HU209309B - Process for producing cepheme derivatives - Google Patents

Process for producing cepheme derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU209309B
HU209309B HU907221A HU722190A HU209309B HU 209309 B HU209309 B HU 209309B HU 907221 A HU907221 A HU 907221A HU 722190 A HU722190 A HU 722190A HU 209309 B HU209309 B HU 209309B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
palladium
stannane
catalyst
compound
Prior art date
Application number
HU907221A
Other languages
English (en)
Other versions
HU907221D0 (en
Inventor
Stephen Richard Baker
Chester Sapino
Gregory Paul Roth
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HU907221D0 publication Critical patent/HU907221D0/hu
Publication of HU209309B publication Critical patent/HU209309B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás a 3-helyzetben telítetlen alifás szénhidrogéncsoporttal, különösen 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált cefém-, oxacefémés karbacefém-származékok előállítására. Ezeket a vegyületeket a megfelelően helyettesített 3-(fluor-szulfonil-oxi)-, 3-(4-bróm-benzolszulfonil-oxi)- vagy 3-(4nitro-benzolszulfonil-oxi)-cefém-származékokból állítjuk elő, a kívánt telítetlen alifás csoportot tartalmazó szerves sztannáttal való reagáltatás útján.
Hoshi és munkatársai a 4 520 022 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, (V) általános képletű cefalosporin antibiotikumokat ismertetnek, amelyek az 1-propenil-csoportot 3-as helyzetben tartalmazzák, a képletben R1 és R2 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, metoxicsoportot vagy klóratomot jelent.
A Hoshi és munkatársai által leírt vegyületek 1-propenilcsoportja előnyösen (Z) konfigurációjú, mert az ilyen vegyületek antibakteriális hatása nagyobb, mint az (E) konfigurációjú ilyen csoportot tartalmazó vegyületeké. Ezeket a vegyületeket úgy állítják elő, hogy egy 2-halogén-metil-cefalosporint triaril-foszfinnal reagáltatnak és a kapott foszforanil közbensőterméket aldehiddel hozzák reakcióba, hogy kialakítsák a propenil- vagy helyettesített propenil-csoportot.
Ebben az eljárásban a cisz(Z)- és transz(E)-izomerek keveréke keletkezik, költséges elválasztásra vagy az eljárás körülményeinek a beállítására van szükség ahhoz, hogy az előnyös, nagyobb antibakteriális hatású cisz(Z)-izomert megkapják. A kívánt cisz(Z)-izomer a kiindulási anyagra számított összkitermelését így a képződött transz(E)-izomer mennyisége csökkenti.
A nem kívánt izomer képződésének az elhárítása és a kitermelés növelése céljából a cefalosporin mag 3-as helyzetében levő alkenil szubsztituensek kialakítására az utóbbi időben palládiummal katalizált kapcsoló eljárásokat használtak. A 3-halogén-metil-cefém-származékok allilcsoporttal való kapcsolása, amelyet vinilsztannánokkal végeztek Pd(O)-vegyületek, fém-halogenidek és trisz(2-furil)-foszfin jelenlétében, új cefalosporin-származékok előállításához vezetett (Baker S. R. és munkatársai, 4 847 373 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Azt a módszert, amelyet Scott W. J. és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 106., 4630-4632. (1984)] egy [(triíluor-metil)-szulfonil]-oxi-ciklohexén és vinil-tributil-sztannán Pd(O)-vegyülettel és lítium-kloriddal katalizált kapcsolására használtak, Baker, S. R. és munkatársai a 3-trifloxi-cef3-ém (Z)-l-propenil-tributil-sztannánnal való reagáltatására adaptálták, hogy különböző 3-[(Z)-l-propenil]cef-3-ém-származékokat állítsanak elő (4 870 168 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Scott és Stíllé (J. Am. Chem. Soc., 108., 30333040. (1986)] és Groh [J. Am. Chem. Soc., 109., 813817. (1987)] további kutatómunkát végeztek abból a célból, hogy optimalizálják a [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-vinil-vegyületek és vinil-sztannánok palládiummal katalizált kapcsolásának a reakciókörülményeit és tanulmányozzák a reakció lehetőségeit.
A 3-trifloxi-cef-3-ém szerves tributil-sztannán reagenssel való kapcsolásáról számolt be Cook, G. K. és McDonald III, J. H. a 196. American Chemical Society National Meeting-en (Los Angeles, 1988. szeptember 25-30., Division of Organic Chemistry, 32. számú kivonat), akik a kapcsolást PdCl2(CH3CN)2 jelenlétében, a Scott és munkatársai fentebb idézett közleményei szerint szükséges foszfm reagens vagy lítium-klorid nélkül végezték.
A jelen találmány szerinti új eljárással a (III) általános képletnek megfelelő cefém-, oxacefém- vagy karbacefém-származékokat - ebben a képletben R1 jelentése 2-6 szénatomos telítetlen alifás szénhidrogéncsoport, előnyösen 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
Q jelentése valamely ismert és a cefalosporinok szintézisében szokásosan alkalmazott amino-védőcsoport, előnyösen fenoxi-acetil- vagy benzil-oxi-acetil-csoport,
P jelentése ismert karboxil-védőcsoport, előnyösen difenil-metil- vagy terc-butil-csoport;
Z jelentése kén- vagy oxigénatom, vagy -CH2- csoportállítunk elő, oly módon, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ebben a képletben
L jelentése fluor-szulfonil-oxi-, 4-nitro-benzolszulfonil-oxi- vagy 4-bróm-benzolszulfonil-oxi-csoport;
Q, P és Z jelentése egyezik a (III) általános képletnél megadottal a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben 1-10 mol% Pd(II)- vagy Pd(O)-katalizátor jelenlétében egy R'-Sn-(R2)3 általános képletű szerves sztannánnal - ahol R1 jelentése egyezik a (III) általános képletnél megadottal, R2 a szerves sztannán-kapcsoló reagensekben ismert szerves ón-szubsztituens, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-, különösen butilcsoport reagáltatunk.
A fenti meghatározásokban az „ismert karboxil-védőcsoport”, illetőleg „ismert amino-védőcsoport” kifejezéseken a bejelentésünk elsőbbségi napja előtt közzétett szakirodalomban, különösen Th. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis (John Wey and Sons, New York 1981.) című munkában a hidroxil-, illetőleg aminocsoportok átmeneti megvédésére alkalmas és a védett vegyület reagáltatása után a molekula egyéb részeit nem érintő módon lehasítható védőcsoportként ismertetett csoportok értendők. így alkalmas karboxil-védőcsoportokat és a lehasításukra alkalmas körülményeket Th. W. Greene idézett művének 5. fejezetében a 151-192. oldalon ismertet. A cefalosporin szintézisben alkalmazott karboxil-védőcsoportok példái a kívánt esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok, így a metil-, etil-, triklór-metil-, triklór-etil-, tercier butil-, metoxi-metil-, metoxi-etil-, acetoxi-metil-, acetoxi-etil- és metánszulfonil-etil-csoport; kívánt esetben helyettesített aralkilcsoportok, így a difenilmetil-, tritil-, monometoxi-tritil-, benzil-, 4-metoxibenzil- és 4-nitro-benzil-csoport; szililcsoportok, így a trimetil-szilil- és terc-butil-dimetil-szilil-csoport; rövidszénláncú alkenilcsoportok, így a vinil- és allilcsoport; továbbá arilcsoportok, mint a fenil- és toluilcso2
HU 209 309 B port. Különösen előnyös karboxil-védőcsoportok a találmány szerinti eljárásban a difenil-metil- és a terc-butilcsoport.
Az aminocsoport megvédésére alkalmas védőcsoportokat Th. W. Greene idézett művének 218. és következő oldalai ismertetnek. Ilyenek például a cefalosporin-szintézisben is szokásosan alkalmazott helyettesített rövidszénláncú alkanoil-, mint klór-acetil- és trifluor-acetil-csoportok; helyettesített benzoil-, mint 4-metoxi-benzoil- és 4-nitro-benzoil-csoportok; helyettesítetlen vagy helyettesített aralkil- és aralkilidén-csoportok, mint a benzil-, metoxi-benzil-, difenil-metil-csoportok, alkoxi- vagy aralkoxi-karbonil-, mint terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- és nitro-benzil-oxikarbonil-csoport, helyettesítetlen vagy helyettesített trialkil- vagy trialil-szilil-csoportok, mint a trimetil-szilil- és terc-butil-dimetil-szilil-csoport. Különösen előnyös a fenoxi-acetil- és a benzil-oxi-acetil-csoport.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű. L helyén valamely gyűrűben szubsztituált benzolszulfonil-oxi-csoportot tartalmazó cefém-származékok ismert vegyületek; előállításuk a 3 985 737 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz hasonlóan történhet. A fenti, palládiummal katalizált szerves sztannános alkenilezési reakcióban kiindulási cefém-származékként különösen előnyösen alkalmazható, L helyén fluor-szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű, vagyis a szűkebb körű (I) általános képletnek megfelelő vegyületek új, eddig le nem írt termékek, amelyeknek a megfelelő, 3-helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített cefém-származékok szulfonilezőszerrel, például fluor-szulfonsavval vagy még előnyösebben fluor-szulfonsavanhidriddel való reagáltatása útján történő előállítása külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi.
A (III) általános képletű vegyületek találmány szerinti eljárással történő előállításához olyan protonmentes oldószert választunk, amelyben mind a palládium-vegyület katalizátor, mind a (IV) általános képletű 3-szulfonil-oxi-vegyület oldódik. A (IV) általános képletű szubsztrátumra számítva 1-10 mol% palládium-vegyület katalizátort használunk. Kevésbé reakcióképes szubsztrátumokhoz a megadott tartományon belül nagyobb katalizátormennyiséget alkalmazunk. Az R1 csoporttal helyettesített szerves sztannán-reagenst, a palládium-vegyület katalizátort és a (IV) általános képletű, 3-szulfonil-oxi-csoporttal helyettesített reagenst egyszerűen érintkezésbe hozzuk, feloldjuk vagy szuszpendáljuk a protonmentes oldószerben. A reakció szobahőmérsékleten spontán lejátszódik és néhány percen belül, általában 10 perc és 1 óra közötti időtartam alatt alábbhagy vagy befejeződik. Különösen lassú reakció esetén hosszabb, legfeljebb 2-3 napos reakcióidőt alkalmazhatunk. Gazdaságossági szempontból általában 1-4 órai reakcióidő előnyös. Bármilyen adott szintézis esetében kísérleti úton határozhatjuk meg a megfelelő reakcióidőt és a műveleti körülményeket, oly módon, hogy a (IV) általános képletű kiindulási anyag eltűnését figyeljük vagy a termék maximális hozamát mérjük. A kísérlethez vékonyrétegkromatográfiás, HP folyadékkromatográfiás, mágneses rezonancia- vagy spektrofotometriás méréseket használhatunk.
A 3-szulfonil-oxi-csoporttal helyettesített cefém, oxacefém vagy karbacefém és a szerves sztannán palládiummal katalizált kapcsolását a találmány értelmében előnyösen foszfin ligandum vagy fém-halogenid hozzáadása nélkül végezzük. Bár a reakcióelegybe beadagolhatunk valamilyen foszfin ligandumot, így trifenil-foszfint és egy fém-halogenidet, így cink-kloridot, jelenlétük nem hat előnyösen a kapcsolási reakció lefolyására.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (IV) általános képletű kiindulási anyag előnyösen 3-(fluorszulfonil)-oxi-csoport helyettesítőt hordoz. A szerves sztannán R2 csoportja etil-, n-propil-, η-butil-, n-pentil-, n-hexil- és hasonló csoport lehet.
A palládium-vegyület katalizátor Pd(II)- vagy Pd(O)-típusú lehet. A megfelelő Pd(II)-típusú katalizátorok példái a palládium-acetát, palládium-klorid, palládium-bromid, palládium-jodid, bisz(acetonitril)-palládium-diklorid, bisz(fenil-acetonitril)-palládium-diklorid, palládium-nitrát, palládium-acetoacetát, palládium-szulfát és palládium-oxid. A megfelelő Pd(O)-típusú katalizátorok példái a bisz(dibenzilidén-aceton)palládáium, trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium és tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium. Előnyös palládium katalizátor a palládium(II)-acetát és a trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O).
Az eljárásban alkalmazott protonmentes oldószer l-metil-2-pirrolidinon, tetrahidrofurán, acetonitril, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, éterek, így etilénglikol-metil-éter, dietilénglikol-dimetiléter és dioxán, hexametil-foszforsav-amid, aceton, nitro-metán és nitro-benzol és a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-klorid. Előnyös oldószer az l-metil-2-pirrolidino, tetrahidrofurán, acetonitril, dimetil-szulfoxid, metilénklorid és dimetil-formamid. Legelőnyösebb a metilénklorid és az l-metil-2-pirrolidinon. Oldószerelegyeket is használhatunk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint 3-szulfonil-oxi-cefémként 3-[(fluorszulfonil)-oxi]-cefémet és szerves sztannánként R'-tributil-sztannánt alkalmazunk, ahol R1 2-6 szénatomos alkenilcsoport, a palládium katalizátor palládium(II)acetát vagy trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O) és a kapcsolási reakciót l-metil-2-pirrolidinonban vagy metilén-kloridban végezzük foszfin és fém-halogenid ligandumok hozzáadása nélkül.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott sztannánt, a Z-l-propenil-trialkilsztannánt cisz-l-bróm-propénből állíthatjuk elő; a tiszta (>99%) cisz-l-bróm-propén előállítására egy hatékony eljárást dolgoztunk ki, ezt az alábbiakban ismertetjük.
cisz-l-Bróm-propén előállítása
500 ml-es, keverővei, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott lombikba bemérünk 51,68 g (0,6 mól, Aldrich) krotonsavat és 320 ml heptánt. Az elegyet száraz
HU 209 309 B nitrogén légkörben (meleg vízfürdő alkalmazásával) 30 ’C-ra melegítjük. Ezután körülbelül 45 perc alatt cseppenként hozzáadunk 34,4 ml (0,63 mól, 1,05 egyenérték) brómot (Fischer), miközben a reakcióelegy hőmérsékletét (hideg vízfürdővel) 30 ’C értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után 4-5 percen belül befejeződik a termék, az eritro-2,3-dibróm-vajsav kikristályosodása. Az elegy hőmérsékletét hideg vízfürdővel körülbelül 34 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, további 16 órán át keveqük és 30 percig jeges vízfürdőben hűtjük. A színtelen kristályokat leszívatjuk, 2x75 ml heptánnal mossuk és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson tömegállandóságig szárítjuk. így 130 g (88%) eritro-2,3dibróm-vajsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 87-89 ’C.
Egy 2 literes, keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel, amelynek a felső végéhez egy ásványolaj buborékoltató kapcsolódik, felszerelt lombikba bemérünk 517,5 ml (3,71 mól, 4,13 egyenérték) 99%-os etilamint (Aldrich). Erőteljes keverés közben összesen 221,33 g (0,90 mól) eritro-2,3-dibróm-vajsavat adunk hozzá 10 részletben, 5 perces időközökben. A beadagolás folyamán gázfejlődést (buborékoltató) és 40 ’C-ra történő exoterm felmelegedést figyelünk meg. Ezután a reakcióelegyet 3,4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 3,5 órán át 40 ’C-on tartjuk (a gázfejlődés befejeződik). A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 321 ml vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot beleöblítjük és hagyjuk feloldódni. Ezután az elegyhez 230 ml tömény sósavat (Fischer) adunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. Választótölcsérben az alsó fázist elválasztjuk, így 82,15 g (75%) nyers cisz-l-bróm-propént kapunk. A vizes fázist a trietil-amin visszanyerése céljából félretesszük.
A nyersterméket ekvivalens térfogatú telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és légköri nyomáson desztilláljuk. így izomériásan tiszta cisz-lbróm-propént kapunk színtelen folyadék alakjában, amelynek a forráspontja 59-60 °C.
A savas-vizes fázist 0-5 °C-ra lehűtjük és jó keverés közben cseppenként hozzáadunk 750 ml 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A felső fázist választótölcsérben elválasztva kvantitatíve visszanyeljük a trietil-amint.
A (III) általános képletű vegyületek előnyös kiindulási anyagok az ismert cefalosporin antibiotikumok, különösen a cefrozin, azaz 7p-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z-1 -propén-1 -il]-cef-3-én-4karbonsav előállítására. Ezeket az antibiotikumokat ismert módon, a (III) általános képletű vegyületekben Q helyén álló védőcsoportnak a kívánt cefém-antibiotikumban Q helyén álló N-acilcsoporttal való helyettesítése útján állíthatjuk elő.
Az alábbi példákban a (III) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással történő előállítását, valamint a találmány szerinti eljárás (IV) általános képletű kiindulási vegyületek előállítási módját szemléltetjük közelebbről.
1. példa
Difeml-metil-7-fenoxi-acetamido-3-[(4-mtro-fenil)szulfonil-oxi]-3-cefém-4-karboxilát
0,516 g (0,001 mól) difenil-metil-7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karboxilát 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogén légkörben 0 ’Cra hűtjük. Ezután 0,040 g (0,001 mól) nátrium-hidridet adunk hozzá (60%-os, ásványolajjal készített szuszpenzió alakjában), ez hidrogénfejlődést eredményez. A reakcióelegyet 5 percen át 0 ’C-on keverjük és hozzáadunk 0,221 g (0,001 mól) 4-nitro-benzol-szulfonilkloridot. Az elegyet 1 órán át 0 ’C-on, majd 19 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és 30 ml etil-acetáttal helyettesítjük. A keletkező oldatot vízzel háromszor mossuk és a szerves fázist csökkentett nyomáson betöményítjük. így habszerű maradékot kapunk. Ezt szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, így 0,5 g (71 %) címben szereplő vegyületet kapunk.
Analitikai adatok 'H-NMR (CDC13, 360 MHz): δ 8,15 (d, 2H); 7,7 (d, 2H); 7,4-6,9 (m, 16H); 6,72 (S, 1H); 5,95 (dd, 1H); 5,3 (d, 1H); 4,55 (S, 2H); 3,58 (d, 1H).
2. példa
Difenil-metil-7-fenoxi-acetamido-3-(Z-l-propenil)3-cefém-4-karboxilát
1,75 g (0,0025 mól) 1. példa szerinti vegyület, 1,03 g (0,003125 mól) Z-l-propenil-tri-n-butil-sztannán és 0,06 g (0,00025 mól) 4-nitro-benzolszulfonilklorid 17,5 ml l-metil-2-pirrolidinonnal készített elegyéhez nitrogén légkörben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,06 g (0,00025 mól) palládium(II)-acetátot. A reakcióelegyet 19 órán szobahőmérsékleten keverjük, majd 125 ml etil-acetáttal felhígítjuk és a szerves fázist vízzel háromszor mossuk. Az etil-acetátos oldatot szenezzük, majd a szenet celiten való átszűréssel eltávolítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 50%-os etil-acetát/n-hexán eleggyel szilikagélen átszűrjük. A nyersterméket 2-propanolból kristályosítjuk, így 1,031 g (76%) címben szereplő vegyületet kapunk.
Analitikai adatok 'H-NMR (CDCI3, 360 MHz): δ 7,4-6,8 (m, 17H); 6,1 (br d, 1H); 5,85 (dd, 1H); 5,55 (m, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,58 (S, 2H); 3,43 (d, 1H); 3,25 (d, 1H).
3. példa
Difenil-metil- 7-fenoxi-acetamido-3-[(fluor-szulfonil)-oxi]-3-cefém-4-karboxilát
2,0 g (3,8 mmol) difenil-metil-7-fenoxi-acetamido3-hidroxi-3-cefém-4-karboxilát 20 ml diklór-metánnal készített oldatát közömbös légkörben -78 ’C-ra hűtjük. Ezután 2 perc alatt cseppenként hozzáadunk 0,74 ml (4,2 mmol, 1,1 egyenérték) N,N-diizopropil-etil-amint. A keletkező halványsárga színű oldatot 5 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0,77 g (4,2 mmol, 1,1 egyenérték) fluor-szulfonsavanhidridet. A reakcióelegyet 30 percen át keveqük, ezután a reakciót 10 ml víz beadagolásával leállítjuk. Szobahőmérsékletre való
HU 209 309 B felmelegedés után a szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és a keletkező oldatot szilikagélen átszűrjük. A szilikagélt 10 ml etil-acetáttal mossuk és az egyesített szerves frakciókat betöményítjük. így 2,3 g halványsárga színű, habszerű anyagot kapunk. A nyersterméket dietil-éterből kristályosítjuk, így 2,2 g (96%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű tűk alakjában. Olvadáspont: 131-132 °C (bomlás).
Analitikai adatok ‘H-NMR (CDC13, 360 MHz): δ 7,42-7,24 (komplex M, 13H); 7,03 (látható t, 2H); 6,90 (d, 2H, J = 7,9 Hz); 5,97 (dd, 1H, J = 5,0, 9,2 Hz); 5,08 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 4,55 (S, 2H); 3,83 (A-AB, 1H, J= 18,5 Hz); 3,51 (B-AB, 1H, J= 18,5 Hz).
13C NMR (90,5 MHz, CDC13): δ 168,63; 164,26; 157,62; 156,73; 139,94; 138,46; 138,28; 129,89;
128,57; 128,51; 128,44; 128,34; 127,76; 122,55;
114,71; 80,60; 66,98; 58,23; 57,33; 25,58.
Elemzési eredmények C2gH23FN2OgS2 összegképletre:
számított: C 56,17% H3,87%, N4,68%; talált: C 55,88%, H3,94%, N4,56%.
4. példa
Difenil-metil-7-fenoxi-acetamido-3-vinil-3-cefém4-karboxilát
3,6 mg (0,016 mmol, 0,1 egyenérték) palládium(II)-acetát 2 ml l-metil-2-pirrolidinonnal készített oldatát közömbös légkörben 58,4 ml (0,2 mmol, 1,2 egyenérték) vinil-tri-n-butil-sztannánnal kezeljük és az elegyet 3 percen át keverjük. A keletkező, sötétszínű szuszpenzióhoz ezután egyszerre hozzáadunk 100,0 mg (0,16 mmol, 1,0 egyenérték) difenil-metil-7fenoxi-acetamido-3-[(fluor-szulfonil)-oxi]-3-cefém-4karboxilátot és a reakcióelegyet 10 percen át keverjük. Ezt követően etil-acetáttal felhígítjuk és 3x20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és betöményítjük. A nyers bamaszínű maradékot szilikagélen való gyors átszűréssel (W. R. Grace, 951 W), először 50 ml diklór-metánnal a sztannán maradékának eltávolítására, majd 75 ml 10%-os, diklór-metánnal készített etil-acetát-oldattal tisztítjuk, végül betöményítjük. így 74,8 mg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
Analitikai adatok ‘H-NMR (CDCI3, 360 MHz): δ 7,42-7,23 (komplex m, 12H); 7,04-6,92 (komplex m, 2H); 6,91 (d, 1H, J=7,82 Hz); 5,90 (dd, 1H, J = 4,9, 9,2 Hz); 5,42 (d, 1H, J = 17,6 Hz); 5,26 (d, 1H, J&l 1,2 Hz)É5,02 (d, 1H, J=4,9 Hz); 4,55 (s, 2H); 3,62 (A-AB, 1H, J = 17,7 Hz); 3,46 (B-A, 1H, J = 17,7 Hz).
13C NMR (90,5 MHz, CDC13): δ 168,66; 164,19; 161,00; 156,82; 139,28; 139,01; 131,79; 129,77;
128,51; 128,39; 128,16; 128,04; 127,72; 127,54;
127,01; 126,48; 122,32; 118,07; 114,69; 79,37; 67,01; 58,47; 57,27; 24,09.
5. példa
Difenil-metil-7-fenoxi-acetamido-3-(Z-l-pmpenil)3-cefém-4-karboxilát
3,6 mg (0,016 mmol, 0,1 egyenérték) palládium(II)-acetát 2 ml diklór-metánnal készített oldatához közömbös légkörben hozzáadunk 66,2 mg (0,2 mmol, 1,2 egyenérték) Z-l-propenil-tri-n-butilsztannánt és az elegyet 3 percen át keverjük. A keletkező sötétszínű szuszpenzióhoz ezután egyszerre hozzáadunk 100,0 mg (0,16 mmol, 1,0 egyenérték) difenil-metil-7-fenoxi-acetamido-3-[(fluor-szulfonil)oxi]-3-cefém-4-karboxilátot és a reakcióelegyet 10 percen át keverjük. A reakcióelegyet további diklór-metán mennyiséggel felhígítjuk és 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és szilikagélen való gyors átszűréssel (W. R. Grace, 951 W) először 50 ml diklór-metánnal a sztannán maradékának eltávolítására, majd 50 ml 10%-os, diklór-metánnal készített etil-acetát-oldattal tisztítjuk, végül betöményítjük. így 80,4 mg (89%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű szilárd anyag alakjában. A terméket izopropilalkoholból átkristályosítva 62,3 mg (69%) fehér színű szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja 103— 104 °C.
Analitikai adatok ‘H-NMR (CDClj, 360 MHz): δ 7,41-6,90 (komplex M, 17H); 6,10 (d, 1H, J= 11,7 Hz); 5,90 (dd, 1H, J = 4,5, 9,8 Hz); 5,56 (m, 1H); 5,07 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 4,58 (S, 2H); 3,47 (A-AB, 1H, J= 17,5 Hz); 3,28 (B-AB, 1H, J= 17,5 Hz); 1,41 (dd, 3H, J = 1,7, 7,1 Hz).
>3C NMR (90,5 MHz, CDC13): δ 168,63; 164,28; 161,28; 156,83; 139,42; 139,10; 130,33; 129,80;
129,74; 128,45; 128,28; 128,08; 127,79; 127,81;
127,18; 125,88; 122,37; 114,74; 78,99; 67,06; 58,45; 57,55; 28,50.
6. példa
Difenll-metil- 7-fenoxi-acetamido-3-[(4-bróm-fenilszulfonil)-oxi]-3-cefém-4-karboxilát
A cím szerinti vegyületet a 3 985 737 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő eljárás módosított változatával állítjuk elő. 0,51 g (0,001 mól) difenil-metil-7-fenoxi-acetamido3-hidroxi-3-cefém-4-karboxilát 5 ml acetonitrillel készített oldatát nitrogén légkörben 0 °C-ra lehűtjük. Ezután hozzáadunk 0,030 g (0,001 mól) nátrium-hidridet (ásványolajjal készített 80%-os szuszpenzió alakjában), ez hidrogénfejlődést eredményez. A reakcióelegyet 5 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,229 g (0,009 mól) 4-bróm-benzolszulfonil-kloridot. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 19 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután leszűrjük és a szűrletet szénnel derítjük. A szenet, majd az oldószert eltávolítjuk, így habszerű maradékot kapunk. Ezt 1-propanolból kristályosítva 0,398 g (54%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Analitikai adatok ‘H-NMR (CDC13, 360 MHz): δ 7,5 (d, 2H); 7,4 (d, 2HO); 7,4-6,9 (m, 16H); 6,79 (s, 1H); 5,9 (dd, 1H); 5,1 (d, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,85 (d, 1H); 3,5 (d, 1H).
HU 209 309 B
7. példa
Difenil-metil-7-fenoxi-acetamido-3-(Z-l-propenil)3-cefém-4-karboxilát
0,184 g (0,00025 mól) 6. példa szerinti vegyület, 0,103 g (0,0003215 mól) Z-l-propenil-tri-n-butil-sztannán és 0,0064 g (0,000025 mól) 4-bróm-benzolszulfonilklorid 2,5 ml l-metil-2-pirrolidinonnal készített elegyéhez nitrogén légkörben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,006 g (0,000025 mól) palládium(II)-acetátot. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) elemzése egy, a cím szerinti vegyületre utaló csúcsot mutat, a retenciós idő azonos a cím szerinti vegyület hiteles mintájának a retenciós idejével. Ennek a csúcsnak a %-os HPLC területe 21,2%.
8. példa
Difenil-metil-7-fenoxi-acetamido-3-(Z.-l-propenil)3-cefém-4-karboxiláttrisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O) katalizátorral
14,6 mg (0,016 mmol, 0,1 egyenérték) trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium 2 ml diklór-metánnal vagy 2 ml l-metil-2-pirrolidinonnal készített oldatát 66,2 mg (0,2 mmol, 1,2 egyenérték) Z-l-propenil-tri-n-butilsztannánnal kezeljük közömbös légkörben. A keletkező oldathoz ezután egyszerre hozzáadunk 100,0 mg (0,16 mmol, 1,0 egyenérték) difenil-metil-7-fenoxi-acetamido-3-[(fluor-szulfonil)-oxi]-3-cefém-4karboxilátot és a reakció lefolyását nagynyomású folyadékkromatográfiás úton figyeljük. A reakció diklór-metánban 3 óra alatt teljessé válik, l-metil-2-pirrolidinonban ehhez 8 órára van szükség. A kívánt termék kitermelése HPLC módszerrel meghatározva 98% fölötti, a termék NMR-spektruma 360 MHz értéken mindkét oldószerben összhangban van a megnevezett vegyülettel.
9. példa
Difenil-metil-7-fenoxi-acetamido-3-(Z-l-propenil)3-cefém-4-karboxiláttrisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium-(O) katalizátorral
0,175 g (0,00025 mól) 1. példa szerinti vegyület és 0,099 g (0,0003 mól) Z-l-propenil-tri-n-butilsztannán 1,0 ml l-metil-2-pirrolidinonnaI készített elegyéhez nitrogén légkörben szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,014 g (0,000025 mól) trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O) katalizátort. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal felhígítjuk és a szerves fázist vízzel kétszer mossuk. Az etil-acetátos oldatot szénnel kezeljük, majd a szenet celiten való átszűréssel eltávolítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így habszerű maradékot kapunk. Ezt szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, így 0,060 g (44%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék NMR-spektruma összhangban van a megnevezett vegyülettel.
10. példa t-Butil-7-(benzil-oxi-karbonil-amino)-3-fluor-sziilfonil-oxi-l-karba(l-deztia)-3-cefém-4-karboxilát
352 mg (0,906 mmol) t-butil-7-(benzil-oxi-karbonilamino)-3-hidroxi-l-karba(l-deztia)-3-cefém-4-karboxilát és 158 pl (0,906 mmol) diizopropil-etil-amint 5 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés és hűtés (Co2/aceton fürdő) közben cseppenként hozzáadunk 665 μΐ (0,906 mmol) 1,36 molos, metilén-kloriddal készített fluor-szulfonsavanhidrid-oldatot. Az elegyet 0,25 órán át -78 °C-on keverjük, majd a hűtőfurdőt eltávolítjuk és a keverést 0,25 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután az oldatot vízzel háromszor mossuk és nátrium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer eltávolítása után viszkózus, gumiszerű anyagot kapunk, ezt 95:5 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk 20 g SiO2-n. így 130 mg (30%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus, gumiszerű anyag alakjában. Ezt etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítjuk, így 56 mg terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 118 °C (bomlás).
Analitikai adatok ’H-NMR (CDC13, 360 MHz): δ 7,35 (5H, s); 5,37 (1H, m); 5,22 (12H, m); 5,11 (2H, s); 3,87 (1H, m); 2,65 (2H, m); 2,13 (1H, m); 1,68 (1H, m); 1,53 (9H, s).
Tömegspektrum: (pozitív ion FAB, ΝΟΒΑ) m/z 471 (M+l).
A fenti módon kapott t-butil-7-(benzil-oxi-karbonil-amino)-3-(fluor-szulfonil-oxi)-1 -karba(l -deztia)-3cefém-4-karboxilátot a 8. példában leírt módon, trisz(dibenzilidén-aceton)-palládium jelenlétében Z-lpropenil-tri(n-butil)-sztannánnal reagáltatjuk. Az így kapott t-butil-7-(benzil-oxi-karbonil-amino)-3-(Z-l propenil)-3-cefém-4-karboxilát NMR spektruma egyezik a vegyület autentikus mintájáéval.

Claims (11)

1. Eljárás a (III) általános képletű cefém-származékok előállítására - ebben a képletben R1 jelentése 2-6 szénatomos telítetlen alifás szénhidrogén-csoport, előnyösen 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
Q jelentése valamely ismert és a cefalosporinok szintézisében szokásosan alkalmazott amino-védőcsoport, előnyösen fenoxi-acetil- vagy benzil-oxi-acetil-csoport,
P jelentése ismert karboxil-védőcsoport, előnyösen difenil-metil- vagy terc-butil-csoport;
Z jelentése kén- vagy oxigénatom, vagy -CH2- csoport - azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - ebben a képletben
L jelentése fluor-szulfonil-oxi-, 4-nitro-benzolszulfonil-oxi- vagy 4-bróm-benzolszulfonil-oxi-csoport;
Q, P és Z jelentése egyezik a (III) általános képletnél megadottal a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben 1-10 mol% Pd(II)- vagy Pd(O)-katalizátor jelenlétében egy R’-Sn-(R2)3 általános képletű szerves sztannánnal - ahol R1 jelentése egyezik a (III) általános képletnél megadottal, R2 a szerves sztannán-kapcsoló reagensekben ismert szerves ón-szubsztituens, előnyö6
HU 209 309 B sen 1-6 szénatomos alkil-, különösen butilcsoport reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek a képletében R1 2-6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (TV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében Q és P a fenti jelentésű és L fluor-szulfonil-oxi- csoportot képvisel.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében Q és P a fenti jelentésű és L 4-nitro-benzolszulfinil-oxicsoportot képvisel.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében Q és P a fenti jelentésű és L 4-bróm-benzolszulfonil-oxicsoportot képvisel.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy palládium(II)-katalizátorként palládium(II)acetátot alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy palládium(II)-katalizátorként palládium(II)dikloridot alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy palládium(II)-katalizátorként bisz-(acetonitril)-palládium(II)-dikloridot alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves sztannánként vinil-tributil-sztannánt, Z-1 -propenil-tributil-sztannánt, 2-metil-1 -propenilsztannánt, 1-propinil-tributil-sztannánt vagy (4-metoxi-fenil)-tributil-sztannánt alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy protonmentes oldószerként l-metil-2pirrolidinont, metilén-kloridot vagy acetonitrilt alkalmazunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Pd(O)-katalizátorként trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládiumot alkalmazunk.
HU907221A 1989-11-21 1990-11-21 Process for producing cepheme derivatives HU209309B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43976789A 1989-11-21 1989-11-21
US07/603,872 US5245027A (en) 1989-11-21 1990-10-31 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU907221D0 HU907221D0 (en) 1991-05-28
HU209309B true HU209309B (en) 1994-04-28

Family

ID=27032165

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907221A HU209309B (en) 1989-11-21 1990-11-21 Process for producing cepheme derivatives
HU9303608A HU213400B (en) 1989-11-21 1990-11-21 Process for producing 3-(fluoro-sulfonyl)-oxy-cepheme derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303608A HU213400B (en) 1989-11-21 1990-11-21 Process for producing 3-(fluoro-sulfonyl)-oxy-cepheme derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5245027A (hu)
EP (1) EP0431794A3 (hu)
JP (1) JP2964423B2 (hu)
KR (1) KR0148488B1 (hu)
AU (1) AU637650B2 (hu)
CA (1) CA2030361C (hu)
FI (1) FI97545C (hu)
HU (2) HU209309B (hu)
IE (1) IE904191A1 (hu)
IL (1) IL96417A (hu)
NO (1) NO177348C (hu)
NZ (1) NZ236183A (hu)
OA (1) OA09329A (hu)
RU (2) RU2044738C1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3224279B2 (ja) * 1992-07-27 2001-10-29 大塚化学株式会社 セフエム化合物の製造法
JP4510957B2 (ja) * 1999-09-01 2010-07-28 大塚化学株式会社 セフェム化合物の製造方法
KR100459387B1 (ko) * 2001-10-29 2004-12-03 한동기 인스탄트 돈가스 소스용 조성물 및 레토르트파우치 제품제조방법
JP5443118B2 (ja) * 2009-03-31 2014-03-19 三菱マテリアル株式会社 ビス（フルオロスルホニル）イミド塩の製造方法、ビス（フルオロスルホニル）イミド塩及びフルオロ硫酸塩の製造方法、並びにビス（フルオロスルホニル）イミド・オニウム塩の製造方法
CN102718714B (zh) * 2012-06-26 2014-09-17 天津师范大学 蒽桥联的四齿咪唑盐及其制备方法与应用
AU2015269198B2 (en) * 2014-06-06 2020-12-10 The Scripps Research Institute Sulfur(VI) fluoride compounds and methods for the preparation thereof
EP3204356A1 (en) * 2014-10-08 2017-08-16 Dow Global Technologies LLC Method for coupling a first compound to a second compound

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR207327A1 (es) * 1974-02-06 1976-09-30 Lilly Co Eli Un procedimiento para preparar acidos 3-cefem 3-sulfonatos y sus esteres
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters
US4820816A (en) * 1985-08-02 1989-04-11 President And Fellows Of Harvard College 3-trifuoromethylsulfonyloxy-substituted 1-carbacephalosporins as intermediates for antibiotics
US4870168A (en) * 1987-02-26 1989-09-26 Bristol-Myers Company 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
US4820832A (en) * 1988-03-23 1989-04-11 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins
US4855418A (en) * 1988-03-23 1989-08-08 Eli Lilly And Company Process for production of ceophalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
US5420269A (en) 1995-05-30
CA2030361C (en) 2001-01-30
EP0431794A3 (en) 1992-03-25
HUT66487A (en) 1994-11-28
RU2070200C1 (ru) 1996-12-10
FI905699A0 (fi) 1990-11-19
IL96417A (en) 1995-03-15
JP2964423B2 (ja) 1999-10-18
NO177348C (no) 1995-08-30
HU9303608D0 (en) 1994-04-28
NO905012L (no) 1991-05-22
FI97545C (fi) 1997-01-10
NO177348B (no) 1995-05-22
HU213400B (en) 1997-06-30
IL96417A0 (en) 1991-08-16
NZ236183A (en) 1992-03-26
CA2030361A1 (en) 1991-05-22
AU637650B2 (en) 1993-06-03
OA09329A (fr) 1992-09-15
HU907221D0 (en) 1991-05-28
JPH03220195A (ja) 1991-09-27
FI905699A (fi) 1991-05-22
AU6677090A (en) 1991-05-30
KR0148488B1 (ko) 1998-11-02
IE904191A1 (en) 1991-05-22
NO905012D0 (no) 1990-11-20
RU2044738C1 (ru) 1995-09-27
US5245027A (en) 1993-09-14
FI97545B (fi) 1996-09-30
KR910009713A (ko) 1991-06-28
EP0431794A2 (en) 1991-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0023097B1 (en) De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity
HU209309B (en) Process for producing cepheme derivatives
JPH02188589A (ja) トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造法
KR100343434B1 (ko) 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법
JP2612493B2 (ja) ３―置換メチル―３―セフェム―４―カルボン酸類の製造方法
US5304641A (en) Process for the synthesis of exomethylenecephams
EP0081824B1 (en) Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins
JP3803126B2 (ja) 光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造方法
JP4162891B2 (ja) テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法
JPH0354110B2 (hu)
HU180982B (en) New process for producing prostaglandine intermediates
JP2604794B2 (ja) ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法
KR810000716B1 (ko) 1-옥사데티아 세팜 화합물의 제조방법
JP2512550B2 (ja) ２―メチル―１―オキサデチアセフアロスポリン合成用中間体及びその製造法
JP4306213B2 (ja) ６，７−メチレンジオキシクマリンの製造法
JPS6219431B2 (hu)
JPH0633264B2 (ja) Ｏ−置換テイリバリンの製造方法
JP2898029B2 (ja) セフェム誘導体ジメチルホルムアミド溶媒和結晶
CZ288494B6 (en) Process for preparing cephalosporin antibiotic and intermediates for this preparation
JP2004244362A (ja) １，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体の製造方法
CA2147460A1 (en) 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em displacement process
JPH0692347B2 (ja) テルフェニル誘導体およびその製造法
JPS6219432B2 (hu)
JPH11349539A (ja) ４−ニトロエステル化合物の製造方法
PT95932A (pt) Processo para a preparacao de novos compostos cefem, carbacefem e oxacefem substituidos por 3-(fluoro-sulfonil)-oxi

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee