CZ288494B6

CZ288494B6 - Process for preparing cephalosporin antibiotic and intermediates for this preparation

Info

Publication number: CZ288494B6
Application number: CZ19905772A
Authority: CZ
Inventors: Stephen Richard Baker; Chester Sapino; Gregory Paul Roth
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1990-11-21
Filing date: 1990-11-21
Publication date: 2001-06-13
Also published as: CZ577290A3

Abstract

In the present invention there is disclosed a process for preparing a cephalosporin antibiotic of the general formula III, in which Z represents a sulfur or oxygen atom, sulfinyl, methylene or sulfonyl, Q represents a hydrogen or phenoxyacetyl, phenylacetyl, 2-amino-2-phenylacetyl, 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl and benzyloxycarbonyl, P represents a hydrogen atom or tert-butyl, trityl, benzyl, diphenylmethyl or 4-methoxybenzyl, Re1 represents a hydrogen atom or alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, alkynyl containing 2 to 6 carbon atoms, alkanedienyl having 6 to 10 carbon atoms in the alkane moiety, aryl with 6 to 10 carbon atoms or pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, pyrrolyl, thienyl and isoxazolyl, whereby aryl or heterocyclic group contains optionally 1 to 3 substituents. The preparation process is characterized by reacting the compound of the general formula IV, in which L represents fluorosulfonyloxy, 4-nitrobenzene sulfonyloxy or 4-bromobenzene sulfonyloxy group with an organotin compound of the formula Re1-Sn-/Re2/i3 in an inert aprotic solvent and in the presence of a catalyst based on Pd/II/ or Pd/O/.

Description

Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika a meziprodukty pro tento způsobA process for preparing a cephalosporin antibiotic and intermediates therefor

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká způsobu přípravy cefalosporinového antibiotika a meziproduktů pro tento způsob.The invention relates to a process for the preparation of a cephalosporin antibiotic and intermediates therefor.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Hoshi a kol. v americkém patentové spise číslo 4 520 022 (28.05. 1985) popisují cefalosporinová antibiotika s 1-propenylovou skupinou v poloze 3 obecného vzorceHoshi et al. U.S. Pat. No. 4,520,022 (May 28, 1985) discloses cephalosporin antibiotics having a 1-propenyl group at the 3-position of the formula

C0₂H kde znamenáCO ₂ H where is

R¹ a R₂ atom vodíku, hydroxylovou nebo methoxyskupinu nebo atom chloru.R ¹ and R ₂ is hydrogen, hydroxy or methoxy or a chlorine atom.

Skupina 1-propenylová ve sloučeninách, které popsal Hoshi a kol., je s výhodou v konfiguraci Z, jelikož má také konfigurace zvýšené antibakteriální působení ve srovnání s E konfigurací. Tyto sloučeniny se připravují reakcí 3-halogenmethylcefalospirinu s triarylfosfinem; touto reakcí vzniká fosforanylový meziprodukt, který se pak zpracovává aldehydem za vzniku propenylové nebo substituované propenylové skupiny.The 1-propenyl group in the compounds described by Hoshi et al. Is preferably in the Z configuration as it also has an increased antibacterial action compared to the E configuration. These compounds are prepared by reacting 3-halomethylcephalospirin with triarylphosphine; this reaction produces a phosphoranyl intermediate which is then treated with an aldehyde to form a propenyl or substituted propenyl group.

Shora popsaným způsobem se získá směs casIZI lizomeru a trans/E/ izomerů, která vyžaduje nákladný způsob oddělování nebo úpravy technologických podmínek přípravy k získání žádaného, antibakteriálně účinnějšího cis/Z/ izomerů. Celkový výtěžek žádaného cis/Z/-izomeru, se zřetelem na výchozí materiál, je tak snížen o množství vzniklého transE/ izomerů.The above-described mixture of casisI isomer and trans / E / isomers requires a costly method of separating or adjusting the processing conditions to obtain the desired, antibacterially more effective cis / Z / isomers. Thus, the total yield of the desired cis (Z) -isomer with respect to the starting material is reduced by the amount of transE / isomers formed.

Nověji bylo využito palladiem katalyzovaného kopulačního způsobu pro přípravu alkenylem v poloze 3 substituovaného cefalosporinového jádra, aby se předcházelo vytváření nežádoucího izomerů a aby se zlepšily výtěžky. Allylická kopulace 3-halogenmethylcefemů svinylovými cíničitany v přítomnosti sloučeniny palladia Pd/O/, kovových halogenidů a tris-/2-fuiyl/fosfinu vede k produkci nových cefalosporinů /S.R. Baker a kol., americký patentový spis číslo 4 847 373, 11.7. 1989/. Způsob W.J. Scotta a kol., J. Amer. Chem. Soc., 106, 4630 až 4632 /1984P pro Pd/O/ sloučeninou/LiCl katalyzovanou kopulaci cyklohexenyltriftalátu s vinyl tributylcíničitanem byl přizpůsoben k reakci 3-trifloxycef-3-emu s /Z/-l-propenyltributylcíničitanem za vzniku různých 3-/Z/-l-propenyl/-cef-3-emů /S.R. Baker a kol., americký patentový spis číslo 4 870 168, 26. září 1989/.More recently, a palladium-catalyzed coupling process has been used to prepare an alkenyl at the 3-position of a substituted cephalosporin nucleus to prevent formation of undesired isomers and to improve yields. Allylic coupling of 3-halomethyl cephem with vinyl stannins in the presence of Pd (O), metal halides and tris- (2-fuyl) phosphine leads to the production of new cephalosporins (S.R.). Baker et al., U.S. Patent 4,847,373, Jul. 1989 /. Method W.J. Scott et al., J. Amer. Chem. Soc., 106, 4630-4632 (1984P) for a Pd (O) compound / LiCl catalyzed coupling of cyclohexenyltriftalate with vinyl tributyltin tinate was adapted to react 3-trifloxycef-3-em with [Z] -1-propenyltributyltin tinate to form various 3- / Z (1-Propenyl) -ceph-3-em (SR) Baker et al., U.S. Patent 4,870,168, September 26, 1989].

Další výzkum reakce a optimalizace reakčních podmínek pro palladiem katalyzovanou kopulaci vinyltriftalátů a vinylcíničitanů popisuje Scott a Stille /J. Amer. Chem. Soc. 108, str. 3033 až 3040, 1986/ a Stille a Groh /J. Amer. Chem. Soc. 109, str. 813 až 817,1987/.Further research into the reaction and the optimization of the reaction conditions for the palladium catalyzed coupling of vinyltriphthalates and vinyl tinstates are described by Scott and Stille / J. Amer. Chem. Soc. 108, pp. 3033-3040 (1986) and Stille and Groh (J). Amer. Chem. Soc. 109, pp. 813-817, 1987].

Kopulaci 3-trifloxycef-3-emu s organickým tributylcíničitanovým činidlem v přítomnosti sloučeniny palladia vzorceCoupling of 3-trifloxycef-3-em with an organic tributyltin stannate reagent in the presence of a palladium compound of formula

-1 CZ 288494 B6 bez pomoci fosfinového činidla nebo chloridu lithného, potřebného při způsobu, který popsalWithout the aid of the phosphine reagent or lithium chloride required in the process described

W. J. Scott a kol. /viz shora uvedenou citaci/, popisuje G.G. Cook a H.H. McDonald ΠΙ /196*W. J. Scott et al. (cited above), G.G. Cook and H.H. McDonald's / 196 *

Americal Chemical Society National Meeting, Los Angeles, CA Sept. 25-30, 1988, Division ofAmerican Chemical Society National Meeting, Los Angeles, CA 25-30, 1988, Division of

Organic Chemistry, Abstract No. 32/.Organic Chemistry, Abstract 32 /.

PdCl₂/CH₃CH/₂ PdCl ₂ / CH ₃ CH / ₂

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika obecného vzorce IIIA process for preparing a cephalosporin antibiotic of formula III

kde znamenáwhere it means

Z atom síry nebo kyslíku, skupinu sulfinylovou, methylenovou nebo sulfonylovou,Z is a sulfur or oxygen atom, a sulfinyl, methylene or sulfonyl group,

Q atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu ze souboru zahrnujícího skupinu fenoxyacetylovou, fenylacetylovou, 2-amino-2-fenylacetylovou, 2-amino-2-/4-hydroxyfenyl/acetylovou a benzyloxykarbonylovou,Q is hydrogen or an amino protecting group selected from the group consisting of phenoxyacetyl, phenylacetyl, 2-amino-2-phenylacetyl, 2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetyl and benzyloxycarbonyl,

P atom vodíku nebo fyziologicky hydrolyzovatelnou esterovou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu terc.-butylovou, tritylovou, benzylovou, difenylmethylovou a 4-methoxybenzylovou,A P hydrogen atom or a physiologically hydrolyzable ester group selected from the group consisting of tert-butyl, trityl, benzyl, diphenylmethyl and 4-methoxybenzyl,

R¹ atom vodíku nebo skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkandienylovou se 6 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, imidazolylovou, thiazolylovou, furylovou, pyrrolylovou, thienylovou a izoxazolylovou, přičemž arylová nebo heterocyklická skupina má popřípadě jeden až tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou, alkyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, nitroskupinu, skupinu karboxylovou, alkoxykarbonylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a nitrilovou skupinu, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IVR ¹ hydrogen or alkenyl with 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, alkadienyl having 6 to 10 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or a heterocyclic radical from the group consisting of pyridyl, imidazolyl, thiazolyl , furyl, pyrrolyl, thienyl and isoxazolyl, wherein the aryl or heterocyclic group optionally has one to three substituents selected from the group consisting of alkyl of 1 to 3 carbon atoms, hydroxyl, alkyloxy of 1 to 3 carbon atoms, halogen, amino, alkylamino of 1 according to the invention consists in reacting a compound of the general formula (IV): C-C,, Cky-C dial dial dialkylamino, nitro, carboxyl, C až-C alko alko alkoxycarbonyl and nitrile;

/IV/y kde Q a P mají shora uvedený význam a kde znamená(IV) y wherein Q and P are as defined above and where is

-2CZ 288494 B6-2GB 288494 B6

L fluorsulfonyloxyskupinu, 4-nitrobenzensulfonyloxyskupinu nebo 4-brombenzensulfonyloxyskupinu, a organocíničitá sloučenina obecného vzorce VL fluorosulfonyloxy, 4-nitrobenzenesulfonyloxy or 4-bromobenzenesulfonyloxy, and organotin compounds of formula V

R*-Sn-/R²/₃ /V/, kde R¹ má shora uvedený význam a kde znamená R² alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v inertním aprotickém rozpouštědle za přítomnosti 1 až 10% molámích katalyzátoru na bázi Pd/II/ nebo Pd/0/.R * -Sn- / R ^_2/3 / V /, wherein R ¹ has the abovementioned meaning and R ² is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, in an inert aprotic solvent in the presence of 1-10 mole% catalyst based on Pd (II) or Pd (0).

Pokud není uvedeno jinak, rozumí se výrazem „alkyl“, „alkenyl“, „alkinyl“ a „alkadienyl“ vždy skupiny s přímým nebo s rozvětveným uhlíkovým řetězcem. Sloučeniny, obsahující fragment vzorceUnless otherwise indicated, the term "alkyl", "alkenyl", "alkynyl" and "alkadienyl" are understood to mean both straight and branched carbon groups. Compounds containing a fragment of the formula

se označují jako „cefem“, pokud Z znamená atom síry a „oxacefem“ pokud Z znamená atom kyslíku a jakožto „karbacefem“ pokud Z znamená methylenovou skupinu. Různé asymetrické atomy uhlíku azabicyklického systému mají tutéž stereochemickou konfiguraci jako cefalosporinová antibiotika v současné době v široké míře používaná v lékařství, přičemž se tato konfigurace vztahuje k cefalospirinu C, který je fermentačním produktem.are referred to as "cefem" when Z is sulfur and "oxaceph" when Z is oxygen and as "carbaceph" when Z is methylene. The various asymmetric carbon atoms of the azabicyclic system have the same stereochemical configuration as the cephalosporin antibiotics currently widely used in medicine, and this configuration relates to cephalospirin C, which is a fermentation product.

Vynález se také týká 3-(fluorsulfonyl)oxysubstituovaného cefemu, oxacefemu a karbacefemu obecného vzorce IThe invention also relates to 3- (fluorosulfonyl) oxysubstituted cephem, oxacephem and carbacephem of formula I

kde Z, Q a P mají shora uvedený význam, jako meziproduktů pro způsob podle vynálezu.wherein Z, Q and P are as defined above as intermediates for the process of the invention.

Jakožto výhodné se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená atom síry a ostatní symboly mají shora uvedený význam. Jinými výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená methylenovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam.Preferred are compounds of formula I wherein Z is sulfur and the other symbols are as defined above. Other preferred compounds of formula I are those wherein Z is methylene and the other symbols are as defined above.

Jinými výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Q znamená amin chránící skupinu. Především je výhodné, aby takovou skupinou byla skupina terc.-butoxykarbonylová nebo benzyloxykarbonylová.Other preferred compounds are those compounds of formula I wherein Q is an amine protecting group. It is particularly preferred that such a group is a tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group.

Jinou výhodnou je sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu 2-amino-2fenylacetylovou, 2-amino-2-/4-hydroxy/fenylacetylovou, 2-thienylacetylovou, fenylacetylovou, 2-hydroxy-2-fenylacetylovou, 2-acetoxy-2-fenylacetylovou, 1-tetrazolylacetylovou, [/2amino-4-thiazolyl//methoxyamino/]acetylovou, [/2-furanyl//methoxyimino/]acetylovou nebo fenoxyacetylovou. Nej výhodněji znamená W skupinu 2-amino-2-fenylacetylovou, 2-amino-2/4-hydroxy/fenylacetylovou, fenylacetylovou a fenoxyacetylovou.Another preferred compound of formula (I) wherein Q is 2-amino-2-phenylacetyl, 2-amino-2- (4-hydroxy) phenylacetyl, 2-thienylacetyl, phenylacetyl, 2-hydroxy-2-phenylacetyl, 2-acetoxy-2 -phenylacetyl, 1-tetrazolylacetyl, [(2-amino-4-thiazolyl) methoxyamino] acetyl, [(2-furanyl) methoxyimino] acetyl or phenoxyacetyl. Most preferably, W is 2-amino-2-phenylacetyl, 2-amino-2 (4-hydroxy) phenylacetyl, phenylacetyl and phenoxyacetyl.

-3CZ 288494 B6-3GB 288494 B6

Jinými výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená P karboxylovou chránící skupinu, vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu terč-butylovou, benzylovou, difenylmethylovou, tritylovou, 4-nitrobenzylovou a 4-methoxybenzylovou. Výhodně znamená P skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu terč.-butylovou, difenylmethylovou a 4-methoxybenzylovou.Other preferred compounds of formula I are those wherein P is a carboxyl protecting group selected from the group consisting of tert-butyl, benzyl, diphenylmethyl, trityl, 4-nitrobenzyl and 4-methoxybenzyl. Preferably, P is selected from the group consisting of tert-butyl, diphenylmethyl and 4-methoxybenzyl.

Sloučeniny obecné I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se připravují acylací odpovídajících 3-hydroxysubstituovaných sloučenin obecného vzorce II, s výhodou sloučenin obecného vzorce II, jelikož 4-karboxylová skupina je chráněna snadno odstranitelnou blokovací skupinou, se vhodným sulfonylačním činidlem, například fluorsulfonovou kyselinou nebo výhodněji anhydridem fluorsulfonové kyseliny. Typický způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I znázorňuje následující rovniceCompounds of formula (I), wherein each symbol is as defined above, are prepared by acylating the corresponding 3-hydroxy substituted compounds of formula (II), preferably compounds of formula (II), since the 4-carboxyl group is protected by an easily removable blocking group with a suitable sulfonylating agent, e.g. acid or more preferably fluorosulfonic anhydride. A typical process for preparing compounds of Formula I is shown in the following equations

+ /FSOg/gO > /1/.+ / FSOg / gO> / 1 /.

Anhydrid fluorsulfonové kyseliny se nechává reagovat s výchozí látkou obecného vzorce II za podmínek, které jsou o sobě známy pro přípravu enolesterů s anhydridovým činidlem. Jsou to podobné podmínky, jakých se používá při přípravě triftalátonolesterů podle amerického patentového spisu číslo 4 870 168. Reakce se provádí přidáváním alespoň ekvivalentního množství /molámě ekvivalentního/ s výhodou nadbytku, např. 10 až 100% se zřetelem na reagenční složku obecného vzorce II, anhydridu do roztoku reakční složky obecného vzorce II v inertním organickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid. Používá se zásady, jako stericky bráněného terciárního aminu /například diizopropylethylaminu/ v přibližně ekvimolárním množství se zřetelem na používaný anhydrid. Příprava se provádí při teplotě 0 až 78 °C a s výhodou v inertní atmosféře.The fluorosulfonic anhydride is reacted with the starting material of formula (II) under conditions known per se to prepare the enol esters with the anhydride reagent. These are similar to those used in the preparation of the triftalate monoesters of U.S. Pat. No. 4,870,168. The reaction is carried out by adding at least an equivalent amount (molar equivalent), preferably an excess, e.g. of 10-100% with respect to the reagent component of formula II, anhydride into a solution of the reactant of formula II in an inert organic solvent such as methylene chloride. A base such as a sterically hindered tertiary amine (e.g. diisopropylethylamine) is used in an approximately equimolar amount with respect to the anhydride used. The preparation is carried out at a temperature of 0 to 78 ° C and preferably under an inert atmosphere.

Výchozí látky obecného vzorce II se připravují o sobě známými způsoby. Například 3hydroxycefem /obecného vzorce II, kde znamená Z atom síry/ může připravovat způsobem podle amerického patentového spisu číslo US 3 085 737; 3-hydroxy-l-oxacefem /obecného vzorce II, kde znamená Z atom kyslíku/ se může připravovat způsobem podle evropského patentového spisu číslo EP 133 670; a 3-hydroxy-l-karbacefem /obecného vzorce II, kde znamená Z methylenovou skupinu/, se může připravovat způsobem podle evropského patentového spisu číslo EP 211 540.The starting materials of the formula II are prepared by methods known per se. For example, 3hydroxyceph (Formula II wherein Z is S) may be prepared by the method of U.S. Patent 3,085,737; 3-hydroxy-1-oxaceph (formula II wherein Z is O) can be prepared by the method of EP 133 670; and 3-hydroxy-1-carbaceph (formula II wherein Z is methylene) may be prepared according to the method described in EP 211 540.

3-(Fluorsulfonyl)oxysubstituované cefemy, oxacefemy a karbacefemy jsou užitečnými meziprodukty pro způsob podle vynálezu.3- (Fluorosulfonyl) oxysubstituted cephemes, oxacephems and carbacephems are useful intermediates for the process of the invention.

Způsob podle vynálezu je obzvláště výhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce ΙΠ, kde znamená R¹ atom vodíku, skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, především však skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku. Způsob podle vynálezu je obzvláště výhodný pro přípravu cefprosilu, to je 7[3-[D-2-amino-2-/4-hydroxyfeny l/acetamido-3-[/Z/-1 -propen- l-yl]cef-3-em-4-karboxylové kyseliny.The process according to the invention is particularly advantageous for the preparation of compounds of the general formula ΙΠ in which R @ ¹ is hydrogen, C2 -C6 alkenyl or C2 -C6 alkynyl, in particular C2 -C6 alkenyl. The process of the invention is particularly preferred for the preparation of cefprosil, i.e. 7 [3- [D-2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] cef- 3-em-4-carboxylic acids.

Sloučeniny obecného vzorce III se připravují ze sloučeniny obecného vzorce IV podle následujícího schéma:Compounds of formula III are prepared from a compound of formula IV according to the following scheme:

-4CZ 288494 B6-4GB 288494 B6

Η¹ - Sn -/R²/₃ Η ¹ - Sn - / R ^_2/3

Pd katalyzátor /nv_z kde Q, Z a P mají shora uvedený význam a kde znamená L fluorsulfonyloxyskupinu, 4-nitrobenzensulfonyloxyskupinu, a 4-brombenzensulfonyloxyskupinu. Sloučenina obecného vzorce IV se nechává reagovat s organocíničitanem obecného vzorcePd catalyst / NV _from wherein Q, Z and P are as defined above and wherein L is fluorosulfonyloxy, 4-nitrobenzenesulfonyloxy, and 4-brombenzensulfonyloxyskupinu. The compound of formula IV is reacted with an organotinate of formula

R*-Sn-/R²/₃ kde R¹ má shora uvedený význam a kde znamená R² organickou skupinu, o níž je známo, že je vhodná pro použití v organocíničitých kopulačních procesech, například R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například butylovou skupinu; reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti 1 až 10 molámích procent Pd/II/ nebo Pd/O/ katalyzátoru.R * -Sn- / R ^_2/3 wherein R ¹ is as defined above and wherein R ² represents an organic group which is known to be suitable for use in the organotin coupling processes, e.g., R ² represents an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, for example butyl; the reaction is carried out in an inert organic solvent and in the presence of 1 to 10 mole percent of Pd (II) or Pd (O) catalyst.

3-/Fluorsulfonyl/oxy substituované výchozí látky pro shora uvedenou reakci se připravují, jak shora popsáno. Jakožto výchozí látky používané 3-[/4-nitrobenzensulfonyl/oxy]cefem a 3—[/4— brombenzen/sulfonyl/oxyjcefemy se připravují modifikovaným způsobem podle amerického patentového spisu číslo 3 985 737, 12. 10. 1976; odpovídající oxacefemové a karbacefemové deriváty se mohou připravovat analogicky.3- (Fluorosulfonyl) oxy substituted starting materials for the above reaction are prepared as described above. The starting materials used for 3 - [[4-nitrobenzenesulfonyl / oxy] cephem and 3 - [[4-bromobenzene / sulfonyl] oxy] cephem are prepared in a modified manner according to U.S. Patent 3,985,737, Oct. 12, 1976; the corresponding oxacephem and carbacephem derivatives can be prepared analogously.

Při způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce III se volí aprotické organické rozpouštědlo, ve kterém jsou katalyzátor na bázi sloučeniny palladia a 3-sulfonyloxysloučenina obecného vzorceIn the process for preparing compounds of formula III, an aprotic organic solvent is selected in which the palladium compound catalyst and the 3-sulfonyloxy compound of formula

IV rozpustné. Používá se molámě 1 až 10 % palladiového katalyzátoru, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce IV. Pro substráty obecného vzorce IV, méně reaktivní povahy, se používá většího množství katalyzátoru v rámci uvedeného rozsahu. Organocíničitá sloučenina se substituentem, R¹, katalyzátor ná bázi sloučeniny palladia a 3-sulfonyloxysubstituovaná reakční složka obecného vzorce IV se uvádějí jednoduše do styku, rozpustí se nebo se suspendují v aprotickém organickém rozpouštědle. Reakce probíhá spontánně při teplotě místnosti a je ukončena v průběhu několika minut, zpravidla v průběhu 10 až 60 minut. Delší reakční doby, například 2 až 3 dnů se může použít za zvláště komplikovaných experimentálních podmínek.IV soluble. A mole of 1 to 10% palladium catalyst based on the compound of formula IV is used. For substrates of formula IV of less reactive nature, a larger amount of catalyst is used within this range. The organotin compound with the substituent, R ¹ , the palladium compound catalyst and the 3-sulfonyloxy-substituted reactant of formula IV are simply contacted, dissolved or suspended in an aprotic organic solvent. The reaction proceeds spontaneously at room temperature and is completed within a few minutes, usually within 10 to 60 minutes. Longer reaction times, for example 2 to 3 days, can be used under particularly complicated experimental conditions.

V provozním měřítku se reakce provádí s výhodou po dobu 1 až 4 hodin. Příslušná reakční doba pro každý jednotlivý případ přípravy a pro zvolené připravované množství se zjišťuje zkouškou reakční směsi se zřetelem na maximální produkci produktu. Pro takové zjištění je vhodná chromatografie ve vrstvě, vysoce účinná kapalná chromatografie, nukleární magnetická rezonance nebo spektrofotometrie.On an industrial scale, the reaction is preferably carried out for 1 to 4 hours. The appropriate reaction time for each individual preparation case and for the selected amount to be prepared is determined by testing the reaction mixture for maximum product production. Layer chromatography, high performance liquid chromatography, nuclear magnetic resonance or spectrophotometry are suitable for such detection.

Palladium katalyzuje kopulaci 3-sulfonyloxysubstituovaného cefemu, oxacefemu nebo karbacefemu s organickým cíničitanem způsobem podle vynálezu; reakce se s výhodou provádí bez pomocí přidaného fosfinového ligandu nebo kovového halogenidů. Jakkoliv se fosfinový ligand, jako například trifenylfosfin, a kovový halogenid, jako například chlorid zinečnatý, mohou přidávat do reakčního prostředí, jejich přítomnost nijak nepřispívá k výtěžku kopulační reakce.Palladium catalyzes the coupling of 3-sulfonyloxy-substituted cephem, oxacephem or carbacephem with an organic tin stannate according to the method of the invention; the reaction is preferably carried out without the addition of a phosphine ligand or metal halide. Although a phosphine ligand such as triphenylphosphine and a metal halide such as zinc chloride can be added to the reaction medium, their presence does not contribute to the yield of the coupling reaction.

Při způsobu podle vynálezu se jako výchozí látky obecného vzorce IV s výhodou používá sloučeniny s 3-/fluorsulfonyl/oxy substituentem. Skupinou R² organocíničité sloučeniny může být skupina ethylová, n-propylová, n-butylová, n-pentylová, n-hexylová a podobná skupina.In the process according to the invention, a compound having a 3- (fluorosulfonyl) oxy substituent is preferably used as the starting material of the formula IV. The R ² group of the organotin tin compound may be ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.

Sloučeninou na bázi palladia jakožto katalyzátoru může být sloučenina buď Pd/II/ nebo Pd/O/ typu. Jakožto příklady vhodného Pd/II/ katalyzátoru se uvádějí palladiumacetát, palladiumThe palladium catalyst compound may be of either the Pd (II) or Pd (O) type. Examples of a suitable Pd (II) catalyst include palladium acetate, palladium

-5CZ 288494 B6 chlorid, palladiumbromid, palladiumjodid, bis-/acetonitril/palladiumdichlorid, bis-/fenylacetonitril/palladiumdichlorid, palladiumnitrát, palladiumacetoacetát, palladiumsulfát a palladiumoxid. Jakožto příklady vhodných Pd/O/ katalyzátorových sloučenin se uvádějí bis/ dibenzylidenaceton/palladium, tris/dibenzylidenaceton/dipalladium, a tetrakis/trifenylfosfin/palladium. Výhodnými palladiovými katalyzátory jsou palladium/II/acetát a tris/dibenzylidenaceton/dipalladium/O/.-5C 288494 B6 chloride, palladium bromide, palladium iodide, bis- / acetonitrile / palladium dichloride, bis- / phenylacetonitrile / palladium dichloride, palladium nitrate, palladium acetoacetate, palladium sulfate and palladium oxide. Examples of suitable Pd (O) catalyst compounds include bis (dibenzylideneacetone / palladium), tris (dibenzylideneacetone / dipalladium), and tetrakis / triphenylphosphine / palladium. Preferred palladium catalysts are palladium (II) acetate and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0).

Aprotické rozpouštědlo, používané při způsobu podle vynálezu, se volí ze souboru zahrnujícího l-methyl-2-pyrrolidinon, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, ethery, jako je glyme, diglyme, a dioxan, hexamethylfosforamid, aceton, nitromethan a nitrobenzen, a halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid. Jakožto výhodná rozpouštědla se uvádějí l-methyl-2-pyrrolidon, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxid, methylenchlorid a dimethylformamid. Nejvýhodněji se používá methylenchlorid a l-methyl-2-pyrrolidinon. Může se také používat směsí rozpouštědel.The aprotic solvent used in the method of the invention is selected from the group consisting of 1-methyl-2-pyrrolidinone, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, ethers such as glyme, diglyme, and dioxane, hexamethylphosphoramide, acetone, nitromethane and nitrobenzene, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride. Preferred solvents include 1-methyl-2-pyrrolidone, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylsulfoxide, methylene chloride, and dimethylformamide. Most preferably, methylene chloride and 1-methyl-2-pyrrolidinone are used. Mixtures of solvents may also be used.

Při výhodném provádění způsobu podle vynálezu je 3-sulfonyloxycefemem 3-[/fluorsulfenyl/oxyjcefem, organickým cíničitanemje R-tributylcíničitan, kde R¹ znamenáalkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, palladiovým katalyzátorem je acetát palladnatý nebo tris/dibenzylidenaceton/palladium/O/ a kopulační reakce se provádí v l-methyl-2-pyrrolidinonu nebo v methylenchloridu bez přidávání fosfinu a kovových halogenidů jakožto ligandů.In the preferred method of the invention is 3-sulfonyloxycefemem 3 - [/ fluorsulfenyl / oxyjcefem, organic cíničitanemje R tributylcíničitan wherein R ¹ znamenáalkenylovou group having 2-6 carbon atoms, a palladium catalyst is palladium acetate or tris / dibenzylideneacetone / palladium / O / and the coupling reaction is carried out in 1-methyl-2-pyrrolidinone or methylene chloride without the addition of phosphine and metal halides as ligands.

Způsob podle vynálezu, zahrnující palladiem katalyzovanou kopulační reakci 3-sulfonyloxycefemu s organickým cíničitanem, je obzvláště vhodný pro přípravu cefprozilu. Výchozí cíničitan, Z-l-propenyl-trialkylcíničitan, pro přípravu cefprozilu, se může získat zcis-1brompropenu a byl vyvinut účinný způsob přípravy izomemě čistého /více než 99 %/ cis—1— brompropenu a tento způsob je dále popsán.The process of the invention, comprising a palladium catalyzed coupling reaction of 3-sulfonyloxycephem with organic tin (IV) tin, is particularly suitable for the preparation of cefprozil. The starting tin stannate, Z-1-propenyl-trialkyltin tinate, for the preparation of cefprozil, can be obtained from cis-1-bromopropene, and an efficient method for preparing isomerically pure (> 99%) cis-1-bromopropene is described and described below.

Příprava cis-l-brompropenu: Do baňky o obsahu 500 ml, vybavené hrdlem zavedeným míchadlem, teploměrem a dávkovači nálevkou, se zavede krotonová kyselina /51,68 g, 0,6 mol/ /Aldrich/ a 320 ml heptanu. Získaná směs se uvede na reakční teplotu 30 °C /zahříváním na vodní lázni/ v prostředí čistého dusíku. Pak se 34,4 ml /0,63 mol/ /1,05 ekv./ bromu /Fischer/ přidá po kapkách v průběhu přibližně 45 minut za udržování reakční teploty 30 °C /v lázni studené vody/. Za 4 až 5 minut po ukončeném přidávání začne krystalovat produkt, eiythro-2,3-<iibrommáselná kyselina. Lázeň studené vody zajišťuje udržení reakční teploty přibližně 34 °C. Teplota směsi se nechá klesnout na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu dalších 16 hodin. Pak se směs chladí v lázni ledové vody po dobu 30 minut. Bezbarvé krystaly se oddělí filtrací za odsávání, promyjí se heptanem (2 x 75 ml/ a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti, čímž se získá 130 g /88 % teorie/ erythro-2,3-dibrommáselné kyseliny o teplotě tání 87 až 89 °C.Preparation of cis-1-bromopropene: Crotonic acid (51.68 g, 0.6 mol) (Aldrich) and 320 ml of heptane were introduced into a 500 ml flask equipped with a stirrer, thermometer and addition funnel. The resulting mixture was brought to a reaction temperature of 30 ° C (heating on a water bath) in a pure nitrogen atmosphere. Then 34.4 ml (0.63 mol) (1.05 eq) of bromine (Fischer) was added dropwise over approximately 45 minutes while maintaining the reaction temperature of 30 ° C (in a cold water bath). 4-5 minutes after the addition was complete, the product, ethyl-2,3-iibromobutyric acid, started to crystallize. A cold water bath ensures that the reaction temperature is maintained at approximately 34 ° C. The mixture was allowed to cool to room temperature and stirred for an additional 16 hours. The mixture was then cooled in an ice water bath for 30 minutes. Colorless crystals were collected by suction filtration, washed with heptane (2 x 75 mL) and dried under vacuum at room temperature to constant weight to give 130 g (88%) of erythro-2,3-dibromobutyric acid, m.p. Mp 87-89 ° C.

Baňka o obsahu dvou litrů, vybavená hrdlem zavedeným míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem s probublávačem s minerálním olejem, upevněným na horním konci zpětného chladiče, se naplní 517,5 ml /3,71 mol, 4,13 ekv./ 99% triethylaminu /Aldrich/. Za intenzivního míchání se veškerých 221,33 g /0,90 mol/ erythro-2,3-dibromáselné kyseliny přidá v deseti podílech v pětiminutových intervalech. V průběhu tohoto přidávání dochází k vývoji plynu /bublání/ a reakce je exotermní, teplota stoupne na 40 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,4 hodin, načež se míchá za zahřívání na teplotu 40 °C po dobu dalších 3,5 hodin /ukončení vývoje plynu/. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a přidá se 321 ml vody. Pevné podíly se spláchnou do vody a nechají se v ní rozpustit. Pak se přidá 230 ml koncentrovaného roztoku chlorovodíku /Fischer/ a reakční teplota se udržuje na 0 °C. Oddělením spodní fáze v dělicí nálevce se získá 82,15 g /75 %/ surového cis-l-brompropenu. Vodná fáze se uchovává k získání triethylaminu.A 2 liter flask equipped with a stirrer neck, thermometer and reflux condenser with a mineral oil bubbler mounted at the upper end of the reflux condenser was charged with 517.5 mL (3.71 mol, 4.13 eq. / 99% triethylamine). Aldrich /. Under vigorous stirring, all 221.33 g (0.90 mol) of erythro-2,3-dibromobutyric acid was added in ten portions at five minute intervals. During this addition gas evolution (bubbling) occurs and the reaction is exothermic, the temperature rises to 40 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3.4 hours, then stirred with heating at 40 ° C for an additional 3.5 hours (gas evolution ceased). The mixture was then cooled to room temperature and water (321 ml) was added. The solids are rinsed into water and allowed to dissolve in water. Then, 230 ml of concentrated hydrogen chloride solution (Fischer) was added and the reaction temperature was maintained at 0 ° C. Separation of the lower phase in a separatory funnel yielded 82.15 g (75%) of crude cis-1-bromopropene. The aqueous phase is stored to obtain triethylamine.

-6CZ 288494 B6-6GB 288494 B6

Surový produkt se promyje ekvivalentním objemem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a destiluje se za tlaku okolí, čímž se získá izomemě čistý cis-l-brompropen jakožto bezbarvá kapalina o teplotě varu 59 až 60 °C.The crude product was washed with an equivalent volume of saturated sodium bicarbonate solution and distilled at ambient pressure to give isomerically pure cis-1-bromopropene as a colorless liquid, bp 59-60 ° C.

Kyselá vodná fáze se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se 750 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného po kapkách za dobrého míchání. Oddělením homí fáze v dělicí nálevce se ve kvantitativním výtěžku získá triethylamin.The acidic aqueous phase is cooled to 0-5 ° C and 750 ml of a 25% aqueous sodium hydroxide solution are added dropwise with good stirring. Separation of the upper phase in the separating funnel yields triethylamine in quantitative yield.

Produkty obecného vzorce III, kde Q znamená karboxyacylovou skupinu známého 7-acylaminocefalosporinového antibiotika, jsou jako takové antibiotickými sloučeninami, vhodnými pro ošetřování infekcí, způsobených bakteriemi a jinými citlivými mikroorganismy. Antibiotické produkty nejsou však předmětem vynálezu, jelikož je vynález zaměřen na meziprodukty a na způsob jejich výroby.The products of formula III, wherein Q is the carboxyacyl group of the known 7-acylaminocephalosporin antibiotic, are as such antibiotic compounds useful in the treatment of infections caused by bacteria and other susceptible microorganisms. However, antibiotic products are not the subject of the invention since the invention is directed to intermediates and to a process for their manufacture.

Produkty obecného vzorce III, kde Q znamená atom vodíku nebo chránící skupinu, jsou meziprodukty pro přípravu shora uvedených antibiotických sloučenin obecného vzorce III acylací nebo deprotencí a acylací, jak je pracovníkům v oboru známo.The products of formula III wherein Q is hydrogen or a protecting group are intermediates for preparing the above antibiotic compounds of formula III by acylation or deprotection and acylation as known to those skilled in the art.

Následující příklady praktického provedení objasňují způsob přípravy různých 3-R¹ substituovaných cef-3-emů obecného vzorce III způsobem podle vynálezu zodpovídajících 3sulfonyloxycef-3-emů, shora uvedených. Tyto objasňující příklady nejsou však míněny jako jakékoliv omezení vynálezu.The following examples illustrate the preparation of the various 3-R ¹ substituted cef-3-emes of formula (III) according to the process of the invention corresponding to the 3-sulfonyloxyceph-3-emes mentioned above. However, these illustrative examples are not intended to limit the invention in any way.

Příklad 1Example 1

Difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-[/4-nitrofenylsulfonyloxy]-3-cefem-4-karboxylátDiphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3 - [[4-nitrophenylsulfonyloxy] -3-cephem-4-carboxylate

Roztok 0,516 g /0,001 mol) difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 0 °C v prostředí dusíku. Pak se přidá 0,40 g /0,001 mol/ hydridu sodného /60% v minerálním oleji/, což vede k vývoji vodíku. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 5 minut a přidá se 0,221 g /0,001 mol/ 4nitrobenzensulfonylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a pak při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a nahradí se 30 ml ethylacetátu. Tento roztok se promyje /3 x/ vodou, organická fáze se zkoncentruje ve vakuu za vzniku pěnového zbytku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,5 g /71 % teorie/ žádané sloučeniny.A solution of 0.516 g (0.001 mol) of diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylate in 5 mL of dry tetrahydrofuran was cooled to 0 ° C under nitrogen. Then 0.40 g (0.001 mol) of sodium hydride (60% in mineral oil) was added resulting in hydrogen evolution. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 5 minutes and 4-nitrobenzenesulfonyl chloride (0.221 g, 0.001 mol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for one hour and then at room temperature for 19 hours. The solvent was removed under reduced pressure and replaced with 30 mL of ethyl acetate. This solution was washed (3 x) with water, and the organic phase was concentrated in vacuo to give a foam residue. The residue was purified by silica gel chromatography to give 0.5 g (71%) of the title compound.

Analytické hodnoty:Analytical values:

‘H-NMR /CDC1₃, 360 MHz/: δ 8,15 /d, 2H/, 7,7 /d, 2H/, 7,4 - 6,9 /m, 16H/, 6,72 /S, 1H/, 5,95 /dd, 1H/, 5,3 /d, 1H/, 4,55 /S, 2H/, 3,9 /d, 1H/, 3,58 /d, 1H/.1 H-NMR (CDCl ₃ , 360 MHz): δ 8.15 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4-6.9 (m, 16H), 6.72 (S), 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.3 (d, 1H), 4.55 (S, 2H), 3.9 (d, 1H), 3.58 (d, 1H).

Příklad 2Example 2

Difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-/Z-l-propenyl/-3-cefem-4-karboxylátDiphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3- (Z-1-propenyl) -3-cephem-4-carboxylate

Do směsi 1,75 g /0,0025 mol/ produktu, připraveného způsobem podle příkladu 1, 1,03 g /0,003125 mol/ Z-1 -propeny 1-tri-n-butylcíničitanu a 0,06 g /0,00025 mol/ 4-nitrobenzensulfonylchloridu v 17,5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu v prostředí dusíku, při teplotě místnosti se přidá 0,06 g /0,00025 mol/ acetátu palladnatého. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Reakční roztok se zředí 125 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje /3 krát/ vodou. Ethylacetátový roztok se zpracuje uhlím a uhlí se pak odfiltruje vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přefiltruje vrstvou silikagelu s 50%To a mixture of 1.75 g (0.0025 mol) of the product prepared according to the method of Example 1, 1.03 g (0.003125 mol) of Z-1-propenyl 1-tri-n-butyltin tartrate and 0.06 g / 0, 4-nitrobenzenesulfonyl chloride in 17.5 ml of 1-methyl-2-pyrrolidinone under nitrogen, 0.06 g (0.00025 mol) of palladium acetate is added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction solution was diluted with 125 mL of ethyl acetate and the organic phase was washed (3 times) with water. The ethyl acetate solution was treated with charcoal and the charcoal was then filtered off through a pad of celite. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was filtered through a pad of silica gel with 50%

-7CZ 288494 B6 směsí ethylacetát/n-hexan. Surový produkt se překiystaluje z 2-propanolu, čímž se získá 1,031 g /76 % teorie/ žádaného produktu.-7EN 288494 B6 with ethyl acetate / n-hexane. The crude product was recrystallized from 2-propanol to give 1.031 g (76%) of the desired product.

Analytické hodnoty:Analytical values:

’Η-NMR /CDC1₃, 360 MHz/: δ 7,4 - 6,8 /m, 17H/, 6,1 /br d, 1H/, 5,85 /dd, 1H/, 5,55 /m, 1H/, 5,05 /d, 1H/, 4,58 /S, 2H/, 3,43 /d, 1H/, 3,25 /d, 1H/.1 H-NMR (CDCl ₃ , 360 MHz): δ 7.4-6.8 (m, 17H), 6.1 (br d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 5.55 (m) 1H, 5.05 (d, 1H), 4.58 (S, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.25 (d, 1H).

Příklad 3Example 3

Difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-[/fluorsulfonyl/oxy]-3-cefem-4-karboxylátDiphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3 - [(fluorosulfonyl) oxy] -3-cephem-4-carboxylate

Roztok difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu /2,0 g, 3,8 mmol/ v dichlormethanu /20 ml/ se ochladí na teplotu -78 °C v prostředí inertní atmosféry. Po kapkách se přidá N,N-diizopropylethylamin /0,74 ml, 4,2 mmol/ /1,1 ekv./ v průběhu dvou minut. Vzniklý bledě žlutý roztok se míchá po dobu pěti minut, pak se zpracuje anhydridem fluorsulfonové kyseliny /0,77 g, 4,2 mmol, 1,1 ekv./. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, pak se rychle ochladí přidáním vody /10 ml/. Po zahřátí na teplotu místnosti se organická fáze vysuší síranem hořečnatým a vzniklý roztok se zfíltruje malou vrstvou silikagelu. Silikagelová vrstva se propláchne ethylacetátem /10 ml/ a spojené organické frakce se zkoncentrují, čímž se získá 2,3 g světle žluté pěny. Surový produkt se překrystaluje z diethyletheru, čímž se získá 2,2 g /96 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě bílých jehlic o teplotě tání 131 až 132 °C za rozkladu.A solution of diphenylmethyl 7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylate (2.0 g, 3.8 mmol) in dichloromethane (20 mL) was cooled to -78 ° C under an inert atmosphere. N, N-diisopropylethylamine (0.74 mL, 4.2 mmol) (1.1 eq) was added dropwise over two minutes. The resulting pale yellow solution was stirred for five minutes then treated with fluorosulfonic anhydride (0.77 g, 4.2 mmol, 1.1 eq). The reaction mixture was stirred for 30 minutes, then quenched by the addition of water (10 mL). After warming to room temperature, the organic phase was dried over magnesium sulfate and the resulting solution was filtered through a small pad of silica gel. The silica gel was rinsed with ethyl acetate (10 mL) and the combined organic fractions were concentrated to give 2.3 g of a light yellow foam. The crude product was recrystallized from diethyl ether to give 2.2 g (96%) of the title compound as white needles, m.p. 131 DEG-132 DEG C. with decomposition.

Analytické hodnoty:Analytical values:

’H-NMR /360 MHz, CDCI3/: δ 7,42 - 7,24 /komplex Μ, 13H/, 7,03 /zdánlivé t, 2HZ, 6,90 /d, 2H, J = 7,9 Hz/, 5,97 /dd, 1H, J = 5,0, 9,2 Hz/, 5,08 /d, 1H, J = 5,0 Hz/, 4,55 /S, 2HZ, 3,83 /A z AB, 1H, J = 18,5 Hz/, 3,51 /B z AB, 1H, J = 18,5 H, J = 18,5 Hz/.1 H-NMR (360 MHz, CDCl 3): δ 7.42-7.24 (complex /, 13H), 7.03 (apparent t, 2HZ, 6.90 (d, 2H, J = 7.9 Hz)) 5.97 (dd, 1H, J = 5.0, 9.2 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.55 (S, 2HZ, 3.83) from AB, 1H, J = 18.5 Hz), 3.51 (B of AB, 1H, J = 18.5 H, J = 18.5 Hz).

¹³C NMR/90,5 MHz, CDClj/: δ 168,63; 164,26; 157,62; 156,73; 139,94, 138,46; 138,28; 129,89; 128,57; 128,51; 128,44; 128,34; 127,76; 127,25; 122,55; 114,71; 80,60; 66,98; 58,23; 57,33; 25,58 ¹³ C NMR (90.5 MHz, CDCl 3): δ 168.63; 164.26; 157.62; 156.73; 139.94, 138.46; 138.28; 129.89; 128.57; 128.51; 128.44; 128.34; 127.76; 127.25; 122.55; 114.71; 80.60; 66.98; 58.23; 57.33; 25.58

Analýza pro C28H23FN2O8S2:Analysis for C28H23FN2O8S2:

vypočteno: C 56,17, H 3,87, N 4,68, nalezeno: C 55,88, H 3,94, N 4,56.H, 3.87; N, 4.68. Found: C, 55.88; H, 3.94; N, 4.56.

Příklad 4Example 4

Difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-vinyl-3-cefem-4-karboxylátDiphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylate

Roztok octanu palladnatého /3,6 mg, 0,016 mmol, 0,1 ekv./ v l-methyl-2-pyrrolidinonu /2 ml/ se zpracuje vinyl-tri-n-butylcíničitanem /58,4 ml, 0,2 mmol, 1,2 ekv./ v inertním prostředí a míchá se po dobu tří minut. Vzniklá tmavá suspenze se pak zpracuje difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-[/fluorsulfonyl/oxy]-3-cefem-4-karboxylátem /100,0 mg, 0,16 mmol, 1,0 ekv./ v jednom podílu a reakční směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se 3 x 20 ml vody. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a pak se zkoncentruje. Surový hnědý zbytek se čistí filtrací vrstvou silikagelu /W. R. Grace, 951W/ nejdříve s dichlormethanem /50 ml/ k odstranění zbytkového cíničitanu a pak s 10% ethylacetátu v dichlormethanu /75 ml/, čímž se po zkoncentrování získá 74,8 mg /85 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě bílé pevné látky.A solution of palladium acetate (3.6 mg, 0.016 mmol, 0.1 eq) in 1-methyl-2-pyrrolidinone (2 mL) was treated with vinyl tri-n-butyltin tinate (58.4 mL, 0.2 mmol). 1.2 eq / in an inert medium and stirred for three minutes. The resulting dark suspension was then treated with diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3- [(fluorosulfonyl) oxy] -3-cephem-4-carboxylate (100.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq.) In one portion and the reaction the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 3 x 20 mL water. The organic fraction was dried over magnesium sulfate and then concentrated. The crude brown residue was purified by filtration through a pad of silica gel / W. R. Grace, 951W (first with dichloromethane (50 ml) to remove residual tin (IV)) and then with 10% ethyl acetate in dichloromethane (75 ml) to give 74.8 mg (85%) of the title compound as a white solid after concentration. substances.

-8CZ 288494 B6-8EN 288494 B6

Analytické hodnoty:Analytical values:

’H-NMR /360 MHz, CDC1₃/: δ 7,42 - 7,23 /komplex m, 12H/, 7,04 - 6,92 /komplex m, 2H/, 6,91 /d, 1H, J = 7,82 Hz/, 5,90 /dd, 1H, J = 4,9, 9,2 Hz/, 5,42 /d, 1H, J = 17,6 Hz/, 5,26 /d, 1H, J = 11,2 Hz/, 5,02 /d, 1H, J = 4,9 Hz/, 4,55 /s, 2H/, 3,62 /A z AB, 1H, J = 17,7 Hz/, 3,46 /B z AB, 1H,J= 17,7 Hz/.1 H-NMR (360 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.42-7.23 (m complex, 12H), 7.04-6.92 (m complex, 2H), 6.91 (d, 1H, J) = 7.82 Hz /, 5.90 (dd, 1H, J = 4.9, 9.2 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.26 (d, 1H) J = 11.2 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.55 (s, 2H), 3.62 (A from AB), 1H, J = 17.7 Hz (3.46 (B of AB, 1H, J = 17.7 Hz)).

¹³C NMR/90,5 MHz, CDC1₃/: δ 168,66; 164,19; 161,00; 156,82; 139,28,139,01; 131,79; 129,77; 128,51; 128,39; 128,16; 128,04; 127,72; 127,54; 127,01; 126,48; 122,32; 118,06; 114,69; 79,37; 67,01; 58,47; 57,27; 24,09. ¹³ C NMR (90.5 MHz, CDCl ₃ ): δ 168.66; 164.19; 161.00; 156.82; 139,28,139,01; 131.79; 129.77; 128.51; 128.39; 128.16; 128.04; 127.72; 127.54; 127.01; 126.48; 122.32; 118.06; 114.69; 79.37; 67.01; 58.47; 57.27; 24.09.

Příklad 5Example 5

Difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-/Z-l-propenyl/-3-cefem—4-karboxylátDiphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3- (Z-1-propenyl) -3-cephem-4-carboxylate

Roztok octanu palladnatého /3,6 mg, 0,016 mmol, 0,1 ekv./ v dichlormethanu /2 ml/ se zpracovává Z-l-propenyl-tri-n-butylcíničitanem /66,2 mg, 0,2 mmol, 1,2 ekv./ v inertní atmosféře a nechá se míchat po dobu tří minut. Vzniklá tmavá suspenze se pak zpracuje difenylmethyl-7fenoxyacetamido-3-[/fluorsulfonyl/oxy]-3-cefem-4-karboxylátem /100,0 mg, 0,16 mmol, 1,0 ekv./ najednou a směs se nechá míchat po dobu 10 minut. Reakční směs se zředí přídavným dichlormethanem a promyje se vodou /1 x 10 ml/. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a čistí se filtrací přes vrstvu silikagelu /W. R. Grace, 951W/ nejdříve s dichlormethanem /50 ml/ k odstranění zbytkového cíničitanu a pak 10% ethylacetátem v dichlormethanu /50 ml/, čímž se po zkoncentrování získá 80,4 mg /89 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě bledě žluté pevné látky. Produkt se pak překrystaluje z izopropylalkoholu, čímž se získá 62,3 mg /69 % teorie/ bílé pevné látky o teplotě tání 103 až 104 °C.A solution of palladium acetate (3.6 mg, 0.016 mmol, 0.1 eq.) In dichloromethane (2 mL) was treated with Z1-propenyl-tri-n-butyltin tinate (66.2 mg, 0.2 mmol, 1.2 eq.). in an inert atmosphere and allowed to stir for three minutes. The resulting dark suspension was then treated with diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3 - [(fluorosulfonyl) oxy] -3-cephem-4-carboxylate (100.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) all at once, and the mixture was allowed to stir for for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with additional dichloromethane and washed with water (1 x 10 mL). The organic fraction was dried over magnesium sulfate and purified by filtration through a pad of silica gel / W. R. Grace, 951W (first with dichloromethane (50 mL)) to remove residual tin (IV) and then 10% ethyl acetate in dichloromethane (50 mL) to give 80.4 mg (89%) of the title compound as a pale yellow solid after concentration. substances. The product was recrystallized from isopropanol to give 62.3 mg (69% of theory) of a white solid, mp 103-104 ° C.

Analytické hodnoty:Analytical values:

’H-NMR /360 MHz, CDC1₃/: δ 7,41 - 6,90 /komplex Μ, 17H/, 6,10 /d, 1H, J = 11,7 Hz/, 5,90 /dd, 1H, J = 4,5, 9,8 Hz/, 5,56 /m, 1H/, 5,07 /d, 1H, J = 4,5 Hz/, 4,58 /S, 2H, 3,47/ A z AB, 1H, J = 17,5 Hz/, 3,28 /B z AB, 1H, J = 17,5 Hz/, 1,41 /dd, 3H, J = 1,7, 7,1 Hz/.1 H-NMR (360 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.41 - 6.90 (complex δ, 17H), 6.10 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.90 (dd, 1H) J = 4.5, 9.8 Hz), 5.56 (m, 1H), 5.07 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 4.58 (S, 2H, 3.47) A of AB, 1H, J = 17.5 Hz /, 3.28 (B of AB, 1H, J = 17.5 Hz), 1.41 (dd, 3H, J = 1.7, 7.1 Hz) /.

¹³CNMR/90,5 MHz, CDC1₃/: δ 168,63; 164,28; 161,28; 156,83; 139,42; 139,10; 130,33; 129,80; 129,74; 128,45; 128,28; 128,08; 127,79; 127,81; 127,18; 125,88; 122,37; 114,74; 78,99; 67,06; 58,45; 57,55; 28,50. ¹³ CNMR / 90.5 MHz, CDC1 ₃ /: δ 168.63; 164.28; 161.28; 156.83; 139.42; 139.10; 130.33; 129.80; 129.74; 128.45; 128.28; 128.08; 127.79; 127.81; 127.18; 125.88; 122.37; 114.74; 78.99; 67.06; 58.45; 57.55; 28.50.

Příklad 6Example 6

Difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-[/4-bromfenylsulfonyl/-oxy]-3-cefem-4-karboxylátDiphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3- [(4-bromophenylsulfonyl) oxy] -3-cephem-4-carboxylate

Tato sloučenina se připravuje modifikovaným způsobem, popsaným v americkém patentovém spise číslo 3 985 737. Roztok 0,51 g/0,001 mol/ difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy3-cefem-4-karboxylátu v 5 ml acetonitrilu se ochladí na 0 °C v prostředí dusíku. Pak se přidá 0,030 g /0,001 mol/ hydridu sodíku /80 % v minerálním oleji/, což vede k vývoji vodíku. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 5 minut a pak se přidá 0,229 g /0,009 mol/ 4-brombenzensulfonylchloridu. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zpracuje uhlím. Uhlí se odstraní a pak se odstraní rozpouštědlo, čímž se získá pěnový zbytek. Zbytek se překrystaluje z 1-propanolu, čímž se získá 0,398 g /54 % teorie/ žádané sloučeniny.This compound is prepared in a modified manner as described in U.S. Patent 3,985,737. A solution of 0.51 g (0.001 mol) of diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylate in 5 mL of acetonitrile is cooled to 0 °. C in nitrogen environment. Then, 0.030 g (0.001 mol) of sodium hydride (80% in mineral oil) was added resulting in the evolution of hydrogen. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 5 minutes and then 4-bromobenzenesulfonyl chloride (0.229 g, 0.009 mol) was added. Remove the cooling bath and stir the reaction mixture at room temperature for 19 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was treated with charcoal. The coal was removed and then the solvent was removed to give a foam residue. The residue was recrystallized from 1-propanol to give 0.398 g (54%) of the title compound.

-9CZ 288494 B6-9EN 288494 B6

Analytické hodnoty:Analytical values:

'Η NMR /CDC1₃,360 MHz/: δ 7,5 /d, 2H/, 7,4 /d, 2HO/, 7,4 - 6,9 /m, 16H/, 6,79 /s, IH/, 5,9 /dd, IH/, 5,1 /d, IH/, 4,55 /S, 2H/, 3,85 /d, IH/, 3,5 /d, IH/.1 H NMR (CDCl ₃ , 360 MHz): δ 7.5 (d, 2H), 7.4 (d, 2HO), 7.4-6.9 (m, 16H), 6.79 (s), IH (5.9) (dd, IH), 5.1 (d, IH), 4.55 (S, 2H), 3.85 (d, IH), 3.5 (d, IH).

Příklad 7Example 7

Difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-/Z-1 -propenyl/-3-cefem-4-karboxylátDiphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3- (Z-1-propenyl) -3-cephem-4-carboxylate

Do směsi 0,184 g /0,00025 mol/ produktu, připraveného způsobem podle příkladu 6, 0,103 g /0,0003215 mol/ Z-l-propenyl-tri-n-butylcíničitanu a 0,0064 g /0,000025 mol/ 4-brombenzensulfonylchloridu v 2,5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu v prostředí dusíku a při teplotě místnosti se přidá 0,006 g /0,000025 mol/ octanu palladnatého. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Analýza vysokotlakou kapalinovou chromatografíí /HPLC/ reakční směsi vykazuje pík pro žádanou sloučeninu s retenční dobou identickou k autentickému vzorku žádané sloučeniny. Procentová plocha HPLC pro tento pík je 21,2 %.To a mixture of 0.184 g (0.00025 mol) of the product prepared as in Example 6, 0.103 g (0.0003215 mol) of Z1-propenyl-tri-n-butyltin tinate and 0.0064 g (0.000025 mol) of 4-bromobenzenesulfonyl chloride in 2.5 ml of 1-methyl-2-pyrrolidinone in nitrogen and at room temperature was added 0.006 g (0.000025 mol) of palladium acetate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. HPLC analysis of the reaction mixture showed a peak for the desired compound with a retention time identical to an authentic sample of the desired compound. The HPLC percent area for this peak is 21.2%.

Příklad 8Example 8

Difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-/Z-l-propenyl/-3-cefem-4-karboxylát přes tris/dibenzylidenaceton/dipalladium/O/Diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3- (Z-1-propenyl) -3-cephem-4-carboxylate via tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O)

Roztok tris/dibenzylidenaceton/dipalladia /14,6 mg, 0,016 mol, 0,1 ekv./ buď v dichlormethanu /2 ml/ nebo v l-methyl-2-pyrrolidinonu /2 ml/ se zpracuje Z-l-propenyl-tri-n-butylcíničitanem /66,2 mg, 0,2 mmol, 1,2 ekv./ v inertním prostředí. Vzniklý roztok se pak zpracuje difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-[/fluorsulfonyl/oxy]-3-cefem-4-karboxylátem /100,0 mg, 0,16 mmol, 1,0 ekv./ najednou a reakce se monitoruje HPLC. Reakce proběhne v dichlormethanu za tři hodiny, zatímco v l-methyl-2-pyrrolidinonu proběhne za osm hodin. Výtěžek žádaného produktu je větší než 98 % podle HPLC a NMR analýzy při 360 MHz produktů v obou reakční rozpouštědlech, přičemž reakční produkty odpovídají žádané sloučenině.A solution of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (14.6 mg, 0.016 mol, 0.1 eq) in either dichloromethane (2 mL) or 1-methyl-2-pyrrolidinone (2 mL) was treated with Z1-propenyl-triene -butyltin (IV) (66.2 mg, 0.2 mmol, 1.2 eq) in an inert medium. The resulting solution was then treated with diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3 - [(fluorosulfonyl) oxy] -3-cephem-4-carboxylate (100.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) at once and monitored by HPLC. . The reaction proceeds in dichloromethane in three hours, while in 1-methyl-2-pyrrolidinone in eight hours. The yield of the desired product is greater than 98% by HPLC and NMR analysis at 360 MHz of the products in both reaction solvents, the reaction products corresponding to the desired compound.

Příklad 9Example 9

Do směsi 0,175 g /0,00025 mol/ produktu, připraveného způsobem podle příkladu 1 a 0,099 g /0,0003 mol/ Z-l-propenyl-tri-n-butylcíničitanu v 1,0 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu v prostředí dusíku při teplotě místnosti se přidá 0,014 g /0,000025 mol/ tris/dibenzylidenaceton/dipalladia/O/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 17 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická fáze se promyje /2 x/ vodou. Ethylacetátový roztok se zpracuje uhlím a uhlí se odstraní filtrací přes celitovou vrstvu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá pěnový zbytek. Zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu, čímž se získá 0,060 g /44 % teorie/ žádané sloučeniny. Nukleární magnetickou rezonancí zjištěno spektrum odpovídající žádané sloučenině.To a mixture of 0.175 g (0.00025 mol) of the product prepared according to Example 1 and 0.099 g (0.0003 mol) of Z1-propenyl-tri-n-butyltin tinate in 1.0 ml of 1-methyl-2-pyrrolidinone under nitrogen 0.014 g (0.000025 mol) of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) are added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and the organic phase was washed (2 x) with water. The ethyl acetate solution was treated with charcoal and the charcoal was removed by filtration through a celite pad. The solvent was removed in vacuo to give a foam residue. The residue was purified by silica gel chromatography to give 0.060 g (44% of theory) of the desired compound. The spectrum corresponding to the desired compound was detected by nuclear magnetic resonance.

-10CZ 288494 B6-10GB 288494 B6

Příklad 10 t-Butyl-7-/benzyloxykarbonylamino/-3-fluorsulfonyloxy-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4karboxylátExample 10 t-Butyl-7- (benzyloxycarbonylamino) -3-fluoro-sulfonyloxy-1-carbamate-1-detium-3-cephem-4-carboxylate

Roztok 1,36 M fluorsulfonylanhydridu v methylenchloridu /665 μΐ, 0,906 mmol/ se přidá po kapkách do míchaného, chlazeného /lázeň oxidu uhličitého/acetonu/ roztoku t-butyI-7/benzyloxykarbonylamino/-3-hydroxy-l-karba/l-dethia/-3-cefemM-karboxylátu /352 mg, 0,906 mmol/ a diizopropylethylaminu /158 μΐ, 0,906 mmol/ v methylenchloridu /5 ml/. Roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 0,25 hodin, pak se chladicí lázeň odstraní a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti po dobu 0,25 hodin. Roztok se promyje 3 x vodou a pak se vysuší síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá viskózní guma, která se chromatografuje na oxidu křemičitém /20 g/ s methylenchloridem a s ethylacetátem /v poměru 95:5/, čímž se získá žádaná sloučenina /130 mg, 30% výtěžek/ ve formě viskózní gumy, která se překrystaluje ze systému ethylacetát - hexany, čímž se získají bezbarvé krystaly /56 mg/ o teplotě tání 118 °C /za rozkladu/.A solution of 1.36 M fluorosulfonylanhydride in methylene chloride (665 μΐ, 0.906 mmol) was added dropwise to a stirred, cooled (carbon dioxide bath / acetone) solution of t-butyl-7 (benzyloxycarbonylamino) -3-hydroxy-1-carba / 1- of dethium (-3-cephem) -carboxylate (352 mg, 0.906 mmol) and diisopropylethylamine (158 μΐ, 0.906 mmol) in methylene chloride (5 mL). The solution was stirred at -78 ° C for 0.25 hours, then the cooling bath was removed and stirring was continued at room temperature for 0.25 hours. The solution was washed 3 times with water and then dried over sodium sulfate. Removal of the solvent gave a viscous gum which was chromatographed on silica (20 g) with methylene chloride and ethyl acetate (95: 5) to give the title compound (130 mg, 30% yield) as a viscous gum which was recrystallized. from ethyl acetate-hexanes to give colorless crystals (56 mg), m.p. 118 DEG C. (dec.).

Analytické hodnoty ‘HNMR/CDCls, 300 MHz/ δ 7,35 /5H, s/, 5,37 /IH, m/, 5,22 /IH, m/, 5,11 /2H, s/, 3,87 /IH, m/, 2,65 /2H, m/, 2,13 /IH, m/, 1,68 /IH, n/, 1,53 /9H, s/.1 H NMR / CDCl 3, 300 MHz / δ 7.35 / 5H, s /, 5.37 / IH, m /, 5.22 / IH, m /, 5.11 / 2H, s /, 3.87 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.13 (1H, m), 1.68 (1H, n), 1.53 (9H, s).

Hmotové spektrum: /pozitivní ion FAB, ΝΟΒΑ/ m/z 471 /M + 1/.Mass spectrum: (positive ion FAB, ,Α) m / z 471 (M + 1).

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

Ekonomický způsob výroby cefalosporinového antibiotika zvláště cefprosilu (7|3-[D-2-amino2-/4-hydroxyfenyl/acetamido-3-[/Z/-l-propen-l-yl]cef-3-em-4-karboxylové kyseliny).An economical process for the production of a cephalosporin antibiotic, particularly cefprosil (7β- [D-2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] cef-3-em-4-carboxylic acid) acid).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS

1. Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika obecného vzorce III /IlI/y kde znamenáCLAIMS 1. A process for the preparation of a cephalosporin antibiotic of the general formula (III): EMI10.1 wherein:

-11CZ 288494 B6-11EN 288494 B6

R¹ atom vodíku nebo skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkandienylovou se 6 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, imidazolylovou, thiazolylovou, furylovou, pyrrolylovou, thienylovou a izoxazolylovou, přičemž arylová nebo heterocyklická skupina má popřípadě jeden až tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou, alkyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, nitroskupinu, skupinu karboxylovou, alkoxykarbonylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a nitrilovou skupinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV /IV/y kde Q a P mají shora uvedený význam a kde znamenáR ¹ hydrogen or alkenyl with 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, alkadienyl having 6 to 10 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or a heterocyclic radical from the group consisting of pyridyl, imidazolyl, thiazolyl , furyl, pyrrolyl, thienyl and isoxazolyl, wherein the aryl or heterocyclic group optionally has one to three substituents selected from the group consisting of alkyl of 1 to 3 carbon atoms, hydroxyl, alkyloxy of 1 to 3 carbon atoms, halogen, amino, alkylamino of 1 C 1 -C 3 dialkylamino, C 1 -C 3 dialkylamino, nitro, carboxyl, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl and nitrile, characterized in that a compound of formula IV / IV is reacted (y) wherein Q and P are as defined above and where is

L fluorsulfonyloxyskupinu, 4-nitrobenzensulfonyloxyskupinu nebo 4-brombenzensulfonyl· oxyskupinu, a organocíničitá sloučenina obecného vzorce VL-fluorosulfonyloxy, 4-nitrobenzenesulfonyloxy or 4-bromobenzenesulfonyl-oxy, and organotin compounds of formula V

R'-Sn-/R²/₃ /V/, kde R¹ má shora uvedený význam a kde R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v inertním aprotickém rozpouštědle za přítomnosti 1 až 10 % molámích katalyzátoru na bázi Pd/II/nebo Pd/0/.R'-Sn / R ^_2/3 / V /, wherein R ¹ is as defined above and wherein R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, in an inert aprotic solvent in the presence of 1-10 mole% catalyst based on Pd (II) or Pd (0).

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V, kde R¹ znamená alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.A process according to claim 1, characterized in that a compound of formula V is reacted, wherein R ¹ represents an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV, kde L znamená fluorsulfonyloxyskupinu.3. A process according to claim 1, wherein the compound of formula IV is reacted, wherein L is fluorosulfonyloxy.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV, kde L znamená 4-brombenzensulfonyloxyskupinu.4. A process according to claim 1 wherein the compound of formula IV is reacted wherein L is 4-bromobenzenesulfonyloxy.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV, kde L znamená 4-nitrobenzensulfonyloxyskupinu.5. A process according to claim 1, wherein the compound of formula IV is reacted, wherein L is 4-nitrobenzenesulfonyloxy.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru na bázi dvojmocného palladia používá octan palladnatý.The process according to claim 1, wherein palladium acetate is used as the divalent palladium catalyst.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru na bázi dvojmocného palladia používá chlorid palladnatý.7. The process of claim 1 wherein the palladium (II) catalyst is palladium (II) chloride.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru na bázi dvojmocného palladia používá bis-/acetonitril/chlorid palladnatý.8. The process of claim 1 wherein the palladium (II) catalyst is palladium (II) -bis (acetonitrile).

9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV ze souboru zahrnujícího vinyltributylcíničitan, Z-l-propenyltributylcíničitan, 2-methyl-l-propenyltributylcíničitan, 1-propinyltributylcíničitan a /4-methoxyfenyl/tributylcíničitan.9. A process according to claim 1, wherein the compound of formula IV is selected from the group consisting of vinyltributyltin tinate, Z-1-propenyltributyltin tinate, 2-methyl-1-propenyltributyltin tinate, 1-propinyltributyltin tinate and [4-methoxyphenyl] tributyltin tinate.

10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako aprotické rozpouštědlo používá 1-methylpyrrolidon, methylenchlorid nebo acetonitril.Process according to claim 1, characterized in that 1-methylpyrrolidone, methylene chloride or acetonitrile is used as the aprotic solvent.

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru na bázi palladia používá tris/dibenzylidenaceton/palladium.Process according to claim 1, characterized in that tris / dibenzylideneacetone / palladium is used as the palladium catalyst.

12. 3-/Fluorsulfonyl/oxysubstituovaný cefem, oxacefem a karbacefem obecného vzorce I kde Z, Q a P mají v nároku 1 uvedený význam, jako meziprodukty pro způsob podle nároku 1.12. 3- (Fluorosulfonyl) oxysubstituted with cephem, oxaceph and carbaceph of the general formula I wherein Z, Q and P are as defined in claim 1 as intermediates for the process according to claim 1.

13. 3-/Fluorsulfonyl/oxysubstituovaný cefem, oxacefem a karbacefem obecného vzorce I, kde znamená Z atom síry a Q a P mají v nároku 1 uvedený význam, jako meziprodukt podle nároku 12.3- (Fluorosulfonyl) oxysubstituted with cephem, oxaceph and carbaceph of the general formula I, in which Z represents a sulfur atom and Q and P are as defined in claim 1, as an intermediate according to claim 12.

14. 3-/Fluorsulfonyl/oxysubstituovaný cefem, oxacefem a karbacefem obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu fenoxyacetylovou, fenylacetylovou, 2-amino-2-fenylacetylovou, 2-amino2-/4-hydroxyfenyl/acetylovou a benzyloxykarbonylovou a Za P mají v nároku 1 uvedený význam, jako meziprodukt podle nároku 12.14. 3- (Fluorosulfonyl) oxysubstituted with cephem, oxaceph and carbaceph of formula (I) wherein Q is phenoxyacetyl, phenylacetyl, 2-amino-2-phenylacetyl, 2-amino2- (4-hydroxyphenyl) acetyl and benzyloxycarbonyl and Z is of claim 1 said meaning as an intermediate of claim 12.

15. 3-/Fluorsulfonyl/oxysubstituovaný cefem, oxacefem a karbacefem obecného vzorce I, kde znamená P skupinu terc.-butylovou, difenylmethylovou a 4-methoxybenzylovou, a Z a Q mají v nároku 1 uvedený význam, jako meziprodukt podle nároku 12.15. 3- (Fluorosulfonyl) oxysubstituted with cephem, oxaceph and carbaceph of formula I, wherein P is t-butyl, diphenylmethyl and 4-methoxybenzyl, and Z and Q are as defined in claim 1 as an intermediate according to claim 12.

16. Kyselina 7-fenoxyacetamido-3-[/fluorsulfonyl/oxy]cef-3-em-4-karboxylová jako meziprodukt podle nároku 12.16. 7-Phenoxyacetamido-3- [(fluorosulfonyl) oxy] cef-3-em-4-carboxylic acid intermediate according to claim 12.

17. Difenylmethylester kyseliny 7-fenoxyacetamido-3-[/fluorsulfonyl/oxy]cef-3-em-4-karboxylové jako meziprodukt podle nároku 12.The diphenylmethyl 7-phenoxyacetamido-3- [(fluorosulfonyl) oxy] cef-3-em-4-carboxylic acid intermediate as claimed in claim 12.

18. 4-Methoxybenzylester kyseliny 7-fenoxyacetamido-3-[/fluorsulfonyl/oxy]cef-3-em-4karboxylové jako meziprodukt podle nároku 12.18. 7-Phenoxyacetamido-3- [(fluorosulfonyl) oxy] c-3-em-4-carboxylic acid 4-methoxybenzyl ester as an intermediate according to claim 12.

19. Kyselina 7-fenylacetamido-3-[/fluorsuIfonyl/oxy]cef-3-em-4-karboxylová jako meziprodukt podle nároku 12.The 7-phenylacetamido-3- [(fluorofluoronyl) oxy] cef-3-em-4-carboxylic acid intermediate of claim 12.

20. Difenylmethylester kyseliny 7-fenylacetamido-3-[/fluorsulfonyl/oxy]cef-3-em-4-karboxylové jako meziprodukt podle nároku 12.The diphenylmethyl 7-phenylacetamido-3- [(fluorosulfonyl) oxy] cef-3-em-4-carboxylic acid intermediate as claimed in claim 12.

-13A-13A

21. 4-Methoxybenzylester kyseliny 7-fenylacetamido-3-[/fluorsulfonyl/oxy]cef-3-em—4- karboxylové jako meziprodukt podle nároku 12.21. 7-Phenylacetamido-3- [(fluorosulfonyl) oxy] c-3-em-4-carboxylic acid 4-methoxybenzyl ester as an intermediate according to claim 12.

22. Kyselina 7-{2-amino-2-[/4-hydroxyfenyl/acetamido] }-3-[/fluorsulfbnyl/oxy]cef-3-em4-karboxylová jako meziprodukt podle nároku 12.The 7- {2-amino-2- [[4-hydroxyphenyl] acetamido]} -3 - [(fluorosulfonyl) oxy] cef-3-em-4-carboxylic acid intermediate according to claim 12.

23. Difenylmethylester kyseliny 7-{2-amino-2-[/4—hydroxyfenyl/acetamido]}-3-[/fluorsulfonyl/oxy]cef-3-em-4-karboxylové jako meziprodukt podle nároku 12.The diphenylmethyl 7- {2-amino-2 - [[4-hydroxyphenyl / acetamido]} - 3 - [(fluorosulfonyl) oxy] cef-3-em-4-carboxylic acid intermediate as claimed in claim 12.

24. 4-Methoxybenzylester kyseliny 7-{2-amino-2-[/4-hydroxyfenyl/acetamido]}-3-[/fluorsulfonyl/oxy]cef-3-em-4-karboxylové jako meziprodukt podle nároku 12.7- {2-Amino-2- [[4-hydroxyphenyl] acetamido]} - 3 - [(fluorosulfonyl) oxy] cef-3-em-4-carboxylic acid 4-methoxybenzyl ester as an intermediate according to claim 12.

25. 3-/Fluorsulfonyl/oxysubstituovaný cefem, oxacefem a karbacefem obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu methylenovou, a P a Q mají v nároku 1 uvedený význam, jako meziprodukt podle nároku 12.25. 3- (Fluorosulfonyl) oxysubstituted with cephem, oxaceph and carbaceph of formula I, wherein Z is methylene, and P and Q are as defined in claim 1 as an intermediate according to claim 12.

26. terc.-Butylester kyseliny 7-[/benzyloxykarbonyl/amino]-3-/fluorsulfonyl/oxy-l-karba/ldethia/-3-cefem-4-karboxylové jako meziprodukt podle nároku 12.26. A tert-butyl ester of 7 - [(benzyloxycarbonyl) amino] -3- (fluorosulfonyl) oxy-1-carbonyl] -dethia] -3-cephem-4-carboxylic acid intermediate according to claim 12.