HU209453B - Process for preparing sulfur containing heterocyclic comounds and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Process for preparing sulfur containing heterocyclic comounds and pharmaceutical preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HU209453B
HU209453B HU896790A HU679089A HU209453B HU 209453 B HU209453 B HU 209453B HU 896790 A HU896790 A HU 896790A HU 679089 A HU679089 A HU 679089A HU 209453 B HU209453 B HU 209453B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ethyl acetate
compound
alkyl
preparation
Prior art date
Application number
HU896790A
Other languages
English (en)
Other versions
HU896790D0 (en
Inventor
Takashi Sohda
Masao Tsuda
Iwao Yamazaki
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU896790D0 publication Critical patent/HU896790D0/hu
Publication of HU209453B publication Critical patent/HU209453B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/08—Naphthothiopyrans; Hydrogenated naphthothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/655372—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655381—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65539—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Description

A találmány tárgya eljárás az új, oszteoporózis kezelésére alkalmas (I) általános képletű kéntartalmú heterogyűrűs vegyületek és sóik, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására,
A találmány szerint előállított vegyületek és sóik csont-reszorpciót gátló hatásúak, gátolják a csont mennyiségének azáltal bekövetkező veszteségét, hogy a csontból kalcium válik szabaddá és jut a vérbe.
Az oszteoporózis olyan betegség, amely ismerten azzal jár, hogy a csontból kalcium jut a vérbe, ennek következtében a csont tömege csökken, ami a csontokat törékennyé és törésre hajlamossá teszi.
Az oszteoporózis szembetűnő manifesztálódása a púposság és a hátcsigolyák, ágyékcsigolyák, combnyak, az orsócsontok törzstől távoli végei, bordák, a felkarcsontok törzshöz közeli végei és egyéb csontok törése. Ennek a betegségnek az oka az endokrin rendellenességektől a táplálkozási rendellenességig teqedően változó. E betegség esetén terápiás célra alkalmazott gyógyszerek például az ösztrogének, a kalcitonin (kalcium-szabályozó hormon), a D-vitamin és kalciumkészítmények.
Ezek a terápiás megközelítések azonban a fenti tünetek mellett nem elég hatékonyak, korlátozott azoknak a betegeknek a köre is, akik ily módon kezelhetők, továbbá nem eléggé hatékonyak ezek a kezelések a csonttömeg veszteségének megakadályozásában vagy enyhítésében.
A találmány tárgyát az oszteoporózis ellen hatásos (I) általános képletű kéntartalmú heterogyűrűs vegyületek előállítása képezi. Az (I) általános képletben
A jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, egy adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítőt hordozó 3-9 szénatomos cikloalkil-csoporttal, egy 3-6 szénatomos alkiléncsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzolgyűrű,
B jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal észterezett vagy amidált karboxilcsoport, ahol az amidcsoport nitrogénjéhez adott esetben az alábbi csoportok kapcsolódhatnak: piridilcsoport, di(l—6 szénatomos) alkoxi-foszforil-fenil-csoport, foszforilfenil-csoport, (1-4 szénatomos) alkilén-dioxi-fenilcsoport, di(l—6 szénatomos)alkoxi-foszforil-(l-6 szénatomos) alkil-fenil-csoport, foszforil-(l-6 szénatomos) alkil-fenil-csoport, di(l—6 szénatomos)alkoxi-foszforil-csoport, foszforilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben di(l—6 szénatomos) alkoxi-fenil-csoporttal helyettesített tiazolilcsoport, a nitrogénatommal együtt alkotott iminotiazolino-csoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiadiazolilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, a nitrogénatommal együtt alkotott piperidinocsoport, amely adott esetben halogén-fenil-csoporttal vagy tri-(l—6 szénatomos) alkoxi-fenil-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített, halogén-fenil-csoport, di(l—6 szénatomos(alkoxi-fenil)-( 1-6 szénatomos)alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy di( 1—6 szénatomos)alkoxi-foszforil-( 1-6 szénatomos)alkil-csoport;
X jelentése -CH(OH)- vagy -CO-;
k értéke 0 vagy 1; k’ értéke 0, 1 vagy 2; és
R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.
A találmány tárgyát képezi a fenti vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő sóinak előállítása is.
A szakirodalomban a találmány szerint előállított vegyületekhez legközelebb álló vegyületek az 1 259 415 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett (X) általános képletű vegyület, amelynek gyulladásgátló hatást tulajdonítanak, a 0 310 484 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett (Y) általános képletű vegyület, amelynek 5-lipoxigenáz-gátló, gyulladásgátló hatást tulajdonítanak, valamint az 1 935 685 számú német szabadalmi leírásban ismertetett (Z) általános képletű vegyület, amelyről mikrobaellenes hatást írnak le.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol B’jelentése a fenti módon észterezett karboxilcsoport, Y jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, a többi helyettesítőjelentése az előzőekben megadott, vagy a (Π) általános képletű vegyület sóját ciklizáljuk, kívánt esetben ezt követően oxidáljuk és/vagy hidrolizáljuk, hidrolízist követően amidáljuk, vagy hidrolízist követően amidáljukés oxidáljuk, és kívánt esetben az így kapott (la) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - (lb) általános képletű vegyületté vagy sójává redukáljuk.
A találmány tárgyát képezi az oszteoporózis kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítása is, amelynek során oszteoporózis ellen hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy sóját gyógyászati célra alkalmas segéd- és/vagy hordozóanyagokkal készítménnyé alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyület A gyűrűjének halogénatom helyettesítője lehet klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom.
Az R helyettesítő előnyös jelentései helyettesítő nélküli 1-6 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, neopentil- vagy hexilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik önmagában ismert eljárásokkal állíthatók elő.
Például a következő A-F eljárás alkalmazható. Az alábbiakban említett vegyületek sói hasonlóak vagy azonosak az (I) általános képletű vegyület sóival.
(1) A Eljárás
Az olyan (la’) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben B’jelentése az előzőekben B helyettesítőre megadott módon észterezett karboxilcsoport, a többi helyettesítő az előzőekben megadott, előállíthatok egy (II) általános képletű vegyületen vagy sóján végrehajtott gyűrűzárási reakcióval.
A gyűrűzárási reakciót a szokásos Friedel-Crafts reakciók módján vezetjük le.
HU 209 453 Β így a gyűrűzárási reakció önmagában ismert módon végezhető, például az Organic Reactions, 2. kötet, 114. oldal, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1962 és Shin Jikken Kagaku Koza 14, Syntheses and Reactions of Organic Compounds (Π), Maruzen, 1977 szakirodalmi helyeken leírt módon. A konkrétság kedvéért, például a reakció a következő módon végezhető.
A reakciót általában olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem vesz részt a reakcióban, vagy végezhetjük oldószer nélkül is.
Az alkalmas oldószerek közé tartoznak például az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol; halogénezett aromás szénhidrogének, például kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, 1,1,2,2-tetraklóretán; éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, továbbá nitro-benzol, nitro-metán és szén-diszulfid, valamint ezen oldószerek elegyei.
A reakciót Lewis-sav jelenlétében végezzük.
A megfelelő Lewis-savak közé tartozik például a hidrogén-fluorid, a kénsav, a foszforsav, a foszforsavanhidrid, az alumínium-klorid, az ón-tetraklorid és a cink-klorid.
A Lewis-sav aránya a (Π) általános képletű vegyülethez vagy sójához 2-10 mól/mól. A reagáltatást -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reagáltatás időtartama általában 30 perc és 100 óra közötti, előnyösen 1-30 óra.
(2) B Eljárás
Az (la”) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - az (la’) általános képletű vegyületek vagy sóik hidrolízisével állíthatók elő.
A hidrolízist vizes oldószerben vagy vízben szokásos eljárással végezzük.
Megfelelő vizes oldószerek például víznek alkoholokkal, például metanollal vagy etanollal, éterekkel, például tetrahidrofűránnal vagy dioxánnal, amidokkal, például Ν,Ν-dimetil-formamiddal, szulfoxidokkal, például dimetil-szulfoxiddal vagy ketonokkal, például acetonnal vagy metil-etil-ketonnal alkotott elegyei.
A reagáltatást bázis vagy sav jelenlétében végezzük.
Bázisként alkalmazhatunk szervetlen bázist, például alkálifém-karbonátokat, mint kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, alkálifém-hidroxidokat, mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid, valamint szerves bázisokat, amelyek példái közé a különféle alkoxidok, mint a nátrium-metoxid, nátriumetoxid vagy kálium-terc-butoxid tartoznak. Savként alkalmazhatunk szervetlen savat, például hidrogén-kloridot, kénsavat vagy hidrogén-bromidot, valamint szerves savat, például ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat. A savat vagy bázist előnyösen az (la’) általános képletű vegyülethez viszonyítva 1,2-6 ekvivalens. A savnak az (la’) általános képletű vegyülethez viszonyított előnyös aránya 2-50 ekvivalens.
A reagáltatást általában -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
(3) C Eljárás
Az (Ic) általános képletű vegyületek - a képletben
B jelentése amidált karboxilcsoport, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott - és sóik előállíthatok egy (la) általános képletű vegyület vagy sója amidálásával.
A reakciót az (la) általános képletű vegyületnek vagy sójának egy aminvegyülettel való reagáltatásával végezzük.
Aminvegyületként előnyösen a (Hl) általános képletnek megfelelő vegyületet alkalmazunk, a képletben R, és R2 jelentése a B helyettesítő amidált karboxilcsoportjának helyettesítőire megadott bármely jelentés. Az (la) általános képletű vegyület vagy sója aminvegyülettel való reagáltatását a peptidszintézis területéről jól ismert kondenzációs reakció szokásos módján végezzük.
így ezt a reakciót különféle, önmagukban ismert eljárásokkal, például az M. Bodansky és M. A. Ondetti: Peptide Synthesis, Interscience, New York, (1966); F. M. Finn és K. Hofmann: The Proteins, 2. kötet, kiadó: H. Nenrath & R. L. Hill, Academic Press New York, (1976); és Nobuo Izumiya és mtsai.: Peptide Gosei no Kiso to Zikken, Maruzen, (1985) szakirodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal valósíthatjuk meg, nevezetesen acil-azid-eljárással, acil-klorid-eljárással, savanhidrid eljárással, vegyes anhidrid eljárással, DCC eljárással, aktivált észter eljárással, Woodward-reagens K eljárással, karbonil-diimidazol-eljárással, redox-eljárással, DCC/HONB eljárással stb.
Ezt a reakciót például az alábbi reakciókörülmények alkalmazásával végezhetjük el.
A kiindulási aminvegyületet az (la) általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkoztatva ΙΙΟ mól/mól arányban alkalmazhatjuk.
A reagáltatást olyan oldószerben végezzük, amely nem vesz részt a reakcióban.
A megfelelő oldószerek közé tartoznak például az amidok, így a dimetil-formamid, a szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid, piridinek, például a piridin, pikolin, lutidin, a halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, diklór-metán, az éterek, például a tetrahidrofurán, a nitrilek, például az acetonitril, valamint az ilyen oldószerek megfelelő elegyei.
Az oldószerek alkalmazhatók vízmentes vagy vizet tartalmazó állapotban is.
A reagáltatást általában -20 és 50 °C közötti, előnyösen -10 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reagáltatás időtartama 1-100 óra, előnyösen 240 óra.
(4) D Eljárás
Az (Id) általános képletű vegyületek - a képletben k értéke 1 vagy 2, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott - az olyan (la’), (la) vagy (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik oxidálásával állíthatók elő, amelyekben k’ értéke mindig 0.
Ezt az oxidációs reakciót oxidálószer alkalmazásával az oxidációs eljárásokban szokásos körülmények mellett hajtjuk végre.
A reakcióban oxidálószerként olyan enyhe oxidálószert alkalmazunk, amely lényegében nem érinti a kéntartalmú heterogyűrűs vegyület vázszerkezetét, alkalmazhatunk például perbenzoesavat, m-klór-perbenzoe3
HU 209 453 B savat, hidrogén-peroxidot, perésztereket, nátrium-meta-perjodátot, fenil-diklór-jodidot, ózont, hidrogén-peroxidot, nátrium-hipokloritot, hogy csak néhány előnyös példát említsünk.
A reagáltatást olyan szerves oldószerben végezzük, amely nem vesz részt a reakcióban.
Erre a célra alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy xilol; a halogénezett szénhidrogének, például kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, 1,1,2,2-tetraklór-etán, éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, alkoholok, például metanol, etanol és propanol, valamint az ilyen oldószerek különféle elegyei.
Az ilyen oxidálószereknek az (la’), (la) vagy (Ic) általános képletű, k’=0 értékű vegyületekkel vagy sóikkal ekvimoláris vagy ennél kisebb arányban való reagáltatásával főként olyan (ld) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyekben, k értéke 1. A k = 2 értékű (ld) általános képletű vegyületek előállítására az oxidálószert feleslegben alkalmazzuk, ebben az esetben az olyan (ld) általános képletű vegyületek, amelyekben k = 1, tovább oxidálódnak.
A reagáltatást szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten (30-20 °C) végezzük. Előnyösen a reagáltatást -50 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakció időtartama mintegy 30 perc és mintegy 10 óra közötti.
(5) E Eljárás
Az (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik előállíthatok egy (la’), (la), (Ic) vagy (ld) általános képletű vegyület vagy sója redukálásával.
A reakció kiindulási anyagaként az előzőekben leírt A-D eljárások bármelyikének terméke alkalmazható, a kapott (I) általános képletű vegyületben X jelentése -CH(OH)-, azaz egy (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerjük.
A reagáltatást a redukciós eljárásoknál szokásos, önmagukban ismert eljárásokkal végezzük, például a Shin Jikken Kagaku Koza, 15 - Oxidation and Reduction [II], Maruzen, 1977 szakirodalmi helyen ismertetett eljárással.
Ezt a reakciót megvalósíthatjuk például egy (la’), (la), (Ic) vagy (ld) általános képletű vegyületnek vagy sójának redukálószerrel való kezelésével.
Redukálószerként alkalmazhatunk fémeket és fémsókat, például fém-hidrogén-komplex vegyületeket, így alkálifém-bór-hidrideket, például nátrium-bór-hidridet vagy lítium-bór-hidridet; fém-hidrideket, például nátrium-hidridet, szerves ónvegyületeket, például trifenil-ónhidridet, nikkel és cinkvegyületeket, valamint olyan katalitikus redukciós rendszereket, amelyek átmenetifém katalizátorokat, például palládiumot, platinát vagy rádiumot tartalmaznak hidrogénnel kombinálva.
A reagáltatást olyan szerves oldószerben végezzük, amely nem vesz részt a reakcióban.
Megfelelő oldószerek például az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy xilol; a halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán vagy 1,1,2,2-tetraklór-etán; éterek, például a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetilén-glikol-monometil-éter; alkoholok, például metanol, etanol vagy propanol és amidok, például dimetilformamid, ezeket az oldószereket a redukálószer típusa szerint szelektíven alkalmazzuk.
A reagáltatást 0 °C és 130 °C közötti, előnyösen 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakció időtartama általában 1-24 óra.
(6) F Eljárás
Ezzel az eljárással az A-E eljárások bármelyikével előállított monoalkoxi- vagy dialkoxi-foszforil-csoportot tartalmazó vegyületből a megfelelő, foszfonocsoportot tartalmazó vegyületet vagy sóját állítjuk elő.
A reagáltatást szervetlen savval, például hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, vagy egy trialkil-szililhalogeniddel végezzük olyan oldószerben, amely nem vesz részt a reakcióban.
Ha szervetlen savként hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot alkalmazunk, oldószerként használhatunk egy alkoholt, például metanolt, etanolt, 2-metoxietanolt, etilénglikolt, propanolt vagy butanolt, vagy vizet, vagy ezen oldószerek elegyeit. A savat általában nagy feleslegben alkalmazzuk, a reakció hőmérséklete általában 10 és 150 °C közötti előnyösen 30-100 °C közötti. A reakcióidő 1-50 óra.
Ha alkil-szilil-halogenidet, például klór-trimetil-szilánt, bróm-trimetil-szilánt vagy jód-trimetil-szilánt alkalmazunk, oldószerként használhatunk halogénezett szénhidrogéneket, például szén-tetrakloridot, kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt vagy 1,1,2,2-tetraklóretánt vagy acetonitrilt vagy ezen oldószerek elegyeit.
Az alkil-szilil-halogenidet általában a monoalkoxivagy dialkoxi-foszforil-csoportot tartalmazó vegyületre számítva 1-10 ekvivalens, előnyösen 2-50 ekvivalens arányban alkalmazzuk. A reagáltatást általában -30 °C és 100 °C közötti, előnyösen -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 30100 óra.
A kapott kéntartalmú heterogyűrűs vegyületet ismert elválasztási és tisztítási eljárások alkalmazásával különíthetjük el és tisztíthatjuk, alkalmazhatunk például bepárlást, vákuumban végzett bepárlást, oldószeres extrahálást, kristályosítást, átkristályosítást, megosztást, kromatográfiát és egyéb eljárásokat. Ezzel azonos elválasztási és tisztítási eljárások használhatók az alábbiakban leüt kiindulási vegyületek elválasztására és tisztítására is.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló (II) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal vagy azokkal analóg eljárásokkal, például az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatók elő. A reakcióvázlatban szereplő képletekben Z jelentése kilépő csoport, Y’ jelentése halogénatom, a többi helyettesítőjelentése az előzőekben megadott.
1. Reakciólépés
Ebben a reakciólépésben az (V) általános képletű vegyület vagy sója (VI) általános képletű vegyülettel vagy sójával való bázis jelentésében végzett reagáltatása útján a (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő.
HU 209 453 Β
Az előzőekben említett Z kilépő csoportok jelentése például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, észterezéssel aktivált hidroxilcsoport, például szerves szulfonsav maradék (például p-toluolszulfonil-oxicsoport), 1^4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-csoport), és szerves foszforsav maradék, például difenil-foszforil-oxi-, dibenzilfoszforil-oxi- vagy dimetil-foszforil-oxi-csoport.
Az (V) általános képletű vegyület vagy sója és (VI) általános képletű vegyület vagy sója reagáltatását olyan oldószerben végezzük, amely nem vesz részt a reakcióban.
Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol, éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, alkoholok, például metanol, etanol vagy propánok észterek, például etil-acetát, nitrilek, például acetonitril, piridinek, például piridin vagy lutidin, amidok, például N,N-dimetil-formamid, szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, halogénezett szénhidrogének, például kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, 1,1,2,2-tetraklór-etán, ketonok, például aceton vagy 2-butanon, valamint az ilyen oldószerek különféle elegyei.
A reagáltatást szervetlen bázis, például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy egy szerves bázis, például egy amin, például piridin, trietil-amin vagy N,Ndimetil-anilin jelenlétében végezzük. Az ilyen bázis megfelelő aránya az (V) általános képletű vegyülethez vagy sójához viszonyítva 1-5 mól/mól.
A reagáltatást általában -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A kiindulási vegyületül szolgáló (V) általános képletű vegyületet vagy sóját például a Chem. Pharm. Bull. 30, 3580 (1982) és a Chem. Pharm. Bull. 30, 3601 (1982) szakirodalmi helyen leírt eljárásokkal állíthatjuk elő.
2. Reakciólépés
Ebben a reakciólépésben a (Ha) általános képletű vegyület vagy sója halogénezésével a (llb) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő.
A reagáltatást önmagukban ismert eljárásokkal végezzük.
Végezhetjük például a reagáltatást a Shin Zikken Kagaku Koza 14, Syntheses and Reactions of Organic Compounds [II], Maruzen, 1977 szakirodalmi helyen ismertetett eljárásokkal.
Végrehajthatjuk például ezt a reakciót úgy, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezőszerrel, például klórozószerrel, például foszforpentakloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk.
A reagáltatást olyan oldószerben végezzük, amely nem vesz részt a reakcióban, vagy végezhetjük a reagáltatást oldószer jelenléte nélkül is.
A fenti reakcióban alkalmazható oldószerek közé tartoznak például az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy xilol, éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, nitrilek, például acetonitril, amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, és halogénezett szénhidrogének, például kloroform, diklórmetán, 1,2-diklór-etán és 1,1,2,2-tetraklór-etán, valamint az ilyen oldószerek különféle elegyei. A reagáltatást melegítés mellett, 35 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció időtartama mintegy 120 óra.
3. Reakciólépés
Ebben a lépésben egy (llb) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidációs reakcióval (IIc) általános képletű vegyületté vagy sójává alakítjuk. A reagáltatást a D eljárásnál leírt módon hajtjuk végre.
A (Ha) általános képletű vegyületek előállíthatok a
2. reakcióvázlatban bemutatott módon is. A reakcióvázlatban szereplő képletekben R’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a többi helyettesítő az előzőekben megadott.
1. Reakciólépés
Ebben a reakciólépésben egy (V) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében reagáltatunk egy (VII) általános képletű vegyülettel vagy sójával, így egy (Vili) általános képletű vegyületet nyerünk.
A Z kilépő csoport jelentése az előzőekben megadott. Az R’ 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet például 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izopropil-csoport.
A (V) általános képletű vegyület és a (VII) általános képletű vegyület vagy sója reagáltatását a reakcióban részt nem vevő oldószerben végezzük.
Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol, az éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, az észterek, például etil-acetát, az amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, a szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, a halogénezett szénhidrogének, például kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, vagy 1,1,2,2-tetraklóretán, a ketonok, például az aceton vagy a 2-butanon, valamint ezen oldószerek elegyei.
A reagáltatást szervetlen bázis, például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy szerves bázis, például piridin, trietil-amin, vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében végezzük.
A bázis aránya előnyösen 1-5 mól/1 mól (V) általános képletű vegyület.
A reagáltatást általában -20 és 150 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő általában 30 perc és 10 óra közötti.
2. Reakciólépés
Ebben a reakciólépésben egy (VIII) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében hidrolizálunk, így egy (IX) általános képletű vegyületet nyerünk.
A reagáltatást a reakcióban részt nem vevő oldószerben végezzük. Ilyen oldószerek például az alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropil-alkohol vagy 2-metoxi-etanol és ezen alkoholok vizes elegyei, tetrahidrofurán, aceton, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid.
A reagáltatást szervetlen bázis, például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid vagy kálium-karbonát, am5
HU 209 453 Β mónia, vagy egy szerves bázis, például szekunder amin, például dimetil-amin, dietil-amin, továbbá morfolin vagy piperidin jelenlétében végezzük.
A bázisnak a (VIII) általános képletű vegyülethez viszonyított aránya 1-10 mól/mól.
A reagáltatást általában -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen -10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
3. Reakciólépés
Ebben a lépésben egy (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatjuk egy (X) általános képletű vegyülettel vagy sójával bázis jelenlétében, így egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját nyeljük.
A Z kilépő csoport lehet például halogénatommal, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatommal aktivált hidroxilcsoport vagy észterezéssel aktivált hidroxilcsoport, például szerves szulfonsavmaradék (például p-toluolszulfonil-oxi) vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-csoport), valamint szerves foszforsav maradék, például difenil-foszforil-oxi-, dibenzil-foszforil-oxi- vagy dimetil-foszforil-oxi-csoport.
A (IX) általános képletű vegyület vagy sója (X) általános képletű vegyülettel vagy sójával való reagáltatását a reakcióban részt nem vevő oldószerben végezzük.
Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol, éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, alkoholok, például metanol, etanol vagy propanol, észterek, például etil-acetát, nitrilek, például acetonitril, piridinek, például piridin vagy lutidin, amidok, például N,N-dimetil-formamid, szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, halogénezett szénhidrogének, például kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán vagy 1,1,2,2-tetraklóretán, ketonok, például aceton vagy 2-butanon, valamint ezen oldószerek megfelelő elegyei.
A reagáltatást szervetlen bázis, például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátriumkarbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát vagy szerves bázis, például tercier-amin, így például piridin, trietil-amin vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében végezzük.
A bázisnak a (IX) általános képletű vegyülethez viszonyított aránya előnyösen 1-5 mól/mól.
A reagáltatást általában -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű vegyület sójaként előnyösen gyógyászati célra alkalmas sót értünk. A gyógyászati célra alkalmas sók közé tartoznak többek között szervetlen bázisokkal alkotott sók, szerves bázisokkal alkotott sók, szervetlen és szerves savakkal alkotott sók, valamint bázikus vagy savas aminosavakkal alkotott sók. A szervetlen bázisok közé tartoznak többek között az alkálifémek (például nátrium vagy kálium), az alkáliföldfémek (például kalcium vagy magnézium), és a szerves bázisok közé tartoznak például többek között a trimetil-amin, a trietil-amin, a piridin, a pikolin, az Ν,Ν-dibenzil-etilén-diamin és a dietanol-amin. Az előzőekben említett szervetlen savak közé tartoznak például a hidrogén-klorid, a hidrogénbromid, a hidrogén-jodid, a foszforsav, a salétromsav és a kénsav, az előzőekben említett szerves savak közé tartoznak például a hangyasav, az ecetsav, a trifluor-ecetsav, az oxálsav, a borkősav, a fumársav, a maleinsav, a metánszulfonsav, a benzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav és a citromsav. A bázikus és savas aminosavak közé tartoznak például az arginin, a lizin, az aszparaginsav és a glutaminsav, hogy csak néhányat említsünk.
Az előzőekben említett sók különböző típusai közül a bázissal alkotott sók olyan sók, amelyek a B helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmazó és/vagy az A gyűrűn vagy a B vagy R helyettesítőben savas csoportot, például karboxil- vagy szulfocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből képezhetők, a savakkal alkotott sók olyan sók, amelyek az A gyűrűn, vagy a B vagy R helyettesítőben bázikus csoportot, például aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből képezhetők.
A (I) általános képletű vegyületek és sóik toxicitása igen alacsony. Például, ha a 18. és 22. példa szerint előállított vegyületeket orálisan 300 mg/kg dózisban adagoljuk egérnek, nem észlelünk pusztulást. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló csontreszorpciót gátló aktivitással bírnak. így ezen vegyületek gátolják a test csontjainak oldódását és fogyását. Továbbá, az (I) általános képletű vegyületek és sóik a csontképződést elősegítő hatással bírnak.
A fentieknek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek és sóik ember és háziállatok kezelésében biztonságoan használhatók különféle, a csontreszorpcióval, például oszteoporózissal kapcsolatos betegségek kezelésére és megelőzésére.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik adagolhatok orálisan vagy más úton (például intravénásán vagy intramuszkulárisan beinjektálva).
Az orális adagolás esetén szokásos dózisformák közé tartoznak a szilárd és folyékony dózisformák, például tabletták (köztük a cukorral bevont vagy filmbevonatú tabletták), pirulák, granulumok, porok, kapszulák (köztük a lágy kapszulák), szirupok, elixírek, emulziók és szuszpenziók.
Ezeket az orális dózisformákat önmagukban ismert eljárásokkal a (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célra alkalmas sóit hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal a gyógyszerkészítésben szokásos módon való formálásával állíthatjuk elő.
Megfelelő hordozóanyagok például a kötőanyagok, így szirup, gumiarábikum, zselatin, szorbit, tragantgyanta vagy poli(vinil-pirrolidon), töltőanyagok, például laktóz, szacharóz és egyéb cukrok, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát vagy glicin, csúszást elősegítő szerek, például magnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol vagy szilícium-dioxid, szétesést elősegítő szerek, például burgonyakeményítő, valamint nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát. A parenterális adagolásra szolgáló dózisformák közé tartoznak például a különféle injektálható készítmények (így szub6
HU 209 453 B kután, intradermális, intramuszkuláris és egyéb injekciók céljaira), valamint a kúpok.
Az injektálható készítmények önmagukban ismert eljárással készíthetők, például egy (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának steril vizes vagy olajos hordozóanyagban való szuszpendálásával vagy emulgeálásával. Az injekció készítésre alkalmas vizes hordozóanyagok közé tartoznak többek között a fiziológiás sóoldat és a különféle izotóniás oldatok, az injekciók készítésénél kívánt esetben megfelelő szuszpendálószereket, például karboxi-metil-cellulóz-nátriumot vagy nemionos felületaktív szert is alkalmazunk. Az olajos hordozóanyagok közé tartozik például a szezámolaj és a szójaolaj, segédoldószerekként alkalmazhatunk például benzil-benzoátot vagy benzil-alkoholt. Az így készített injekciós készítményeket általában megfelelő ampullákba töltjük.
Arra is lehetőség van, hogy a készítmények a találmány szerint előállított hatóanyagon kívül további csontreszorpciót gátló aktivitással bíró hatóanyagot (például Ipriflavont) is tartalmazzanak, hogy még nagyobb csontreszorpciót gátló hatással bírjanak.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik a csontreszorpcióból, például oszteoporózisból eredő betegségek megelőzésében vagy kezelésében alkalmazhatók. Az (I) általános képletű hatóanyag vagy sója napi dózisa függ a beteg állapotától és testtömegétől, az adagolás módjától és egyéb tényezőktől, általában az orális dózis felnőtt embernek (mintegy 50 kg testtömegű) 1-500 mg, előnyösen 15-300 mg (I) általános képletű vegyület vagy sója, és ezt a dózist egy adagban, vagy napi három részre elosztva adagoljuk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik hatásos csontreszorpció gátló, csontmetabolizmust javító és csontképződést elősegítő aktivitással bírnak, különféle csontreszorpcióból származó betegségek, például oszteoporózis megelőzésében és kezelésében alkalmazhatók emberben vagy állatoknál.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik csak igen kis toxicitással bírnak, biztonságosan alkalmazhatók.
A találmányt a következő vizsgálati példákban, referencia példákban és példákban mutatjuk be közelebbről, a példák nem korlátozó jellegűek.
1. Vizsgálati példa
Csontreszorpció gátlásának vizsgálata
A csontreszorpció gátlását Raisz eljárásával [Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.) 44, 103116 (1965)] határozzuk meg.
így Sprague-Dawley patkányoknak terhességük 19. napján szubkután beadunk 50 gCi 45Ca-t (kalciumra radioizotóp CaCl2-ben). A következő napon az állatok hasát felnyitjuk, és a magzatokat aszeptikusán eltávolítjuk. Minden magzat jobb és bal felkarcsontját (orsócsontját és singcsontját) boncolómikroszkóp alatt elkülönítjük. A kötőszöveteket és porcokat, amennyire csak lehetséges, eltávolítjuk, hogy csontszövet mintákat készítsünk. Minden csontmintát 37 °C hőmérsékleten 24 órán át inkubálunk 0,6 ml 2 mg/ml marha-szérumalbumint tartalmazó Fitton-Jackson módosítású BGJb tápközegben (a GIBCO Laboratórium, USA márkaneve). Ezután a tápközeghez hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületet olyan mennyiségben, hogy 10 gg/ml végkoncentrációt éljünk el, és az inkubálást további 2 napig folytatjuk. A tápközeg és a csont 45Ca radioaktivitását mérjük és a csontból a tápközegbe kibocsátott 45Ca százalékos arányát az alábbi képlet szerint számítjuk:
A^xiOO
A = a csontból a tápközegbe kibocsátott 45Ca arány (%)
B = 45Ca szám a tápközegben
C = 45Ca szám a csontban.
Kontrollként ugyanabból az alomból származó magzatok hasonló módon, de a vizsgálandó vegyület hozzáadása nélkül inkubált csontjai szolgálnak.
Az öttagú csoportok értékeit átlag formájában fejezzük ki. A kezelt csoportra és a kontroll csoportra kapott átlag értékek százalékos arányát adjuk meg. Eredményeinket az I. táblázatban ismertetjük.
I. táblázat
A példa száma Kibocsátott 45Ca (a kontroll %-ában)
1. 84
10. 62
12. 84
14. 81
19. 70
21. 73
22. 57
23. 65
28. 79
30. 75
31. 64
33. 53
35. 58
36. 73
46. 76
50. 73
55. 78
56. 76
59. 64
631} 79
631 2) 86
127. 69
128. 76
HU 209 453 B
A példa száma Kibocsátott 45Ca (a kontroll %-ában)
131. 69
132. 57
133. 79
136. 67
138. 63
140. 61
141. 57
143. 44
144. 52
146. 62
150. 71
153. 63
155. 80
157. 71
160. 54
161. 50
163. 50
167. 48
174. 73
176. 82
183. 47
191. 58
198. 62
201. 65
Megjegyzések:
1) 2-oxid
2) 2,2-dioxid
Az I. táblázatból látható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek a 45Ca kibocsátását a kontrolihoz viszonyítva 44-86%-kal gátolják, így kiváló csontreszorpció gátló hatással bírnak.
2. Vizsgálati példa
Oszteoporózis kezelésének vizsgálata hetes Sprague-Dawley patkányok petefészkét eltávolítjuk, és a következő naptól kezdve a patkányoknak orálisan adagoljuk a vizsgálandó vegyületeket 3 héten át, hetente 6 napon, azaz összesen 18 alkalommal. Az utolsó gyógyszeradagolást követő napon minden patkány jobb combcsontját eltávolítjuk, és lágy Rtg-sugár berendezéssel (Softex CSM, Softex) lágy Rtg-sugár fényképet készítünk. PDM-5, Konica Medical mikrodenzitométer alkalmazásával értékeljük a lágy Rtg-sugár filmen a combcsont keresztirányú metszetét a testtől távolabbi végétől 1/5 távolságban lévő ponton (metaphysis), és a denzitás hullám mintából számítjuk a csontsűrűséget Inoue és munkatársai mikrodenzitometriás eljárása szerint [Journal of Japenese Orthopedic Association (J. Jpn. Orthop. Áss.) 57, 1923 (1983)].
A Rtg-sugárfelvétel elkészítése után a combcsontot a testtől távolabbi 1/3 részénél a hossztengelyre merőlegesen átvágjuk. A csontvelőt öblítő szivattyúval kimossuk, majd a csont metszetét porcelán tégelybe helyezzük, és kemencében 110 °C hőmérsékleten 24 órán át szárítjuk, majd száraz tömegét meghatározzuk.
A csontot tartalmazó porcelán tégelyt (FP-41, Yamato Chemical) tokos kemencébe helyezzük, 500 °C hőmérsékleten 3 órán át, majd 800 °C hőmérsékleten 2 órán át kezeljük a csont elmeszesítésére, majd mérjük a hamu tömegét.
A 7 patkányból álló csoportok jobb combcsontján mért értékek átlagát + standard hiba meghatározzuk. Eredményeinket a II-IV. táblázatokban ismertetjük.
II. táblázat
Csoport Napi dózis (mg/kg) Csont- sűrűség Száraz tömeg (mg) Hamu (mg)
Álmutét
Kontroll 0 1,304 116,2 80,0
±0,021** ±2,6 ±2,0
Petefészek eltávolítása
Kontroll 0 1,062 107,7 74,3
±0,035 ±3,3 ±2,2
A 22. példa szerinti vegyülettel kezelt csoport 100 1,336 120,0 82,4
±0,072** ±3,4* ±2,4
* p<0,05 ** p<0,01 (A petefészek eltávolításnak kitett kontrolihoz hasonlítva)
III. táblázat
Csoport Napi dózis (mg/kg) Száraz tömeg (mg) Hamu (mg)
Álműtét
Kontroll 0 130,4 88,3
±4,4* ±2,5**
Petefészek eltávolítása
Kontroll 0 112,3 74,3
±3,7 ±2,5
A146. példa szerinti vegyülettel kezelt csoport 100 128,2* 84,1
±5,0 ±3,5
* p<0,05 ** p<0,01
HU 209 453 Β
IV táblázat
Csoport Napi dózis (mg/kg) Száraz tömeg (mg) Hamu (mg)
Álműtét (kontroll) 0 131,4 85,7
±2,1** +1 β**
Petefészek eltávolítása
Kontroll 0 114,2 76,3
±3,6 ±2,2
A163. példa szerinti vegyülettel kezelt csoport 100 127,6* 82,3
±3,7 ±2,1
A161. példa szerinti vegyülettel kezelt csoport 100 127,5* 83,7
±4,3 ±3,0
* p<0,05 ** p<0,01
A H-IV. táblázatok adataiból nyilvánvalóvá válik, hogy a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak a csonttömeg lebomlásának megakadályozásában, és gátolják a kalciumnak a csontokból in vivő való felszabadulását.
A következő referencia példákban és példákban alkalmazott rövidítések jelentése az alábbi:
s: szinglett, d: dublett, t: triplett, q: kvartett, dd: kettős dublett, m: multiplett, J: kapcsolási állandó, THF: tetrahidrofurán, DMF: N,N-dimetil-formamid.
1. Referencia példa
48,0 g alumínium-klorid 500 ml diklór-metánban készült jéghideg szuszpenziójához egymást követően, a megadott sorrendben hozzácsepegtetünk 48,0 g etil-oxalil-kloridot és 48,0 g fenil-ciklohexánt, majd az elegyet jéghűtés mellett 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az extraktumot a szerves fázissal egyesítjük. A szerves oldatot ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban desztilláljuk. így 87%-os hozammal 68,0 g 4-ciklohexil-fenil-glioxilátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 163—165 °C/38,7 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,40 (3H, t, J=7 Hz), 1,4-2,1 (8H, m), 2,60 (1H, m), 4,43 (2H, q, J=7 Hz), 7,34 (2H, d, J=9 Hz), 7,96 (2H, d, J=7 Hz).
2. Referencia példa
Az 1. referencia példa szerint állítunk elő 80%-os hozammal etil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-glioxilátot. A kapott termék forráspontja 152-153 °C/64,5 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8 (4H,
m), 2,8 (4H, m), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 7,18 (1H, q,
J = 9Hz), 7,7(2H,m).
3. Referencia példa
Az 1. referencia példában leírt módon állítunk elő
78%-os hozammal etil-3,4-dimetoxi-fenil-glioxilátot. A kapott termék forráspontja 158-160 °C/12,9 Pa. NMR (δ ppm, CDC13): 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,93 (3H,
s), 3,95 (3H, s), 4,41 (2H, q, J = 7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8Hz), 7,5-7,7 (2H,m).
4. Referencia példa
Az 1. referencia példában leírt módon állítunk elő
86%-os hozammal etil-3,4-etilén-dioxi-fenil-glioxilátot. A kapott termék olvadáspontja 172— 175 °C/64,5 Pa.
5. Referencia példa
Az 1. referencia példában leírt módon állítunk elő
84%-os hozammal etil-4-hexil-fenil-glioxilátot. A kapott termék forráspontja 160-162 °C/64,5 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-1,8 (8H, m), 2,67 (2H, t, J = 7 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9Hz).
6. Referencia példa
2,0 g nátrium-bór-hidrid 100 ml etanolban készült oldatát 34,5 g etiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-glioxilát 200 ml etanolban készült jégbe hűtött oldatához csepegtetjük. A csepegtetés befejezése után 6 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. így 99%-os hozammal 34,5 g etil-2-hidroxi-2-(5,6,7,8-tetrahidro2-naftil)-acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8 (4H,
m), 2,7 (4H, m), 3,22 (1H, d, J = 6 Hz), 4,0-4,4 (2H, m), 7,1 (3H, m).
7. Referencia példa
A 6. referencia példában leírt módon járunk el, 83%-os hozammal etil-2-hidroxi-2-(4-ciklohexil-fenil)-acetátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 85-86 °C (etanol).
Elemzési eredmények a C16H22O3 képlet alapján: számított: C% = 73,25, H% = 8,45; talált: C% = 73,26, H% = 8,46.
8. Referencia példa
A 6. referencia példában leírt módon járunk el, 82%-os hozammal etil-2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 3,10 (1H, d, J = 6 Hz), 3,87 (6H, s), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 5,07 (1H, d, J = 6 Hz), 6,7-7,0 (3H, m).
9. Referencia példa
A 6. referencia példában leírt módon járunk el,
74%-os hozammal etil-2-hidroxi-2-(3,4-etilén-dioxifenil)-acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 3,41 (1H,
HU 209 453 B d, J = 6 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 4,26 (4H, s), 5,04 (1H, d, J = 6 Hz), 6,8-7,0 (3H, m).
10. Referencia példa
A 6. referencia példában leírt módon járunk el,
98%-os hozammal etil-2-hidroxi-2-(4-hexil-fenil)-acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 0,86 (3H, t, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,1-1,8 (8H, m), 2,60 (2H, t, J = 7 Hz), 4,0-4,4 (2H, m), 5,11 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz).
11. Referencia példa g etil-2-hidroxi-2-(4-ciklohexil-fenil)-acetáthoz
100 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat vízzel meghígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumdesztillálással 89%-os hozammal 50 g etil-2-klór2-(4-ciklohexil-fenil)-acetátot nyerünk belőle. A kapott termék forráspontja 160-162 °C/64,5 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-2,0 (10H, m), 2,5 (1H, m), 4,21 (2H, 1, J = 7 Hz), 5,3 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz).
12. Referencia példa
A 11. referencia példában leírt módon járunk el,
89%-os hozammal etil-2-klór-2-(5,6,7,8-tetrahidro-2naftil)-acetátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 139-141 °C/64,5 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8 (4H, m), 2,7 (4H, m), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 5,26 (1H, s), 7,0-7,2 (3H, m).
13. Referencia példa
A 11. referencia példában leírt módon járunk el,
90%-os hozammal etil-2-klór-2-(3,4-etilén-dioxi-fenil)-acetátot nyerünk olaj formájában. A kapott termék forráspontja 164-167 °C/38,7 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 4,1^4,4 (2H, m), 4,27 (4H, s), 5,25 (1H, s), 6,8-7,1 (3H, m).
14. Referencia példa
A 11. referencia példában leírt módon járunk el, etil-2-klór-2-(4-hexil-fenil)-acetátot nyerünk olaj formájában. A kapott termék forráspontja 152— 155 °C/64,5 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13): 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,1-1,8 (8H, m), 2,60 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 5,33 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (2H, d,J = 9Hz).
15. Referencia példa
19,5 g etil-2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetát
200 ml benzolban készült oldatához 50 °C hőmérsékleten 8,18 g foszfor-tribromidot csepegtetünk, és az elegyet 60 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a benzolt kidesztilláljuk belőle. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Az etil-acetát - hexán 1:3 térfogatarányú elegyével eluálódó frakcióból 75%-os hozammal 18,5 g etil-2-bróm-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 5,31 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,0-7,2 (2H, m).
16. Referencia példa g 4-ciklohexil-anilint 400 ml acetonban oldunk, majd az oldathoz hozzáadunk 147 g 47%-os vizes hidrogén-bromidot. Ezután 0-5 °C hőmérsékleten 30 ml vízben oldott 21,6 g nátrium-nitritet adunk az elegyhez, és 5 °C hőmérsékleten az elegyet 30 percig keverjük. Ezután az elegyet 15 °C hőmérsékletre melegítjük, és 147 g metil-akrilátot adunk hozzá, ezután erőteljes keverés mellett kis részletekben 1 g Cu2O-t adunk az elegyhez, miközben exoterm reakció játszódik le nitrogéngáz felszabadulással. A nitrogéngáz fejlődés lecsillapodása után az elegyet még 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk belőle. így 98%-os hozammal 91 g metil2-bróm-3-(4-ciklohexil-fenil)-propionátot nyerünk olaj nyerstermékként.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,2-2,0 (10H, m), 2,5 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J = 14 és 7 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 14 és 7 Hz),
3,70 (3H, s), 4,37 (1H, t, J = 7 Hz), 7,10 (4H, s).
17. Referencia példa g etil-2-klór-2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)acetát 50 ml acetonban készült oldatát hozzáadjuk 14 g tioglikolsav, 52,7 g kálium-karbonát és 250 ml aceton elegyéhez. Az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízbe öntjük, és éténél extraháljuk. A vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. A kloroform - etilacetát - metanol 20:2:1 térfogatarányú eleggyel eluált frakcióból 81 %-os hozammal 31,8 g etoxi-karbonil-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-metil-tioecetsavat nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8 (4H, m), 2,7 (4H, m), 3,07 (1H, d, J = 15 Hz), 3,30 (1H, d, J = 15 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,79 (1H, s), 6,9-7,2 (3H, m).
18. Referencia példa
A 17. referencia példában leírt módon járunk el,
98%-os hozammal etoxi-karbonil-(3,4-dimetoxi-fenil)metil-tioecetsavat nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 3,18 (2H, dd, J = 21 és 15 Hz), 3,87 (6H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,81 (1H, s), 6,7-7,1 (3H, m), 9,40 (1H, széles).
HU 209 453 B
19. Referencia példa
A 17. referencia példában lent módon 85%-os hozammal etoxi-karbonil-(4-ciklohexil-fenil)-metil-tioecetsavat állítunk elő olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-2,0 (8H, m), 2,5 (1H, m), 3,18 (2H, dd, J = 21 és
Hz), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,83 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz).
20. Referencia példa
20,8 g tioglikolsav, 58 g etil-2-klór-2-(4-hexil-fenil)-acetát és 250 ml DMF jégbe hűtött elegyéhez hozzácsepegtetünk 46,5 g trietil-amint. Az adagolás befejezése után az elegyet további 1 órán át ke verjük jéghűtés mellett, majd a kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és éténél extraháljuk. A vizes fázist tömény hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 92%-os hozammal 63,5 g etoxi-karbonil-(4-hexil-fenil)-metil-tioecetsavat nyerünk olaj nyerstermékként.
NMR (δ ppm, CDC13): 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,1-1,8 (8H, m), 2,59 (2H, t, J = 7 Hz),
3,11 (1H, d, J= 15 Hz), 3,30 (1H, d, J= 15 Hz),
4,1-4,4 (2H, m), 4,84 (1H, s), 7,26 (2H, d, J =
Hz), 7,35 (2H, d,J = 9Hz).
27. Referencia példa
A 20. referencia példában leírt módon járunk el, 98%-os hozammal metoxi-karbonil-fenil-metil-tioecetsavat nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 3,11 (1H, d, J= 15 Hz), 3,31 (1H, d, J= 15 Hz), 3,75 (3H, s), 4,90 (1H, s), 7,37,5 (5H, m).
22. Referencia példa
A 20. referencia példában leírt módon járunk el,
87%-os hozammal metoxi-karbonil-(4-klór-fenil)-metil-tioecetsavat nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 3,03 (1H, d, J = 15 Hz), 3,35 (1H, d,
J = 15 Hz), 3,67 (3H, s), 4,81 (1H, s), 7,1-7,5 (4H, m).
23. Referencia példa
A 20. referencia példában leírt módon járunk el, 97%-os hozammal etoxi-karbonil-(3,4-etilén-dioxi-fenil)-metil-tioecetsavat nyerünk olaj formájával.
NMR (δ ppm, CDC13), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 3,13 (1H, d, J = 15 Hz), 3,30 (1H, d, J = 15 Hz), 4, W,4 (2H, m), 4,26 (4H, s), 4,78 (1H, s), 6,8-7,1 (3H, m).
24. Referencia példa
A 20. referencia példában leírt módon 89%-os hozammal 2-[etoxi-karbonil-(4-ciklohexil-fenil)-metiltiojpropionsavat állítunk elő olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,1-2,0 (16H, m), 2,5-lH, m),
3,49 (2H, q, J = 7 Hz), 4,1^-,4 (2H, m), 4,88 (1H, s), 7,1-7,4 (4H, m).
25. Referencia példa
A 20. referencia példában leírt módon járunk el, 84%-os hozammal metil-2-karboxi-metil-tio-3-(4ciklohexil-fenil)-propionátot állítunk elő olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,2-1,9 (10H, m), 2,5 (1H, m),
2,96 (1H, dd, J = 15 és 7 Hz), 3,35 (1H, d, J = 16 Hz),
3,49 (1H, d, J = 16 Hz), 3,52 (1H, d.d, J = 15 és 7 Hz),
3,68 (3H, s), 3,6-3,8 (1H, m), 7,12 (4H, s).
A következő V. táblázatban a 26-41. referencia példák termékeit mutatjuk be a megfelelő hozam és fizikai jellemző adatokkal. A 26-41. referencia példák termékeit lényegében az 1. referencia példában leírt módon állítjuk elő.
26-41. Referencia példa
V. táblázat
A referencia példa száma Az (A) általános képletben R1, R2 Hozam (%) Op. (°C/Pa)
26. H, 4-CH3 85 112-115/51,6
27. H, 4-(CH3)2CH- 75 124-127/51,6
28. H,4-(CH3)3C- 82 140-142/90,3
29. H, 4-C2H5C(CH3)2- 75 145-148/51,6
30. H, 4-(CH3)3CCH2- 59 150-153/128,9
31. H, (2) képletű csoport 84 153-155/64,5
32. H, (3) képletű csoport 78 170-172/64,5
33. H, (4) képletű csoport 69 160-162/128,9
34. H, (5) képletű csoport 75 172-174/103,2
35. 2-CH3,5-CH3 85 116-118/90,3
36. 2-CH3,4-CH3 85 58-59 °C (átkristályosítás hexánból)
37. 3-CH3,4-CH3 89 125-127/103,2
38. 3-C2H5,4-C2H5 90 133-135/257,9
39. 2-(CH3)2CH-,4-(CH3)2CH- 64 130-132/51,6
40. 3,4-(CH2)3- 75 138-141/38,7
41. 3,4-(CH2)5- 70 153-155/25,8
HU 209 453 B
42-57. Referencia példák
A VI. táblázatban bemutatott vegyületeket lényegében a 6. referencia példában leírt módon állítjuk elő.
VI. táblázat
A referencia példa száma A (B) általános képletben R*,R2 Hozam (%) Op. (°C) átkristályosító oldószer NMR (δ ppm CDC13)
42. H, 4-CH3 76 75-76 (éter(hexán)
43. H, 4-(CH3)2CH- 96 olaj 1,24 (6H, d, J = 7), 1,25 (3H, t, J = 7), 2,91 (1H, m), 3,40 (1H, d, J = 6), 4,1-1,4 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 6), 7,22 (2H, d, J = 9), 7,34 (2H, d, J= 9)
44. H, 4-(CH3)3C- 96 olaj 1,27 (3H, t, J = 7), 1,29 (9H, s), 3,35 (1H, széles), 4,0-4,5 (2H, m) 5,13 (1H, s), 7,34 (4H, s)
45. H, 4-C2H5C(CH3)2- 97 olaj 0,66 (3H, t, J = 7), 1,21 (3H, t, J = 7), 1,26 (6H, s), 1,68 (2H, q, J = 7), 3,35 (1H, széles), 4,0-4,4 (2H, m), 7,29 (4H, s)
46. H, 4-(CH3)3CCH2- 97 olaj 0,89 (9H, s), 1,22 (3H, t, J = 7), 2,46 (2H, s), 3,4 (1H, széles), 4,0-4,4 (2H, m), 5,11 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 9), 7,32 (2H, d, J=9)
47. H, (2) képletű csoport 98 olaj 1,21 (3H, t, J = 7), 1,4-2,2 (8H, m), 2,95 (1H, m), 3,47 (1H, széles s), 4,0-4,4 (2H, m), 5,11 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 9), 7,31 (2H, d, J = 9)
48. H, (3) képletű csoport 96 79-80 (hexán)
49. H, (4) képletű csoport 99 olaj 1,23 (3H, t, J = 7), 1,24 (3H, s), 1,5-2,1 (8H, m), 3,4 (1H, széles), 4,0-4,4 (2H, m), 5,12 (lH,s)
50. H, (5) képletű csoport 98 olaj 1,16 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7), 1,3-2,1 (10H, m), 3,45 (1H, széles), 4,1-4,4 (2H, m), 5,14 (1H, széles s), 7,37 (4H, s)
51. 2-CH3,5-CH3 96 olaj 1,17 (3H, t, J = 7), 2,26 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,48 (1H, d, J = 5), 4,0-4,4 (2H, m), 5,27 (1H, d, J = 5), 6,9-7,1 (4H,m)
52. 2-CH3,4-CH3 97 olaj 1,18 (3H, t, J = 7), 2,27 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,41 (1H, d, J = 5), 4,0-4,4 (2H, m), 5,28 (1H, d, J = 5), 6,95 (2H, d, J = 9), 7,17 (2H, d, J = 9)
53. 3-CH3,4-CH3 95 olaj 1,17 (3H, t, J = 7), 2,26 (6H, s), 3,47 (1H, d, J=5), 4,0-4,4 (2H, m), 5,03 (1H, d, J = 5), 7,07,2 (4H, m)
54. 3-C2H5,4-C2H5 94 olaj 1,16 (6H, t, J = 7), 1,21 (3H, t, J = 7), 2,63 (4H, q, J = 7), 3,1 (1H, széles), 4,0-4,4 (2H, m), 5,09 (1H, s), 7,1-7,3 (4H, m)
55. 2-(CH3)2CH-, 4-(CH3)2CH- mennyiségi olaj 1,1-1,4 (15H, m), 2,7-3,1 (1H, m), 3,1-3,5 (2H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 5,41 (1H, s), 6,9-7,3 (4H, m)
56. 3,4-(CH2)3- 93 olaj 1,17 (3H, t, J = 7), 1,8-2,4 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 7), 3,80 (1H, d, J = 6), 4,13 (2H, q, J = 7), 5,05 (1H, d, J = 6), 7,1-7,4 (3H, m)
57. 3,4-(CH2)5- mennyiségi olaj 1,20 (3H, t, J = 7), 1,7 (6H, m), 2,6-2,9 (4H, m), 3,57 (1H, d, J = 6), 4,18 (2H, q, J = 7), 5,0 (1H, d, J = 6), 7,0 (3H, m)
HU 209 453 B
58-73. Referencia példák
A VII. táblázatban bemutatott vegyületeket lényegében all. referencia példában leírt módon állítjuk elő.
A referencia példa száma A (C) általános képletben r‘,r2 Hozam (%) Op. (°C/Pa)
58. H, 4-CH3 mennyiségi 1)
59. H, 4-(CH3)2CH- 82 116-118/64,5
60. H, 4-(CH3)3C- 91 135-138/64,5
61. H,4-C2H5C(CH3)2- 92 135-138/64,5
62. H, 4-(CH3)3CCH2- 99 138-140/193,4
63. H, (2) képletű csoport 89 152-154/77,4
64. H, (3) képletű csoport 98 2)
65. H, (4) képletű csoport 91 158-160/128,9
66. H, (5) képletű csoport 85 163-165/90,3
67. 2-CH3,5-CH3 88 108-110/64,5
68. 2-CH3,4-CH3 93 115-118/64,5
69. 3-CH3,4-CH3 90 118-120/90,3
70. 3-C2H5,4-C2H5 mennyiségi 3)
71. 2-(CH3)2CH-, 4-(CH3)2CH- 95 129-132/64,5
72. 3,4-(CH2)3- 92 128-132/38,7
73. 3,4-(CH2)5- 89 145-148/25,8
Megjegyzések:
1) NMR (δ ppm, CDC13): 1,26 (3H, t, J = 7), 2,36 (3H, s), 4,1-4,3 (2H, m), 5,32 (IH, s), 7,1-9 (2H, d, J = 9), 7,38 (2H, d,J = 9)
2) NMR (δ ppm, CDC13): 1,24 (3H, t, J = 7), 1,3-2,1 (12H, m), 2,7 (IH, m), 4,20 (2H, q, J = 7), 5,30 (IH, s), 7,18 (2H, d, J = 9), 7,40 (2H, d,J = 9).
3) NMR (δ ppm, CDC13): 1,20 (6H, t, J = 7), 1,26 (3H, t, J = 7), 2,66 (4H, q, J = 7), 4,23 (2H, q, J = 7), 5,31 (IH, s), 7,1-7,3 (3H, m).
74—90. Referencia példák
A Vm. táblázatban bemutatott vegyületek előállítására lényegében a 20. referencia példában leírt módon járunk el.
VIII. táblázat
A referencia példa száma A (D) általános képletben R',R2 R Hozam (%) NMR (δ ppm, CDC13)
74. H, 4-CH3 H 90 1,24 (3H, t, J = 7), 2,34 (3H, s), 3,09 (IH, d, J = 15), 3,29 (IH, d, J = 15), 4,1-4,3 (2H, m), 4,85 (IH, s), 7,17 (2H, d, J = 8), 7,33 (2H, d, J = 8)
75. H, 4-(CH3)2CH- H 90 1,26 (6H, d, J = 7), 1,26 (3H, t, J = 7), 2,90 (IH, m), 3,11 (IH, d, J = 16), 3,31 (IH, d,J = 16), 4,1-4,3 (2H, m), 4,86 (IH, s), 7,21 (2H, d, J = 8), 7,38 (2H, d, J = 8)
76. H, 4-(CH3)3C- H 86 1,24 (3H, t, J = 7), 1,29 (9H, s), 3,08 (IH, d, J = 16), 3,34 (IH, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,84 (IH, s), 7,36 (4H, s), 9,45 (IH, széles)
77. H,4-C2H5C(CH3)2- H 93 0,66 (3H, t, J = 7), 1,24 (3H, t, J = 7), 1/29 (6H, s), 1,64 (2H, q, J = 7), 3,05 (IH, d, J = 16), 3,30 (IH, d, J = 16), 4,19 (2H, q, J = 7), 4,83 (IH, s), 7,28 (2H, d, J = 8), 7,42 (2H, d, J = 8)
78. H, 4-(CH3)3CCH2- H 89 0,90 (9H, s), 1,26 (3H, t, J = 7), 2,48 (2H, s), 3,12 (IH, d, J = 16), 3,31 (IH, d, J = 16), 4,14,3 (2H, m), 4,85 (IH, s), 7,12 (2H, d, J = 8), 7,34 (2H, d,J = 8)
HU 209 453 Β
A referencia példa száma A (D) általános képletben R*,R2 R Hozam (%) NMR (Ő ppm, CDC13)
79. H, (2) képletű csoport H 86 1,25 (3H, t, J = 7), 1,4-2,1 (8H, m), 2,9 (IH, m), 3,07 (IH, d, J = 15), 3,30 (IH, d, J = 15), 4,17 (2H, q, 1 = 7), 4,82 (IH, s), 7,19 (2H, d, J = 9), 7,38 (2H, d, J = 9), 10,19 (IH, széles s)
80. H, (3) képletű csoport H 88 1,23 (3H, t, J = 7), 1,3-2,1 (12H, m), 2,7 (IH, m), 3,05 (IH, d, J = 16), 3,30 (IH, d, J = 16), 4,18 (2H, q, J = 7), 4,81 (IH, s), 7,15 (2H, d, J = 9), 7,35 (2H, d, J = 9), 8,85 (IH, széles s)
81. H, (4) képletű csoport H 95 1,22 (3H, t, J = 7), 1,24 (3H, s), 1,4-2,1 (8H, m), 3,05 (IH, d, J = 16), 3,32 (IH, d, J = 16), 4,18 (2H, 1, J = 7), 4,83 (IH, s), 7,19 (2H, q, J = 9),7,35(2H, d, J = 9)
82. H, (5) képletű csoport H 92 1,16 (3H, t, J = 7), 1,25 (3H, s), 1,3-2,1 (10H, m), 3,08 (IH, d, J = 16), 3,33 (IH, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,83 (IH, s), 7,1-7,5 (4H, m)
83. 2-CH3,5-CH3 H 96 1,22 (3H, t, J = 7), 2,29 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,10 (IH, d, J = 16), 3,36 (IH, d, J = 16), 4,19 (2H, q, J = 7), 5,08 (IH, s), 7,03 (2H, s), 7,27 (IH, s), 9,40 (IH, széles s)
84. 2-CH3,4-CH3 H 97 1,21 (3H, t, J = 7), 2,27 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,10 (IH, d, J = 16), 3,36 (IH, d, J = 16), 4,18 (2H, q, J = 7), 5,08 (IH, s), 7,0 (2H, m), 7,33 (IH, d, J = 8), 10,09 (IH, széles s)
85. 3-C2H5,4-C2H5 H 90 1,19 (6H, t, J = 7), 1,23 (3H, t, J = 7), 2,63 (4H, q, J = 7), 3,08 (IH, d, J = 16), 3,32 (IH, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,81 (IH, s), 7,1-7,3 (3H, m), 8,07 (IH, széles s)
86. 2-(CH3)2CH-, 4-(CH3)2CH- H 84 1,21 (6H, d, J = 7), 1,23 (3H, t, J = 7), 1,27 (6H, d, J = 7), 2,7-3,1 (2H, m), 3,12 (IH, d, J = 16), 3,40 (IH, d, J = 16), 4,18 (2H, q, J = 7), 5,19 (IH, s), 6,9-7,2 (2H, m), 7,37 (IH, d, J = 8), 9,35 (IH, széles s)
87. 3,4-(CH2)3- H 94 1,24 (3H, t, J = 7), 1,9-2,3 (2H, m), 2,88 (4H, t, J = 7), 3,12 (IH, d, J = 16), 3,32 (IH, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,84 (IH, s), 7,1-7,4 (3H, m), 8,60 (IH, széles s)
88. 3,4-(CH2)3- -ch3 83 1,24 (3Hx2/5, t, J = 7), 1,26 (3Hx3/5, t, J = 7), 1,38 (3HX2/5, t, J = 7), 1,44 (3Hx3/5, t, J = 7), 2,0-2,2 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,19 (1HX2/5, q, J = 7), 3,58 (1HX3/5, q, J = 7), 4,14,3 (2H, m), 4,88 (1Ηχ2/5, s), 4,89 (1Ηχ3/5, s), 7,1-7,4 (3H,m)
89. 3,4-(CH2)4- -ch3 72 1,1-1,3 (3H, tn), 1,38 (3Hx2/5, t, J = 7), 1,44 (3ΗΧ3/5, t, J = 7), 1,8 (4H, m), 2,75 (4H, széles s), 3,19 (1HX2/5, q, J = 7), 3,58 (1HX3/5, q, J = 7), 4,1-4,4 (2H, m), 4,83 (1HX2/5, s), 4,85 (1HX3/5), s), 7,0-7,3 (3H, m)
90. 3,4-(CH2)5- H mennyiségi 1,24 (3H, t, J = 7), 1,4-2,0 (6H, m), 2,80 (4H, m), 3,07 (IH, d, J = 16), 3,33 (IH, d, J = 16), 4,19 (2H, 1, J = 7), 4,79 (IH, s), 7,0-7,3 (3H, m), 7,90 (IH, széles s)
91. Referencia példa g etil-2-klór-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetát 80 ml DMF-ban készült oldatához kis részletekben hozzá- 55 adunk 8,31 g kálium-tioacetátot (CH3COSK). Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. így 94%-os ho- 60 zammal 16,5 g etil-2-acetil-tio-2-(3,4-dimetil-fenil)acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,21 (6H,
s), 2,30 (3H, s), 4,0-4,35 (2H, m), 5,2 (IH, s), 7,05-7,2 (3H, m).
92. Referencia példa
16,5 g etil-2-acetil-tio-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetát
HU 209 453 Β ml etanolban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 21,6 g morfolint, majd az elegyet azonos hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, 2 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk belőle. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, a kloroform-hexán 1:3 térfogatarányú eleggyel eluált frakcióból 63%-os hozammal 8,8 g etil-2-tio-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (8 ppm, CDC13): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 2,23 (6H, széles s), 2,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,0-7,3 (3H, m).
93. Referencia példa
4,5 g etil-2-tio-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetát, 3,3 g
2-bróm-vajsav, 5,5 g kálium-karbonát és 30 ml DMF elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. így 89%-os hozammal 5,5 g 2-[etoxi-karbonil-(3,4-dimetil-fenil)-metil-tio]-vajsavat nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 0,9-1,1 (3H, m), 1,1-1,3 (3H, m),
1,6-2,0 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,97 (lHxl/2, t, J =
Hz), 3,38 (lHxl/2, t, J = 7 Hz), 4,1^1,3 (2H, m),
4,78 (lHxl/2, s), 4,80 (lHxl/2, s), 7,0-7,3 (3H, m).
94—97. Referencia példák
AIX. táblázatban bemutatott vegyületeket lényegében a 93. referencia példában leírt módon állítjuk elő.
IX. táblázat
A referencia példa száma Az (E) általános képletben R Hozam (%) NMR (δ ppm
94. H 90 1,23 (3H, t, J = 7), 2,25 (6H, s), 3,05 (1H, d, J = 16), 3,29 (1H, d, J = 16), 4,18 (2H, q, J = 7), 5,13 (1H, s), 7,0-7,3 (3H, m), 9,98 (1H, széles s)
95. -ch3 90 1,23 (3HX3/5, ζ J = 7), 1,27 (3H x2/5, t, J = 7), 1,37 (3HX3/5, t, J = 7), 1,44 (3Hx2/5, ζ J = 7), 2,24 (6H, s), 3,16 (1ΗΧ2/5, q, J = 7), 3,59 (1Ηχ3/5, q, J = 7), 4,1-4,3 (2H, 2H, m), 4,86 (1H, s), 7,1-7,3 (3H, m)
96. -C3H7 88 0,75-1,05 (3H, m), 1,15-1,30 (3H, m), 1,3-2,0 (4H, m), 2,24 (6H, s), 3,04 (lHxl/2, t, J = 7), 3,48 (lHxl/2, t, J = 7), 4,to,3 (2H, m), 4,79 (lHxl/2, s), 4,80 (lHxl/2, s), 7,05-7,3 (3H, m)
97. fenil 88 1,20 (3Hxl/2, t, J = 7), 1,21 (3Hxl/2, t, J = 7), 2,22 (6HX1/2, s), 2,23 (6Hxl/2, s). 4,0-4,3 (2H, m), 4,49 (1H, s), 4,52 (lHxl/2, s), 4,55 (lHxl/2, s), 7,0-7,5 (8H, m)
1. példa
400 ml tetrahidrofuránban 71 g metoxi-karbonil(4-klór-fenil)-metil-tioecetsavat oldunk, az elegyhez 39 g oxalil-kloridot, majd 5 csepp DMF-t adunk. Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot ezután 69 g alumínium-klorid 400 ml diklór-metánban készült, jégbe hűtött szuszpenziójához csepegtetjük. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk belőle. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálódó frakcióból 40%os hozammal 27 g metil-6-klór-3,4dihidro-1 H-2-benzotiopirán-4-on-1 -karboxilátot nyerünk kristályos formában. A kapott kristályokat etilacetát - hexán elegyből átkristályosítva színtelen lemezeket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 118-119 °C.
Elemzési eredmények a CnH9O3SCl képlet alapján: számított: C% = 51,47, H% = 3,53; talált: C% = 51,40, H% = 3,58.
100 ml metanolban 21,5 g 6-klór-3,4-dihidro-lH2-benzotiopiran-4-on- 1-karboxilátot szuszpendálunk, majd 70 ml 2n-kálium-hidroxidot adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a kapott reakcióelegyet vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. így 93%-os hozammal 18,8 g 6-kIór-3,4-dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karbonsavat nyerünk. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 220-221 °C.
Elemzési eredmények a C10H7O3SCl képlet alapján: számított: C% = 49,49, H% = 2,91; talált: C% = 49,51, H% = 2,91.
HU 209 453 B
2. példa g etoxi-karbonil-(4-hexil-fenil)-metil-tioecetsavat 500 ml éterben oldunk, majd az oldathoz 33 g tionil-kloridot, azután 5 csepp piridint adunk. Az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml diklór-metánban oldjuk. Ezt az oldatot 50 g alumínium-klorid 350 ml diklór-metánban készült, jégbe hűtött szuszpenziójához csöpögtetjük. A csöpögtetés befejezése után a reakcióelegyet jéghűtés mellett további 3 órán át keveqük, majd jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az éter és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével eluálódó frakcióból 70%-os hozammal 42 g etil-6-hexil-3,4-dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxilátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-1,7 (8H, m), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 2,64 (2H, t, J = 7 Hz),
3.27 (1H, dd, J = 16 és 1 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7 Hz),
4.27 (1H, dd, J = 16 és 1 Hz), 4,41 (1H, s), 7,1-7,4 (2H,m), 7,94 (1H, d,J = 2Hz).
g etil-6-hexil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4on-l-karboxilátot 150 ml metanolban szuszpendálunk, majd 150 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. így 74%-os hozammal 27,5 g 6-hexil-3,4-dihidrolH-2-benzotiopiran-4-on- 1-karbonsavat nyerünk.
A terméket éter és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen lemezek formájában kapjuk. A kapott termék olvadáspontja 66-67 °C.
Elemzési eredmények a C16H2o03S képlet alapján: számított: C% = 65,72, H% = 6,89; talált: C% = 65,73, H% = 6,90.
3. példa
A 2. példában leírt módon állítunk elő etil-6-ciklohexil-3,4-dihidro- lH-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxilátot 69%-os hozammal. A terméket hexánból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 51-52 °C.
Elemzési eredmények a C]8H22O3S képlet alapján: számított: C% = 67,89, H% = 6,96; talált: C% = 68,08, H% = 7,01.
g etil-6-ciklohexil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxilátot 200 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 100 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. így 73%-os hozammal 33 g 6ciklohexil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karbonsavat nyerünk. A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen lemezeket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 171-172 °C.
Elemzési eredmények a C,6H18O3S képlet alapján: számított: C% = 66,18, H% = 6,25; talált: C% = 66,16, H% = 6,28.
4. példa
A 2. példában leírt módon állítunk elő etil3.4.6.7.8.9- hexahidro-lH-nafto[2,3-c]tiopiran-4-on1-karboxilátot. A terméket 81%-os hozammal kapjuk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,75 (4H, m), 2,75 (4H, m), 3,19 (1H, d, J = 16 Hz), 4,18 (1H, d, J = 16 Hz), 4,19 (2H, 1, J = 7 Hz), 4,31 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,81 (1H, s).
2,9 g etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-lH-nafto[2,3-c]tiopiran-4-on-l-karboxilátot 20 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 10 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, vízbe öntjük, megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. így 89%-os hozammal 2,3 g
3.4.6.7.8.9- hexahidro-lH-nafto[2,3-c]tiopiran-4-on-lkarbonsavat nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 204-205 °C.
Elemzési eredmények a C^H^C^S képlet alapján: számított: C% = 64,10, H% = 5,38; talált: C% = 64,38, H% = 5,40.
5. példa
A 2. példa szerinti eljárással etil-6,7-etilén-dioxi3,4-dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxilátot állítunk elő. A terméket 73%-os hozammal olaj formájában kapjuk.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 3,21 (1H, d.d, J = 16 és 1 Hz), 4,15-4,35 (6H, m), 6,72 (1H, s), 7,66 (1H, s).
g etil-6,7-etilén-dioxi-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxilátot 200 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 200 ml 2 n nátriumhidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd vízbe öntjük, megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk róla. így 65%-os hozammal 32,5 g
6,7-etilén-dioxi-3,4-dihidro-lH-2-benzotíopiran-4-on1-karbonsavat nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 207-208 °C.
Elemzési eredmények a C12Hi0O5S képlet alapján: számított: C% = 54,13, H% = 3,79; talált: C% = 54,37, H% = 3,82.
6. példa
A 2. példában leírt módon metil-3,4-dihidro-lH-2benzotiopiran-4-on-l-karboxilátot állítunk elő. A terméket 73%-os hozammal olaj formájában nyerjük. NMR (δ ppm, CDC13): 3,25 (1H, d, J = 24 Hz), 3,77 (3H, s), 4,26 (1H, d, J = 24 Hz), 4,47 (1H, s), 7,07,5 (5H,m), 7,9-8,1 (1H, m).
HU 209 453 Β g metil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-lkarboxilátot 150 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 150 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. így 73%-os hozammal 22 g 3,4-dihidro-lH-2benzotiopiran-4-on-l-karbonsavat nyerünk. A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 124-125 °C.
Elemzési eredmények a Cj0H6O3S képlet alapján: számított: C% = 57,68, H% = 3,87; talált: C% = 57,88, H% = 3,90.
7. példa
A 2. példában leírt módon etil-6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxilátot állítunk elő. A terméket 69%-os hozammal nyerjük. Metanolból való átkristályosítás után a terméket színtelen rudak formájában kapjuk, olvadáspontja 8283 °C.
Elemzési eredmények a Cj4Hi6O5S képlet alapján: számított: C% = 56,74, H% = 5,44; talált: C% = 56,95, H% = 5,44.
g etil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxilátot 20 ml metanolban szuszpendálunk, majd 15 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. így 82%-os hozammal 4,4 g 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-ΙΗ-2-benzotiopiran-4-on-l-karbonsavat nyerünk. A kapott terméket metanolból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 212213 °C.
Elemzési eredmények a C12H12O5S képlet alapján: számított: C% = 53,72, H% = 4,51; talált: C% = 53,76, H% = 4,61.
8. példa
A 2. példában leírt módon metil-7-ciklohexill,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepin-5-on-2-karboxilátot állítunk elő. A terméket 76%-os hozammal nyerjük. NMR (δ ppm, CDC13): 1,2-2,0 (10H, m), 2,55 (1H,
m), 3,21 (1H, d.d, J= 14 és 5 Hz), 3,4 (1H, m),
3,41 (1H, d, J= 18 Hz), 3,63 (1H, dd, J= 14 és
Hz), 3,81 (3H, s), 4,00 (1H, d, J = 18 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), ,7,36 (1H, dd, J = 8 és 2 Hz),
7,77 (1H, d,J = 2Hz).
g metil-7-ciklohexil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepin-5-on-2-karboxilátot 150 ml metanolban szuszpendálunk, majd 100 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk a szuszpenzióhoz, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk belőle. így 72%-os hozammal 27,5 g 7-ciklohexill,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepin-5-on-2-karbonsavat nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen lemezeket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 210-211 °C.
Elemzési eredmények a C17H20O3S képlet alapján: számított: C% = 67,08, H% = 6,62; talált: C% = 67,25, H% = 6,63.
9. példa
A 2. példában megadott módon etil-6-ciklohexil-í3-metil-3,4-dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-r-1 -karboxilátot állítunk elő. A terméket 80%-os hozammal nyerjük.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (3H, d, J = 7 Hz), 1,2-1,9 (10H, m), 2,55 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 4,43 (1H, q, J = 7 Hz), 4,43 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8 és 2 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2Hz).
11,5 g etil-6-ciklohexil-3-metil-3,4-dihidro-lH-2benzotiopiran-4-on-l-karboxilátot 50 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 40 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük. Az elegyet ezután vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd kidesztilláljuk belőle az oldószert. így 70%-os hozammal 7,4 g 6-ciklohexil-r-3-metil-3,4-dihidro- lH-2-benzotiopiran-4-on-r- 1-karbonsavat nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen lemezeket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 185-186 °C.
Elemzési eredmények a Ci7H20O3S képlet alapján: számított: C% = 67,08, H% = 6,62; talált: C% = 67,33, H% = 6,68.
10. példa
500 mg 6-ciklohexil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-1-karbonsavat 10 ml DMF-ban oldunk, majd az oldathoz 365 mg 85%-os dietil-foszforocianidátot adunk. Az elegyet jéghűtés mellett 30 percig keverjük, majd 160 mg 3-amino-piridint és 202 mg trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet jéghűtés mellett további 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk belőle. így 79%-os hozammal 490 mg 6-ciklohexil-N-(3-piridil)-3,4-dihidro-1H-2benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot nyerünk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen lemezeket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 194-195 °C.
Elemzési eredmények a C21H22N2O2S képlet alapján: számított: C% = 68,82, H% = 6,05, N% = 7,64; talált: C% = 68,59, H% = 5,90, N% = 7,63.
11-55. példa
A X. táblázatban bemutatott vegyületeket a 10. példában leírt módon állítjuk elő.
HU 209 453 B
X. táblázat
A példa száma Az (F) általános képletben Hozam % Op. (°C) Átkristályosító oldószer
R1, R2 R3 r4,r5
11. H, (6) képletű csoport H H, 4-metil-fenil 87 181-182 etil-acetát
12. H, (6) képletű csoport H H, (7) képletű csoport 70 255-256 etil-acetát
13. H, (6) képletű csoport H H, (8) képletű csoport 12 203-204 etil-acetát
14. H, (6) képletű csoport H H, (9) képletű csoport 49 220-221 etil-acetát
15. H, (6) képletű csoport H H, (10) képletű csoport 59 290-291 etil-acetát
16. H, (6) képletű csoport H Η, (11) képletű csoport 52 117-118 etil-acetát-hexán
17. H, (6) képletű csoport H H, (12) képletű csoport 75 206-207 kloroform- metanol
18. H, (6) képletű csoport H (13) képletű csoport 78 250-251 kloroform- metanol
19. H, (6) képletű csoport H H, (14) képletű csoport 82 183-184 etil-acetát-hexán
20. H, (6) képletű csoport H H, (15) képletű csoport 60 208-209 etil-acetát
21. H, (6) képletű csoport H H, 4-Cl-fenil 60 176-177 etil-acetát-hexán
22. H, (16) képletű csoport H H, (16) képletű csoport 86 171-172 etanol
23. H, (6) képletű csoport -ch3 H, (16) képletű csoport 63 164-165υ metanol
24. H, (6) képletű csoport H H, (17) képletű csoport 84 133-134 etil-acetát-hexán
25. H, (6) képletű csoport H H, (18) képletű csoport 75 181-182 etil-acetát-hexán
26. H, (6) képletű csoport H H, (19) képletű csoport 84 119-120 etanol
27. 6,7-(CH2)4- H H, 4-Cl-fenil 89 225-226 etil-acetát-hexán
28. 6,7-(CH2)4- H H, (12) képletű csoport 77 229-230 kloroform- metanol
29. 6,7-(CH2)4- H H, (20) képletű csoport 70 206-207 kloroform- metanol
30. 6,7-(CH2)4- H (13) képletű csoport 85 183-184 metanol
31. 6,7-(CH2)4- H H, (21) képletű csoport 85 217-218 metanol
32. 6,7-(CH2)4- H H, (22) képletű csoport 88 199-200 metanol
33. 6,7-(CH2)4- H H, (23) képletű csoport 81 197-198 etanol
34. 6,7-(CH2)4- H H, (24) képletű csoport 69 205-206 etanol
35. 6,7-(CH2)4- H H, (16) képletű csoport 91 177-178 etanol
36. 6,7-(CH2)4- H H, (25) képletű csoport 89 132-133 etanol
HU 209 453 Β
A példa száma Az (F) általános képletben Hozam % Op. (°C) Átkristályosító oldószer
R‘,R2 R3 r4,r5
37. 6,7-(CH2)4- H H, (17) képletű csoport 76 154-155 etil-acetát-hexán
38. H,H H H, (23) képletű csoport 80 210-211 etanol
39. H,H H H, (16) képletű csoport 78 202-203 etanol
40. H,H H H, (24) képletű csoport 86 168-169 metanol
41. H,H H H, (25) képletű csoport 88 193-194 etanol
42. H,6-C6H13 H H, (25) képletű csoport 80 123-124 etil-acetát-hexán
43. H, 6-C6H13 H H, (23) képletű csoport 82 139-140 etanol
44. H,6-C6H13 H H, (16) képletű csoport 86 136-137 etanol
45. H, 6-C1 H H, (21) képletű csoport 81 168-169 etil-acetát
46. H, 6-C1 H H, (23) képletű csoport 81 184-185 metanol
47. H, 6-C1 H H, (24) képletű csoport 83 188-189 etanol
48. H, 6-C1 H H, (16) képletű csoport 77 166-167 etil-acetát-hexán
49. H, 6-C1 H H, (25) képletű csoport 75 193-194 etanol
50. 6,7-O(CH2)2O- H H, (24) képletű csoport 80 175-176 etanol
51. 6,7-O(CH2)2O- H H, (16) képletű csoport 81 250-251 etanol-kloroform
52. ó,7-O(CH2)2O- H H, (23) képletű csoport 88 223-224 metanol-kloro- form
53. 6,7-(OCH3)2 H H, (13) képletű csoport 85 195-196 metanol
54. 6,7-(OCH3)2 H H, (26) képletű csoport 87 222-2232’ metanol
55. H, (6) képletű csoport H CH3, (20) képletű csoport 53 93-94 éter-hexán
Megjegyzések:
1) 1,3-transz-izomer
2) hidrogén-klorid
56. példa
1,0 g 7-ciklohexil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepin-5-on-2-karbonsav és 2 ml tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat 5 ml diklór-metánban oldjuk, majd ezt az oldatot cseppenként szobahőmérsékleten hozzáadjuk 757 mg 4-dietoxi-foszforil-anilin 10 ml piridinben készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml 1 n hidrogén-kloriddal hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd kidesztilláljuk belőle az oldószert. így 45%-os hozammal 760 mg
7-ciklohexil-N-(4-dietoxi-foszforil-fenil)-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzotipein-5-on-2-karboxamidot nyerünk.
A terméket etanolból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 222223 °C.
Elemzési eredmények a C27H34NO5PS képlet alapján: számított: C% = 62,90, H% = 6,65, N% = 2,72;
talált: C% = 62,79, H% = 6,55, N% = 2,71.
HU 209 453 Β
57-58. példák
A XI. táblázatban bemutatott vegyületeket az 56. példa szerint állítjuk elő.
XI. táblázat
A példa száma A (G) általános képletben Hozam % Op. (°C) Átkristályosító oldószer
R’,R2 R3 R4,R5
57. H, (28) képletű csoport H H, (16) képletű csoport 77 235-236 metanol-kloro- form
58. H, (28) képletű csoport H H, 4-Cl-fenil 60 227-228 metanol-kloro- form
59. példa
1,1 g 7-ciklohexil-N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamid 20 ml etanolban készült oldatához 102 mg nátrium-bór-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 1 ml ecetsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist egymást követően vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd kidesztilláljuk belőle az oldószert. így 88%-os hozammal 0,97 g 7cildohexil-N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-c-4-hidroxi-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-r-l-karboxamidot nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 208-209 °C. Elemzési eredmények a C23H25NO4S képlet alapján: számított: C% = 67,13, H% = 6,12, N% = 3,40; talált: C% = 66,91, H% = 6,19, N% = 3,15.
60-62. példák
A XII. táblázatban bemutatott vegyületeket az 59. példa szerint állítjuk elő.
XII. táblázat
A példa száma A (H) általános képletben k Hozam %
r’,r2 R4 R5
60. H, (6) képletű csoport H, (16) képletű csoport 0 82 88-89°
61. 6,7-(CH2)4- H, (16) képletű csoport 0 85 70-712)
62. H, (28) képletű csoport H, (16) képletű csoport 1 83 120-1223*
63. példa
662 mg 70%-os m-klór-perbenzoesav 5 ml kloro15 formban készült oldatát jéghűtés mellett hozzáadjuk 1,1 g 7-ciklohexil-N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-3,4dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxamid 15 ml kloroformban készült oldatához, és az elegyet azonos hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet egymást követően vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán
2:3 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az első eluátumról az oldószert eltávolítva 23%-os hozammal 0,28 g 7-ciklohexil-N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-3,4dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxamid-2,2 -dioxidot nyerünk. A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen tűkristályokat nyerünk. A termék olvadáspontja 224— 225 °C.
Elemzési eredmények a C23H23NO6S képlet alapján: számított: C% = 62,57, H% = 5,25, N% = 3,17;
talált: C% = 62,41, H% = 5,23, N% = 3,21.
A következő eluátumról az oldószert eltávolítva
53%-os hozammal 0,58 g 7-ciklohexil-N-(3,4-metiléndioxi-fenil)-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-lkarboxamid-2-oxidot nyerünk (az 1,2-cisz- és -transz40 izomerek 6:4 arányú elegye). A terméket etanolból átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 208-209 °C.
Elemzési eredmények a C23H23NO5S képlet alapján: számított: C% = 64,92, H% = 5,45, N% = 3,29;
talált: C% = 64,57, H% = 5,28, N% = 3,45.
Megjegyzések:
1) por, az 1,4-cisz- és transz-izomerek 2:1 arányú elegye
2) por,az l,4-cisz-éstransz-izomerek3:l arányú elegye
3) Átkristályosítás etil-acetátból, a 2,5-cisz- és frauxz-izomerek 2:1 arányú elegye
64-67. példa
A XIII. táblázatban bemutatott vegyületeket a 63. 50 példában leírt módon állítjuk elő.
XIII. táblázat
A példa száma Az (Γ) általános képletben k’ Hozam % Op. (°C) Átkristályosító oldószer
R*,R2 R4, R5
64. H, (6) képletű csoport H, (16) képletű csoport 1 73 14O-14213 etil-acetát-hexán
65. H, (6) képletű csoport H, (16) képletű csoport 2 16 179-180 etil-acetát-hexán
HU 209 453 B
A példa száma Az (f) általános képletben k’ Hozam % Op. (°C) Átkristályosító oldószer
R‘,R2 r4,r5
66. 6,7-(CH2)4- H, (23) képletű csoport 1 11 145-1472) etil-acetát-hexán
67. 6,7-(CH2)4- H, (23) képletű csoport 2 11 128-1303) etil-acetát-hexán
Megjegyzések:
1) Adsz- és íransz-izomerek mintegy 1:1 arányú elegye
2) Por, adsz- és franrz-izomerek mintegy 1:1 arányú elegye
3) Por
68. példa
0,53 g 7-ciklohexil-N-(4-dietoxi-foszforil-metilfenil) -1,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepin-5-on-2-karboxamid 10 ml kloroformban készült oldatához 0,6478 g 80%-os m-klór-perbenzoesav 10 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután egymást követően vizes kálium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. így 87%-os hozammal 0,49 g 7-ciklohexil-N-(4-dietoxifoszforil-metil-fenil) 1,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepin5-on-2-karboxamid-3,3-dioxidot nyerünk. A kapott terméket kloroform és etanol elegyéből átkristályosítva színtelen lemezeket nyerünk, a termék olvadáspontja 237-238 °C.
Elemzési eredmények a Cjg^NOyPs képlet alapján: számított: C% = 59,88, H% = 6,46, N% = 2,49; talált: C% = 59,77, H% = 6,53, N% = 2,66.
69-70. példa
Lényegében a 68. példában leírt módon állítjuk elő a XTV. táblázatban bemutatott vegyületeket.
XIV. táblázat
A példa száma A (J) általános képletben R1 Hozam (%) Op. (°C) Átkristályosító oldószer
69. ciklohexil 91 90-91 etil-acetát- hexán
70. -ch3 38 84-85 etil-acetát- hexán
71. példa
0,565 g etil-6-metil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxilát-2,2-dioxid, 10 ml 2 n kálium-hidroxid és 10 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyaghoz 2 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó olajos anyagot 5 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,487 mg dietil-4-amino-benzil-foszfonát 10 ml piridinben készült oldatához. Az elegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 2 n hidrogén-kloriddal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. így 33%-os hozammal 0,32 g N-(4-dietoxi-foszforil-metil-fenil)-6-metil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamid-2,2-dioxidot nyerünk. A terméket etanolból átkristályosítva színtelen tűkristályokat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 212-213 °C.
Elemzési eredmények a C22H26NO7PS képlet alapján: számított: C% = 55,11, H% = 5,47, N% = 2,92; talált: C% = 55,37, H% = 5,62, N% = 2,89.
72. példa
Lényegében a 71. példában leírt módon állítunk elő N-(4-dietoxi-foszforil-fenil)-6-metil-3,4-dihidro-lH-2benzotiopiran-4-on-l-karboxamid-2,2-dioxidot. A terméket 55%-os hozammal nyeljük. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 129-130 °C.
Elemzési eredmények a C2iH24NO7PS képlet alapján: számított: C% = 54,19, H% = 5,20, N% = 3,01; talált: C% = 54,14, H% = 5,39, N% = 2,92.
73. példa g etoxi-karbonil-(3,4-dimetil-fenil)-metil-tioecetsavat 300 ml éterben oldunk, majd 41,7 g tionilkloridot, ezután 0,1 ml piridint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot mintegy 1 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 62,4 g alumínium-klorid 300 ml diklór-metánban készült jégbe hűtött szuszpenziójához. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük jéghűtés mellett, majd 1 liter jeges vízbe öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert le21
HU 209 453 B desztilláljuk róla. így 80%-os hozammal 49,5 g etil- számított: C% = 63,61, H% = 6,10,
6,7-dimetil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l talált: C% = 63,68, H% = 6,15.
-karboxilátot nyerünk. A terméket hexánból átkristályosítva színtelen lemezeket nyerünk, amelyek olva- 74-88. példák dáspontja 68-69 °C. 5 A XV. táblázatban bemutatott vegyületeket lényeElemzési eredmények a C14Hi6O3S képlet alapján: gében a 73. példa szerint állítjuk elő.
XV. táblázat
A példa száma A (K) általános képletben R',R2 Hozam (%) Op. (°C) Átkristályosító oldószer NMR (δ ppm, CDC13)
74. H, 6-CH3 73 olaj 1,29 (3H, t, J = 7), 2,38 (3H, s), 3,26 (1H, d, J = 16), 4,22 (2H, q, J = 7), 4,27 (1H, d, J = 16), 4,40 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8), 7,31 (1H, dd, J = 8,2), 7,95 (1H, d, J = 2).
75. H, 6-(CH3)2CH- 70 olaj 1,26 (6H, d, J = 7), 1,31 (3H, t, J = 7), 2,95 (1H, m), 3,27 (1H, dd, J = 16,1), 4,24 (2H, q, J = 7), 4,27 (1H, d, J = 16), 4,42 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8), 7,31 (1H, dd, J = 8,2), 8,00 (1H, d, J = 2).
76. H, 6-(CH3)3C- 80 olaj 1,30 (3H, t, J = 7), 1,31 (9H, s), 3,22 (1H, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,28 (1H, d, J = 16), 4,40 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8), 7,52 (lH,dd,J = 8,2).
77. H,6-C2H5C(CH3)2- 84 olaj 0,67 (3H, t, J = 7), 1,27 (3H, t, J = 7), 1,28 (6H, s), 1,65 (2H, q, J = 7), 3,23 (1H, d, J = 16), 4,22 (2H, q, J = 7), 4,28 (1H, d, J = 16), 4,40 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 8), 7,46 (1H, dd, J = 8,2), 8,10 (1H, d, J = 2).
78. H, 6-(CH3)3CCH2- 63 olaj 0,91 (9H, s), 1,30 (3H, t, J = 7), 2,54 (2H, s), 3,27 (1H, dd, J = 16,1), 4,24 (2H, q, J = 7), 4,27 (1H, d, J = 16), 4,43 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8), 7,24 (1H, dd, J = 8,2), 7,89 (1H, d, J = 2).
79. H, (29) képletű csoport 78 olaj 1,30 (3H, t, J = 7), 1,3-2,2 (8H, m), 2,65 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 16), 4,21 (2H, q, J = 7), 4,26 (1H, d, J = 16), 4,39 (1H, s), 7,15 (1H, d,J = 8), 7,31 (lH,dd,J = 8,2), 7,93 (1H, d,J=2).
80. H, (30) képletű csoport 87 olaj 1,28 (3H, t, J = 7), 1,3-2,1 (12H, m), 2,70 (1H, m), 3,22 (1H, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,26 (1H, d, J = 16), 4,39 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8), 7,31 (1H, dd, J= 8,2), 7,93 (1H, d, J = 2).
81. H, (31) képletű csoport 81 olaj 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7), 1,5-2,1 (8H, m), 3,25 (1H, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,26 (1H, d, J = 16), 4,38 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8), 7,43 (1H, dd, J = 8(2), 8,06 (1H, d, J = 2).
82. H, (32) képletű csoport 84 olaj 1,16 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7), 1,3-2,1 (10H, m), 3,23 (1H, d, J = 16), 4,22 (2H, q, J = 7), 4,28 (1H, d, J = 16), 4,40 (1H, s), .7,12 (1H, d, J = 8), 7,42 (1H, dd, J = 8,2), 8,07 (1H, d, J= 8).
83. 5-CH3,8-CH3 73 102-103 etil-acetát- hexán
84. 6-CH3,8-CH3 69 79-80 etil-acetát- hexán
85. 6-C2H5,7-C2H5 80 olaj 1,20 (3H, t, J=7), 1,22 (3H, t, J=7), 1,31 (3H, t, J=7), 2,67 (4H, q, J=7), 3,22 (1H, d, J=16), 4,24 (2H, q, J=7), 4,28 (1H, d, J=16), 4,38 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,93 (1H, s).
HU 209 453 B
A példa száma A (K) általános képletben R*,R2 Hozam (%) Op. (°C) Átkristályosító oldószer NMR (δ ppm, CDC13)
86. 6-(CH3)2CH-, 7-(CH3)2CH- 56 113-114 hexán
87. 6,7-(CH2)3- 83 olaj 1,28 (3H, t, J = 7), 2,0-2,3 (2H, m), 2,92 (4H, t, J = 7), 3,22 (1H, d, J = 16), 4,21 (1H, d, J = 16), 4,22 (2H, q, J = 7), 4,38 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,96 (lH,s).
88. 6,7-(CH2)5- 81 78-79 hexán
89. példa
40,5 g 2-[etoxi-karbonil-(3,4-dimetil-fenil)-metiltio]-propionsavat 300 ml éterben oldunk, majd 24,4 g tionil-kloridot, ezután 0,1 ml piridint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd viszszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Az elegyről vákuumban ledesztilláljuk az oldószert, és a visszamaradó olajos anyagot 80 ml diklór-metánban oldjuk. Ezt az oldatot mintegy 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 38,4 g alumínium-klorid 300 ml diklór-metánban készült jégbe hűtött szuszpenziójához. Az elegyet további 1,5 órán át keverjük jéghűtés mellett, majd 1 liter jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. Az olajos maradékot 0,315 g nátriumból és 200 ml etanolból készült etanolos nátrium-etoxidban oldjuk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 15 percig forraljuk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, 100 ml 1 n hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. így 62%-os hozammal 23,5 g etil-6,7-dimetil-í-3-metil-3,4-dihidro-lH2-benzotiopiran-4-on-r-l-karboxilátot nyerünk. A terméket hexánból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 83-84 °C.
Elemzési eredmények a C15HIgO3S képlet alapján: számított: C% = 64,72, H% = 6,52, talált: C% = 64,90, H% = 6,55.
90-94. példa
A XVI. táblázatban bemutatott vegyületeket lényegében a 89. példa szerint állítjuk elő.
95. példa g etil-6,7-dimetil-í-3-metil-3,4-dihidro-lH-2benzotiopiran-4-on-r-l-karboxilát, 100 ml 2 n káliumhidroxid és 100 ml metanol elegyét 50 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. így 87%-os hozammal 16,5 g 6,7-dimetil-í-3-metil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-r-l-karbonsavat nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, maelyek olvadáspontja 203-204 °C.
Elemzési eredmények a C]3H14O3S képlet alapján: számított: C% = 62,38, H% = 5,64, talált: C% = 62,67, H% = 5,67.
96-116. példa
A XVII. táblázatban bemutatott vegyületeket lényegében a 95. példában leírt módon állítjuk elő.
117-199. Példák
Lényegében a 10. referencia példa szerinti eljárással állítjuk elő a XVIII. táblázatban szereplő vegyületeket.
XVI. táblázat
A példa száma Az (L) általános képletben Hozam (%) Op. (°C) Átkristályosító oldószer NMR (öppm, CDC13)
R’,R2 R
90. 6-CH3,7-CH3 c2h5 51 olaj 1,05 (3H, t, J = 7), 1,31 (3H, t, J = 7), 1,6-1,8 (2H, m), 2,28 (6H, s), 4,22 (1H, t, J = 7), 4,24 (2H, q, J = 7), 4,43 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,81 (1H, s).
91. 6-CH3,7-CH3 c3h7 53 olaj 0,97 (3H, t, J = 7), 1,31 (3H, t, J = 7), 1,4-1,8 (4H, m), 2,28 (6H, s), 4,24 (2H, q, J = 7), 4,31 (lH,t,J = 7), 4,42 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,81 (1H, s).
92. 6-CH3,7-CH3 fenil 30 116-117 etil-acetát- hexán
93. 6,7-(CH2)3- ch3 48 77-78 hexán
94. 6,7-(CH2)4- ch3 43 86-87 hexán
HU 209 453 Β
XVII. táblázat
A példa száma Az (M) általános képletben r',r2 R Hozam (%) Op. (°C) Átkristályosító oldószer
96. H, 6-CH3 H 79 185-168 etil-acetát-hexán
97. H, 6-(CH3)2CH- H 76 110-111 etil-acetát-hexán
98. H,(CH3)3C- H 78 190-191 etil-acetát-hexán
99. H, 6-C2H5C(CH3)2- H 73 158-159 éter-hexán
100. H, 6-(CH3)3CCH2 H 78 146-147 etil-acetát-hexán
101. H, (29) képletű csoport H 88 124-125 etil-acetát-hexán
102. H, (30) képletű csoport H 68 166-167 etil-acetát-hexán
103. H, (31) képletű csoport H 63 155-156 etil-acetát-hexán
104. H, (32) képletű csoport H 49 165-166 etil-acetát-hexán
105. 5-CH3,8-CH3 H 97 194-195 etil-acetát
106. 6-CH3,8-CH3 H 94 168-169 etil-acetát-hexán
107. 6-CH3,7-CH3 H 78 183-184 etil-acetát
108. 6-CH3,7-CH3 -C2H5 70 157-158 etil-acetát-hexán
109. 6-CH3,7-CH3 -C3H7 76 167-168 etil-acetát-hexán
110. 6-CH3,7-CH3 fenil 30 179-180 etil-acetát
111. 6-C2H5,7-C2H5 H 75 189-190 etil-acetát
112. 6-(CH3)2CH-, 7-(CH3)2CH- H 97 144-145 etil-acetát-hexán
113. 6,7-(CH2)3- H 75 177-178 etil-acetát
114. 6,7-(CH2)3- -CH3 71 192-193 etil-acetát
115. 6,7-(CH2)4- -ch3 78 185-186 etil-acetát-hexán
116. 6,7-(CH2)5- H 75 204-205 etil-acetát
XVIII. táblázat
A példa száma Az (N) általános képletben Hozam (%) Op. (°C) Átkristályosító oldószer
r',r2 R3 r4,r5
117. H,H H H, (17) képletű csoport 86 193-194 etil-acetát-hexán
118. H, 6-C1 H H, (22) képletű csoport 94 199-200 metanol
119. H,6-C6H13 H H, (17) képletű csoport 83 87-88 éter-hexán
120. 6,7-OCH2CH2O- H H, (25) képletű csoport 91 253-254 etanol-kloroform
121 6,7-OCH2CH2O- H H, (17) képletű csoport 86 182-183 etanol
122. H, (33) képletű csoport H H, (27) képletű csoport 59 206-207 etil-acetát
123. H, (33) képletű csoport H H, (21) képletű csoport 74 210-211 metanol
124. H, (33) képletű csoport H H, (23) képletű csoport 77 195-196 etanol
125. H, (33) képletű csoport H H, (24) képletű csoport 71 174-175 etanol
126. H, (33) képletű csoport H H, (22) képletű csoport 64 219-220 metanol
127. H, (33) képletű csoport H H, (37) képletű csoport 30 olaj’/
128. H, (33) képletű csoport H H, (25) képletű csoport 80 179-180 etanol
129. H, (33) képletű csoport H H, (38) képletű csoport 51 olaj2/
130. H, (33) képletű csoport H H, (39) képletű csoport 49 114-115 etil-acetát-hexán
131. H, (34) képletű csoport H H, (23) képletű csoport 79 185-186 etanol
132. H, (34) képletű csoport H H, (16) képletű csoport 91 154-155 etanol
133. H, (32) képletű csoport H H, (23) képletű csoport 65 174-175 etanol
134. H, (32) képletű csoport H H, (16) képletű csoport 94 129-130 éter-hexán
135. H, (35) képletű csoport H H, (23) képletű csoport 87 189-190 etil-acetát
136. H, (35) képletű csoport H H, (16) képletű csoport 92 144-145 etil-acetát-hexán
HU 209 453 B
A példa száma Az (N) általános képletben Hozam Op. (°C) Átkristályosító oldószer
R',R2 R3 r4,r5 (%)
137. H, (36) képletű csoport H H, (23) képletű csoport 93 186-187 etanol
138. H, (36) képletű csoport H H, (16) képletű csoport 83 181-182 etanol
139. H, 6-CH3 H H, (23) képletű csoport 91 167-168 etil-acetát-hexán
140. H, 6-CH3 H H, (16) képletű csoport 89 169-170 etanol
141. H, 6-(CH3)2CH- H H, (23) képletű csoport 88 209-210 etil-acetát
142. H, 6-(CH3)2CH- H H, (16) képletű csoport 91 154-155 etanol
143. H, 6-(CH3)3C- H H, (23) képletű csoport 88 218-219 etil-acetát
144. H, 6-(CH3)3C- H H, (18) képletű csoport 71 133-134 etil-acetát-hexán
145. H, 6-C2H5C(CH3)2- H H, (23) képletű csoport 91 212-213 etanol
146. H, 6-C2H5C(CH3)2- H H, (16) képletű csoport 91 132-133 etil-acetát-hexán
147. H, 6-(CH3)3CCH2- H H, (23) képletű csoport 76 191-192 etil-acetát-hexán
148. H, 6-(CH3)3CCH2- H H, (16) képletű csoport 83 172-173 etanol
149. 5-CH3,8-CH3 H H, (23) képletű csoport 41 282-283 etanol-kloroform
150. 5-CH3,8-CH3 H H, (16) képletű csoport 56 221-222 etanol
151. 6-CH3,8-CH3 H H, (23) képletű csoport 63 230-231 etanol
152. 6-CH3,8-CH3 H H, (16) képletű csoport 88 191—192 etanol
153. 6-CH3,8-CH3 H H, 4-Cl-fenil 72 209-210 etil-acetát-hexán
154. 6-CH3,7-CH3 H H, 4-Cl-fenil 82 202-203 etil-acetát-hexán
155. 6-CH3,7-CH3 H H, 3,4-diklór-fenil 79 209-210 etil-acetát-hexán
156. 6-CH3,7-CH3 H H, 3,5-diklór-fenil 84 234-235 etil-acetát
157. 6-CH3,7-CH3 H H, 3-klór-4-metil-fenil 83 199-200 etil-acetát
158. 6-CH3,7-CH3 H H, 2,4-difluor-fenil 88 189-200 etil-acetát-hexán
159. 6-CH3,7-CH3 H H, 3,4-difluor-fenil 82 210-211 etil-acetát-hexán
160. 6-CH3,7-CH3 H H, (21) képletű csoport 64 182-183 etil-acetát-hexán
161. 6-CH3, 7-CH3 H H, (23) képletű csoport 85 219-220 etanol
162. 6-CH3,7-CH3 H H, (22) képletű csoport 92 199-200 metanol
163. 6-CH3,7-CH3 H H, (16) képletű csoport 91 194-195 etanol
164. 6-CH3,7-CH3 H H, (38) képletű csoport 46 100-101 etil-acetát-hexán
165. 6-CH3,7-CH3 H H, (39) képletű csoport 48 107-108 etil-acetát-hexán
166. 6-CH3,7-CH3 -ch3 H, 4-Cl-fenil 94 2O7-2O83} etil-acetát
167. 6-CH3,7-CH3 -ch3 H, (16) képletű csoport 96 94-954) etil-acetát-hexán
168. 6-CH3,7-CH3 -c2h5 H, 4-Cl-fenil 56 236-237S) etil-acetát-hexán
169. 6-CH3,7-CH3 -C2Hs H, (23) képletű csoport 78 olaj6)
170. 6-CH3,7-CH3 -C2H5 H, (16) képletű csoport 80 67-687) etil-acetát-hexán
171. 6-CH3,7-CH3 -C3H7 H, 4-Cl-fenil 54 218-219 etil-acetát
172. 6-CH3,7-CH3 -c3h7 H, (23) képletű csoport 29 olaj8‘
173. 6-CH3,7-CH3 -C3H7 H, (23) képletű csoport 27 olaj9)
174. 6-CH3,7-CH3 -c3h7 H, (40) képletű csoport 81 olaj10)
175. 6-CH3,7-CH3 fenil H, 4-klór-fenil 78 213-214 etil-acetát-hexán
176. 6-CH3,7-CH3 fenil H, (23) képletű csoport 74 147-148 etil-acetát-hexán
177. 6-CH3,7-CH3 fenil H, (16) képletű csoport 76 205-206 etil-acetát
178. 6-C2H5,7-C2H5 H H, 4-klór-fenil 87 195-196 etil-acetát-hexán
179. 6-C2H5,7-C2H5 H H, (23) képletű csoport 90 233-234 etanol
180. 6-C2H5,7-C2H5 H H, (16) képletű csoport 93 185-186 etanol
HU 209 453 B
A példa száma Az (N) általános képletben Hozam (%) Op. (°C) Átkristályosító oldószer
R‘,R2 R3 r4,r5
181. 6-(CH3)2CH-, 8-(CH3)2CH- H H, (23) képletű csoport 50 244-245 etanol
182. 6-(CH3)2CH-, 8-(CH3)2CH- H H, (16) képletű csoport 77 234-235 etanol
183. 6,7-(CH2)3- H H, 4-Cl-fenil 71 202-203 etil-acetát
184. 6,7-(CH2)3- H H, (23) képletű csoport 86 184-185 etil-acetát
185. 6,7-(CH2)3- H H, (16) képletű csoport 81 209-210 etanol-kloroform
186. 6,7-(CH2)3- H H, (38) képletű csoport 44 121-122 etil-acetát-hexán
187. 6,7-(CH2)3- H H, (39) képletű csoport 38 119-120 etil-acetát-hexán
188. 6,7-(CH2)3- -CH3 H, 4-Cl-fenil 79 195-196 etil-acetát-hexán
189. 6,7-(CH2)3- -ch3 H, (23) képletű csoport 27 179-180 etil-acetát
190. 6,7-(CH2)3- ch3 H, (16) képletű csoport 88 147-148 etanol
191. 6,7-(CH2)4- H H, (37) képletű csoport 42 73-75 etil-acetát-hexán
192. 6,7-(CH2)4- H H, (41) képletű csoport 83 139-140 etanol
193. 6,7-(CH2)4- H H, (18) képletű csoport 76 154-155 etil-acetát-hexán
194. 6,7-(CH2)4- -ch3 H, 4-Cl-fenil 80 212-213133 etil-acetát
195. 6,7-(CH2)4- -ch3 H, (23) képletű csoport 83 olaj14/
196. 6,7-(CH2)4- -ch3 H, (16) képletű csoport 94 108-10915)
197. 6,7-(CH2)4- -ch3 H, (39) képletű csoport 45 olaj16)
198. 6,7-(CH2)5- H H, (23) képletű csoport 90 193-194 etanol
199. 6,7-(CH2)5- H H, (16) képletű csoport 90 182-183 etanol
200. példa
0,945 g 6,7-dimetil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karbonsav 10 ml THF-ban készült oldatához 0,609 g oxalil-kloridot és 2 csepp DMF-t adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Másrészt 4,9 g dietoxi-foszforil-amin, 0,32 g 60%-os olajos nátrium-hidrid és 30 ml THF elegyét jéghűtés mellett 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk a fenti oldathoz. Az elegyet jéghűtés mellett 30 percig keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. így 19%-os hozammal 0,29 g N-dietoxi-foszforil-6,7-dimetil-3,4-dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxamidot nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk, amelyek olvadáspontja 192-193 °C.
Elemzési eredmények a C16H22NO5PS képlet alapján: számított: C% = 51,74, H% = 5,97, N% = 3,77; talált: C% = 51,71, H% = 5,86, N% = 3,74.
207. példa
Lényegében a 200. példában leírt módon állítunk elő 6-ciklohexil-N-dietoxi-foszforil-3,4-dihidro- 1H-2benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot. A terméket 36%os hozammal nyeljük. Etil-acetátból való átkristályosítás után színtelen tűkristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja 163-164 °C.
Elemzési eredmények a C20H28NO5PS képlet alapján:
számított: C% = 56,46, H% = 6,63, N% = 3,29; talált: C% = 56,37, H% = 6,65, N% = 3,09.
202. példa
0,473 g 6,7-dimetil-3,4-dihidro-ΙΗ-2-benzotiopiran-4-on-l-karbonsavat 10 ml THF-ban oldunk, majd 0,305 g oxalil-kloridot, ezután 1 csepp DMF-t adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt a reakcióelegyet hozzáadjuk 20 ml vizes ammónia és 40 ml etil-acetát elegyéhez, majd a teljes elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. így 81%-os hozammal 0,38 g 6,7-dimetil3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen lemezeket nyerünk, amelyek olvadáspontja 197-198 °C.
Elemzési eredmények a C12H13NO2S képlet alapján: számított: C% = 61,25, H% = 5,57, N% = 5,95; talált: C% = 61,20, H% = 5,53, N% = 6,00.
203. példa
0,5 g 6,7-dimetil-í-3-metil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-r-l-karbonsav és 2 ml tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alatt keverés mellett 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a visszamaradó anyagot 3 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot 20 ml vizes ammónia és 30 ml etil-acetát elegyéhez adjuk, majd szobahőmérsék26
HU 209 453 B létén 30 percig keverjük. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyről az oldószert lepároljuk, így 61%-os hozammal 0,305 g 6,7-dimetil-t-3-metil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-r-l-karboxamidotnyerünk.Aterméket etilacetátból átkristályosítva színtelen tűket kapunk, amelyek olvadáspontja 190-191 °C.
Elemzési eredmények a C13H15NO2S képlet alapján: számított: C% = 62,62, H% = 6,06, N% = 5,06; talált: C% = 62,69, H% = 6,12, N% = 5,63.
204. példa
1,8 g N-(4-dietoxi-foszforil-fenil)-6-ciklohexil-3,4dihidro-lH-2-benzopiran-4-on-l-karboxamid és 30 ml szén-tetraklorid elegyéhez jéghűtés mellett 1,6 g jód-trimetil-szilánt adunk, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveqük. Ezután az elegyet bepároljuk, 30 ml metanolt, majd 100 ml 2 n hidrogén-kloridot adunk hozzá a megadott sorrendben. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az elegyről az oldószert lepároljuk. így 58%-os hozammal 0,92 g 6-ciklohexil-N-(4-foszfonofenil)-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot nyerünk. A terméket etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk, amelyek olvadáspontja 232-233 °C.
Elemzési eredmények a C22H24NO5PS képlet alapján: számított: C% = 59,32, H% = 5,43, N% = 3,14; talált: C% = 58,90, H% = 5,31, N% = 3,02.
205. példa
Lényegében a 204. példában leírt módon állítunk elő 6,7-dimetil-N-(4-foszfonofenil)-3,4-dihidro- 1H-2benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot. A terméket 70%os hozammal nyeqük. Etil-acetát és metanol elegyéből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 262-264 °C.
Elemzési eredmények a C18H18NO5PS képlet alapján: számított: C% = 55,25, H% = 4,64, N% = 3,58; talált: C% = 55,06, H% = 4,72, N% = 3,35.
206. példa
2,6 g 6-ciklohexil-N-(4-dietoxi-foszforil-metil-fenil)3,4-dihidro- lH-2-benzotiopiran-4-on- 1-karboxamid 50 ml acetonitrilben készült oldatához 3,1 g bróm-trimetil-szilánt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keveqük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. így 40%-os hozammal 0,91 g 6-ciklohexilN-(4-foszfonometil-fenil)-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot nyerünk. A terméket etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 226-227 °C.
Elemzési eredmények a C23H26NO5PS képlet alapján: számított: C% = 60,12, H% = 5,70, N% = 3,05; talált: C% = 59,71, H% = 5,59, N% = 2,98.
207. példa
Lényegében a 206. példában leírt módon állítunk elő 6,7-dimetil-N-(4-foszfonometil-fenil)-3,4-dihidrolH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot. A terméket etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 244245 °C.
Elemzési eredmények a C19H20NO5PS képlet alapján: számított: C% = 56,29, H% = 4,97, N% = 3,45; talált: C% = 55,97, H% = 4,87, N% = 3,34.
208. példa
Lényegében az 59. példában leírt módon állítunk elő N-(4-klór-fenil)-6,7-dimetil-c-4-hidroxi-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-r-l-karboxamidot. A terméket 78%-os hozammal nyerjük. Etanol és kloroform elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk, amelyek olvadáspontja 244-245 °C.
Elemzési eredmények a C18H18NO2SC1 képlet alapján: számított: C% = 62,15, H% = 5,22, N% = 4,03; talált: C% = 62,02, H% = 5,18, N% = 4,06.
209. példa
Lényegében az 59. példában leírt módon állítunk elő N-(4-dietoxi-foszforil-fenil)-6,7-dimetil-c-4-hidroxi-3,4-dihidro-1 Η-2-benzotiopiran-r-1 -karboxamidot.
A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 162-163 °C.
Elemzési eredmények a C23H30NO5PS képlet alapján: számított: C% = 59,60, H% = 6,52, N% = 3,20; talált: C% = 59,07, H% = 6,55, N% = 2,99.
1. Formálási példa Tabletták készítése A tabletták összetétele:
(1) A 22. példa szerinti vegyület 50,0 mg
(2) Kukoricakeményítő 30,0 mg
(3) Laktóz 113,4 mg
(4) Hidroxi-propil-cellulóz 6,0 mg
(5) Víz 0,03 ml
(6) Magnézium-sztearát 0,6 mg
A fenti (1), (2), (3) és (4) összetevőket elegyítjük és
az (5) összetevővel összegyűljük, majd a kapott maszszát vákuumban 40 °C hőmérsékleten 16 órán át szárítjuk. Ezután a masszát pontjuk és 16 mesh szitaszámú szitán szitáljuk, a kapott granulumokat a (6) összetevővel elegyítjük, és a készítményt rotációs tablettakészítő gépen [Kikusui Seisakusho Co., Ltd.] préseléssel 200 mg-os tablettákká formázzuk.
2. Formálási példa
Bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták készítése (1) A 33. példa szerinti vegyület 50,0 mg (2) Kukoricakeményítő 30,0 g (3) Laktóz 113,4 mg (4) Hidroxi-cellulóz 6,0 mg (5) Víz 0,03 ml (6) Magnézium-sztearát 0,6 mg (7) Cellulóz-acetát-ftalát 10,0 mg (8) Aceton 0,2 ml
HU 209 453 Β
A fenti (1), (2), (3), (4), (5) és (6) összetevőkből az
1. formálási példában leírt módon tablettákat készítünk. A tablettákat a (7) összetevő acetonos oldatával filmbevonattal látjuk el, Freund gyártmányú bevonó berendezéssel, így 210 mg tömegű bélben oldódó tablettákat nyerünk.
3. Formálási példa Kapszulák készítése (1) A 35. példa szerinti vegyület 30,0 mg (2) Kukoricakeményítő 40,0 mg (3) Laktóz 74,0 mg (4) Hidroxi-propil-cellulóz 6,0 mg (5) Víz 0,02 ml
A fenti (1), (2), (3) és (4) összetevőket elegyítjük, és az (5) összetevővel összegyúrjuk, majd a kapott masszát vákuumban 40 °C hőmérsékleten 16 órán át szárítjuk. A szárított masszát porítjuk és 16 mesh szitaszámú szitán átszitáljuk. A kapott granulumokat kapszulatöltő berendezésen (Zanassi, Olaszország) No. 3 zselatin kapszulákba töltjük.
4. Formálási példa
Injekciós készítmény előállítása
(1) A23. példa szerinti vegyület 5,0 mg
(2) Nátrium-szalicilát 50,0 mg
(3) Nátrium-klorid 180,0 mg
(4) Nátrium-hidrogén-szulfit 20,0 mg
(5) Metil-parabén 36,0 mg
(6) Propil-parabén 4,0 mg
(7) Injekciós minőségű desztillált víz 2,0 ml
A fenti (2), (3), (4), (5) és (6) összetevőket a megje-
lölt térfogatú injekciós minőségű desztillált víz felében °C hőmérsékleten keverés mellett feloldjuk. A kapott oldatot 40 °C hőmérsékletre hűtjük, és az (1) öszszetevőt oldjuk benne. A kapott oldathoz hozzáadjuk a maradék injekciós minőségű vizet a kívánt térfogat eléréséig, majd megfelelő szűrőpapíron aszeptikusán szűrjük, így steril injektálható oldatot nyerünk.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű kéntartalmú heterogyűrűs vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben
    A jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, egy adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítőt hordozó 3-9 szénatomos cikloalkil-csoporttal, egy 3-6 szénatomos alkiléncsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzolgyűrű.
    B jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal észterezett vagy amidált karboxilcsoport, ahol az amidcsoport nitrogénjéhez adott esetben az alábbi csoportok kapcsolódhatnak: piridilcsoport, di(l—6 szénatomos)alkoxi-foszforil-fenil-csoport, foszforil-fenil-csoport, (1-4 szénatomos)alkilén-dioxi-fenil-csoport, di(l—6 szénatomos)alkoxi-foszforil-(l-6 szénatomos)alkil-fenil-csoport, foszforil-(l-6 szénatomos)alkil-fenil-csoport, di(l—6 szénatomos)alkoxi-foszforilcsoport, foszforilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben di(l—6 szénatomos) alkoxi-fenil-csoporttal helyettesített tiazolilcsoport, a nitrogénatommal együtt alkotott iminotiazolino-csoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiadiazolilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, a nitrogénatommal együtt alkotott piperidinocsoport, amely adott esetben halogén-fenil-csoporttal vagy tri-(l—6 szénatomos)alkoxifenil-(l—6 szénatomos)-alkil-csoporttal helyettesített, halogén-fenil-csoport, di-(l—6 szénatomos)alkoxi-fenil-(l—6 szénatomos)alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy di(l—6 szénatomos)alkoxi-foszforil(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
    X jelentése -CH(OH)- vagy -CO-;
    k értéke 0 vagy 1;
    k’ értéke 0, 1 vagy 2; és
    R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, - azzal jellemezve, hogy
    a) az (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben B’ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal észterezett karboxilcsoport; Y jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben az (I) általános képletre megadott, gyűrűzárási reakciónak teszünk ki, és kívánt esetben ezt követően oxidáljuk és/vagy hidrolizáljuk vagy hidrolízist követően amidáljuk vagy hidrolízist követően amidáljuk és oxidáljuk;
    b) az (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott egy (la) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az (A) gyűrű adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző helyettesítővel helyettesített benzolgyűrű, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek (A) gyűrűje adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrű, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek (A) gyűrűje adott esetben egy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrű, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    HU 209 453 B
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek R helyettesítője hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek B helyettesítője 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben az 1. igénypontban megadott módon helyettesített karbonil-amido-csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek B helyettesítője adott esetben az 1. igénypontban megadott módon helyettesített karbonil-amido-csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az amido-nitrogén egy -C6H5(CH2)nP(O)(OR’)2 csoport, ahol n értéke 0 vagy 1 és R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek A gyűrűje adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző helyettesítővel helyettesített benzolgyűrű, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport; R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; B jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy az 1. igénypontban megadott módon helyettesített karbonil-amido-csoport és k és k’ értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-ciklohexil-N(4-dietoxi-foszforil-metil-fenil)-3,4-dihidro-1 Η-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,7-dimetil-N(4-dietoxi-foszforil-fenil)-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,7-dimetil-N(4-dietoxi-foszforil-metil-fenil)-3,4-dihidro-1 Η-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  13. 13. Eljárás oszteoporózis kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati célra alkalmas sója oszteoporózis kezelésére alkalmas mennyiségét gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal készítménnyé formáljuk.
HU896790A 1988-12-28 1989-12-27 Process for preparing sulfur containing heterocyclic comounds and pharmaceutical preparations containing them HU209453B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33524088 1988-12-28
JP30360389 1989-11-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU896790D0 HU896790D0 (en) 1990-03-28
HU209453B true HU209453B (en) 1994-06-28

Family

ID=26563567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896790A HU209453B (en) 1988-12-28 1989-12-27 Process for preparing sulfur containing heterocyclic comounds and pharmaceutical preparations containing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5071841A (hu)
EP (1) EP0376197B1 (hu)
JP (1) JP2924033B2 (hu)
KR (1) KR0142429B1 (hu)
CN (1) CN1032470C (hu)
AT (1) ATE112770T1 (hu)
AU (1) AU623722B2 (hu)
CA (1) CA2006723C (hu)
DE (1) DE68918827T2 (hu)
DK (1) DK656789A (hu)
ES (1) ES2060735T3 (hu)
FI (1) FI102896B1 (hu)
HK (1) HK17396A (hu)
HU (1) HU209453B (hu)
NO (1) NO179977C (hu)
NZ (1) NZ231939A (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998008517A2 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing osteogenesis-promoting substance and a polyethylene glycol
US5158943A (en) * 1988-11-21 1992-10-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing heterocyclic compounds
EP0460488B1 (en) * 1990-05-30 2001-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing heterocyclic compounds
EP0769015B1 (en) * 1994-07-04 2001-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Phosphonic acid compounds, their production and use
TW403757B (en) * 1994-12-28 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Optically active benzothiepin derivative, its preparation and use
US5910492A (en) * 1995-06-05 1999-06-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Osteogenic promoting pharmaceutical composition
US5952512A (en) * 1995-07-24 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of optically active benzothiepin salts
EP0930874A2 (en) * 1996-10-09 1999-07-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method for producing a microparticle
DE69821510T2 (de) * 1997-04-24 2004-06-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Mit apatit beschichtete feste zusammensetzung
CA2334815A1 (en) * 1998-06-15 1999-12-23 Haruhiko Makino Composition for treating cartilage disease
US6355672B1 (en) 1998-08-07 2002-03-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
TW557298B (en) * 2000-08-14 2003-10-11 Ciba Sc Holding Ag A compound, a photopolymerizible composition, a process for producing coatings and a method for causing a photoinitiator to accumulate at the surface of coatings
WO2002030888A2 (en) * 2000-10-10 2002-04-18 Calyx Therapeutics, Inc. Tricyclic compounds and uses thereof
US20100221345A1 (en) 2006-01-18 2010-09-02 National University Corporation Tokyo Medical And Osteogenic biomaterial containing osteogenesis promoting substance and nanogel
ES2574159T3 (es) * 2008-02-29 2016-06-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. Proceso para la producción de compuesto de tiofeno e intermedio del mismo
TWI594975B (zh) 2013-04-24 2017-08-11 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物
CN107074793B (zh) 2014-09-26 2019-08-23 第一三共株式会社 二羧酸化合物的盐

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1935685A1 (de) * 1969-07-10 1971-01-14 Schering Ag Neue antimikrobiell wirksame Verbindungen
US3636049A (en) * 1969-11-26 1972-01-18 Pfizer Isothiochroman carboxamides
FR2621038B1 (fr) * 1987-09-28 1989-12-29 Rhone Poulenc Sante Derives d'alcadienes, leurs preparations, les medicaments les contenant et produits intermediaires

Also Published As

Publication number Publication date
CA2006723C (en) 1998-08-25
NO179977B (no) 1996-10-14
DE68918827T2 (de) 1995-02-16
EP0376197A1 (en) 1990-07-04
DE68918827D1 (de) 1994-11-17
EP0376197B1 (en) 1994-10-12
FI102896B (fi) 1999-03-15
FI896289A0 (fi) 1989-12-27
AU623722B2 (en) 1992-05-21
ES2060735T3 (es) 1994-12-01
FI102896B1 (fi) 1999-03-15
CN1032470C (zh) 1996-08-07
CA2006723A1 (en) 1990-06-28
HK17396A (en) 1996-02-09
JPH03232880A (ja) 1991-10-16
CN1045106A (zh) 1990-09-05
NZ231939A (en) 1991-07-26
NO179977C (no) 1997-01-22
JP2924033B2 (ja) 1999-07-26
AU4732089A (en) 1990-07-19
NO895267D0 (no) 1989-12-27
US5071841A (en) 1991-12-10
DK656789D0 (da) 1989-12-21
DK656789A (da) 1990-06-29
NO895267L (no) 1990-06-29
KR900009624A (ko) 1990-07-05
HU896790D0 (en) 1990-03-28
KR0142429B1 (ko) 1998-06-01
ATE112770T1 (de) 1994-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU209453B (en) Process for preparing sulfur containing heterocyclic comounds and pharmaceutical preparations containing them
RU2155187C2 (ru) Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
US5082838A (en) Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
ES2787700T3 (es) Compuestos de dihidropirimidina-2-ona y usos medicinales de los mismos
WO1995001326A1 (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
JP2008546636A (ja) スルホキシミン巨大環式化合物およびそれらの塩、前記化合物を含んでなる医薬組成物、それらを製造する方法およびそれらの使用
LU86264A1 (fr) Nouveau procede de preparation d&#39;un derive d&#39;aryl-1,4-dihydro 4-oxonaphtyridine 1-substituee produits intermediaires pour ce derive et procede de preparation des produits intermediaires
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
CA2832505A1 (en) Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
TW201410655A (zh) 咪唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
DD299637A5 (de) Chinonderivate und pharmakologische verwendung
EP2632906B1 (en) Oxazoline and isoxazoline derivatives as crac modulators
EP0839812A1 (en) Preparation of benzylthiazolidine derivatives
EP0415566A1 (en) Heterocyclic compounds, processes for producing them and pharmaceutical compositions comprising them
HU180252B (en) Process for producing triasine derivatives
CA3147571A1 (en) Nlrp3 modulators
CZ386892A3 (en) Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates usable as proteolytic enzymes inhibitors and their compositions and method of application
EP0283761A1 (en) Chromone derivatives
EP0180190B1 (en) 3,4-dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same
JPH0536436B2 (hu)
EP2235009A1 (en) Synthesis of paliperidone
JPH044312B2 (hu)
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
JP2003238413A (ja) ステロイドスルファターゼ阻害剤
JP3165866B2 (ja) 含硫黄複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee