferoldattal vagy desztillált vízzel való mosásával, majd vákuumban, 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten való szárításával nyerünk. Az így készült mikrorészecskéket a fázisszeparációs eljárással készültekhez hasonlítva azt a különbséget észleljük, hogy a porlasztva szárításos eljárással készült készítmények nem tartalmaznak szilikonolajat még nyomokban sem, mivel az eljárás során szilikonolajat nem is alkalmazunk.The invention also relates to microparticles produced by the above processes. Further, the present invention provides a sustained release composition which is prepared by mixing a solution of somatostatin or somatostatin in methanolic, aqueous or pH 3-8 buffer and a solution of polylactide co-glycolide in methylene chloride and the resulting somatostatin solution in polymer solution, emulsion or The suspension is obtained by spraying the suspension into a stream of warm air, collecting the microspheres and washing with a pH of 3.0-8.0 buffer or distilled water and drying in vacuo at 20-40 ° C. Comparing the microparticles so prepared with those obtained by the phase separation process, it is noted that the spray-dried formulations do not contain any trace amounts of silicone oil since the process does not use any silicone oil.
A találmány szerint a készítmények előállíthatók hármas emulzió eljárással is. Egy jellemző megoldás szerint peptidet, például oktreotidot megfelelő oldószerben, például vízben oldunk, és intenzíven emulgeáljuk a polimer oldatában, például 50/50 poli(D,L-laktid-koglikolid)glükóz oldószeres oldatában, a polimer oldására olyan oldószert alkalmazunk, amelyben a peptid nem oldódik, például metilén-kloridot. A polimer mátrix anyagának oldására alkalmas például a metilénklorid. a kloroform, a benzol, az etil-acetát és hasonlók. A kapott víz-az-olajban típusú emulziót tovább emulgeáljuk emulgeálószert, például anionos vagy nemionos felületaktív szert vagy lecitint vagy védőkolloidot, például zselatint, dextrint, karboxi-metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy poli(vinil-alkohol)-t tartalmazó víz feleslegében, így folyamatosan keletkezik a hármas, (v/o/v) emulzió. A mikrorészecskék a polimer spontán kicsapódása révén képződnek, és a szerves oldószer lepárlásával keményíthetők. A zselatin a mikrogömbök agglomerálódásának megakadályozására szolgál. A mikrogömbök leülepedése után a felülúszót leöntjük, és a mikrogömböket vízzel, majd acetátpufferrel mossuk, szűrjük és szárítjuk.The compositions of the invention may also be prepared by the triple emulsion process. In a typical embodiment, a peptide such as octreotide is dissolved in a suitable solvent such as water and intensively emulsified in a solution of the polymer, such as 50/50 poly (D, L-lactide-co-glycolide) in glucose, using a solvent in which the peptide is dissolved. insoluble, for example methylene chloride. For example, methylene chloride is suitable for dissolving the polymer matrix material. chloroform, benzene, ethyl acetate and the like. The resulting water-in-oil type emulsion is further emulsified with an emulsifier such as an anionic or nonionic surfactant or lecithin or a protective colloid such as gelatin, dextrin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone or polyvinyl alcohol. of water, resulting in a continuous triple emulsion (v / o / v). The microparticles are formed by spontaneous precipitation of the polymer and can be cured by evaporation of the organic solvent. Gelatin is used to prevent microspheres from agglomerating. After the microspheres have settled, the supernatant is discarded and the microspheres are washed with water and then with acetate buffer, filtered and dried.
A peptidet diszpergálhatjuk közvetlenül a polimer oldatában is, majd a kapott szuszpenziót a zselatint tartalmazó vizes fázissal elegyítjük. A hármas emulzió eljárás a 4 652 441 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésből ismert. A hivatkozott szabadalom első lépésében egy hatóanyag oldószeres oldatát (1), például szomatosztatin vizes oldatát (2. oszlop, 31-32. sor) gondosan elegyítik feleslegben lévő polilaktid-koglikolid egy másik oldószerben készült oldatával (2), amely második oldószerben az első oldószer nem oldódik, ez a második oldószer lehet például metilén-klorid, így egy víz-az-olajban típusú emulzió (3) képződik, amely a (2) oldatban tartalmazza az (1) oldat finom hatóanyaglartalmú cseppecskéit. Az (1) oldatban oldanak továbbá úgynevezett hatóanyagot visszatartó anyagot (1. oszlop, 31. sor), például zselatint, albumint, pektint vagy agart.The peptide may also be dispersed directly in a solution of the polymer and the resulting suspension mixed with the aqueous phase containing gelatin. The triple emulsion process is known from U.S. Patent No. 4,652,441. In the first step of the cited patent, a solvent solution (1) of an active ingredient, e.g. an aqueous solution of somatostatin (column 2, lines 31-32), is carefully mixed with a solution of excess polylactide-co-glycolide in another solvent (2). insoluble, this second solvent may be, for example, methylene chloride to form a water-in-oil type emulsion (3) containing fine droplets of solution (1) in solution (2). Solution (1) also solubilizes a so-called drug retention agent (column 1, line 31), such as gelatin, albumin, pectin or agar.
Egy második lépésben a belső fázis (1) viszkozitását megfelelő módon, például melegítéssel, hűtéssel, a pH változtatásával, fémionok hozzáadásával vagy keresztkötések képzésével, például zselatin egy aldehiddel, növelik.In a second step, the viscosity of the inner phase (1) is increased in an appropriate manner, for example by heating, cooling, changing the pH, addition of metal ions or cross-linking, e.g.
Egy harmadik lépésben víz feleslegét gondosan elegyítik a v/o emulzióval (3), (7. oszlop, 52-54. sor), így egy v/o/v típusú háromfázisú emulziót nyernek. A feleslegben lévő vízben kívánt esetben úgynevezett emulgeálószer lehet jelen (7. oszlop, 56. sor), amely lehet például anionos vagy nemionos felületaktív szer, vagy például poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), vagy zselatin.In a third step, the excess water is carefully mixed with the v / o emulsion (3) (column 7, lines 52-54) to give a v / o / v three-phase emulsion. The excess water may optionally contain a so-called emulsifier (column 7, line 56), which may be, for example, an anionic or nonionic surfactant or, for example, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol or gelatin.
Egy negyedik lépésben a v/o/v típusú emulziót „vízben szárításinak teszik ki (52. sor). Ez azt jelenti, hogy az olajos fázis szerves oldószerét deszorbeálva mikrorészecskéket hoznak létre.In a fourth step, the v / o / v emulsion is subjected to "water-drying" (line 52). This means that by desorbing the organic solvent of the oily phase, microparticles are formed.
A desz-orbciót ismert módon hajtják végre (8. oszlop, 3-5. sor), például keverés közben végrehajtott nyomáscsökkentéssel (8. oszlop, 5-7. sor), vagy például nitrogéngáznak az olajos fázison (például metilénkloridon) való átfújásával (19. sor).Desorption is carried out in a known manner (column 8, rows 3-5), for example by depressurization under stirring (column 8, rows 5-7), or by blowing nitrogen gas over an oil phase (e.g. methylene chloride) (for example). Line 19).
A képződött mikrorészecskéket centrifugálással vagy szűréssel nyerik ki (26-27. sor), és a polimerbe be nem épült komponenseket vizes mosással távolítják el (29. sor). Kívánt esetben a mikrorészecskéket vákuumban melegítik, hogy a víz és az oldószer (például metilén-klorid) mikrorészecske falról való jobb eltávolítását biztosítsák (30-32. sor).The formed microparticles are recovered by centrifugation or filtration (lines 26-27) and the non-incorporated components are removed by washing with water (lines 29). If desired, the microparticles are heated under vacuum to provide better removal of water and solvent (e.g., methylene chloride) from the microparticle wall (lines 30-32).
Bár a fenti eljárás alkalmas arra, hogy vele a találmány szerinti készítményeket létrehozzák, azonban az előzőekben említett; úgynevezett hatóanyag visszatartó anyag, például zselatin, albumin, pektin vagy agar, a kapott mikrorészecskékben még benne foglaltatik.Although the above process is suitable for the preparation of the compositions of the invention, it is mentioned above; so-called drug retention agents such as gelatin, albumin, pectin or agar are still included in the resulting microparticles.
Ha elkerüljük a hatóanyag-visszatartó anyag adagolását (az (1) oldatba), valamint a belső fázis viszkozitásának növelését, és a temer v/o/v emulzió feleslegben lévő víz komponensébe egy emulgeáló anyagot vagy védőkolloidot, például zselatint alkalmazunk, még megfelelő mikrorészecskéket nyerünk. Továbbá a mikrorészecskék nem tartalmaznak semmi hatóanyagvisszatartó anyagot, és csak igen kis mennyiségben tartalmaznak metilén-kloridot.By avoiding the addition of drug retention agent (to solution (1)) and increasing the viscosity of the internal phase, and using an emulsifier or a protective colloid such as gelatin in the excess water component of the emulsion w / o / v, appropriate microparticles are obtained. . Furthermore, the microparticles do not contain any active substance retention material and contain only very small amounts of methylene chloride.
A találmány tárgyát képezi egy eljárás mikrorészecskék előállítására, amely abban áll, hogy intenzíven elegyítünk:The present invention relates to a process for the production of microparticles comprising the step of
a) egy hatóanyag oldatot; előnyösen egy szomatosztatin, különösen előnyösen oktreotid vizes közegben készült oldatát, előnyösen vízben vagy egy pufferben készült oldatát, előnyösen 0,8-4,0 g/1—120 ml, még előnyösebben 2,5 g/10 ml tömeg/térfogat arányú oldatát, amely pH 3-8-as pufferben, előnyösen acetátpufferban készült, és(a) a solution of the active substance; preferably a solution of somatostatin, especially octreotide in aqueous medium, preferably in water or in a buffer, preferably 0.8-4.0 g / l to 120 ml, more preferably 2.5 g / 10 ml, by weight, which is prepared in pH 3-8 buffer, preferably acetate buffer, and
b) egy polimer oldatát, előnyösen polilaktid - koglikolid oldatát, amint az előzőekben említettük olyan szerves oldószerben, mely a vizes közeggel nem elegyedő, például metilén-kloridban készült oldatát, előnyösen 40 g/90-400 ml, különösen előnyösen 40 g/100 ml tömeg/térfogat arányú oldatát, előnyösen oly módon, hogy a hatóanyagnak a poli7b) a solution of a polymer, preferably a solution of polylactide-co-glycolide, as mentioned above in an organic solvent which is a solution immiscible with an aqueous medium such as methylene chloride, preferably 40 g / 90-400 ml, especially 40 g / 100 ml. a weight / volume solution, preferably such that the active ingredient is mixed with poly7
HU 211 602 A9 merhez viszonyított tömegaránya 1/10 és 50 közötti, előnyösen 1/16 értékű, és a vizes közegnek a szerves oldószerhez viszonyított térfogataránya 1/1,5 és 30 közötti, előnyösen 1/10, majd az a) oldatnak a b) oldatban készült v/o típusú emulzióját intenzíven elegyítjük,The ratio by weight of A9 to water is 1/10 to 50, preferably 1/16, and the volume ratio of the aqueous medium to organic solvent is 1 / 1.5 to 30, preferably 1/10, followed by solution a) b). v / o emulsion in solution is intensively mixed,
c)' egy vizes közeg, előnyösen víz vagy puffer feleslegével, például acetát- vagy foszfátpuffert alkalmazunk, előnyösen a puffer pH-ja 3 és 8 közötti, és egy emulgeáló anyagot vagy védőkolloidot tartalmaz, előnyösen 0,01-15,0 tömeg% koncentrációban, előnyösen zselatint, különösen előnyösen 0,1— 3 tömeg%, legelőnyösebben 0,5 tömeg% zselatint, előnyösen az ab) / c) keverési térfogataránya 1/10 és 100 közötti, előnyösen 1/40, a víz-az-olajban típusú emulzióhoz semmiféle hatóanyag-visszatartó anyagot nem adunk, továbbá nem alkalmazunk köztes viszkozitásnövelő lépést, a mikrorészecske kezdeményeket a képződött v/o/v emulzióban deszorpcióval, előnyösen a szerves oldószer lepárlásával keményítjük, szerves oldószerként előnyösen metilénkloridot alkalmazunk, és a képződött mikrorészecskéket elkülönítjük, adott esetben mossuk, és szárítjuk.c) an aqueous medium, preferably an excess of water or buffer, for example acetate or phosphate buffer, preferably pH 3 to 8, containing an emulsifier or protective colloid, preferably in a concentration of 0.01 to 15.0% by weight , preferably gelatin, particularly preferably 0.1 to 3% by weight, most preferably 0.5% by weight, preferably with a mixing ratio ab) / c) of between 1/10 and 100, preferably 1/40, of the water-in-oil type no active substance retention agent is added to the emulsion, no intermediate viscosity increasing step is used, the microparticle initiators are cured by desorption, preferably by evaporation of the organic solvent, in the resulting w / o / v emulsion; wash and dry.
Egy olyan eljárásváltozat is lehetséges, amely szerint a hatóanyagot közvetlenül a polimeroldatban diszpergáljuk, majd a kapott diszperziót a zselatint tartalmazó vizes fázissal elegyítjük. A porlasztva szárításos eljáráshoz hasonlóan az így előállított mikrorészecskék sem tartalmaznak szilikonolajat. Az ismert hármasemulzió eljárással előállított mikrorészecskékhez hasonlítva a találmány szerint előállított mikrorészecskék abban különböznek, hogy nem tartalmaznak védőkolloidot. A nyújtott hatású készítmények előállíthatók más, önmagukban ismert eljárásokkal is, példáulAlternatively, it is possible to disperse the active ingredient directly in the polymer solution and then mix the resulting dispersion with the gelatin-containing aqueous phase. Like the spray drying process, the microparticles so produced do not contain silicone oil. Compared to the microparticles produced by the known triple emulsion process, the microparticles produced according to the invention differ in that they do not contain a protective colloid. Sustained-release formulations may also be prepared by other methods known per se, for example
- ha a peptid elég stabil ahhoz, hogy implantátumot készítsünk belőle, a peptidet tartalmazó mikrorészecskéket, például a polilaktid-koglikolidban egy szomatosztatint tartalmazó mikrorészecskéket, különösen az előzőekben leírtakat vagy azok elegyeit, amelyeket a peptidnek és a polimernek az elegyítésével állítottunk elő, 70100 °C hőmérsékletre melegítjük, extrudáljuk, és a tömör masszát lehűtjük, majd az extrudátumot aprítjuk, és adott esetben mossuk, és szárítjuk.- if the peptide is stable enough to be implanted, microparticles containing the peptide, for example microparticles containing somatostatin in polylactide co-glycolide, in particular those described above or mixtures thereof, prepared by mixing the peptide with the polymer, heating to an extrudate and cooling the solid mass, then crushing the extrudate and optionally washing and drying.
Célszerűen a találmány szerinti készítményeket aszeptikus körülmények között állítjuk elő.Preferably, the compositions of the invention are prepared under aseptic conditions.
A találmány szerinti készítmények depót formában, például injektálható mikrogömböcskék vagy implantátumok formájában alkalmazhatók.The compositions of the invention may be used in the form of depots, such as injectable microspheres or implants.
A készítmények szokásos módon adagolhatók, például szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában, a készítményben lévő hatóanyagra ismert indikáció szerint.The compositions may be administered by conventional means, for example, by subcutaneous or intramuscular injection, according to a known indication for the active ingredient in the composition.
Az oktreotid hatóanyagot tartalmazó nyújtott hatású készítmények minden, az oktreotidra vagy származékára ismert indikáció szerint adagolhatók, például a 2 199 829 A számú szabadalmi leírás 89-96. oldalain ismertetettek szerint, valamint akromegália és emlőrák esetén.Sustained-release formulations containing the active ingredient octreotide may be administered according to any indication known to octreotide or a derivative thereof, e.g. and acromegaly and breast cancer.
A találmány szerinti mikrorészecskék átmérője mintegy 1 és 250 μ közötti, előnyösen 10-200 μ, különösen előnyösen 10-130 μ, például 10-90 μ. Az implantátumok lehetnek például 1-10 mm3 méretűek. A hatóanyag mennyisége, azaz a készítményben jelenlévő peptid mennyisége függ a kívánt napi felszabadulási dózistól, és így a kapszulázó polimer biológiai lebomlási sebességétől. A peptid pontos mennyisége biológiai hozzáférhetőségi próbákkal határozható meg. A készítmények peptidtartalma legalább 0,2 tömeg%, előnyösen 0,5-20 tömeg%, még előnyösebben 2,0-10 tömeg%, különösen előnyösen 3,0-6 tömeg% a polimer mátrixra vonatkoztatva.The microparticles of the present invention have a diameter of from about 1 to about 250 microns, preferably 10 to 200 microns, most preferably 10 to 130 microns, for example 10 to 90 microns. Implants may be, for example, 1 to 10 mm 3 in size. The amount of active ingredient, i.e. the amount of peptide present in the composition, depends on the desired daily release dose and thus on the rate of biodegradation of the encapsulating polymer. The exact amount of peptide can be determined by bioavailability assays. The compositions have a peptide content of at least 0.2% by weight, preferably 0.5-20% by weight, more preferably 2.0-10% by weight, particularly preferably 3.0-6% by weight, based on the polymer matrix.
A peptid mikrorészecskéből való felszabadulásának időtartama 1-2 hét és mintegy 2 hónap közötti.The release time of the peptide from the microparticle ranges from 1-2 weeks to about 2 months.
Célszerűen a nyújtottan felszabaduló készítmény egy szomatosztatint, például oktreotidot tartalmaz biológiailag lebontható, biokon.patibilis polimer hordozóanyagban, amely patkánynak szubkután, 10 mg/testtömeg kg szomatosztatin dózisban adagolva legalább 0,3 ng/ml, előnyösen 20 ng/ml alatti szérum plazma-szintet hoz létre 30 napos időtartamon át vagy célszerűen 60 napon át.Preferably, the sustained release composition comprises a somatostatin, such as octreotide, in a biodegradable biocompatible polymeric vehicle, which is administered subcutaneously at a dose level of at least 0.3 ng / ml, preferably less than 20 ng / ml, in a rat at a dose of 10 mg / kg somatostatin. will be created over a 30-day period or preferably 60 days.
Más megoldás szerint a nyújtott felszabadulású készítmény célszerűen egy szomatosztatint, például oktreotidot tartalmaz biológiailag lebomló, biokompatibilis polimer hordozóban, amely készítmény nyúlnak intramuszkulárisan 5 mg/testtömeg kg dózisban adagolva legalább 0,3 ng/ml szomatosztatin koncentrációt hoz létre 50 napos időtartamon át, és célszerűen a koncentráció legfeljebb 20 ng/ml.Alternatively, the sustained release composition preferably comprises a somatostatin, such as octreotide, in a biodegradable, biocompatible polymeric carrier which, when administered intramuscularly at a dose of 5 mg / kg body weight, produces a somatostatin concentration of at least 0.3 ng / ml for 50 days. concentration up to 20 ng / ml.
A kapott szomatosztatin-, például oktreotidtartalmú depót készítmények további előnyös tulajdonságai az előállítási eljárástól függően:Further advantageous properties of the resulting somatostatin-containing depot compositions, such as octreotide, depending on the production process:
Fázis-elválasztásos eljárásPhase separation process
Nyúl, 5 mg szomatosztatin/kg, intramuszukulárisan visszatartás (0—42 nap) 76% átlagos plazma-szint (Cp. ideális) (0-42 nap) 4 ng/mlRabbit, 5 mg somatostatin / kg, intramuscularly retention (0-42 days) 76% mean plasma level (Cp. Ideal) (0-42 days) 4 ng / ml
AUC (0-42 nap) 170 ng/ml x napAUC (0-42 days) 170 ng / ml x day
Porlasztva szárításos eljárásSpray drying process
Patkány, 10 mg szomatosztatin/kg, szubkután visszatartás (0—42 nap) >75% átlagos plazma-szint (cp, ideális) (0-42 nap) 4-6 ng/mlRat somatostatin 10 mg / kg, subcutaneous retention (0-42 days)> 75% Mean plasma levels (P c, ideal) (0 to 42 days) of 4-6 ng / ml
AUC (0-42 napi (0-42 nap) 170-210 ng/ml x napAUC (0-42 daily (0-42 days)) 170-210 ng / ml x day
Nyúl, 5 mg szomatosztatin/kg, intramuszkulárisan visszatartás (0-43 nap) >75% átlagos plazma-szint (cp. ideális) (0-43 nap) 4-6 ng/mlRabbit, 5 mg of Somatostatin / kg, intramuscularly retention (0-43 days)> 75% Mean plasma levels (p c. Ideal) (0-43 days) of 4-6 ng / ml
AUC (0—43 nap) 200-240 ng/ml x napAUC (0-43 days) 200-240 ng / ml x day
Há rtnas -emulziós eljá rásHa rtnas emulsion procedure
Patkány, 10 mg szomatosztatin/kg, szubkután visszatartás (0-42 nap) >75% átlagos plazma-szint (Cp. ideális) (0-42 nap) 4-6,5 ng/mlRat, 10 mg somatostatin / kg, subcutaneous retention (0-42 days)> 75% mean plasma level (Cp. Ideal) (0-42 days) 4-6.5 ng / ml
AUC (0-42 nap) 170-230 ng/ml x napAUC (0-42 days) 170-230 ng / ml x day
HU 211 602 A9HU 211 602 A9
Nyúl, 5 mg szomatosztatin/kg, intramuszkulárisan visszatartás (0-42/43 nap) >74% átlagos plazma-szint (cp, ideális) (0-42/43 nap) 3,5-6,5 ng/ml AUC (0-42/43 nap) 160-270 ng/ml x nap.Rabbit, 5 mg of Somatostatin / kg, intramuscularly retention (0-42 / 43 days)> 74% Mean plasma levels (P c, ideal) (0-42 / 43 day) from 3.5 to 6.5 ng / mL AUC (0-42 / 43 days) 160-270 ng / ml x day.
A találmány így szomatosztatin-, előnyösen oktreotid- vagy oktreotid-analóg készítményeket nyújt, amelyek tulajdonságai az alábbiak:The present invention thus provides somatostatin, preferably octreotide or octreotide analog compositions having the following properties:
1) a visszatartás legalább 70%, előnyösen legalább1) the retention is at least 70%, preferably at least
74%, például legalább 75%, 80%, 88% vagy legalább 89% egy 0-42 vagy 43 napos időtartamon át, és/vagy74%, such as at least 75%, 80%, 88% or at least 89% over a period of 0-42 or 43 days, and / or
2) az átlagos plazma szint (Cp ideális) 2,5-6,5 ng/ml, előnyösen 4-6,5 ng/ml egy 0-42 napos időtartamon át patkányban 10 mg szomatosztatin szubkután beadása esetén, és/vagy az átlagos plazma szint 3,56,5, például 4-6,5 ng/ml egy 0-42 vagy 43 napos időtartamon át nyúlban, 5 mg szomatosztatin intramuszkuláris beadása esetén, és/vagy2) an average plasma level (Cp ideal ) of 2.5-6.5 ng / ml, preferably 4-6.5 ng / ml, for a period of 0-42 days in the rat, following subcutaneous administration of 10 mg somatostatin, and / or an average plasma level of 3.56.5, for example 4-6.5 ng / ml in rabbits, for a period of 0-42 or 43 days with intramuscular administration of 5 mg somatostatin, and / or
3) az AUC érték egy 0-42 napos időtartamon át legalább 160 ng/ml x nap, előnyösen 170-230 ng/ml x nap patkánynál, 10 mg szomatosztatin szubkután beadása esetén, és/vagy az AUC érték 0-42 vagy 43 napos időtartam alatt legalább 160 ng/ml x nap, előnyösen 180-275 ng/ml x nap, például 200-275 ng/ml x nap nyúlnál 5 mg szomatosztatin intramuszkuláris beadása esetén.3) AUC for a period of 0-42 days in rats of at least 160 ng / ml x day, preferably 170-230 ng / ml x day, administered subcutaneously with 10 mg somatostatin and / or 0-42 or 43 days during a period of at least 160 ng / ml x day, preferably 180-275 ng / ml x day, for example 200-275 ng / ml x day for 5 mg of somatostatin intramuscularly.
Az előzőekben ismertetett nyújtott hatású készítmények mennyiségi jellemzésére F. Nimmerfall és J. Rosenthaler [Intern. J. Pharmaceut. 32, 1-6 (1986)] terület deviációs (AD) módszerét alkalmazzukFor quantitative characterization of the sustained release formulations described above, F. Nimmerfall and J. Rosenthaler, Intern. J. Pharmaceut. 32, 1-6 (1986)] using the area deviation (AD) method
Röviden, az AD módszer lényege, hogy a kísérleti plazmaprofilnak az ideális plazmaprofiltól való területi eltérését számítják, ahol az ideális profil egy konstans átlagos plazmaszint (Cp ideálls), amelyet úgy nyernek, hogy a kísérleti plazmaszint - idő görbe alatti területet (AUC) azonos területű téglalappá alakítják. A százalékos területi eltérésből (az AUC-re vonatkoztatva) számítják a százalékos visszatartást a következő módon: % visszatartás = 100 x (1 - AD/AUC) Ezzel az eljárással egy előre megjelölt időtartam teljes mért plazmaprofilját egyetlen numerikus indexszel jellemzik.Briefly, the essence of the AD method is to calculate the spatial deviation of the experimental plasma profile from the ideal plasma profile, where the ideal profile is a constant average plasma level ( Cp ideal ) obtained by equating the experimental plasma level-time curve (AUC) with area. From the percentage area difference (based on the AUC), the percentage retention is calculated as follows:% Retention = 100 x (1 - AD / AUC) This procedure describes the total plasma profile of a predetermined time period with a single numerical index.
A Proc. natl. Acad. Sci. USA 85 (1988) 5688-5692 szakirodalmi helyen a 4. ábrán bemutatják a * *Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5688-5692 (1988).
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2 képletű szomatosztatin analóg oktapeptid plazmaszint profilját patkányokon.Plasma level profile of the octapeptide somatostatin analogue of D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH 2 in rats.
Nem tudunk azonban egyértelmű összehasonlítást tenni a fenti profil és a találmány szerinti készítmény előzőekben említett patkányban mért profilja között, mivel a leírt plazmaszint profil más adagolási módon (intramuszkuláris injekció) alapszik, és ami még fontosabb, a mikrokapszulák hatóanyagtartalmának (2 és 6% közötti) és adagolt dózisának (25-50 mg-os mikrokapszula adagok 30 napon át, de a meghatározást legalább 45 napon át végzik) megjelölése nem pontos. Továbbá, nem ismertetik pontosan az alkalmazott poli(Dl-laktid - koglikolid) típusát.However, no clear comparison can be made between the above profile and the above-described rat profile of the composition of the present invention, since the described plasma level profile is based on other routes of administration (intramuscular injection) and more importantly the active substance content of the microcapsules. and its dose (25-50 mg microcapsule doses for 30 days, but determination for at least 45 days) is inaccurate. Furthermore, the type of poly (D1-lactide - co-glycolide) used is not precisely described.
így a fenti közlemény közlési értéke túl alacsony ahhoz, hogy a találmánnyal ütköző prepublikációnak lenne tekinthető.Thus, the communication value of the above communication is too low to be considered as a prepublication contrary to the invention.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. A polimerek molekulatömege (Mw) átlagos molekulatömeget jelent, amelyet polisztirol standard alkalmazásával, GLPC eljárással határoztunk meg.The invention will now be illustrated by the following examples. The molecular weight (M w ) of the polymers is the average molecular weight determined by GLPC using a polystyrene standard.
/. Példa g poli(D,L-laktid - koglikolid)-ot (50/50 mólarányú, Mw = 45 000, polidiszperzitása mintegy 1,7), 15 ml metilén-kloridban oldunk mágneses keverővei való keverés közben, majd 0,5 ml metanolban oldott 75 mg oktreotid-acetátot adunk hozzá. A polimer-peptid elegyhez 15 ml szilikonolajat (Dow 360 Medical Fluic 1000 cs) (szilikon folyadék) adunk. A kapott elegyet 400 ml n-heptánt, 100 ml pH = 4-es foszfátpuffert, 40 ml Dow 360 Medical Fluid, 350 cs-t és 2 ml Span 80-t (emulgeálószer) tartalmazó kevert emulzióhoz adjuk. A keverést legalább 10 percen át folytatjuk. A kapott mikrorészecskéket vákuumszűréssel kinyerjük, és éjszakán át vákuum-kemencében szárítjuk. A kapott mikrorészecskék mintegy 90%-a a 10-40 mikron mérettartományba esik./. Example g Poly (D, L-lactide-co-glycolide) (50/50 molar ratio, M w = 45,000, polydispersity about 1.7) was dissolved in 15 mL of methylene chloride with magnetic stirring and then 0.5 mL octreotide acetate (75 mg) dissolved in methanol was added. To the polymer-peptide mixture was added 15 ml of silicone oil (Dow 360 Medical Fluic 1000 cs) (silicone liquid). The resulting mixture was added to a mixed emulsion containing 400 mL of n-heptane, 100 mL of pH 4 phosphate buffer, 40 mL of Dow 360 Medical Fluid, 350 CS and 2 mL of Span 80 (emulsifier). Stirring is continued for at least 10 minutes. The resulting microparticles were recovered by vacuum filtration and dried overnight in a vacuum oven. About 90% of the resulting microparticles are in the range of 10-40 microns.
A mikrorészecskéket hordozóanyagban szuszpendáljuk, és intramuszkulárisan adjuk be 4 mg oktreotid dózisban fehér új-zélandi nyulaknak. A nyulakból időszakosan vérmintát veszünk, a mintákból mért plazmaszint radioimmunológiai vizsgálattal meghatározva (RIA) 30 napon át 0,5-1,0 ng/ml.The microparticles were suspended in vehicle and administered intramuscularly at a dose of 4 mg octreotide to white New Zealand rabbits. Blood samples from rabbits are periodically collected and the plasma levels measured in the samples are determined by radioimmunoassay (RIA) at 0.5-1.0 ng / ml for 30 days.
2. Példa g po!i(D,L-laktid - koglikolidjglükózt (Mw 45 000, 55/45 mólarány, előállítása a 2 145 422 B számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, polidiszperzitása mintegy 1,7; 0,2% glükózból előállítva) 25 ml etil-acetátban oldunk mágneses keverővei való keverés közben, majd 3 ml metanolban oldott 75 mg oktreotidot adunk hozzá. A polimer-peptid elegyhez 25 ml szilikonolajat (Dow 360 Medical Fluid, 1000 cs) adunk. A kapott elegyet az 1. példában ismertetett emulzióhoz adjuk. A keverést legalább 10 percig folytatjuk. A kapott mikrorészecskéket vákuumszűréssel kinyerjük, és éjszakán át vákuum-kemencében szárítjuk. A kapott mikrorészecskéknek legalább 80%-a a 10-40 mikron mérettartományba esik.Example 2 g of poly (D, L-lactide - koglikolidjglükózt (M w 45 000, 55/45 molar ratio, producing as described in EP 2145422 B U.K. patent procedure, with a polydispersity of about 1.7,! 0.2 (% glucose) dissolved in 25 mL of ethyl acetate with magnetic stirring, then 75 mg of octreotide in 3 mL of methanol was added to the polymer peptide mixture with 25 mL of silicone oil (Dow 360 Medical Fluid, 1000 cs). It is added to the emulsion described in Example 1. Stirring is continued for at least 10 minutes, the resulting microparticles are recovered by vacuum filtration and dried overnight in a vacuum oven, with at least 80% of the microparticles obtained having a size range of 10-40 microns.
A mikrorészecskéket hordozóanyagban szuszpendáljuk, és 4 mg oktreotid dózisban intramuszkulárisan fehér új-zélandi nyulaknak adjuk be. A nyulakból időszakonként vérmintákat veszünk, az ezekből RIA eljárással mért plazmaszint 21 napon át 0,5-2 ng/ml értékű.The microparticles were suspended in vehicle and administered intramuscularly at a dose of 4 mg octreotide to white New Zealand rabbits. Blood samples are periodically collected from the rabbits, from which the plasma level measured by RIA is 0.5-2 ng / ml for 21 days.
3. PéldaExample 3
18,5 g poli(D,L-laktid - koglikolid)glükóz (50:50 mólarány, Mw = 45 000) 500 ml metilén-kloridban készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 1,5 g oktreotid-acetát 20 ml metanolban készült oldatát. A peptid-polimer szuszpenzióban 500 ml Dow 360 Medical Fluid (1000 cs) és 800 ml Dow 360 Medical Fluid (350 cs) hozzáadásával fázisszeparációt végzünk. ATo a solution of 18.5 g of poly (D, L-lactide-co-glycolide) glucose (50:50 molar ratio, MW = 45,000) in 500 ml of methylene chloride is added a solution of 1.5 g of octreotide acetate in 20 ml of methanol. The peptide-polymer suspension is subjected to phase separation by adding 500 ml of Dow 360 Medical Fluid (1000 cs) and 800 ml of Dow 360 Medical Fluid (350 cs). THE
HU 211 602 A9 kapott elegyet 1800 ml n-heptánt, 2000 ml steril vizet és 40 ml Span 80-t tartalmazó emulzióhoz adjuk keverés közben. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a mikrogömböket vákuumszűréssel kigyűjtjük.The resulting mixture was added to an emulsion containing 1800 ml of n-heptane, 2000 ml of sterile water and 40 ml of Span 80 while stirring. The mixture was stirred for 10 minutes and the microspheres were collected by vacuum filtration.
A termék felét éjszakán át 37 °C hőmérsékleten vákuumkemencében szárítjuk. A visszamaradó metilén-kloridszint 1,2%.Half of the product was dried overnight in a vacuum oven at 37 ° C. The remaining methylene chloride level is 1.2%.
A termék másik felét keverés mellett 1 ml Span 80-t tartalmazó 1000 ml etanollal mossuk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd az etanolt dekantáljuk róla, és a mikrorészecskéket 1 ml Span 80-t tartalmazó 1000 ml n-heptánnal keverjük. 1 óra keverést követően a mikrorészecskéket vákuumszűréssel kigyűjtjük, majd éjszakán át vákuumkemencében 37 °C hőmérsékleten szárítjuk. Az ily módon mosott mikrorészecskékben viszszamaradó metilén-klorid szint az 1,2%-os értékről 0,12%-ra csökkent.The other half of the product is washed with 1000 ml of ethanol containing 1 ml of Span 80 with stirring. After stirring for 1 hour, the ethanol was decanted off and the microparticles were mixed with 1000 ml of n-heptane containing 1 ml of Span 80. After stirring for 1 hour, the microparticles were collected by vacuum filtration and dried overnight in a vacuum oven at 37 ° C. The residual methylene chloride level in the microparticles washed in this manner decreased from 1.2% to 0.12%.
A termék összhozama 91 %, 18,2 g mikrorészecskét nyerünk, amelynek oktreotidtartalma 5,6%, átlagos átmérője 24 mikron, maradék heptántartalma 1,5%.The overall yield of the product was 91%, yielding 18.2 g of microparticles having an octreotide content of 5.6%, an average diameter of 24 microns and a residual heptane content of 1.5%.
A mikrorészecskéket hordozóanyagban szuszpendáljuk, és 5 mg/kg oktreotid dózisban intramuszkulárisan fehér nyulaknak beadjuk. A nyulakból időszakonként vérmintát veszünk, a minták RIA eljárással mért plazmaszintje 49 napon át 0,3-7,7 ng/ml értékű.The microparticles were suspended in vehicle and administered intramuscularly at a dose of 5 mg / kg octreotide to white rabbits. Rabbits were periodically sampled with plasma RIA levels ranging from 0.3 to 7.7 ng / ml for 49 days.
4. Példa g poli(D,L-laktid - koglikolidjglükózt (50:50 mólarányú, Mw - 46 000, előállítása a 2 145 422 B számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, polidiszperzitása mintegy 1,7; 0,2% glükózból előállítva) 10 ml metilén-kloridban oldunk mágneses keverővei való keverés mellett, majd az oldathoz 0,133 ml metanolban oldott 75 mg oktreotidot adunk. Az elegyet intenzíven keverjük, például 20 000 fordulat/perc fordulatszám mellett 1 percen át Ultra-Turax készülékben, így a polimeroldatban szuszpendált igen apró oktreotid kristályokat nyerünk.Example 4 Preparation of g poly (D, L-lactide-coglycolide glucose (50:50 molar ratio, M w - 46,000) by the process described in British Patent No. 2,145,422 B, polydispersity about 1.7; 0.2% (prepared from glucose) was dissolved in 10 mL of methylene chloride with magnetic stirring and then 75 mg of octreotide dissolved in 0.133 mL of methanol was added and stirred vigorously, for example at 20,000 rpm for 1 min in an Ultra-Turax. very fine octreotide crystals suspended in a polymer solution are obtained.
A szuszpenziót nagy sebességű turbinával porlasztjuk (Niro atomizáló) és a kis cseppeket meleg levegő áramában szárítjuk, így mikrorészecskéket nyerünk. A mikrorészecskéket „ciklon”-ban gyűjtjük, és éjszakán át vákuum kemencében szobahőmérsékleten szárítjuk.The slurry was sprayed with a high speed turbine (Niro atomizer) and the small droplets were dried under a stream of warm air to obtain microparticles. The microparticles were collected in a "cyclone" and dried overnight in a vacuum oven at room temperature.
A mikrorészecskéket 1/15 mól/l-es, pH = 4,0 értékű acetátpufferrel 5 percig mossuk, majd szobahőmérsékleten vákuumkemencében ismét megszárítjuk. 72 óra múlva a mikrorészecskéket finom termékké szitáljuk (0,125 mm mesh méret).The microparticles were washed with 1/15 M pH 4.0 acetate buffer for 5 minutes and then dried again in a vacuum oven at room temperature. After 72 hours, the microparticles were sieved to a fine product (0.125 mm mesh).
A mikrorészecskéket hordozóanyagban szuszpendáljuk és 5 mg/kg oktreotid dózisban intramuszkulárisan fehér nyulaknak (csincsilla-korcs) és 10 mg/kg dózisban szubkután, hím patkányoknak adjuk be. Időszakonként az állatoktól vérmintákat veszünk, a mintákból radioimmunológiai vizsgálattal (RIA) meghatározott vérszintek nyúlnál (5 mg dózis) 0,3-10,0 ng/ml, patkánynál 0,5-7,0 ng/ml 42 napön át.The microparticles are suspended in vehicle and administered intramuscularly at 5 mg / kg octreotide to white rabbits (Chinchilla) and 10 mg / kg subcutaneously to male rats. Periodically, blood samples are taken from the animals, and blood levels determined by radioimmunoassay (RIA) from rabbits (5 mg dose) are 0.3-10.0 ng / ml and rats 0.5-7.0 ng / ml for 42 days.
5. PéldaExample 5
A 4. példában leírt módon porlasztva szárítással mikrorészecskéket készítünk, azzal az eltéréssel, hogy az oktreotidot metanol alkalmazása nélkül, közvetlenül a polimeroldatban szuszpendáljuk.As described in Example 4, microparticles were prepared by spray drying, except that octreotide was suspended directly in the polymer solution without using methanol.
A kapott mikrorészecskéket hordozóanyagban szuszpendáljuk, és 10 mg oktreotid/kg dózisban szubkután, hím patkányoknak adjuk be. Időszakonként vérmintákat veszünk, a mintákból radioimmunológiai vizsgálattal (RIA) mért plazmaszintek 42 órán át 0,5— 10,0 ng/ml értékűek.The resulting microparticles were suspended in vehicle and administered at a dose of 10 mg octreotide / kg subcutaneously to male rats. Blood samples are taken periodically and plasma levels are determined from radioimmunoassay (RIA) at 0.5 to 10.0 ng / ml for 42 hours.
6. Példa g poli(D.L-laktid - koglikolid)glükózt (Mw 46 000, 50:50 mólarány; előállítása a 2 145 422 B számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon, polidiszperzitása mintegy 1,7; 0,2% glükózból előállítva) 2,5 ml metilén-kloridban oldunk majd 0,125 ml ionmentes vízben oldott 75 mg oktreotidot adunk hozzá. Az elegyet Ultra-Turax készülékkel 1 percig, 20 000 fordulat/perc mellett intenzíven keverjük (belső v/o fázis).Example 6 Poly (DL-lactide - co-glycolide) glucose (M w 46,000, 50:50 molar ratio; prepared as described in British Patent No. 2,145,422 B), having a polydispersity of about 1.7, 0.2% glucose (dissolved) in methylene chloride (2.5 ml) and octreotide (75 mg) in deionized water (0.125 ml) was added. The mixture is stirred vigorously for 1 minute at 20,000 rpm (internal v / o phase).
g zselatin A-t 200 ml ionmentes vízben 50 °C hőmérsékleten oldunk, majd az oldatot 20 °C hőmérsékletre hűtjük (külső v-fázis). A v/o- és a v-fázist intenzíven elegyítjük. Ezáltal a belső v/o fázis kis cseppecskékre különül el, amelyek a külső v-fázisban homogénen diszpergálódnak. A kapott hármas emulziót 1 órán át lassan keverjük. Ezután a metilén-kloridot lepároljuk róla és a belső fázis kis cseppecskéiből keményítjük a mikrokapszulákat. A mikrorészecskék leülepedése után a felülúszót leszivatjuk, a mikrorészecskéket vákuumszűréssel kinyerjük, majd a zselatin eltávolítására vízzel öblítjük. Szárítás, szitálás, mosás, majd ismételt szárítás után - amelyeket a 4. példában leírt módon végzünk - nyerjük a mikrorészecskéket.Gelatin A was dissolved in 200 ml deionized water at 50 ° C and cooled to 20 ° C (external v-phase). The v / o and v phases are mixed vigorously. Thus, the inner v / o phase is separated into small droplets which are homogeneously dispersed in the outer v-phase. The resulting triple emulsion was stirred slowly for 1 hour. The methylene chloride is then evaporated and the microcapsules are cured from small droplets of the inner phase. After the microparticles have settled, the supernatant is suction filtered, the microparticles are recovered by vacuum filtration and rinsed with water to remove the gelatin. After drying, sieving, washing and re-drying, which were carried out as described in Example 4, the microparticles were obtained.
A mikrorészecskéket hordozóanyagban szuszpendáljuk és 5 mg/kg oktreotid dózisban intramuszkulárisan, fehér nyulaknak (csincsilla-korcs), és 10 mg/kg dózisban szubkután, hím patkányoknak adjuk be. Az állatoktól időszakosan vérmintát veszünk, a radioimmunológiai vizsgálattal (RIA) mért plazmaszintek nyúlnál (5 mg dózis) 0,3-15 ng/ml, patkánynál 0,5-8,0 ng/ml értékűek 42 napon át.The microparticles were suspended in vehicle and administered intramuscularly at 5 mg / kg octreotide to white rabbits (Chinchilla) and 10 mg / kg subcutaneously to male rats. Blood samples were periodically taken from the animals and plasma levels measured by radioimmunoassay (RIA) were 0.3-15 ng / ml in rabbits (5 mg dose) and 0.5-8.0 ng / ml in rats for 42 days.
7. PéldaExample 7
A 6. példában leírt módon hármas-emulzió eljárással mikrorészecskéket készítünk, a leírtaktól három tényezőben térünk el:As described in Example 6, microparticles were prepared by the triple emulsion method, differing from those described in three factors:
1. ) a belső v/o fázis elkészítésére 0,125 ml víz helyett1.) to prepare the internal v / o phase instead of 0.125 ml water
0,25 ml pH = 4,0 értékű acetátpuffert alkalmazunk,0.25 ml acetate buffer pH 4.0 was used,
2. ) az összegyűjtött mikrorészecskéket víz helyett 1/45 mól/literes, pH = 4,0 értékű acetátpufferrel mossuk;2) washing the collected microparticles with 1/45 mol / L acetate buffer pH 4.0 instead of water;
3. ) a mikrorészecskék továbi mosását elhagyjuk.3.) further washing of the microparticles is omitted.
8. PéldaExample 8
A 7. példában leírt módon hármas-emulzió eljárással mikrorészecskéket állítunk elő, azzal az eltéréssel, hogy a belső v/o fázist acetátpuffer helyett 0,7 tömeg/lérfogat% nátriumkloridot tartalmazó vízzel készítjük.In the same manner as in Example 7, microparticles were prepared by the triple emulsion method except that the internal v / o phase was prepared with water containing 0.7% w / v sodium chloride instead of acetate buffer.
HU 211 602 A9HU 211 602 A9
9. PéldaExample 9
A 6. példában leírt módon mikrorészecskéket készítünk, azzal az eltéréssel, hogy a hatóanyagot közvetlenül a polimeroldatban diszpergáljuk, majd a kapott diszperziót keverjük a zselatint tartalmazó vizes fázissal.The microparticles were prepared as described in Example 6 except that the active ingredient was dispersed directly in the polymer solution and the resulting dispersion was mixed with the aqueous phase containing gelatin.
10. PéldaExample 10
Oktreotid-pamoát előállításaPreparation of octreotide pamoate
10,19 g, 10 mmól oktreotid szabad bázist és 3,88 g, 10 mmól embonsavat 1 liter 1:1 arányú víz - dioxán elegyben oldunk. Az elegyet szűrjük, majd liofilizáljuk. Oktreotid-pamoát-hidrátot nyerünk sárga por formájában.Dissolve 10.19 g (10 mmol) of octreotide free base and 3.88 g (10 mmol) of embryonic acid in 1 liter of a 1: 1 mixture of water and dioxane. The mixture was filtered and lyophilized. Octreotide pamoate hydrate was obtained as a yellow powder.
[a]g = +7,5° (c = 0,35, DMF)[α] D = + 7.5 ° (c = 0.35, DMF)
Faktor = 1,4, ahol a faktor jelentése liofilizátum törnege/a benne lévő oktreotid tömege.Factor = 1.4, where factor is the weight of the lyophilisate / weight of octreotide present.
A pamoátsót az 1-9. példákban előállított mikrorészecskékben lévő oktreotid-acetát helyett alkalmazva kiváló stabilitású készítményeket nyerünk.The pamoate salt is illustrated in FIGS. Use of octreotide acetate in the microparticles prepared in Examples 1 to 4 gives excellent stability formulations.
Claims (23)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37702389A | 1989-07-07 | 1989-07-07 | |
| US41134789A | 1989-09-22 | 1989-09-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211602A9 true HU211602A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=27007654
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU974/90A HU221294B1 (en) | 1989-07-07 | 1990-06-25 | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| HU95P/P00523P HU211602A9 (en) | 1989-07-07 | 1995-06-28 | Sustained release formulations of water soluble peptides |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU974/90A HU221294B1 (en) | 1989-07-07 | 1990-06-25 | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (5) | JPH0832624B2 (en) |
| KR (2) | KR100303681B1 (en) |
| AT (1) | AT406225B (en) |
| AU (2) | AU641407B2 (en) |
| BE (1) | BE1004486A3 (en) |
| CA (1) | CA2020477C (en) |
| CH (1) | CH685230A5 (en) |
| CY (1) | CY1965A (en) |
| DE (2) | DE4042752B4 (en) |
| DK (1) | DK175849B1 (en) |
| FI (3) | FI108611B (en) |
| FR (1) | FR2649319A1 (en) |
| GB (2) | GB2234896B (en) |
| GR (1) | GR1001121B (en) |
| HK (2) | HK97695A (en) |
| HU (2) | HU221294B1 (en) |
| IE (2) | IE64411B1 (en) |
| IL (3) | IL131880A (en) |
| IT (1) | IT1241460B (en) |
| LU (1) | LU87764A1 (en) |
| MY (1) | MY106722A (en) |
| NL (1) | NL195027C (en) |
| NO (2) | NO302928B1 (en) |
| NZ (1) | NZ234384A (en) |
| PT (1) | PT94628B (en) |
| SE (1) | SE512992C2 (en) |
| SG (1) | SG26416G (en) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4990336A (en) * | 1989-02-08 | 1991-02-05 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
| YU48420B (en) * | 1991-03-25 | 1998-07-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | PROCEDURE FOR OBTAINING BIOLOGICAL DEGRADABLE MICROPARTICLES WITH LONG TERM ACTION |
| CH683149A5 (en) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Process for the preparation of microspheres of a biodegradable polymeric material. |
| US5876452A (en) * | 1992-02-14 | 1999-03-02 | Board Of Regents, University Of Texas System | Biodegradable implant |
| US6013853A (en) * | 1992-02-14 | 2000-01-11 | The University Of Texas System | Continuous release polymeric implant carrier |
| DE4218510A1 (en) * | 1992-06-02 | 1993-12-09 | Pharmatech Gmbh | Process for the preparation of biodegradable polyesters |
| AU4198793A (en) † | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
| JP2944419B2 (en) * | 1993-05-10 | 1999-09-06 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Stability of pharmacologically active ingredients in sustained release compositions |
| US5603960A (en) * | 1993-05-25 | 1997-02-18 | O'hagan; Derek T. | Preparation of microparticles and method of immunization |
| GB9310781D0 (en) * | 1993-05-25 | 1993-07-14 | Davis Stanley S | Preparation of microparticles |
| ATE288270T1 (en) | 1993-11-19 | 2005-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | MICRO-ENCAPSULED 1,2-BENZAZOLE |
| US6270795B1 (en) | 1995-11-09 | 2001-08-07 | Microbiological Research Authority | Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy |
| ATE192334T1 (en) | 1995-11-09 | 2000-05-15 | Microbiological Res Authority | MICRO-ENCAPSULED DNA FOR VACCINATION AND GENE THERAPY |
| DE19545257A1 (en) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Process for the production of morphologically uniform microcapsules and microcapsules produced by this process |
| US5817343A (en) * | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US6126919A (en) * | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| GB9810236D0 (en) | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Microbiological Res Authority | Improvements relating to encapsulation of bioactive agents |
| US6632457B1 (en) * | 1998-08-14 | 2003-10-14 | Incept Llc | Composite hydrogel drug delivery systems |
| US7107268B1 (en) | 1998-11-12 | 2006-09-12 | Printable Technologies, Inc. | Centralized system and method for managing enterprise operations |
| US6226656B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-01 | Sourcefinder, Inc. | System and method for creating, generating and processing user-defined generic specs |
| US6204308B1 (en) | 1999-03-01 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1044683A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances |
| US6461631B1 (en) * | 1999-11-16 | 2002-10-08 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
| KR100392501B1 (en) * | 2000-06-28 | 2003-07-22 | 동국제약 주식회사 | Preparation Method for Sustained Release Microparticles by Multiple Emulsion Method and Micropartic les Thereof |
| US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
| WO2002049620A2 (en) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents |
| US20040097419A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-05-20 | Holger Petersen | Organic compounds |
| PE20050285A1 (en) * | 2003-06-24 | 2005-06-09 | Novartis Ag | PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING CYCLIC ANALOGS OF SOMATOSTATIN |
| DK1660039T3 (en) * | 2003-07-18 | 2017-01-16 | Oakwood Laboratories L L C | PREVENTION OF REDUCTION OF THE POLYMER MOLECULE WEIGHT, THE PREPARATION OF PURPOSES AND GELING IN POLYMER COMPOSITIONS |
| MY158342A (en) * | 2003-11-14 | 2016-09-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
| KR20060129394A (en) * | 2004-02-26 | 2006-12-15 | 독립행정법인 과학기술진흥기구 | Protein drug sustained-release microparticle preparation for injection and process for producing the same |
| DE102004053373A1 (en) * | 2004-11-02 | 2006-05-04 | Justus-Liebig-Universität Giessen | Invention relating to nano / meso-fiber anisometric particles in the form of nano / meso-fiber tubes, cables and their curved or branched modifications |
| KR100741867B1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-07-24 | 전북대학교산학협력단 | Preparation method of double-layered sphere using oil-in-water and solvent evaporation |
| PT1968549E (en) * | 2005-12-22 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Sustained release formulation comprising octreotide and two or more polylactide-co-glycolide polymers |
| KR100816065B1 (en) | 2006-11-27 | 2008-03-24 | 동국제약 주식회사 | Preparation method of sustained-release microcapsules having good initial burst inhibiting property and the microcapsules thereby |
| PT2247282E (en) | 2008-01-30 | 2014-11-11 | Novartis Ag | Sustained release formulation comprising octreotide and three linear polylactide-co-glycolide polymers |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| AU2011308893B2 (en) * | 2010-09-30 | 2015-04-23 | Evonik Corporation | Method for removing residual organic solvent from microparticles |
| CA2813302A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Evonik Corporation | Emulsion method for preparing low residual solvent microparticles |
| TW201605488A (en) | 2013-10-15 | 2016-02-16 | 大塚製藥股份有限公司 | Drug for preventing and/or treating polycystic kidney disease |
| KR102464650B1 (en) | 2016-05-03 | 2022-11-10 | 엘에스일렉트릭(주) | Current limiting device of circuit breaker |
| CN110382052A (en) | 2017-03-26 | 2019-10-25 | Mapi医药公司 | The copaxone store system of multiple sclerosis for therapeutic advance type form |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| CH649217A5 (en) * | 1977-08-25 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | BROMOCRIPTIN CONTAINING MICROCAPSULES. |
| US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
| US4293539A (en) * | 1979-09-12 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Controlled release formulations and method of treatment |
| DE19375086I2 (en) * | 1979-11-27 | 2003-01-09 | Novartis Ag | Polypeptides Process for their preparation pharmaceutical compositions containing these polypeptides and their use |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| ATE37983T1 (en) * | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | DELAYED RELEASE AGENT. |
| CH656884A5 (en) * | 1983-08-26 | 1986-07-31 | Sandoz Ag | POLYOLESTERS, THEIR PRODUCTION AND USE. |
| US4485101A (en) * | 1983-10-11 | 1984-11-27 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Peptides |
| JPH0657658B2 (en) * | 1985-04-11 | 1994-08-03 | 住友製薬株式会社 | Sustained release formulation |
| JPS60100516A (en) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of sustained release microcapsule |
| GB8331158D0 (en) * | 1983-11-22 | 1983-12-29 | British Telecomm | Metal/semiconductor deposition |
| JPS60181029A (en) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | Preparation of sustained release preparation |
| CH660302A5 (en) * | 1984-10-17 | 1987-04-15 | Debiopharm Sa | HETEROGENEOUS PHASE MICRO-ENCAPSULATION PROCESS OF WATER-SOLUBLE DRUG SUBSTANCES. |
| DE3678308D1 (en) * | 1985-02-07 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | METHOD FOR PRODUCING MICROCAPSULES. |
| US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
| CH665558A5 (en) * | 1985-10-09 | 1988-05-31 | Debiopharm Sa | Phase sepn. prodn. of microcapsules for water soluble pharmaceuticals - using fluoro-substd. aliphatic hydrocarbon as non-solvent in the hardening stage |
| JP2539789B2 (en) * | 1986-03-06 | 1996-10-02 | 日本原子力研究所 | Process for producing sustained-release drug complex composed of polylactone |
| GB2193891B (en) * | 1986-08-18 | 1990-07-25 | Sandoz Ltd | Nasal pharmaceutical composition containing a somatostatin anologue. |
| JPH0725689B2 (en) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | Sustained-release preparation containing granulocyte colony-stimulating factor |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| CH672887A5 (en) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| DE3738228A1 (en) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Hoechst Ag | METHOD FOR PRODUCING BIODEGRADABLE MICRO-CAPSULES OF WATER-SOLUBLE PEPTIDES AND PROTEINS AND MICRO-CAPSULES OBTAINED BY THIS PROCESS |
| JP2653255B2 (en) * | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | Long-term sustained release microcapsules |
-
1990
- 1990-06-25 HU HU974/90A patent/HU221294B1/en unknown
- 1990-07-03 GB GB9014704A patent/GB2234896B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-03 SG SG1995907374A patent/SG26416G/en unknown
- 1990-07-05 IE IE43894A patent/IE64411B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-05 NO NO903001A patent/NO302928B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-05 AU AU58746/90A patent/AU641407B2/en not_active Expired
- 1990-07-05 IL IL13188090A patent/IL131880A/en active IP Right Grant
- 1990-07-05 CA CA002020477A patent/CA2020477C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-05 NZ NZ234384A patent/NZ234384A/en unknown
- 1990-07-05 IL IL13188190A patent/IL131881A/en active IP Right Grant
- 1990-07-05 IT IT48113A patent/IT1241460B/en active IP Right Grant
- 1990-07-05 IE IE243590A patent/IE64216B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-05 GR GR900100513A patent/GR1001121B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-05 FR FR9008718A patent/FR2649319A1/en active Granted
- 1990-07-05 NL NL9001537A patent/NL195027C/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-05 BE BE9000693A patent/BE1004486A3/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-05 CH CH2249/90A patent/CH685230A5/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-05 SE SE9002364A patent/SE512992C2/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-05 IL IL9498390A patent/IL94983A/en active IP Right Grant
- 1990-07-05 DK DK199001625A patent/DK175849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 MY MYPI90001133A patent/MY106722A/en unknown
- 1990-07-06 FI FI903429A patent/FI108611B/en active IP Right Grant
- 1990-07-06 DE DE4042752A patent/DE4042752B4/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-06 PT PT94628A patent/PT94628B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 AT AT0144090A patent/AT406225B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 DE DE4021517A patent/DE4021517B4/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-06 KR KR1019900010224A patent/KR100303681B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 JP JP2177665A patent/JPH0832624B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-09 LU LU87764A patent/LU87764A1/en unknown
-
1993
- 1993-03-25 GB GB9306204A patent/GB2265311B/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-18 JP JP7116539A patent/JPH07309897A/en active Pending
- 1995-04-18 JP JP7116486A patent/JP2931773B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-15 HK HK97695A patent/HK97695A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-28 HU HU95P/P00523P patent/HU211602A9/en unknown
- 1995-06-29 AU AU23321/95A patent/AU687553B2/en not_active Expired
- 1995-08-15 JP JP7228646A patent/JPH08198771A/en active Pending
-
1996
- 1996-10-31 HK HK197496A patent/HK197496A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-04 CY CY196597A patent/CY1965A/en unknown
-
1998
- 1998-08-26 NO NO19983923A patent/NO320444B1/en unknown
-
1999
- 1999-09-14 KR KR1019990039209A patent/KR100442931B1/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-12 FI FI20000060A patent/FI109334B/en active
- 2000-01-12 FI FI20000059A patent/FI109543B/en active
-
2001
- 2001-01-15 JP JP2001006486A patent/JP2001233897A/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211602A9 (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| US5538739A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| US5639480A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| JP4979843B2 (en) | Polypeptide-containing dosage form in microparticle form | |
| CA2316052C (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| CA2535463A1 (en) | Octreotide-pamoate and its use in sustained release formulations of water soluble peptides | |
| FI106926B (en) | Process for forming a composition which is released over a long period | |
| NL195090C (en) | Preparations of water-soluble peptides with a slow release. | |
| CA2477593C (en) | Chemical igf-i formulation for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases | |
| IL112286A (en) | Process for the production of a microparticle and microparticle obtained thereby | |
| JP2008184468A (en) | Polypeptide-containing pharmaceutical form of administration in the form of microparticle | |
| SA90110050B1 (en) | Extended-release water-soluble peptide preparations | |
| HU217117B (en) | Process for producing oktreotide pamoate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH |