HU208671B - Process for producing of pyrrolidine derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds - Google Patents

Process for producing of pyrrolidine derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU208671B
HU208671B HU882232A HU223288A HU208671B HU 208671 B HU208671 B HU 208671B HU 882232 A HU882232 A HU 882232A HU 223288 A HU223288 A HU 223288A HU 208671 B HU208671 B HU 208671B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
salt
defined above
alkyl
Prior art date
Application number
HU882232A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48579A (en
Inventor
Hiroyuki Setoi
Hideo Hirai
Hiroshi Marusawa
Akio Kuroda
Hirokazu Tanaka
Masashi Hashimoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878710352A external-priority patent/GB8710352D0/en
Priority claimed from GB878716438A external-priority patent/GB8716438D0/en
Priority claimed from GB878730027A external-priority patent/GB8730027D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT48579A publication Critical patent/HUT48579A/hu
Publication of HU208671B publication Critical patent/HU208671B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új pirrolidin-származékok, gyógyszerészetileg elfogadható sóik, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
F. M. Kaspersen és U. K. Pandit, J. C. S. Perkin I
1975: 1617-1622 és 1798-1802 (2S,4S)-2-hidroximetil- és 2-karboxi-4-(purin-9-il)-pirrolidin-származékokat, illetve (2S,4S)-2-hidroximetil- és 2-karboxi-4-(pirimidin-1 -il)-pirrolidint ismertet. Ezek, a találmány szerinti vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló származékok BHK-sejt gátló hatásúak.
P. E. Hanna és A. E. Ahmed, J. of Med. Chem, 16 (9): 963-967 (1973) hisztamin H] receptor antagonista transz- és cisz-l,5-difenil-3-dimetilamino-pirrolidinszármazékokat ismertet.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás új pirrolidin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek thromboxán A2 (TXA2) antagonista aktivitással rendelkeznek, és így alkalmas gyógyszerészeti hatóanyagok olyan betegségek kezelésében, mint például a trombózis, asztma, vesegyulladás vagy hasonló betegségek.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű pirrolidin-származékok és sóik előállítására, ahol az általános képletben
R1 hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport, adott esetben halogénatommal, mono-, divagy trihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-, nitro-, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenil-szulfonilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonilcsoport, tienilszulfonilcsoport, benzoilcsoport vagy fenil-karbamoilcsoport,
R2 adott esetben halogénatommal, mono- vagy di- vagy trihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-, nitro-, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenil-szulfonilcsoport,
R3 karboxi-(rövid szénláncú)-alkilcsoport, karboxicsoporttal és 1-3 halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-(rövid szénláncú)-alkil-, karbamoil(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkilszulfonilkarbamoil-(rövid szénláncú)-alkil-, fenil-szulfonilkarbamoil-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi-fenil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonilfenil-, karboxi-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, szulfino-(rövid szénláncú)-alkil-, foszfono-(rövid szénláncú)-alkil-, di-(rövid szénláncú)-alkoxi-foszforil-(rövid szénláncú)-alkil- vagy halogén-(rövid szénláncú)-alkilcsoport,
R7 hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és A jelentése (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport, melyekben R8 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű új pirrolidin származékokat az alábbi reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő.
1. eljárás (II) vagy sója + (III) vagy sója-->
) (la) vagy sója
2. eljárás (lb) vagy sója -> (Ic) vagy sója
3. eljárás
(Ic) vagy sója acilezés (Id) vagy sója
4. eljárás (le) vagy sója észterezés -> (If) vagy sója
5. eljárás (la) vagy sója redukció (lg) vagy sója
6. eljárás (Ih) vagy sói A karboxil- védőcsoport eltávolítása (le) vagy sói
7. eljárás (XII) vagy az aminocsoporton reaktív származéka vagy sói (Ij) vagy sói + (Ii) vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sói
8. eljárás (Ik) vagy sói (II) vagy sói
9. eljárás (lm) vagy sói -> (In) vagy sói
10. Eljárás (lm) vagy sói + (XIII) vagy sói->
-> (Io) vagy sói
11. eljárás
A foszfonovédőcsoport eltávolítása (Ip) vagy sói--> (Iq) vagy sói
72. eljárás (ír) vagy sói + (XIV) vagy sói —>
-> (Is) vagy sói ahol az általános képletben R1, R2, R3, R7, A és R8 jelentése a fent megadott,
R4 jelentése fenilcsoport,
Ra* imino-védőcsoport,
Rb' rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, adott esetben halogénatommal, mono-, di- vagy trihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-, nitro-, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenil-szulfonil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, tienil-szulfonil-, benzoil- vagy fenil-karbamoilcsoport,
Ra 3 karboxi-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi-fenilvagy karboxicsoport,
HU 208 671 Β (IV) vagy sói (VIII) vagy sói
Rb 3 rövid szénláncú alkoxi-karbonil-(rövid szénláncú)alkil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-fenil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport,
Rc 3 rövid szénláncú alkoxi-karbonil-(rövid szénláncú)alkil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-fenil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport,
R9 hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-szulfonilvagy fenil-szulfonilcsoport,
Y1 rövid szénláncú alkiléncsoport,
R10 rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport,
Y2 1-5 szénatomos alkiléncsoport,
X1 jelentése hidrogénatom,
R11 hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, Ra11 foszfono-védőcsoport,
Ra 7 rövid szénláncú alkilcsoport, és X2 jelentése halogénatom.
A (II) általános képletű kiindulási anyag új vegyület és az alábbi eljárásokkal állítható elő.
A) eljárás (VI) vagy sói (IX) vagy sói (V)
B) eljárás (IX) vagy sói
C) eljárás (Xa) vagy sói -->(Xc) vagy sói
D) eljárás (X) vagy sói
E) eljárás (X) vagy sói
F) eljárás nm Ham, ca;
Acilezés (X) vagy sói (Xb) vagy sói->
(Ha) vagy sói (Xla) vagy sói (II) vagy sói ahol az általános képletben R1, Ra’, Rb1, R2, R7 és
R8 jelentése a fent megadott,
R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,
R6 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,
X3 jelentése halogénatom, és M jelentése alkálifématom.
Az (I) általános képletű vegyület alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható sói szokásos nem toxikus sók és lehetnek fémsók, mint például alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó stb.), és alkáliföldfémsók (például kalciumsó, magnéziumsó stb.), egy ammóniumsó, egy szerves bázissal képzett só (például trietilaminsó, trimetilaminsó, piridinsó, pikolinsó, diciklohexil-aminsó, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminsó stb.), szerves savval képzett só (például acetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, formiát, toluolszulfonát, trifluoracetát stb.), egy szervetlen savval képzett só (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát stb.), egy aminosavval képzett só (például argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavval, lizinnel stb. képzett sók) és hasonló sók.
Az (Ia)-(Is), (II), (Iia), (IV), (VI), (VIH), (IX), (IXa), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (XI) és (Xla) általános képletű vegyületek alkalmas sói azonosak lehetnek az (I) általános képletű vegyületeknél leírt gyógyszerészetileg elfogadható sókkal.
A (III) és (XIII) általános képletű vegyületek alkalmas sói azonosak az (I) általános képletű vegyületek10 nél leírt bázikus sókkal.
A (ΧΠ) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületeknél leírt savas sók lehetnek.
A fenti és a találmány szerinti eljárás leírásában alkalmazott rövidítések és kifejezések értelmezését az alábbiakban adjuk meg:
A „rövid szénláncú” elnevezés alatt, hacsak másképp nem jelöljük, 1-6 szénatomos csoportokat értünk.
Rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, t-butoxi-karbonil-, pentiloxi-karbonil-, t-pentiloxi-karbonil-, hexiloxi-karbonilcsoport stb. Rövid szénláncú alkilszulfonilcsoport például a metil-szulfonil-, etil-szul25 fonil- propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, butilszulfonil-, t-butil-szulfonil-, hexil-szulfonilcsoport stb.
Alkalmas rövid szénláncú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomszámú csoportokat, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, t-pentil-, hexilcsoportot és hasonlókat értünk.
Rövid szénláncú alkil-szulfonil-karbamoilcsoport például a metil-szulfonil-karbamoil-, etil-szulfonil-kar35 bamoil-, propil-szulfonil-karbamoil-, izopropil-szulfonil-karbamoil-, butil-szulfonil-karbamoil-, t-butil-szulfonil-karbamoil-, pentil-szulfonil-karbamoil-, t-pentilszulfonil-karbamoil-, hexil-szulfonil-karbamoilcsoport és hasonlók.
Mono- (vagy di- vagy tri)-halogén-(rövid szénláncú)-alkilcsoport például a 2-jód-etil-, 2,2,2-triklór-etilcsoport és hasonlók.
„Védett foszfonocsoport” elnevezés alatt például di-(rövid szénláncú)-alkoxi-foszforilcsoportot, például dimetoxi-foszforil-, dietoxi-foszforil-, dipropoxi-foszforilcsoportot, és hasonló csoportokat értünk.
A halogénatom klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom. Alkalmas amino-védócsoport valamely előzőekben ismertetett, vagy bármely más, az irodalomban ilyen célra általánosan leírt acilcsoport.
A rövid szénláncú alkiléncsoport egyenes vagy elágazó, és 1-6 szénatomot tartalmaz. Ilyen például a metilén-, etilén-, trimetilén-, propilén-, tetrametilén-, etil-etilén-, pentametilén-, hexametiléncsoport és ha55 sonlók.
Alkalmas foszfono-védőcsoportok például a fent leírt rövid szénláncú alkilcsoportok és hasonlók.
Alkálifém például a nátrium, kálium és hasonló fémek.
A találmány szerinti eljárásokat az (I) általános képle3
HU 208 671 B tű vegyület és a (Π) általános képletű kiindulási anyag előállítására az alábbiakban részletesen ismertetjük.
a) elájárás
Az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját és (Π) általános képletű vegyület vagy sója és a (ΙΠ) általános képletű vegyület vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
A reakciót általában alkalmas oldószerben hajtjuk végre, amely lehet például aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, diklórmetán, etilén-klorid, tetrahidrofurán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetilszulfoxid, vagy más oldószer amely nem befolyásolja ellentétesen a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.
b) eljárás
Az (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját az (Ib) általános képletű vegyületböl vagy sójából az aminocsoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
A csoport eltávolítását a szokásosan alkalmazott eljárásokkal, például hidrolízissel, redukcióval vagy hasonló módszerekkel végezhetjük. A hidrolízis lehet savat vagy bázist alkalmazó módszer és hasonló más módszer. Az alkalmazott eljárást az eltávolítandó védőcsoportok minőségétől függően választjuk meg.
Ezen eljárások között a savat alkalmazó hidrolízis általános és előnyös eljárás olyan védőcsoportok eltávolítására, mint például a szubsztituált vagy nem szubsztituált alkoxi-karbonil-csoportok (például t-pentiloxi-karbonil-csoport, t-butoxi-karbonil-csoport stb.), az alkanoilcsoportok (például formilcsoport stb.), a cikloalkoxi-karbonil-csoportok, a szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxi-karbonil-csoportok (például a benziloxi-karbonil-csoport, a szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport stb.), és hasonló csoportok.
Az eljárásban alkalmazható sav lehet szerves vagy szervetlen sav, mint például hangyasav, trifluor-ecetsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, és hasonló savak, és az eljárásban előnyösen például hangyasavat, trifluor-ecetsavat, sósavat stb. alkalmazunk, A reakcióban alkalmazható savat az eltávolítandó védőcsoport minőségétől függően választjuk meg. Amennyiben a védőcsoport eltávolítás! reakciót savval végezzük, ezt oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük. Alkalmazható oldószer lehet egy szokásos szerves oldószer (például metanol, tetrahidrofurán stb.), víz vagy ezek keveréke.
A bázissal végrehajtott hidrolízis eljárást előnyösen acilcsoport, például halo-alkanoil-csoport (mint például diklór-acetil-csoport, trifluor-acetil-csoport stb.), eltávolítására alkalmazzuk. Az alkalmazott bázis lehet például szervetelen bázis, mint például alkálifém-hidroxid (például nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb.), alkáliföldfém hidroxid (például magnéziumhidroxid, kalciumhidroxid stb.), alkálifémkarbonát, (például nátriumkarbonát, káliumkarbonát, céziumkarbonát stb.), alkáliföldfémkarbonát, például magnéziumkarbonát, kalciumkarbonát stb.), alkálifém-hidrogénkarbonát (például nátriumhidrogén-karbonát, káliumhidrogén-karbonát stb.), alkálifém-acetát (például nátriumacetát, káliumacetát stb.), alkáliföldfém-foszfát (például magnéziumfoszfát, kalciumfoszfát stb.), alkálifémhídrogén-foszfát (például dinátriumhidrogén-foszfát, dikáliumhidrogén-foszfát stb.), vagy hasonló bázis, és lehet valamely szerves bázis például trialkil-amin (mint például trimetilamin, trietilamin stb.), vagy hasonló bázis. A bázist alkalmazó hidrolízist gyakran vízben, valamely szokásos szerves oldószerben vagy ezek keverékében hajtjuk végre. Abban az esetben amennyiben az acil-csoport halogénatommal szubsztituált-alkoxi-karbonil-csoport vagy 8-kinoliloxikarbonil-csoport, az eliminációs reakciót nehézfémmel, mint például rézzel, cinkkel vagy hasonlókkal való reagáltatással végezzük,
A reduktív eliminációs reakciót általában például haloalkoxi-karbonil-csoport (mint például triklór-etoxi-karbonil-csoport stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxi-karbonil-csoport (mint például benziloxi-karbonil-csoport, szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport stb.), és hasonló védőcsoportok eltávolítására alkalmazzuk. Alkalmas redukció lehet például az alkálifém bórhidriddel (például nátriumbórhidriddel stb.) végzett redukció és hasonló redukciók.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és általában az eltávolítandó iminocsoport-védőcsoport minőségétől, valamint az alkalmazott eliminációs módszertől függően választjuk meg, és a jelen reakciót előnyösen enyhe körülmények között, mint például hűtés mellett, szobahőmérsékleten, vagy kissé megemelt hőmérsékleten végezzük.
c) eljárás
Az (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját az (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely acilezőszerrel reagáltatva állíthatjuk elő.
Az eljárásban alkalmazható acilezőszer lehet egy szerves sav (azaz Rb*-OH általános képletű vegyület, ahol Rb’ jelentése egy acilcsoport), vagy ennek reaktív származéka vagy sója.
A szerves sav reaktív származéka lehet a szokásos reaktív származék, például savhalogenid (mint például savklorid, savbromid stb.), savazid, savanhidrid, aktivált amid, aktivált észter, izocianát, például aril-izocianát (mint például fenilizocianát stb.).
Amennyiben acilezószerként szabad savat alkalmaznunk, a reakciót előnyösen szokásosan alkalmazott kondenzálószer, mint például Ν,Ν’-diciklohexilkarbodiimid vagy hasonlók jelenlétében végezzük.
A reakciót előnyösen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajtjuk végre, amelyek lehetnek a 2. eljárás leírásában megadott bázisok.
A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja ellentétesen. Ilyen oldószer lehet például a metanol, az etanol, a propanol, a diklórmetán, a tetrahidrofurán, a kloroform és hasonló oldószerek.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót hűtés vagy melegítés közben végezhetjük.
HU 208 671 Β
d) eljárás
Az (lf) általános képletű vegyületet vagy sóját az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját észterezve állíthatjuk elő. A reakcióban a szokásos észterező ágenseket, mint például egy alkoholt vagy ennek reaktív ekvivalensét (például halogenidet, szulfonátot, szulfátot, diazovegyületet stb.), vagy hasonlókat alkalmazhatjuk.
A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben, mint például acetonban, dioxánban, alkoholban, kloroformban, diklórmetánban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban vagy bármely a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.
e) eljárás
Az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját az (la) általános képletű vegyület vagy sója redukciójával állíthatjuk elő.
Az eljárásban alkalmazható redukciós eljárás a katalitikus redukció.
A katalitikus redukcióban alkalmazható katalizátorok a szokásosan alkalmazott katalizátorok mint például a platina katalizátorok (például a platina lap, platina szivacs, platina korom, kolloid platina, platinaoxid, platina szál stb.), a palládium katalizátorok (például a palládium szivacs, a palládium korom, a palládiumoxid, az aktív szénre felvitt palládium, a báriumszulfátra felvitt palládium, a kolloid palládium, a báriumkarbonátra felvitt palládium stb.), a nikkel katalizátorok (például redukált nikkel, nikkeloxid, Raney-nikkel stb.), a kobalt katalizátorok (például a redukált kobalt, a Raney-kobalt stb.), a vas katalizátorok (például a redukált vas, a Raney-vas stb.), a réz katalizátorok (például a redukált réz, az Ullman-réz stb.), és hasonló katalizátorok.
A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben, mint például acetonban, dioxánban, alkoholban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban és bármely más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a redukciót hűtés vagy melegítés mellett végezzük.
f) eljárás
Az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját az (Ih) általános képletű vegyületről vagy sójáról a karboxil-csoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
A reakciót szokásos eljárások szerint mint például hidrolízis, redukció vagy hasonló módszerek alkalmazásával hajtjuk végre.
Abban az esetben, amennyiben a védőcsoport észtercsoport, ez hidrolízissel távolítható el. A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav, a Lewis-savat is beleértve, jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázisok lehetnek például szerves vagy szervetlen bázisok, mint például valamely alkálifém (például nátrium, kálium stb.), egy alkáliföldfém (például magnézium, kalcium stb.), ezek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogénkarbonátjai, egy trialkil-amin (például trimetil-amin, trietil-amin stb.), vagy hasonló bázisok.
Alkalmas savak lehetnek szerves savak (mint például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav trifluor-ecetsav stb.), valamely szervetlen sav (például sósav, hidrogénbromid, kénsav stb.).
A redukciós eljárást a védőcsoport eltávolításra előnyösen akkor alkalmazhatjuk, amennyiben a védőcsoport például 4-nitro-benzil-csoport, 2-jód-etil-csoport,
2,2,2-triklór-etil-csoport, vagy hasonló csoport. Az alkalmazható redukálás! eljárások lehetnek például egy fém (például cink, cink-amalgám stb.), vagy egy krómsó [például króm(II)klorid, króm(II)acetát stb.] kombináció alkalmazása, valamely szerves vagy szervetlen savval (például ecetsavval, propionsavval, sósavval stb.] és lehet szokásos katalitikus redukció, szokásosan alkalmazott fémkatalizátor (például aktív szénre felvitt palládium stb.) jelenlétében.
A reakciót általában valamely oldószerben mint például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban stb.), diklórmetánban, tetrahidrofuránban, ezek keverékében, vagy bármely a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre. A folyadék sav vagy bázis oldószerként is alkalmazható. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót hűtés vagy melegítés közben végezhetjük.
g) eljárás
Az (Ij) általános képletű vegyületet vagy sóit a (XII) általános képletű vegyületet vagy aminocsoporton reaktív származékát vagy sóját az (Ii) általános képletű vegyülettel vagy karboxilcsoporton reaktív származékával, vagy sójával reagáltatva állíthatjuk eló.
A reakcióban alkalmazható karboxilcsoport reaktív származék az (Ii) általános képletű vegyület esetében lehet savhalogenid (például savklorid, savbromid stb.), savazid, savanhidrid, aktív amid, aktivált észter és hasonló származék.
A reakcióban, amennyiben az (Ii) általános képletű vegyületet sav formájában vagy só formában alkalmazzuk a reakciót előnyösen kondenzálószer, .mint például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid vagy hasonló jelenlétében végezzük.
A reakciót előnyösen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajtjuk végre, amely bázis a 2. eljárásban leírt bázis lehet.
A reakciót általában alkalmas oldószerben, mint például acetonban, dioxánban, kloroformban, diklórmetánban, etilénkloridban, tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hasonló a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és hűtés vagy melegítés mellett végezzük.
h) eljárás
Az (II) általános képletű vegyületet vagy sóját az (Ik) általános képletű vegyület vagy sója redukálásával állíthatjuk eló.
HU 208 671 Β
A redukciót általában redukálószer, mint például di-kis szénatomszámú alkil-alumínium-hidrid (mint például diizobutil-alumínium-hidrid stb.), alkálifémalumínium-hidrid (például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-alumínium-hidrid, kálium-alumínium-hidrid stb.) vagy hasonlók alkalmazásával végezzük.
A reakciót általában szokásos oldószerben, mint például toluolban, tetrahidrofuránban, vagy bármely a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és általában hűtés mellett vagy szobahőmérsékleten végezzük.
i) eljárás
Az (In) általános képletű vegyületet vagy sóját az (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját szulfittal reagáltatva állíthatjuk elő.
Alkalmazható szulfit lehet például alkálifém szulfit (mint például nátriumszulfit stb.) és hasonló anyag.
A reakciót általában szokásos oldószerben, például vízben, dimetilszulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban vagy más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben végezzük.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és általában melegítés vagy hevítés mellett végezzük.
j) eljárás
Az (Io) általános képletű vegyületet vagy sóit az (lm) általános képletű vegyületet vagy sóit a (ΧΙΠ) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatva állíthatjuk elő.
A reakciót általában szokásos oldószer jelenlétében vagy anélkül végezzük.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és azt általában melegítés vagy fűtés mellett hajtjuk végre.
k) eljárás
Az (Iq) általános képletű vegyületet vagy sóit az (Ip) általános képletű vegyületből vagy sóiból a foszfono-csoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő. A reakciót szokásos eljárások alkalmazásával, például az (Ip) általános képletű vegyületet halo-tri-kis szénatomszámú alkil-szilánnal (például bróm-trimetil-szilánnal, jód-trimetil-szilánnal stb.) vagy hasonlókkal reagáltatva hajtjuk végre.
A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben, mint például dihalo-alkánban (például diklórmetánban, diklóretánban stb.), kloroformban, tetrahidrofuránban, vagy más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
l) eljárás
Az (Is) általános képletű vegyületet vagy sóit az (ír) általános képletű vegyületet vagy sóit a (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatva állíthatjuk elő.
A reakciót általában oldószer jelenlétében vagy enélkül hajtjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és általában hűtés vagy melegítés közben végezzük.
Al. eljárás
A (VI) általános képletű vegyületet vagy sóit a (IV) általános képletű vegyületet vagy sóit az (V) általános képletű vegyülettel reagáltatva állíthatjuk elő.
A reakciót általában szokásos oldószerben, mint például diklórmetánban vagy más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
A reakciót előnyösen szerves vagy . szervetlen bázis jelenlétében végezzük, amely bázisok a 2. eljárásban leírt bázisok lehetnek.
A2. eljárás
A (VIII) általános képletű vegyületet vagy sóit a (VI) általános képletű vegyületet vagy sóit a (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatva állíthatjuk elő.
A reakciót általában szokásos oldószerben mint például dimetilszulfoxidban vagy más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában melegítés vagy fűtés mellett végezzük.
A3. eljárás
A (IXa) általános képletű vegyületet vagy sóit a (Vili) általános képletű vegyület vagy sói hidrogénezésével állíthatjuk elő. A reakciót általában katalizátor mint például aktív szénre felvitt palládium vagy hasonlók jelenlétében végezzük.
A reakciót általában szokásos oldószerben, mint például egy alkoholban (például metanolban, etanolban stb.), vagy más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és általában hűtés vagy melegítés közben végezzük.
B) eljárás
A (X) általános képletű vegyületet vagy sóit a (IX) általános képletű vegyületet vagy sóit acilezőszerrel reagáltatva állíthatjuk elő. Az acilezőszer lehet egy szerves sav (azaz az Rl) 2-0H általános képletű vegyület ahol R2 jelentése acilcsoport), vagy ennek reaktív származéka vagy sója.
A szerves sav reaktív származéka lehet egy szokásos származék, mint például savhalogenid (például savklorid, savbromid stb.), savamid, savanhidrid, aktivált amid, aktivált észter, egy izocianát (például ari!-izocia: nát, mint például fenilizocianát stb.).
Amennyiben acilezőszerként szabad savat alkalmazunk, az acilezési reakciót előnyösen szokásosan alkalmazott kondenzálószer, mint például N,N’-diciklohexil-karbodiimid és hasonlók jelenlétében végezhetjük.
A reakciót előnyösen szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre, amely lehet a 2. eljárásban leírt bázis.
A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre amely nem befolyásolja ellenkező irányban és ami lehet például metanol, etanol, propanol, diklórmetán, tetrahidrofurán, kloroform és hasonló oldószer.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.
HU 208 671 Β
Cl. eljárás
A (Xb) általános képletű vegyületet vagy sóit a (Xa) általános képletű vegyületű vegyületből vagy sóiból az iminocsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
A reakciót lényegében azonos eljárás szerint hajtjuk végre mint a 2. eljárás szerinti reakciót és így a reakció körülményei (például reakció hőmérséklet, oldószer stb.) a 2. eljárásban leírtaknak felelnek meg.
C2. eljárás
A (Xc) általános képletű vegyületet vagy sóit a (Xb) általános képletű vegyületet vagy sóit acilezőszerrel reagáltatva állíthatjuk elő.
A reakciót lényegében azonos eljárás szerint végezzük mint a 3. eljárásban leírt módszer és a reakció körülményei (például reakció hőmérséklet, oldószer, acilezőszer stb.), megfelelnek a 3. eljárásban leírtnak.
D) eljárás
A (Ila) yáltalános képletű vegyületet vagy sóit a (X) általános képletű vegyületet vagy sóit redukálva állíthatjuk elő.
A reakciót lényegében a 8. eljárásnak megfelelő módon végezzük és a reakció körülményei (például reakció hőmérséklet, oldószer, redukálószer stb.) megfelelnek az ott leírtaknak.
E. eljárás
A (Xla) általános képletű vegyületet vagy sóit a (X) általános képletű vegyületet vagy sóit redukálva állíthatjuk elő.
A reakciót a 8. eljárásban leírt módszernek megfelelően végezzük, és a reakció körülményei (például reakció hőmérséklet, oldószer, redukálószer stb.) megfelelnek az ott leírtaknak.
F) eljárás
A (II) általános képletű vegyületet vagy sóit a (XI) általános képletű vegyület vagy sói oxidálásával állíthatjuk elő.
Az oxidációt szokásosan alkalmazott oxidálószer (például krómtrioxid, dimetilszulfoxid stb.) segítségével végezzük.
A reakciót általában szokásos oldószerben, például kloroformban, tetrahidrofuránban, dihalo-alkánban (például diklórmetánban, diklór-etilénben stb.), dimetilszulfoxidban, vagy más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik thromboxán A2 (TXA2) antagonista hatással rendelkeznek és ennélfogva alkalmasak például trombózis, asztma, vesegyulladás és hasonló betegségek kezelésére.
Illusztrálásként bemutatjuk az (I) általános képletű vegyület néhány biológiai jellemzőjét.
Az alábbi tesztvizsgálatokban alkalmazott 9,11-azo
PGH2 és 9,11-metán-epoxi PGH2 (U46619) anyagok gyógyszerészetileg TXA2 mimetikus anyagnak tekinthetők és széles körben alkalmazzák őket a TXA2 antagonista hatású anyagok értékelésében (például The Journal of Pharmacology and Experimetal Therapeutics Vol. 234, pp. 435-441).
Tesztvizsgálatnak alávetett vegyület (1) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-karboxi-l-penteniI]-l-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin nátriumsó;
(2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil]-l-(4-klórfenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
1. Tesztvizsgálat (in vitro hatás nyúl vérlemez aggregációra, amelyet 9,11-azo PGH2 váltott ki) (a) Tesztvizsgálati eljárás
Az in vitro vizsgálatokban a vért nyulak nyaki artériájából 0,1 térfogat 3,8%-os vizes nátriumcitrátot tartalmazó műanyag edénybe gyűjtjük. A vért 15 percig 150 g erővel centrifugáljuk és így vértestben gazdag plazmát (RPR) készítünk. A vérlemez aggregációt turbidometriás módszert alkalmazva aggregáció mérővel (NKK HEMATRACER 1) mérjük. 225 mikro 1 RPR oldathoz 25 mikro 1 vizsgált anyag oldatot adunk, majd 1000 ford/perc sebességgel 37 ’C-on 2 percig keverjük. Az oldathoz 5 mikro 1 9,11-azo PGH2 (végső értéke 1,0 mikro mól) oldatot adunk mint aggregációt indukáló anyagot. Grafikusan meghatározzuk az IC50 értéket (a vérlemez aggregáció 50%-os inhibiálása).
(b) A kapott eredmények
Vizsgált vegyületek IC50(mól)
(1) 8,5xl0~8
(2) 5,5xl(T8
2. Tesztvizsgálat (ex vivő hatás vérlemez aggregációra, amelyet 9,11-metán-epoxi PGH2 segítségével indukáltunk) (a) Tesztvizsgálati eljárás
Az ex vivő kísérletekben éjjelen át éheztetett hím Hartley tengerimalacokat (körülbelül 300 g súlyú) alkalmazunk. Az állatoknak 1 órával a combi artériából való vérvétel előtt orális úton a vizsgált aktív hatóanyagot (0,032 mg/kg) vagy a hordozóanyagot adagoljuk. A fenti tesztvizsgálatban alkalmazott eljárással RPR-t állítunk elő és vérlemez aggregációt indukálunk úgy, hogy 250 mikro 1 RPR oldathoz 5 mikro 1 9,11-metánepoxi PGH2-t (U46619,0,5 mikro mól) adagolunk.
(b) A kapott eredmények
Vizsgált vegyületek Inhibiálási %
(1) 94,2
(2) 100
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfo7
HU 208 671 Β gadható sóit emlősöknek, az embert is beleértve, szokásos gyógyszerészeti formált alakban, mint például kapszula, mikrokapszula, tabletta, granulátum, por, pasztilla, szirup, aeroszol, inhalátum, oldat, injekció, szuszpenzió, emulzió, kúp, kenőcs vagy hasonló formában adagolhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti formált alak gyógyszerészeti célra szokásosan alkalmazott szerves és szervetlen hordozóanyagokat tartalmazhat. Ezek lehetnek hordozóanyagok (például szukróz, keményítő, mannit, szorbit, laktóz, glükóz, cellulóz, talkum, kalciumfoszfát, kalciumkarbonát stb.), kötőanyagok (például cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, polipropil-pirrolidon, zselatin, gumiarábikum, polietilén-glikol, szukróz, keményítő stb.), dezintegrátorok (például keményítő, karboxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz kalcium sója, hidroxi-propil-keményítő, nátrium-glikol-keményítő, nátriumhidrogén-karbonát, kalciumfoszfát, kalciumcitrát stb.), kenőanyagok (például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát stb.), ízesítőanyagok (például citromsav, mentol, glicin, narancsporok stb.), tartósítószerek (például nátrium-benzoát, nátriumhidrogén-szulfit, metil-parabén, propil-parabén stb.), stabilizáló szerek (például citromsav, nátriumcitrát, ecetsav stb.), szuszpendáló szerek (például metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, alumínium-sztearát stb.), diszpergáló szerek, vizes hígító anyagok (például víz), alap viasz (például kakaóvaj, polietilén-glikol, fehér viasz stb.)
Az aktív hatóanyagot általában egységdózisban adagolhatjuk napi 1-4 alkalommal ahol a dózis lehet 0,01 mg/kg-50 mg/kg közötti érték. Azonban a fenti dózis növelhető vagy csökkenthető a beteg korától, súlyától, betegségétől függően.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. előállítás (1) 53,4 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin 500 ml diklórmetánban készült oldatához jeges hűtés mellett 36 ml trietilamint és 19,8 ml metánszulfonil-kloridot adunk és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 3 óráig keverjük. Az oldatot egymást követően híg sósavval, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, és telített sóoldatta] mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. 56,2 g színtelen kristályos (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(metilszulfoniloxi)-2-(metoxi-karbonil)-pinrolidint kapunk. Op.: 73-75 °C ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,43, (9x2/3H, s), 1,47 (9X1/3H, s), 2,28 (1H, ddd, J-5, 8, 14 Hz), 2,63 (1H, m), 3,05 (3H, s), 3,7-3,9 (2H, m), 3,77 (3H, s),
4,41 (2/3H, t, J = 8 Hz), 4,48 (1/3H, t, J = 8 Hz),
5,28 (lH,m)
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő az 1. előállítás (1) eljárása szerint.
(2) (2R,4R)-4-(Metil-szulfoniloxi)-2-(metoxi-karbonil)-l-(fenil-szulfonil)-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,32 (ddd, J-4,5, 9, 13,5 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H),
3,7-3,8 (m, 2H), 4,46 (t, J- 12 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H) (3) (2R,4S)-4-(Metil-szulfoniloxi)-2-(metoxi-karbonil)-1 -(fenil-szulfonil)-pirrolidin ’H-NMR (CDClj) δ ppm: 2,30 (ddd, J = 4,5,9, 13 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,45 (t, J - 8 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H),
7,5-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H)
2. előállítás
20,0 g (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-hidroxi2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin 500 ml diklórmetánban készült oldatához jeges hűtés mellett 13,5 ml trietilamint és 7,4 ml metánszulfonil-kloridot adunk és a reakcióelegyet 4 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot sorrendben híg sósavval, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, és telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és
27.7 g halványbama olajos (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(metil-szulfoniloxi)-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,43 (s, 9x3/5H), 1,46 (s, 9X2/5H), 2,53 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
3,80 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,75 (m, 1H)
3. előállítás (1) 32,3 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(metil-szulfoniloxi)-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin és
28.8 g nátriumbenzoát 320 ml dimetilszulfoxidban készült oldatát keverés közben éjjelen át 90 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet 600 ml etil-acetáttal hígítjuk és sorrendben vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az olajos maradékot hexánból kristályosítjuk és 31,0 g színtelen kristályos (2S,4S)-4-benzoiloxi-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
Op.: 89-90 °C ’H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,45 (s, 9/2H), 1,48 (s, 9/2H), 2,4-2,7 (m, 2H), 3,68 (s, 3/2H), 3,69 (s, 3/2H), 3,69 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 2, 11 Hz, 1/2H), 4,61 (dd, J-4, 11 Hz, 1/2H), 5,53 (m, 1H), 7,43 (t, J - 7,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J - 7,5 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 2H)
A 3. előállítás (1) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő.
(2) (2R,4S)-4-Benzoiloxi-2-(metoxi-karbonil)-l(fenil-szulfonil)-pirrolidin ’H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,35 (ddd, J = 4,9,5,14 Hz, 1H), 2,52 (dt, J - 14 Hz, 3 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H),
3,80 (s, 3H), 3,89 (dd, J- 3,5, 12,5 Hz, 1H), 4,42 (dd, J- 8, 9,5 Hz, 1H), 5,41 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H)
4. előállítás (1) 30,0 g (2S,4S)-4-benziloxi-l-(terc-butoxi-kar8
HU 208 671 Β bonil)-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin 600 ml metanolban készült oldatához 11,9 g káliumkarbonátot adunk és az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 1 1 etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk. A vizes fázist nátriumkloriddal telítjük, kloroformmal extraháljuk, majd ezt telített sóoldattal mossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen (500 g), hexán/etil-acetát (1: 1) eluens alkalmazásával, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 20,7 g színtelen kristályos (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
Op.: 59-62 °C
Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 1,45 (s, 9x3/5H), 1,47 (s,
9Χ2/5Η), 2,10 (m, IH), 2,33 (m, IH), 3,5-3,7 (m,
3H), 3,78 (s, 3/5H), 3,80 (s, 3x2/5H), 4,35 (m, IH)
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás (1) eljárása szerint állítjuk elő.
(2) (2R,4R)-4-Hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-l-(fenil-szulfonil)-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,12 (ddd, J = 4,5, 9, 13,5
Hz, IH), 2,24 (m, IH), 3,43 (dt, J = 11,5,2 Hz, IH),
3,62 (dd, J = 4,11,5 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,45 (t, J = 9
Hz, IH), 4,47 (m, IH), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H)
5. előállítás (1) 27,7 g (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-metilszulfoniloxi-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin és 10,6 g nátriumazid 350 ml dimetilszulfoxidban készült elegyét éjjelen át 90 °C-on keverjük, majd az oldatot 600 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot sorrendben vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és halványbama olajos (20,0 g) (2S,4R)-4azido-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(metoxi-karbonil)pirrolidint kapunk.
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,4 (s, 9x2/3H), 1,47 (s,
9xl/3H), 2,20 (m, IH), 2,32 (m, IH), 3,4-3,7 (m,
3H), 3,76 (s, 3H), 4,20 (m, IH), 4,36 (m, IH)
Az 5. előállítás (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
(2) (2S,4S)-4-Azido-l-(terc-butoxi-karbonil)-2(metoxi-karbonil)-pirrolidin ’H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,43 (s, 9x3/5H), 1,48 (s,
9x2/5H), 2,14 (t, J = 4 Hz, 2/5H), 2,21 (t, J = 4 Hz,
3/5H), 2,47 (m, IH), 3,50 (m, IH) 3,73 (m, IH),
3,76 (s, 3H), 4,14 (m, IH), 4,33 (dd, J = 4, 9 Hz,
3/5H), 4,43 (dd, J = 4,9 Hz 2/5H) (3) (2S,4S)-4-Azido-2-(metoxi-karbonil)-l-(tercbutoxi-karbonil)-pirrolidin ’H-NMR (CDCI3) δ ppm: 7,23 (m, 2H), 3,47 (dd, J =
3, 12 Hz, IH), 3,76 (dd, J » 5,12 Hz, IH), 4,25 (m,
IH), 4,35 (t, J = 7 Hz, IH), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,98,0 (m, 2H) (4) (2R,4R)-4-Azido-2-(metoxi-karbonil)-1 -(fenilszulfonil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,2-2,4 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 4, 11 Hz, IH), 3,67 (dd, J = 5,5 11 Hz, IH), 3,73 (s, 3H), 4,10 (m, IH), 4,56 (dd, J = 4, 8,5 Hz, IH),
7.5- 7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H)
6. előállítás (1) 112 g (2S,4R)-4-azido-l-(terc-butoxi-karbonil)2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin 870 ml metanolban készült oldatát szobahőmérsékleten, 20,2 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 5 óráig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 93,8 g olajos (2S,4R)4-amino-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(metoxi-karbonil)pirrolidint kapunk.
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,41 (s, 9x2/3H), 1,46 (s,
9X1/3H), 1,9-2,2 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, IH), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,40 (m, IH)
A 6. előállítás (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
(2) (2S,4S)-4-Amino-l-(terc-butoxi-karbonil)-2(metoxi-karbonil)-pirrolidin (3) (2R,4S)-4-Amino-2-(metoxi-karbonil)-l-(fenilszulfonil)-pirrolidin (4) (2R,4R)-4-Amino-2-(metoxi-karbonil)-1 -(fenilszulfonil)-pirrolidin.
7, előállítás (1) 6,04 g (2S,4R)-4-amino-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin 60 ml diklórmetánban készült oldatához jeges hűtés közben 3,44 ml trietilamint és 6,26 g p-klór-benzol-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot sorrendben híg sósavval, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, és telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk és 9,13 g halványsárga kristályos (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,37 (s, 9x2/3H), 1,40 (s,
9xl/3H), 2,0-2,4 (m, 2H), 3,20 (m, IH), 3,63 (m,
IH), 3,95 (m, IH), 4,30 (m, IH), 5,0-5,2 (m,
IH), 7,52 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 10 Hz,
2H)
A 7. előállítás (1) eljárása szerint az alábbi Vegyületeket állítjuk elő.
(2) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(metoxikarbonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin ’H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,40 (s, 9H), 2,0-2,3 (m,
2H), 3,17 (dd, J = 5,11 Hz, IH), 3,59 (m, IH), 3,98 (m, IH), 4,30 (m, IH), 4,82 (m, IH), 7,5-7,7 (m,
3H), 8,8-8,9 (m, 2H) (3) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(metoxikarbonil)-4-[(fenil-szulfoml)-amino]-pirrolidm Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,37 (s, 9H), 1,7-1,9 (m,
IH), 2,81 (m, IH), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,74 (s, 3H),
4,03 (m, IH), 4,20 (m, IH), 5,93 (széles, IH),
7.5- 7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H) (4) (2R,4S)-2-(Metoxi-karbonil)-l-(fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
HU 208 671 Β ‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,1-2,2 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 3, 12 Hz, IH), 3,50 (dd, J - 5, 12 Hz, IH), 3,99 (m, IH), 4,42 (dd, J = 5, 8 Hz, IH), 4,75 (d, J = 7,
IH), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, IH) (5) (2R,4R)-2-(Metoxi-karbonil)-l-(fenil-szulfonÍl)-4-[(fenil-szulfonil)-arnino]-pirrolidin ’H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,83 (m, IH), 2,18 (ddd, J =
6, 10, 15Hz, IH), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,77 (s, 3H),
4,04 (m, IH), 4,23 (dd, J = 2,6 Hz, IH), 5,97 (d, J 10 Hz, IH), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,7-7,9 (m, 4H)
8. előállítás (1) 9,01 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin 70 ml toluolban készült oldatához -78 °C-on 40,8 ml
1,5 mólos tetrahidrofurános diizobutil-alumínium-hidrid oldatot (61,2 mmól) csepegtetünk. A reakcióelegyet 1,5 óráig -78 °C-on keverjük, majd telített vizes kálium-nátrium-tartarát oldatot adunk hozzá és az elegyet Celit szűrési segédanyagon leszűrjük. A szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk és az egyesített szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen, etil-acetát-hexán (1: 2-2: 1) eluens alkalmazásával, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 5,51 g halványsárga kristályos (2S,4R)-l-(terc-butoxikarbonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-formilpirrolidint kapunk.
Op.: 120-122 ’C ’H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,43 (s, 9H), 2,16 (m, 2H),
3,33 (m, IH), 3,60 (m, IH), 3,85 (m, IH), 4,26 (m,
IH), 4,87 (m, IH), 7,53 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,82 (d,
J= 10 Hz, 2H), 9,4-9,6 (m, IH)
A 8. előállítás (1) eljárása szerint az alábbi anyagokat állítjuk elő.
(2) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-formil-4[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,34 (s, 9x3/5H), 1,37 (s,
9X2/5H), (m, 2H), 3,17 (m, IH), 3,38 (m, IH), 3,67 (m, IH), 4,15 (m, IH), 7,6-7,7 (m, 3H) 7,8-7,9 (m,
2H), 8,12 (széles IH), 9,36 (széles IH) (3) (2R,4S)-2-Formil-l-(fenil-szulfonil)-4-[(fenilszulfonil)-amino]-pirrolidin (4) (2R,4R)-2-Formil-l-(fenil-szulfonil)-4-[(fenilszulfonil)-amino]-pirrolidin
9. előállítás
10,0 g (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(metoxikarbonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin 70 ml toluolban készült oldatához-25 ’C-on 1,0 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot (70 ml) csepegtetünk, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 4 óráig keverjük. Ezután telített vizes ammóniumklorid oldatot adunk az elegyhez majd 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket leszűrjük és a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 9,44 g színtelen olajos (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(hidroxi-metil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk.
’H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,82 (m, IH), 2,23 (m, IH),
3,24 (dd, J - 3,12 Hz, IH), 3,47 (dd, J - 3,5,12 Hz
IH), 3,53 (m, IH), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,03 (dd, J =
2,5,11 Hz, IH), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H)
10. előállítás
8,5 ml piridin 150 ml diklórmetános oldatához jeges hűtés közben 5,5 g krómtrioxidot adunk, majd az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz celitet és 3,4 g (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(hidroxi-metil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin 20 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk és a reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1: 1 arányú (150 ml) hexán-etil-acetát elegygyel hígítjuk, majd szilikagélen szűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és halványsárga olajos (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-formil-4-[(fenilszulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk.
1. példa (1) 17,3 g (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfóniumbromid 45 ml dimetilszulfoxidban készült oldatához 78,0 mmól nátrium-metil-szulfonil-metidet adunk (amelyet 3,12 g nátriumhidrid és 45 ml dimetilszulfoxid reakciójával nyerünk), és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kapott oldathoz 5,06 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-2-formil-pirrolidin 30 ml dimetilszulfoxidban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és a vizes elegyet etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-értékét 1 n sósavval 2 értékre állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sorrendben vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen, kloroform/metanol (40: 1) eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 7,64 g barna olajos (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)5-karboxi-l-pentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk.
‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,38 (s, 9x2/3H), 1,39 (s,
9xl/3H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,30 (m, IH), 3,45 (dd, J = 5, 12 Hz, IH),
3,86 (m, IH), 4,58 (m, IH), 5,2-5,5 (m, 3H), 7,52 d, J = 10 Hz, IH), 7,83 (d, J = 10 Hz, IH)
Az 1. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
(2) (2S,4S)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)-5karboxi-l-pentenil]-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin ’H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,38 (s, 9H), 1,5-1,8 (m,
3H), 2,0-2,1 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,08 (dd, J
- 6,5,10,5 Hz, IH), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,44 (m, IH),
5,2-5,5 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H) (3) (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)-5karboxi-l-pentenil]-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin ‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,36 (s, 9H), 1,6-1,8 (m,
3H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,2-3,5 (m,
HU 208 671 Β
2H), 3,85 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,1-5,5 (m, 2H),
5,72 (széles 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H) (4) (2R,4S)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(fenli-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,0 (m,
1H), 2,12 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H),
3,68 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 6,27 (d,
J = 6 Hz, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,6-7,9 (m, 4H) (5) (2R,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin ’H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,4-1,8 (m, 3H), 2,0-2,2 (m,
3H), 2,38 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,92 (d, J-6,5 Hz, 1H), 5,3-5,5 (m, 2H),
7,4-7,7 (m, 6H), 7,7-7,9 (m, 4H) (6) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin
Op.: 149-150 ’C ’H-NMR (D2O-NaOD) δ ppm: 1,4-1,8 (m, 3H), 1,98 (m, 3H), 2,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 9 Hz,
1H), 3,28 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H) 4,43 (m,
1H), 5,0-5,3 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,47,7 (m, 6H) (7) (2S,4R)-3-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-1 -(fenil-szulfonil)-pirrolidin (8) (2S,4R)-1-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-1 -(4-metil-fenil-szulfonil)-pirrolidin
Op.: 116-119 °C
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,6-1,8 (m, 3H), 2,0-2,2 (m,
3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H),
3,78 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,2-5,6 (m, 3H), 7,37.4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H) (9) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-l-[4-(trifluor-metil)fenil-szulfonil]-pirrolidin
Op.: 152-154 °C ’H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,5-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m,
3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,62 (m, 1H),
3,70 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 1H), 5,45,6 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 4H),
7,8-8,0 (m, 2H) (10) (2S,4R)-2-[(E és Z)-Karboxi-l-pentenil]-4[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-l-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-pirrolidin
Op.: 158-160 ’C
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,6-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m,
3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,75 (m,
1H), 3,90 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,15 (d, J = 7 Hz,
1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47.5 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 4H) (11) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-2-pentenil]-4[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-1 -(4-fluor-fenil-szulfonil)-pirrolidin
Op.: 78-82 ’C ’H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,6-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m,
3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,72 (m,
1H), 4,57 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H),
7,1-7,2 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 4H) (12) (2S,4R)-l-(4-Bróm-fenil-szulfonil)-2-[(E és
Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)amino]-pirrolidin
Op.: 116-120’C ’H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,5-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,4-5,5 (m, 2H),
7,4-7,5 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,7-7,8 (m, 2H) (13) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-penteniI]-4[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-l-(4-nitro-fenil-szulfonil)-pirrolidin
Op.: 70-73 ’C ‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,6-1,9 (4H, m), 2,03 (1H,
m), 2,21 (1H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 3,48 (1H, m),
3,6-3,8 (2H, m), 4,62 (1H, m), 5,1-5,3 (2H, m),
5,55 (1H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m),
7,9-8,0 (2H, m), 8,3-8,4 (2H, m) (14) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentil]-l-(fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,6-1,8 (3H, m), 1,9-2,2 (3H, m), 2,38 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,79 (1H, m), 4,52 (1H, m), 5,09 (1H, széles), 5,2-5,6 (2H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,8-7,9 (2H, m), (15) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentil]-l-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirtolidin (16) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentil]-l-(fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin (17) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentil]-l(fenil-karbamoil)-4- [(fenil-szulfonil)-amino] -pirrolidin (18) (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)4-karboxi-l-butenil]-4-[(klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin ’H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,39 (9H, s), 1,7-1,9 (2H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,85 (1H, m),
4,67 (1H, m), 5,2-5,5 (2H, m), 5,88 (1H, m), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz)
2. példa (1) 7,63 g (2S,4R)-l-(t-butoxi-karbonil)-2-[(E és
Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)aminoj-pirrolidin 48 ml 75%-os vizes trifluor-ecetsavban készült oldatát 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 50 ml toluolt adunk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 7,58 g barna olajos (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-[(klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin-trifluor-acetátot kapunk.
’H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,70 (2H, m), 2,0-2,2 (4H, m), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz), 3,36 (1H, m), 3,58 (1H, dd, J = 5, 12 Hz), 4,06 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,45 (1H, m), 5,85 (1H, m), 7,68 (2H, d, J = 9 Hz), 7,88 (2H, d, J = 9 Hz)
A 2. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(2) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin-trifluor-acetát ’H-NMR (D2O) δ ppm: 1,7-1,9 (4H, m), 2,1-2,3 (2H,
HU 208 671 Β
m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 4,07 (1H, m),
4,80 (1H, m), 4,46 (1H, m), 5,80 (1H, m), 7,5-7,7 (3H, m), 7,5-7,7 (3H, m), 7,8-7,9 (2H, m), (3) (2S,4S)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin-trifluor-acetát (4) (2S,4R)-4-[(4-Klór-fenil-szulfonil)-amino]-2[(E és Z)-2-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-vinil]-pirrolidin Op.: 145-147 °C ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,8-2,1 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J - 4, 11 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 6, 11 Hz), 3,90 (3H, s), 3,8-4,0 (2H, m), 6,20 (1H„ dd, J = 7, 16 Hz), 6,51 (1H, d, J = 16 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (2H, d, J » 8,5 Hz), 7,83 (2H, d, J - 8,5 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz)
3. példa (1) 7,85 g (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-karboxi-pentenil]-4[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin-trifluoracetát 80 ml diklórmetánban készült oldatához jeges hűtés közben 8,98 ml trietilamint és 3,40 g 4-klór-benzolszulfonil-kloridot adunk és a reakcióelegyet 1,5 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldatot sorrendben híg sósavval, és vízzel mossuk, majd a szerves fázist 1 n nátriumhidroxiddal extraháljuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, majd pH-értékét 3 n sósavval 3 értékre állítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk majd a szerves fázist sorrendben vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, kloroform eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 2,03 g halványsárga kristályos (2S,4R)-2-[(EésZ)-5-karboxi-lpentenil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk.
Op.: 149-150 ’C 'H-NMR (D2O-NaOD) δ ppm: 1,4-1,8 (m, 3H), 1,98 (m, 3H), 2,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,28 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,0-5,3 (m, 2H), 7,36 (d, J- 8 Hz, 2H), 7,47,7 (m, 6H)
A 3. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(2) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentil]-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-1 - (feni 1-szul fon i 1)-pirrolidin (3) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentil]-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-1 -(4-metil-fenil-szulfonil)pirrolidin
Op.: 116-119 ’C
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,6-1,8 (m, 3H), 2,0-2,2 (m,
3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H),
3,78 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,2-5,6 (m, 3H), 7,37,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H) (4) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentil]-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-l-[4-(trifluor-metil)-fenilszulfonilj-pirrolidin
Op.: 152-154 ’C
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,5-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m,
3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,62 (m, 1H),
3,70 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 1H), 5,45,6 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 4H),
7,9-8,0 (m, 2H) (5) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentil]-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-l-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-pirrolidin
Op.: 158-160 ’C
Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 1,6-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m,
3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,75 (m,
1H), 3,90 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,15 (d, J = 7 Hz,
1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47,5 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 4H) (6) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentil]-4[(klór-fenil-szulfonil)-amino]-l-(4-fluor-fenil-szulfonil)-pirrolidin
Op.: 78-82’C
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,6-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m,
3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,72 (m,
1H), 4,57 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H),
7,1-7,2 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 4H) (7) (2S,4R)-l-(4-Bróm-fenil-szuulfonil)-2-(Eés Z)5-Karboxi-l-pentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Op.: 116-120 ’C
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,5-1,9 (m, 3H), 2,1-2,2 (m,
3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,75 (m,
1H), 4,57 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,4-5,5 (m, 2H),
7.4- 7,5 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,7-7,8 (m, 2H) (8) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-l-(4-nitro-fenil-szulfonil)-pirrolidin
Op.: 70-73 ’C
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,6-1,9 (m, 4H), 2,03 (m,
1H), 2,21 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,48 (m, 1H),
3,6-3,8 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 5,1-5,3 (m, 2H),
5,55 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H),
7,9-8,0 (m, 2H), 8,3-8,4 (m, 2H) (9) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,6-1,8 (m, 3H), 1,9-2,2 (m,
3H), 2,38 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,79 (m, 1H),
4,52 (m, 1H), 5,09 (széles 1H), 5,2-5,6 (m, 2H),
7.4- 7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H) (10) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(4-klór-fenil-szulfonil)-[(4-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin (11) (2S,4S)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin (12) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)5-karboxi-l-pentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin 'H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,38 (s, 9x2/3H), 1,39 (s,
9xl/3H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H),
3,86 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 3H), 7,52 (d, J - 10 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 10 Hz, 1H) (13) (2S,4S)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)5-Karboxi-l-pentenil]-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,38 (s, 9H), 1,5-1,8 (m,
3H), 2,0-2,1 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,08 (dd, J
HU 208 671 Β = 6,5,10,5 Hz; IH), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,44 (m, IH),
5.2- 5,5 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H) (14) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)5-karboxi-l-pentenil]-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,36 (s, 9H), 1,6-1,8 (m,
3H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,2-3,5 (m,
2H), 3,85 (m, IH), 4,57 (m, IH), 5,1-5,5 (m, 2H),
5,72 (széles IH), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H) (15) (2R,4S)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-lfenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pinolidin Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,0 (m,
IH), 2,12 (m, IH), 2,2-2,4 (m, 2H), 3,4-3,5 (m,
2H), 3,68 (m, IH), 4,45 (m, IH), 5,2-5,5 (m, 2H),
6,27 (d, J - 6 Hz, IH), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,6-7,91 (m, 4H) (16) (2R,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(feniI-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,4-1,8 (m, 3H), 2,0-2,2 (m,
3H), 2,38 (m, 2H), 3,13 (m, IH), 3,50 (m, 2H), 4,30 (m, IH), 4,92 (d, J = 6,5 Hz, IH), 5,3-5,5 (m, 2H),
7,4-7,7 (m, 6H), 7,7-7,9 (m, 4H) (17) (2S,4R)-2-(Butil-szulfonil)-2-[(E és Z)-5Karboxi-1 -pentenil] -4- [(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,91 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31,5 (3H, m), 1,6-1,9 (4H, m), 2,1-2,3 (3H, m),
2.3- 2,4 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,30 (IH, m), 3,50 (IH, m), 4,73 (IH, m), 5,2-5,4 (IH, m), 5,4-5,7 (IH, m), 5,77 (IH, d, J = 6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 9
Hz), 7,83 (2H,d,J = 9Hz) (18) (2S,4R)-l-Benzoil-2-[(E és Z)-5-karboxi-lpentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,7-2,0 (4H, m), 2,1-2,5 (5H, m), 3,33 (IH, m), 3,58 (IH, m), 3,92 (IH, m),
5,1-5,4 (2H, m), 7,3-7,5 (7H, m), 7,6-7,8 (2H, m) (19) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(4-metoxi-fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin
Op.: 130-131 ’C
Ή-NMR (D2O-NaOD) δ ppm: 1,3-1,4 (4H, m),
1,7-2,0 (4H, m), 2,58 (IH, m), 3,19 (IH, m), 3,47 (IH, m), 3,76 (3H, s), 4,20 (IH, m), 4,9-5,2 (2H, m), 6,9-7,0 (2H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,5-7,6 (4H, m) (20) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(4-metil-fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin (21) (2S,4R)-l-(4-Bróm-fenil-szulfonil)-2-[(E és Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-[(fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin (22) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4[(fenil-szulfonil)-amino]-l-[4-(trifluor-metil)-fenilszulfonil] -pirrolidin
Op.: 108-110’C
Ή-NMR (D2O-NaOD) δ ppm: 1,5-1,7 (3H, m), 1,71,9 (2H, m), 1,9-2,2 (4H, m), 3,34 (IH, m), 3,49 (IH, m), 4,43 (IH, m), 5,3-5,6 (2H, m), 7,3-7,5 (3H, m), 7,6-8,0 (6H, m) (23) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(4-nitro-fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin
Op.: 132-134 ’C
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,6-1,9 (3H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,42 (IH, m), 3,63 (IH, m), 4,57 (IH, m), 5,3-5,6 (2H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 8,3-8,4 (2H, m) (24) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(4-fluor-fenil-szulfonil)-4-[(feníl-szulfonil)-amino]pirrolidin (25) (2S,4R)-l-(Butil-szulfonil)-2-[(E és Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin (26) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4[(fenil-szulfonil)-amino]-l-(2-tienil-szulfonil)-pirrolidin (27) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-butenil]-l(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,6-1,9 (2H, m), 2,04 (IH, m), 2,3-2,5 (3H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,77 (IH, m),
4,68 (IH, m), 5,23 (IH, m), 5,3-5,6 (IH, m), 5,76 (IH, m), 7,3-7,5 (4H, m), 7,6-7,9 (4H, m) (28) (2S,4R)-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-2-[(E)-2-[4-(metoxi-karbonil)fenil]-vinil]-pirrolidin
Op.: 168-169 ’C
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,9-2,1 (2H, m), 3,32 (IH, dd, J = 4,11 Hz), 3,49 (IH, dd, J - 5,5,11 Hz), 3,92 (3H, m), 4,47 (IH, q, J = 7 Hz), 4,87 (IH, d, J = 7,5 Hz), 5,92 (IH, dd, J = 7,5 16 Hz), 6,47 (IH, d, J = 16 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (2H, d, J =
8,5 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (2H, d, J =
8,5 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (2H, d, J =
8,5 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,5 Hz)
4. példa
169 mg (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-karboxi-l-pentenil]4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin, 0,070 ml trietilamin és 0,060 g fenil-izocianát 5 ml metanolban készült elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz vizet adunk. Az oldatot kloroformmal extraháljuk majd a szerves fázist telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol (40 : 1) eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 51 mg olajos (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-karboxi-l-pentenil]-l-(fenil-karbamoil)-4-[(fenil-szulfonil)aminoj-pirrolidint kapunk.
5. példa (1) 300 mg (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-karboxÍ-l-pentenil]-1 -(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)aminoj-pirrolidin 0,5 ml metanol és 0,6 ml 1 n vizes nátriumhidroxid elegyében és vízben készült oldatát 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd diklórmetánnal mossuk. A vizes fázist „Diaion HP 20” oszlopra (márka: Mitsubishi Chemical Industries) visszük és vízzel mossuk. Az eluálást 50%-os vizes
HU 208 671 Β metanollal végezzük és az eluátomot liofilizáljuk. 220 mg fehér porszerű (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-karboxil-pentenil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(klór-fenilszulfonil)-amino]-pirrolidin-nátriumsót kapunk.
Op.: 114-121 ’C (bomlik) 'H-NMR (D2O-NaOD) δ ppm: 1,4-1,7 (m, 4H), 1,92,2 (m, 4H), 2,78 (m, IH), 3,37 (m, IH), 3,63 (m, IH), 4,45 (m, IH), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,4-7,8 (m, 8H)
Az 5. példa (1) eljárása szerint az alábbi anyagokat állítjuk elő:
(2) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-l-(fenil-szulfonil)-pirrolidin-nátriumsó
Ή-NMR (D2O) δ ppm: 1,60 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,16 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,39 (m, IH),
3,55 (m, IH), 3,71 (m, IH), 4,38 (q, J = 8,5 Hz, IH), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,6-7,9 (m, 9H) (3) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidinnátriumsó
Ή-NMR (D2O) δ ppm: 1,5-1,7 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,33 (m, IH),
3,57 (m, IH), 3,70 (m, IH), 4,38 (m, IH), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,5-7,9 (m, 10H) (4) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pir rolidin-nátriumsó
Ή-NMR (D2O) δ ppm: 1,4-1,6 (m, 2H), 1,74 (m, IH),
1,89 (m, IH), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 3,23,5 (m, 2H), 3,62 (m, IH), 4,42 (m, IH), 5,1-5,3 (m, IH), 5,3-5,6 (m, IH), 7,4-7,7 (m, 9H) (5) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(fenil-karbamoil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidinnátriumsó ’H-NMR (D2O) δ ppm: 1,5-1,7 (m, 2H), 1,78 (m, IH), 2,0-2,2 (m, 5H), 3,28 (dd, J = 11 Hz, IH), 3,57 (dd, J = 6, 11 Hz), 3,88 (m, IH), 4,72 (m, IH), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m,2H) (6) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidinnátriumsó
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,4-1,7 (m, 4H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,9-3,2 (m, 3H), 3,37 (dd, J = 12 Hz), 4,28 (m, IH), 5,4-5,5 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 10H) (7) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pitrolidinnátriumsó ’H-NMR (D2O) δ ppm: 1,5-1,7 (m, 2H), 1,81 (m, IH), 2,03 (m, IH), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 3,56 (dd, J-4,5, 11,5 Hz, IH), 3,7 (m, IH), 4,38 (m, IH), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,5-7,9 (m, 10H) (8) (2R,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidinnátriumsó
Ή-NMR (D2O) δ ppm: 1,4-1,7 (m, 4H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,9-3,2 (m, 2H), 3,37 (m, IH), 4,28 (m, IH),
5,4-5,6 (m, 2H), 7,5-7,8 (m, 10H) (9) (2S,4R)-l-(Butil-szulfonil)-2-[(E és Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-[(klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin-nátriumsó 'H-NMR (D2O) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,5 (3H, m), 1,5-1,8 (4H, m), 2,0-2,2 (5H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 3,83 (IH, m), 4,65 (IH, m), 5,3-5,7 (2H, m), 7,61 (2H, d, J = 9 Hz), 7,84 (2H, d, J - 9 Hz) (10) (2S,4R)-l-Benzoil-2-[(E és Z)-5-Karboxi-lpentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidinnátriumsó
Ή-NMR (D2O) δ ppm: 1,1-1,4 (IH, m), 1,6-1,8 (IH, m), 1,90 (IH, m), 2,06 (IH, m), 2,1-2,3 (3H, m), 3,02 (IH, m), 3,5-3,7 (IH, m), 3,98 (IH, m), 4,75,1 (2H, m), 5,37 (IH, m), 5,5-5,7 (IH, m), 7,3-7,5 (5H, m), 7,62 (2H, m), 7,90 (2H, m) (11) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(4-metil-fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin-nátriumsó
Op.: 109-113 ’C ’H-NMR (D2O) δ ppm: 1,5-1,7 (3H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,47 (3H, s),
3,53 (IH, m), 3,68 (IH, m), 4,33 (IH, m), 5,3-5,6 (2H, m), 7,4-7,8 (9H, m) (12) (2S,4R)-l-(4-Bróm-fenil-szulfonil)-2-[(E és
Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-[(fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin-nátriumsó
Op.: 108-112’C ’H-NMR (D2O) δ ppm: 1,4-1,7 (3H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 3,51 (IH, m), 3,64 (IH, m), 4,37 (IH, m),
5,3-5,6 (2H, m), 7,6-7,9 (5H, m) (13) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(4-fluor-metil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-aminö]pirrolidin-nátriumsó
Op.: 94-98 ’C 'H-NMR (D2O) δ ppm: 1,3-1,6 (4H, m), 1,72 (IH, m),
1,8-2,1 (3H, m), 2,70 (IH, m), 3,22 (IH, m), 3,47 (IH, m), 4,36 (IH, m), 5,3-5,7 (2H, m), 7,3-7,4 (5H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m) (14) (2S,4R)-l-(Butil-szulfonil)-2-[(E és Z)-5Karboxi-l-pentenil]-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin-nátriumsó
Op.: 96-98 ’C
Ή-NMR (D2O) δ ppm: 0,78 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-1,4 (2H, m), 1,4-1,7 (5H, m), 1,8-2,1 (5H, m), 2,86 (IH, m), 3,03 (2H, m), 3,24 (IH, m), 3,56 (IH, m),
4,50 (IH, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,4-7,5 (3H, m),
7,6-7,7 (2H,m) (15) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4[(fenil-szulfonil)-amino]-1 -(2-tienil-szulfonil)-pirrolidin-nátriumsó
Op.: 110-112’C ’H-NMR (D2O) δ ppm: 1,5-1,7 (3H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,0-2,2 (4H, m), 3,45 (IH, m), 3,61 (IH, m),
4,47 (IH, m), 5,3-5,6 (2H, m), 7,31 (IH, m), 7,67,8 (6H, m), 7,92 (IH, m) (16) (2S,4R)-2-[(E és Z)-4-Karboxi-l-butenil]-l(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin-nátriumsó
Op.: 60-64 ’C ’H-NMR (D2O) δ ppm: 1,6-1,8 (2H, m), 2,0-2,4 (4H,
HU 208 671 Β
m), 3,18 (IH, m), 3,5-3,7 (2H, m), 4,14 (IH, m),
4,8-5,0 (IH, m), 5,1-5,4 (IH, m), 7,2-7,4 (4H, m),
7.6- 7,9 (4H,m)
6. példa
A nyers (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-karboxi-l-pentenil]l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)amino]-pirrolidint, amelyet 8,14 g (2S,4R)-2-[(E és Z)5-karboxi-l-pentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin-trifluor-acetátból a 3. példa (1) eljárása szerint állítunk elő, szilikagélen (Wakogel C300, a Wako pure Chemical Industries Ltd. terméke, 200 g) kloroform eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk.
Első eluátumként 2,50 g (2S,4R)-[(Z)-5-karboxi-lpentenil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenilszulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk.
Op.: 150,5-151,5 ’C ‘H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,5-1,8 (m, 3H), 2,03 (m,
IH), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,41 (t, J = 6,5 Hz, 2H),
3.4- 3,5 (m, 2H), 3,74 (m, IH), 4,56 (q, J = 7 Hz,
IH), 5,25 (dd, J = 10,5, 9 Hz, IH), 5,48 (dt, J =
10.5.7.5 Hz, IH), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,7-7,8 (m, 4H)
Második eluátumként 650 mg (2S,4R)-2-[(E)-5Karboxi-1 -pentenil]-1 -(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk.
Op.: 111-113 ’C ‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m,
2H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 5,10 Hz, IH), 3,42 (dd, J = 5,5,10 Hz, IH)
3,83 (m, IH), 4,23 (q, J = 6 Hz, IH), 5,17 (dd, J =
7,5, 15,5 Hz, IH), 5,53 (dt, J = 15,5, 6,5 Hz, IH),
7.4- 7,5 (m, 4H), 7,65-7,8 (m, 4H)
7. példa
A nyers (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]pirrolidint, amelyet 29,9 g (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidintrifluoracetátból a 3. példa (1) eljárása szerinti reakcióval állítunk elő, szilikagélen, (Wakogel C300, 700 g), kloroform eluens alkalmazásával oszlopokromatográfia segítségével tisztítjuk.
Első eluátumként 10,5 g (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxil-pentenil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk.
Op.: 121-123 ’C ‘H-NMR (CDC13+CD3OD) δ ppm: 1,5-1,8 (m, 3H),
1,92 (m, IH), 2,11 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,33 (t, J =
6.5 Hz, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,68 (m, IH), 4,46 (q,
J = 8 Hz, IH), 5,37 (dd, J = 10,5, 10 Hz, IH), 5,45 (dt, J = 10,5, 7 Hz, IH), 7,5-7,7 (m, 5H), 7,7-7,9 (m, 4H)
Második eluátumként 1,55 g (2S,4R)-2-[(E)-5Karboxi-l-pentenil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk.
Op.: 155-156 ’C ‘H-NMR (CDC13+CD3OD) δ ppm: 1,6-1,7 (m, 2H),
1.7- 1,8 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,28 (t, J = 7,5
Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 5,5, 10,5 Hz, IH), 3,47 (m,
IH), 3,76 (m, IH), 4,28 (q, J = 6,5 Hz, IH), 5,20 (dd, J = 8, 15,5 Hz, IH), 5,54 (dt, J = 15,5, 6,5 Hz,
IH), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H)
8. példa
330 mg (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-karboxi-l-pentenil]l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)aminoj-pirrolidin 15 ml etil-acetátból készült oldatához 0 ’C-on diazometán éteres oldatát adjuk és a reakcióelegyet 10 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot hexánból szilárd anyagként kiválasztjuk. 321 mg fehér porszerű (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-metoxikarbonil)-l-pentenil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk.
Op.: 87-89 ’C 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,5-1,9 (3H, m), 1,9-2,1 (3H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,71 (IH, m), 4,50 (IH, m), 4,96 (IH, d, J = 6,5 Hz), 5,2-5,6 (2H, m), 7,4-7,5 (4H, m), 7,6-7,8 (4H, m)
9. példa
400 mg (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)amino]-pirrolidin 15 ml metanolban készült oldatát 10%-os aktív szénre felvitt katalizátor jelenlétében, közepes nyomáson (2 atm.) 7 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietiléterből szilárd anyagként kiválasztjuk és 164 mg fehér porszerű (2S,4R)-2(5-karboxi-pentil)-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk.
Op.: 124-125 ’C ‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,2-1,4 (4H, m), 1,5-1,7 (3H, m), 1,7-1,9 (3H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,5 Hz),
3,09 (IH, m), 3,38 (IH, m), 3,6-3,9 (2H, m), 7,47,6 (4H, m), 7,7-7,9 (4H, m)
10. példa
88,49 g trifenil-[4-(metoxi-karbonil)-benzil]-foszfónium-klorid 500 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 4,75 g nátriumhidridet adagolunk részletekben és a reakcióelegyet 1 óráig jeges fürdőben keverjük.
A kapott sárga szuszpenzióhoz jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 70,0 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-formil-pirrolidin 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát és az elegyet 1 óráig jeges hűtés közben keverjük. Az elegyhez 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot és
1,51 etil-acetátot adunk és az oldatot egymást követően vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Nyers (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(E és Z)-2-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-vinil]-pirrolidint kapunk, amelyet szilikagélen (1 kg), hexán/etil-acetát (4: 1-2: 1) eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk. 15,98 g kevésbé poláros
HU 208 671 Β (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(Z)-2-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-vinil]-pirrolidint (fehér por), és 21,94 g, polárosabb (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(E)-2-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-vinil]-pirrolidint (fehér por) kapunk.
Z-izomer Op.: 178-179 ’C ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,29 (9H, s), 1,8-2,3 (2H, m), 3,26 (IH, m), 3,51 (IH, dd, J - 6, 11 Hz), 3,89 (IH, m), 3,93 (3H, s), 4,78 (IH, m), 5,10 (IH, m), 5,60 (IH, dd, J - 9, 11,5 Hz), 6,48 (IH, d, J - 11,5 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (2H, d, J - 8,5 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,5 Hz)
E-izomer
Op.: 164-165 ’C ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,39 (9H, s), 1,9-2,2 (2H, m), 3,24 (IH, dd, J = 5,11 Hz), 3,55 (IH, dd, J = 6,
11,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,8-4,0 (IH, m), 4,49 (IH, m), 4,91 (IH, m), 6,12 (IH, dd, J = 6,5, 15,5 Hz),
7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7.82 (2H, d, J - 8,5 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,5 Hz)
11. példa
A 10. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenilszulfonil)-amino]-2-[(Z)-2-[3-(metoxi-karbonil)-fenil]vinil]-pirrolidin
Op.: 154-156 ’C ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,28 (9H, s), 1,8-2,1 (2H, m), 3,30 (IH, dd, J = 5,12 Hz), 3,56 (IH, dd, J = 6, 12 Hz), 3,89 (IH, m), 3,93 (3H, s), 4,79 (IH, m), 4,93 (IH, d, J = 7 Hz), 5,58 (IH, dd, J = 9, 12,5 Hz), 6,48 (IH, d, J- 12,5 Hz), 7,3-7,5 (4H, m),
7.83 (2H, d, J - 8,5 Hz), 7,92 (2H, m) (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenilszulfonil)-amino]-2-[(E)-2-[3-(metoxi-karbonil)-fenil]vinilj-pirrolidin
Op.: 126-128 ’C ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,40 (9H, s), 1,8-2,1 (2H, m), 3,24 (IH, dd, J = 5,5, 11 Hz), 3,57 (IH, dd, J = 11 Hz), 3,92 (3H, m), 3,97 (IH, m), 4,49 (IH, m),
4,88 (IH, m), 6,09 (IH, dd, J = 6,5, 16 Hz), 6,43 (IH, d, J = 16 Hz), 7,49 (IH, t, J = 7,5 Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,33 (2H, d, J - 8,5 Hz), 7,92 (IH, d, J = 7 Hz), 8,03 (IH, s)
72. példa (1) 15,5 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(Z)-2-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-vinil]-pirrolidin 100 ml 90%-os vizes trifluor-ecetsavban készült oldatát 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kloroformban szuszpendáljuk (200 ml), majd az oldat pH-értékét telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 8 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradék szilárd anyagot leszűrjük. 11,9 g fehér por (2S,4R)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-2-[(Z)-2-[4-(metoxi-karbonil)fenil]-vinil]-pirrolidint kapunk.
Op.: 189-190 ’C ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,7-2,2 (2H, m), 2,66 (IH, dd, J - 4,5,11,5 Hz), 3,18 (IH, dd, J = 6,11,5 Hz),
3,88 (IH, m), 3,93 (3H, s), 4,08 (IH, m), 5,61 (IH, dd, J - 9,5,11,5 Hz), 6,52 (IH, d, J - 11,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (IH, d, J - 8,5 Hz), 8,00 (2H, d, J - 8,5 Hz)
A 12. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(2) (2S,4R)-4-[(Klór-fenil-szulfonil)-amino]-2[(Z)-3-[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-vinil]-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,75 (IH, dd, J = 7,5, 14
Hz), 1,91 (IH, m), 2,74 (IH, dd, J = 5, 12 Hz), 3,26 (IH, dd, J = 6, 12 Hz), 3,90 (IH, m), 3,92 (3H, s), 4,13 (IH, m), 5,62 (IH, dd, J = 9,5, 12 Hz), 6,51 (IH, dd, J = 12 Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,7-8,0 (3H, m) (3) (2S,4R)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2[(E)-2-[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-vmil]-pirrolidin ’H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,8-2,0 (2H, m), 2,93 (IH, dd, J = 4,5, 11,5 Hz), 3,32 (IH, dd, J = 6, 11,5 Hz),
3,90 (IH, m), 3,93 (3H, s), 4,05 (IH, m), 6,28 (IH, dd, J- 7,5, 16,5 Hz), 6,52 (IH, d, J- 16,5 Hz), 7,36 (IH, t, J = 7,5 Hz), 7,4-7,5 (3H, m), 7,7-7,9 (3H, m),8,00(lH,m)
73. példa (1) 11,5 g (2S,4R)-4-[(4-Klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(Z)-2-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-vinil]-pirrolidin
200 ml diklórmetánban készült oldatához jeges hűtés mellett 3,80 ml trietilamint és 5,77 g 4-klór-benzolszulfonil-kloridot adunk és a reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen és a hőmérsékleten keverjük. Az oldatot sorrendben híg sósavval, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a szilárd anyagot leszűrjük. 15,71 g fehér, por alakú (2S,4R)-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenilszulfonil)-amino]-2-[(Z)-2-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]vinil]-pirrolidint kapunk.
Op.:171-172 ’C ‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,8-2,1 (2H, m), 3,30 (IH, dd, J = 4,11 Hz), 3,53 (IH, dd, J = 5,5,11 Hz), 3,81 (IH, m), 3,97 (3H, s), 4,53 (IH, m), 5,58 (IH, dd, J = 9, 11,5 Hz), 6,43 (IH, d, J- 11,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 (2H, d, J >= 8,5 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,5 Hz)
A 13. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(2) (2S,4R)-l-(4-Klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-2-[(Z)-2-[3-(metoxi-karbonil)fenil]-vinil]-pirrolidin
Op.: 203-204 ’C
HU 208 671 Β
Ή-NMR (DMSO-d6) Ö ppm: 1,8-1,9 (2H, m), 3,23 (1H, dd, J«=4,5, 11 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 5,5, 11
Hz), 3,65 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,40 (1H, m), 5,68 (1H, dd, J = 9, 11,5 Hz), 6,54 (1H, d, J= 11,5 Hz,
7,4-8,0 (12H, m) (3) (2S,4R)-l-(4-Klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-2-[(E)-2-[3-(metoxi-karbonil)fenil]-vinil]-pirrolidin
Op.: 138-139 ’C 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,7-1,9 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 5,9,5 Hz), 3(53 (1H, dd, J = 6,5,9,5 Hz),
3,78 (1H, m), 4,33 (1H, m), 6,23 (1H, dd, J = 7,5,16
Hz), 6,57 (1H, d, J «= 16 Hz), 7,4-8,0 (12H, m)
14. példa
15,0 g (2S,4R)-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-3-[(Z)-2-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil]-vinil]-pirrolidin 100 ml metanol és 75 ml 1 n vizes nátriumhidroxid elegyében készült oldatát 4 óráig 50 ’C-on keverjük, majd az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk. A maradék vizes oldat pH-értékét tömény sósavval 1 értékre állítjuk be, majd a fehér csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk.
14,50 g fehér por (2S,4R)-2-[(Z)-2-(4-karboxi-fenil)vinil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk.
Op.: 206-208 ’C (bomlik)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,8-2,0 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 3,5, 10,5 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 5,5,
10,5 Hz), 4,40 (1H, m), 5,68 (1H, dd, J = 9,5, 11,5
Hz), 6,54 (1H, d, J - 11,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8
Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8 Hz),
7,67 (2H, d, J = 8 Hz), 7,78 (2H, d, 1 = 8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8Hz)
A 14. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(2) (2S,4R)-2-[(E)-2-(4-Karboxi-fenil-vinil]-l-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin
Op.: 168-171’C (bomlik)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,7-1,9 (2H, m), 3,08 (1H, dd, J - 6,11 Hz), 3,46 (1H, m), 3,78 (1H, m),
4,32 (1H, m), 6,30 (1H, dd, J = 7, 16 Hz), 6,53 (1H, d, J = 16 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,6-7,7 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 6Hz) (3) (2S,4R)-2-[(Z)-2-(3-Karboxi-fenil-vinil]-l-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin
Op.: 127-130 ’C 'HNMR (DMSO-dö) δ ppm: 1,8-1,9 (2H, m), 3,23 (1H, dd, J = 4,5, 10,5 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 5, 10,5
Hz), 3,63 (1H, m), 4,41 (1H, m), 5,67 (1H, dd, J = 9,5,
Hz), 6,54 (1H, d, J = 12 Hz), 7,4-8,0 (12H, m) (4) (2S,4R)-2-[(E)-2-(3-Karboxi-fenil)-vinil]-l-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin
Op.: 119-121 ’C
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,7-1,9 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J = 5, 9,5 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 6,5, 9,5
Hz), 3,79 (1H, m), 4,31 (1H, m), 6,23 (1H, dd, J7,5, 16 Hz), 6,57 (1H, d, J = 16 Hz), 7,4-8,0 (12H, m)
75. példa (1) 4,01 g L-lizin hidrát és 12,0 (2S,4R)-2-[(Z)-5karboxi-l-pentenil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin keverékét oldjuk 9 ml forró víz és 170 ml forró etanol elegyében, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált fehér kristályos anyagot leszűrjük, etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk.
13,4 g (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil]-l-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin-L-lizinsót kapunk, amely fehér kristályos anyag.
Op.: 176-178 ’C
Ή-NMR (D2O-NaOD) δ ppm: 1,2-1,4 (5H, m),
1,5-1,7 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,09 (2H, t, J =
7.5 Hz), 2,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,77 (1H, t, J =
8.5 Hz), 3,18 (1H, t, J = 7 Hz), 3,31 (1H, m), 3,59 (1H, m), 4,44 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 7,4-7,7 (8H, m)
A 15. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:
(2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil]-l-(4-kl6rfenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin-L-argininsó
Op.: 139-145 ’C
Ή-NMR (D2O-NaOD) δ ppm: 1,4-1,7 (8H, m), 1,96 (2H, m), 2,09 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,74 (1H, t, J = 9
Hz), 3,07 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,60 (1H, m), 4,42 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 7,4-7,7 (8H, m)
77. előállítás
5,0 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-formil-pirrolidin 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 10,8 ml 3 mólos éteres metil-magnézium-bromid oldatot adunk -78 ’C-on és az oldatot ezen a hőmérsékleten keverjük 3 óráig. A reakciót telített ammóniumklorid oldattal leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és a szerves oldatot sorrendben vízzel és telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és áz oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 5,2 g olajos (2S,4R)-l-(tercbutoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(R és S)-l-hidroxi-etil]-pirrolidint kapunk.
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,0-1,1 (3H, m), 1,41 (9H, s), 1,8-2,0 (2H, m), 3,3-3,4 (2H, m), 3,6-4,0 (3H, m), 5,40 (1H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,5 Hz)
72. előállítás
1,57 ml oxalil-klorid 120 ml diklórmetánban készült oldatához -78 ’C-on 1,46 ml dimetilszulfoxidot adunk. Az elegyet 10 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 5,20 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(R és S)-lhidroxi-etil]-pirrolidin 15 ml diklórmetánban készült
HU 208 671 Β oldatát adjuk hozzá -78 °C-on. A reakcióelegyet 15 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz 6,75 ml trietilamint adunk és 1 óráig -78 °C-on keverjük. Az oldatot sorrendben vízzel és telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, hexán/etil-acetát (2: 1) eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 3,19 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-acetil-pirrolidint kapunk.
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,40 (9H, s), 1,9-2,1 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,31 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,84 (1H, széles), 4,42 (1H, m), 5,45 (1/3 H, d, J = 7 Hz), 5,59 (2/3 H, d, J = 7 Hz), 7,53 (2H, d, J - 8,5 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz)
13. előállítás g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin 90%-os vizes trifluorecetsavban készült oldatát 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kloroform/metanol (500 ml, 3 : 1) elegyben oldjuk és az oldatot sorrendben telített nátriumhidrogén-karbonát vizes oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot éterből kristályosítjuk és 10,7 g (2S,4R)-4-[(4-klór-fenilszulfonil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 2,07 (1H, d, J = 8 Hz), 2,10 (1H, d, J = 8 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 3, 11 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 5,5, 11 Hz), 3,72 (3H, s), 3,8-3,9 (2H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz)
14. előállítás
10,0 g (2S,4R)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin 200 ml diklórmetánban készült oldatához jeges hűtés közben 4,8 ml trietilamint és 6,62 g 4-klór-benzolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 3 óráig jeges fürdőben keverjük, majd a kapott oldatot sonendben híg sósavval, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 11,5 g (2S,4R)-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
‘H-NMR (CDClj) δ ppm: 2,14 (2H, t, J = 7 Hz), 3,22 (1H, dd, J-4,5, 10 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 5, 10
Hz), 3,69 (3H, s), 3,93 (1H, m), 4,47 (1H, t, J - 7
Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m)
75. előállítás
A 7. előállítás (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin ‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,40 (9H, s), 2,1-2,3 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J = 6, 11 Hz), 3,71 (3H, s), 3,94 (1H, m), 4,30 (1H, m), 5,20 (1H, m), 7,34 (2H, d, J = 8 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8 Hz) (2) (2S,4R)-1 -(terc-Butoxi-karbonil)-2-(metoxikarbonil)-4-[(4-metoxi-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin ‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,48 (9H, s), 2,1-2,3 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,59 (1H, dd, J - 6, 11 Hz), 3,70 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,28 (1H, m), 5,40 (1H, m), 6,98 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz) (3) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(metoxikarbonil)-4- [(4-trifluor-metil)-fenil-szulfonil] -amino] pirrolidin
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,39 (9H, s), 2,0-2,2 (2H, m), 2,30 (1H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,73 (3H, s),
3,98 (1H, m), 4,33 (1H, m), 7,82 (2H, d, J = 8 Hz), 8,04 (2H, d, J - 8,0 Hz)
76. előállítás
A 8. előállítás (1) eljárása szerint az alábbi anyagokat állítjuk elő:
(1) (2S,4R)-l-(4-K16r-fenil-szulfonil)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-2-formil-pirrolidin (2) (2S ,4R)-1 -(terc-B utoxi-karbonil)-2-formil-4[(4-metil-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin ‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,40 (9H, s), 2,13 (1H, m),
2,47 (3H, s), 3,32 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,25 (1H, m), 5,10 (1H, m), 7,34 (2H, d, J = 8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz), 9,50 (1H, széles) (3) (2S,4R)-1 -(terc-Butoxi-karbonil)-2-formil-4[(4-metoxi-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin ‘H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,42 (9H, s), 1,88 (1H, m),
2,12 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,7-4,0 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,93 (1H, m), 5,38 (1H, m), 7,02 (2H, d, J = 8 Hz), 7,25-7,35 (2H, m), 9,44 (1H, széles) (4) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-formil-4[(4-(trifluor-metil)-fenil-szulfonil]-amino]-pirrolidin
76. példa
1,00 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-2-formil-pirrolidin és 1,50 g (etoxi-karbonil)-metilén-trifenil-foszforán 20 ml diklórmetánban készült elegyét 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradék olajos anyagot szilikagélen, hexán/etil-acetát (2:1) eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 1,15 g olajos (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(E)-2-(etoxi-karbonil)-vinil]-pirrolidint kapunk.
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, J - 7,5 Hz), 1,38 (9H, s), 1,98 (1H, m), 2,15 (1H, m), 3,22 (1H, m),
3,53 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,20 (2H, q, J-7,5
Hz), 4,46 (1H, m), 4,92 (1H, m), 5,80 (1H, d, J =
15,5 Hz), 6,73 (1H, dd, J - 6,15,5 Hz), 7,52 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz)
HU 208 671 Β
17. példa
1,14 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)aminoj-pirrolidin 20 ml metanolban készült oldatát sósavval telítjük és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot somendben telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 908 mg olajos (2S,4R)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(E és Z)5-metoxi-karbonil)-l-pentenil]-pirrolidint kapunk. ‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,6-1,9 (4H, m), 2,07 (2H,
m), 2,29 (2H, m), 2,73 (IH, m), 3,22 (IH, m), 3,66 (3xl/3H, s), 3,68(3x2/3H, s) 3,85 (IH, m), 4,03 (IH, m), 5,2-5,6 (2H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m)
18. példa
1,10 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-2-[(E)-2-(etoxi-karbonil)-vinil]pirrolidin 10 ml 90%-os vizes trifluor-ecetsavban készült oldatát 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot sorrendben telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 596 mg olajos (2S,4R)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(E)-2-(etoxi-karbonil)-vinil]-pirrolidint kapunk.
19. példa
A 3. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) (2S,4R)-4-[(4-Klór-fenil-szulfonil)-amino]-2[(E és Z)-5-(metoxi-karbonil)-l-pentenil]-l-(2-tienilszulfonil)-pirrolidin ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,6-1,9 (4H, m), 1,9-2,2 (2Η, m), 2,33 (2H, m), 3,37 (IH, dd, J = 3, 12,5
Hz), 3,59 (IH, dd, J = 5,12,5 Hz), 3,67 (3xl/3H, s),
3,69 (3x2/3H, s), 3,79 (IH, m), 4,22 (1X1/3H, q, J =
Hz), 4,52 (1X2/3H, q, J = 7 Hz), 4,62 (lxl/3H, d,
J = 7 Hz), 4,78 (1X2/3H, d, J = 6 Hz), 5,3-5,7 (2H, m), 7,1-7,2 (IH, m), 7,5-7,7 (4H, m), 7,7-7,8 (2H, m) (2) (2S,4R)-l-(4-Klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-2-[(E)-2-(etoxi-karbonil)-vinil]pirrolidin ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,92,1 (2H, m), 3,23 (IH, dd, J = 5,11 Hz), 3,50 (IH, dd, J = 5,5,11 Hz), 3,85 (IH, m), 4,18 (IH, q, J = 7 Hz), 4,43 (IH, q, J = 6 Hz), 4,85 (IH, d, J - 9,5 Hz), 5,90 (IH, d, J = 15 Hz), 6,62 (IH, dd, J = 6,15 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (2H, d, J «= 8,5 Hz) (3) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-1 -metil- 1-pentenil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino] -pirrolidin
Op.: 106-110 ’C
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,59 (3H, s), 1,6-1,8 (2H, m), 1,84 (IH, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,18 (IH, m), 3,42 (IH, m), 3,74 (IH, m),
4,45 (IH, t, J = 7,0 Hz), 5,22 (IH, m), 5,40 (IH, d, J = 7,0 Hz), 7,4-7,5 (4H, m), 7,65-7,8 (4H, m)
20. példa (1) 3,83 g (4-karboxi-4-metil-pentil)-trifenil-foszfónium-bromid 21 ml dimetilszulfoxidban készült oldatához nátrium-metil-szulfonil-metidet adunk (19,5 mmól, amelyet 468 mg nátriumhidridből és 17 ml dimetilszulfoxidból állítunk elő) és az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 1,0 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-formil-pirrolidin 3,0 ml dimetilszulfoxidban készült oldatát adjuk és az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá és az oldatot etil-acetáttal mossuk, majd a vizes fázis pH-értékét 1 n sósavval 1 értékre állítjuk be. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist sorrendben vízzel és telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Olajos (2S,4R)-1(terc-butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)-5-karboxi-5-metil-lhexenil] -4- [(4-klór-fenil-szulfonil)-amino] -pirrolidint kapunk.
A 20. példa (1) eljárása szerint az alábbi anyagokat állítjuk elő:
(2) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)-6karboxi-l-hexenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin ‘H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,40 (9H, s), 1,4-1,5 (2H, m), 1,6-1,8 (3H, m), 1,9-2,1 (3H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,39 (IH, m), 3,86 (IH, m), 4,58 (IH, m),
5,3-5,5 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,81 (2H, m), (3) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)-5karboxi-l-hexenil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin (4) (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)-5karboxi-l-metil-l-pentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)aminoj-pirrolidin
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,34 (9H, s) 1,5 (3H, m),
1,6-1,8 (3H, m), 2,0-2,2 (IH, m), 2,3-2,4 (2H, m),
3,39 (IH, m), 3,78 (2H, m), 4,50 (IH, m), 5,1-5,3 (IH, m), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (2H, d, J =
8,5 Hz) (5) (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)-5karboxi-l-pentenil]-4-[(4-metil-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin (6) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)-5karboxi-l-pentenil]-4-[(4-metoxi-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin (7) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)-5karboxi-l-pentenil]-4-[(4-trifluor-metil)-fenil-szulfonil]aminoj-pirrolidin
27. példa
A 20. példa (1) eljárása szerint előállított (2S,4R)l-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)-5-karboxi-5-metill-hexenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint
HU 208 671 Β ml 75%-os vizes trifluor-ecetsavban oldjuk és az oldatot 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és olajos (2S,4R)-2[(E és Z)-5-karboxi-5-metil-l-hexenil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin-trifluoracetátot kapunk.
A 21. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(2) (2S,4R)-2-[(E és Z)-6-Karboxi-l-hexenil]-4[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin-trifluoracetát (3) (2S,4R)-2-[(E és Z)-6-Karboxi-l-hexenil]-4[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin-trifluoracetát (4) (2S,4R)-2-[(E és Z)-6-Karboxi-l-metil-l-pentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amÍno]-pirrolidin-trífluoracetát (5) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4[(4-metil-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin-trifluoracetát (6) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4[(4-metoxi-feniI-szulfonil)-amino]-pirrolidin-trifluoracetát (7) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-l-pentenil)-4[(4-trifluor-metil)-fenil-szulfonil]-amino]-pirrolidintrifluoracetát
22. példa (1) A 21. példa (1) eljárásában kapott (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-karboxi-5-metil-l-hexenil]-4-[(4-klór-fenilszulfonil)-amino]-pirrolidin-trifluoracetát és 13 ml diklórmetán elegyéhez jeges hűtés közben 2,0 ml trietilamint és 380 mg 4-klór-benzolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd 1 n sósavat adunk hozzá. Ezután diklórmetánnal extraháljuk és a szerves fázist sorrendben vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (Wakogel C-300), kloroform eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és (2S,4R)2-[(Z)-5-Karboxi-5-metil-l-hexenil]-l-[(4-klór-fenilszulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk.
Op.: 159-160 ’C
Ή-NMR (CD30D) δ ppm: 1,20 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,5-1,8 (5H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,64 (1H, m), 4,43 (1H, q, J= 8 Hz), 5,25,4 (2H, m), 7,57 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,61 (2H, d, J = 7,5 Hz), (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,78 (2H, d, J = 7,5 Hz)
A 22. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(2) (2S ,4R)-2-[(Z)-6-Karboxi-1 -hexenil]-1 - (4-klórfenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Op.: 112-114 °C
Ή-NMR (CDC13+CD3OD) δ ppm: 1,3-1,5 (2H, m),
1,5-1,8 (4H, m), 1,93 (1H, m), 2,09 (2H, q, J = 7,5
Hz), 2,32 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,41 (1H, m), 3,74 (1H, m), 4,52 (1H, q, J = 8,5 Hz), 5,50 (1H, dd, J =
8,5 Hz), 5,42 (dt, J = 7,5,10 Hz), 7,50 (4H, d, J = 8
Hz), 7,71 (2H, d, J = 8 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz) (3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-hexenil]-l-(4-klórfenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Op.: 159-160 ’C
Ή-NMR (CDC13+CD3OD) δ ppm: 1,12 (3xl/3H, d, J = 6,5 Hz), 1,13 (3X2/3H, d, J = 6,5 Hz), 1,3-1,5 (2H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,87 (1H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,34 (1H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 4,42 (1H, q, J = 8 Hz), 5,13 (1H, m), 5,34 (1H, m), 7,53-7,45 (4H, m), 7,6-7,7 (4H, m) (4) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-metil-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Op.: 98-101 ’C
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,5-1,8 (5H, m), 1,98 (1H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,4-3,5 (2H, m), 3,69 (1H, m), 4,52 (1H, q, J = 7,5 Hz),
5,2-5,5 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz) (5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-1 -pentenil]-1 -(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-metoxi-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Op.: 90 ’C
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,5-1,8 (3H, m), 2,02 (1H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,49 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,4-3,5 (2H, m), 3,66 (1H, m), 3,88 (3H, s),
4,50 (1H, q, J = 7 Hz), 5,2-5,5 (3H, m), 6,98 (2H, d, J = 8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,75 (4H, d, J = 8 Hz) (6) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-(trifluor-metil)-fenil-szulfo nil]-amino]-pirrolidin
Op.: 140-141 ’C
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,5-1,8 (3H, m), 2,05 (1H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,41 (dd, J = 4,5, 11 Hz), 3,53 (1H, dd, J= 3, 11 Hz), 3,79 (1H, m), 4,65 (1H, q, J = 7 Hz), 5,22 (1H, dd, J -11, 10 Hz), 5,44 (1H, dt, J= 11, 7,5 Hz), 5,78 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz),
7,98 (2H, d, J = 8 Hz)
23. példa
-78 ’C-on 0,32 ml tionilkloridot adunk 20 ml metanolhoz és az elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldathoz 2,0 g (2S,4R)-2-[(Z)-5karboxi-l-pentenil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint adunk és a reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot sorrendben telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves réteget magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, A maradékot éterből kristályosítjuk és 2,0 g (2S ,4R)- l-(4-klkór-fenil-szulfonil)-4- [(4-klór-fenil20
HU 208 671 Β szulfonil)-amino]-2-[(Z)-5-(metoxi-karbonil)-l-pentenil]-pirrolidint kapunk.
Op.: 95-96 ’C ’Η-NMR (CDC13) δ ppm: 1,5-1,9 (3H, m), 1,95-2,15 (3H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,40-3,45 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,81 (IH, m), 4,48 (IH, q, J = 8 Hz), 4,94 (IH, d, J = 7,5 Hz), 5,23 (IH, t, J = 10,5 Hz), 5,46 (IH, m), 7,4-7,5 (4H, m), 7,6-7,8 (4H, m)
24. példa
A 9. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) (2S,4R)-2-[2-(4-karboxi-fenil)-etil]-l-(4-klórfenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Op.: 180-182 ’C ’Η-NMR (CDC13) δ ppm: 1,6-1,9 (2H, m), 2,21 (IH, m), 2,5-2,8 (2H, m), 3,08 (IH, dd, J = 6, 11 Hz),
3,4-3,8 (4H, m), 7,18 (2H, d, J- 8,5 Hz), 7,4-7,5 (4H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (2H, d, J =
8,5 Hz), 7,97 (2H, d,J = 8,5 Hz) (2) (2S,4R)-2-[2-(3-Karboxi-fenil)-etil]-l-(4-klórfenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Op.: 206-207 ’C 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,54 (IH, m), 1,7-1,85 (2H, m), 2,05 (IH, m), 2,55-2,7 (2H, m), 3,02 (IH, m), 3,3-3,7 (3H, m), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,657,85 (6H, m), 12,93 (IH, széles)
25. példa (1) 890 mg (2S,4R)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(E és Z)-5-(metoxi-karbonil)-l-pentenil]-l-(2tienil-szulfonil)-pirrolidin 2 ml metanol és 1 n nátriumhidroxid elegyben készült oldatát éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldat pH-értékét ezután 1 n sósavval 2 értékre állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot telített sóoldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen (Wakogel C-300), kloroform eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 242 mg fehér por alakú (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboxi-lpentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-l-(2-tienilszulfonil)-pirrolidint kapunk.
Op.: 115-116 ’C 'H-NMR (CDC13+CD3OD) δ ppm: 1,5-2,0 (4H, m),
2,15 (2H, q, J = 7 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz),
3,3-3,6 (2H, m), 3,63 (IH, m), 4,52 (IH, q, J = 8
Hz), 5,3-5,5 (2H, m), 7,17 (IH, dd, J - 3, 5 Hz),
7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (IH, m), 7,66 (IH, m), 7,75 (2H, d,J = 8,5 Hz)
A 25. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(2) (2S,4R)-2-[(E)-2-Karboxi-vinil]-2-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Op.: 76-81 ’C
Ή-NMR (CDC13+CD3OD) δ ppm: 1,88 (2H, t, J = 6
Hz), 3,23 (IH, dd, J = 5,5,11 Hz), 3,51 (IH, dd, J =
6, 11 Hz), 3,74 (IH, m), 4,38 (IH, q, J = 6,5 Hz),
5,91 (IH, d, J - 16 Hz), 6,65 (IH, dd, J = 6,5 (16
Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m) (3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil)-l-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[N-(4-klór-fenil-szulfonil)-Nmetil-amino]-pirrolidin
Op.: 90-92 ’C
Ή-NMR (CDC13) Ö ppm: 1,6-1,8 (3H, m), 2,02 (IH, dt, J = 8,5, 12,5 Hz), 2,18 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,37 (2H, t, J = 8 Hz), 2,68 (3H, s), 3,13 (IH, dd, J - 7,5, 10 Hz), 3,37 (IH, dd, J = 7,5, 10 Hz), 4,5-4,7 (2H, m), 5,22 (IH, t, J = 10,5 Hz), 5,40 (IH, dt, J = 7,5,
10,5 Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,65-7,75 (4H, m)
26. példa (1) 547 mg (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)aminoj-pirrolidin, 157 mg benzolszulfonamid, és 122 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 10 ml diklórmetánban készült oldatához 206 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, kloroform/metanol (40: 1) eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 478 mg (2S,4R)-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(Z)-5-[N-(fenil-szulfonil)-karbamoil]-1 -pentenil]-pirrolidint kapunk.
Op.: 150-152 ’C ’Η-NMR (CDC13+CD3OD) δ ppm: 1,55-1,75 (3H, m),
1,88 (IH, m), 2,09 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,27 (2H, q,
J = 7,5 Hz), 3,36 (IH, m), 3,50 (IH, m), 3,64 (IH, m), 4,45 (IH, q, J = 7,5 Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 7,45-7,65 (7H, m), 7,7-7,8 (4H, m), 8,0-8,1 (2H, m)
A 26. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(2) (2S,4R)-l-(4-Klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-2-[(Z)-5-[N-(metil-szulfonil)karbamoil]-l-pentenil]-pirrolidin
Op.: 123-124 ’C ’Η-NMR (CDC13+CD3OD) δ ppm: 1,6-1,8 (3H, m),
1,95 (IH, m), 2,17 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,27 (3H, s), 3,4-3,55 (2H, m), 3,68 (IH, m), 4,52 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,2-5,5 (2H, m),
7,5-7,6 (4H, m), 7,85-7,95 (4H, m)
27. példa
500 mg (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin 105 mg N-hidroxi-szukcinimid, és 188 mg N.N’diciklohexil-karbodiimid 20 ml tetrahidrofuránban készült elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk és olajos észtert kapunk.
Az aktív észter és 28%-os ammóniumhidroxid (1 ml) 10 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml kloroform és 10 ml metanol elegyét adjuk az oldathoz. Az
HU 208 671 Β oldatot sorrendben vízzel és telített sóoldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot éterrel szilárd anyaggá eldolgozzuk. 447 mg (2S,4R)-2-[(Z)5-karbamoil-l-pentenil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk. Op.: 142-143 °C ‘H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,6-1,8 (3H, m), 1,93 (IH, m), 2,13 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,25 (2H, t, J =
7.5 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 3,62 (IH, m), 4,53 (IH, q, J «= 8 Hz), 5,30 (IH, t, J = 10 Hz), 5,48 (IH, dt, J = 7,5,10 Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,757,85 (4H, m)
28. példa
500 mg (2S,4R)-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(Z)-5-(metoxi-karbonil)-l-pentenil]-pirrolidin 20 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához jeges hűtés közben 34 mg lítium-alumínium-hidridet adunk. Ezután az elegyet 30 percig jeges hűtés mellett keverjük, majd vizes tetrahidrofuránt adunk hozzá és a keveréket Celiten leszűrjük. A szűrletet sorrendben vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. 350 mg (2S,4R)-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenilszulfonil)-amino]-2-[(Z)-6-hidroxi-hexenil]-pirrolidint kapunk.
Op.: 108-109 °C ‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,4-1,6 (4H, m), 1,77 (IH, m), 2,0-2,2 (3H, m), 3,4 (2H, d, J = 4 Hz),
3,67 (2H, t, J «= 6,5 Hz), 3,85 (IH, m), 4,66 (IH, q, J = 7,5 Hz), 5,13 (IH, t, J = 11 Hz), 5,42 (IH, dt, J = 11, 7,5 Hz), 5,76 (IH, d, J = 7,5
Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2H, d, J =
8.5 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,5 Hz)
29. példa
839 mg (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin 5,0 ml tionil-kloridban készült oldatát 1 óráig 0 °C-on keverjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk és olajos savkloridot kapunk, 15 ml brómtriklór-metánban készült 242 mg merkapto-piridin-Noxid és 19 mg 4-(metil-amino)-pirldin elegyhez hozzáadjuk a savklorid 9 ml bróm-triklór-metánban készült oldatát visszafolyatás melletti foraalás közben, majd az elegyet 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és az olajos maradékot szilikagélen kloroform eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 555 mg olajos (2S,4R)-2-[(Z)-5-bróm-l-pentenil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidint kapunk.
Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 1,7-2,0 (4H, m), 2,22 (2H, q, J = 7 Hz), 3,3-3,5 (4H, m), 3,83 (IH, m), 4,61 (IH, q, J = 8,5 Hz), 5,15-5,45 (3H, m), 7,4-7,5 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m)
30. példa
527 mg (2S,4R)-2-[(Z)-5-bróm-l-pentenil]-l-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin és 630 mg nátriumszulfit 23 ml vízben készült elegyét 9 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldatot Diaion HP 20 oszlopra visszük. Az oszlopot vízzel mossuk és a terméket metanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és liofilizáljuk. 350 mg porszerű (2S,4R)-l-(4-klórfenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2[(Z)-5-szulfino-l-pentenil]-pinolidin-nátriumsót kapunk.
Ή-NMR (CD3OD3) δ ppm: 1,7-2,0 (4H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,45-3,55 (2H, m), 3,60 (IH, m), 4,42 (IH, q, J = 7,0 Hz), 5,3-5,4 (2H, m), 7,5-7,65 (4H, m), 7,7-7,85 (4H, m)
31. példa
A 20. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-[(E és Z)-5karboxi-5,5-difluor-l-pentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
32. példa
A 21. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:
(2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-5,5-difluor-l-pentenil]-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin-trifluoracetát
33. példa
A 32. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:
(2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-5,5-difluor-l-pentenil]l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)amino]-pirrolidin
Op.: 145-147 °C
Ή-NMR (CDC13+CD3OD) δ ppm: 1,5-1,7 (2H, m),
1,8-2,2 (4H, m), 3,3-3,4 (2H, m), 3,52 (IH, m),
4,41 (IH, q, J = 8,5 Hz), 5,1-5,4 (2H, m), 7,357,45 (4H, m), 7,6-7,7 (4H, m)
34. példa
200 mg (2S,4R)-2-[(Z)-5-bróm-l-pentenil]-l-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin és 5,0 ml trietil-foszfit elegyét 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban lepároljuk és olajos maradékot kapunk. Az olajos maradékot szilikagélen, kloroform eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 164 mg olajos (2S,4R)-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(Z)-5-(dietoxi-foszforil)-lpentenil]-pirrolidint kapunk.
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,2-1,4 (6H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,0-2,3 (4H, m), 3,48 (2H, m), 3,68 (IH, m), 4,0-4,2 (4H, m), 4,57 (IH, q, J = 6,5 Hz),
5,2-5,5 (2H, m), 6,50 (IH, d, J = 6 Hz), 7,4-7,5 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m)
HU 208 671 B
35. példa
146 mg (2S,4R)-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-2-[(Z)-5-(dietoxi-foszforil)-l-pentenil]-pirrolidin 5,0 ml diklórmetánban készült oldatához 0,1 ml bróm-trimetil-szilánt adunk és a reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 5,0 ml acetonban oldjuk, majd 20 mikroliter vizet adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kloroformmal eldolgozzuk és porszerű 70 mg (2S,4R)-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klórfenil-szulfonil)-amino]-2-[(Z)-5-foszfono-l-pentenil]pirrolidint kapunk.
1 H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,6-1,9 (6H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 3,63 (IH, m), 4,42 (IH, q, J = 7,0 Hz), 5,25-5,45 (2H, m), 7,5-7,6 (4H, m),
7,7-7,8 (4H,m)
36. példa
274 mg (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil)-2-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin oldathoz 60 mg nátriumhidridet és 0,1 ml jódmetánt adunk és a reakcióelegyet 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk és sorrendben vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát (3:1) eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 220 mg olajos (2S,4R)-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[N-(4-klór-fenilszulfonil)-N-metil-amino]-2-[(Z)-5-(metoxi-karbonil)l-pentenil]-pirrolidint kapunk.
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,6-1,8 (3H, m), 2,02 (IH, m), 2,05 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,33 (2H, t, J = 8 Hz),
2,69 (3H, s), 3,15 (IH, dd, J = 7,5, 10 Hz), 3,37 (IH, dd, J = 7,5 10 Hz), 3,68 (3H, s), 4,5-4,8 (2H, m), 5,70 (IH, t, J = 10,5 Hz), 5,41 (IH, dt, J = 7,5,
10,5 Hz), 7,4-7,6 (4H, m), 7,6-7,8 (4H, m)
37. példa
Az 1. példa (1) szerinti és a 10. valamint a 20 (1) példa szerinti eljárásokkal az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) (2S ,4R)-2- [(Z)-5 -Karboxi-5-metil-1 -hexenil] -1 (4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Op.: 159-160 ’C
Ή-NMR (CD3OD)öppm: 1,20 (3H, s), 1,22 (3H, s),
1,5-1,8 (5H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 3,43 (IH, m),
3,64 (IH, m), 4,43 (IH, q, J = 8 Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 7,57 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,61 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (2H, d, J = 7,5 Hz) (2) (2S,4R)-2-[(Z)-6-Karboxi-l-hexenil]-l-(4-klórfenil-szulfonil)-4- [(4-klór-fenil-szulfonil)-amino] -pirrolidin
Op.: 112-114’C ‘H-NMR (CDCI3+CD3OD) δ ppm: 1,3-1,5 (2H, m),
1,5-1,8 (4H, m), 1,93 (IH, m), 2,09 (2H, q, J = 7,5
Hz), 2,32 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,41 (IH, m), 3,74 (IH, m), 4,52 (IH, q, J = 8,5 Hz), 5,50 (IH, dd, J =
8,5 Hz), 5,42 (dt, J = 7,5, 10 Hz), 7,50 (4H, d, J = 8
Hz), 7,71 (2H, d, J = 8 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz) (3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-hexenil]-l-(4-klórfenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Op.: 159-160’C ‘H-NMR (CDCI3+CD3OD) δ ppm: 1,12 (3xl/3H, d, J = 6,5 Hz), 1,13 (3x2/3H, d, J = 6,5 Hz), 1,3-1,5 (2H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,87 (IH, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,34 (IH, m), 3,3-3,5 (2H, m), 4,42 (IH, q, J = 8 Hz), 5,13 (IH, m), 5,34 (IH, m), 7,35-7,45 (4H, m), 7,6-7,7 (4H, m) (4) (2S,4R)-2-[(E és Z)-5-Karboxi-5-metil-l-pentenil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Op.: 106-110’C ‘H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,59 (3H, s) 1,6-1,8 (2H, m), 1,84 (IH, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,18 (IH, m), 3,42 (IH, m), 3,74 (IH, m),
4,45 (IH, t, J = 7,0 Hz), 5,22 (IH, m), 5,40 (IH, d, J = 7,0 Hz), 7,4-7,5 (4H, m), 7,65-7,8 (4H, m) (5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]pirrolidin
Op.: 98-101 ’C ‘H-NMR (CDC13) δ ppm:l,5-l,8 (5H, m), 1,98 (IH, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,4-3,5 (2H, m),
3,69 (IH, m), 4,52 (IH, q, J = 7,5 Hz), 5,2-5,5 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz),
7,68 (2H, d, J = 8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz) (6) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi- 1-pentenil]-1-(4klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-metoxi-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Op.: 90 ’C
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm:l,5-l,8 (3H, m), 2,02 (IH, m), 2,17 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,49 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,4-3,5 (2H, m), 3,66 (IH, m), 3,88 (3H, s),
4,50 (IH, q, J = 7 Hz), 5,2-5,5 (3H, m), 6,98 (2H, d, J = 8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,57 (4H, d, J = 8 Hz) (7) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentil]-l-(4-klórfenil-szulfonil)-4-[(4-trifluor-metil)-fenil-szulfonil]amino]-pirrolidin
Op.: 140-141 ’C ‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,5-1,8 (3H, m), 2,05 (IH, m), 2,18 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,41 (dd, J = 4,5,11 Hz), 3,53 (IH, dd, J = 3, 11 Hz), 3,79 (IH, m), 4,65 (IH, q, J = 7 Hz), 5,22 (IH, dd; J= 11, 10 Hz), 5,44 (IH, dt, J= 11, 7,5 Hz), 5,78 (IH, d, J = 6,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz),
7,98 (2H, d,J = 8Hz) (8) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi- l-pentenil]-4-[(4klór-fenil-szulfonil)-amino]-1 -(2-tienil-szulfonil)-pirrolidin
Op.: 115-116’C ‘H-NMR (CDCI3+CD3OD) δ ppm: 1,5-2,0 (4H, m),
2,15 (2H, q, J = 7 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz),
HU 208 671 Β
3,3-3,6 (2H, m), 3,68 (IH, m), 4,52 (IH, q, J = 8
Hz), 5,3-5,5 (2H, m), 7,17 (IH, dd, J = 3, 5 Hz),
7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (IH, m), 7,66 (IH, m), 7,75 (2H, d, J = 8,5 Hz) (9) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-pentenil]-l-(4-klórfenil-szulfonil)-4-[N-(4-klór-fenil-szulfonil)-N-metilaminoj-pirrolidin
Op.: 90-92 ’C
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1,6-1,8 (3H, m), 2,02 (IH, dt, J = 8,5, 12,5 Hz), 2,18 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,37 (2H, t, J - 8 Hz), 2,68 (3H, s), 3,13 (IH, dd, J = 7,5, 10 Hz), 3,37 (IH, dd, J = 7,5, 10 Hz), 4,5-4,7 (2H, m), 5,22 (IH, t, J = 10,5 Hz), 5,40 (IH, dt, J = 7,5, 10 Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,65-7,75 (4H, m) (10) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-5,5-difluor-l-pentenil]-l-(4-klór-fenil-szulfonil)-4-[(4-klór-fenil-szulfonil)-amino]-pirrolidin
Op.: 145-147 ’C ’H-NMR (CDCl3+CD3OD)6ppm: 1,5-1,7 (2H, m),
1,8-2,2 (4H, m), 3,3-3,4 (2H, m), 3,52 (IH, m),
4,41 (IH, q, J - 8,5 Hz), 5,1-5,4 (2H, m), 7,357,45 (4H, m), 7,6-7,7 (4H, m)

Claims (6)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R! hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport, adott esetben halogénatommal, mono-, divagy trihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-, nitro-, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenil-szulfonilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonilcsoport, tienilcsoport, benzoilcsoport vagy fenil-karbamoilcsoport,
R2 adott esetben halogénatommal, mono- vagy divagy trihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-, nitro-, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenilszulfonil-csoport,
R3 karboxi-(rövid szénláncú)-alkilcsoport, karboxicsoporttal és 1-3 halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-(rövid szénláncú)-alkil-, karbamoil(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-szulfonilkarbamoil-(rövid szénláncú)-alkil-, fenil-szulfonilkarbamoil-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi-fenil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-fenil-, karboxi-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, szulfino-(rövid szénláncú)-alkil-, foszfono-(rövid szénláncú)-alkil-, di-(rövid szénláncú)-alkoxi-foszforil-(rövid szénláncú)-alkilvagy halogén-(rövid szénláncú)-alkilcsoport,
R7 hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és A jelentése (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport, melyekben R8 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) az (la) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R3, R7 és R8 jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2, R7 és R8 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fenti és R4 fenilcsoport, vagy
b) az (Ic) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R2, R3, R7 és A jelentése a fenti, egy (lb) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R2, R3, R7 és A jelentése a fenti és Ra' imino-védőcsoport, lehasítjuk az imino-védőcsoportot, vagy
c) az (Id) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2, R3, R7 és A a fenti és
Rb' rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport, adott esetben halogénatommal, mono-, di- vagy trihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-, nitro-, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenil-szulfonilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonilcsoport, tienilszulfonil-csoport, benzoilcsoport vagy fenil-karbamoilcsoport, egy (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R2, R3, R7 és A jelentése a fenti, egy acilezőszerrel reagáltatunk, vagy
d) az (If) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R7 és A jelentése a fenti és Rb 3 rövid szénláncú alkoxi-karbonil-(rövid szénláncú)alkil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-fenil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport, egy (le) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R’, R2, R7 és A jelentése a fenti és Ra 3 karboxi-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi-fenilvagy karboxicsoport, észterezünk, vagy
e) az (lg) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R7 és R8 jelentése a fenti, egy (la) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2, R7 és R8 jelentése a fenti, redukálunk, vagy
f) az (le) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, Ra 3 R7 és A jelentése a fenti, egy (Ih) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R1, R2, R7 és A jelentése a fenti és
Rc 3 rövid szénláncú alkoxi-karbonil-(rövid szénláncú)alkil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-fenil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport, lehasítjuk a karboxi-védőcsoportot,
g) az (Ij) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R7 és A jelentése a fenti,
R9 hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-szulfonilvagy fenil-szulfonilcsoport, és
Y1 rövid szénláncú alkiléncsoport, egy (XII) általános képletű vegyületet, vagy annak aminocsoportján kialakított reakcióképes származékát vagy sóját, ahol R9 jelentése a fenti, egy (Ii) általános képletű vegyülettel, vagy annak a karboxicsoportján kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk, ahol R1, R2, R7 Aés Y1 jelentése a fenti, vagy
h) az (II) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R7 és A jelentése a fenti és Y2 1-5 szénatomos alkiléncsoport, egy (Ik) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol
HU 208 671 Β
R1, R2, R7 A és Y2 jelentése a fenti és R10 rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoport, redukálunk, vagy
i) az (In) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R7 A és Y1 jelentése a fenti, egy (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2, R7, A és Y1 jelentése a fenti és X1 halogénatom, egy szulfittal reagáltatunk, vagy
j) az (Io) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R7, A és Y1 jelentése jelentése a fenti és R11 hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, egy (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2, R7, A, Y1 és X1 jelentése a fenti, egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol R11 jelentése a fenti, vagy
k) az (Iq) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R7, A és Y1 jelentése a fenti, egy ÖP) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R1, R2, R7, A és Y1 jelentése a fenti, lehasítjuk a foszfono-védőcsoport, vagy
l) az (Is) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R’, R2, R3, és A jelentése a fenti, és Ra 7 rövid szénláncú alkilcsoport, egy (ír) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2, R3, és A jelentése a fenti, egy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ra 7 jelentése a fenti és X2 halogénatom, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen bázissal, szerves vagy szervetlen savval vagy aminosavval reagáltatva sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1988. 04.29.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (ír) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1 hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport, adott esetben halogénatommal, mono-, divagy trihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-, nitro-, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenil-szulfonilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonilcsoport, tienilszulfonil-csoport, benzoilcsoport vagy fenil-karbamoilcsoport,
R2 adott esetben halogénatommal monoszubsztituált fenil-szulfonilcsoport,
R3 karboxi-(rövid szénláncú)-alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi-fenil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-fenilcsoport, és
A jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2- képletű csoport, azzal jellemezve, hogy
a) az (la) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R7 és R8 hidrogénatom, és
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2, R7 és R8 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fenti és R4 fenilcsoport, vagy
b) az (Ic) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R2, R3, R7 és Ajelentése a fenti, egy (Ib) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R2, R3, R7 és Ajelentése a fenti és Ra* imino-védőcsoport, lehasítjuk az imino-védőcsoportot, vagy
c) az (ld) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2, R3, R7 és A a fenti és Rb’ rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport, adott esetben halogénatommal, mono-, di- vagy trihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-> nitro-, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenil-szulfonilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonilcsoport, tienilszulfonil-csoport, benzoilcsoport vagy fenil-karbamoilcsoport, egy (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R2, R3, R7, és A jelentése a fenti, egy acilezőszerrel reagáltatunk, vagy
d) az (If) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R7 és A jelentése a fenti és Rb 3 rövid szénláncú alkoxi-karbonil-(rövid szénláncú)alkil vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-fenilcsoport, egy (le) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2, R7, és Ajelentése a fenti és Ra 3 karboxi-(rövid szénláncú)-alkil- vagy karboxi-fenilcsoport, észterezünk, vagy
e) az (lg) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R3, R7 és R8 jelentése a fenti, egy (la) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2, R3, és R8 jelentése a fenti, redukálunk, vagy
f) az (le) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, Ra3, R7 és Ajelentése a fenti, egy (Ih) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R1, R2, R7 és A jelentése a fenti és Rc3 rövid szénláncú alkoxi-karbonil-(rövid szénláncú)-alkilvagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-fenilcsoport, lehasítjuk a karboxi-védőcsoportot, vagy és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen bázissal, szerves vagy szervetlen savval vagy aminosavval reagáltatva sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1987. 05.01.)
3. A 2. igénypont szerinti a), b) és c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R2, R7, és A a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1987. 07. 13.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (ír) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R1 hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport, adott esetben halogénatommal, mono-, divagy trihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-, nitro-, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenilszulfonil-csoport,
R2 adott esetben halogénatommal monoszubsztituált fenil-szulfonilcsoport,
R3 karboxi-(rövid szénláncú)-alkilcsoport, vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-(rövid szénláncú)-alkilcsoport, és
HU 208 671 Β
A jelentése -CH=CH- csoport, azzal jellemezve, hogy
a) az (la) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R7 és R8 hidrogénatom, és
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2, R7 és R8 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fenti és R4 fenilcsoport, vagy
b) az (Ic) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R2, R3, R7 és A jelentése a fenti, egy (Ib) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R2, R3, R7 és A jelentése a fenti és Ra’ imino-védőcsoport, lehasítjuk az imino-védőcsoportot, vagy
c) az (Id) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2, R3, R7 és A a fenti és Rb’ rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport, adott esetben halogénatommal, mono-, di- vagy trihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-, nitro-, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenil-szulfonilcsoport, egy (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol
R2, R3, R7 és A jelentése a fenti, egy acilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen bázissal, szerves vagy szervetlen savval vagy aminosavval reagáltatva sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1987. 12. 23.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R1 egy halogénatommal szubsztituált fenil-szulfonilcsoport,
R2 egy halogénatommal szubsztituált fenil-szulfonilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, és
A jelentése vinilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1988.04. 29.)
6. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-4 igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját szokásos gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal megfelelő dózisformává alakítjuk.
HU882232A 1987-05-01 1988-04-29 Process for producing of pyrrolidine derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds HU208671B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878710352A GB8710352D0 (en) 1987-05-01 1987-05-01 Pyrrolidine derivatives
GB878716438A GB8716438D0 (en) 1987-07-13 1987-07-13 Pyrrolidine derivatives
GB878730027A GB8730027D0 (en) 1987-12-23 1987-12-23 Pyrrolidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48579A HUT48579A (en) 1989-06-28
HU208671B true HU208671B (en) 1993-12-28

Family

ID=27263412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882232A HU208671B (en) 1987-05-01 1988-04-29 Process for producing of pyrrolidine derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4916152A (hu)
EP (1) EP0289911B1 (hu)
JP (1) JPS63295553A (hu)
KR (1) KR970005190B1 (hu)
CN (1) CN1020899C (hu)
AR (1) AR247879A1 (hu)
AU (1) AU613360B2 (hu)
CA (1) CA1329391C (hu)
DE (1) DE3881755T2 (hu)
DK (1) DK233888A (hu)
ES (1) ES2054729T3 (hu)
FI (1) FI88716C (hu)
HU (1) HU208671B (hu)
IE (1) IE62862B1 (hu)
IL (1) IL86173A (hu)
NO (1) NO173330C (hu)
PH (1) PH24950A (hu)
PT (1) PT87359B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5130323A (en) * 1988-10-31 1992-07-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives
US5264453A (en) * 1988-10-31 1993-11-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives
FR2685325B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2687146B1 (fr) * 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5543525A (en) * 1992-07-02 1996-08-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof
KR100671658B1 (ko) 2005-01-05 2007-01-19 삼성에스디아이 주식회사 마스크 프레임 및 이를 사용한 마스크 고정방법
CA2910760C (en) * 2007-12-04 2019-07-09 Muthiah Manoharan Targeting lipids
CN109912487B (zh) * 2019-03-25 2023-01-10 山东理工大学 一种合成1-对甲苯磺酰基-2-乙烯基-1氢-吡咯的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
US4282243A (en) * 1972-04-03 1981-08-04 A. H. Robins Company, Inc. Optical isomers of 4-amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamide
US4210660A (en) * 1978-12-20 1980-07-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
DE3165669D1 (en) * 1980-06-23 1984-09-27 Squibb & Sons Inc Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity
GB8509703D0 (en) * 1985-04-16 1985-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrrolidine derivatives
US4785119A (en) * 1985-10-11 1988-11-15 Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
JPH07108898B2 (ja) * 1986-08-20 1995-11-22 大日本製薬株式会社 ３−アミノピロリジン誘導体およびその塩の製造法
US5130323A (en) * 1988-10-31 1992-07-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR880013889A (ko) 1988-12-22
FI88716C (fi) 1993-06-28
AU613360B2 (en) 1991-08-01
IE62862B1 (en) 1995-03-08
JPH0546335B2 (hu) 1993-07-13
FI882015A (fi) 1988-11-02
DK233888D0 (da) 1988-04-28
PT87359B (pt) 1992-08-31
AU1534888A (en) 1988-11-03
NO173330C (no) 1993-12-01
ES2054729T3 (es) 1994-08-16
IL86173A0 (en) 1988-11-15
CA1329391C (en) 1994-05-10
KR970005190B1 (ko) 1997-04-14
DE3881755D1 (de) 1993-07-22
EP0289911A2 (en) 1988-11-09
NO173330B (no) 1993-08-23
DE3881755T2 (de) 1993-10-21
US4916152A (en) 1990-04-10
IE881260L (en) 1988-11-01
EP0289911A3 (en) 1989-08-16
CN1020899C (zh) 1993-05-26
AR247879A1 (es) 1995-04-28
NO881884L (no) 1988-11-02
NO881884D0 (no) 1988-04-29
PT87359A (pt) 1989-05-31
CN88102511A (zh) 1988-11-23
FI88716B (fi) 1993-03-15
HUT48579A (en) 1989-06-28
PH24950A (en) 1990-12-26
JPS63295553A (ja) 1988-12-01
IL86173A (en) 1992-02-16
DK233888A (da) 1988-11-02
EP0289911B1 (en) 1993-06-16
FI882015A0 (fi) 1988-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005515254A (ja) カテプシンｋ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体
PL215264B1 (pl) Pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
BRPI0707338A2 (pt) derivados de imidazol, composições, e métodos substituìdos de uso como inibidores de ptpase
WO1985004876A1 (en) 2-azetidinone derivatives and process for their preparation
HU190697B (en) Process for preparing optically uniform beta-lactams
KR20240076791A (ko) 인돌 화합물 및 사용 방법
AU688756B2 (en) Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity
KR20090038937A (ko) 치료학적 락탐
HU208671B (en) Process for producing of pyrrolidine derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
NZ204039A (en) 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives and antimicrobial compositions
US7897629B2 (en) Therapeutic compounds
JPH08119936A (ja) 複素環式誘導体
KR900001007B1 (ko) 2-옥소-1-[[(치환 술포닐)아미노]카르보닐]아제티딘
MXPA06002458A (es) Inhibidores de metaloproteinasa matriz.
JPH0841027A (ja) ３−ヘテロ脂肪−及び３−ヘテロ（アリール）脂肪−２（１ｈ）−キノロン誘導体
HU189290B (en) Process for preparing new 2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, further pharmaceutical compositions containing such derivatives as active substances
DE68927286T2 (de) Pyrrolidin-Derivate
JP2990042B2 (ja) 新規縮合環カルボン酸誘導体またはその塩、およびその医薬用途
JPH0881443A (ja) 細胞外マトリックス金属プロテアーゼ阻害剤
JP2005537216A (ja) セリンおよびシステインプロテアーゼの阻害剤としてのプロピルカーバメート誘導体
JP2010500378A (ja) 治療用ｎ−アリールまたはｎ−ヘテロアリールピラゾリジンおよびピラゾリジノン誘導体
JPH0228151A (ja) ピロリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee